MX2011000440A - Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek. - Google Patents
Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.Info
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Abstract
La invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y (b) un compuesto que modula la ruta de Ras/Raf/Mek para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial una enfermedad de tumor sólido; a una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; al uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; a un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial; y a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un humano.
Description
COMBINACION DE (A) UN INHIBIDOR DE FOSFOINOSI INASA Y IB) UN MODULADOR DE LA RUTA DE RAS/R
MEMORIA DESCRIPTIVA
La invención se refiere a una combinación far e comprende (a) un compuesto inhibidor de fosfoinosítid I3K) y (b) un compuesto que modula la ruta de Ras/ cionalmente por lo menos un vehículo farmacé eptable para uso simultáneo, separado o secuencial, en ra el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en es fermedad proliferativa en la cual las rutas de Ras/ 3K/Akt están des-reguladas en forma concomitant mposición farmacéutica que comprende dicha combinaci • dicha combinación para la preparación de un medicame itamiento de una enfermedad proliferativa; a un paquete opiadas que los contienen se describen en
2006/122806 e incluyen compuestos de la fórmula I
en la cual
Ri es naftilo o fenilo en los cuales dicho f stituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan ependiente a partir del grupo que consiste de halóge erior no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, im zolilo; cicloalquilo; amino sustituido con uno o dos su e se seleccionan de manera independiente a partir del no, alquilo inferior, alcoxi inferior o piperazinilo no S U stituido con alquilo inferior; pirimidinilo no sustituido o n alcoxi inferior; quinolinilo no sustituido o sustituido con inoxalin ilo; o feniio sustituido con alcoxi;
R5 es hidrógeno o halógeno;
n es 0 o 1 ;
R6 es óxido;
con la condición que si n = 1 , el átomo de nitr e al radical R6 tiene una carga positiva;
R7 es hidrógeno o amino;
o un tautómero del mismo, o una sal farmacé eptable, o un hidrato o solvato del mismo.
Los radicales y símbolos tal como se utili finición de un compuesto de la fórmula I tienen los si mo los descritos en el documento WO2006/122 iblicación se incorpora en la presente solicitud para refer 6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifuoror il)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-c]-quinolin-2-ona (COM PU ES tesis de 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piper uorometil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-c]-quinolin-2-ona scribe por ejemplo en el documento WO2006/122806 com
El documento WO 07/084786 describe deri imidina, los cuales han descubierto la actividad de asas, tales como PI3-cinasas. Los derivados de pecíficos que son apropiados para la presente inve paración y formulaciones farmacéuticas apropiadas ntienen se describen en el documento WO 07/084786 mpuestos de la fórmula I I
(2) ciano,
(3) halógeno,
(4) metilo,
(5) trifluorometilo,
(6) sulfonamido;
Ri se selecciona a partir del grupo que consiste
(1) hidrógeno,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halógeno,
(5) alquilo sustituido y no sustituido,
(6) alquenilo sustituido y no sustituido,
(7) alquinilo sustituido y no sustituido,
(8) a rilo sustituido y no sustituido,
(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,
(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,
(20) -SRla,
(21) -SOR1B,
(22) -S02R1a, y
(23) -S02NR1aR1b,
en los cuales R1a, y Rib se seleccionan d ependiente a partir del grupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo sustituido o no sustituido,
(c) arilo sustituido y no sustituido,
(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,
(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y
(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste
(1) hidrógeno,
(2) ciano,
(3) nitro,
(b) alquilo sustituido o no sustituido;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste
(1) hidrógeno,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halógeno,
(5) alquilo sustituido y no sustituido,
(6) alquenilo sustituido y no sustituido,
(7) alquinilo sustituido y no sustituido,
(8) arito sustituido y no sustituido,
(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,
(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,
(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,
(12) -COR3a,
(14) -NR3aCOR 3b»
(b) alquilo sustituido o no sustituido,
(c) arilo sustituido y no sustituido,
(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,
(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y
(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y
R4 se selecciona a partir del g rupo q ue consiste
(1 ) hidrógeno, y
(2) halógeno.
Los radicales y símbolos tal como se utili finición de un compuesto de la fórmula I tienen los si mo los descritos en el documento WO07/084786 cuya p eda incorporada en la presente solicitud para referencia .
Un compuesto preferido de la presente inven mpuesto que es descrito específicamente en el 07/084786. U n compuesto muy preferido de la presente mbrana plasmática, y convierte el Ras GDP inactivo en ivo. La interacción entre Grb2 y las cinasas activa teínas asociadas a receptor fosforiladas es mediad minio S H2 de la proteína de señalización que reconoce s fosfotirosina específicas. Ras experimenta ca nformación después de unirse a GTP y ocasiona el re Raf-1 hacia la membrana citoplasmática en donde forilada por varias cinasas y simultáneamente desfosf residuos clave por la proteína fosfatasa-2B. Raf activad ek en dos resid uos de serina en el bucle de activación, mo resultado la activación de esta proteína cinasa . Me forila y activa a Erk, lo que permite su translocació deo en donde ésta fosforila los factores de transcripci rmite la expresión de u na variedad de genes. Como se ta sección, varios componentes de la cascada de R resentan oportunidades excepcionales para el trata
Sorafenib y los métodos para su preparació scrito, por ejemplo, en los documentos US7235576 o US7
RAF265 (previamente conocido como CHIR-26 dulador de Raf biodisponible por vía oral de la tructura:
F«,C
-032590 el cual tiene la siguiente estructura:
H
Otro inhibidor de Mek cinasa relacionado es el -181461
Moduladores adicionales de Mek cinasa mpuestos descritos en el documento WO03/077914, en p mpuesto ARRY142886/AZD6244 de la estructura
Moduladores adicionales de Mek cinasa ind mplo XL51 8, JTP-74057, AS-701255, AS-701 1 73.
Por lo tanto, la presente invención también pe a combinación tal como una preparación combinad mposición farmacéutica que comprende (a) u n compuest fosfoinosítido 3-cinasa (PI3K) y (b) un compuesto que a de Ras/Raf/Mek. De manera más particular, en un dalidad , la presente invención se refiere a una combin mprende (a) un compuesto inhibidor de fosfoinosítido I 3K) y (b) un modulador de Raf cinasa o modulador de Me
El término "una preparación combinada", tal liza en la presente solicitud define especialmente un "e rtes" en el sentido que los compañeros de combinació mo se definieron anteriormente se pueden dosificar d ependiente o mediante el uso de combinaciones fijas n cantidades distinguidas de los compañeros de combin er tratada o las necesidades del individuo.
Se ha descubierto que la terapia de combinaci ibidor de PI3K y un inhibidor de raf-cinasa o de mek-mo resultado una mejora inesperada én el trata fermedades tumorales. Cuando se administran ultánea, secuencial o por separado, el inhibidor de ibidor de raf-cinasa o de mek-cinasa interactúan en u ergista para inhibir la proliferación celular. Esta sperada permite una reducción en la dosis requerida mpuesto, lo que lleva a una reducción en los efectos sec remento de la efectividad clínica de los compuest tamiento.
En la determinación de una interacción sinerg o o más componentes, se pueden medir en forma d ervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosis ab da componente para dicho efecto mediante administrac ervalos de la proporción de dosis efectiva y concent sma y las dosis y concentraciones en plasma absolutas r otra especie mediante la aplicación de macocinéticos/farmacodinámicos. Las correlaciones es tre modelos de tumor y efectos observados en humano e la sinergia en animales se puede demostrar, por ejem delo de tumor BN472 o en los modelos de tumor p NC1 y MiaPaCa2 como se describe más adelante en los
En un aspecto, la presente invención pr mbinación sinergista para administración a hum mprende (a) compuesto inhibidor de PI3K y (b) un comp dula la ruta de Ras/Raf/Mek, o sales o solvatos de l macéuticamente aceptables, en un intervalo de combin e corresponde a los intervalos observados en un modelo r ejemplo como el descrito en los ejemplos más adelant ra identificar una interacción sinergista. De manera apr manos que comprende (a) un compuesto inhibidor de P 13 mpuesto que modula la ruta de Ras/Raf/Mek o sales de l macéuticamente aceptables, en donde el intervalo de da componente corresponde a los intervalos servados en un modelo de tumor apropiado, por ej delos de tumor descritos en los ejemplos más adelante ncipalmente para identificar una interacción sinergista. ropiada, el intervalo de dosis del compuesto inhibidor d manos corresponde a un intervalo de dosis de 1 -50 ñera más apropiada 1 -30 mg/kg (por ejemplo 1 -35 mg/ /kg para el Compuesto A, 1 -25 mg/kg para el Compuest delo apropiado de tumor, por ejemplo un modelo de rata mo los descritos en los ejemplos más adelante.
Para el compuesto que modula la ruta de Ras/ ervalo de dosis en el h umano corresponde de manera a intervalo sinergista de 1 -50 mg/kg o 1 -30 mg/kg (por ej dula la ruta de Ras/Raf/Mek está en un intervalo que se artir de 1-1000 mg, 1-500 mg, 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 , 10-100 mg, 10-200 mg, 50-200 mg o 100-500 mg una .d o t.i.d.
De conformidad con un aspecto adicional, la ención provee una combinación sinergista para admini manos que comprende (a) un compuesto inhibidor de PI 0%, de preferencia 50%-100% o de manera más prefe 0%, 80%-100% o 90%-100% de la dosis máxima tolerable s siglas en inglés) y (b) un compuesto que modula l s/Raf/Mek a 10%-100%, de preferencia 50%-100% o d s preferida 70%-100%, 80%-100% o 90%-100% de la MT dalidad preferida, uno de los compuestos, de pref mpuesto inhibidor de PI3K, se dosifica a la MTD mpuesto, de preferencia el compuesto que modula l s/Raf/Mek, se dosifica a 50%-100% de la MTD, de pre po que consiste de COMPUESTO A, COMPUES MPUESTO C.
En una modalidad de la invención, (b) el mod f cinasa se selecciona a partir del grupo que co rafenib, Raf265, SB590885, XL281 y PLX4032. En otra el modulador de Mek cinasa se selecciona a partir del nsiste de PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD624 9, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, RY162, ARRY300, RDEA436, E6201, R049876 K1120212 y AS703026.
El término "tratar" o "tratamiento" tal como se u sente solicitud comprende el tratamiento que efectúa I avance de una enfermedad. El término "retraso del a mo se utiliza en la presente solicitud significa la adminis combinación a pacientes que están en una pre-etapa o e prana de la enfermedad proliferativa que se va a tratar, ncer de hígado, leucemia mielógena aguda (AML por sus les) , Síndromes mielodisplásicos (MDS por sus siglas ncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC por sus lés), cáncer de la tiroides, cáncer pancreático, neurofibr rcinoma hepatocelular.
En otra modalidad de la presente inve fermedad proliferativa es un tumor sólido. El término "tunr nifica en especial cáncer de mama, cáncer de ovario, Ion y en términos generales del tracto Gl (gastrointestin cuello uterino, cáncer de pulmón, en particular cáncer célula pequeña, y cáncer de pulmón de célula no peque cabeza y cuello, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de la rcoma de Kaposi. La presente combinación inhibe el crec ores sólidos, pero también de tumores líquidos. pendiendo del tipo de tumor y de la combinación lizada se puede obtener un decremento del volumen del mo por ejemplo una mutación HRAS, KRAS , N RAS plificación de gen . En una modalidad el cáncer a ser tra a mutación KRAS, por ejemplo cáncer de páncreas, Ion , cáncer de pulmón (por ejemplo NSCLC) o leuce tación KRAS .
La estructura de los agentes activos id diante números de código, nombres genéricos o come ede tomar a partir de la edición actual del compendio de he Merck I ndex" o a partir de bases de datos, por ejempl ernational" (por ejemplo IMS World Publications) . El rrespondiente de los mismos queda incorporado en la licitud para referencia.
Se entenderá q ue las referencias a los comp mbinación (a) y (b) pretenden también incluir macéuticamente aceptables. Si estos compañeros de co ) y (b) tienen , por ejemplo, por lo menos un centro co ibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y (b) un compuesto que a de Ras/Raf/Mek, en la cual los ingredientes acti sentes en cada caso en forma libre o en forma d macéuticamente aceptable y opcionalmente por lo hículo farmacéuticamente aceptable, será referida de eíante en la presente solicitud como una COMBI NACI ENCION .
La CO MBI NACION DE LA I NVENCION son vent ergistas como aditivas, tanto para eficacia como para s efectos terapéuticos de combinaciones de un compuest fosfoinosítido 3-cinasa con un compuesto que modula s/Raf/Mek pueden dar como resu ltado intervalos de gu ridad más bajos de cada componente en la combinació
La actividad farmacológica de una COM BI NACI VENCION se puede demostrar, por ejemplo, en un estudi i un procedimiento de prueba como el esencialmente de particular, apropiados para comparar ios efectos noterapia utilizando los ingredientes activos y una CO M LA INVENCION . De preferencia, el compañero de combi administra con una dosis fija y la dosis del com mbinación (b) se escala hasta que se alcance la Dosi xima.
Es un objetivo de esta invención proveer una co macéutica que comprende una cantidad, la apéuticamente efectiva contra una enfermedad prolife mprende la COM BI NACION DE LA I NVENCION , mposición , los compañeros de combinación (a) y (b) ministrar juntos, uno después del otro o por separado en dosificación unitaria combinada o en dos formas de d litaría separadas. La forma de dosificación unitaria tam r una combinación fija .
Las composiciones farmacéuticas de conformi %, de los ingredientes activos. Las preparaciones far ra la terapia de combinación para administración por vía renteral son, por ejemplo, aquellas en formas de d itarías, tales como tabletas recubiertas con azúcar, psulas o supositorios, y asimismo ampolletas. Si no se a manera, éstas se preparan en una manera conocida p mpio, mediante procedimientos convencionales de nulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofili reciará que el contenido unitario de un compañero de co ntenido en una dosis individual de cada forma de dosif cesariamente constituye por sí mismo una cantidad efect cantidad efectiva necesaria se puede alcanzar ministración de una pluralidad de unidades de dosificació
En la preparación de las composiciones para sificación oral, se puede utilizar cualquiera de lo macéuticos acostumbrados, tales como, por ejemp dentemente vehículos farmacéuticos sólidos.
En particular, se puede administrar una apéuticamente efectiva de cada uno de los compa mbinación de la COMBINACION DE LA IN iultáneamente o en forma secuencial y en cualquier or imponentes se pueden administrar por separado o mbinación fija. Por ejemplo, el método de retraso del av tamiento de una enfermedad proliferativa de conformid ención puede comprender (i) administración del primer combinación en forma libre o en forma de sal farmacé eptable y (ii) administración del segundo comp mbinación en forma libre o en forma de sal farmacé eptable, simultáneamente o en forma secuencial en en, en cantidades conjuntamente efectivas desde el pun apéutico, de preferencia en cantidades sinergí ctivas. Los compañeros de combinación individúal La COMBINACION DE LA INVENCION pued paración combinada o una composición farmacéutica.
Asimismo, la presente invención se refiere a ra tratar un animal de sangre caliente que tiene una e liferativa que comprende administrar al animal una COM LA INVENCION en una cantidad que sea terapé ctiva contra dicha enfermedad proliferativa.
Asimismo, la presente invención pertenece al u MBINACION DE LA INVENCION para el tratamient fermedad proliferativa y para la preparación de un me ra el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Además, la presente invención provee un mercial que comprende como ingredientes a MBINACION DE LA INVENCION, junto con instruccione nultáneo, separado o secuencial de la misma en el r anee o tratamiento de una enfermedad proliferativa.
LX4032.
• COMPUESTO B y Sorafenib, Raf265, SB5908 LX4032.
• COMPUESTO C y Sorafenib, Raf265, SB5908 LX4032.
COMPUESTO A y PD325901, P RY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, A -701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA43 4987655/R-7167, GSK1120212 o AS703026.
COMPUESTO B y PD325901, P RY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, A -701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA43 4987655/R-7167, GSK1120212 o AS703026.
COMPUESTO C y PD325901, P RY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, A -701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA43 • una composición farmacéutica que compr ntidad que es conjuntamente efectiva desde el punto t ntra una enfermedad proliferativa, de una COMBINACI ENCION y por lo menos un vehículo farmacé eptable;
• el uso de una COMBINACION DE LA INVENCI tamiento de una enfermedad proliferativa;
• el uso de una COMBINACION DE LA INVENCI paración de un medicamento para el tratamiento fermedad proliferativa;
• el uso de una COMBINACION DE LA INVEN al el inhibidor de PI3K se selecciona a partir de COMP MPUESTO B o COMPUESTO C;
• el uso de una COMBINACION DE LA INVEN al el compuesto que modula la ruta de Ras/Raf/M mpuesto que modula la actividad de Raf cinasa, po dosificación unitaria de un compuesto inhibidor de fos inasa y (b) un compuesto que modula la ruta de Ras/Raf/
Asimismo, en particular, la presente invención uso de una combinación que comprende (a) un compuest fosfoinosítido 3-cinasa y (b) un compuesto que modula s/Raf/Mek para la preparación de un medicamento tamiento de una enfermedad proliferativa.
La dosis efectiva de cada uno de los comp mbinación utilizados en la COMBINACION DE LA I ede variar en función del compuesto particular o co macéutica utilizada, el modo de administración, la con tá siendo tratada, la gravedad de la condición que e tada. Por lo tanto, el régimen de dosificación de la COM LA INVENCION se selecciona de conformidad con un factores que incluyen la vía de administración y la funci pática del paciente. Un médico, técnico clínico o veter mercializan como fármacos individuales, su dosificación ministración pueden tomar lugar de conformidad con la in vista en el inserto del paquete del fármaco com pectivo para que dé como resultado el efecto benéfico d presente solicitud, si no se menciona lo contrario en l licitud.
El COMPUESTO A se puede administrar a un h intervalo de dosificación que varía desde aproximad sta 800 mg/día.
El COMPUESTO B se puede administrar a un h intervalo de dosificación que varía desde aproximad sta 800 mg/día.
El COMPUESTO C se puede administrar a un i intervalo de dosificación que varía desde aproximad
Sorafenib se puede administrar a un huma BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1: Se incuban células A549 con cual mpuesto A, PD03251901 (250 nM) solos o en combinaci minutos. Las células se recolectan después y la estimac eles fosforilados de cualquiera de Akt; p70S6K o ERK diante análisis Western-blot regular.
Figura 2: Se tratan ratas que tienen tumores BN mpuesto indicado a las dosis y programa indicados, ya combinación. La evolución del crecimiento del tumor diante medición con calibrador a través de todo el tudio. \ P<0.05 (Dunnett).
Figura 3: Se tratan ratas que tienen tumores BN mpuesto indicado a las dosis y programa indicados, ya combinación. La evolución del peso corporal se sigue a do el curso del estudio. *, P<0.05 (Dunnett).
binación durante 12 días. Las evoluciones de volumen y peso corporal (B) se miden a través de todo el udio. \ p <0.05 (Dunnett).
Figura 6: Se cultivan subcutáneamente células \ mutante KRAS en el flanco de ratones desnudos H tan con cualquiera de 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimi luorometil-piridin-2-ilamina (COMPUESTO C, denomin sente como cpd B), AZD6244 solos o en combinación s. Las evoluciones de volumen del tumor (A) y peso c miden a través de todo el curso del estudio. *, p <0.05 (
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
El inhibidor de MEK, PD0325901, presenta siner contrario, la Gl50 para PD0325901 disminuye hasta 11 sencia del compuesto A. El Indice de combinación obte 18, lo cual corresponde a un sinergismo moderado (Tabl
TABLA 1
Se incuban células A549 con cantidades cre alquiera del compuesto A o PD0325901 (NVP-LBW624) mbinación, durante 72 horas y la proliferación se evalú ueba de azul de metileno estándar. Se determina la Gl50 antifica con el software CalcuSyn.
EJ EM PLO 2
Cuando el inhibidor de MEK y el compuesto A s os en células, éstos bloquean sus efectores corrie pectivos (ERK y Akt). Cuando las células A549 se i sencia de ambos inhibidores, entonces ambas rutas son ultáneamente bloqueadas (Figura 1 ).
EJ EMPLO 3
En el modelo de tumor BN472 , la administ mpuesto A a una dosis de 10 mg/kg (por vía oral , 1 q ibidor de Raf, Raf265, (a una dosis de 2.5 mg/kg , po 24h) produce una actividad antitumoral débil y no si presada como T/C) de cualquiera de 83 y 76. La combi mpuesto A (10 mg/kg) con RAF265, sin embargo, pr sif icación indicados en la Figura 4. Las evoluciones de v or (A) y peso corporal (B) se miden a través de todo el tudio, hasta el día 12, momento en el cual se sac ímales. *, p <0.05, ANOVA de una vía seguido por la pr C de Tukey, lo que muestra que la actividad antitumora el grupo de combinación es significativamente difere pos de control y tratado con agente individual (actividad tre los dos compuestos).
EJEMPLO 5
Se cultivan subcutáneamente células iaP itante KRAS en el flanco de ratones desnudos H ímales que tienen tumor se tratan después con los co imen de dosificación indicados en las figuras 5 oluciones de volumen del tumor (A) y peso corporal (B)
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1.- Una combinación que comprende (a) un ibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y (b) un compuesto que a de Ras/Raf/Mek, en donde los ingredientes acti sentes en cada caso en forma libre o en forma d macéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los cionalmente por lo menos un vehículo farmacé eptable; para uso simultáneo, separado o secuencia). 2 - Una combinación sinergista que compren mpuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y (b) un e modula la ruta de Ras/Raf/Mek en forma libre o en for I farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de I una proporción sinergista. 3 - Una combinación de conformidad con la reiv 2, en donde el compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3 rafenib, Raf265, SB590885, XL281 o PLX4032. 7. - Una combinación de conformidad con la reiv en donde el compuesto que modula la actividad de Mek 325901 , PD-181461 , ARRY142886/AZD6244, ARRY-50 P-74057, AS-701 255, AS-701 173, AZD8330, ARRY162 , EA436, E6201 , R04987655/R-7167 , GSK1 120212 o AS7 8. - U na composición farmacéutica que comp ntidad que es conjuntamente efectiva desde el punto apéutico contra una enfermedad proliferativa, de una co conformidad con la reivindicación 1 o 7 y por lo menos u macéuticamente aceptable. 9. - Una combinación de conformidad con la reiv 8 para uso en el tratamiento de una enfermedad prolifer 1 0. - Una combinación de conformidad vindicación 9, en donde la enfermedad proliferativa es lido. a o más formas de dosificación unitaria de inh foinosítido 3-cinasa y (b) una o más formas de d itaría de un compuesto que modula la ruta de Ras/Raf/Me 13. - Una combinación sinergista para admini manos que comprende un compuesto inhibidor de P mpuesto que modula la ruta de Ras/Raf/Mek, en forma ma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier mismos, en un intervalo de combinación p/p que corresp ervalo de combinación sinergista de 10:1 a 1:1 partes e modelo de tumor BN472 o en los modelos de tumor p NC1 y MiaPaCa2. 14. - Una combinación sinergista para admini manos que comprende un compuesto inhibidor de P mpuesto que modula la ruta de Ras/Raf/Mek, en forma ma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier mismos, en un intervalo de combinación p/p que corresp
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