RU2508110C2 - КОМБИНАЦИЯ (А) ИНГИБИТОРА ФОСФОИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И (Б) МОДУЛЯТОРА ПУТИ Ras/Raf/Mek - Google Patents

КОМБИНАЦИЯ (А) ИНГИБИТОРА ФОСФОИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И (Б) МОДУЛЯТОРА ПУТИ Ras/Raf/Mek Download PDF

Info

Publication number
RU2508110C2
RU2508110C2 RU2011104570/15A RU2011104570A RU2508110C2 RU 2508110 C2 RU2508110 C2 RU 2508110C2 RU 2011104570/15 A RU2011104570/15 A RU 2011104570/15A RU 2011104570 A RU2011104570 A RU 2011104570A RU 2508110 C2 RU2508110 C2 RU 2508110C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
compound
combination
raf
mek
Prior art date
Application number
RU2011104570/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011104570A (ru
Inventor
Карлос ГАРСИЯ-ЭЧЕВЕРРИЯ
Совё-Мишель МЕРА
Даррин Стьюарт
Сьюсан ВИ
Кристине ФРИЧ
Тоби НЕЙДЖЕЛ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2011104570A publication Critical patent/RU2011104570A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2508110C2 publication Critical patent/RU2508110C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложены: комбинация для лечения пролиферативного заболевания, включающая (а) ингибитор фосфоинозит-3-киназы 5-(2,6-диморфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение В) или его фармацевтически приемлемую соль и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, выбранное из группы, состоящей из (i) соединения, модулирующего активность киназы Raf, которое является Raf265, SB590885, XL281 или PLX4032; (ii) соединения, модулирующего активность киназы Mek, которое является PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме их фармацевтически приемлемой соли или гидрата, и предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного применения, соответствующие фармацевтическая композиция и комбинированный препарат и способ лечения пролиферативного теплокровного животного, прежде всего человека. Показан синергизм противоопухолевого действия заявленных сочетаний. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 ил.

Description

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинация, включающая (а) ингибитор фосфоинозит-3-киназы (PI3K) и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, и необязательно по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и указанная комбинация предназначена для одновременного, раздельного или последовательного применения, прежде всего для лечения пролиферативного заболевания, прежде всего пролиферативного заболевания, при котором наблюдаются разрегулированные пути Ras/Raf/Mek и PI3K/Akt, предлагается фармацевтическая композиция, включающая указанную комбинацию, применение указанной комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, коммерческая упаковка или продукт, включающие указанную комбинацию, в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения, а также предлагается способ лечения теплокровного животного, прежде всего, человека.
В заявке WO 2006/122806 описаны производные имидазохинолина, которые ингибируют активность липидкиназ, таких как PI3-киназы. Специфические производные имидазохинолина по настоящему изобретению, их получение и пригодные фармацевтические составы, включающие указанные производные, описаны в заявке WO 2006/122806, и включают соединения формулы I
Figure 00000001
,
где
R1 обозначает нафтил или фенил, при чем указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, имидазолилом или триазолилом, циклоалкил, аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкоксигруппу и (низш.)алкокси(низш.)алкиламиногруппу, пиперазинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей (низш.)алкил и (низш.)алкилсульфонил; 2-оксопирролидинил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, имидазолил, пиразолил и триазолил,
R2 обозначает О или S,
R3 обозначает (низш.)алкил,
R4 обозначает пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой, или пиперазинил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом, пиримидинил, незамещенный или замещенный (низш.)алкоксигруппой, хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном, хиноксалинил или фенил, замешенный алкоксигруппой,
R5 обозначает водород или галоген,
n равно 0 или 1,
R6 обозначает оксидогруппу,
при условии, что если n равен 1, то атом азота, связанный с радикалом R6 положительно заряжен,
R7 обозначает водород или аминогруппу,
или их таутомер или фармацевтически приемлемую соль или их гидрат или сольват.
Радикалы и символы, используемые при описании соединения формулы I, имеют значения, описанные в заявке WO 2006/122806, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным соединением по изобретению является соединение, подробно описанное в заявке WO 2006/122806. Наиболее предпочтительным соединением по настоящему изобретению является 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил или его монотозилат (соединение А). Синтез 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила описан, например, в заявке WO 2006/122806, см. пример 1. Другим наиболее предпочтительным соединением по настоящему изобретению является 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение В). Синтез 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она описан, например, в заявке WO 2006/122806, см. пример 86.
В заявке WO 07/084786 описаны производные пиримидина, проявляющие активность в отношении липидкиназ, таких как PI3-киназы. Специфические производные пиримидина по настоящему изобретению, их получение и пригодные фармацевтические составы, включающие указанные производные, описаны в заявке WO 07/084786, и включают соединения формулы II
Figure 00000002
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, где
W обозначает CRw или N, где Rw выбран из группы, включающей
(1) водород,
(2) цианогруппу,
(3) галоген,
(4) метил,
(5) трифторметил,
(6) сульфонамидную группу,
R1 выбран из группы, включающей
(1) водород,
(2) цианогруппу,
(3) нитрогруппу,
(4) галоген,
(5) замещенный и незамещенный алкил,
(6) замещенный и незамещенный алкенил,
(7) замещенный и незамещенный алкинил,
(8) замещенный и незамещенный арил,
(9) замещенный и незамещенный гетероарил,
(10) замещенный и незамещенный гетероциклил,
(11) замещенный и незамещенный циклоалкил,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a и
(23) -SO2NR1aR1b,
где R1a и R1b независимо выбраны из группы, включающей
(а) водород,
(б) замещенный или незамещенный алкил,
(в) замещенный и незамещенный арил,
(г) замещенный и незамещенный гетероарил,
(д) замещенный и незамещенный гетероциклил и
(е) замещенный и незамещенный циклоалкил,
R2 выбран из группы, включающей
(1) водород,
(2) цианогруппу,
(3) нитрогруппу,
(4) галоген,
(5) гидроксильную группу,
(6) аминогруппу,
(7) замещенный и незамещенный алкил,
(8) -COR2a и
(9) -NR2aCOR2b,
где R2a и R2b независимо выбраны из группы, включающей
(а) водород и
(б) замещенный или незамещенный алкил,
R3 выбран из группы, включающей
(1) водород,
(2) цианогруппу,
(3) нитрогруппу,
(4) галоген,
(5) замещенный и незамещенный алкил,
(6) замещенный и незамещенный алкенил,
(7) замещенный и незамещенный алкинил,
(8) замещенный и незамещенный арил,
(9) замещенный и незамещенный гетероарил,
(10) замещенный и незамещенный гетероциклил,
(11) замещенный и незамещенный циклоалкил,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a и
(20) -SO2NR3aR3b,
где R3a и R3b независимо выбраны из группы, включающей
(а) водород,
(б) замещенный или незамещенный алкил,
(в) замещенный и незамещенный арил,
(г) замещенный и незамещенный гетероарил,
(д) замещенный и незамещенный гетероциклил и
(е) замещенный и незамещенный циклоалкил, и
R4 выбран из группы, включающей
(1) водород и
(2) галоген.
Радикалы и символы, используемые при описании соединения формулы I, имеют значения, описанные в заявке WO 07/084786, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение, подробно описанное в заявке WO 07/084786. Наиболее предпочтительным соединением по изобретению является 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение С). Синтез 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина описан в заявке WO 07/084786, см. пример 10.
Путь передачи сигнала Ras/Raf/Mek сначала активируется при внеклеточном связывании и стимуляции рецепторных тирозинкиназ (RTK) соответствующими родственными лигандами. В результате автофосфорилирования специфических остатков тирозина в составе цитоплазматического домена RTK, комплекс Grb2-Sos перемещается к плазматической мембране и превращает неактивный Ras. ГДФ в активный Ras.ГТФ. Взаимодействие между Grb2 и активированными киназами или белками, ассоциированными с фосфорилированным рецептором, опосредуется с участием домена SH2 в составе сигнального белка, который связывается и распознает специфическую последовательность, включающую остаток фосфотирозина. После связывания с ГТФ в структуре Ras происходят конформационные изменения, что приводит к перемещению Raf-1 к цитоплазматической мембране, где происходит фосфорилирование под действием нескольких киназ и одновременное дифосфорилирование ключевых аминокислотных остатков под действием протеинфосфатазы 2В. Активированная Raf фосфорилирует Mek по двум остаткам серина в составе активирующей петли, при этом происходит активация указанной протеинкиназы. Затем Mek фосфорилирует и активирует киназу Erk, что приводит к ее перемещению в ядро, где она фосфорилирует факторы транскрипции, и в результате происходит экспрессия множества генов. Как описано в этом разделе, несколько компонентов каскада Raf/Mek/Erk могут играть исключительно важную роль при лечении рака, например, генетических изменений таких, как мутации HRAS, KRAS, NRAS или BRAF, или амплификации генов.
Сорафениб, другое название Nexavar™ или BAY 43-9006, является первым модулятором киназы Raf, который широко применяется для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы (ПКК). Сорафениб является биарильным производным мочевины и характеризуется следующей структурой:
Figure 00000003
Сорафениб и способы его получения описаны, например, в патенте US 235576 или US 7351834.
RAF265 (ранее известный, как CHIR-265) является другим биодоступным модулятором Кагдля перорального введения и характеризуется следующей структурой:
Figure 00000004
RAF265 и способы его получения описаны, например, в заявке WO 07/030377.
Другие модуляторы киназы Raf включают, например, SB 590885, XL281, PLX4032.
Модуляторы киназы Mek включают соединения, описанные в заявке WO 02/06213, прежде всего, соединение PD-0325901, которое характеризуется следующей структурой:
Figure 00000005
Другим родственным ингибитором киназы Mek является соединение PD-181461.
Другими модуляторами киназы Mek являются соединения, описанные в заявке WO 03/077914, прежде всего, соединение ARRY142886/AZD6244 следующей структуры:
Figure 00000006
и ARRY-509, а также соединения, описанные в заявках WO 05/051906, WO 05/023251, WO 03/077855 и патенте US 20050049419, включающие N3-алкилированные бензимидазолы и другие подобные гетероциклические производные, являющиеся ингибиторами МЕК и предназначенные для лечения гиперпролиферативных заболеваний.
Другими модуляторами киназы Mek являются, например, соединения XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173.
В настоящем изобретении предлагается также комбинация, такая как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которые включают (а) ингибитор фосфоинозит-3-киназы (PI3K) и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek. Более подробно, первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к комбинации, включающей (а) ингибитор фосфоинозит-3-киназы (PI3K) и (б) модулятор киназы РаГили модулятор киназы Mek.
Термин "комбинированный препарат", использованный в данном контексте, обозначает прежде всего "набор", т.е. компоненты комбинации (а) и (б), описанные выше, можно вводить независимо или в виде различных фиксированных комбинаций, содержащих различные количества компонентов комбинации (а) и (б), т.е. одновременно или в различные промежутки времени. Компоненты набора можно вводить, например, одновременно или поочередно, при этом их можно вводить в различное время, и любую часть набора можно вводить через одинаковые или различные промежутки времени. Соотношение общих количеств компонента комбинации (а) и компонента комбинации (б) в составе комбинированного препарата, в котором необходимо вводить указанные компоненты, может изменяться, например, в зависимости от состояния пациентов субпопуляции или конкретного субъекта, нуждающегося в лечении.
Неожиданно было установлено, что комбинированная терапия с использованием ингибитора PI3K и ингибитора киназы гагили киназы mek характеризуется повышенной эффективностью при лечении онкологических заболеваний. При введении ингибитора PI3K и ингибитора киназы raf или киназы mek одновременно, последовательно или в отдельности указанные ингибиторы проявляют синергизм при подавлении пролиферации клеток. Указанное неожиданное синергетическое воздействие позволяет снизить дозу каждого вводимого соединения, что способствует снижению побочных эффектов и повышению клинической эффективности соединений и курса лечения.
Синергетическое взаимодействие между одним или более компонентов, оптимальный диапазон абсолютных доз и эффективности каждого компонента можно оценивать при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, указанных компонентов в различных диапазонах массовых соотношений и доз. Испытания по оценке синергетического действия с участием человека в качестве основной экспериментальной модели являются нецелесообразными в связи со сложностью и высокой стоимостью клинических испытаний. Однако, данные о синергетическом эффекте, полученные на основе фармакокинетических/фармакодинамических параметров для одного вида животного, можно использовать для прогнозирования подобного эффекта для других видов и моделей животных, как описано в данном контексте, а также использовать для прогнозирования эффективной дозы и соотношений концентраций компонентов в плазме крови и абсолютных доз, и концентраций в плазме крови для других видов. Установленная корреляция между эффектами, наблюдаемыми на моделях рака, и эффектами на опухолевое заболевание у человека, дают основания полагать, что синергизм на моделях животных можно, например, оценивать на модели опухоли BN472 или моделях рака поджелудочной железы PANCl и MiaPaCa2, как описано ниже в примерах.
В первом объекте настоящего изобретения предлагается синергетическая комбинация, предназначенная для введения человеку, включающая (а) ингибитор PI3K и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в которой компоненты комбинации используют в массовых соотношениях в диапазонах, соответствующих диапазонам, которые были использованы для выявления синергетического эффекта на модели опухоли, например, как описано ниже в примерах. Пригодное соотношение компонентов комбинации, предназначенной для введения человеку, соответствует диапазону, который использовали при испытаниях на моделях животных, т.е. соотношение выбирают из следующих массовых соотношений от 50:1 до 1:50, от 50:1 до 1:20, от 50:1 до 1:10, от 50:1 до 1:1, от 20:1 до 1:50, от 20:1 до 1:20, от 20:1 до 1:10, от 20:1 до 1:1, от 10:1 до 1:50, от 10:1 до 1:20, от 10:1 до 1:10, от 10:1 до 1:1, от 1:1 до 1:50, от 1:1 до 1:20 и от 1:1 до 1:10. Более пригодное соотношение компонентов комбинации, предназначенной для введения человеку, выбирают из диапазона, который использовали при испытаниях на модели других животных, т.е. от 10:1 до 1:1 или от 5:1 до 1:1 или от 2:1 до 1:1.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается синергетическая комбинация, предназначенная для введения человеку, включающая (а) ингибитор PI3K и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, или их фармацевтически приемлемые соли, причем диапазон доз для каждого компонента комбинации соответствует дозам, которые были использованы для выявления синергетического эффекта на модели рака, например, моделях рака, описанных ниже в примерах. Пригодный диапазон доз ингибитора PI3K, предназначенных для введения человеку, соответствует диапазону доз, который использовали при испытаниях на пригодной модели рака, например, на модели крыс или мышей, как описано ниже в примерах, т.е. 1-50 мг/кг, более предпочтительно 1-30 мг/кг (например, 1-35 мг/кг или 1-10 мг/кг для соединения А, 1-25 мг/кг для соединения В).
Пригодный диапазон доз модулятора пути Ras/Raf/Mek для введения человеку соответствует диапазону доз, который использовали для выявления синергетического эффекта на пригодной модели рака, например, на модели крыс или мышей, как описано ниже в примерах, т.е. 1-50 мг/кг или 1-30 мг/кг (например, 1-25 мг/кг, 1-10 мг/кг или 1-2,5 мг/кг).
Пригодные дозы ингибитора PI3K, предназначенные для введения человеку, выбирают из диапазона доз 1-1200 мг, 1-500 мг, 1-100 мг, 1-50 мг, 1-25 мг, 500-1200 мг, 100-1200 мг, 100-500 мг, 50-1200 мг, 50-500 мг или 50-100 мг, предпочтительно 50-100 мг, при введении один раз в сутки или два раза в сутки или три раза в сутки, а дозы соединения, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, выбирают из диапазона доз 1-1000 мг, 1-500 мг, 1-200 мг, 1-100 мг, 1-50 мг, 1-25 мг, 10-100 мг, 10-200 мг, 50-200 мг или 100-500 мг при введении один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается синергетическая комбинация, предназначенная для введения человеку, включающая (а) ингибитор PI3K в количестве, соответствующем 10%-100%, предпочтительно 50%-100% или более предпочтительно 70%-100%, 80%-100% или 90%-100% от максимально переносимой дозы (МПД) и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, в количестве, соответствующем 10%-100%, предпочтительно 50%-100% или более предпочтительно 70%-100%, 80%-100% или 90%-100% от МПД. В предпочтительном варианте осуществления изобретения один из компонентов, предпочтительно ингибитор PI3K, вводят в дозе, соответствующей МПД, а другой компонент, предпочтительно модулятор пути Ras/Raf/Mek, вводят в дозе, соответствующей 50%-100% МПД, предпочтительно 60%-90% МПД. Термин "МПД" обозначает самую высокую дозу лекарственного средства, при введении которой еще не наблюдаются тяжелые побочные эффекты. Величину МПД может определить специалист в данной области техники. Например, МПД можно определить в ходе фазы I испытаний, включающей введение увеличивающихся доз лекарственного средства, для оценки лимитирующей дозу токсичности и уровня биологической активности переносимых доз.
В одном варианте изобретения (а) ингибитор фосфоинозит-3-киназы (PI3K) выбран из группы, включающей соединение А, соединение В или соединение С.
В другом варианте (б) модулятор киназы Raf выбран из группы, включающей сорафениб, Raf265, SB590885, XL281 и PLX4032. В еще одном варианте (б) модулятор киназы Mek выбран из группы, включающей PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 и AS703026.
Термин "лечить" или "лечение", использованный в данном контексте, обозначает лечение, в результате которого достигается замедление прогрессирования заболевания. Термин "замедление прогрессирования", использованный в данном контексте, обозначает введение комбинации пациентам, которые находятся в предварительной стадии или в начальной стадии пролиферативного заболевания и которые нуждаются в таком лечении, например, пациентам, которым установлен диагноз предварительной стадии или пациентам, у которых развивается состояние, например, в результате медикаментозного лечения, или состояние, опосредованное несчастным случаем, в результате которого существует вероятность развития соответствующего заболевания.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пролиферативным заболеванием является меланома, рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы, рак почек, такой как, например, почечно-клеточная карцинома, рак печени, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ), рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, нейрофиброматоз или почечно-клеточный рак.
В другом варианте настоящего изобретения пролиферативным заболеванием является солидная опухоль. Термин "солидная опухоль" обозначает прежде всего рак молочной железы, рак яичников, рак ободочной кишки и желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легких, прежде всего мелкоклеточный рак легких, а также немелкоклеточный рак легких, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркому Капоши. Комбинация по изобретению подавляет рост солидных опухолей, а также «жидкие» опухоли. Кроме того, в зависимости от типа рака и состава конкретной комбинации возможно уменьшение объема опухоли. Комбинации, описанные в данном контексте, пригодны также для предотвращения метастазирования опухолей, а также роста и образования микрометастаз. Комбинации по изобретению пригодны прежде всего для лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом, прежде всего, таких как пациенты с неблагоприятным прогнозом, страдающие от метастазирующих меланомы или рака поджелудочной железы.
Рак, подлежащий лечению, может развиться в результате генетических изменений пути передачи сигнала Ras/Raf/Mek, таких как, например, мутации HRAS, KRAS, NRAS или BRAF или амплификации генов. В одном варианте изобретения раком, подлежащим лечению, является рак, опосредованный мутацией KRAS, например, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак легких (например, НМКРЛ) или лейкозы, опосредованные мутацией KRAS.
Структуру активных агентов определяют по кодовым номерам, общим названиям или товарным названиям, которые представлены в текущем издании справочника "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующие содержание указанных изданий включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Следует понимать, что компоненты комбинации (а) и (б) можно использовать также в форме их фармацевтически приемлемых солей. Если указанные компоненты комбинации содержат, например, по крайней мере один основный центр, они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. При наличии дополнительного основного центра также могут образовываться соответствующие кислотно-аддитивные соли. Компоненты комбинации (а) и (б), содержащие кислотную группу (например, СООН), могут образовывать также соли оснований. Компоненты комбинации (а) и (б) или их фармацевтически приемлемые соли можно также использовать в форме гидрата или сольватов, включающих другие растворители, использованные для кристаллизации.
В настоящем описании термин "комбинация по изобретению" обозначает комбинацию, в которой (а) ингибитор фосфоинозит-3-киназы и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, каждый присутствует в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, и указанная комбинация необязательно включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Комбинация по изобретению оказывает синергетический и аддитивный эффекты и характеризуется эффективностью и безопасностью. Указанные терапевтические преимущества комбинаций ингибитора фосфоинозит-3-киназы и соединения, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, позволяют использовать каждый из компонентов комбинации в более низком безопасном диапазоне доз.
Фармакологическую активность комбинации по изобретению можно, например, оценивать в ходе клинических испытаний или методами анализа, как описано ниже. Пригодными клиническими испытаниями являются, например, нерандомизированные клинические испытания с открытой этикеткой с повышающейся дозой лекарственного средства с участием пациентов, страдающих от прогрессирующих солидных опухолей. В ходе указанных испытаний можно подтвердить аддитивное или синергетическое действие активных ингредиентов в составе комбинации по изобретению. Благоприятные действия на пролиферативные заболевания можно оценивать напрямую по результатам указанных испытаний или модифицированных вариантов клинических испытаний, известных специалисту в данной области техники. Такими испытаниями являются прежде всего испытания, в которых сравнивают эффекты лечения в режиме мототерапии с использованием активных ингредиентов, и лечения комбинацией по изобретению. Предпочтительно в ходе испытаний компонент комбинации (а) вводят в фиксированной дозе, а дозу компонента комбинации (б) повышают, вплоть до максимально переносимой дозы.
В одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает терапевтически эффективные в отношении пролиферативного заболевания количества компонентов комбинации по изобретению. В указанной композиции компоненты комбинации (а) и (б) можно вводить одновременно, один за другим или в отдельности в виде одной комбинированной лекарственной формы или в виде двух раздельных лекарственных форм. Стандартная лекарственная форма может представлять собой также фиксированную комбинацию.
Фармацевтические композиции по изобретению можно получать стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, в формах, пригодных для энтерального, такого как пероральное или ректальное, а также парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека. В другом варианте, если агенты вводят в отдельности, то один агент можно вводить в виде энтерального состава, а другой компонент можно вводить парентерально.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, приблизительно от 10% приблизительно до 100%, предпочтительно приблизительно от 20% приблизительно до 60% активных ингредиентов. В качестве энтеральных или парентеральных фармацевтических препаратов, предназначенных для комбинированной терапии, можно использовать, например, стандартные лекарственные формы, такие как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, указанные лекарственные формы получают по известным стандартным методикам, например, с использованием стандартных способов смешивания, грануляции, нанесения сахарных покрытий, растворения или лиофилизации. Предполагается, что каждая лекарственная форма, содержащая компоненты комбинации, необязательно должна содержать эффективное количество каждого компонента, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении множества стандартных лекарственных форм.
При получении композиций пероральных лекарственных средств можно использовать любые стандартные фармацевтические ингредиенты, например, такие как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, агенты для грануляции, смазывающие вещества, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и т.п. в случае твердых пероральных лекарственных средств, например, таких как порошки, капсулы и таблетки, причем твердые лекарственные формы являются более предпочтительными по сравнению с жидкими формами. Таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами в связи с простотой введения, и указанные лекарственные формы обычно содержат твердые фармацевтические носители.
Терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации, входящего в состав комбинации по изобретению, можно вводить прежде всего одновременно или последовательно в любом порядке, при этом компоненты можно вводить раздельно или в виде фиксированной комбинации. Например, способ замедления прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания по изобретению заключается в том, что субъекту вводят (1) первый компонент комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и вводят (2) второй компонент комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, при этом указанные компоненты вводят в совместно терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в синергетически эффективном количестве. Индивидуальные компоненты комбинации по настоящему по изобретению можно вводить в отдельности в различные промежутки времени в течение всего курса лечения или одновременно в виде раздельных лекарственных форм или в виде одной комбинированной лекарственной формы. Кроме того, термин "введение" обозначает также применение пролекарства в качестве компонента комбинации, которое in vivo превращается в компонент комбинации. Следует понимать, что изобретение включает все курсы одновременного или поочередного введения указанных соединений, и термин "введение" включает все возможные варианты.
Комбинацию по изобретению можно получать в виде комбинированного препарата или фармацевтической композиции.
Кроме того, в изобретении предлагается способ лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативного заболевания, который заключается в том, что указанному животному вводят терапевтически эффективное в отношении указанного пролиферативного заболевания количество комбинации по изобретению.
В настоящем изобретении предлагается также применение комбинации по изобретению для лечения пролиферативного заболевания, а также для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается коммерческая упаковка, включающая активные ингредиенты комбинации по изобретению, а также инструкцию по одновременному, раздельному или последовательному введению указанной комбинации для подавления прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания.
Предпочтительные варианты изобретения включают комбинации следующего состава:
- соединение А, соединение В или соединение С и сорафениб,
- соединение А, соединение В или соединение С и RAF265.
В другом предпочтительном варианте предлагаются комбинации следующего состава:
- соединение А и сорафениб, Raf265, SB590885, XL281 или PLX4032,
- соединение В и сорафениб, Raf265, SB590885, XL281 или PLX4032,
- соединение С и сорафениб, Raf265, SB590885, XL281 или PLX4032,
- соединение А и PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026,
- соединение В и PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026,
- соединение С и PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026.
В других вариантах изобретения предлагаются:
- комбинация, которая включает комбинацию по изобретению, в которой активный ингредиент присутствует в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или в виде их любого гидрата, и необязательно по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и указанная комбинация предназначена для одновременного, раздельного или последовательного введения,
- фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по изобретению в совместно терапевтически эффективном количестве в отношении пролиферативного заболевания, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель,
- применение комбинации по изобретению для лечения пролиферативного заболевания,
- применение комбинации по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания,
- применение комбинации по изобретению, в которой ингибитор PI3K выбран из соединения А, соединения В или соединения С,
- применение комбинации по изобретению, в которой соединением, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, является модулятор киназы Raf, например, сорафениб, RAF265, SB590885, XL281, PLX4032, и
- применение комбинации по изобретению, в которой соединением, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, является модулятор киназы Mek, например, PD-0325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается, прежде всего комбинированный препарат, включающий (а) одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих ингибитор фосфоинозит-3-киназы и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается, прежде всего применение комбинации, включающей (а) ингибитор фосфоинозит-3-киназы и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания.
Эффективную дозу каждого компонента комбинации в составе комбинации по изобретению можно изменять в зависимости от типа используемого соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом, курс введения комбинации по изобретению выбирают с учетом множества факторов, включая способ введения и функцию почек и печени пациента. Терапевт, клиницист или ветеринар могут определить и назначить количество каждого активного ингредиента, эффективное для профилактики, приостановки или подавления прогрессирования патологического состояния. Оптимальную концентрацию активных ингредиентов, присутствующих в диапазоне, в котором достигается благоприятное действие без токсичности, можно определить на основе кинетики доступности активных ингредиентов в участках-мишенях.
Если компоненты комбинации в составе комбинации по изобретению вводят в форме единых коммерческих лекарственных средств, то дозировку и способ введения указанных препаратов, если не указано иное, выбирают в соответствии с инструкциями, которые прилагаются к коммерческой упаковке соответствующего лекарственного средства, чтобы обеспечить благоприятный эффект, как описано в данном контексте.
Соединение А можно вводить человеку в дозе в диапазоне приблизительно от 50 мг/сут до 800 мг/сут.
Соединение В можно вводить человеку в дозе в диапазоне приблизительно от 25 мг/сут до 800 мг/сут.
Соединение С можно вводить человеку в дозе в диапазоне приблизительно от 25 мг/сут до 800 мг/сут.
Сорафениб можно вводить человеку в дозе в диапазоне приблизительно от 75 мг/сут до 800 мг/сут, более предпочтительно 400 мг два раза в сут.
Следует понимать, что следующие примеры приводятся только для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем. Кроме того, благоприятное действие комбинации по изобретению можно также оценивать с использованием других экспериментальных моделей, известных специалисту в данной области техники.
Описание фигур
Фиг.1. Клетки А549 инкубировали в присутствии соединения А или соединения PD03251901 (250 нМ) в отдельности или в комбинации в течение 30 мин. Затем клетки собирали и оценивали уровни фосфорилирования киназ Akt, p70S6K или ERK методом вестерн-блоттинга по стандартной методике.
Фиг.2. Крыс с привитыми опухолями BN472 лечили указанным соединением, которое вводили в указанной дозе согласно указанному курсу лечения, при этом соединение вводили в отдельности или в комбинации. Затем в течение всего периода испытаний измеряли размер опухоли. *, Р<0,05 (критерий Дуннетта).
Фиг.3. Крыс с привитыми опухолями BN472 лечили указанным соединением, которое вводили в указанной дозе согласно указанному курсу лечения, при этом соединение вводили в отдельности или в комбинации. Затем в течение всего периода испытаний определяли массу тела животных. *, Р<0,05 (критерий Дуннетта).
Фиг.4. KRAS мутантные клетки PANC1 имплантировали подкожно в бок голых мышей Harlan, которых затем лечили соединением А или соединением AZD6244 в отдельности или в комбинации в течение 12 сут. В течение всего периода испытаний измеряли объем опухоли (А) и массу тела животных (Б). *, р<0,05 (критерий Дуннетта).
Фиг.5. KRAS мутантные клетки MiaPaCa2 имплантировали подкожно в бок голых мышей Harlan, которых затем лечили соединением А или соединением AZD6244 в отдельности или в комбинации в течение 12 сут. В течение всего периода испытаний измеряли объем опухоли (А) и массу тела животных (Б). *, р<0,05 (критерий Дуннетта).
Фиг.6. KRAS мутантные клетки MiaPaCa2 имплантировали подкожно в бок голых мышей Harlan, которых затем лечили 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламином (в данном контексте "соединение В"), или соединением AZD6244 в отдельности или в комбинации в течение 12 сут. В течение всего периода испытаний измеряли объем опухоли (А) и массу тела животных (Б). *, р<0,05 (критерий Дуннетта).
Примеры
Пример 1
Ингибитор МЕК, PD0325901, оказывает синергетическое действие в комбинации с соединением А.по данным, полученным методом антипролиферативного анализа. Анализ проводили с использованием KRAS мутантных клеток NSCLC по стандартной методике с использованием красителя метиленового синего. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение А и соединение PD0325901 подавляют пролиферацию клеток, причем величина ПР50 (т.е. концентрация, при которой наблюдается 50% подавление роста клеток) составляла 9,41 нМ и 36,8 нМ соответственно (таблица 1). В случае комбинации величина ПР50 для соединения BEZ235 снижалась до 3,2 нМ, т.е. в присутствии PD0325901 для достижения аналогичного уровня подавления пролиферации клеток требовалось в 3 раза меньшее количество BEZ235. С другой стороны в присутствии соединения А величина ПР50 для PD0325901 снижалась до 11,5 нМ. Индекс комбинации (ИК) составлял 0,718, что соответствует среднему уровню синергизма (таблица 2).
Таблица 1
Соединение ПР50 для каждого соединения (нМ) ПР50 комбинации (нМ) Индекс комбинации (ИК)
соединение А 9,41 4,46 0,718
NVP-LBW624 36,8 11,5
Клетки А549 инкубировали в присутствии соединения А или PD0325901 (NVP-LBW624) каждого в отдельности или в комбинации в повышающихся концентрациях в течение 72 ч, затем оценивали уровень пролиферации клеток по стандартной методике с использованием красителя метиленового синего, при этом определяли величину ПР50, а ИК рассчитывали с использованием программного обеспечения CalcuSyn.
Таблица 2
Величина ИК Фенотипическая ответная реакция
от 1,1 до 10 антагонизм
от 0,9 до 1,1 аддитивное действие
от 0,85 до 0,9 низкий уровень синергизма
от 0,7 до 0,85 средний уровень синергизма
от 0,3 до 0,7 синергизм
от 0,1 до 0,3 высокий уровень синергизма
Пример 2
Если клетки инкубировали в присутствии ингибитора МЕК. или соединения А каждого в отдельности, то указанные соединения блокировали соответствующие эффекторы (ERK. и Akt), расположенные ниже в пути передачи сигнала. Если клетки А549 инкубировали в присутствии обоих ингибиторов, то они одновременно и эффективно блокировали оба типа пути (см. фиг.1).
Пример 3
После введения животным с привитой опухолью BN472 соединения А в дозе 10 мг/кг (перорально, 1 раз в течение 24 ч) или ингибитора Raf, Raf265 (в дозе 2,5 мг/кг, перорально, 1 раз в течение 24 ч) наблюдается слабая и статистически незначимая противоопухолевая активность (оценивали по соотношению О/К (опухоль/контроль), которое составляет 83 и 76, соответственно). Однако комбинация соединения А (10 мг/кг) и RAF265 проявляет значительную и статистически достоверную противоопухолевую активность, соотношение О/К составляет 34% (см. фиг.2). Комбинация характеризуется достаточно высокой переносимостью, так как не наблюдается снижение массы тела животных (см. фиг.3).
Пример 4
KRAS мутантные клетки PANCl имплантировали подкожно в бок голых мышей Harlan. Затем животных с привитой опухолью лечили соединениями в дозах, как указано на фиг.4. Изменение объема опухоли (А) и массы тела (Б) оценивали в течение всего курса лечения, затем в день 12 животных умерщвляли. *, р<0,05, по данным анализа ANOVA, и вторичного анализа post-hoc с использованием критерия Тьюки было установлено, что противоопухолевая активность в группе, в которой животных лечили комбинацией по изобретению, существенно отличается (синергетическое действие двух соединений) от контрольной группы и групп, в которых животных лечили каждым агентом в отдельности.
Пример 5
KRAS мутантные клетки MiaPaCa2 имплантировали подкожно в бок голых мышей Harlan. Затем животных с привитой опухолью лечили соединениями в дозах, как указано на фиг.5 и фиг.6. Изменение объема опухоли (А) и массы тела (Б) оценивали в течение всего курса лечения, затем в день 12 животных умерщвляли. *, р<0,05, по данным анализа ANOVA, и вторичного анализа post-hoc с использованием критерия Тьюки было установлено, что противоопухолевая активность в группе, в которой животных лечили комбинацией по изобретению, существенно отличается (синергетическое действие двух соединений) от контрольной группы и групп, в которых животных лечили каждым агентом в отдельности.

Claims (11)

1. Комбинация, предназначенная для лечения пролиферативного заболевания, включающая (а) ингибитор фосфоинозит-3-киназы, представляющий собой 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение В), или его фармацевтически приемлемую соль и (б) соединение, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, выбранное из группы, состоящей из (i) соединения, модулирующего активность киназы Raf, которое является Raf265, SB590885, XL281 или PLX4032; (ii) соединения, модулирующего активность киназы Mek, которое является PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме их фармацевтически приемлемой соли или любого гидрата, и необязательно включающая по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного применения.
2. Комбинация по п.1, в которой соединением, модулирующим путь Ras/Raf/Mek, является Raf265, PLX4032, ARRY142886/AZD6244, ARRY162, ARRY300 или GSK1120212.
3. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения пролиферативного заболевания, которая включает терапевтически эффективное в отношении пролиферативного заболевания количество комбинации по п.1 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
4. Комбинация по п.1 для применения при лечении пролиферативного заболевания.
5. Комбинация по п.4, где пролиферативным заболеванием является солидная опухоль.
6. Комбинация по п.4, где пролиферативным заболеванием является меланома, рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы, рак почек, такой как, например, почечно-клеточная карцинома, рак печени, острый миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, нейрофиброматоз или почечно-клеточный рак.
7. Комбинированный препарат, предназначенный для лечения пролиферативного заболевания, который включает (а) одну или более стандартных лекарственных форм ингибитора фосфоинозит-3-киназы, представляющего собой 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение В), или фармацевтически приемлемые соли и (б) одну или более стандартных лекарственных форм соединения, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, которое выбрано из группы, состоящей из (i) соединения, модулирующего активность киназы Raf, которое является Raf265, SB590885, XL281 или PLX4032; (ii) соединения, модулирующего активность киназы Mek, которое является PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026.
8. Способ лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативного заболевания, где пролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих: меланома, рак легких, немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ), колоректальный рак, рак молочной железы, рак почек, почечно-клеточная карцинома, рак печени, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, нейрофиброматоз, почечно-клеточный рак, рак яичников, рак ободочной кишки и желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, мелкоклеточный рак легких, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркому Капоши, включающий введение указанному животному (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы, представляющего собой 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение В), и (б) соединения, которое модулирует путь Ras/Raf/Mek, выбранного из группы, состоящей из (i) соединения, модулирующего активность киназы Raf, которое является Raf265, SB590885, XL281 или PLX4032; (ii) соединения, модулирующего активность киназы Mek, которое является PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, Е6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме их фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является терапевтически эффективным в отношении указанных пролиферативных заболеваний.
9. Способ по п.8, в котором соединением, модулирующим путь Ras/Raf/Mek, является Raf265, PLX4032, ARRY142886/AZD6244, ARRY162, ARRY300 или GSK1120212 и их фармацевтически приемлемая соль.
10. Способ по п.8, в котором пролиферативное заболевание представляет собой солидную опухоль, выбранную из следующих: рак молочной железы, рак яичников, рак ободочной кишки и желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легких, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркому Капоши.
11. Способ по п.8, в котором пролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих: меланома, рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ) и рак поджелудочной железы.
RU2011104570/15A 2008-07-11 2009-07-10 КОМБИНАЦИЯ (А) ИНГИБИТОРА ФОСФОИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И (Б) МОДУЛЯТОРА ПУТИ Ras/Raf/Mek RU2508110C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08160218 2008-07-11
EP08160218.7 2008-07-11
PCT/US2009/050192 WO2010006225A1 (en) 2008-07-11 2009-07-10 Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013131004/15A Division RU2013131004A (ru) 2008-07-11 2013-07-05 Комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011104570A RU2011104570A (ru) 2012-08-20
RU2508110C2 true RU2508110C2 (ru) 2014-02-27

Family

ID=39739487

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011104570/15A RU2508110C2 (ru) 2008-07-11 2009-07-10 КОМБИНАЦИЯ (А) ИНГИБИТОРА ФОСФОИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И (Б) МОДУЛЯТОРА ПУТИ Ras/Raf/Mek
RU2013131004/15A RU2013131004A (ru) 2008-07-11 2013-07-05 Комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013131004/15A RU2013131004A (ru) 2008-07-11 2013-07-05 Комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20110105521A1 (ru)
EP (1) EP2310050A1 (ru)
JP (2) JP2011527703A (ru)
KR (1) KR20110028651A (ru)
CN (1) CN102089007B (ru)
AU (1) AU2009268469B2 (ru)
BR (1) BRPI0915901A2 (ru)
CA (1) CA2729914A1 (ru)
MX (2) MX336723B (ru)
RU (2) RU2508110C2 (ru)
WO (1) WO2010006225A1 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
CA2729914A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
CA2760179A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an antidiabetic compound
WO2012061683A2 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Glaxosmithkline Llc Methods for treating cancer
WO2012066451A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Pfizer Inc. Prognostic and predictive gene signature for colon cancer
US20130231346A1 (en) * 2010-11-17 2013-09-05 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer
EP2640860A4 (en) * 2010-11-19 2014-06-04 Univ California COMPOSITIONS AND METHODS FOR DETECTING AND TREATING B-RAF HEMMER RESISTANT MELANOMES
KR20140022053A (ko) * 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
TW201840336A (zh) * 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
CN103764144B (zh) * 2011-08-31 2016-07-20 诺华股份有限公司 Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
MX2014004991A (es) * 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
US20140341916A1 (en) * 2011-10-28 2014-11-20 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
US20150017261A1 (en) * 2012-01-11 2015-01-15 Duke University Methods of Treating and Preventing Cancer by Disrupting the Binding of Copper in the Map Kinase Pathway
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
AR091876A1 (es) 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CN104797270A (zh) 2012-08-02 2015-07-22 基因泰克公司 抗etbr抗体和免疫偶联物
CA2879665A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Genentech, Inc. Anti-etbr antibodies and immunoconjugates
WO2014028566A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Novartis Ag Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
AU2014206138A1 (en) * 2013-01-09 2015-07-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination
CA2901613C (en) * 2013-03-13 2020-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Dual mek/pi3k inhibitors and therapeutic methods using the same
US9522130B2 (en) 2013-03-14 2016-12-20 Thomas Cooper Woods Use of miR-221 and 222 lowering agents to prevent cardiovascular disease in diabetic subjects
WO2014160358A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Thomas Cooper Woods Use of mir-221 and 222 lowering agents to prevent cardiovascular disease in diabetic subjects
CA2904770A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Sanofi Anti-tumoral composition comprising a pi3kbeta inhibitor and a raf inhibitor, to overcome cancer cells resistance
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3010505A1 (en) * 2013-06-18 2016-04-27 Novartis AG Pharmaceutical combinations
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
JP2016536282A (ja) * 2013-10-03 2016-11-24 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ＰＩ３Ｋα阻害剤を使用する強化された治療レジメン
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
CN106573060A (zh) 2014-07-15 2017-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的组合物
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
KR20160129609A (ko) 2015-04-30 2016-11-09 삼성전자주식회사 Ｂｒａｆ 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
US11040027B2 (en) 2017-01-17 2021-06-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN107802838A (zh) * 2017-09-25 2018-03-16 石河子大学 PLCE1抑制剂与NF‑κB通路抑制剂联合在制备治疗食管鳞癌的药物中的应用
CN110760582A (zh) * 2019-07-10 2020-02-07 中山大学 二甲双胍在治疗kras突变型结直肠癌中的应用
CN114053416A (zh) * 2021-10-11 2022-02-18 中山大学附属第一医院 Pi3k抑制剂在制备用于治疗对flt3抑制剂耐药的药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2192861C1 (ru) * 2001-06-29 2002-11-20 Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН Композиция для антибластической терапии
WO2006122806A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Novartis Ag 1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors
WO2007030377A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-15 Novartis Ag Substituted benzimidazoles as kinase inhibitors
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2008032162A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002354957A1 (en) 2001-07-19 2003-03-03 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible polymer containing composition for treatment of prostate cancers
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
ES2333182T3 (es) 2005-05-18 2010-02-17 Array Biopharma, Inc. Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
CA2729914A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
UA104147C2 (ru) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Производная пирролидиндикарбоновой кислоты и ее применение в лечении пролиферативных заболеваний
EP2488178B1 (en) 2009-10-12 2016-11-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2192861C1 (ru) * 2001-06-29 2002-11-20 Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН Композиция для антибластической терапии
WO2006122806A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Novartis Ag 1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors
WO2007030377A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-15 Novartis Ag Substituted benzimidazoles as kinase inhibitors
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2008032162A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DACTOLISIB (CID 11977753) Реферат [он-лайн] [найдено 2013-04-02] (Найдено из базы данных PubChem; Create data 2007-01-03). *
RAF265 (CID 11656518) Реферат [он-лайн] [найдено 2013-04-02] (Найдено из базы данных PubChem; Create data 2006-10-27). *
SB590885 (CID 11316960) Реферат [он-лайн] [найдено 2013-04-02] (Найдено из базы данных PubChem; Create data 2006-10-26). *
СПРАВОЧНИК ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ. / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М.: Медицина, 1993, с.8 - с.9 1-й абзац. *
СПРАВОЧНИК ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ. / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М.: Медицина, 1993, с.8 - с.9 1-й абзац. DACTOLISIB (CID 11977753) Реферат [он-лайн] [найдено 2013-04-02] (Найдено из базы данных PubChem; Create data 2007-01-03). SB590885 (CID 11316960) Реферат [он-лайн] [найдено 2013-04-02] (Найдено из базы данных PubChem; Create data 2006-10-26). RAF265 (CID 11656518) Реферат [он-лайн] [найдено 2013-04-02] (Найдено из базы данных PubChem; Create data 2006-10-27). *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011000440A (es) 2011-02-24
CN102089007A (zh) 2011-06-08
KR20110028651A (ko) 2011-03-21
MX336723B (es) 2016-01-28
US9241939B2 (en) 2016-01-26
AU2009268469B2 (en) 2013-02-28
AU2009268469A1 (en) 2010-01-14
CA2729914A1 (en) 2010-01-14
JP2011527703A (ja) 2011-11-04
US20140057904A1 (en) 2014-02-27
CN102089007B (zh) 2013-05-15
WO2010006225A1 (en) 2010-01-14
US20110105521A1 (en) 2011-05-05
JP5931982B2 (ja) 2016-06-08
JP2015007110A (ja) 2015-01-15
EP2310050A1 (en) 2011-04-20
US20150105417A1 (en) 2015-04-16
BRPI0915901A2 (pt) 2015-10-27
RU2013131004A (ru) 2015-01-10
RU2011104570A (ru) 2012-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2508110C2 (ru) КОМБИНАЦИЯ (А) ИНГИБИТОРА ФОСФОИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И (Б) МОДУЛЯТОРА ПУТИ Ras/Raf/Mek
AU2014372166B2 (en) Pharmaceutical combinations
AU2018262891B2 (en) Combination therapy
AU2014317119B2 (en) Combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for use in treatment of hyperproliferative diseases
RU2747788C2 (ru) Комбинированная терапия ингибиторами notch и cdk4/6 для лечения рака
US20110190312A1 (en) Combinations Comprising Epothilones and Protein Tyrosine Kinase Inhibitors and Pharmaceutical Uses Thereof
AU2019226212A1 (en) Combination of Pl3K inhibitor and c-Met inhibitor
KR20220148847A (ko) 다브라페닙, erk 억제제, 및 shp2 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물
CA3005961A1 (en) An a3 adenosine receptor ligand for use in treating ectopic fat accumulation
US20230321110A1 (en) Combination therapy of a raf inhibitor and a mek inhibitor for the treatment of sarcoma
NZ786604A (en) Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of
Colombo et al. NME digest

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170711