JP5931982B2 - （ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路のモジュレーターの配合物 - Google Patents

（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路のモジュレーターの配合物 Download PDF

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Description

本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物および（
ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物、ならびに任意選択で少なく
とも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬配合物であって、同時、個別または連続的
使用のため、具体的には増殖性疾患、特にＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路およびＰＩ３Ｋ／
Ａｋｔ経路が同時に調節不全になる増殖性疾患の治療のための医薬配合物；当該配合物を
含む医薬組成物；増殖性疾患治療用の医薬の調製のための当該配合物の使用；組み合わせ
調製物として当該配合物を含む、同時、個別または連続的使用のための市販パッケージま
たは製品；ならびに温血動物、特にヒトの治療方法に関する。
ＷＯ２００６／１２２８０６には、ＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼの活性を阻害
すると報告されているイミダゾキノリン誘導体について記載されている。本発明に適切な
具体的なイミダゾキノリン誘導体、それらの調製およびそれらを含む適切な医薬製剤は、
ＷＯ２００６／１２２８０６に記載されており、以下の式Ｉの化合物あるいはその互変異
性体またはその薬学的に許容可能な塩またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。
上式で、Ｒ１は、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルは、ハロゲン；非
置換の低級アルキルまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによっ
て置換された低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、
低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択さ
れる１または２個の置換基によって置換されたアミノ；非置換のピペラジニルまたは低級
アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個
の置換基によって置換されたピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ
低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；ならびにトリアゾリルからなる群から独立し
て選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換のピリジルまたはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまた
は、非置換のピペラジニルもしくは低級アルキルによって置換されたピペラジニルによっ
て置換されたピリジル；非置換または低級アルコキシによって置換されたピリミジニル；
非置換またはハロゲンによって置換されたキノリニル；キノキサリニル；あるいはアルコ
キシで置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ６は、ｎ=１の場合、ラジカルＲ６を有しているＮ原子が正電荷を帯びているという条
件で、オキシドであり；
Ｒ７は、水素またはアミノである。
式Ｉの化合物の定義に使用される場合、ラジカルおよび記号は、ＷＯ２００６／１２２
８０６に開示されるとおりの意味を有し、この公報を参照によって本願に引用したものと
する。
本発明の好適な化合物は、特にＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている化合物で
ある。本発明の非常に好適な化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキ
ソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１
−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシル酸塩（化合物Ａ）である
。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３
−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニト
リルの合成については、例えば、実施例１としてＷＯ２００６／１２２８０６に記載され
ている。本発明の非常に好適な別の化合物は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル
）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル
）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）である
。８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１
−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−２−オンの合成については、例えば、実施例８６としてＷＯ２００６／１
２２８０６に記載されている。
ＷＯ０７／０８４７８６には、ＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼの活性が見いださ
れたピリミジン誘導体について記載されている。本発明に適切な具体的なピリミジン誘導
体、それらの調製およびそれらを含む適切な医薬製剤については、ＷＯ０７／０８４７８
６に記載されており、以下の式Ｉの化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体もしく
は薬学的に許容可能な塩を含む。
上式で、Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、ここで、Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチルおよび
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換複素環、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２２）−ＳＯ２Ｒ１ａ、ならびに
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換アルキル、
（ｃ）置換および非置換アリール、
（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換複素環、ならびに
（ｆ）置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａならびに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換複素環、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１３）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１４）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、ならびに
（２０）−ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換アルキル、
（ｃ）置換および非置換アリール、
（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換複素環、ならびに
（ｆ）置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される。
式Ｉの化合物の定義に使用される場合、ラジカルおよび記号は、ＷＯ０７／０８４７８
６に開示されるとおりの意味を有し、この公報を参照によって本願に引用したものとする
。
本発明の好適な化合物は、ＷＯ０７／０８４７８６に明らかに記載されている化合物で
ある。本発明の非常に好適な化合物は、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリ
ミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）
である。５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリ
フルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成については、実施例１０としてＷＯ０
７／０８４７８６に記載されている。
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋシグナル伝達経路は、ＲＴＫそれぞれの認識リガンドによる、
最初のＲＴＫの細胞外結合および刺激によって活性化される。ＲＴＫの細胞質ドメインに
おいて特定のチロシン残基が自己リン酸化されると、Ｇｒｂ２−Ｓｏｓ複合体が細胞膜に
移動し、不活性Ｒａｓ・ＧＤＰを活性Ｒａｓ・ＧＴＰに変化させる。特定のリン酸化チロ
シン配列を認識するシグナルタンパク質のＳＨ２ドメインによって、Ｇｒｂ２と、活性化
キナーゼまたはリン酸化レセプター関連タンパク質との間の相互作用が仲介される。ＧＴ
Ｐが結合すると、Ｒａｓは構造が変化し、細胞膜にＲａｆ−１が動員され、そこで、さま
ざまなキナーゼによってリン酸化され、同時にプロテインホスファターゼ２Ｂによって重
要な残基において脱リン酸化される。活性化されたＲａｆが活性化ループの２つのセリン
残基においてＭｅｋをリン酸化し、この結果、このタンパク質キナーゼの活性化が起こる
。その後、Ｍｅｋが、Ｅｒｋをリン酸化し活性化することにより、Ｅｒｋが核へ移動でき
るようになる。核において、Ｅｒｋが転写因子をリン酸化し、これによりさまざまな遺伝
子の発現が可能になる。このセクションで示したとおり、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋカスケ
ードのいくつかの構成成分は、癌治療、例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳもしくは
ＢＲＡＦ変異または遺伝子増幅などの遺伝子改変に対する特有の可能性を示す。
Ｎｅｘａｖａｒ（商標）またはＢＡＹ４３−９００６として知られるソラフェニブは、
最初に販売承認を受けた進行腎細胞癌（ＲＣＣ）治療用のＲａｆキナーゼモジュレーター
である。ソラフェニブは、以下の構造のビアリール尿素誘導体である。
ソラフェニブおよびその調製方法は、例えば、ＵＳ７２３５５７６またはＵＳ７３５１８
３４に記載されている。
ＲＡＦ２６５（以前はＣＨＩＲ−２６５として知られていた）は、経口で生物が利用可
能な以下の構造の別のＲａｆモジュレーターである。
ＲＡＦ２６５およびその調製方法は、例えば、ＷＯ０７／０３０３７７に記載されている
。
別のＲａｆキナーゼモジュレーターとしては、例えば、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１
、ＰＬＸ４０３２が挙げられる。
Ｍｅｋキナーゼモジュレーターとしては、ＷＯ０２／０６２１３に記載されている化合
物、具体的には、以下の構造を有する化合物ＰＤ−０３２５９０１が挙げられる。
別の関連したＭｅｋキナーゼ阻害剤は、化合物ＰＤ−１８１４６１である。
別のＭｅｋキナーゼモジュレーターとしては、ＷＯ０３／０７７９１４に記載されてい
る化合物、具体的には、以下の構造を有する化合物ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４
４
およびＡＲＲＹ−５０９、ならびに過剰増殖性疾患の治療のためのＭＥＫ阻害剤として、
Ｎ３アルキル化ベンゾイミダゾールおよび他の類似した複素環式誘導体を包含する、ＷＯ
０５／０５１９０６、ＷＯ０５／０２３２５１、ＷＯ０３／０７７８５５およびＵＳ２０
０５００４９４１９に記載の化合物が挙げられる。
別のＭｅｋキナーゼモジュレーターとしては、例えば、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５
７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３が挙げられる。
よって、本発明はさらに（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化
合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む組み合わ
せ調製物（combined preparation）または医薬組成物などの配合物（combination）に関
する。より具体的には、第一の実施形態において、本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド
３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｆキナーゼモジュレーターまた
はＭｅｋキナーゼモジュレーターを含む配合物に関する。
Ａ５４９細胞を化合物Ａ、ＰＤ０３２５１９０１（２５０ｎＭ）単独またはそれらの組み合わせと共に３０分間インキュベートした後、細胞を回収し、通常のウエスタンブロッティング法によってＡｋｔ；ｐ７０Ｓ６ＫまたはＥＲＫいずれかのリン酸化レベルの評価を行った図である。 示した用量およびスケジュールにおいて、示した化合物を単独または組み合わせで用いて、ＢＮ４７２腫瘍を有するラットを処置した。試験の全期間を通じて、カリパスで測定することによって腫瘍の増殖の変化を追跡したグラフである。＊Ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。 示した用量およびスケジュールにおいて、示した化合物を単独または組み合わせで用いて、ＢＮ４７２腫瘍を有するラットを処置した。試験の全期間を通じて、体重の変化を追跡したグラフである。＊Ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。 ＫＲＡＳ変異型ＰＡＮＣ１細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、化合物Ａ、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。 ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、化合物Ａ、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。 ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ、ここではｃｐｄ Ｂと呼ぶ）、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
本明細書で使用される場合「組み合わせ調製物」という用語は、特に、上で定義された
とおりの配合物パートナー（ａ）および（ｂ）を、独立して、すなわち特定量の配合物パ
ートナー（ａ）および（ｂ）の異なる所定の配合物の使用によって、すなわち同時にもし
くは異なる時点において投与することができるという意味で「パーツからなるキット（ki
t of parts）」と定める。その結果、パーツからなるキットのパーツは、例えば、パーツ
からなるキットの任意のパーツについて同時に、または時間をずらして、すなわち異なる
時点において、同じ時間間隔もしくは異なる時間間隔で投与することができる。例えば、
治療される患者の亜集団の必要性または１人の患者の必要性に対処するために、組み合わ
せ調製物における投与される配合物パートナー（ａ）と配合物パートナー（ｂ）の総量比
を変えてもよい。
ＰＩ３Ｋ阻害剤と、ｒａｆ−キナーゼまたはｍｅｋキナーゼ阻害剤とを含む配合物によ
る療法の結果として腫瘍疾患の治療において予想外の改善をもたらすことがわかっている
。同時に、連続的にまたは個別に投与されると、ＰＩ３Ｋ阻害剤と、ｒａｆ−キナーゼま
たはｍｅｋキナーゼ阻害剤とが相乗的に細胞増殖を抑制するよう相互作用する。この予想
外の相乗作用により、各化合物の必要とされる用量を減少させることができ、副作用の軽
減ならびに化合物および治療の臨床的有効性の強化につながる。
１つまたは複数の構成成分間の相乗的な相互作用、効果についての最適範囲および効果
についての各構成成分の絶対用量（absolute dose）の範囲を特定することは、異なるｗ
／ｗ比の範囲および用量についての構成成分を、治療を必要とする患者に投与することに
よって確実に特定することができる。患者に対する臨床試験を実施することの複雑さおよ
び費用から、相乗作用について試験する形式で主なモデルとしてヒトを使用することは現
実的ではない。ただし、本明細書に記載されているとおり、１つの種における相乗作用を
観察することにより、他の種および動物モデルにおいて生じる効果を予測して、相乗効果
を特定することができる。さらに、そのような研究の結果を使い、薬物動態学的／薬力学
的方法を適用することによって有効用量および血漿中濃度の割合の範囲ならびに他の種に
おいて必要とされる絶対用量および血漿中濃度を予測することもできる。腫瘍モデルとヒ
トで認められる効果との間に相関性が確立されると、動物、例えば、以下の実施例に記載
されているとおりのＢＮ４７２腫瘍モデルまたはＰＡＮＣ１およびＭｉａＰａＣａ２膵臓
腫瘍モデルにおける相乗作用を、明らかにできることが示唆される。
一態様では、本発明は、ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、（ａ）
ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合
物または薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物とを、相乗的相互作用を確認するた
めに使用される、例えば、以下の実施例に記載されているとおりの、腫瘍モデルにおいて
観察される範囲に対応する配合範囲（ｗ／ｗ）で含む配合物を提供する。ヒトにおける比
率の範囲は、５０：１から１：５０重量部、５０：１から１：２０重量部、５０：１から
１：１０重量部、５０：１から１：１重量部、２０：１から１：５０重量部、２０：１か
ら１：２０重量部、２０：１から１：１０重量部、２０：１から１：１重量部、１０：１
から１：５０重量部、１０：１から１：２０重量部、１０：１から１：１０重量部、１０
：１から１：１重量部、１：１から１：５０重量部、１．１から１：２０重量部および１
：１から１：１０重量部の間から選択される非ヒトの範囲に対応することが適切である。
ヒトの範囲は、１０：１から１：１重量部または５：１から１：１重量部または２：１か
ら１：１重量部程度の非ヒトの範囲に対応するのがより適切である。
別の態様によると、本発明は、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａ
ｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むヒトに
投与するための相乗作用のある配合物を提供し、各構成成分の用量範囲は、相乗的な相互
作用を確認するために主に使用される適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例に記載さ
れている腫瘍モデルにおいて観察される相乗作用のある範囲に対応する。適切には、ヒト
におけるＰＩ３Ｋ阻害剤化合物の用量範囲は、適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例
に記載されているとおりのラットまたはマウスモデルにおける１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量
範囲に対応し、より適切には１〜３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、化合物Ａについては１〜３５
ｍｇ／ｋｇまたは１〜１０ｍｇ／ｋｇ、化合物Ｂについては１〜２５ｍｇ／ｋｇ）に対応
する。
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物について、ヒトにおける用量範
囲は、適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例に記載されているとおりのラットまたは
マウスモデルにおける相乗作用のある範囲１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは１〜３０ｍｇ／ｋｇ
（例えば、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇもしくは１〜２．５ｍｇ／ｋｇ）に
対応することが適切である。
適切には、ヒトに使用するための、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物の用量は、１日１回または１
日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１〜１２００ｍｇ、１〜５０
０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、５００〜１２００ｍｇ、１００
〜１２００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、５０〜１２００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、または
５０〜１００ｍｇ、適切には５０〜１００ｍｇから選択される範囲であり、Ｒａｓ／Ｒａ
ｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物の用量は、１日１回、ｂ．ｉ．ｄまたはｔ．ｉ
．ｄ、１〜１０００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０
ｍｇ、１〜２５ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇまたは１
００〜５００ｍｇから選択される範囲である。
別の態様によると、本発明は、ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、
（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物が１０％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％またはよ
り好ましくは７０％〜１００％、８０％〜１００％もしくは９０％〜１００％の最大耐用
量（ＭＴＤ）で、かつ（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物が１
０％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％またはより好ましくは７０％〜１００％、
８０％〜１００％もしくは９０％〜１００％のＭＴＤで含まれる配合物を提供する。好適
な実施形態では、一方の化合物、好ましくはＰＩ３Ｋ阻害剤化合物がＭＴＤで投与され、
他方の化合物、好ましくはＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物が５０
％〜１００％のＭＴＤ、好ましくは６０％〜９０％のＭＴＤで投与される。ＭＴＤは、容
認できない副作用なく投与できる、薬の最高用量に相当する。ＭＴＤを特定することは、
当該技術内にある。例えば、ＭＴＤは、用量制限毒性を明らかにするための用量漸増およ
び生物学的活性耐用量レベル（biologically active tolerated dose level）の特定を含
む第Ｉ相試験において適切に特定できる。
本発明の一実施形態では、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
化合物阻害剤は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、（ｂ）Ｒａｆキナーゼモジュレーターは、ソラフェニブ
、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１およびＰＬＸ４０３２からなる群から選
択される。別の実施形態において、（ｂ）Ｍｅｋキナーゼモジュレーターは、ＰＤ３２５
９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０
９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺ
Ｄ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９
８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２およびＡＳ７０３０２６からなる群か
ら選択される。
本明細書で使用される場合「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ）」という用語には、疾患の進行を遅らせる処置が含まれる。本明細書で使用
される場合「進行を遅らせる」という用語は、治療すべき増殖性疾患の前段階または初期
段階の患者に配合物を投与することを意味し、この場合の患者は、例えば、対応する疾患
の前形態であると診断されているか、またはその患者が、例えば、医学的治療過程もしく
は、事故によって生じる状態にあって対応する疾患が生じる可能性の高い状態にある。
本発明の一実施形態では、増殖性疾患は、メラノーマ、肺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、
乳癌、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）などの腎癌、肝癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨
髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、膵癌、神経線維腫
症または肝細胞癌である。
本発明の別の実施形態では、増殖性疾患は固形腫瘍である。「固形腫瘍」という用語は
、特に、乳癌、卵巣癌、結腸および概してＧＩ（胃腸）管の癌、子宮頚癌、肺癌、具体的
には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫
を意味する。本配合物は、固形腫瘍だけでなく、液性腫瘍の増殖も抑制する。さらに、腫
瘍タイプおよび使用される特定の配合物に応じて、腫瘍体積が減少され得る。本明細書で
開示される配合物は、腫瘍の転移拡大および微小転移の増殖または発生を予防するのにも
適している。本明細書で開示される配合物は、具体的には、予後不良の患者、特に、転移
性メラノーマまたは膵癌を有するそのような予後不良の患者の治療に適している。
治療対象の癌は、例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳもしくはＢＲＡＦ変異または
遺伝子増幅などの、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋシグナル伝達経路における遺伝子変化を有す
ることがある。一実施形態では、治療対象の癌は、ＫＲＡＳの変異を有する、例えば、Ｋ
ＲＡＳ変異膵癌、結腸癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）または白血病である。
コード番号、一般名または商標名によって特定される活性薬剤の構造については、標準
大要「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」現行版またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅ
ｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ）から入手することができる。その対応する内容は参照によって引用したものとする
。
配合物パートナー（ａ）および（ｂ）についての言及には薬学的に許容可能な塩も含ま
れることが意図されていることが理解される。この配合物パートナー（ａ）および（ｂ）
が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、これらは酸付加塩を形成するこ
とができる。所望の場合、別に塩基性中心が存在する、対応の酸付加塩も形成することが
できる。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する配合物パートナー（ａ）および（ｂ）は、
塩基と共に塩を形成することもできる。配合物パートナー（ａ）もしくは（ｂ）または薬
学的に許容可能なその塩は、水和物の形態で使用されてもよく、または結晶化のために使
用される他の溶媒を含んでもよい。
（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅ
ｋ経路をモジュレートする化合物、ならびに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可
能な担体を含む、配合物であって、該活性成分は、それぞれの場合において遊離型または
薬学的に許容可能な塩の形態で存在する配合物を「本発明の配合物」として以下に述べる
。
本発明の配合物は、有効性および安全性双方について相乗的および相加的利点がある。
ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物と、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュ
レートする化合物の配合物との治療効果は、該配合物の各構成成分の安全な低用量範囲に
おいて得ることができる。
本発明の配合物の薬理活性は、例えば、臨床試験または以下実質的に記載される試験手
順において明らかにすることができよう。適切な臨床試験は、例えば、進行固形腫瘍を有
する患者における非盲検非ランダム化用量漸増試験である。そのような試験により、本発
明の配合物の活性成分についての相加作用または相乗作用を証明することができる。増殖
性疾患に対する有益な効果は、これらの試験結果により直接、または当業者に公知の試験
設計に変更することによって特定することができる。そのような試験は、具体的には、活
性成分および本発明の配合物を使用する単剤療法の効果と比較するのが適切である。好ま
しくは、配合物パートナー（ａ）を固定用量で投与し、配合物パートナー（ｂ）の用量を
最大許容用量に達するまで増加させる。
本発明の１つの目的は、本発明の配合物を含む、増殖性疾患に対する治療有効量を含む
、医薬組成物を提供することである。この組成物では、配合物パートナー（ａ）および（
ｂ）は、一緒に、順に、または個別に１つの併用単位剤形または２つの個別の単位剤形で
投与されてもよい。この単位剤形は、所定の（fixed）配合物であってもよい。
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知である方法において調製することができ、
ヒトを含むほ乳類（温血動物）に経口または経直腸などの経腸および非経口投与するのに
適したものである。あるいは、薬剤が個別に投与される場合、一方を腸溶性製剤として、
他方を非経口投与してもよい。
新規の本医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約
６０％の活性成分を含有する。併用療法のための経腸または非経口投与用の医薬調製物は
、例えば、糖衣錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤などの単位剤形、さらにアンプル剤で
ある。特に指示がなければ、この調製物は、それ自体が公知である方法において、例えば
、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥プロセスによって調製される。各剤形の
個々の用量に含まれる配合物パートナーの単位量は、複数の用量単位を投与することによ
って必要な有効量に到達させることができるため、それ自体で有効量となる必要はないこ
とを認識されたい。
経口剤形のための本組成物の調製では、通常の任意の医薬媒体、例えば、水、グリコー
ル、油、アルコール、香味料、保存料、着色料；またはデンプン、糖、微結晶性セルロー
ス、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤および同様のものなどの担体を用いてもよ
く、経口固形調製物の場合、液体調製物より好適な固形の経口調製物と共に、例えば、散
剤、カプセル剤および錠剤などを用いてもよい。投与が容易であるため、固形の医薬担体
が明らかに用いられる場合に錠剤およびカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であるこ
とを示す。
具体的には、本発明の配合物の治療有効量の各配合物パートナーは、同時にまたは任意
の順序で連続的に投与されてもよく、この構成成分は、個別に投与されるか、または所定
の配合物として投与されてもよい。例えば、本発明による増殖性疾患の進行を遅らせるか
、または治療する方法は、同時にまたは任意の順序で連続的に、併せて治療有効量、好ま
しくは相乗的に有効な量で（ｉ）遊離型または薬学的に許容可能な塩の形態の第一の配合
物パートナーを投与すること、および（ｉｉ）遊離型または薬学的に許容可能な塩の形態
の第二の配合物パートナーを投与することを含んでもよい。本発明の配合物の個々の配合
物パートナーは、治療過程の異なる時点で個別に、または分割された配合物もしくは単一
の配合物の形態で同時に投与することができる。さらに、投与するという用語には、ｉｎ
ｖｉｖｏでそのような配合物パートナーに変化する配合物パートナーのプロドラッグを
使用することも包含される。したがって、本発明は、同時処置または交互処置のすべての
そのような投与計画を包含するとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は
、それに応じて解釈されるべきである。
本発明の配合物は、組み合わせ調製物または医薬組成物であり得る。
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物を治療する方法に関し、この方法は前
記増殖性疾患に対する治療有効量で本発明の配合物を該動物に投与することを含む。
さらに、本発明は、増殖性疾患の治療のため、および増殖性疾患治療用の医薬の調製の
ための、本発明の配合物の使用に関する。
さらに、本発明は、増殖性疾患の進行の遅延または治療における同時、個別または連続
的使用のための使用説明書と共に、活性成分として本発明の配合物を含む市販パッケージ
を提供する。
本発明の好適な実施形態は、以下を含む配合物が代表とされる。
・化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃおよびソラフェニブ、
・化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物ＣおよびＲＡＦ２６５。
別の好適な実施形態では、本発明は、以下を含む配合物を提供する。
・化合物Ａおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１または
ＰＬＸ４０３２。
・化合物Ｂおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１または
ＰＬＸ４０３２。
・化合物Ｃおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１または
ＰＬＸ４０３２。
・化合物ＡおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／Ａ
ＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５
５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ
４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２または
ＡＳ７０３０２６。
・化合物ＢおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺ
Ｄ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５
、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４
３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡ
Ｓ７０３０２６。
・化合物ＣおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺ
Ｄ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５
、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４
３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡ
Ｓ７０３０２６。
別の態様では、本発明は、以下を提供する。
・（ａ）本発明の配合物および任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を
含む、同時、個別または連続的使用のための配合物であって、活性成分は、それぞれの場
合において遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態で存在す
る、配合物；
・併せて増殖性疾患に対する治療的有効量である本発明の配合物および少なくとも１つ
の薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物；
・増殖性疾患の治療のための本発明の配合物の使用；
・増殖性疾患治療用の医薬の調製のための本発明の配合物の使用；
・ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃから選択される、本発明の配
合物の使用；
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物は、Ｒａｆキナーゼ活性をモ
ジュレートする化合物、例えば、ソラフェニブ、ＲＡＦ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ
２８１、ＰＬＸ４０３２である、本発明の配合物の使用；および
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物は、Ｍｅｋキナーゼ活性をモ
ジュレートする化合物、例えば、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ
１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、
ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ
３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１
２０２１２またはＡＳ７０３０２６である、本発明の配合物の使用。
さらに、具体的には、本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物
の１または複数の単位剤形および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする
化合物を含む組み合わせ調製物に関する。
さらに、具体的には、本発明は、増殖性疾患治療用の医薬の調製のための、（ａ）ホス
ホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモ
ジュレートする化合物を含む配合物の使用に関する。
本発明の配合物に用いられる有効用量の各配合物パートナーは、用いられる特定の化合
物または医薬組成物、投与方法、治療される症状、治療される症状の重症度によって変化
することもある。このように、本発明の配合物の投与計画は、投与経路ならびに患者の腎
機能および肝機能を含むさまざまな要因に従って選択される。通常の内科医、臨床医また
は獣医の技術により、症状の進行を防ぐ、逆行させる、または止めるのに必要とされる単
一の活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。最適な精度で、毒性がな
く有効性が得られる範囲内の活性成分濃度を達成するためには、標的部位に対する活性成
分の利用能の動態に基づく投与計画が必要である。
本発明の配合物に用いられる配合物パートナーに単一の薬物として市販される形態が適
用される場合、本明細書に記載の有益な効果をもたらすために、その用量および投与方法
は、本明細書で特に述べていない場合は、販売される薬物それぞれの添付文書に提供され
る情報に従って実施できる。
化合物Ａは、約５０から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができ
る。
化合物Ｂは、約２５から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができ
る。
化合物Ｃは、約２５から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができ
る。
ソラフェニブは、約７５から８００ｍｇ／日まで、より好ましくは１日２回、４００ｍ
ｇの用量範囲でヒトに投与することができる。
以下の実施例により、上記の本発明を説明するが、決して本発明の範囲を制限する意図
はない。本発明の配合物の有益な効果は、当業者に公知の他の試験モデルによっても特定
することができる。
ＭＥＫ阻害剤であるＰＤ０３２５９０１は、増殖抑制アッセイにおいて化合物Ａと相乗
作用を示す。標準的なメチレンブルーによる増殖アッセイにＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ細
胞株を使用した。このアッセイにおいて、化合物ＡおよびＰＤ０３２５９０１は、それぞ
れＧＩ５０（すなわち、５０％の増殖抑制が観察される濃度）が９．４１および３６．８
ｎＭにおいて増殖を抑制した（表１）。組み合わせて試験される場合、ＢＥＺ２３５のＧ
Ｉ５０は、３．２ｎＭに低下した。すなわち、ＰＤ０３２５９０１の存在下では、同様の
増殖低減が観察されるのには３分の１のＢＥＺ２３５が必要とされるということである。
反対に、ＰＤ０３２５９０１のＧＩ５０は、化合物Ａの存在下では１１．５ｎＭに低下し
た。得られた組み合わせ指数（combination index）は、０．７１８であり、これは中程
度の相乗作用に相当する（表２）。
化合物ＡもしくはＰＤ０３２５９０１（ＮＶＰ−ＬＢＷ６２４）単独またはそれらの組
み合わせの量を増加させながら、７２時間、Ａ５４９細胞をインキュベートし、標準的な
メチレンブルーアッセイを用いて増殖について評価した。ＧＩ５０を測定し、ＣＩをＣａ
ｌｃｕＳｙｎソフトウェアを用いて定量した。
単独で細胞内でインキュベートされる場合、ＭＥＫ阻害剤および化合物Ａは、それぞれ
の下流エフェクター（ＥＲＫおよびＡｋｔ）をブロックする。両阻害剤の存在下でＡ５４
９細胞がインキュベートされると、双方の経路が効果的に同時に遮断される（図１）。
ＢＮ４７２腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．、１ｑ２４ｈ）
の用量で、またはＲａｆ阻害剤であるＲａｆ２６５を（用量２．５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、＆
ｑ２４ｈで）投与すると、８３および７６のいずれかの弱くわずかな抗腫瘍活性（Ｔ／Ｃ
として表す）がもたらされた。しかしながら、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）のＲＡＦ２６
５との配合物により、Ｔ／Ｃが３４％の強力かつ統計学的に有意な抗腫瘍活性がもたらさ
れた（図２）。体重に対する影響が認められなかったため、配合物は良好な耐用性を示し
た（図３）。
ＫＲＡＳ変異型ＰＡＮＣ１細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において
増殖させた。その後、腫瘍を有する動物を、図４に示した化合物および投与計画によって
処置した。動物を屠殺する１２日目まで、試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および
体重（Ｂ）の変化を測定した。＊ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡに次ぐＴｕｋｅｙポ
ストホックテストは、組み合わせ群において得られた抗腫瘍活性が、対照群および単剤処
置群とは有意に異なっていることを示している（２つの化合物間の相乗作用活性）。
ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下に
おいて増殖させた。その後、腫瘍を有する動物を、図５および６に示した化合物および投
与計画によって処置した。動物を屠殺する１２日目まで、試験の全期間を通じて、腫瘍体
積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定した。＊ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡに次
ぐＴｕｋｅｙポストホックテストは、組み合わせ群において得られた抗腫瘍活性が、対照
群および単剤処置群とは有意に異なっていることを示している（２つの化合物間の相乗作
用活性）。

Claims (4)

  1. （ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物である５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンまたは薬学的に許容可能なその塩および（ｂ）ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４およびＡＲＲＹ１６２または薬学的に許容可能なその塩から選択されるＭｅｋキナーゼ活性をモジュレートする化合物を含む、膵癌の治療のための医薬配合物。
  2. Ｍｅｋキナーゼ活性をモジュレートする化合物が、ＡＲＲＹ１６２又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の医薬配合物。
  3. 膵癌治療用の医薬の調製における、
    （ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物である５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンまたは薬学的に許容可能なその塩および
    （ｂ）ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４及びＡＲＲＹ１６２または薬学的に許容可能なその塩から選択されるＭｅｋキナーゼ活性をモジュレートする化合物
    を含む医薬配合物の使用。
  4. 前記Ｍｅｋキナーゼ活性をモジュレートする化合物が、ＡＲＲＹ１６２または薬学的に許容可能なその塩である、請求項３に記載の使用。
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