JP4718637B2 - ピリド(2,3−d)ピリミジノン化合物およびpi3阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、Hまたは、少なくとも1個のR5基で置換されていてもよい(C1からC6)アルキルであり、
Aは、3員から10員のシクロアルキル基であり、
R2は、少なくとも1個のR6基で置換されている(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−NR7aR7bまたは−N=CR8aR8bであり、ここで、前記(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R3は、(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC8)アルケニル、(C2からC8)アルキニル、ハロゲン、シアノ、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nC(O)N(R11aR11b)、COR12、(C6からC14)アリールまたは(C2からC9)ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC8)アルケニル、(C2からC8)アルキニル、(C6からC14)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールは、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R4は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR11aR11b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−C(O)R12−C(O)NR11aR11b、−S(O)mR12、−S(O)mNR11aR11b、−NR11aS(O)mR12−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nC(O)N(R11aR11b)、−OC(O)R12、−NR11aC(O)R12または−NR11aC(O)N(R11aR11b)であり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC12)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
R5は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR11aR11b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−S(O)mR12、−S(O)mNR11aR11b、−C(O)R12または−C(O)NR11aR11bであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R6は、それぞれ独立に、−OH、(C1からC6)アルキニル、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−C(O)R12−C(O)NR11aR11b、−S(O)mR12、−S(O)mNR11aR11b、−NR11aS(O)mR12−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nC(O)N(R11aR11b)、−OC(O)R12、−NR11aC(O)R12または−NR11aC(O)N(R11aR11b)であり、ここで、前記(C1からC6)アルキニル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC12)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキル、(C2からC6)アルケニル、(C2からC6)アルキニル、(C3からC10)シクロアルキルまたは(C6からC10)アリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C2からC6)アルケニル、(C2からC6)アルキニル、(C3からC10)シクロアルキルおよび(C6からC10)アリールはそれぞれ、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよいか、またはR7aおよびR7bは、窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記5員から8員のシクロヘテロアルキル環は、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R8aおよびR8bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキルまたは(C3からC10)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1からC6)アルキルおよび(C3からC10)シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R9は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR11aR11b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−C(O)R12−C(O)NR11aR11b、−S(O)mR12、−S(O)mNR11aR11b、−NR11aS(O)mR12−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nC(O)N(R11aR11b)、−OC(O)R12、−NR11aC(O)R12または−NR11aC(O)N(R11aR11b)であり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC12)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
R10は、それぞれ独立に、Hまたは(C1からC6)アルキルであり、
R11aおよびR11bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールまたは(C6からC12)アリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールおよび(C6からC12)アリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
前記R12は、それぞれ独立に、(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールまたは(C6からC14)アリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールおよび(C6からC14)アリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
前記R13は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、アミノ、カルボニル、C−アミド、スルフィニル、S−スルホンアミド、C−カルボキシル、N−アミドまたはN−カルバミルであり、
mは、それぞれ独立に、1または2であり、
nは、それぞれ独立に、0、1、2、3または4であり、
zはそれぞれ、0、1、2、3、4、5、6、7または8から独立に選択される整数である]。
[式中、
R1は、Hまたは、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよい(C1からC6)アルキルであり、
R2は、(C1からC6)アルキル、(C2からC8)アルケニル、(C3からC10)シクロアルキル、(C5からC8)シクロアルケニル、(C2からC9)シクロヘテロアルキルまたは−(CH2)n(C6からC14)アリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C2からC8)アルケニル、(C3からC10)シクロアルキル、(C5からC8)シクロアルケニル、(C2からC9)シクロヘテロアルキルおよび−(CH2)n(C6からC14)アリールは、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよく、
R3は、(C1からC6)アルキル、(C2からC8)アルケニル、シアノ、−(CH2)nC(O)OR5aまたは−(CH2)nC(O)N(R5aR5b)であり、ここで、前記(C1からC6)アルキルまたは(C2からC8)アルケニルは、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよく、
R4は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR5aR5b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、−S(O)mR5a、−S(O)mNR5aR5b、−C(O)R5aまたは−C(O)NR5aR5bであり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールまたは(C6からC14)アリールであり、
mは、それぞれ独立に、1または2であり、
nは、それぞれ独立に、0、1、2、3または4である]。
[式中、
R1は、Hまたは、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよい(C1からC6)アルキルであり、
R2は、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよいスピロシクリル基であり、
R3は、(C1からC6)アルキル、(C2からC8)アルケニル、シアノ、−(CH2)nC(O)OR5、−(CH2)nC(O)N(R6aR6b)、(C6からC14)アリールまたは(C2からC9)ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキルまたは(C2からC8)アルケニルは、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよく、ここで、前記(C6からC14)アリールまたは(C2からC9)ヘテロアリールは、少なくとも1個のR7基で置換されていてもよく、
R4は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR6aR6b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC8)シクロアルキル、−S(O)mR6a、−S(O)mNR6aR6b、−C(O)R6aまたは−C(O)NR6aR6bであり、
R5は、それぞれ独立に、Hまたは(C1からC6)アルキルであり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールまたは(C6からC14)アリールであり、
R7は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、−NR6aR6b、シアノ、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、−S(O)mR6a、−S(O)mNR6aR6b、−(CH2)nC(O)OR5、−(CH2)nC(O)N(R6aR6b)、−OC(O)R6aまたは−NR6aC(O)R6bであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、(C2からC9)シクロヘテロアルキルおよび(C3からC10)シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよく、
mは、それぞれ独立に、1または2であり、
nは、それぞれ独立に、0、1、2、3または4である]。
本発明の化合物は、下記の反応経路および合成スキームを使用し、当分野で利用可能な技術を用いて、容易に入手可能な出発物質を使用して調製することができる。本発明のある種の実施形態の調製を次の実施例で詳述するが、記載の調製を、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合させることができることは、通常の当業者であれば理解するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成を、当業者には明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当分野で知られている他の適切な試薬に代えることにより、または反応条件を通常の方法で変更することにより行うことができる。別法では、本明細書で参照するか、当分野で知られている他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有することは理解されるであろう。
2−アミノ−8−シクロペンチル−6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物147)
LRMS:337(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.37(1H,s)、7.87(1H,s)、7.19(3H,m)、7.11(1H,s)、7.03(1H,d)、6.74〜6.71(1H,m)、6.04〜5.99(1H,m)、2.55(3H,s)、2.24〜2.22(2H,m)、2.02(2H,m)、1.77〜1.75(2H,m)、1.60〜1.58(2H,m)。
2−アミノ−6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:324(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.34(1H,s)、7.27(2H,bs)、6.01〜5.93(1H,m)、2.51(3H,s)、2.16〜2.13(2H,m)、2.00〜1.98(2H,m)、1.75〜1.72(2H,m)、1.57〜1.54(2H,m)。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:338(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.36(1H,s)、7.82(1H,bs)、5.98〜5.94(1H,m)、2.86(3H,s)、2.51(3H,s)、2.28(2H,m)、1.99〜1.97(2H,m)、1.75〜1.72(2H,m)、1.62(2H,m)。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:352(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.35(1H,s)、7.90(1H,bs)、6.01〜5.93(1H,m)、3.34(2H,m)、2.51(3H,s)、2.27(2H,m)、1.96(2H,m)、1.75(2H,m)、1.62(2H,m)、1.15(3H,m)。
2−アミノ−8−シクロペンチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物101)の調製
LRMS:311(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.26(2H,bs)、8.13(1H,s)、7.09(2H,bs)、6.04〜5.99(1H,m)、2.59(3H,s)、2.27〜2.23(2H,bm)、2.04(2H,bm)、1.77〜1.74(2H,bm)、1.62(2H,bm)。
2−メチルアミノ−6−カルボニトリル−8−シクロペンチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物133)
LRMS:284(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.68(1H,s)、8.31(1H,m)、5.90〜5.85(1H,m)、2.91(3H,m)、2.51(3H,s)、2.28(2H,bm)、1.96(2H,bm)、1.77(2H,bm)、1.62(2H,bm)。
8−シクロペンチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(化合物123)
LRMS:302(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.80(1H,bs)、8.68(1H,s)、8.13(1H,m)、7.62(1H,bs)、5.98〜5.96(1H,m)、2.91(3H,m)、2.51(3H,s)、2.33(2H,bm)、1.99(2H,bm)、1.78(2H,bm)、1.65(2H,bm)。
(E)−8−シクロペンチル−6−(2−ヒドロキシビニル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物120)
LCMS:301(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)8.49(s,1H)5.79〜6.19(m,1H)5.23〜5.76(m,1H)3.10(d,J=4.78Hz,3H)2.72(s,3H)2.60(s,3H)2.34〜2.54(m,2H)1.98〜2.15(m,2H)1.80〜1.94(m,2H)1.65〜1.78(m,2H)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)8.35(s,1H)7.81〜8.21(m,1H)5.75〜6.05(m,1H)2.90(t,J=5.41Hz,3H)2.60(s,1H)2.53〜2.57(m,5H)2.20〜2.42(m,2H)1.91〜2.11(m,2H)1.70〜1.85(m,2H)1.52〜1.69(m,2H)。
(E)−エチル3−(8−シクロペンチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)アクリレート
LCMS:357(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.88(s,1H)7.71(d,J=15.86Hz,1H)6.96(d,J=15.86Hz,1H)6.03(s,1H)5.46(s,1H)4.25(q,J=7.22Hz,2H)3.09(d,J=5.04Hz,3H)2.58(s,3H)2.42(s,2H)1.91〜2.19(m,3H)1.86(s,2H)1.28〜1.37(m,3H)。
エチル3−(8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)プロパノエート(化合物132)
LCMS:373(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.55(s,1H)5.83〜6.12(m,J=17.88,8.81,8.56Hz,1H)5.21(s,1H)4.12(q,J=7.13Hz,2H)3.38〜3.63(m,2H)2.87(t,J=7.30Hz,2H)2.67(t,J=7.30Hz,2H)2.53(s,3H)2.31〜2.46(m,2H)1.99〜2.10(m,2H)1.77〜1.91(m,2H)1.63〜1.74(m,2H)1.19〜1.31(m,6H)。
3−(8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)プロパン酸(化合物130)
LCMS:345(M+H)+。
1H NMR(D2O,400MHz)7.54(s,1H)5.56〜5.81(m,1H)3.22(q,J=7.22Hz,2H)2.60(t,J=7.55Hz,2H)2.31〜2.38(m,5H)1.91〜2.05(m,2H)1.77〜1.90(m,2H)1.58〜1.71(m,2H)1.46〜1.58(m,2H)1.06(t,J=7.30Hz,3H)。
3−(8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド(化合物121)
LCMS:372(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.66(s,1H)5.85〜6.07(m,1H)3.38〜3.60(m,2H)3.03(s,3H)2.94(s,3H)2.88(t,J=7.30Hz,2H)2.68(t,J=7.43Hz,2H)2.54(s,3H)2.34〜2.48(m,2H)1.97〜2.14(m,2H)1.78〜1.91(m,2H)1.62〜1.75(m,3H)1.27(t,J=7.18Hz,3H)。
8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物129)
LCMS:331(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.53(s,1H)5.85〜6.12(m,1H)3.57〜3.65(m,2H)3.51〜3.57(m,2H)2.96(s,1H)2.71(t,J=7.05Hz,2H)2.58(s,3H)2.35(s,2H)1.99〜2.12(m,2H)1.79〜1.91(m,4H)1.61〜1.77(m,3H)1.28(t,J=7.18Hz,3H)。
8−シクロペンチル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]−ピリミジン−7(8H)−オン(化合物114)
LRMS:409(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.73(1H,s)、7.28〜7.33(1H,m)、7.09〜7.20(2H,m)、6.79〜6.89(1H,m)、5.90〜6.10(1H,m)、5.13〜5.88(1H,m)、3.54(2H,d,J=6.32Hz)、2.58(3H,s)、2.25〜2.49(2H,m)、1.96〜2.18(2H,m)、1.79〜1.95(2H,m)、1.63〜1.77(4H,m)、1.31(6H,s)。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:395、397(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.07(1H,s)、5.91〜6.13(1H,m)、5.46〜5.90(1H,m)、3.52(2H,d,J=6.32Hz)、2.54(3H,s)、2.17〜2.43(2H,m)、1.95〜2.16(2H,m)、1.76〜1.95(2H,m)、1.56〜1.74(3H,m)、1.30(6H,s)。
8−シクロペンチル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物116)
LRMS:424(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.31(1H,d,J=2.27Hz)、7.97(1H,dd,J=8.59,2.53Hz)、7.72(1H,s)、6.81(1H,d,J=8.59Hz)、5.88〜6.12(1H,m)、5.28〜5.86(1H,m)、3.97(3H,s)、3.55(2H,d,J=6.32Hz)、2.59(3H,s)、2.26〜2.47(2H,m)、1.98〜2.17(2H,m)、1.79〜1.98(2H,m)、1.65〜1.77(3H,m)、1.32(6H,s)。
8−シクロペンチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)−6−(ピリミジン−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物107)
LRMS:337(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):9.19(1H,s)、9.03(1H,s)、7.80(1H,s)、5.69〜6.29(1H,m)、3.11(3H,d,J=5.05Hz)、2.65(3H,s)、2.27〜2.54(2H,m)、1.97〜2.25(4H,m)、1.82〜1.97(2H,m)、1.51〜1.80(2H,m)。
8−イソプロピル−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物113)
LRMS:340(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)8.31(1H,d,J=2.02Hz)、7.99(1H,dd,J=8.72,2.40Hz)、7.71(1H,s)、6.80(1H,d,J=8.59Hz)、5.72〜6.03(1H,m)、3.97(3H,s)、3.09(3H,d,J=5.05Hz)、2.58(3H,s)、1.65(6H,d,J=6.82Hz)。
6−ブロモ−8−イソプロピル−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:311、313(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.06(1H,s)、5.55〜6.19(1H,m)、5.19〜5.46(1H,m)、3.07(3H,d,J=5.05Hz)、2.52(3H,s)、1.62(6H,d,J=6.32Hz)。
6−ブロモ−8−イソプロピル−4−メチル−2−(メチルスルフィニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:344、346(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.78(1H,s)、5.60〜5.97(1H,m)、2.92(3H,s)、2.79(3H,s)、1.56(6H,d,J=6.82Hz)。
6−ブロモ−8−イソプロピル−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:328、330(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.60(1H,s)、5.45〜5.99(1H,m)、2.64(3H,s)、2.58(3H,s)、1.54(6H,d,J=6.82Hz)。
6−(5−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−8−シクロペンチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物104)
LRMS:382(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.73(1H,s)、7.46(1H,d,J=6.06Hz)、7.29〜7.40(1H,m)、7.07(1H,t,J=8.84Hz)、6.14〜6.73(1H,m)、5.78〜6.12(1H,m)、3.84〜4.11(2H,m)、3.08(3H,d,J=4.80Hz)、2.48〜2.67(4H,m)、2.32(3H,d,J=6.57Hz)、1.91〜2.06(2H,m)、1.75〜1.91(2H,m)、1.51〜1.72(2H,m)。
8−シクロペンチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルボロン酸
LRMS:303(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.58(1H,s)、8.57(1H,s)、8.36(1H,s)、7.58〜8.03(1H,m)、5.64〜6.14(1H,m)、2.79〜2.98(3H,m)、2.52〜2.62(3H,m)、2.12〜2.41(2H,m)、1.87〜2.12(2H,m)、1.44〜1.86(4H,m)。
6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物153)
LRMS:298(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):11.68〜12.05(1H,m)、8.50(1H,d,J=1.77Hz)、8.05(1H,dd,J=8.59,2.53Hz)、8.02(1H,s)、7.23〜7.71(1H,m)、6.86(1H,d,J=8.59Hz)、3.89(3H,s)、2.86(3H,d,J=4.29Hz)、2.54(3H,s)。
6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:331(M+H)+。
6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:315.0(ES+)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):12.54(1H,s)、8.56(1H,d,J=2.27Hz)、8.20(1H,s)、8.10(1H,dd,J=8.72,2.40Hz)、6.90(1H,d,J=8.59Hz)、3.90(3H,s)、2.70(3H,s)、2.57(3H,s)。
8−シクロブチル−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物109)
LRMS:352(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.31(1H,d,J=2.02Hz)、7.98(1H,dd,J=8.72,2.40Hz)、7.71(1H,s)、6.80(1H,d,J=8.59Hz)、5.76〜6.10(1H,m)、5.41(1H,s)、3.97(1H,s)、3.18〜3.44(2H,m)、3.12(3H,d,J=5.05Hz)、2.56(3H,s)、2.24〜2.46(2H,m)、2.01(1H,q,J=10.36Hz)、1.78〜1.93(1H,m)。
8−シクロブチル−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(メチルスルフィニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:385(M+H)+。
8−シクロブチル−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:369(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.35(1H,d,J=2.53Hz)、7.99(1H,dd,J=8.59,2.53Hz)、7.79(1H,s)、6.82(1H,d,J=8.59Hz)、5.80〜6.13(1H,m)、3.98(3H,s)、3.07〜3.41(2H,m)、2.69(3H,s)、2.68(3H,s)、2.29〜2.52(2H,m)、1.78〜2.11(2H,m)。
6−ブロモ−8−シクロブチル−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物100)、6−ブロモ−7−シクロブトキシ−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン(化合物99)
LRMS:340、342(M+H)+。
化合物100:
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.18(1H,s)、5.78〜6.12(1H,m)、3.03〜3.34(2H,m)、2.66(3H,s)、2.65(3H,s)、2.25〜2.48(2H,m)、1.95〜2.18(1H,m)、1.71〜1.95(1H,m)。
化合物99:
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.38(1H,s)、5.45〜5.74(1H,m)、2.77(3H,s)、2.69(3H,s)、2.53〜2.66(2H,m)、2.17〜2.37(2H,m)、1.81〜1.98(1H,m)、1.65〜1.81(1H,m)。
2−アミノ−8−シクロペンチル−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物106)
LCMS:355.20(ES+)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.44(s,1H)、8.17(d,J=4.29Hz,2H)、7.11(s,2H)、6.21〜6.02(m,1H)、4.96(s,1H)、4.23(t,J=5.56Hz,2H)、3.81(t,J=5.18Hz,2H)、2.64(s,3H)、2.39〜2.22(m,2H)、2.19〜2.06(m,2H)、1.88〜1.74(m,2H)、1.74〜1.56(m,2H)。
8−シクロペンチル−6−(1−(2−(メトキシメトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LCMS:462.1(ES+)
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.51(s,1H)、8.04(s,1H)、8.01(s,1H)、6.13〜6.00(m,1H)、4.61(s,2H)、4.40(t,J=5.31Hz,2H)、3.97(t,J=5.31Hz,2H)、3.39(s,3H)、3.30(s,3H)、2.91(s,3H)、2.40〜2.28(m,2H)、2.24〜2.12(m,2H)、2.03〜1.91(m,2H)、1.81〜1.70(m,2H)。
8−シクロペンチル−6−(1−(2−(メトキシメトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:430.0(ES+)。
8−シクロペンチル−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物105)
LRMS:369.20(ES+)
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.33(s,1H)、7.91(s,1H)、7.84(s,1H)、6.11〜5.98(m,1H)、4.34〜4.24(m,2H)、4.08〜4.00(m,2H)、3.09(d,J=5.05Hz,3H)、2.65(s,3H)2.50〜2.37(m,2H)2.15〜2.04(m,2H)1.94〜1.83(m,2H)1.79〜1.64(m,2H)。
8−シクロペンチル−6−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物148)
元素分析:C21H24N4O2で算出、C 69.21/69.00、H 6.64/6.65、N 15.37/15.16。
LRMS(M+H)+:365.1。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.73(1H,s)7.61(1H,s)、7.53(1H,d,J=7.57Hz)、7.40(1H,t,J=7.69Hz)、7.34(1H,d,J=7.57Hz)、6.04(1H,m)、5.27(1H,s)、4.74(2H,d,J=6.11Hz)、3.06(3H,d,J=5.13Hz)、2.56(3H,s)、2.40(2H,m)、2.05(2H,m)、1.66(2H,m)。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:337.1、339.1(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.06(1H,s)、6.04(1H,s)、5.31(1H,br s)、3.04(3H,d,J=4.88Hz)、2.51(3H,s)、2.29〜2.36(2H,m)、2.03〜2.13(2H,m)、1.80〜1.89(2H,m)、1.61〜1.68(2H,m)。
8−(4−メトキシベンジル)−6−ブロモ−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(APCI)406.3/408.3(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)8.19(s,1H)、7.45(d,2H)、6.79(d,J=8.72Hz,2H)、5.62(s,2H)、3.75(s,3H)、2.64(s,3H)、2.63(s,3H)。
8−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−2−(メチルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
トルエン(5mL)中のブロモオレフィン(203mg、0.5mmol)およびエタノール(5mL)の混合物に、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(29mg、5mol%)を、続いてフェニルボロン酸(73mg、1.2当量)を加えた。混合物を100℃に3時間加熱した。室温に冷却し、EAおよび水で希釈し、相を分離し、水性相をEA10mLで2回洗浄し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過し、ストリッピングすると、明茶色の固体(166mg、82%)が得られた。精製することなく使用した。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.87(s,1H)、7.65(d,J=7.89Hz,2H)、7.38〜7.48(m,5H)、7.11〜7.20(m,2H)、2.70(s,3H)、2.60(s,3H)、2.35(s,3H)。
8−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−2−(メチルスルホニル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
8−(4−メトキシベンジル)−2−アミノ−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物149)
LRMS(APCI):373.4(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.77(s,1H)、7.62(d,J=7.06Hz,2H)、7.51(d,J=8.72Hz,2H)、7.32〜7.43(m,3H)、6.79(d,J=8.72Hz,2H)、5.55(s,2H)、5.31(s,2H)、3.74(s,3H)、2.59(s,3H)
8−(4−クロロベンジル)−6−ブロモ−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(APCI)410.3/412.3(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.22(s,1H)、7.40(d,J=8.72Hz,2H)、7.22〜7.31(m,2H)、5.63(s,2H)、2.65(s,3H)、2.58(s,3H)。
8−(4−クロロベンジル)−4−メチル−2−(メチルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(M+H)+:408.5。
8−(4−クロロベンジル)−4−メチル−2−(メチルスルホニル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(APCI)(M+H)+:440.5。
8−(4−クロロベンジル)−2−アミノ−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物150)
LRMS(APCI)377.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.80(s,1H)、7.62(d,2H)、7.33〜7.46(m,5H)、7.22(d,2H)、5.57(s,2H)、5.27(bs,2H,NH2)、2.60(s,3H)。
8−(4−クロロベンジル)−4−メチル−2−(メチルチオ)−6−(ピリジン−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(M+H)+:409.2。
8−(4−クロロベンジル)−4−メチル−2−(メチルスルホニル)−6−(ピリジン−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(APCI)(M+H)+:441.2
8−(4−クロロベンジル)−2−アミノ−4−メチル−6−(ピリジン−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物151)
LRMS(APCI)m/z378.4(M+H)+
1H NMR(400MHz,d6−DMSO 8.55(bs,2H)、8.23(s,1H)、7.75(d,J=5.81Hz,2H)、7.33(q,4H)、5.73(s,2H)、5.45(s,2H)、2.58(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 1.23〜1.34(m,2H)1.45〜1.55(m,2H)1.89〜1.98(m,2H)2.55(s,3H)2.70〜2.82(m,2H)3.48〜3.60(m,1H)3.82〜3.91(m,3H)4.61(d,J=4.29Hz,1H)5.16〜5.62(m,1H)6.84(d,J=8.59Hz,1H)7.16(s,2H)7.97(s,1H)8.00(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)8.42(d,J=2.53Hz,1H)
トランス−4−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノール
LRMS(M+H)+:223
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 1.14〜1.24(m,4H)1.77〜1.86(m,4H)1.97(s,3H)3.35〜3.40(m,1H)3.57〜3.69(m,1H)4.52(d,J=4.55Hz,1H)5.53(s,1H)5.73(s,2H)6.43(d,J=4.29Hz,1H)
トランス−4−(2−アミノ−5−ブロモ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノール
LRMS(M+H)+:301、303
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 1.14〜1.25(m,2H)1.34〜1.45(m,2H)1.74〜1.85(m,4H)2.17(s,3H)3.34〜3.43(m,1H)3.79〜3.89(m,1H)4.55(d,J=4.55Hz,1H)5.83(d,J=8.34Hz,1H)6.11(s,2H)
(E)−エチル3−(2−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)アクリレート
LRMS(M+H)+:321
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 1.13〜1.22(m,2H)1.24(t,J=7.07Hz,3H)1.34〜1.45(m,2H)1.80(m,4H)2.21(s,3H)3.34〜3.41(m,1H)3.90〜4.01(m,1H)4.15(q,J=7.07Hz,2H)4.52(d,J=4.55Hz,1H)5.95(d,J=15.92Hz,1H)6.27(d,J=8.08Hz,1H)6.37(s,2H)7.58(d,J=15.92Hz,1H)
2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物153)
LRMS(M+H)+:275
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 1.18〜1.30(m,2H)1.37〜1.48(m,2H)1.87〜1.94(m,2H)2.45(s,3H)2.70(m,2H)3.46〜3.57(m,1H)4.59(d,J=4.29Hz,1H)5.08〜5.61(m,1H)6.13(d,J=9.60Hz,1H)7.09(s,2H)7.81(d,J=9.35Hz,1H)
2−アミノ−6−ブロモ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(M+H)+:353/355
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 1.21〜1.32(m,2H)1.43〜1.53(m,2H)1.86〜1.96(m,2H)2.48(s,3H)2.59〜2.71(m,2H)3.46〜3.57(m,1H)4.62(d,J=3.03Hz,1H)5.08〜5.76(m,1H)7.26(s,2H)8.34(s,1H)
2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物152)
LRMS(M+H)+:382
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 1.23〜1.34(m,2H)1.45〜1.55(m,2H)1.89〜1.98(m,2H)2.55(s,3H)2.70〜2.82(m,2H)3.48〜3.60(m,1H)3.82〜3.91(m,3H)4.61(d,J=4.29Hz,1H)5.16〜5.62(m,1H)6.84(d,J=8.59Hz,1H)7.16(s,2H)7.97(s,1H)8.00(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)8.42(d,J=2.53Hz,1H)
6−ブロモ−4−メチル−2−(メチルチオ)−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:370、372(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.25(1H,s)、4.56(2H,m)、3.96(1H,dt,J=8.15,5.68Hz)、3.72〜3.83(2H,m)、3.66(1H,dd,J=8.59,5.81Hz)、2.81〜2.95(1H,m)、2.68(3H,s)、2.62(3H,s)、1.91〜2.04(1H,m)、1.71〜1.85(1H,m)。
2−アミノ−8−シクロブチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(化合物269)
LRMS:256(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.66(1H,s)、7.77(2H,d,J=21.47Hz)、5.68〜5.85(1H,m)、2.90〜3.11(2H,m)、2.12〜2.28(2H,m)、1.85〜2.02(1H,m)、1.62〜1.80(1H,m)。
2−アミノ−8−シクロブチル−4−メチル−6−(2−(トリメチルシリル)エチニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS:327(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.06(1H,s)、7.39(2H,s)、5.74〜5.97(1H,m)、2.92〜3.13(2H,m)、2.49(3H,s)、2.09〜2.23(2H,m)、1.86〜1.97(1H,m)、1.63〜1.81(1H,m)、0.22(9H,s)。
2−アミノ−8−シクロブチル−6−エチニル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物270)
LRMS:255(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95(1H,s)、5.78〜5.98(1H,m)、5.25(2H,s)、3.31(1H,s)、3.04〜3.25(2H,m)、2.56(3H,s)、2.23〜2.40(2H,m)、1.96〜2.13(1H,m)、1.73〜1.91(1H,m)。
(4−(2−アミノ−8−イソプロピル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルジエチルカルバメート(化合物263)
LRMS:415(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.67(1H,s)、8.61(1H,s)、7.28(2H,br.s.)、6.34(2H,s)、5.88(1H,br.s.)、3.10〜3.29(4H,m)、2.60(3H,s)、1.55(6H,d,J=6.82Hz)、1.05(3H,t,J=6.95Hz)、0.99(3H,t,J=6.95Hz)。
2−アミノ−8−イソプロピル−4−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物264)
LRMS:286(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.50(1H,br.s.)、8.38(1H,br.s.)、7.27(2H,br.s.)、5.77〜6.03(1H,m)、2.59(3H,s)、1.55(6H,d,J=6.82Hz)。
2−アミノ−6−(2−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物267)
LRMS:355(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.63(2H,br.s.)8.10(1H,s)7.23(2H,br.s.)5.54〜5.84(1H,m)3.99(2H,dd,J=11.12,3.79Hz)3.36〜3.53(3H,m)2.83〜3.06(2H,m)2.56(3H,s)1.46(2H,d,J=9.85Hz)。
5−ブロモ−4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−アミン
LCMS(M+H):223
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.54(s,3H)5.10(s,2H)
5−ブロモ−4−クロロ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−メチルピリミジン
LRMS(M+H)+:302
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.39(s,6H)2.72(s,3H)5.90(s,2H)
トランス−4−(5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノール
LCMS LRMS(M+H)+:379/381
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15〜1.26(m,2H)1.46〜1.57(m,2H)1.74〜1.80(m,2H)1.81〜1.87(m,2H)2.26(s,6H)2.41(s,3H)3.35〜3.45(m,1H)3.86〜3.96(m,1H)4.57(d,J=4.29Hz,1H)5.76(s,2H)6.82(d,J=8.34Hz,1H)
5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルピリミジン−4−アミン
LRMS(M+H)+:293/295
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11〜1.22(m,2H)1.47〜1.58(m,2H)1.78〜1.87(m,2H)1.97〜2.07(m,2H)2.26(s,6H)2.41(s,3H)3.04〜3.14(m,1H)3.23(s,3H)3.90〜4.00(m,1H)5.76(s,2H)6.87(d,J=8.34Hz,1H)
5−ブロモ−N4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
LRMS(M+H)+:315/317
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09〜1.20(m,2H)1.35〜1.46(m,2H)1.78〜1.88(m,2H)1.96〜2.04(m,2H)2.17(s,3H)3.03〜3.14(m,1H)3.23(s,3H)3.82〜3.92(m,1H)5.91(d,J=8.34Hz,1H)6.12(s,2H)
(E)−エチル3−(2−アミノ−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)アクリレート
LRMS(M+H)+:335
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09〜1.20(m,2H)1.24(t,J=7.07Hz,3H)1.34〜1.46(m,2H)1.79〜1.89(m,2H)1.96〜2.05(m,2H)2.21(s,3H)3.03〜3.12(m,1H)3.23(s,3H)3.92〜4.03(m,1H)4.15(q,J=7.07Hz,2H)5.96(d,J=15.92Hz,1H)6.31(d,J=8.08Hz,1H)6.37(s,2H)7.59(d,J=15.92Hz,1H)
2−アミノ−8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(M+H)+:289。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14〜1.25(m,2H)1.45〜1.55(m,2H)2.05〜2.14(m,2H)2.46(s,3H)2.66〜2.77(m,2H)3.26(s,3H)3.29〜3.33(m,1H)4.97〜5.61(m,1H)6.14(d,J=9.35Hz,1H)7.11(s,2H)7.82(d,J=9.35Hz,1H)
2−アミノ−6−ブロモ−8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(M+H)+:367/369
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15〜1.26(m,2H)1.49〜1.59(m,2H)2.06〜2.15(m,2H)2.49(s,3H)2.61〜2.73(m,2H)3.17〜3.26(m,1H)3.27(s,3H)5.15〜5.67(m,1H)7.26(s,2H)8.34(s,1H)
2−アミノ−8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物179)
LRMS(M+H)+:396
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.16〜1.28(m,2H)1.52〜1.62(m,2H)2.07〜2.17(m,2H)2.55(s,3H)2.72〜2.83(m,2H)3.26(s,3H)3.30〜3.33(m,1H)3.88(s,3H)5.30〜5.63(m,1H)6.84(d,J=8.59Hz,1H)7.17(s,2H)7.98(s,1H)8.00(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)8.42(d,J=2.53Hz,1H)
カリウム1H−ピラゾール−5−トリフルオロボレート
2−アミノ−8−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物186)
LRMS(M+H)+:341
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.24〜1.35(m,2H)1.44〜1.55(m,2H)1.90〜1.99(m,2H)2.56(s,3H)2.73〜2.84(m,2H)3.50〜3.62(m,1H)4.62(d,J=4.04Hz,1H)5.12〜5.74(m,1H)6.93(s,1H)7.14〜7.26(m,2H)7.62(m,1H)8.34(s,1H)12.97(m,1H)
1−(5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル)ヒドラジン
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 2.30(s,6H)2.51(s,3H)5.79(s,2H)
5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−メチル−N−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.78(ddd,J=6.95,3.41,3.28Hz,4H)2.15(s,6H)2.41(s,3H)2.85〜2.92(m,4H)5.67(s,2H)
N−(5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−N−(ピロリジン−1−イル)アクリルアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.72〜1.77(m,4H)2.28(s,6H)2.70(s,3H)3.17〜3.20(m,4H)5.79(d,J=11.12Hz,1H)5.85(s,2H)6.30(dd,J=17.18,2.02Hz,1H)6.75(bs,1H)
2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−8−(ピロリジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 2.01〜2.13(m,4H)2.39(s,6H)2.80(s,3H)3.32〜3.39(m,4H)5.86(s,2H)6.72(d,J=9.85Hz,1H)8.15(d,J=9.60Hz,1H)
2−アミノ−4−メチル−8−ピロリジン−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LRMS(M+H)+:246.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.90〜2.00(m,4H)2.47(s,3H)3.16〜3.24(m,4H)6.20(d,J=9.60Hz,1H)7.21(br.s.,2H)7.84(d,J=9.60Hz,1H)
2−アミノ−6−ブロモ−4−メチル−8−(ピロリジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
LCMS(APCI+)324.0
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 2.02〜2.14(m,4H)2.57(s,3H)3.32〜3.38(m,4H)8.36(s,1H)
2−アミノ−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−8−(ピロリジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物193)
1H NMR(400MHz,MeOD):2.07〜2.18(m,4H)2.66( s,3H)3.35〜3.46(m,4H)8.18(s,1H)8.28(bs,2H)
tert−ブチル−4−(2−アミノ−4−メチル−7−オキソ−8−(ピロリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(化合物192)
1H NMR(400MHz,MeOD):1.58(s,9H)2.00〜2.05(m,4H)2.57(s,3H)3.27〜3.34(m,4H)8.07(s,1H)8.21(s,1H)8.32(s,1H)
8−シクロペンチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
LCMS:414.20(ES+)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.19(1H,s)7.77(2H,d,J=20.72Hz)7.48(1H,t)5.78〜5.96(1H,m)3.92(2H,s)2.54(3H,s)2.43(3H,d,J=1.26Hz)2.21(2H,s)1.91(2H,s)1.70(2H,s)1.52(2H,s)1.01(6H,s)
2−アミノ−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−8−ピロリジン−3−イル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(化合物247)
LCMS:353.20(ES+)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.46(1H,d,J=2.53Hz)8.07(1H,s)8.02(1H,dd,J=8.72,2.40Hz)7.39(2H,br.s.)6.87(1H,d,J=8.59Hz)6.23〜6.43(1H,m)3.88(3H,s)3.63〜3.77(2H,m)3.36〜3.45(2H,m)3.14〜3.26(1H,m)2.58(3H,s)2.24〜2.37(2H,m)
8−(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−2−アミン−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(化合物248)
LCMS:395.20(ES+)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.44(1H,s)7.94〜8.12(2H,m)7.23(2H,br.s.)6.85(1H,d,J=8.59Hz)6.07〜6.41(1H,m)3.83〜4.08(4H,m)3.47〜3.81(3H,m)2.62〜2.82(4H,m)2.53〜2.62(3H,m)2.02〜2.23(1H,m)
ブチル−2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
LRMS(M+H)+:375。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.93(t,J=7.33Hz,3H)1.24〜1.33(m,2H)1.37〜1.49(m,4H)1.58〜1.69(m,3H)1.92(dd,J=10.74,3.41Hz,3H)2.52(s,3H)3.47(s,1H)3.54(s,1H)4.18(t,J=6.69Hz,2H)4.61(d,J=4.55Hz,1H)7.51(s,2H)8.31(s,1H)
2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
LRMS(M+H)+:319
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15〜1.36(m,3H)1.57(d,J=11.12Hz,2H)1.56(br.s.,1H)1.94(t,J=9.73Hz,2H)2.62(s,3H)2.67(br.s.,1H)3.55(br.s.,1H)4.69(br.s.,1H)7.92(d,J=8.59Hz,1H)7.89(d,J=2.78Hz,1H)8.68(s,1H)14.14(br.s.,1H)
2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−7−オキソ−N−1H−ピラゾール−5−イル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(化合物251)
LRMS(M+H)+:384
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.31(q,J=12.13Hz,2H)1.56(d,J=9.85Hz,2H)1.96(d,J=8.34Hz,2H)2.61(br.s.,3H)2.64〜2.84(m,2H)3.58(br.s.,1H)4.66(br.s.,1H)5.54(br.s.,1H)6.65(s,1H)7.71(d,J=5.81Hz,1H)7.67(br.s.,2H)8.79(s,1H)11.90(s,1H)
8−シクロペンチル−4−メチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
LRMS:348(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.38(s,1H)、5.96〜5.91(m,1H)、4.38〜4.32(q,2H)、2.63(s,3H)、2.55(s,3H)、2.31〜2.28(m,2H)、2.04〜2.00(m,2H)、1.83〜1.75(m,2H)、1.62〜1.58(m,2H)、1.36〜1.32(t,3H)
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
8−シクロペンチル−4−メチル−2−メチルアミノ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
8−シクロペンチル−4−メチル−2−メチルアミノ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
LRMS:303(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO):8.59(s,1H)、8.12〜7.87(d,1H)、6.00〜5.97(m,1H)、2.89(s,3H)、2.61〜2.56(d,3H)、2.31〜2.17(m,2H)、2.05〜1.90(m,2H)、1.83〜1.70(m,2H)、1.70〜1.52(m,2H)
8−シクロペンチル−4−メチル−2−メチルアミノ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1H−ピラゾール−3−イル)−アミド(化合物250)
LRMS:368(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):11.89(s,1H)8.78(s,1H)8.11(s,1H)7.63(s,1H)6.64(s,1H)5.95〜6.05(m,1H)2.92(s,3H)1.96〜2.14(m,2H)1.74〜1.94(m,2H)1.54〜1.74(m,2H)。
2−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−8−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物275)
LCMS(APCI+1)446.3。
1H NMR(400MHz,MeOD):1.38〜1.54(m,2H)1.61〜1.76(m,2H)2.04〜2.15(m,2H)2.84(br.s.,2H)3.63〜3.72(m,1H)3.86(t,J=14.53Hz,2H)3.94(s,3H)5.58(br.s.,1H)6.05(t,J=56.08Hz,1H)6.82(d,J=8.59Hz,1H)7.91〜7.99(m,2H)8.33〜8.41(m,1H)。
トランス−4−(2−アミノ−5−ヨード−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノール
ステップ1:トランス−4−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノールの合成
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14〜1.24(m,4H)1.77〜1.86(m,4H)1.97(s,3H)3.35〜3.40(m,1H)3.57〜3.69(m,1H)4.52(d,J=4.55Hz,1H)5.53(s,1H)5.73(s,2H)6.43(d,J=4.29Hz,1H)
(M+H)+ 223
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10〜1.45(m,4H)1.74〜1.90(m,4H)2.21(s,3H)3.34〜3.43(m,1H)3.79〜3.91(m,1H)4.55(d,J=4.55Hz,1H)5.40(d,J=8.34Hz,1H)6.11(s,2H)
(M+H)+ 349
2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物152)
ステップ1:(E)−エチル3−(2−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)アクリレートの調製
1. 加熱マントル内の500mL三つ口丸底フラスコに機械式攪拌機、付加漏斗、サーモカップルおよび窒素入口を備える。
2. フラスコに、トランス−4−(2−アミノ−5−ヨード−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノール(35g)、DMF(80mL)、酢酸パラジウム(675mg)、酢酸エチル(22mL)およびトリエチルアミン(28mL)を充填し、反応を攪拌しながら約90℃で6時間加熱した。HPLC分析により、出発物質の消失が示され、反応が完了したと考えられる。反応混合物を炭、セライトおよびSilicycleで濾過して、大部分のパラジウムブラックを除去した。濾液をヘプタン(2×100mL)で抽出して、残りの酢酸エチルおよびトリエチルアミンを除去した。DMFフラクションを回転蒸発蒸留に掛けて、残りのアクリル酸エチルを除去した。残りのDMF溶液(約150mL)を、何ら精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
1. 500mL三つ口丸底フラスコに機械式攪拌機、サーモカップル、付加漏斗、窒素入口および蒸留セットを加熱マントル内で備える。
2. フラスコに、直前のステップからのDMF溶液、PhSNa(13.2g)、PhSH(11mL)、DBU(61mL)、ジイソプロピルエチルアミンおよびDMF(100mL)を充填する。反応混合物を110℃で3時間加熱した。HPLC分析により、出発物質の消失が示され、反応は完了したと考えられた。
3. DMF溶液を高真空(5psi)下に55℃で濃縮すると、溶液約150mLが得られ、これを、t−ブチルメチルエーテル500mLで洗浄した。エーテル層を分離した。MeOH100mL、水600mLおよびトルエン300mLを反応混合物に加え、これを一晩空気下に攪拌した。濾過により、湿潤な粗製2−アミノ−8−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンが得られ、これを次のステップでそのまま使用した(16g、50%、粗製)。
1. 500mL丸底フラスコに、機械式攪拌機を備える。
2. 2−アミノ−8−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(11.0g、34mmol)の1:1のアセトニトリル/水(200mL)中の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.2g、52mmol)を加えた。室温で6時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。濾過により、粗製生成物が得られた。
3. 粗製生成物をt−ブチルメチルエーテル50mL中でスラリー化した。濾過により、2−アミノ−6−ブロモ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンが高い純度(約8g、70%)で得られた。
1. 加熱マントル内の1L三つ口丸底フラスコに機械式攪拌機、還流凝縮器、乾燥管、サーモカップルおよび窒素入口を備えた。
2. フラスコに、2−アミノ−6−ブロモ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(13.2g)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸、ボロニック(7.15g)、Cs2CO3(36.5g)、PdCl2(PPh3)2(916mg)および1,2−ジメトキシエタン(DME)/水(240mL/50mL)を充填し、反応混合物を還流に80℃で2時間加熱した。HPLC分析により、出発物質の消失が示され、反応が完了したと考えられた。
3. 反応混合物を室温に冷却し、濾過により不溶性無機塩を除去する。無機フィルターケークを温THFで激しく洗浄し、濾液と合わせた。水性層を分離し、THFで抽出する。THFを蒸発させ、無水エタノールを加え、次いで、蒸発させると、暗色の固体が得られた。固体をTHF400mLに溶かし、80℃でSilicycle60gと共に加熱した。THFを濾過し、濃縮すると、粗製最終生成物が得られた。
4. 粗製生成物(12.0g)をTHF20mLおよびメタノール150mL中でスラリー化し、次いで、還流に30分間加熱した。試料を23℃に一晩で徐々に冷却した。固体を濾過により集め、55℃で高真空下に乾燥させると、2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物152)9.0gが得られた。化合物純度が、HPLCにより94%であると確認された。
シス−4−(5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノール
(M+H)+ 379、381
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46〜1.57(m,4H)1.59〜1.69(m,2H)1.79〜1.90(m,2H)2.25(s,6H)2.41(s,3H)3.77(d,J=2.27Hz,1H)3.90〜4.00(m,1H)4.40(d,J=2.78Hz,1H)5.75(s,2H)6.74(d,J=8.08Hz,1H)
2−シス−4−(5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノール
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.40〜1.50(m,2H)1.51〜1.61(m,2H)1.72〜1.80(m,2H)1.80〜1.88(m,2H)2.26(s,6H)2.41(s,3H)3.39(t,J=5.43Hz,2H)3.48〜3.57(m,3H)3.94〜4.03(m,1H)4.50(t,J=5.56Hz,1H)5.75(s,2H)6.80(d,J=8.08Hz,1H)
(M+H)+ 424
2−(シス−4−(2−アミノ−5−ブロモ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノール
(M+H)+ 345、347
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41〜1.50(m,2H)1.51〜1.60(m,2H)1.60〜1.70(m,2H)1.72〜1.81(m,2H)2.17(s,3H)3.38(t,J=5.43Hz,2H)3.44〜3.47(m,1H)3.49(q,J=5.39Hz,2H)3.86〜3.96(m,1H)4.50(t,J=5.68Hz,1H)5.76(d,J=8.08Hz,1H)6.09(s,2H)
(E)−エチル3−(2−アミノ−4−(シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)アクリレート
(M+H)+ 365
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.24(t,J=7.07Hz,3H)1.38〜1.48(m,2H)1.51〜1.59(m,2H)1.62〜1.73(m,2H)1.77〜1.86(m,2H)2.21(s,3H)3.39(t,J=5.43Hz,2H)3.47〜3.53(m,3H)3.97〜4.06(m,1H)4.15(q,J=7.07Hz,2H)4.50(t,J=5.56Hz,1H)5.95(d,J=15.92Hz,1H)6.30〜6.37(m,3H)7.61(d,J=15.92Hz,1H)
2−アミノ−8−(シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
(M+H)+ 319
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15〜1.28(m,2H)1.35〜1.50(m,2H)1.91〜2.04(m,2H)2.46(s,3H)2.83〜3.13(m,2H)3.41(t,J=5.09Hz,2H)3.50〜3.61(m,3H)4.65(t,J=15.26Hz,1H)5.26〜5.43(m,1H)6.14(d,J=9.42Hz,1H)6.86〜7.15(m,2H)7.81(d,J=9.42Hz,1H)
2−アミノ−6−ブロモ−8−(シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物284)
(M+H)+ 397、399
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.22〜1.31(m,2H)1.37〜1.48(m,2H)1.94〜2.04(m,2H)2.49(s,3H)2.78〜3.03(m,2H)3.42(t,J=5.31Hz,2H)3.53〜3.61(m,3H)4.53〜4.79(m,1H)5.33〜5.56(m,1H)7.08〜7.32(m,2H)8.33(s,1H)
2−アミノ−8−(シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物285)
(M+H)+ 426
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.25〜1.33(m,2H)1.39〜1.50(m,2H)1.95〜2.04(m,2H)2.55(s,3H)2.89〜3.12(m,2H)3.42(t,J=5.18Hz,2H)3.52〜3.61(m,3H)3.88(s,3H)4.52〜4.79(m,1H)5.37〜5.55(m,1H)6.85(d,J=8.59Hz,1H)6.97〜7.20(m,2H)7.97(s,1H)8.00(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)8.42(d,J=2.02Hz,1H)
PI3−Kα生化学的アッセイ
in vitroキナーゼアッセイを使用して、本発明の化合物をPI3−Kαに対する抗力に関して評価した。PI3−Kα活性を、基質PI(4,5)P2のリン酸化のレベルを決定することによりin vitroで測定する。生成物PI(3,4,5)P3の形成を、リガンド代替蛍光偏光(FP)アッセイにおけるGrip1 PHドメインへの結合により監視するが、ここで、Grip1 PHドメインと複合しているTAMRA−標識PI(3,4,5)P3が、PI3−Kα反応で形成したPI(3,4,5)により代替されて、FPシグナルの低下をもたらす。マウスPI3−Kα P110およびP85サブユニットを昆虫細胞で同時発現させて、均一になるまで同時精製した。PI(4,5)P2は、Caymanから得た。TAMRA−標識PI(3,4,5)P3は、Echelonから、Grip1 PHドメインはDundeeから、他の試薬はSigmaから得た。
阻害%=[1−(FP化合物−FPmax)/(FPmin−FPmax)]×100
[式中、FP化合物は、所定の化合物濃度でのFP示数であり、FPminは、化合物不在下でのPI3−Kα反応のFPシグナルであり、FPmaxは、PI3−Kαおよび化合物の不在下での背景FPシグナルである]。GraphPad Prism曲線フィッティングプログラムを使用して、FPシグナル対化合物濃度をS字用量応答式にフィットさせることにより、IC50を決定した。
PI3−Kα細胞アッセイ
次の通りの細胞アッセイを使用して、本発明の化合物をPI3−Kに対する効果に関して評価した。細胞におけるPI3−Kの活性を、セリン473でのAKTのリン酸化のレベルを測定することにより決定する。AKT Serリン酸化を、ELISAフォーマットで抗−ホスホ−AKT(Ser473)抗体(Cell Signaling ♯4058)を使用して測定する。
マウス異種移植片効果試験
実施例53に開示されている2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(化合物152)のin vivo効果を、皮下異種移植片モデルで調べた。ヒト腫瘍細胞系PC3(PTEN欠失))、U87MG(PTEN欠失)およびSKOV3(PI3Kα H1047K)を、その異なる遺伝的背景および相対的に高いレベルのホスホAKT S473シグナルにより、in vivo効果試験のために選択した。細胞を無胸腺マウスの後側腹部に移植し、腫瘍を100〜200mm3までのサイズに成長させた後に、化合物152の連日経口治療を開始した。化合物152は各腫瘍モデルにおいて用量依存性抗腫瘍効果を示し、PC3の退縮、SKOV3およびU87MG腫瘍の増殖阻害をもたらした。データを表3にまとめ、代表的な例を図1〜3に示す。テストされた全てのモデルで、1mg/kgが有効用量であった。
in vivoターゲット調節試験
ELISAによるS473でのAKTの、およびIHCによるS235/S236でのS6のリン酸化に対する化合物152処理の効果を決定するためのin vivoターゲット調節試験を行った。切除された腫瘍をドライアイスで冷凍し、FAST PREP機器(Qbiogene)を使用して粉末化した。簡単には、冷凍腫瘍をFast Prepマトリックス管に入れ、冷却溶解緩衝液[20mMのHEPES(pH7.5)、150mMのNaCl、1.0mMのナトリウムEDTA、1%のTriton X−100、2.5mMのピロリン酸ナトリウム、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、1μg/mlのロイペプチンおよび1mMのPMSF]を加え、試料を5秒間遠心分離し、混合し、プロセスをもう2回繰り返した。試料を冷却冷凍Eppendorf遠心機中、14000RPMで20分間遠心分離した。上澄みを集め、全タンパク質およびホスホAKT(S473)タンパク質レベルをELISAにより決定した。処置動物から切除された腫瘍でのリン酸化の規模を、同じ時点で媒体処置動物から切除された腫瘍においてと比較した。薬物濃度に関して分析することができるまで、個々の血液試料を3000×g、4℃で、Eppendorf 5417R遠心分離機で5分間遠心分離することにより得られた血漿試料を−80℃で貯蔵した。簡単には、血漿試料(50μl)またはマウス血漿中の化合物152標準をアセトニトリル3μl)と混合し、LC/MS/MS系に注入し、ここで、分離を、C−18SBフェニル(5μM、2.1×50mm、Agilent)逆相高速液体クロマトグラフィーカラムで生じさせた。各マウス血漿試料中の阻害剤および内標準(0.5μMのブスピロン)の量を、分かっている量の化合物を使用して生じさせた標準曲線を基に定量化した。化合物152処理は、上記で検討された3種のモデル全てで、S473でのpAKTの用量依存性阻害をもたらした。in vivoターゲット調節および血漿阻害剤濃度の時間経過および用量応答を、上記で記載された効果試験の終了時の最後の用量後に決定し、データを表4にまとめる。U87MGモデルでは、pAKT S473ターゲット調節でのEC50化合物152血漿濃度は、24nMとして算出され、50%腫瘍増殖阻害に関連づけられた。
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
[式中、
R1は、Hまたは、少なくとも1個のR5基で置換されていてもよい(C1からC6)アルキルであり、
Aは、3員から10員のシクロアルキル基であり、
R2は、少なくとも1個のR6基で置換されている(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−NR7aR7bまたは−N=CR8aR8bであり、ここで、前記(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R3は、(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC8)アルケニル、(C2からC8)アルキニル、ハロゲン、シアノ、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nC(O)N(R11aR11b)、COR12、(C6からC14)アリールまたは(C2からC9)ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC8)アルケニル、(C2からC8)アルキニル、(C6からC14)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールは、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R4は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR11aR11b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−C(O)R12、−C(O)NR11aR11b、−S(O)mR12、−S(O)mNR11aR11b、−NR11aS(O)mR12、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nC(O)N(R11aR11b)、−OC(O)R12、−NR11aC(O)R12または−NR11aC(O)N(R11aR11b)であり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC12)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
R5は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR11aR11b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−S(O)mR12、−S(O)mNR11aR11b、−C(O)R12または−C(O)NR11aR11bであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R6は、それぞれ独立に、−OH、(C1からC6)アルキニル、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−C(O)R12、−C(O)NR11aR11b、−S(O)mR12、−S(O)mNR11aR11b、−NR11aS(O)mR12、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nC(O)N(R11aR11b)、−OC(O)R12、−NR11aC(O)R12または−NR11aC(O)N(R11aR11b)であり、ここで、前記(C1からC6)アルキニル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC12)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキル、(C2からC6)アルケニル、(C2からC6)アルキニル、(C3からC10)シクロアルキルまたは(C6からC10)アリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C2からC6)アルケニル、(C2からC6)アルキニル、(C3からC10)シクロアルキルおよび(C6からC10)アリールはそれぞれ、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよいか、またはR7aおよびR7bは、窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記5員から8員のヘテロシクリル環は、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R8aおよびR8bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキルまたは(C3からC10)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1からC6)アルキルおよび(C3からC10)シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよく、
R9は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR11aR11b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、−C(O)R12、−C(O)NR11aR11b、−S(O)mR12、−S(O)mNR11aR11b、−NR11aS(O)mR12、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nC(O)N(R11aR11b)、−OC(O)R12、−NR11aC(O)R12または−NR11aC(O)N(R11aR11b)であり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC12)アリールおよび(C2からC9)ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
R10は、それぞれ独立に、Hまたは(C1からC6)アルキルであり、
R11aおよびR11bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールまたは(C6からC12)アリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールおよび(C6からC12)アリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
前記R12は、それぞれ独立に、(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールまたは(C6からC14)アリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールおよび(C6からC14)アリールはそれぞれ、少なくとも1個のR13基で置換されていてもよく、
前記R13は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルケニル、(C1からC6)アルキニル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C6からC14)アリール、(C2からC9)ヘテロアリール、アミノ、カルボニル、C−アミド、スルフィニル、S−スルホンアミド、C−カルボキシル、N−アミドまたはN−カルバミルであり、
mは、それぞれ独立に、1または2であり、
nは、それぞれ独立に、0、1、2、3または4であり、
zはそれぞれ、0、1、2、3、4、5、6、7または8から独立に選択される整数である]。 - Aがシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R3が、(C6からC14)アリールまたは(C2からC9)ヘテロアリールであり、ここで、前記(C6からC14)アリールまたは(C2からC9)ヘテロアリールは、少なくとも1個のR9基で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- 2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチル−6−キノリン−3−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−ブロモ−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−[シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(トランス−4−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}シクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−[シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチル−6−キノリン−3−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−8−[シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−[シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−[シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−ブロモ−8−[シス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−({トランス−4−[2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド;メチル({トランス−4−[2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセテート;2−アミノ−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、2−アミノ−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、2−({シス−4−[2−アミノ−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−({シス−4−[2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−({シス−4−[2−アミノ−4−メチル−7−オキソ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−({シス−4−[2−アミノ−4−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−({シス−4−[2−アミノ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−{[シス−4−(2−アミノ−4−メチル−7−オキソ−6−キノリン−3−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)シクロヘキシル]オキシ}アセトアミド、2−({トランス−4−[2−アミノ−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−{[トランス−4−(2−アミノ−4−メチル−7−オキソ−6−キノリン−3−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)シクロヘキシル]オキシ}アセトアミド、2−({トランス−4−[2−アミノ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−({トランス−4−[2−アミノ−4−メチル−7−オキソ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−({トランス−4−[2−アミノ−4−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロヘキシル}オキシ)アセトアミド、2−アミノ−8−[トランス−3−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロブチル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−8−[トランス−3−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロブチル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、2−アミノ−8−[トランス−3−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロブチル]−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、2−({トランス−3−[2−アミノ−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロブチル}オキシ)アセトアミド、2−({トランス−3−[2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロブチル}オキシ)アセトアミド、2−({トランス−3−[2−アミノ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル]シクロブチル}オキシ)アセトアミド、またはその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)の化合物:
[式中、
R1は、Hまたは、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよい(C1からC6)アルキルであり、
R2は、(C1からC6)アルキル、(C2からC8)アルケニル、(C3からC10)シクロアルキル、(C5からC8)シクロアルケニル、(C2からC9)シクロヘテロアルキルまたは−(CH2)n(C6からC14)アリールであり、ここで、前記(C1からC6)アルキル、(C2からC8)アルケニル、(C3からC10)シクロアルキル、(C5からC8)シクロアルケニル、(C2からC9)シクロヘテロアルキルおよび−(CH2)n(C6からC14)アリールは、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよく、
R3は、(C1からC6)アルキル、(C2からC8)アルケニル、シアノ、−(CH2)nC(O)OR5aまたは−(CH2)nC(O)N(R5aR5b)であり、ここで、前記(C1からC6)アルキルまたは(C2からC8)アルケニルは、少なくとも1個のR4基で置換されていてもよく、
R4は、それぞれ独立に、−OH、ハロゲン、CF3、−NR5aR5b、(C1からC6)アルキル、(C1からC6)アルコキシ、シアノ、(C3からC10)シクロアルキル、−S(O)mR5a、−S(O)mNR5aR5b、−C(O)R5aまたは−C(O)NR5aR5bであり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、H、(C1からC6)アルキル、(C2からC9)シクロヘテロアルキル、(C2からC9)ヘテロアリールまたは(C6からC14)アリールであり、
mは、それぞれ独立に、1または2であり、
nは、それぞれ独立に、0、1、2、3または4である]。 - R3が−(CH2)nC(O)N(R5aR5b)である、請求項5に記載の化合物または塩。
- R2が、イソプロピル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘプチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エチル、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル、3−メチル−3−ヒドロキシルブチル、メトキシベンジルおよびクロロベンジルからなる群から選択される、請求項5または6に記載の化合物または塩。
- 2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−7−オキソ−N−1H−ピラゾール−5−イル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;2−アミノ−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;8−シクロペンチル−4−メチル−2−メチルアミノ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;2−アミノ−8−イソプロピル−4−メチル−7−オキソ−N−1H−ピラゾール−5−イル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;2−アミノ−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−イソプロピル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;8−シクロペンチル−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;8−シクロペンチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−N−ピリジン−2−イル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;および8−シクロペンチル−N−イソオキサゾール−3−イル−4−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、またはその塩からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- 2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−6−キノリン−3−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−6−(6−ピロリジン−1−イルピリジン−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−8−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−(6−エトキシピリジン−3−イル)−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−6−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−8−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(シス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−(エチルアミノ)−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−(エチルアミノ)−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−アミノ−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;2−[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]−8−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、またはその塩からなる群から選択される化合物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物または塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 異常な細胞増殖を、その必要のある哺乳動物において治療するための、治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物または塩を含む医薬組成物。
- 前記異常な細胞増殖が癌性である、請求項11に記載の方法。
- PI3−Kα酵素活性を阻害するための、PI3−Kα阻害量の請求項1から9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物または塩を含む医薬組成物。
- 哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造における請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
- 2−アミノ−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 2−アミノ−6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−8−[トランス−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 請求項15に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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