KR20090040389A - 피리도 (2,3-ｄ) 피리미디논 화합물 및 이의 ｐｉ3 억제제로서의 용도 - Google Patents

피리도 (2,3-ｄ) 피리미디논 화합물 및 이의 ｐｉ3 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 4-메틸피리도피리미디논 화합물 및 이의 염, 이의 합성 방법, 및 포스포이노시타이드 3-키나제 알파(PI3-Kα)의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009015504367-PCT00168

Description

피리도 (2,3-Ｄ) 피리미디논 화합물 및 이의 ＰＩ3 억제제로서의 용도{PYRIDO (2,3-D) PYRIMIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PI3 INHIBITORS}
본 발명은 신규한 4-메틸피리도피리미디논 화합물 및 이의 염, 이의 합성 방법, 및 포스포이노시타이드 3-키나제 알파(PI3-Kα) 효소의 조절제 또는 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 PI3-Kα 활성의 조절(예를 들어, 억제), 및 PI3-Kα에 의해 매개되는 질병 또는 이상상태, 예컨대 암과 같은 비정상 세포 성장과 관련된 질병 상태의 치료에 유용하다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2006년 9월 15일자 출원된 미국 가출원 제60/845,065호, 2007년 7월 3일자 출원된 미국 가출원 60/947,852호, 및 2007년 7월 30일자 출원된 미국 가출원 제60/952,628호의 우선권의 이익을 주장하고, 이의 전체 내용은 본원에 참고로서 혼입되어 있다.
포스포이노시타이드 3-키나제(PI3-K)는 포스파티딜이노시톨(PI) 2차 전령 PI(3)P, PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3(PIP3)의 합성을 촉매화한다(문헌[Fruman et al., Phosphoinositide kinases, Annu. Rev. Biochem. 67(1998), pp. 481-507; Knight et al., A Pharmacological Map of the PI3-K Family Defines a Role for p110α in Insulin Signaling, Cell 125(2006), pp. 733-747.]). 적절한 세포 문헌에서, 상기 3개의 지질은 다양한 생리학적인 과정, 예컨대 세포 성장, 생존, 분화 및 화학 주성을 조절한다(문헌[Katso et al., Cellular function of Phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17(2001), pp. 615-675.]). PI3-K 계열은 명확한 기재 특이성, 발현 패턴 및 조절 방식을 갖는, 구조적인 상동성에 의해 하위-분류된 15개 이상의 상이한 효소를 포함한다. 암의 주요한 PI3-키나제 이성질형은 촉매(p110α) 및 어댑터(p85) 아단위로 구성된 부류 I PI3-Kα이다((문헌[Stirdivant et al., Cloning and mutagenesis of the p110α subunit of human phosphoinositide 3'-hydroxykinase, Bioorg. Med. Chem. 5 (1997), pp. 65-74.]).
PI3-K에 의해 생성된 3-포스포릴화 포스포리피드(PIP3)는 도메인에 결합하는 지질을 갖는 키나제, 예컨대 Akt 및 포스포이노시타이드 키나제-1(PDK1)을 동원하는 2차 전령으로서 작용한다(문헌[Vivanco & Sawyers, The Phosphatidylinositol 3-kinase-Akt Pathway In Human Cancer, Nature Reviews Cancer 2(2002), pp. 489-501.]). 막 PIP3로의 Akt의 결합은 혈장 막으로의 Akt의 전위를 야기하여, Akt를 활성화시키는 PDK1과 Akt가 접촉하게 한다. 종양-억제인자 포스파타제 PTEN은 PIP3 을 탈포스포릴화하고, 이에 따라 Akt 활성화의 음성 조절제로서 작용한다. PI3-K, Akt 및 PDK1은 세포 사이클 조절, 증식, 생존, 세포사멸 및 운동을 비롯한 많은 세포 과정의 조절에서 중요하고, 암, 당뇨병 및 면역성 염증과 같은 질병의 분자 기전의 중요한 요소이다. PI3-K/Akt/PTEN경로의 다수의 요소가 종양 발생에 관련되어 있다. 성장 인자 수용체 티로신 키나제 외에, 인테그린-의존성 세포 접착 및 G-단백질 커플링된 수용체가 PI3-K를 어댑터 분자를 통해 직접적으로 및 간접적으로 활성화시킨다. PTEN(p53 이후 암의 가장 통상적인 돌연변이 종양-억제인자 유전자)의 기능적인 손실, PI3-Kα를 인코딩하는 PIK3CA 유전자의 종양 발생 돌연변이, PIK3CA 유전자의 증폭 및 Akt의 과발현은 많은 악성 종양에서 입증되었다(예를 들어, 문헌[Samuels, et al., High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers, Science 304(2004), p. 554; Broderick et al., Mutations in PIK3CA in anaplastic oligodendrogliomas, high grade astrocytomas, 및 medulloblastomas, Cancer Research 64(2004), pp. 5048-5050.] 참조).
따라서, PI3-Kα는 이러한 약품이 암 세포내의 세포독성제에 대한 내성을 극복하고 증식을 억제시킬 것으로 기대되므로 암 약물 개발에 대한 매력적인 표적이다. 양호한 약물 후보인 신규한 PIe-Kα에 대한 요구가 존재한다. 이들은 생체이용가능하여야 하고, 대사적으로 안정하여야 하고, 바람직한 약동학적 특성을 가져야 한다.
발명의 개요
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112009015504367-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H 또는 하나 이상의 R5 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
A는 (C3-C10)사이클로알킬 기이고;
R2는 하나 이상의 R6 기로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -NR7aR7b 또는 -N=CR8aR8b이되, 상기 (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, 할로겐, 사이아노, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -C(O)R12, (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, (C6-C14)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR11aR11b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -C(O)R12, -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12, -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12, -NR11aC(O)R12 또는 -NR11aC(O)N(R11aR11b)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR11aR11b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -S(O)mR12, -S(O)mNR11aR11b, -C(O)R12 또는 -C(O)NR11aR11b이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아 릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
R6은 각각 독립적으로 -OH, (C1-C6)알킨일, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -C(O)R12, -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12, -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12, -NR11aC(O)R12 또는 -NR11aC(O)N(R11aR11b)이되, 상기 (C1-C6)알킨일, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C10)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R7a 및 R7b는 질소 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릴 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬이되, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
R9는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR11aR11b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -C(O)R12, -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12, -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12, -NR11aC(O)R12 또는 -NR11aC(O)N(R11aR11b)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 또는 (C6-C12)아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 및 (C6-C12)아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 또는 (C6-C14)아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 및 (C6-C14)아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
R13은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, 아미노, 카본일, C-아미도, 설핀일, S-설폰아미도, C-카복실, N-아미도 또는 N-카바밀이고;
m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
z는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 정수이다.
상기 양태의 하나의 양상은 A가 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
상기 양태의 추가의 양상은 R3이 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이되, 상기 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이다.
상기 양태의 추가의 양상은 2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-브로모-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(트랜스-4-{[(2S)-2,3-다이하이드록시프로필]옥시}사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리 미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-브로모-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-({트랜스-4-[2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 메틸 ({트랜스-4-[2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세테이트; 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-({시스-4-[2-아미노-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-({시스-4-[2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-({시스-4-[2-아미노-4-메틸-7-옥소-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-({시스-4-[2-아미노-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-({시스-4-[2-아미노-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-{[시스-4-(2-아미노-4-메틸-7-옥소-6-퀴놀린- 3-일피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)사이클로헥실]옥시}아세트아마이드; 2-({트랜스-4-[2-아미노-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-{[트랜스-4-(2-아미노-4-메틸-7-옥소-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)사이클로헥실]옥시}아세트아마이드; 2-({트랜스-4-[2-아미노-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-({트랜스-4-[2-아미노-4-메틸-7-옥소-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-({트랜스-4-[2-아미노-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드; 2-아미노-8-[트랜스-3-(2-하이드록시에톡시)사이클로부틸]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-[트랜스-3-(2-하이드록시에톡시)사이클로부틸]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-[트랜스-3-(2-하이드록시에톡시)사이클로부틸]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-({트랜스-3-[2-아미노-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로부틸}옥시)아세트아마이드; 2-({트랜스-3-[2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로부틸}옥시)아세트아마이드; 및 2-({트랜스-3-[2-아미노-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로부틸}옥시)아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염이다.
본 발명의 추가의 양상은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112009015504367-PCT00002
상기 식에서,
R1은 H, 또는 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C8)사이클로알켄일, (C2-C9)사이클로헤테로알킬 또는 -(CH2)n(C6-C14)아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C8)사이클로알켄일, (C2-C9)사이클로헤테로알킬 및 -(CH2)n(C6-C14)아릴은 각각 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알켄일, 사이아노, -(CH2)nC(O)OR5a 또는 -(CH2)nC(O)N(R5aR5b)이되, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C8)알켄일은 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR5aR5b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이 아노, (C3-C10)사이클로알킬, -S(O)mR5a, -S(O)mNR5aR5b, -C(O)R5a 또는 -C(O)NR5aR5b이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 또는 (C6-C14)아릴이고;
m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 양태의 추가의 양상은 R3이 -(CH2)nC(O)N(R5aR5b)인 화학식 II의 화합물이다.
상기 양태의 추가의 양상은 R2가 이소프로필, 알릴, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 하이드록시사이클로헥실, 하이드록시사이클로펜틸, 하이드록시사이클로부틸, 하이드록시사이클로헵틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에틸, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 2-메틸-2-하이드록시프로필, 3-메틸-3-하이드록시부틸, 메톡시벤질 및 클로로벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 추가의 양상은 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-N-1H-피라졸-5-일-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드; 2-아미노-N-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥 실)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드; 8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (1H-피라졸-3-일)-아마이드; 2-아미노-8-이소프로필-4-메틸-7-옥소-N-1H-피라졸-5-일-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드; 2-아미노-N-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-8-이소프로필-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드; 8-사이클로펜틸-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드; 8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-N-피리딘-2-일-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드; 및 8-사이클로펜틸-N-이속사졸-3-일-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염이다.
본 발명의 추가의 양상은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112009015504367-PCT00003
상기 식에서,
R1은 H, 또는 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R2는 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환된 스피로사이클릴 기이고;
R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알켄일, 사이아노, -(CH2)nC(O)OR5, -(CH2)nC(O)N(R6aR6b), (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C8)알켄일은 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환되고, 상기 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 하나 이상의 R7 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR6aR6b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C8)사이클로알킬, -S(O)mR6a, -S(O)mNR6aR6b, -C(O)R6a 또는 -C(O)NR6aR6b이고;
R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 또는 (C6-C14)아릴이고;
R7은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -NR6aR6b, 사이아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, -S(O)mR6a, -S(O)mNR6aR6b, -(CH2)nC(O)OR5, -(CH2)nC(O)N(R6aR6b), -OC(O)R6a 또는 -NR6aC(O)R6b이되, 상기 (C1-C6) 알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C9)사이클로헤테로알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬은 각각 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환되고;
m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 추가의 양상은 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-(6-에톡시피리딘-3-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-6-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-8-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)- 온; 2-아미노-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(에틸아미노)-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(에틸아미노)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 2-[(2,2-다이플루오로에틸)아미노]-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염이다.
추가의 양상은 서로 동일하지 않은 임의의 상기 다른 양상과 조합된 임의의 상기 양상이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용 되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 염의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 비정상 세포 성장, 또는 임의의 PI3-Kα 매개된 질병 또는 이상상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암이다. 추가의 양태에서, 비정상 세포 성장은 암이 아니다.
본 발명은 또한 PI3-Kα 효소를 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 염의 PI3-Kα 억제량과 접촉시키는 단계를 포함하는, PI3-Kα 효소 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물의 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 특이적인 실시예 및 합성 반응식 A, B, C, D, E, F, H 및 I에 제시된 방법을 사용하여, 본원에 기술된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 임의의 화합물 또는 이의 염, 및 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 임의의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
도 1은 PC3 종양 모델에서의 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥 실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 152)의 투여량-의존성 항종양 효능의 예를 도시한다.
도 2는 SKOV3 종양 모델에서의 화합물 152의 투여량-의존성 항종양 효능의 예를 도시한다.
도 3은 U87MG 종양 모델에서의 화합물 152의 투여량-의존성 항종양 효능의 예를 도시한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 비제한적이고 개방된 의미로 사용된다.
용어 "할로" 및/또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. (C1-C6)알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2프로필, n-부틸, t-펜틸 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "Me" 및 "메틸"은 -CH3 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "Et" 및 "에틸"은 -C2H5 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(C2-C8)알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 8개의 탄소를 포함하는 알킬 잔기를 의미한다. 이러한 기의 탄소-탄소 이중 결합은 안정한 화합물을 생성한다면 2 내지 8개의 탄소 쇄중 어느 지점에도 존재할 수 있다. 이러한 기는 상기 알켄일 잔기의 E 및 Z 이성질체 둘 다를 포함한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 알릴 및 펜텐일을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알릴"은 -CH2CH=CH2 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "C(R)=C(R)"은 각각의 탄소가 R 기로 치환된 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(C2-C8)알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 잔기를 의미한다. 이러한 기의 탄소-탄소 삼중 결합은 안정한 화합물을 생성한다면 2 내지 8개의 탄소 쇄중 어느 지점에도 존재할 수 있다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 에틴, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 1-헥신, 2-헥식 및 3-헥신을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C8)알콕시"는 알킬 기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형인 O-알킬 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C6-C14)아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유도된 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "Ph" 및 "페닐"은 C6H5 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "벤질"은 CH2C6H5 기를 의미한다.
본원에 사용된 "(C2-C9)헤테로아릴"은 고리 내에 총 5 내지 10개의 원자를 갖고, 2 내지 9개의 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미하되, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 시놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리디닐을 포함한다. C2-C9 헤테로아릴 기는 가능한 위치에 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착됨) 또는 이미다졸-3-일(C-부착됨)일 수 있다.
본원에 사용된 "(C2-C9)사이클로헤테로알킬"은 고리 시스템내에 총 4 내지 13개의 원자를 갖고, 2 내지 9개의 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 일환, 이환, 삼환 또는 스피로환, 또는 사환 기를 의미하되, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는다. 또한, 이러한 (C2-C9)사이클로헤테로알킬 기는 안정한 화합물을 생성하는 임의의 이용가능한 원자에서 옥소 치환체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 이러한 기는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 옥소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 기는 화학적으로 적합한 경우 하나 초과의 옥소 치환체를 함유할 수 있다. 또한, 이러한 (C2-C9)사이클로헤테로알킬 기가 황 원자를 함유하는 경우, 상기 황 원자는 1개 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 설폭사이드 또는 설폰을 형성할 수 있다. 4원 사이클로헤테로알킬 기의 예는 아제티딘일(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 사이클로헤테로 알킬 기의 예는 피롤리딘일이다. 6원 사이클로헤테로알킬 기의 예는 피페리딘일이다. 9원 사이클로헤테로알킬 기의 예는 인돌린일이다. 10원 사이클로헤테로알킬 기의 예는 4H-퀴놀리진일이다. 이러한 (C2-C9)사이클로헤테로알킬 기의 추가의 예는 비제한적으로 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 3H-인돌릴 퀴놀리진일, 3-옥소피페라진일, 4-메틸피페라진일, 4-에틸피페라진일 및 1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C10)사이클로알킬 기"는 총 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화 일환, 융합된 스피로환, 또는 다환 고리 구조를 의미한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "스피로환"은 이의 통상적인 의미, 즉, 2개의 고리가 공통적인 하나의 고리 탄소를 갖는 2개 이상의 고리를 함유하는 임의의 화합물을 의미한다. 본원에 정의된 바와 같은 스피로환 화합물의 고리는 독립적으로 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는다. 바람직하게는, 이들은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 스피로환 화합물의 비제한적인 예는 스피로[3.3]헵탄, 스피로[3.4]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다.
용어 "(C5-C8)사이클로알켄일"은 총 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는 불포화 일환, 융합된 스피로환 고리 구조를 의미한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
"알데하이드" 기는 R이 수소인 카본일 기를 지칭한다.
"알콕시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 -O-알킬 및 -O-사이클로알킬 기 둘다를 지칭한다.
"알콕시카본일"은 -C(O)OR을 지칭한다.
"알킬아미노알킬" 기는 -알킬-NR-알킬 기를 지칭한다.
"알킬설폰일" 기 는 -SO2알킬을 지칭한다.
"아미노" 기는 -NH2 또는 -NRR' 기를 지칭한다.
"아미노알킬" 기는 -알킬-NRR' 기를 지칭한다.
"아미노카본일"은 -C(O)NRR'를 지칭한다.
"아릴알킬" 기는 알킬 및 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 -알킬아릴을 지칭한다.
"아릴옥시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 둘다를 지칭한다.
"아릴옥시카본일"은 -C(O)O아릴을 지칭한다.
"아릴설폰일" 기는 -SO2아릴을 지칭한다.
"C-아미도" 기는 -C(O)NRR' 기를 지칭한다.
"카본일" 기는 -C(O)R을 지칭한다.
"C-카복실" 기는 -C(O)OR 기를 지칭한다.
"카복실산" 기는 R이 수소인 -C-카복실 기를 지칭한다.
"사이아노" 기는 -CN 기를 지칭한다.
"다이알킬아미노알킬" 기는 -(알킬)N(알킬)2 기를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"헤테로알리사이클옥시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 지환족을 갖는 지환족-O 기를 지칭한다.
"헤테로아릴옥실" 기는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 갖는 헤테로아릴-O 기를 지칭한다.
"하이드록시" 기는 -OH 기를 지칭한다.
"N-아미도" 기는 -R'C(O)NR 기를 지칭한다.
"N-카바밀" 기는 -ROC(O)NR 기를 지칭한다.
"나이트로" 기는 -NO2 기를 지칭한다.
"N-설폰아미도" 기는 -NR-S(O)2R 기를 지칭한다.
"N-티오카바밀" 기는 -ROC(S)NR' 기를 지칭한다.
"O-카바밀" 기는 -OC(O)NRR' 기를 지칭한다.
"O-카복실" 기는 -RC(O)O 기를 지칭한다.
"O-티오카바밀" 기는 -OC(S)NRR' 기를 지칭한다.
"옥소" 기는 옥소에 의해 치환된 알킬 기가 케톤 기를 지칭하도록 하는 카본일 잔기를 지칭한다.
"퍼플루오로알킬 기"는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다.
"포스폰일" 기는 -P(O)(OR)2 기를 지칭한다.
"실릴" 기는 -Si(R)3 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 -S(O)2NR 기를 지칭한다.
"설핀일" 기는 -S(O)R 기를 지칭한다.
"설폰일" 기는 -S(O)2R 기를 지칭한다.
"티오카본일" 기는 -C(=S)-R 기를 지칭한다.
"트라이할로메탄카본일" 기는 Z가 할로겐인 -Z3CC(O) 기를 지칭한다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 Z3CS(O)2NR 기를 지칭한다.
"트라이할로메탄설폰일" 기는 Z3CS(O)2 기를 지칭한다.
"트라이할로메틸" 기는 -CZ3 기를 지칭한다.
"C-카복실" 기는 C(O)OR 기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치환되지 않은"은 특정 기가 치환체를 갖는 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 기는 "치환되지 않은", 또는 나머지 원자가가 수소로 채워지도록 화합물 내의 모든 원자의 원자가보다 적은 기로 "치환된"으로 지칭되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본원에서 "페닐"로도 지칭되는 C6 아릴 기는 하나의 부가적인 치환체로 치환되고, 당업자는 이러한 기가 C6 아릴 기의 탄소 원자상에 4개의 개방된 위치를 가짐을 이해할 것이다(6개의 초기 위치에서 본 발명의 화합물의 나머지에 결합되는 하나를 제하고, 부가적인 치환체를 제하면 4개가 남음). 이러한 경우, 나머지 4개의 탄소 원자는 이의 원자가를 채우도록 하나의 수소 원자와 각각 결합한다. 유사하게, C6 아릴 기가 "이치환된"으로 지칭되는 경우, 당업자는 이것이 C6 아릴이 치환되지 않은 3개의 탄소 원자를 가짐을 의미하는 것으로 이해할 것이다. 이러한 3개의 치환되지 않은 탄소 원자는 이의 원자가를 채우도록 하나의 수소 원자에 각각 결합된다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매 분자 사이의 분자 착체를 기술하기 위해 사용된다. 용매화물의 예는 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 이들의 혼합물과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 용어 "수소화물"은 상기 용매가 물이 경우 사용될 수 있다. 본 발명에서, 하나의 용매 분자가 수소화물과 같이 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것이 특히 고려된다. 또한, 본 발명에서, 하나 초과의 용매 분자가 이수화물과 같이 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것이 특히 고려된다. 부가적으로, 본 발명에서, 하나 미만의 용매 분자가 반수화물과 같이 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합되는 것이 특히 고려된다. 또한, 본 발명의 용매화물은 화합물의 비-수화물 형태의 생물학적인 효과를 보유한 본 발명의 화합물의 용매화물로서 고려된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 특정 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 본 발명의 화합물의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 제형"은 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물과 본 발명의 화합물과 상용가능하고 이의 수령인에게 해롭지 않은 담체, 희석제 및/또는 부형제의 조합을 의미한다. 약학 제형은 당업자에게 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체와 제형화되어 정제, 캡슐 등을 형성할 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 다음과 같다: 충전제 및 증량제, 예컨대 전분, 당, 만니톨 및 실리크산 유도체; 결합제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알긴에이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈; 가습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 우무, 칼슘 카본에이트 및 나트륨 바이카본에이트; 용해 억제제, 예컨대 파라핀; 재흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; 표면 활성제, 예컨대 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착성 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜. 최종 제약 형태는 사용된 부형제의 유형에 따라 환제, 정제, 분말, 로젠지, 향낭, 또는 멸균 포장된 분말 등일 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 약학적으로 허용되는 제형은 하나 초과의 활성 성분을 함유할 수 있는 것으로 특히 고려된다. 예를 들어, 이러한 제형은 본 발명에 따른 화합물을 하나 초과로 함유할 수 있다. 선택적으로, 이러한 제형은 본 발명의 화합물 하나 이상 및 비정상 세포 성장을 감소시키는 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "PI3-Kα 억제량"은 예컨대 포유동물의 생체내, 또는 시험관내 PI3-Kα의 효소 활성을 억제하는데 요구되는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 양을 지칭한다. 상기 억제를 야기하는 이러한 화합물의 양은 본원에 기술된 방법 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하는 과도한 실험 없이 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "PI3-Kα 효소 활성을 억제하는"은 효소를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써, 예컨대 인간과 같은 포유동물의 생체내, 또는 시험관내 PI3-Kα 효소의 활성 또는 기능을 감소시킴을 의미한다. 활성을 억제하는데 요구되는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "PI3-Kα"는 PI3-Kα, 또는 이의 돌연변이체, 또는 임의의 공지된 PI3-Kα 이성질형 스플라이스 변이체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여되는 경우, 본원에 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 양을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 치료 효과량은 PI3-Kα 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 상태가 감소되거나 경감되도록 PI3-Kα 효소의 활성을 조절하거나 억제하기에 충분한 양이다.
포유동물, 특히 인간의 비정상 세포 성장 또는 임의의 PI3-Kα 매개된 질병 또는 이상상태와 관련한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 (i) 질병 또는 이상상태가, 치료가 병리학적 상태에 대한 예방적인 치료를 구성하도록, 이상상태에 걸리기 쉬울 수 있는 대상에서 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질병 또는 이상상태를 조절하거나 억제하는 것, 즉, 이의 발병을 저지하는 것; (iii) 질병 또는 이상상태를 완화하는 것, 즉, 질병 또는 이상상태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iv) 질병 또는 이상상태, 또는 질병 또는 이상상태로부터 생성된 증상을 완화하고/하거나 경감시키는 것, 예를 들어 기초가 되는 질병 또는 이상상태의 처리 없이 염증성 반응을 완화하는 것을 포함한다. 비정상 세포 성장, 예컨대 암에 관하여, 이러한 용어는 비정상 세포 성장에 영향을 받는 개인의 평균 여명이 증가되거나, 또는 질병의 하나 이상의 증상이 감소되는 것을 간단히 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 본원의 모든 참조는 이의 염, 용매화물 및 착제, 예컨대 다형체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 이의 동위원소 표지된 변형에 대한 참고를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 용매화물일 수 있다.
본원에 사용된 "비정상 세포 성장"은 달리 지시되지 않는 한, 정상적이고 규칙적인 기전과 독립적인 세포 성장(예를 들어 접촉 억제의 손실), 예컨대 정상 세포의 비정상 성장 및 비정상 세포의 성장을 지칭한다. 이는 비제한적으로 돌연변이 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식되는 종양 세포(종양); 변종 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포; 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; 변종 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 변종 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포; 활성화된 Ras 종양 유전자를 발현하는 양성 및 악성 종양; Ras 단백질이 다른 유전자에서의 종양 유전자 돌연변이의 결과로서 활성화되는 양성 및 악성 종양 세포; 변종 Ras 활성화가 발생하는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 포함한다. 이러한 양성 증식성 질병의 예는 건선, 양성 건선 비대, 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 레스티노시스이다. "비정상 세포 성장"은 또한 효소 파네실 단백질 전이효소의 활성으로부터 생성된 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 지칭하고 포함한다.
용어 "비정상 세포 성장" 및 "과증식성 질환"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 가지지만, 공간내의 이의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 특히, 용어 "거울상이성질체"는 서로 포개질 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "라세미체" 또는 "라세미체 혼합물"은 특정 화합물의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 지칭한다. 한편, 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 포함하고, 서로 거울상이 아닌 한 쌍의 입체이성질체 사이의 관계를 지칭한다.
당업계에 통상적으로 사용되는 바와 같이, 기호
Figure 112009015504367-PCT00004
는 중심 또는 골격 구조에 대한 잔기 또는 치환체의 부착 지점인 결합을 도시하도록 본원에서 화학식에 사용된다. 또한 통상적으로, 본원의 일부 화학식에서, 탄소 원자 및 이에 결합된 수소 원자는 명확하지 않게 도시된다(예를 들어,
Figure 112009015504367-PCT00005
는 메틸 기를 나타내고,
Figure 112009015504367-PCT00006
는 에틸 기를 나타내고,
Figure 112009015504367-PCT00007
는 사이클로펜틸 기를 나타낸다).
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 직선(
Figure 112009015504367-PCT00008
), 직선 쐐기(
Figure 112009015504367-PCT00009
) 또는 점선 쐐기(
Figure 112009015504367-PCT00010
)를 사용하여 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 직선의 사용은 해당 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체(예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미체 혼합물 등)를 포함함을 나타내는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 직선 또는 점선 쐐기의 사용은 단지 도시된 입체이성질체를 포함함을 의미함을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 이러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 직선은 모든 가능한 입체이성질체를 포함함을 의미함을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 라세미체 및 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에서의 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 직선의 사용, 및 동일한 화합물의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 직선 또는 점선 쐐기의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것을 의미한다.
예를 들면, 기 "R"이 식
Figure 112009015504367-PCT00011
에서 고리 시스템상의 "물결"로서 도시되는 경우, 달리 정의되지 않는 한, 치환체 "R"은 고리 시스템의 임의의 원자상의 잔기일 수 있고, 안정한 구조가 형성되는 한 고리 원자의 하나로부터의 도시되거나 암시되거나 명백히 한정된 수소의 대체를 나타낸다. 고리 시스템 A는 예를 들어 비제한적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 스피로사이클릴 또는 융합된 고리 시스템일 수 있다.
기 "R"이 포화 탄소를 함유하는 고리 시스템 A상의 "물결"로서 도시되는 경우, "z"는 하나 초과일 수 있고, 각각 고리 A상에 현재 도시되거나 암시되거나 명백히 한정된 수소의 대체를 나타내고, 달리 정의되지 않는 한, 생성되는 구조가 안정한 경우 2개의 "R"이 동일한 탄소상에 존재할 수 있다. 예를 들어, R이 메틸 기인 경우, 고리 A의 탄소상에 작은 다이메틸이 존재할 수 있다. 다른 예에서, 탄소를 포함한, 동일한 탄소상의 2개의 "R"은 고리를 형성하여, 스피로환 고리("스피로사이클릴 기")를 생성할 수 있다.
개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 방법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체의 분해를 포함한다. 선택적으로 라세미체(또는 라세미 혼합물)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알콜과 반응할 수 있거나, 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 하나 또는 둘 다의 부분입체이성질체는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)는 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 다이에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동 상을 갖는 비대칭 수지상 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농도는 풍부한 혼합물을 제공한다. 입체이성질체 집성체는 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다(예를 들어, 전체 개시내용인 본원에 참조로서 혼입된 문헌["Stereochemistry of organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조).
본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하하적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 예를 들어, 화합물이 케토 또는 옥심 기, 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변이성질체("호변이성")가 발생할 수 있다. 호변이성의 예는 케토 및 에놀 호변이성질체를 포함한다. 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체 및 호변이성질체 형태, 예컨대 하나 초과의 유형의 이성을 나타내는 화합물, 및 이들중 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 따라서, 자체로는 약리학적 활성이 거의 없거나 전형 없을 수 있는, 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 포유동물에게 투여되는 경우 예를 들어 가수분해에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물은 예를 들어 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다(예를 들어, 전체 개시내용인 본원에 참조로서 혼입된 문헌["Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)] 참조). 이러한 전구약물의 일부 예는 카복실산 작용기 대시에 에스터 잔기; 알콜 작용기 대신에 에터 잔기 또는 아마이드 잔기; 및 1차 또는 2차 아미노 작용기 대신에 아마이드 잔기를 포함한다. 예를 들어, 하기 실시예 31로서 도시된 화합물은 알콜 잔기의 수소가 아마이드 작용기로 대체된 하나의 예이다. 대체 기의 추가의 예는 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 전체 개시내용인 본원에 참조로서 혼입된 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard(Elsevier, 1985)] 참조). 화학식 I의 특정 화합물이 자체로 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 염의 예는 비제한적으로 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠설폰에이트, 벤조에이트(예컨대, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 바이카본에이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-다이오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카본에이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불러네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 다이하이드로클로라이드, 다이하이드로젠포스페이트, 에데테이트, 에디슬리에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸석신에이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴마르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 헥실게소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, γ-하이드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 로레이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄설폰에이트, 메틸설페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 무케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-설폰에이트, 나프탈렌-2-설폰에이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토세네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피온에이트, 프탈레이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판설폰에이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 수베레이트, 석신에이트, 설페이트, 설폰에이트, 설파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오시에이트, 토실레이트, 트라이에티오도데 및 발러레이트 염을 포함한다.
천연적으로 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 광범위하게 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물로의 투여를 위해 약학적으로 허용되어야 하지만, 약학적으로 허용되지 않는 염으로서의 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 초기에 단리하고, 이어서 알칼리성 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 후자를 간단히 전환시킨 후, 후자의 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 것이 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 선택된 무기 산 또는 유기 산의 실질적인 등몰량으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매를 증발시킴에 따라, 목적 고체 염이 수득된다. 목적 산 염은 적절한 무기 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수도 있다.
천연적으로 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염 및 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 기술에 의해 모두 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는 시약으로서 사용되는 화학적인 염기는 본 발명의 산성 화합물과 함께 비독성 염기를 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도되는 것을 포함한다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적 약리학적으로 허용되는 목적 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액을 목적 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합하고, 이어서 상기한 바와 같은 동일한 방식으로 생성된 용액을 증발 건조시킴으로써 제조될 수도 있다. 또한, 시약의 화학량론적인 양은 반응의 완료 및 목적 최종 생성물의 최대 수율을 얻기 위하여 바람직하게 사용된다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노 산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등을 사용하는 유리 염기의 처리에 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토 금속 하이드록사이드 등을 사용하는 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노 산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
고체인 시약의 경우, 본 발명의 화합물, 시약 및 염은 상이한 결정 형태 또는 다형태로 존재할 수 있고, 이들 모두가 본 발명 및 특정 화학식의 범위내인 것으로 의도됨이 당업자에게 이해된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입하는 화합물은 약물 및/또는 기재 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 3H, 및 탄소-14, 14C는 이의 혼입의 용이함 및 검출의 용이한 수단에 비추어 본 발명의 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 듀테륨, 2H로의 치환은 보다 양호한 대사 안정성, 예를 들어 감소된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 야기된 특정 치료 이점을 갖고, 따라서, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자 방사 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기재 수용체 수용을 검사하기 위한 양전자 방사 단층촬영(Positron Emission Topography; PET) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 달리 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절하게 동위원소-표지된 시약을 사용하는, 당업자에게 공지된 전통적인 기술, 또는 본원에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 형태로 당업자에게 인식되는 임의의 약학 형태인 하기 한 바와 같은 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 치료 효과량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 불활성인 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
PI3-Kα에 의해 매개되는 질병 또는 이상상태를 치료 또는 예방하기 위하여, 본 발명의 약학 조성물은 치료 효과량(즉, 치료 효능을 달성하기에 효과적인 PI3-Kα 조절, 조정 또는 억제 양)의 하나 이상의 본 발명의 화합물(활성 성분으로서)을 예를 들어 최종 약학 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 희석제, 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는, 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체와 조합함으로써 제조된 적합한 제형으로 투여될 수 있다.
사용된 약학 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적인 고체 담체는 락토스, 수크로스, 활석, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 예시적인 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 물 등이다. 유사하게, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트 단독 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과의 조합을 포함할 수 있다. 추가의 첨가제 또는 부형제가 첨가되어 목적 제형 특성을 달성할 수 있다. 예를 들어, 생체이용성 강화제, 예컨대 라브라솔(Labrasol), 젤루시어(Gelucire) 등, 또는 제형화제, 예컨대 CMC(카복시-메틸셀룰로스), PG(프로필렌글리콜) 또는 PEG(폴리에틸렌글리콜)가 첨가될 수 있다. 광, 습기 및 산화로부터 활성 성분을 보호하는 반-고체 비히클인 젤루시어(등록상표명)가 예를 들어 캡슐 제형을 제조하는 경우 첨가될 수 있다.
고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 정제화되어 분말 또는 환제 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 위치할 수 있거나, 또는 트로키 또는 로젠지를 형성할 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로 약 25mg 내지 약 1g이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐, 앰풀 또는 바이알내의 현탁액 또는 멸균 주사용 용액 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 반-고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 제형의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여 방식, 예를 들어, 비경구 또는 경구 투여에 적절한 단위-투여 형태로 제조된다.
안정한 수용성 투여 형태를 수득하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 유기 또는 무기 산의 수용액, 예컨대 석신산 또는 시트르산의 0.3M 용액에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않은 경우, 시약은 적합한 공-용매 또는 공-용매의 조합에 용해될 수 있다. 적합한 공-용매의 예는 총 부피의 0 내지 60%의 농도인, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 포함한다. 예시적인 양태에서, 본 발명의 화합물은 DMSO에 용해되고, 물로 희석된다. 조성물은 또한 적절한 수성 비히클, 예컨대 물 또는 등장성 염수 또는 덱스트로스 용액내의 활성 성분의 염 형태의 용액의 형태일 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 변한다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물의 시약은 수용액, 바람직하게는 생리학적 상용성 완충액, 예컨대 한크(Hank) 용액, 링거(Ringer) 용액, 또는 생리학적 염수 완충액으로 제형화될 수 있다. 점막관통 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투물이 제형에 사용된다. 이러한 침투물은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물은 당업계에 공지된 약학적으로 허용되는 담체과 조합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료될 대상에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되는 것을 가능하게 한다. 경구 사용을 위한 약학 제제는 고체 부형제를 사용하여 활성 성분(시약)과 혼합하고, 선택적으로 연마하여 혼합물을 생성하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당제 핵을 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 충전제, 예컨대 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 및 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 필요에 따라 붕해제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 우무, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알긴에이트가 첨가될 수 있다.
당제 핵은 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 아라비아 검, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴(Carbopol) 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커 용액 및 적합한 유기 용매, 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있는 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료가 동정 또는 활성 시약의 상이한 조합을 특징짓기 위하여 정제 또는 당제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제화 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 시약은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비강내 또는 흡입 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 기체를 사용하는, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 비말 프레젠테이션의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 등에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어, 환약 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위-투여 형태, 예를 들어, 앰풀, 또는 첨가된 방부제를 갖는 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클내의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁, 안정화 및/또는 분산 시약을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 제형은 수용성 형태인 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 시약의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방 산 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 또는 트라이글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 시약 또는 적합한 안정화제를 또한 함유할 수 있다.
선택적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어 피로겐이 없는 멸균수와 사용하기 전에 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
상기 제형 외에, 본 발명의 화합물은 또한 저장 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기-작용 제형은 이식(예를 들어, 경피적으로 또는 근육내로), 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일내의 유화액으로서), 또는 이온-교환 수지 또는 난용성 유도체, 예컨대 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 소수성 화합물을 위한 약학 담체는 벤질 알콜, 비-극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함하는 공-용매 시스템이다. 공-용매 시스템은 VPD 공-용매 시스템일 수 있다. VPD는 절대 에탄올중 부피로 완료되는 3%w/v 벤질 알콜, 8%w/v 비-극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65%w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공-용매 시스템(VPD: 5W)은 수용액중 5% 덱스트로스와 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 상기 공-용매 시스템은 소수성 화합물을 양호하게 용해시키고, 자체로 시스템 투여시 낮을 독성을 유발한다. 공-용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특징을 파괴하지 않고 적절히 변할 수 있다. 또한, 공-용매 성분의 동일성은 변할수 있다: 예를 들어, 다른 저-독성 비-극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변할 수 있고; 다른 생체상용성 중합체, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 치환할 수 있다.
선택적으로, 소수성 약학 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 특정 유기 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드가 비록 DMSO의 독성 성질에 기인한 더 큰 독성의 대가를 통상적으로 지불함에도 불구하고 또한 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 서방성 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 당업자에 의해 입증되고 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 이의 화학 성질에 따라서 수 주 내지 100일 초과의 기간 동안 화합물을 방출한다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라서, 단백질 안정화를 위한 부가적인 전략이 사용될 수 있다.
약학 조성물은 또한 적합한 고체- 또는 젤-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 및 부형제는 난용성 약물의 생체이용성의 현저한 개선을 제공할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 칼슘 카본에이트, 칼슘 포스페이트, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 첨가제 또는 부가제, 예컨대 젤루시어(등록상표명), 카프리올(Capryol; 등록상표명), 라브라필(Labrafil; 등록상표명), 라브라졸(Labrasol; 등록상표명), 로로글리콜(Lauroglycol; 등록상표명), 플루롤(Plurol; 등록상표명), 페세올(Peceol; 등록상표명), 트랜스쿠톨(Transcutol; 등록상표명) 등이 사용될 수 있다.
또한, 약학 조성물은 피부상의 직접적인 약물 전달을 위한 피부 패치에 혼입될 수 있다.
본 발명의 시약의 실제 투여량은 사용된 구체적인 시약, 제형화된 특정 조성물, 투여 방식, 및 치료되는 특정 부위, 숙주 및 질병에 따라 변하는 것으로 인정된다. 당업자는 소정 화합물에 대한 실험 데이터에 비추어 통상적인 투여량-결정 시험을 사용하여 조건의 소정 설정을 위한 최적 투여량을 확인할 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 사용되는 예시적인 일일 투여량은 적절한 간격으로 반복되는 치료의 과정에서 약 0.001 내지 약 1000mg/kg 체중이다.
또한, 본 발명의 약학적으로 허용되는 제형은 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 약 10 내지 약 2000mg, 약 10 내지 약 1500mg, 약 10 내지 약 1000mg, 약 10 내지 약 750mg, 약 10 내지 약 500mg, 약 25 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 500mg, 또는 약 100 내지 약 500mg의 양으로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적으로 허용되는 제형은 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 약 0.5 내지 약 95w/w%, 약 1 내지 약 95w/w%, 약 1 내지 약 75w/w%, 약 5 내지 약 75w/w%, 약 10 내지 약 75w/w%, 또는 약 10 내지 약 50w/w%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 비정상 세포 성장으로 고통받는 포유동물, 예컨대 인간에게 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 제형의 부분으로서 1일에 한번, 1일에 두 번, 1일에 3번, 1일에 4번, 심지어 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물에 관하여, 이러한 치료가 필요한 포유동물에 대한 특정 약학 제형, 투여량 및 일 당 소정의 투여 횟수를 당업자의 지식내에서 모두 선택하고, 과도한 실험 없이 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 PI3-Kα 활성을 조절하거나 억제하는데 유용하다. 따라서, 이러한 화합물은 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 비정상 세포 성장, 예컨대 암과 관련된 질병 상태를 예방하고/하거나 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에게 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 비정상 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법의 한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암, 예컨대 비제한적으로 중피종, 간쓸개(간 및 쓸개 관) 종양, 1차 또는 2차 CNS 종양, 1차 또는 2차 뇌 종양, 폐암(NSCLC 및 SCLC), 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장(위, 직장결장 및 십이지장) 암, 유방암, 자궁암, 자궁관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병(Hodgkin's Disease), 식도암, 소장암, 내분비계통의 암, 갑상선암, 부갑상성암, 부신암, 연 조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 고환암, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계(CNS)의 종양, 1차 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경아교종, 하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 다발 골수종, 담관 암종, 섬유 육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 하나 이상의 상기 암의 조합이다.
본 발명의 한 양태에서, 암은 폐암(NSCLC 및 SCLC), 머리 또는 목의 암, 난소암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 유방암, 신장 또는 요관의 암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계(CNS)의 종양, 1차 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종, 척수 축 종양, 및 하나 이상의 상기 암의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 암은 폐암(NSCLC 및 SCLC), 난소암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 및 하나 이상의 상기 암의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 암은 폐암(NSCLC 및 SCLC), 난소암, 결장암, 직장암, 및 하나 이상의 상기 암의 조합으로부터 선택된다.
상기 방법의 다른 양태에서, 상기 비정상 세포 성장은 양성 증식성 질병, 예컨대 비제한적으로 건선, 양성 건선 비대 또는 레스티노시스이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 비정상 세포 성장을 치료하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 중격 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국성이성질화효소 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 비정상 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 본원에 기술된 약학 조성물과 함께 사용된 항종양제는 항혈관생성제, 키나제 억제제, pan 키나제 억제제 또는 성장 인자 억제제이다. 바람직한 pan 키나제 억제제는 미국특허 제6,573,293호(미국 뉴욕주 소재 화이자 인코포레이티드(Pfizer, Inc))에 기재된 수텐트(Sutent; 상표명)(수니티니브)이다. 항혈관생성제는 비제한적으로 EGF 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, VEGFR 억제제, TIE2 억제제, IGF1R 억제제, COX-II(사이클로옥시젠아제 II) 억제제, MMP-2(매트릭스-메탈로프로티엔아제 2) 억제제 및 MMP-9(매트릭스-메탈로프로티엔아제 9) 억제제와 같은 시약을 포함한다.
바람직한 VEGF 억제제는 예를 들어 미국 캘리포니아주 사우스 샌 프란시스코 소재 제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.)의 항-VEGF 단클론성 항체 또는 아바스틴(Avastin)(베바시주마브)을 포함한다. 부가적인 VEGF 억제제는 CP-547,632(미국 뉴욕주 소재 화이자 인코포레이티드), AG13736(화이자 인코포레이티드), ZD-6474(아스트라제네카(AstraZeneca)), AEE788(노바티스(Novartis)), AZD-2171, VEGF 트랩(VEGF Trap)(리게네론/아벤티스(Regeneron/Aventis)), 바탈라니브(Vatalanib)(PTK-787, ZK-222584로서도 공지됨: 노바티스 앤드 쉐어링 아게(Novartis & Schering AG)), 마쿠젠(Macugen)(페가프타니브 팔나트륨, NX-1838, EYE-001, 화이자 인코포레이티드/길리드/아이테크(Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)), IM862(미국 워싱턴주 키르크랜드 소재 시트란 인코포레이티드(Cytran Inc.)), 및 리보자임(Ribozyme; 미국 콜로라도주 불더 소재) 및 키론(Chiron; 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재)으로부터의 앙지오자임, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 입자에 유용한 VEGF 억제제는 미국특허 제6,534,524호 및 제6,235,764호에 기술되어 있고, 이들 둘다 이의 전체 내용이 모든 목적을 위해 혼입되어 있다. 부가적인 VEGF 억제제는 예를 들어, 국제특허공개공보 제WO 99/24440호, 제WO 95/21613호, 제WO 99/61422호, 미국특허 제5,834,504호, 제WO 98/50356호, 미국특허 제5,883,113호, 제5,886,020호, 제5,792,783호, 제6,653,308호, 제WO 99/10349호, 제WO 97/32856호, 제WO 97/22596호, 제WO 98/54093호, 제WO 98/02438호, 제WO 99/16755호 및 제WO 98/02437호에 기술되어 있고 이들 모두는 이의 전체 내용이 본원에 참조로서 혼입되어 있다.
다른 항혈관생성 화합물은 아시트레틴, 펜레티나이드, 탈리도마이드, 졸레드론산, 앙지오스타틴, 아플리딘, 실렝타이드, 콤브레타스타틴 A-4, 엔도스타틴, 할로푸기논, 레비마스타트, 레모바브, 레블리미드(Revlimid), 스콸아민, 우크라인, 바이택신(Vitaxin) 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항증식제는 효소 파르네실 단백질 전이효소 억제제 및 수용체 티로신 키나제 PDGFr 억제제, 예컨대 미국특허 제6,080,769호, 제6,194,438호, 제6,258,824호, 제6,586447호, 제6,071,935호, 제6,495,564호, 제6,150,377호, 제6,596,735호, 제6,479,513호, 국제특허공개공보 제WO 01/40217호, 미국특허출원 제2003-0166675호에 청구되고 개시된 화합물을 포함한다. 상기 특허 및 특허 출원 각각은 본원에 이의 전체 내용이 참조로서 혼입되어 있다.
PDGRr 억제제는 비제한적으로 국제특허공개공보 제WO 01/40217호 및 제WO 2004/020431호에 기술되어 있는 것이고, 이의 전체 내용이 모든 목적을 위해 혼입되어 있다. 바람직한 PDGFr 억제제는 화이자의 CP-673,451 및 CP-868,596, 및 이의 염을 포함한다.
바람직한 GARF 억제제는 화이자의 AG-2037(펠리트렉솔 및 이의 염)을 포함한다. 본 발명의 실시에 유용한 GARF 억제제는 모든 목적을 위해 이의 전체 내용이 혼입되어 있는 미국특허 제5,608,082호에 개시되어 있다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및 약학 조성물과 함께 사용될 수 있는 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX; 상표명)(셀레콕시브), 파레콕시브, 데라콕시브,ABT-963, MK-663(에토리콕시브), COX-189(루미라콕시브(Lumiracoxib)), BMS 347070, RS 57067, NS-398, 벡스트라(Bextra)(발데콕시브), 파라콕시브, 비옥스(Vioxx)(로페콕시브), SD-8381, 4-메틸-2-(3,4-다이메틸페닐)-1-(4-설파모일-페닐)-1H-피롤, 2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 및 아르콕시아(Arcoxia)(에토리콕시브)를 포함한다. 또한, COX-II 억제제는 이의 내용이 모든 목적을 위해 혼입되어 있는 미국특허출원 제2005-0148627호 및 제2005-0148777호에 기술되어 있다.
구체적인 양태에서, 항종양제는 셀레콕시브(미국특허 제5,466,823호), 발데콕시브(제5,633,272호), 파레콕시브(제5,932,598호), 데라콕시브(제5,521,207호), SD-8381(제6,034,256호 (75), ABT-963(국제특허공개공보 제WO 2002/24719호), 로페콕시브(CAS 162011-90-7), MK-663(또는 에토리콕시브)(제WO 1998/03484호), COX-189(루미라콕시브(Lumiracoxib))(제WO 1999/11605호), BMS-347070(미국특허 제6,180,651호), NS-398(CAS 123653-11-2), RS 57067(CAS 17932-91-3), 4-메틸-2-(3,4-다이메틸페닐)-1-(4-설파모일-페닐)-1H-피롤, 2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤 또는 멜록시캄이다.
본 발명의 화합물 및 본원에 개시된 약학 조성물과 조합되어 사용되는 항종양제로서 다른 유용한 억제제는 아스피린을 포함하고, 프로스타글란딘(사이클로옥시제나제 I 및 II)을 생성하는 효소를 억제하여 낮은 수준의 프로스타글란딘을 야기하는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 비제한적으로 살살레이트(Salsalate)(아미제식(Amigesic), 다이플루니살(Diflunisal)(돌로비드(Dolobid)), 이부프로펜(Ibuprofen)(모트린(Motrin)), 케토프로펜(Ketoprofen)(오루디스(Orudis)), 나부메톤(Nabumetone)(렐라펜(Relafen)), 피록시캄(Piroxicam)(펠덴(Feldene)), 나프록센(Naproxen)(알레브(Aleve), 나프로신(Naprosyn)), 다이클로페나크(Diclofenac)(볼타렌(Voltaren)), 인도메타신(Indomethacin)(인도신(Indocin)), 술린다크(Sulindac)(클린오릴(Clinoril)), 톨메틴(Tolmetin)(톨렉틴(Tolectin)), 에토돌락(Etodolac)(로딘(Lodine)), 케토롤락(Ketorolac)(토라돌(Toradol)), 옥사프로진(Oxaprozin)((데이프로(Daypro)) 및 이들의 조합을 포함한다.
바람직한 COX-I 억제제는 이부프로펜(모트린), 누프린, 나프록센(알리브), 인도메타신(인도신), 나부메톤(렐라렌) 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본원에 개시된 약학 조성물과 조합되어 사용되는 표적 시약은 EGFr 억제제, 예컨대 이레싸(Iressa)(게피티니브, 아스트라제네카(AstraZeneca)), 타세바(Tarceva)(얼로티니브 또는 OSI-774, 오에스아이 파마슈티컬스 인코포레이티드(OSI Pharmaceuticals Inc.)), 어비툭스(Erbitux)(세투시마브, 임클론 파마슈티컬스 인코포레이티드(Imclone Pharmaceuticals, Inc.)), EMD-7200(메르크 아게(Merck AG)), ABX-EGF(암겐 인코포레이티드(Amgen Inc.) 및 압제닉스 인코포레이티드(Abgenix Inc.)), HR3(쿠바 정부), IgA 항체(얼랑겡-누렘버그(Erlangen-Nuremberg) 대학), TP-38(아이박스(IVAX)), EGFR 융합 단백질, EGF-백신, 항-EGFr 면역리포솜(헤르메스 바이오사이언시스 인코포레이티드(Hermes Biosciences Inc.)) 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 EGFr 억제제는 이레싸, 얼비툭스, 카세바 및 이들의 조합을 포함한다.
다른 항종양제는 pan erb 수용체 억제제 또는 ErbB2 수용체 억제제, 예컨대 CP-724,714(화이자 인코포레이티드), CI-1033(카네르티니브, 화이자 인코포레이티드), 헤르셉틴(Herceptin)(트라스투추마브, 제넨테크 인코포레이티드), 오미타르그(Omitarg)(2C4, 페르투추마브, 제넨테크 인코포레이티드), TAK-165(타케다(Takeda)), GW-572016(로나파르니브, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), GW-282974(글락소스미스클라인), EKB-569(와이스(Wyeth)), PKI-166(노바티스), dHER2(HER2-백신, 코릭사(Corixa) 및 글락소스미스클라인), APC8024(HER2-백신, 덴드레온(Dendreon)), 항-HER2/신규한 이특이적 항체(데코프 캔서 센터(Decof Cancer Center)), B7.her2.IgG3(아겐시스(Agensys)), AS HER2(리서치 인스티튜트 포 라드 바이올로지 앤드 메디슨(Research Institute for Rad Biology & Me야cine)), 삼작용성 이특이적 항체(무니치(Munich) 대학) 및 mAB AR-209(아로넥스 파마슈티컬스 인코포레이티드(Aronex Pharmaceuticals Inc)) 및 mAB 2B-1(키론(Chiron)) 및 이들의 조합으로부터 선택된 것들을 포함한다.
바람직한 erb 선택적인 항종양제는 헤르셉틴, TAK-165, CP-724,714, ABX-EGF, HER3 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 pan erbb 수용체 억제제는 GW572016, CI-1033, EKB-569 및 오미타르그 및 이들의 조합을 포함한다.
부가적인 erbB2 억제제는 각각의 전체 내용이 참조로서 본원에 혼입된 국제특허공개공보 제WO 98/02434호, 제WO 99/35146호, 제WO 99/35132호, 제WO 98/02437호, 제WO 97/13760호, 제WO 95/19970호, 미국특허 제5,587,458호 및 제5,877,305호에 기술된 것들을 포함한다. 본 발명에 유용한 ErbB2 수용체 억제제는 또한 각각의 전체 내용이 참조로서 본원에 혼입된 미국 특허 제6,465,449호 및 제6,284,764호, 및 국제특허공개공보 제WO 2001/98277호에 기술되어 있다.
또한, 다른 항종양제는 BAY-43-9006(오닉스 파마슈티컬스 인코포레이티드(Onyx Pharmaceuticals Inc.)), 제나센스(Genasense)(아우그머로센, 젠타(Genta)), 파니투무마브(Panitumumab)(압제닉스/암젠(Abgenix/Amgen)), 제발린(Zevalin)(쉐링), 벡사르(Bexxar)(코릭사/글락소스미스클라인), 아바렐릭스(Abarelix), 알림타(Alimta), EPO 906(노바티스), 디스코더몰라이드(XAA-296), ABT-510(아보트(Abbott)), 네오바스타트(Neovastat)(애테르나(Aeterna)), 엔자스타우린(엘리 릴리(Eli Lilly)), 콤브레스타틴(Combrestatin) A4P(옥시젠(Oxigene)), ZD-6126(아스타라제네카), 플라보피리돌(아벤티스), CYC-202(사이클라셀(Cyclacel)), AVE-8062(아벤티스), DMXAA(로슈/안티소마(Roche/Antisoma)), 티미탁(Thymitaq)(엑시미아스(Eximias)), 테모다르(Temodar)(테모졸로마이드, 쉐링 플라우(Schering Plough)) 및 레빌림드(Revilimd)(셀레젠(Celegene)) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
다른 항종양제는 사이패트(CyPat)(사이프로테론 아세테이트), 히스터렐린(Histerelin)(히스터렐린 아세테이트), 플레나익시스(Plenaixis)(아바렐릭스 데포트), 아트라센탄(Atrasentan)(ABT-627), 사트라플라틴(Satraplatin)(JM-216), 탈로미드(탈로마이드(Thalidomide)), 테라토페(Theratope), 테미리펜(Temilifene)(DPPE), ABI-007(파클리탁셀), 에비스타(Evista)(랄록시펜), 아타메스탄(Atamestane)(바이오메드(Biomed)-777), 자이오탁스(Xyotax)(폴리글루타메이트 파클리탁셀), 타게틴(Targetin)(베사로틴) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
또한, 다른 항종양제는 트라이자온(Trizaone)(티라파자민), 아포신(Aposyn)(엑시설린드), 네바스타트(Nevastat)(AE-941), 세플렌(Ceplene)(히스타민 다이하이드로클로라이드) 오라테신(Orathecin)(루비테칸), 비룰리진(Virulizin), 가스트리문(Gastrimmune)(G17DT), DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 온코나세(Onconase)(란피르나세), BEC2(미투모아브), 자이트린(Xcytrin)(모텍사핀 가돌리늄) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
추가의 항종양제는 시바크(CeaVac)(CEA), 노이트렉신(NeuTrexin)(트라이메트레세이트 글루쿠론에이트) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 부가적인 항종양제는 오바렉스(OvaRex)(오레고보마브), 오시뎀(Osidem)(IDM-1) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 부가적인 항종양제는 아드벡신(Advexin)(ING 201), 티라존(Tirazone)(티라파자민) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 부가적인 항종양제는 RSR13(에파프록시랄), 코타라(Cotara)(131I chTNT 1/b), NBI-3001(IL-4) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 부가적인 항종양제는 칸박신(Canvaxin), GMK 백신, PEG 인테론(Interon) A, 탁소프렉신(Taxoprexin)(DHA/파실탁셀) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
다른 항종양제는 화이자의 MEK1/2 억제제 PD325901, 어레이 바이오팜(Array Biopharm) MEK 억제제 ARRY-142886, 브리스톨 마이어스(Bristol Myers)의 CDK2 억제제 BMS-387,032, 화이자의 CDK 억제제 PD0332991 및 아스트라제네가의 AXD-5438 및 이들의 조합을 포함한다.
또한, mTOR 억제제, 예컨대 CCI-779(와이스) 및 라파마이신 유도체 RAD001(노바티스) 및 AP-23573(아리아드(Ariad)), HDAC 억제제, SAHA(메르크 인코포레이티드/아톤 파마슈티컬스(Aton Pharmaceuticals)) 및 이들의 조합이 또한 이용될 수 있다. 부가적인 항종양제는 오로라 2 억제제 VX-680(베르텍스(Vertex)) 및 Chk1/2 억제제 XL844(엑실릭시스(Exilixis))를 포함한다.
에피루비신(엘렌스(Ellence)), 도세탁셀(탁소테레(Taxotere)), 파틀리탁셀, 진카드(Zinecard)(덱스라족산), 리툭시마브(리툭산(Rituxan)) 이마티니브 메실레이트(글리벡(Gleevec)) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 세포독성제는 본 발명의 화합물 및 본원에 개시된 약학 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 비제한적으로 엑세메스탄(아로마신(Aromasin), 화이자 인코포레이티드), 류프로렉린(루프론(Lupron) 또는 류플린(Leuplin), TAP/아보트/타케다), 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex), 아스트라제네카), 고스렐린(졸라덱스(Zoladex), 아스트라제네카), 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포메스탄, 타목시펜 시트레이트(타목시펜, 놀바덱스(Nolvadex), 아스트라제네카), 카소덱스(Casodex)(아스트라제네카), 아바렉릭스(Abarelix)(프라에시스(Praecis)), 트렐스타(Trelstar) 및 이들의 조합을 비롯한 호르몬 요법과 함께 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 고려한다.
본 발명은 또한 비제한적으로 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 레트로졸(페마라(Femara), 노바티스)을 비롯한 항에스트로겐제, 바이칼루타마이드, 플루타마이드, 미페프리스톤, 닐루타마이드, 카소덱스(Casodex, 상표명)(4'-사이아노-3-(4-플루오로페닐설폰일)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)프로피온아닐라이드, 바이칼루타마이드)와 같은 항-안드로겐제, 및 이들의 조합과 같은 호르몬 요법제와 함께 본 발명의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 하나 이상의 보조 케어 제품, 예를 들어 필그라스팀(Filgrastim)(노이포겐(Neupogen)), 온단세트론(조프란(Zofran)), 프라그민(Fragmin), 프로크리트(Procrit), 알록시(Aloxi), 에멘드(Emend) 및 이들의 조합으로부터 선택된 제품과 조합하여 제공한다.
특히 바람직한 세포독성제는 캄프토사르, 얼비툭스, 이레싸, 글리벡, 탁소테레 및 이들의 조합을 포함한다.
하기 국소이성질화효소 I 억제제는 항종양제로서 사용될 수 있다: 캠토테신, 이리노테칸 HCl(탬토사르), 에도테카린, 오라테신(수퍼젠(Supergen)), 엑사테칸(다이이치(Daiichi)), BN--80915(로슈), 및 이들의 조합. 특히 바람직한 국소이성질화효소 II 억제제는 에피루비신(엘렌스)을 포함한다.
알킬화제는 비제한적으로 질소 머스타드 N-산화물, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카르보부온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카르부스틴, 에스트라부스틴, 포테무스틴, 글루포스파마이드, 이포스파마이드, KW-2170, 마포스파마이드 및 미톨락톨을 포함하고, 플래티넘-배위된 알킬화 화합물은 비제한적으로 시스플라틴, 파라플라틴(Paraplatin)(카보플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 엘록사틴(Eloxatin)(옥살리플라틴, 사노피(Sanofi)) 또는 사트르플라틴 및 이들의 조합을 포함한다. 특히 바람직한 알킬화제는 엑록사틴(옥살리플라틴)을 포함한다.
항대사제는 비제한적으로 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실(5-FU)을 단독으로, 또는 류코보린, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 알림타(Alimta)(프리메트렉스드 이나트륨, LY231514, MTA), 젬자르(Gemzar)(젬시타빈, 엘리 릴리), 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에티닐시티딘, 시토신 아라비노사이드, 하이드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉스드, 옥포스페이트, 이나트륨 프리메트렉스드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉스드, 트라이아핀, 트라이메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴, 비노렐빈, 또는 예를 들어 유럽특허출원 제239362호에 개시된 바람직한 항대사제중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산 및 이들의 조합물을 포함한다.
항생제는 중격 항생제를 포함하고, 비제한적으로, 아클라루비신, 아크티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 갈라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 펩로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴 및 이들의 조합을 포함한다.
식물 유도된 항종양 물질은 예를 들어, 유사분열 억제제, 예를 들어, 빈블라스틴, 도세탁셀(탁소테레), 마클리탁셀 및 이들의 조합으로부터 선택된 것들을 포함한다.
세포독성 국소이성질화효소 억제제는 아클라루비신, 아모나파이드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 다이플로모테칸, 이리노테칸 HCl(캄프토사르), 에도테카린, 에피루비신(엘렌스), 에토포사이드, 엑사테칸, 지마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포사이드, 토포테칸 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 시약을 포함한다.
바람직한 세포독성 국소이성질화효소 억제제는 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸 HCl(캄프토사르), 에도테카린, 에피루비신(엘렌스), 에토포사이드, SN-38, 타플루포사이드, 토포테칸 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 시약을 포함한다.
면역제제는 인터페론 및 다수의 다른 면역 강화제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b(액트이뮨(Actimmune)), 또는 인터페론 감마-n1 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 시약은 필그라스틴, 렌티난, 시조필란, 테라시스(TheraCys), 우베니멕스, WF-10, 알데스류킨, 알레투주마브, BAM-002, 다카르바진, 다클리주마브, 데니류킨, 젬투주마브, 오조가마이신, 이브리투모마브, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 렌티난, 흑색종 백신(코릭사(CORixa)), 몰그라모스팀, 온코박스-CL(OncoVAX-CL), 사르그라모스팀, 타소네르민, 테크류킨, 티말라신, 토시투모마브, 비루리진(Virulizin), Z-100, 에프라투주마브, 미투모마브, 오레고보마브, 펨투모마브(Y-muHMFG1), 프로벤지(Provenge)(덴드레온) 및 이들의 조합을 포함한다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물학적 반응, 예컨대 생존, 성장, 또는 항종양 활성을 갖도록 지향하는 조직 세포의 분화를 개질시키는 시약이다. 이러한 시약은 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, 우베니멕스 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항암제는 알리트레티노인, 암플리겐, 아트라센탄 벡사로텐, 보르테조미브, 보센탄(Bosentan), 칼시트라이올, 엑시술린드, 피나스테라이드, 포테무스틴, 이반드론산, 밀테포신, 미톡산트론, l-아스파라긴아제, 프로카바진, 다카바진, 하이드록시카바마이드, 페가스파가제, 펜토스타틴, 타자로트네, 텔시타,(Telcyta)(TLK-286, 텔릭 인코포레이티드(Telik Inc.)), 벨카데(Velcade)(보테마지브, 밀레니움(Millenium)), 트레티노인 및 이들의 조합을 포함한다.
백금-배위된 화합물은 비제한적으로 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 및 이들의 조합을 포함한다.
캄프토테신 유도체는 비제한적으로 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린, 토포테칸 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 항종양제는 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카바진, 다카바진, 하이드록시카바마이드, 펜토스타틴, 트레티노인 및 이들의 조합을 포함한다.
항종양 면역 반응을 강화시킬 수 있는 항종양제는 CTLA4(세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 시약, 예컨대 미국특허 제6,682,736호에 개시된 CTLA4 화합물 및 MDX-010(메다렉스), 및 항증식제, 예컨대 다른 파르네실 단백질 전이효소 억제제, 예를 들어 파르네실 단백질 전이효소 억제제가 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 특이적인 CTLA4 항체는 이의 전체 내용이 둘 다 본원에 참조로서 혼입된 미국특허 제6,682,736호 및 제6,682,736호에 개신된 것들을 포함한다.
본 발명의 조합 방법에 사용될 수 있는 특이적인 IGF1R 항체는 이의 내용이 본원에 참조로서 혼입된 국제특허공개공보 제WO 2002/053596호에 개시되어 있는 것들을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 특이적인 CD40 항체는 이의 내용이 본원에 참조로서 혼입된 국제특허공개공보 제WO 2003/040170호에 개시되어 있는 것들을 포함한다. 유전자 요법 시약이 또한 방사선 요법에 반응하여 TNF알파를 발현하는 티엔퍼라데(TNFerade)(젠베크(GeneVec))와 같이 항종양제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 스타틴은 본 발명의 화합물 및 이의 약학 조성물과 조합하여 사용될 수 있다. 스타틴(HMG-CoA 환원효소 억제제)은 아토바스타틴(Atorvastatin)(리피터(Lipitor, 상표명), 화이자 인코포레이티드), 프로바스타틴(Provastatin)(프라바콜(Pravachol, 상표명), 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)), 로바스타틴(Lovastatin)(메박코(Mevacor, 상표명), 메르크 인코포레이티드), 심바스타틴(Simvastatin)(조코어(Zocor, 상표명), 메르크 인코포레이티드), 플루바스타틴(Fluvastatin)(레스콜(Lescol, 상표명), 노바티스), 세리바스타틴(Cerivastatin)(베이콜(Baycol, 상표명), 바이엘(Bayer)), 로수바스타틴(Rosuvastatin)(크레스토어(Crestor, 상표명), 아스트라제네카), 로보스타틴(Lovostatin) 및 니아신(Niacin)(아비코어(Advicor, 상표명), 코스 파마슈티컬스(Kos Pharmaceuticals)), 및 이의 유도체 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 양태에서, 스타틴은 아토보스타틴 및 로바스타틴, 및 이의 유도체 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 항종양제로서 유용한 다른 시약은 카두에트(Caduet)를 포함한다.
하기 제조 방법 및 실시예에서, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-t-부톡시카본일을 의미하고, "DCM"(CH2Cl2)는 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "DIPEA" 또는 "DIEA"는 다이이소프로필 에틸 아민을 의미하고, "DMA"는 N,N-다이메틸아세트아마이드를 의미하고, "DMF"는 N-N-다이메틸 폼아마이드를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "DPPP"는 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판을 의미하고, "HOAc"는 아세트산을 의미하고, "IPA"는 이소프로필 알콜을 의미하고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, "TEA"는 트라이에틸 아민을 의미하고, "TFA"는 트라이플루오로아세트산을 의미하고, "DCM"은 다이클로로메탄을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "MgSO4"는 마그네슘 설페이트를 의미하고, "Na2SO4"는 나트륨 설페이트를 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "Et2O"는 다이에틸 에터를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "POCl3"는 포스포러스 옥시클로라이드를 의미하고, "K2CO3"은 칼륨 카본에이트를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DBU"는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, "LiHMDS" 또는 "LHMDS"는 리튬 헥사메틸다이실아자이드를 의미하고, "TBME" 또는 "MTBE"는 t-부틸 메틸 에터를 의미하고, "LDA"는 리튬 다이이소프로필아마이드를 의미하고, "N"은 정상을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "㎖"은 밀리리터를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmol"은 마이크로몰을 의미하고, "eq."는 당량을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "Pa"는 파스칼을 의미한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질을 사용하는 당업계에게서 이용가능한 기술을 사용하는 하기 반응식을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 양태의 제조 방법은 하기 실시예에 상세히 기술되어 있지만, 당업자는 기술된 제조 방법이 본 발명의 다른 양태를 제조하는데 용이하게 적용할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질, 예를 들어 간섭 기의 적절한 보호, 당업계에 공지된 다른 적합한 시약으로의 변화, 또는 반응 조건의 경로 개질에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 본원에 언급되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 간주될 것이다.
하나의 일반적인 합성 방법에서, 하기 화학식 3의 화합물을 반응식 A에 따라 제조한다.
Figure 112009015504367-PCT00012
X가 Cl, Br 또는 I이고, 제조 방법이 국제특허공개공보 제 WO 2005/105801호에 기술된 화합물 1은 40 내지 220℃의 승온에서 수 시간 내지 수 일의 기간 동안 염기, 예를 들어 트라이에틸 아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 다이옥산중에서 식 R1NH2의 아민으로 처리함으로써 화합물 2로 전환된다. 화합물 2는 당업자에게 공지된 개질된 스즈끼(Suzuki) 반응 조건에 따라서, 식 R3-B(OH)2의 보론산 또는 상응하는 보론산 에스터로 처리함으로써 화합물 3으로 전환된다.
다른 일반적인 합성 방법에서, 하기 화학식 8의 화합물은 반응식 B에 따라 제조된다.
Figure 112009015504367-PCT00013
화합물 4는 50 내지 75℃의 온도에서 30분 내지 수 일 동안 적합한 용매, 예를 들어 1,4-다이옥산중에서 N-사이클로헥실-N-메틸사이클로헥산아민, 트라이-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 리튬 클로라이드 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)의 존재하에 아크릴레이트 에스터와 반응함으로써 화합물 5로 전환된다. 화합물 5는 수소화에 의해 화합물 6으로 전환된다. 에스터 유도체 6의 가수분해, 및 이어지는 아마이드 형성은 화학식 8의 화합물을 생성한다.
다른 일반적인 합성 방법에서, 하기 화학식 11의 화합물은 반응식 C에 따라 제조된다.
Figure 112009015504367-PCT00014
화합물 9는 -40 내지 -90℃의 저온에서 적합한 용매, 예를 들어 THF중에서 트라이메틸보레이트 및 부틸 리튬으로 처리함으로써 화합물 10으로 전환된다. 화합물 10은 당업자에게 공지된 스즈끼 반응에 따라 R3-X와 반응함으로써 화합물 11로 전환된다.
다른 일반적인 합성 방법에서, 하기 화학식 16의 화합물은 반응식 D에 따라 제조된다.
Figure 112009015504367-PCT00015
화합물 12는 0 내지 60℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF중에서 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD)의 존재하에 식 R2OH의 알콜과 반응하여 화학식 13의 화합물을 생성한다. 화합물 13은 당업자에게 공지된 개질된 스즈끼 반응 조건에 따라서 식 R3-B(OH)2의 보론산 또는 상응하는 보론산 에스터로 처리함으로써 화합물 14로 전환된다. 화합물 14는 예를 들어 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)과 같은 시약을 사용하여 산화되어 화합물 15를 생성한다.
다른 일반적인 합성 방법에서 하기 화학식 21의 화합물은 반응식 E에 따라 제조된다.
Figure 112009015504367-PCT00016
화합물 17은 25 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 DMF중에서 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드의 존재하에, X가 Cl, Br 또는 I인 R2X로 처리함으로써 화합물 18로 전환된다. 화합물 18은 당업자에게 공지된 스트끼 반응 조건에 따라서, 식 R3-B(OH)2의 보론산 또는 상응하는 보론산 에스터로 처리함으로써 화합물 19로 전환된다. 화합물 19는, 예를 들어 MCPBA와 같은 시약을 사용하여 산화되어 화합물 20을 생성한다. 환류 조건하에 적합한 용매, 예를 들어 THF중에서 식 R1NH2의 아민을 사용한 화합물 20의 처리는 화학식 21의 화합물을 생성한다.
다른 일반적인 합성 방법에서 하기 화학식 28의 화합물은 반응식 F에 따라 제조된다.
Figure 112009015504367-PCT00017
시판중인 화합물 22는 수 시간 내지 수 일 동안 40 내지 220℃의 승온에서 적합한 용매, 예컨대 다이메틸아세트아마이드중에서 식 R2-NH2의 아민과 반응함으로써 화합물 23으로 전환된다. 화합물 23은 30분 내지 수 시간 동안 상온에서 적합한 용매, 예컨대 클로로폼 또는 탄소 테트라클로라이드중에서 N-할로석신아마이드로 처리됨으로써 X가 Cl, Br 또는 I인 화합물 24로 전환된다. 화합물 24는 승온에서 트라이-o-톨릴포스핀, 팔라듐(II) 아세테이트 및 트라이에틸아민의 존재하에 아크릴레이트 에스터와 반응함으로써 화합물 25로 전환된다. 화합물 25는 수 시간 내지 수 일 동안 40 내지 220℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 다이메틸아세트아마이드중에서 화합물 25, 티오페놀 또는 KOtBu 및 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민 및 DBU의 용액을 가열함으로써 화합물 26으로 전환된다. 화합물 26은 30분 내 지 수 시간 동안 상온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF중에서 N-할로석신아마이드로 처리함으로써 화합물 27로 전환된다. 이어서, 화합물 27은 수 시간 내지 수 일 동안 70 내지 120℃의 승온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 및 수용액중에서 염기, 예를 들어 칼륨 카본에이트 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재하에 식 R3-B(OH)2의 보론산 또는 상응하는 보론산 에스터로 처리함으로써 화합물 28로 전환된다.
반응식 F는 예를 들어 R2가 선택적으로 치환된 스피로환 기인 화합물 28을 제조하는데 사용될 수 있다.
Figure 112009015504367-PCT00018
글러브 박스에서 2.0㎖ 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브(Personal Chemistry Microwave) 반응관에 하나의 삼각형 교반 바, DMF중 적절한 아릴 할라이드 29 용액(300㎕,75μmol, 1.0당량, 0.25M), DMF중 적절한 보론산 또는 보론산 에스터(300㎕, 75μmol, 1.0당량, 0.25M), 무수 THF중 촉매 Pd(PPh3)4(300㎕, 3.75μmol, 0.05당량, 0.0125M), 및 탈기된 DI 물중 K2CO3(94㎕, 188μmol, 2.5당량, 2.0M)을 첨가한다. 극초단파 관을 글러브 박스 외부에서 격막 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 130℃에서 15분 동안 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 신세사이저에서 가열하였다. 반응 혼합물을 13x100mm 시험관으로 전달하였다. 극초단파 관을 DMF(1.0㎖)로 세척하고, 세척 DMF를 원래 전달된 물질을 사용하여 합하였다. 용매를 제거하고, EtOAc(1㎖) 및 DI 물(1㎖)을 각각의 관에 첨가하였다. 수성 상을 새로운 EtOAc(1㎖)로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 DI 물(1㎖) 및 수성 NaCl(1㎖)로 다시 추출하였다. 주사기 여과기를 통해 유기 상을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DMSO에 재구성하여, 조질 물질이 아길렌트 조르박스 익스텐드(Agilent Zorbax Extend) C18 컬럼상의 이동 상으로서 0.05% TFA와 함께 아세토나이트릴/물을 사용하는 HPLC 정제를 거치게 하였다.
Figure 112009015504367-PCT00019
시판중인 화합물 31은 수 시간 내지 수 일 동안 40 내지 220℃의 승온에서 염기, 예컨대 칼륨 카본에이트 및 다이이소프로필에틸 아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이메틸아세트아마이드중에서 A가 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬인 식 R2-O-A-NH2의 아민과 반응함으로써 화합물 32로 전환된다. 화합물 32는 30분 내지 수 시간 동안 상온에서 적합한 용매, 예컨대 클로로폼 또는 탄소 테트라클로라이드중에서 N-할로석신아마이드로 처리됨으로써 X가 Cl, Br 또는 I인 화합물 33으로 전환된다. 화합물 33은 승온에서 트라이-o-톨릴포스핀, 팔라듐(II) 아세테이트 및 트라이에틸아민의 존재하에 아크릴레이트 에스터와 반응함으로써 화합물 34로 전환된다. 화합물 34는 수 시간 내지 수 일 동안 40 내지 220℃의 승온에서 적합한 용매, 예컨대 다이메틸아세트아마이드중에서 화합물 34, 티오페놀 또는 KOtBu 및 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민 및 DBU의 용액을 가열함으로써 화합물 35로 전환된다. 화합물 35는 30분 내지 수 시간 동안 상온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF중에서 N-할로석신아마이드로 처리함으로써 화합물 36으로 전환된다. 이어서, 화합물 36은 수 시간 내지 수 일 동안 70 내지 150℃의 승온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 및 수용액중에서 염기, 예를 들어 칼륨 카본에이트 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재하에 식 R3-B(OH)2의 보론산 또는 상응하는 보론산 에스터로 처리함으로써 화합물 37로 전환된다.
Figure 112009015504367-PCT00020
화학식 34의 화합물은 또한 반응식 I에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 38은 수 시간 내지 수 일 동안 40 내지 220℃의 승온에서 염기, 예컨대 칼륨 카본에이트 및 다이이소프로필에틸 아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이메틸아세트아마이드중에서 HO-A-NH2의 아민과 반응함으로써 화합물 39로 전환된다. 화합물 39는 실온 내지 100℃의 온도에서 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 DMF중에서 R2X와 반응함으로써 화합물 40으로 전환된다. 화합물 40은 실온 내지 80℃의 온도에서 수성 에탄올중 하이드록시아민으로 처리함으로써 화합물 41로 전환된다. 화합물 41은 승온에서 트라이-o-톨릴포스핀, 팔라듐(II) 아세테이트 및 트라이에틸아민의 존재하에 아크릴레이트 에스터와 반응함으로써 화합물 34로 전환된다. 이어서, 화합물 34는 반응식 H에 기술된 과정에 따라 화학식 37의 화합물로 전환된다.
하기 제공된 실시예 및 제조 방법은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 설명하고 예시한다. 실시예 1 내지 100은 본 발명의 화합물 101, 104 내지 107, 109, 113, 114, 116, 120, 121, 123, 129, 130, 132, 133, 147 내지 152, 179, 192, 193, 247 내지 252, 263, 264, 267 내지 270, 275, 284 및 285의 제조를 위한 상세한 합성 단계를 제공한다. 표 1은 본원에 기술된 반응식 A 내지 I를 사용하여 제조된 본 발명의 화합물을 제시한다. 표 2는 본 발명의 화합물에 대한 생화학 데이터 및 세포 데이터를 제시한다. 표 3은 본 발명의 대표적인 화합물 152에 대한 마우스 이종이식 효능을 제시한다. 표 4는 이종이식 모델의 약물동력학적 및 약력학적(PK-PD) 상관관계에 대한 데이터를 제시한다.
본 발명의 범위는 하기 실시예 및 제조 방법의 범위에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 센터를 갖는 분자는 화학식 또는 화학명에 의해 달리 표시되거나 지시되지 않는 한 라세미체 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 센터를 갖는 분자는 화학식 및 화학명에 의해 달리 표시되거나 지시되지 않는 한 부분입체이성질체의 라세미체 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)에서 구입하였고, 추가 의 정제 없이 사용되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 300MHz 또는 400MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 기기상에서 기록되었고, 13C-NMR 스펙트럼은 75MHz에서 작동하여 기록되었다. NMR 스펙트럼은 기준 표준물로서 클로로폼(7.25ppm 및 77.00ppm) 또는 DMSO-D6(2.50ppm 및 39.51ppm) 또는 CD3OD(3.4ppm 및 4.8ppm 및 49.3ppm), 또는 적절한 경우 내부 테트라메틸실란(0.00ppm)을 사용하여, CDCl3 용액(ppm으로 보고됨)으로서 수득되었다. 다른 NMR 용매가 필요에 따라 사용되었다. 피크 다중성이 보고되는 경우, 하기 약어가 사용되었다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br(넓음), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선). 주어지는 경우 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 보고되었다.
실시예 1
2-아미노-8-사이클로펜틸-6-(3-하이드록시페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 147)
Figure 112009015504367-PCT00021
칼륨 카본에이트(3M, 0.8㎖)를 10㎖ 극초단파 바이알에서 2-아미노-6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(100mg, 0.31mmol), 3-하이드록시페닐보론산(50mg, 1.2당량), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(6.5mg, 009mmol), DMF(2㎖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 캡핑하기 전에 10분 동안 N2로 탈기시키고, 120℃에서 10분 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 완료되면, 반응물을 1N NaOH(10㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 희석하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피 정제하였다. 표제 화합물(82.1mg, 79% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 337(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): 9.37(1H, s), 7.87(1H, s), 7.19(3H, m), 7.11(1H, s), 7.03(1H, d), 6.74-6.71(1H, m), 6.04-5.99(1H, m), 2.55(3H, s), 2.24-2.22(2H, m), 2.02(2H, m), 1.77-1.75(2H, m), 1.60-1.58(2H, m).
실시예 2
2-아미노-6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00022
암모늄 하이드록사이드(30%, 2.6㎖)를 다이옥산(5㎖)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.80g, 2.16mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물은 30분 동안 밀봉된 관에서 110℃에서 가열하였다. 용액을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트(3x30㎖)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 건조하고(무수 황산 나트륨), 여과하고 농축 건조하여 갈색 결정성 고체로서 표제 화합물(0.65g, 93%)을 수득하였다.
LRMS: 324(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.34(1H, s), 7.27(2H, bs), 6.01-5.93(1H, m), 2.51(3H, s), 2.16-2.13(2H, m), 2.00-1.98(2H, m), 1.75-1.72(2H, m), 1.57-1.54(2H, m).
실시예 3
6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00023
암모늄 하이드록사이드 대신에 메틸아민(THF중 2M)을 사용하여, 실시예 2에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 90% 수율로 수득하였다.
LRMS: 338(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.36(1H, s), 7.82(1H, bs), 5.98-5.94(1H, m), 2.86(3H, s), 2.51(3H, s), 2.28(2H, m), 1.99-1.97(2H, m), 1.75-1.72(2H, m), 1.62(2H, m).
실시예 4
6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00024
암모늄 하이드록사이드 대신에 에틸아민(THF중 2M)을 사용하여, 실시예 2에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 표제 화합물을 93% 수율로 수득하였다.
LRMS: 352(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.35(1H, s), 7.90(1H, bs), 6.01-5.93(1H, m), 3.34(2H, m), 2.51(3H, s), 2.27(2H, m), 1.96(2H, m), 1.75(2H, m), 1.62(2H, m), 1.15(3H, m).
실시예 5
2-아미노-8-사이클로펜틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 101)의 제조
Figure 112009015504367-PCT00025
칼륨 카본에이트(3M, 0.8㎖)를 10㎖ 글초단파 바이알에서 2-아미노-6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(100mg, 0.31mmol), t-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(11 0mg, 1.2당량), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(6.5mg, 009mmol), DMF(2㎖)의 용액에 첨가하였다. 캡핑하기 전에 10분 동안 용액을 N2로 탈기시키고, 120℃에서 10분 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 완료되면, 반응물을 1N NaOH(10㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 희석하였다. EtOAc 층을 3N HCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피 정제하였다. 표제 화합물(62.5mg, 65% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 311(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.26(2H, bs), 8.13(1H, s), 7.09(2H, bs), 6.04-5.99(1H, m), 2.59(3H, s), 2.27-2.23(2H, bm), 2.04(2H, bm), 1.77-1.74(2H, bm), 1.62(2H, bm).
실시예 6
2-메틸아미노-6-카보나이트릴-8-사이클로펜틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 133)
Figure 112009015504367-PCT00026
6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(150mg, 0.15mmol) 및 테트라에틸암모늄 사이아나이드(946mg, 0.30mmol); 아세토나이트릴(2㎖)중 DABCO(33mg, 0.30mmol)의 용액을 3일 동안 22℃에서 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료하고, 혼합물을 증발시켜 크로마토그래피하였다T(70.6mg, 61% 수율).
LRMS: 284(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.68(1H, s), 8.31(1H, m), 5.90-5.85(1H, m), 2.91(3H, m), 2.51(3H, s), 2.28(2H, bm), 1.96(2H, bm), 1.77(2H, bm), 1.62(2H, bm).
실시예 7
8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드(화합물 123)
Figure 112009015504367-PCT00027
3M HCl(10㎖)중 2-메틸아미노-6-카보나이트릴-8-사이클로펜틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(90mg, 3.20mmol)을 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료하고, 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피하였다(32.2mg, 45% 수율).
LRMS: 302(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.80(1H, bs), 8.68(1H, s), 8.13(1H, m), 7.62(1H, bs), 5.98-5.96(1H, m), 2.91(3H, m), 2.51(3H, s), 2.33(2H, bm), 1.99(2H, bm), 1.78(2H, bm), 1.65(2H, bm).
실시예 8
(E)-8-사이클로펜틸-6-(2-하이드록시비닐)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 120)
Figure 112009015504367-PCT00028
6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(336mg, 1.0mmol), 1-(비닐옥시)부탄(501mg, 5.0mmol), N-사이클로헥실-N-메틸사이클로헥사아민(254mg, 1.3mmol), 트라이-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(8.70mg, 0.03mmol), 리튬 클로라이드(127mg, 3.0mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0))(27.5mg, 0.03mmol) 및 1,4-다이옥산(10㎖)을 교반 바가 장착된 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 바이알을 질소를 사용하여 플러싱하고, 캡핑하고, 75분 동안 75℃에서 가열하였다. LCMS 데이터는 중간체 비닐 에터 및 생성물 둘다 수득하였음(4:6)을 나타냈다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 셀라이트(Celite, 상표명)를 통해 여과하고, 다이옥산(10㎖)으로 세척하였다. 여액및 세척액을 합하고, 파라-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(761mg, 4.0mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 시점에서, LCMS 데이터는 모든 중간체 비닐 에터가 목적 생성물로 가수분해되었음을 나타냈다. 감압하에 용매를 제거하여 잔사를 얻고, 에틸 아세테이트(120㎖)를 첨가하고, 칼륨 카본에이 트 수용액(5 wt/v%), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 잔사를 얻고, 이를 비등하는 헵탄으로부터 결정화하였다. 상온으로 냉각 시, 황색 결정이 형성되고, 여과에 의해 수집하여 2 단계 후 표제 화합물(190mg, 62% 수율)을 수득하였다.
LCMS: 301(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)8.49(s, 1H) 5.79-6.19(m, 1H) 5.23-5.76(m, 1H) 3.10(d, J=4.78Hz, 3H) 2.72(s, 3H) 2.60(s, 3H) 2.34-2.54(m, 2H) 1.98-2.15(m, 2H) 1.80-1.94(m, 2H) 1.65-1.78(m, 2H).
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) 8.35(s, 1H) 7.81-8.21(m, 1H) 5.75-6.05(m, 1H) 2.90(t, J=5.41Hz, 3H) 2.60(s, 1H) 2.53-2.57(m, 5H) 2.20-2.42(m, 2-H) 1.91-2.11(m, 2-H) 1.70-1.85(m, 2H) 1.52-1.69(m, 2H).
실시예 9
(E)-에틸-3-(8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아크릴레이트
Figure 112009015504367-PCT00029
6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(375mg, 1.1mmol), 에틸 아크릴레이트(442mg, 4.42mmol), N-사이클로헥실- N-메틸사이클로헥사아민(280mg, 1.43mmol), 트라이-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(9.61mg, 0.03mmol), 리튬 클로라이드(42.4mg, 3.3mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0))(30.3mg, 0.03mmol) 및 1,4-다이옥산(10㎖)을 교반 바가 장착된 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 바이알을 질소로 플러싱하고, 캡핑하고, 75분 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 셀라이트(상표명)을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 황색 고체 잔사를 얻었다. 고체 잔사를 비등하는 헵탄:에틸 아세테이트(50㎖:50㎖)로부터 결정화하였다. 상온으로 냉각 시, 바늘형황색 결정이 형성되고, 여과에 의해 수집하여 베타-트랜스 이성질체로서 표제 화합물(356mg, 90% 수율)을 수득하였다.
LCMS: 357(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 7.88(s, 1H) 7.71(d, J=15.86Hz, 1H) 6.96(d, J=15.86Hz, 1H) 6.03(s, 1H) 5.46(s, 1H) 4.25(q, J=7.22Hz, 2H) 3.09(d, J=5.04Hz, 3H) 2.58(s, 3H) 2.42(s, 2H) 1.91-2.19(m, 3H) 1.86(s, 2H) 1.28-1.37(m, 3H).
실시예 10
에틸 3-(8-사이클로펜틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)프로파노에이트(화합물 132)
Figure 112009015504367-PCT00030
실시예 9와 유사한 방식으로 수득된 (E)-에틸-3-(8-사이클로펜틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아크릴레이트(525mg, 1.4mmol)를 500㎖ 파르(Parr, 상표명) 반응 용기중에서 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 용액을 5분 동안 질소로 탈기하였다. Pd/C(450.0mg)(알드리치 330108-50G, 회분 08331KC, 팔라듐, 활성 탄소상 10 wt% 무수 기준, 습윤, 데구사(Degussa) 유형 E101 NE/W, 물 약 50%)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 상온에서 50psi 수소에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올(20㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 고체 잔사를 얻었다. 잔사를 비등하는 헵탄(30㎖)으로부터 결정화하였다. 상온으로 냉각 시, 백색 바늘형 결정이 형성되고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(338mg, 64% 수율)을 수득하였다.
LCMS: 373(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 7.55(s, 1H) 5.83-6.12(m, J=17.88, 8.81, 8.56Hz, 1H) 5.21(s, 1H) 4.12(q, J=7.13Hz, 2H) 3.38-3.63(m, 2H) 2.87(t, J=7.30Hz, 2H) 2.67(t, J=7.30Hz, 2H) 2.53(s, 3H) 2.31-2.46(m, 2H) 1.99-2.10(m, 2H) 1.77-1.91(m, 2H) 1.63-1.74(m, 2H) 1.19-1.31(m, 6H).
실시예 11
3-(8-사이클로펜틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)프로파노산(화합물 130)
Figure 112009015504367-PCT00031
에틸 3-(8-사이클로펜틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)프로파노에이트(167mg, 0.45mmol)를 교반 바가 장착된 반응 바이알에서 THF(5㎖)중에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드(35mg, 1.46mmol)를 물(5㎖)에 용해시키고, 이어서 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 수성 염산(3.26mmol, 1.0M 용액중 3.26㎖)을 첨가하였다. 표제 화합물로서 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다(125mg, 81% 수율).
LCMS: 345(M+H)+.
1H-NMR(D2O, 400MHz) 7.54(s, 1H) 5.56-5.81(m, 1H) 3.22(q, J=7.22Hz, 2H) 2.60(t, J=7.55Hz, 2H) 2.31-2.38(m, 5H) 1.91-2.05(m, 2H) 1.77-1.90(m, 2H) 1.58-1.71(m, 2H) 1.46-1.58(m, 2H) 1.06(t, J=7.30Hz, 3H).
실시예 12
3-(8-사이클로펜틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)-N,N-다이메틸프로판아마이드(화합물 121)
Figure 112009015504367-PCT00032
3-(8-사이클로펜틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)프로파노산(94mg, 0.27mmol), 다이메틸아민(1.09mmol, 0.55㎖의 THF중 2.0M 용액), 트라이에틸아민(27.6mg, 0.27mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥산플루오로포스페이트(HATU, 104mg, 0.27mmol) 및 DMF(3.0㎖)를 교반 바가 장착된 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 26시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 물(2㎖)로 급랭하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 잔사를 얻었다. 에틸 아세테이트(70㎖) 및 물(30㎖)을 첨가하고 잘 진탕하였다. 유기 층을 분리하고 물(2x30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 얻고, 실리카(100% 석유 에터:100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고, 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물로서 무색 오일을 수득하였다(55mg, 54% 수율).
LCMS: 372(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 7.66(s, 1H) 5.85-6.07(m, 1H) 3.38-3.60(m, 2H) 3.03(s, 3H) 2.94(s, 3H) 2.88(t, J=7.30Hz, 2H) 2.68(t, J=7.43Hz, 2H) 2.54(s, 3H) 2.34- 2.48(m, 2H) 1.97-2.14(m, 2H) 1.78-1.91(m, 2H) 1.62-1.75(m, 3H) 1.27(t, J=7.18Hz, 3H).
실시예 13
8-사이클로펜틸-2-(에틸아미노)-6-(3-하이드록시프로필)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 129)
Figure 112009015504367-PCT00033
에틸-3-(8-사이클로펜틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)프로파노에이트(60mg, 0.16mmol)를 에탄올(5㎖) 및 메탄올(2㎖)에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(18mg, 0.48mmol)를 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 나트륨 보로하이드를 분획에 첨가여 상온에서 20시간 후에 반응이 완결되도록 하였다. 반응물을 물로 급랭하고, 용매를 감압하에 제거하여 건조하였다. 물(15㎖)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3x30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 얻고, 이를 HPLC로 정제하였다. 생성물의 TFA 염 형태를 탈염하여 표제 화합물을 수득하였다(34mg, 61% 수율).
LCMS: 331(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 7.53(s, 1H) 5.85-6.12(m, 1H) 3.57-3.65(m, 2H) 3.51- 3.57(m, 2H) 2.96(s, 1H) 2.71(t, J=7.05Hz, 2H) 2.58(s, 3H) 2.35(s, 2H) 1.99-2.12(m, 2H) 1.79-1.91(m, 4H) 1.61-1.77(m, 3H) 1.28(t, J=7.18Hz, 3H).
실시예 14
8-사이클로펜틸-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-6-(3-하이드록시페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 114)
Figure 112009015504367-PCT00034
다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(5mg, 0.007mmol)을 DMF(1.2㎖)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(52.5mg, 0.133mmol), 3-하이드록시페닐보론산(20.5mg, 0.149mmol), 칼륨 카본에이트(3M, 0.06㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 밀봉하고, 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조하고(무수 황산 나트륨), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12mg, 22%).
LRMS: 409(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 7.73(1H, s), 7.28-7.33(1H, m), 7.09-7.20(2H, m), 6.79-6.89(1H, m), 5.90-6.10(1H, m), 5.13-5.88(1H, m), 3.54(2H, d, J=6.32Hz), 2.58(3H, s), 2.25-2.49(2H, m), 1.96-2.18(2H, m), 1.79-1.95(2H, m), 1.63-1.77(4H, m), 1.31(6H, s).
실시예 15
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00035
트라이에틸아민(1.2㎖, 8.6mmol)을 다이옥산(6㎖)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(600mg, 1.62mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-ol(294mg, 2.34mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 밀봉된 관에서 110℃에서 가열하였다. 용액을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 건조하고(무수 황산 나트륨), 여과하고, 농축하여 건조하였다. 조질 생성물을 실리카 젤 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(565mg, 88%).
LRMS: 395, 397(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.07(1H, s), 5.91-6.13(1H, m), 5.46-5.90(1H, m), 3.52(2H, d, J=6.32Hz), 2.54(3H, s), 2.17-2.43(2H, m), 1.95-2.16(2H, m), 1.76-1.95(2H, m), 1.56-1.74(3H, m), 1.30(6H, s).
실시예 16
8-사이클로펜틸-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 116)
Figure 112009015504367-PCT00036
다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(4.5mg, 0.0064mmol)을 DMF(1.2㎖)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(50mg, 0.126mmol), 6-메톡시피리딘-3-일보론산(21mg, 0.137mmol), 칼륨 카본에이트(3M, 0.06㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 밀봉하고, 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(23.6mg, 44%).
LRMS: 424(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.31(1H, d, J=2.27Hz), 7.97(1H, dd, J=8.59, 2.53Hz), 7.72(1H, s), 6.81(1H, d, J=8.59Hz), 5.88-6.12(1H, m), 5.28-5.86(1H, m), 3.97(3H, s), 3.55(2H, d, J=6.32Hz), 2.59(3H, s), 2.26-2.47(2H, m), 1.98-2.17(2H, m), 1.79-1.98(2H, m), 1.65-1.77(3H, m), 1.32(6H, s).
실시예 17
8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-(피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 107)
Figure 112009015504367-PCT00037
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 대신에 6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 사용하고, 3-하이드록시페닐보론산 대신에 피리미딘-5-일보론산을 사용하여, 실시예 14의 제조 방법에 기술된 과정에 따라, 표제 화합물을 10% 수율로 수득하였다.
LRMS: 337(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 9.19(1H, s), 9.03(1H, s), 7.80(1H, s), 5.69-6.29(1H, m), 3.11(3H, d, J=5.05Hz), 2.65(3H, s), 2.27-2.54(2H, m), 1.97-2.25(4H, m), 1.82-1.97(2H, m), 1.51-1.80(2H, m).
실시예 18.
8-이소프로필-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 113)
Figure 112009015504367-PCT00038
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 대신에 6-브로모-8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 사용하여, 실시예 14의 제조 방법에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 11% 수율로 수득하였다.
LRMS: 340(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 8.31(1H, d, J=2.02Hz), 7.99(1H, dd, J=8.72, 2.40Hz), 7.71(1H, s), 6.80(1H, d, J=8.59Hz), 5.72-6.03(1H, m), 3.97(3H, s), 3.09(3H, d, J=5.05Hz), 2.58(3H, s), 1.65(6H, d, J=6.82Hz).
실시예 19
6-브로모-8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00039
메틸 아민(0.80㎖, THF중 2.0M, 1.6mmol)을 1,4-다이옥산(2.5㎖)중 6-브로모-8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(175mg, 0.508mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 15분 동안 110℃ 극초단파로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 EtOAc/헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(158mg, 76%).
LRMS: 311, 313(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.06(1H, s), 5.55-6.19(1H, m), 5.19-5.46(1H, m), 3.07(3H, d, J=5.05Hz), 2.52(3H, s), 1.62(6H, d, J=6.32Hz).
실시예 20
6-브로모-8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00040
MCPBA(340mg, 77%, 1.52mmol)를 CH2Cl2(25㎖)중 6-브로모-8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸티오)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(380mg, 1.16mmol)의 교반되고 냉각된 용액(-20℃)에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후(-20℃ 내지 0℃), 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 급랭하고, EtOAc로 추출하고, 건조하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(190mg, 48%).
LRMS: 344, 346(M+H)+.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.78(1H, s), 5.60-5.97(1H, m), 2.92(3H, s), 2.79(3H, s), 1.56(6H, d, J=6.82Hz).
실시예 21
6-브로모-8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00041
6-브로모-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(572mg, 2mmol)을 DMF(15㎖)중 NaH(120mg, 5.00mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 46℃로 가열하였다. 용액을 약간 냉각하고, 2-요오도프로판(0.30㎖, 3.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 46℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이를 분할하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 젤 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(390mg, 59%).
LRMS: 328, 330(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.60(1H, s), 5.45-5.99(1H, m), 2.64(3H, s), 2.58(3H, s), 1.54(6H, d, J=6.82Hz).
실시예 22
6-(5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 104)
Figure 112009015504367-PCT00042
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(6mg, 0.005mmol)을 DME(0.5㎖) 및 EtOH(0.5㎖)중 8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일보론산(30mg, 0.099mmol), 3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(28.7mg, 0.119mmol), 칼륨 카본에이트(3M, 0.10㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 밀봉하고, 극초단파로 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(16.4mg, 43.3%).
LRMS: 382(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 7.73(1H, s), 7.46(1H, d, J=6.06Hz), 7.29-7.40(1H, m), 7.07(1H, t, J=8.84Hz), 6.14-6.73(1H, m), 5.78-6.12(1H, m), 3.84-4.11(2H, m), 3.08(3H, d, J=4.80Hz), 2.48-2.67(4H, m), 2.32(3H, d, J=6.57Hz), 1.91-2.06(2H, m), 1.75-1.91(2H, m), 1.51-1.72(2H, m).
실시예 23
8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일보론산
Figure 112009015504367-PCT00043
BuLi(9.5㎖, 1.6M, 15.2mmol)를 THF(60㎖)중 6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메 틸-2-(메틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1.00g, 2.94mmol) 및 트라이메틸보레이트(1.40㎖, 12.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 소량의 2N HCl 및 물로 급랭하고, EtOAc(3회)로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조질 혼합물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(157.2mg, 18%).
LRMS: 303(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.58(1H, s), 8.57(1H, s), 8.36(1H, s), 7.58-8.03(1H, m), 5.64-6.14(1H, m), 2.79-2.98(3H, m), 2.52-2.62(3H, m), 2.12-2.41(2H, m), 1.87-2.12(2H, m), 1.44-1.86(4H, m).
실시예 24
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 153)
Figure 112009015504367-PCT00044
메틸아민(1.1㎖, THF중 2.0M, 2.2mmol)을 1,4-다이옥산(2.5㎖)중 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(147mg, 0.445mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 10분 동안 110℃ 극초단파로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 조질 고체를 물 및 EtOAc로 세척하고, DMSO/EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였 다(80mg, 61%).
LRMS: 298(M+H)+.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): 11.68-12.05(1H, m), 8.50(1H, d, J=1.77Hz), 8.05(1H, dd, J=8.59, 2.53Hz), 8.02(1H, s), 7.23-7.71(1H, m), 6.86(1H, d, J=8.59Hz), 3.89(3H, s), 2.86(3H, d, J=4.29Hz), 2.54(3H, s).
실시예 25
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00045
6-브로모-8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸티오)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 대신에 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 사용하여, 실시예 20에 기술된 과정에 따라 다음 단계를 위한 조질 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS: 331(M+H)+.
실시예 26
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00046
칼륨 카본에이트(3M, 1.1당량)를 5㎖ 극초단파 바이알중에서 6-브로모-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(50mg, 0.17mmol), 6-메톡시피리딘-3-일보론산(40.1mg, 1.1당량), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(6.13mg, 0.008mmol), DMF(2㎖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 캡핑하기 전에 10분 동안 N2로 탈기하고, 100℃에서 1시간 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 반응물을 20㎖ 염수에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이를 크로마토그래피(80% 틸아세테이트/헥산)에 의해 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(30mg, 55% 수율).
LRMS: 315.0(ES+).
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): 12.54(1H, s), 8.56(1H, d, J=2.27Hz), 8.20(1H, s), 8.10(1H, dd, J=8.72, 2.40Hz), 6.90(1H, d, J=8.59Hz), 3.90(3H, s), 2.70(3H, s), 2.57(3H, s).
실시예 27
8-사이클로부틸-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 109)
Figure 112009015504367-PCT00047
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘- 7(8H)-온 대신에 8-사이클로부틸-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 사용하여, 실시예 22에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 35% 수율로 수득하였다.
LRMS: 352(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.31(1H, d, J=2.02Hz), 7.98(1H, dd, J=8.72, 2.40Hz), 7.71(1H, s), 6.80(1H, d, J=8.59Hz), 5.76-6.10(1H, m), 5.41(1H, s), 3.97(1H, s), 3.18-3.44(2H, m), 3.12(3H, d, J=5.05Hz), 2.56(3H, s), 2.24-2.46(2H, m), 2.01(1H, q, J=10.36Hz), 1.78-1.93(1H, m).
실시예 28
8-사이클로부틸-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00048
6-브로모-8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸티오)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 대신에 8-사이클로부틸-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 사용하여, 실시예 24에 기술된 과정에 따라 다음 단계를 위한 조질 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS: 385(M+H)+.
실시예 29
8-사이클로부틸-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00049
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 대신에 6-브로모-8-사이클로부틸-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 사용하여, 실시예 12에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다.
LRMS: 369(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.35(1H, d, J=2.53Hz), 7.99(1H, dd, J=8.59, 2.53Hz), 7.79(1H, s), 6.82(1H, d, J=8.59Hz), 5.80-6.13(1H, m), 3.98(3H, s), 3.07-3.41(2H, m), 2.69(3H, s), 2.68(3H, s), 2.29-2.52(2H, m), 1.78-2.11(2H, m).
실시예 30
6-브로모-8-사이클로부틸-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 100); 6-브로모-7-사이클로부톡시-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘(화합물 99)
Figure 112009015504367-PCT00050
트라이페닐포스핀(917mg, 3.49mmol) 및 DEAD(852mg, 4.89mmol)를 THF(40㎖)중 6-브로모-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(500mg, 1.75mmol) 및 사이클로부탄올(164mg, 2.27mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하고(무수 Na2SO4), 증발시켰다. 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 100(97mg, 16%) 및 화합물 99(180mg, 30%)를 수득하였다.
LRMS: 340, 342(M+H)+.
화합물 100:
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.18(1H, s), 5.78-6.12(1H, m), 3.03-3.34(2H, m), 2.66(3H, s), 2.65(3H, s), 2.25-2.48(2H, m), 1.95-2.18(1H, m), 1.71-1.95(1H, m).
화합물 99:
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(1H, s), 5.45-5.74(1H, m), 2.77(3H, s), 2.69(3H, s), 2.53-2.66(2H, m), 2.17-2.37(2H, m), 1.81-1.98(1H, m), 1.65-1.81(1H, m).
실시예 31
2-아미노-8-사이클로펜틸-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 106)
Figure 112009015504367-PCT00051
5㎖ 1,4-다이옥산중 8-사이클로펜틸-6-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(메틸설폰일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(80mg, 0.17mmol)의 용액을 암모늄 기체를 통해 10분 동안 발포하게 하였다. 반응관을 밀봉하고, 30분 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 침전물을 여과를 통해 수집하였다. 이어서, 고체를 5㎖ 메탄올에 용해시키고, 농축 HCl의 수 개의 점적을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 로토뱁(Rotovap)을 통해 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(33mg, 54% 수율).
LCMS: 355.20(ES+)
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.44(s, 1H), 8.17(d, J=4.29Hz, 2H), 7.11(s, 2H), 6.21-6.02(m, 1H), 4.96(s, 1-H), 4.23(t, J=5.56Hz, 2H), 3.81(t, J=5.18Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.39-2.22(m, 2-H), 2.19-2.06(m, 2-H), 1.88-1.74(m, 2-H), 1.74-1.56(m, 2-H).
실시예 32
8-사이클로펜틸-6-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(메틸설폰일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00052
m-CPBA(209mg, 2.0당량)를 10㎖ 메틸렌 클로라이드중 8-사이클로펜틸-6-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(200mg, 0.46mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 로토뱁을 통해 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(30 내지 80% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(166mg, 77% 수율).
LCMS: 462.1(ES+)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.51(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.01(s, 1H), 6.13-6.00(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.40(t, J=5.31Hz, 2H), 3.97(t, J=5.31Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 3.30(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.40-2.28(m, 2H), 2.24-2.12(m, 2H), 2.03-1.91(m, 2H), 1.81-1.70(m, 2H).
실시예 33
8-사이클로펜틸-6-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00053
칼륨 카본에이트(3M, 3.0당량)를 5㎖ 극초단파 바이알중에서 6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(200mg, 0.56mmol), 1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(239mg, 1.5당량), 팔라듐(0)테트라키스(트라이페닐포스핀)(6.13mg, 0.05당량), DMF(2㎖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 캡핑하기 전 10분 동안 N2로 탈기하고, 100℃에서 30분 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 반응물을 20㎖ 염수에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(208mg, 86% 수율). 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS: 430.0(ES+).
실시예 34
8-사이클로펜틸-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 105)
Figure 112009015504367-PCT00054
8-사이클로펜틸-6-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(메틸설폰일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(80mg, 0.17mmol)을 THF중 3㎖ 메틸아 민(1.0M)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 극초단파로 100℃로 가열하였다. 용매를 로토뱁을 통해 제거하고, 잔사를 5㎖ 메탄올에 다시 용해시켰다. 농축 HCl의 수 개의 점적을 혼합물에 첨가하고 5시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 로토뱁을 통해 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(45mg, 70% 수율).
LRMS: 369.20(ES+)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.33(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.84(s, 1H), 6.11-5.98(m, 1H), 4.34-4.24(m, 2H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.09(d, J=5.05Hz, 3H), 2.65(s, 3H) 2.50-2.37(m, 2H) 2.15-2.04(m, 2H) 1.94-1.83(m, 2H) 1.79-1.64(m, 2H).
실시예 35
8-사이클로펜틸-6-(3-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 148)
Figure 112009015504367-PCT00055
6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(5.00g, 14.83mmol), 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(3.38g, 22.24mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.685g, 0.593mmol)를 톨루엔(20㎖), MeOH(10㎖) 및 포화 NaHCO3(10㎖)에 현탁한 후, 밤새 100℃까지 가열하였다. 반응을 MS 및 TLC에 의해 완료된 것으로 간주하였다. 유기 층을 CH2Cl2 및 이어서 CH2Cl2중 4% MeOH로 용리하는 컬럼상에 직접 주사하였다. MS에 의해 간주된 목적 물질을 함유하는 분획은 합하고, 진공하에 증발시켜 녹색을 띤 상아색 고체를 수득하였다. 이를 MeCN을 사용하여 분쇄하고, 여과하여 수확물(4.7g)을 수득하였다. 0.25g의 제 2 수확물을 수득하였다. 0.10g의 제 3 수확물을 수득하였다. 3개의 수확물은 NMR에 기초하여 충분한 순도를 갖는 것으로 간주되고, 이를 합하고, MeCN으로 다시 세척하여 고체를 수득하였다(4.39g, 81.24%).
원소 분석: C21H24N4O2에 대한 계산치, C 69.21/69.00, H 6.64/6.65, N 15.37/15.16. LRMS(M+H)+: 365.1.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 7.73(1H, s) 7.61(1H, s), 7.53(1H, d, J=7.57Hz), 7.40(1H, t, J=7.69Hz), 7.34(1H, d, J=7.57Hz), 6.04(1H, m), 5.27(1H, s), 4.74(2H, d, J=6.11Hz), 3.06(3H, d, J=5.13Hz), 2.56(3H, s), 2.40(2H, m), 2.05(2H, m), 1.66(2H, m).
실시예 36
6-브로모-8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00056
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-메탄설핀일-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(8.00g, 22.04mmol)을 100㎖의 CH2Cl2에 용해시킨 후, NH2Me로 3분 동안 발포하게 하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. 물질을 CH2Cl2로 희석하고, 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다(7.33g, 98.42%).
LRMS: 337.1, 339.1(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.06(1H, s), 6.04(1H, s), 5.31(1H, br s), 3.04(3H, d, J=4.88Hz), 2.51(3H, s), 2.29-2.36(2H, m), 2.03-2.13(2H, m), 1.80-1.89(2H, m), 1.61-1.68(2H, m).
실시예 37
8-(4-메톡시벤질)-6-브로모-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00057
6-브로모-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(429mg, 1.5mmol)을 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 분산액)(90mg, 1.5당량) 및 무수 DMF(5㎖)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어 서, 용액을 조금 냉각한 후, 1㎖ DMF중 p-메톡시벤질클로라이드(281mg, 1.2당량)를 적가하였다. 3시간 동안 50℃로 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각하고 물 및 AcOEt 사이로 분할하고, 물과 추가로 AcOEt로 세척하고, 고인 유기 추출물을 포화 나트륨 바이카본에이트, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 여과하고, 용매 제거하여 추가의 정제 없이 사용되는 조질 물질을 수득하였다(수율 675mg).
LRMS(APCI)406.3/408.3(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 8.19(s, 1H), 7.45(d, 2H), 6.79(d, J=8.72Hz, 2H), 5.62(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.63(s, 3H).
실시예 38
8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2-(메틸티오)-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00058
문헌[JMC 2004, 47(16), p. 4097]
포화 나트륨 바이카본에이트(5㎖), 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(29mg, 5mol.%), 및 페닐보론산(73mg, 1.2당량)을 톨루엔(5㎖) 및 에탄올(5㎖)중 브로모올레핀(203mg, 0.5mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각하고, EA 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 10㎖의 EA로 2회 세척하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 여과하고, 스트리핑하여 정제 없이 사용되는 연갈색 고체를 수득하였다(166mg, 82%).
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 7.87(s, 1H), 7.65(d, J=7.89Hz, 2H), 7.38-7.48(m, 5H), 7.11-7.20(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.35(s, 3H).
실시예 39
8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2-(메틸설폰일)-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00059
다이클로로메탄(5㎖)중 메틸 설파이드(150mg, 0.372mmol), m-클로로퍼벤조산(129mg, 2당량)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되는 조질 물질을 수득하였다(232mg).
실시예 40
8(4-메톡시벤질)-2-아미노-4-메틸-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 149)
Figure 112009015504367-PCT00060
조질 설폰 화합물(220mg)을 새로이 제조된 포화 암모니아/THF 용액에 용해시키고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 스트리핑하고, EA 및 수성 포화 나트륨 바이카본에이트 사이로 분할하고, 유기 부분을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 스트리핑하였다. 1:2 헥산/EA를 사용하여 바이오테이지(Biotage) 플래시 컬럼상에서 정제하였다. 황색 포말, 55mg(76%).
LRMS(APCI): 373.4(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 7.77(s, 1H), 7.62(d, J=7.06Hz, 2H), 7.51(d, J=8.72Hz, 2H), 7.32-7.43(m, 3H), 6.79(d, J=8.72Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 5.31(s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.59(s, 3H)
실시예 41
8-(4-클로로벤질)-6-브로모-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00061
락탐 화합물(429mg, 1.5mmol)을 DMF(5㎖)중 NaH(90mg, 2.25mmol, 1.5당량)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 50℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각하고, DMF(1㎖)중 용액인 p-클로로벤질 브로마이드(370mg, 1.8mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 3시간 동안 50℃까지 가열하였다. 냉각하고, 물로 희석하고, 3회 세척하 였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 및 스트리핑하였다. 추가 정제 없이 사용되는 주황색-갈색 고체를 수득하였다(605mg, 98%(조질)).
LRMS(APCI)410.3/412.3(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3) 8.22(s, 1H), 7.40(d, J=8.72Hz, 2H), 7.22-7.31(m, 2H), 5.63(s, 2H), 2.65(s, 3H), 2.58(s, 3H).
실시예 42
8-(4-클로로벤질)-4-메틸-2-(메틸티오)-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00062
포화 수성 나트륨 바이카본에이트(3㎖), 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀(29mg, 5mol%) 및 페닐보론산(73, 0.6mmol, 1.2당량)을 톨루엔/EtOH(5 및 5㎖)중 브로모 화합물(205mg, 0.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 100℃로 가열한 후, 실온에서 72시간 동안 방치하였다. EA 및 물로 희석하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 여과하고, 스트리핑하여 연황색 고체를 수득하였다(162mg(80%)). 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LRMS(M+H)+: 408.5.
실시예 43
8-(4-클로로벤질)-4-메틸-2-(메틸설폰일)-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00063
m-클로로퍼벤조산(203mg, 3당량)을 다수의 작은 분획으로 다이클로로메탄(5㎖)중 메틸설파이드(160mg, 0.39mmol)에 첨가하고, 생성된 반응물을 밤새 교환하였다. 반응 혼합물 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(2회), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 여과하고, 농축하여 정제 없이 즉시 사용되는 백색 유리형 고체(185mg)인 물질을 수득하였다. 생성물은 아마도 설폭사이드 및 설폰의 혼합물이다(LC MS).
LRMS(APCI)(M+H)+: 440.5.
실시예 44
8-(4-클로로벤질)-2-아미노-4-메틸-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 150)
Figure 112009015504367-PCT00064
선행 실시예로부터의 조질 물질(150mg, 0.35mmol)을 새로이 제조된 암모니아 /THF 용액에 용해시키고, 가열 환류하였다. 3시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 SCX 카트리지에서 단리하고, EA/헥산 1:1을 사용하여 바이오테이지 플래시 컬럼에서 정제하여 연황색 포말을 수득하였다(90mg, 70%).
LRMS(APCI)377.4(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.80(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.33-7.46(m, 5H), 7.22(d, 2H), 5.57(s, 2H), 5.27(bs, 2H, NH2), 2.60(s, 3H).
실시예 45
8-(4-클로로벤질)-4-메틸-2-(메틸티오)-6-(피리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00065
포화 수성 나트륨 바이카본에이트(1㎖), 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀(21mg, 5mol.%) 및 4-피리딜보론산(54mg, 1.2당량)을 톨루엔/EtOH(2 및 2㎖)중, 실시예 41에 기술된 바와 같이 제조된 브로모 화합물(150mg, 0.366mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃까지 가열한 후, 72시간 동안 실온에서 방치하였다. EA 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. TLC 및 LC MS에 의해 조질 물질(148mg, 96%)을 분석 하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS(M+H)+: 409.2.
실시예 46
8-(4-클로로벤질)-4-메틸-2-(메틸설폰일)-6-(피리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00066
다이클로로메탄중 출발 물질(100mg, 0.244mmol) 및 m-CPBA(84mg, 2당량)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 스트리핑하여 건조하고, 아미노분해를 위해 추가 정제 없이 사용하였다(수율 110mg, 93%).
LRMS(APCI)(M+H)+: 441.2.
실시예 47
8-(4-클로로벤질)-2-아미노-4-메틸-6-(피리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 151)
Figure 112009015504367-PCT00067
THF(4㎖)중 선행 실시예로부터의 조질 생성물(설폰, 80mg, 0.181mmol)의 용 액을 암모니아로 2분 동안 발포하게 하고, 용액을 72시간 동안 실온에서 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EA 및 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 사이로 분할하였다(선행 실시예로부터의 PhCOOH를 제거하기 위함). 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 물질을 용리액으로서 100% EA를 사용하여 플래스 컬럼에서 정제하였다. 생성물을 황색 분말로서 수득하였다(42mg(61%)).
LRMS(APCI)m/z 378.4(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) 8.55(bs, 2H), 8.23(s, 1H), 7.75(d, J=5.81Hz, 2H), 7.33(q, 4H), 5.73(s, 2H), 5.45(s, 2H), 2.58(s, 3H).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23-1.34(m, 2H) 1.45-1.55(m, 2H) 1.89-1.98(m, 2H) 2.55(s, 3H) 2.70-2.82(m, 2H) 3.48-3.60(m, 1H) 3.82-3.91(m, 3H) 4.61(d, J=4.29Hz, 1H) 5.16-5.62(m, 1H) 6.84(d, J=8.59Hz, 1H) 7.16(s, 2H) 7.97(s, 1H) 8.00(dd, J=8.72, 2.40Hz, 1H) 8.42(d, J=2.53Hz, 1H).
실시예 48
트랜스-4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올
Figure 112009015504367-PCT00068
다이메틸아세트아마이드(20.0㎖)중 2-아미노-4-클로로-6-메틸-피리미 딘(1.18g, 8.24mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(1.00g, 6.60mmol), 칼륨 카본에이트(1.82g, 13.2mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(1.44㎖, 8.24mmol)의 혼합물을 밀봉된 관에서 밤새 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로폼/메탄올(0.5 내지 5%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.47g, 99%).
LRMS(M+H)+: 223.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14-1.24(m, 4H) 1.77-1.86(m, 4H) 1.97(s, 3H) 3.35-3.40(m, 1H) 3.57-3.69(m, 1H) 4.52(d, J=4.55Hz, 1H) 5.53(s, 1H) 5.73(s, 2H) 6.43(d, J=4.29Hz, 1H).
실시예 49
트랜스-4-(2-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올
Figure 112009015504367-PCT00069
N-브로모석신아마이드(1.08g, 6.04mmol)를 클로로폼(15㎖)중 (트랜스-4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올(1.33g, 5.98mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하였다. 잔사를 클로로폼/메탄올(0.5 내지 5%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 하여 표제 화합물을 수득하였다(1.14g, 63%).
LRMS(M+H)+: 301, 303.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14-1.25(m, 2H) 1.34-1.45(m, 2H) 1.74-1.85(m, 4H) 2.17(s, 3H) 3.34-3.43(m, 1H) 3.79-3.89(m, 1H) 4.55(d, J=4.55Hz, 1H) 5.83(d, J=8.34Hz, 1H) 6.11(s, 2H).
실시예 50
(E)-에틸-3-(2-아미노-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트
Figure 112009015504367-PCT00070
트라이에틸아민(20㎖)중 트랜스-4-(2-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올(655mg, 2.17mmol), 트라이-o-톨릴포스핀(298mg, 0.979mmol), 에틸 아크릴레이트(355㎕, 3.26mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(73mg, 0.33mmol)를 함유하는 밀봉된 관을 배기하고, 질소(3회)로 다시 충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 메클로로폼/탄올(0.5 내지 5%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(364mg, 52%).
LRMS(M+H)+: 321.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13-1.22(m, 2H) 1.24(t, J=7.07Hz, 3H) 1.34-1.45(m, 2H) 1.80(m, 4H) 2.21(s, 3H) 3.34-3.41(m, 1H) 3.90-4.01(m, 1H) 4.15(q, J=7.07Hz, 2H) 4.52(d, J=4.55Hz, 1H) 5.95(d, J=15.92Hz, 1H) 6.27(d, J=8.08Hz, 1H) 6.37(s, 2H) 7.58(d, J=15.92Hz, 1H).
실시예 51
2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 153)
Figure 112009015504367-PCT00071
1,5-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데크-5엔(544㎕, 3.64mmol) 및 이어서 칼륨 t-부톡사이드(THF 1MF, 364㎕, 364mmol)를 다이메틸아세트아마이드중 (E)-에틸-3-(2-아미노-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트(233mg, 0.727mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 150℃에서 밤새 가열한 후, 농축하였다. 잔사를 클로로폼/메탄올(0.5 내지 5%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 1:1 클로로폼:헥산을 사용하여 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(119mg, 60%).
LRMS(M+H)+: 275.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18-1.30(m, 2H) 1.37-1.48(m, 2H) 1.87-1.94(m, 2H) 2.45(s, 3H) 2.70(m, 2H) 3.46-3.57(m, 1H) 4.59(d, J=4.29Hz, 1H) 5.08-5.61(m, 1H) 6.13(d, J=9.60Hz, 1H) 7.09(s, 2H) 7.81(d, J=9.35Hz, 1H).
실시예 52
2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00072
N-브로모석신이미드(75mg, 0.42mmol)를 다이메틸폼아마이드(2.0㎖)중 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(115mg, 0.419mmol)에 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하였다. 잔사를 메탄올중에서 슬러리화하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하고, 클로로폼/메탄올(0.5 내지 3%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체를 합하여 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 81%).
LRMS(M+H)+: 353/355.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21-1.32(m, 2H) 1.43-1.53(m, 2H) 1.86-1.96(m, 2H) 2.48(s, 3H) 2.59-2.71(m, 2H) 3.46-3.57(m, 1H) 4.62(d, J=3.03Hz, 1H) 5.08-5.76(m, 1H) 7.26(s, 2H) 8.34(s, 1H).
실시예 53
2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 152)
Figure 112009015504367-PCT00073
2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(105mg, 0.297mmol), 칼륨 카본에이트(123mg, 0.892mmol) 및 2-메톡시-5-피리딘 보론산(52mg, 0.34mmol)을 함유하는 플라스크를 배기하고, 질소(2회)로 다시 충전하였다. 5:1 다이메틸폼에이드:물(1.8㎖)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 발포하게 한 후, 플라스크에 첨가하고, 이어서 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(10mg, 0.015mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 콜드 핑거로 고정시키고, 배기하고, 질소(2회)로 다시 충전한 후, 4시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 밤새 냉각하고, 메탄올 및 클로로폼으로 희석한 후, 유리 섬유 여과기를 통해 여과하여 팔라듐을 여과 제거하였다. 여액을 농축하고, 클로로폼/메탄올(0.5 내지 6%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(80, 71%).
LRMS(M+H)+: 382.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23-1.34(m, 2H) 1.45-1.55(m, 2H) 1.89-1.98(m, 2H) 2.55(s, 3H) 2.70-2.82(m, 2H) 3.48-3.60(m, 1H) 3.82-3.91(m, 3H) 4.61(d, J=4.29Hz, 1H) 5.16-5.62(m, 1H) 6.84(d, J=8.59Hz, 1H) 7.16(s, 2H) 7.97(s, 1H) 8.00(dd, J=8.72, 2.40Hz, 1H) 8.42(d, J=2.53Hz, 1H).
실시예 54
6-브로모-4-메틸-2-(메틸티오)-8-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00074
CsCO3(1.13g, 3.46mmol)을 DMF중 6-브로모-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(900mg, 3.15mmol) 및 3-(브로모메틸)-테트라하이드로푸란(571mg, 3.46mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 70℃에서 7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 급랭하고, t-부틸 에틸 에터(4회)로 추출하고, 농축하였다. 조질 혼합물을 0 내지 2% MeOH/CHCl3을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(715mg, 61%).
LRMS: 370, 372(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 8.25(1H, s), 4.56(2H, m), 3.96(1H, dt, J=8.15, 5.68Hz), 3.72-3.83(2H, m), 3.66(1H, dd, J=8.59, 5.81Hz), 2.81-2.95(1H, m), 2.68(3H, s), 2.62(3H, s), 1.91-2.04(1H, m), 1.71-1.85(1H, m).
실시예 55
2-아미노-8-사이클로부틸-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보나이트릴(화합물 269)
Figure 112009015504367-PCT00075
CuCN(480mg, 5.36mmol)을 NMP(4㎖)중 2-아미노-6-브로모-8-사이클로부틸-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(371mg, 1.20mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 220℃에서 극초단파 조사를 사용하여 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 염수에 붓고, 여과하여 고체를 수득하였다. 수성 상을 t-부틸 메틸 에터(3회)로 추출하고, 건조하고, 증발시켰다. 합한 고체를 0 내지 3% MeOH/CHCl3을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(240mg, 78%).
LRMS: 256(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8.66(1H, s), 7.77(2H, d, J=21.47Hz), 5.68-5.85(1H, m), 2.90-3.11(2H, m), 2.12-2.28(2H, m), 1.85-2.02(1H, m), 1.62-1.80(1H, m).
실시예 56
2-아미노-8-사이클로부틸-4-메틸-6-(2-(트라이메틸실릴)에틴일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00076
플라스크를 Pd(PPh3)2Cl2(84.2mg, 0.120mmol) 및 구리 요오다이드(34.3mg, 0.180mmol)로 충전하였다. 주사기를 통해 1,4-다이옥산(12㎖) 및 다이이소프로필에틸아민(0.84㎖, 4.8mmol)을 첨가하였다. 2-아미노-6-브로모-8-사이클로부틸-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(371mg, 1.20mmol)을 도입하고, 생성된 황색 용액을 질소로 10분 동안 조심스럽게 살포하였다. 이어서, 주사기를 통해 TMS-아세틸렌(0.50㎖, 3.6mmol)을 첨가하고, 생성된 흑색 용액 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 고체를 CHCl3 및 이어서 CHCl3중 3% MeOH로 용리하는 실리카 젤상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다(322mg).
LRMS: 327(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8.06(1H, s), 7.39(2H, s), 5.74-5.97(1H, m), 2.92-3.13(2H, m), 2.49(3H, s), 2.09-2.23(2H, m), 1.86-1.97(1H, m), 1.63-1.81(1H, m), 0.22(9H, s).
실시예 57
2-아미노-8-사이클로부틸-6-에틴일-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 270)
Figure 112009015504367-PCT00077
K2CO3(50mg, 0,36mmol)을 MeOH(7㎖)중 2-아미노-8-사이클로부틸-4-메틸-6-(2-(트라이메틸실릴)에틴일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(105mg, 0.322mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. LC MS는 완전한 전환을 나타냈다. 용매를 증발시키고, CHCl3을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(81mg, 99%).
LRMS: 255(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.95(1H, s), 5.78-5.98(1H, m), 5.25(2H, s), 3.31(1H, s), 3.04-3.25(2H, m), 2.56(3H, s), 2.23-2.40(2H, m), 1.96-2.13(1H, m), 1.73-1.91(1H, m).
실시예 58
(4-(2-아미노-8-이소프로필-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸 다이에틸카바메이트(화합물 263)
Figure 112009015504367-PCT00078
2-아미노-6-에틴일-8-이소프로필-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(75mg, 0.31mmol) 및 아지도메틸 다이에틸카바메이트(80mg, 0.46mmol)를 BuOH/H2O(4㎖)에 현탁하였다. 포화 구리 설페이트 용액(0.05㎖)을 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 5㎖ 물로 희석하였다. 혼합물을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하고, 증발시켰다. 잔사를 0 내지 5% MeOH/CHCl3을 사용하여 실리카 젤상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(88mg, 69%).
LRMS: 415(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8.67(1H, s), 8.61(1H, s), 7.28(2H, br. s.), 6.34(2H, s), 5.88(1H, br. s.), 3.10-3.29(4H, m), 2.60(3H, s), 1.55(6H, d, J=6.82Hz), 1.05(3H, t, J=6.95Hz), 0.99(3H, t, J=6.95Hz).
실시예 59
2-아미노-8-이소프로필-4-메틸-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 264)
Figure 112009015504367-PCT00079
수성 NaOH(1.0M, 0.20㎖, 0.20mmol)를 MeOH(0.5㎖)중 (4-(2-아미노-8-이소프로필-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸 다이에틸카바메이트(38mg, 0.092mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2일 동안 교반하였다. LCMS로부터 약 90% 전환을 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH/CHCl3(0 내지 5%)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(8mg, 30%).
LRMS: 286(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8.50(1H, br. s.), 8.38(1H, br. s.), 7.27(2H, br. s.), 5.77-6.03(1H, m), 2.59(3H, s), 1.55(6H, d, J=6.82Hz).
실시예 60
2-아미노-6-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-4-메틸-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 267)
Figure 112009015504367-PCT00080
2-아미노-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(42.2mg, 0.115mmol), TMSI(0.10㎖, 0.70mmol) 및 무수 아세토나이트릴(2.3㎖)을 82℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 20% NH4OH 용액으로 처리하고, 농축하였다. 혼합물을 분석기(HPLC)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12mg, 30%).
LRMS: 355(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8.63(2H, br. s.) 8.10(1H, s) 7.23(2H, br. s.) 5.54-5.84(1H, m) 3.99(2H, dd, J=11.12, 3.79Hz) 3.36-3.53(3H, m) 2.83-3.06(2H, m) 2.56(3H, s) 1.46(2H, d, J=9.85Hz).
실시예 61
5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민
Figure 112009015504367-PCT00081
브롬(1.88㎖, 36.6mmol)을 다이클로로메탄(240㎖)중 2-아미노-4-클로로-6-메틸 피리미딘(5.00g, 34.8mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(1.3ℓ)으로 희석하고, 포화 나트륨 바이카본에이트(2x200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민을 수득하였다(7.5g, 97%).
LCMS(M+H): 223.
1H-NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 2.54(s, 3H) 5.10(s, 2H).
실시예 62
5-브로모-4-클로로-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘
Figure 112009015504367-PCT00082
톨루엔(100㎖)중 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민(34.8mmol), 2,5-헥산다이온(6.15㎖, 52.2mmol) 및 p-톨루엔설폰산(330mg, 1.74mmol)을 함유하는 플라스크를 딘-스타크(Dean-stark) 장치 및 응축기로 고정하고, 혼합물을 가열 환류하였다. 잔사를 헥산에 슬러리화하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 침전물을 헥산/클로로폼(0 내지 50%)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘를 수득하였다(1.60g, 15%). 농축 여액을 헥산/클로로폼(10 내지 40%)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘을 수득하였다(5.22g, 50%).
LRMS(M+H)+: 302
1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 2.39(s, 6H) 2.72(s, 3H) 5.90(s, 2H).
실시예 63
트랜스-4-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올
Figure 112009015504367-PCT00083
다이메틸아세트아마이드(25.0㎖)중 5-브로모-4-클로로-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘(1.50g, 4.99mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하 이드로클로라이드(1.17g, 6.24mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(2.61㎖, 15.0mmol)의 혼합물을 밀봉된 관에서 밤새 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸 t-부틸 에터(400㎖)로 희석하고, 포화 암모니아 클로라이드(2회) 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 합한 수성 층을 다이클로로메탄(3x150㎖)으로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 클로로폼/메탄올(0.5 내지 3%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-4-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올을 수득하였다(1.76g, 93%).
LCMS LRMS(M+H)+: 379/381.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.26(m, 2H) 1.46-1.57(m, 2H) 1.74-1.80(m, 2H) 1.81-1.87(m, 2H) 2.26(s, 6H) 2.41(s, 3H) 3.35-3.45(m, 1H) 3.86-3.96(m, 1H) 4.57(d, J=4.29Hz, 1H) 5.76(s, 2H) 6.82(d, J=8.34Hz, 1H).
실시예 64
5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-N-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112009015504367-PCT00084
나트륨 하이드라이드(오일중 60% 분산액, 459mg, 11.5mmol)를 테트라하이드로푸란(40㎖)중 트랜스-4-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올(1.45g, 3.82mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 40분 후, 메틸 요오다이드를 첨가하고(262㎕, 4.21mmol), 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 3시간 동안 계속 교반한 후, 메탄올로 급랭하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 암모니아 클로라이드(2회), 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 헥산/ 메틸 t-부틸 에터(5 내지 25%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-N-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-아민을 수득하였다(1.10g, 73%).
LRMS(M+H)+: 293/295.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11-1.22(m, 2H) 1.47-1.58(m, 2H) 1.78-1.87(m, 2H) 1.97-2.07(m, 2H) 2.26(s, 6H) 2.41(s, 3H) 3.04-3.14(m, 1H) 3.23(s, 3H) 3.90-4.00(m, 1H) 5.76(s, 2H) 6.87(d, J=8.34Hz, 1H).
실시예 65
5-브로모-N4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009015504367-PCT00085
10:1 에탄올:물(27.5㎖)중 5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-N-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-아민(1.07g, 2.72mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(945mg, 13.6mmol)의 용액을 7시간 동안 가열 환류한 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 다른 0.5당량의 하이드록시아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 용액을 추가 4시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 조질 생성물을 클로로폼/메탄올(0.5 내지 3%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-N4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(767mg, 89%).
LRMS(M+H)+: 315/317.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09-1.20(m, 2H) 1.35-1.46(m, 2H) 1.78-1.88(m, 2H) 1.96-2.04(m, 2H) 2.17(s, 3H) 3.03-3.14(m, 1H) 3.23(s, 3H) 3.82-3.92(m, 1H) 5.91(d, J=8.34Hz, 1H) 6.12(s, 2H).
실시예 66
(E)-에틸-3-(2-아미노-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트
Figure 112009015504367-PCT00086
밀봉된 관에서 트라이에틸아민(25㎖)중 5-브로모-N4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민(811mg, 2.57mmol) 및 에틸 아크릴레이트(559㎕, 5.15mmol)의 용액을 아르곤으로 약 10분 동안 발포하게 하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(297mg, 0.257mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응물을 밤새 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(450㎖)로 희석하고, 물, 0.1N 염산, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 클로로폼/메탄올(0 내지 10%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-에틸-3-(2-아미노-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트를 수득하였다(674mg, 78%).
LRMS(M+H)+: 335.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09-1.20(m, 2H) 1.24(t, J=7.07Hz, 3H) 1.34-1.46(m, 2H) 1.79-1.89(m, 2H) 1.96-2.05(m, 2H) 2.21(s, 3H) 3.03-3.12(m, 1H) 3.23(s, 3H) 3.92-4.03(m, 1H) 4.15(q, J=7.07Hz, 2H) 5.96(d, J=15.92Hz, 1H) 6.31(d, J=8.08Hz, 1H) 6.37(s, 2H) 7.59(d, J=15.92Hz, 1H).
실시예 67
2-아미노-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00087
N',N-다이메틸폼아마이드(15㎖)중 (E)-에틸-3-(2-아미노-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트(674mg, 2.02mmol), 티오페놀(621㎕, 6.05mmol), 1,5-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데크-5-엔(1.81㎖, 12.1mmol) 및 트라이에틸아민(1.69㎖, 12.1mmol)의 용액을 100℃에서 극초단파로 30분 동안 가열한 후, 100℃에서 오일 욕에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸 t-부틸 에터로 희석하고, 포화 나트륨 카본에이트, 염수, 0.1N 염산, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 합한 수성 층을 다이클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 클로로폼/메탄올(0 내지 5%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(482mg, 83%).
LRMS(M+H)+: 289.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.25(m, 2H) 1.45-1.55(m, 2H) 2.05-2.14(m, 2H) 2.46(s, 3H) 2.66-2.77(m, 2H) 3.26(s, 3H) 3.29-3.33(m, 1H) 4.97-5.61(m, 1H) 6.14(d, J=9.35Hz, 1H) 7.11(s, 2H) 7.82(d, J=9.35Hz, 1H).
실시예 68
2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00088
N-브로모석신이미드(300mg, 1.69mmol)를 다이메틸폼아마이드(15㎖)중 2-아미노-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(482mg, 0.1.67mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 메틸 t-부틸 에터로 희석하고, 50% 나트륨 카본에이트(2회) 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 고체를 다이에틸 에터를 사용하여 분쇄하여 2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(594mg, 97%).
LRMS(M+H)+: 367/369.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.26(m, 2H) 1.49-1.59(m, 2H) 2.06-2.15(m, 2H) 2.49(s, 3H) 2.61-2.73(m, 2H) 3.17-3.26(m, 1H) 3.27(s, 3H) 5.15-5.67(m, 1H) 7.26(s, 2H) 8.34(s, 1H).
실시예 69
2-아미노-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 179)
Figure 112009015504367-PCT00089
PdCl2(dppf)1:1w/CH2Cl2 및 이어서 5:1 다이메톡시에탄:물(3㎖, 아르곤을 사용한 발포에 의해 탈기됨)을 2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(75mg, 0.20mmol), 2-메톡시-5-피리딘보론산(37.5mg, 0.245mmol) 및 세슘 카본에이트를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 100℃에서 극초단파로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조질 생성물을 클로로폼/메탄올(0 내지 5%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 고체를 메틸 t-부틸 에터를 사용하여 분쇄하여 2-아미노-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(33mg, 40%).
LRMS(M+H)+: 396.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.28(m, 2H) 1.52-1.62(m, 2H) 2.07-2.17(m, 2H) 2.55(s, 3H) 2.72-2.83(m, 2H) 3.26(s, 3H) 3.30-3.33(m, 1H) 3.88(s, 3H) 5.30-5.63(m, 1H) 6.84(d, J=8.59Hz, 1H) 7.17(s, 2H) 7.98(s, 1H) 8.00(dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H) 8.42(d, J=2.53Hz, 1H).
실시예 70
칼륨 1H-피라졸-5-트라이플루오로보레이트
Figure 112009015504367-PCT00090
1:3 메탄올/물(2㎖)중 1H-피라졸-5-보론산(150mg, 1.34mmol) 및 칼륨 수소 플루오라이드(262mg, 3.35mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 바이알로 전달하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 오일 욕에서 2시간 동안 100℃까지 가열하여 용액을 생성하였다. 용액을 냉각하고, 농축하였다. 고체를 고온 아세톤에 슬러리화하고, 여과하고, 및 여액을 농축하여 칼륨 1H-피라졸-5-트라이플루오로보레이트를 수득하였다(234mg, 100%).
실시예 71
2-아미노-8-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 186)
Figure 112009015504367-PCT00091
에탄올(3.0㎖)중 2-아미노-6-브로모-8-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(100mg, 0.283mmol), 칼륨 1H-피라졸-5-트라이플루오로보레이트(98.5mg, 0.566mmol) 및 트라이에틸아민(197㎕, 1.42mmol)을 아르곤으로 발포하게 하였다. PdCl2(dppf)1:1w/CH2Cl2를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 발포하게 한 후, 100℃에서 극초단파로 30분 동안 가열하고, 이어서, 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올(0.5 내지 7%)중 1:1 에틸 아세테이트:클로로폼/7N 암모니아로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 고체를 메탄올/클로로폼으로부터 재결정화하여 2-아미노-8-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(32mg, 33%).
LRMS(M+H)+: 341.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24-1.35(m, 2H) 1.44-1.55(m, 2H) 1.90-1.99(m, 2H) 2.56(s, 3H) 2.73-2.84(m, 2H) 3.50-3.62(m, 1H) 4.62(d, J=4.04Hz, 1H) 5.12-5.74(m, 1H) 6.93(s, 1H) 7.14-7.26(m, 2H) 7.62(m, 1H) 8.34(s, 1H) 12.97(m, 1H).
실시예 72
1-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)하이드라진
Figure 112009015504367-PCT00092
5-브로모-4-클로로-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘(4.95g, 16.5mmol) 및 하이드라진(0.57㎖, 18.1mmol), 후니그(hunig) 염기(95.74㎖, 32. 9mmol) 및 다이메틸아세트아마이드(24㎖)를 실온에서 극초단파 바이알에 첨가하였다. 이어서, 100℃에서 극초단파로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 건조하고, 잔사를 1:1 에틸 아세테이트:메탄올을 사용하여 분쇄하여 2820mg의 백색 고체로서 목적 생성물을 수득하였다. 모액을 30% EtOAc:헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부가적인 회분의 목적 생성물을 수득하였다. 분획 둘 다를 합하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3620mg, 74%).
1H-NMR(400MHz,MeOD) δ ppm 2.30(s, 6H) 2.51(s, 3H) 5.79(s, 2H).
실시예 73
5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112009015504367-PCT00093
1-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)하이드라진(100mg, 0.34mmol), 1,4-다이브로모부탄(0.04㎖, 0.37mmol), 후니그 염기(0.18㎖, 1.01mmol) 및 DMAC(1.0㎖)를 실온에서 플라스크에 첨가하였다. 반새 60℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(2㎖)로 희석하고, 백색 고체를 여과하고, 모액을 감압하에 농축하였다. 생성되는 잔사를 30% EtOAc:hex로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(76mg, 64%).
1H-NMR(400MHz,MeOD) δ ppm 1.78(ddd, J=6.95, 3.41, 3.28Hz, 4H) 2.15(s, 6H) 2.41(s, 3H) 2.85-2.92(m, 4H) 5.67(s, 2H).
실시예 74
N-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-N-(피롤리딘-1-일)아크릴아마이드
Figure 112009015504367-PCT00094
메틸렌 클로라이드(30㎖)중 아크릴로일 클로라이드(0. 80㎖, 9.86mmol)의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드(120㎖) 및 후니그 염기(4.68㎖)중 5-브로모-2-(2,5- 다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민(3.14g, 8. 97mmol)의 반응 용액에 실온에서 천천히 적가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 40% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리된 120g 컬럼에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 생성물을 수득하였다(3.5g, 97%).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.77(m, 4H) 2.28(s, 6H) 2.70(s, 3H) 3.17-3.20(m, 4H) 5.79(d, J=11.12Hz, 1H) 5.85(s, 2H) 6.30(dd, J=17.18, 2.02Hz, 1H) 6.75(bs, 1H).
실시예 75
2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸-8-(피롤리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00095
N-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-N-(피롤리딘-1-일)아크릴아마이드(2. 0g, 4.95mmol), 은 카본에이트(2.73g, 9.89mmol) 및 무수 THF(100㎖)를 극초단파 바이알에 첨가하였다. 반응 현탁액을 질소중에서 2분 동안 발포하게 한 후, 팔라듐 테트라키스 t-(트라이페닐포스핀)(286mg, 0.25mmol)을 첨가하였다. 70℃ 오일 욕에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 20㎖의 염수로 희석하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 20㎖로 세척하고, 칼륨 카본에이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 40% EtOAc:hex로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(480mg, 30%)
1H-NMR(400MHz,MeOD) δ ppm 2.01-2.13(m, 4H) 2.39(s, 6H) 2.80(s, 3H) 3.32-3.39(m, 4H) 5.86(s, 2H) 6.72(d, J=9.85Hz, 1H) 8.15(d, J=9.60Hz, 1H).
실시예 76
2-아미노-4-메틸-8-피롤리딘-1-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00096
2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸-8-(피롤리딘-1-일)피리도[2,3,d]피리미딘-7(8H)-온(530mg, 1.64mmol), 하이드록사아민 하이드로클로라이드(1.14g, 16.4mmol), 에탄올(20㎖) 및 물(2.92㎖)을 극초단파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 100℃에서 환류하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 건조하고, 생성된 잔사를 MeOH:CHCl3중 10% 7N NH3으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다(296mg, 74%).
LRMS(M+H)+: 246.1.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90-2.00(m, 4H) 2.47(s, 3H) 3.16-3.24(m, 4H) 6.20(d, J=9.60Hz, 1H) 7.21(br. s., 2H) 7.84(d, J=9.60Hz, 1H).
실시예 77
2-아미노-6-브로모-4-메틸-8-(피롤리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00097
2방울의 브롬 점적을 무수 DMF(1.0㎖) 및 CCl4(1.0㎖)중 2-아미노-4-메틸-8-피롤리딘-1-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(22.0mg, 0.09mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, TEA(0.08㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사를 MeOH:CHCl3중 10% 7N NH3으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(13.0mg, 45%), 생성물(25mg, 45%)을 수득하였다.
LCMS(APCI +): 324.0.
1H-NMR(400MHz,MeOD) δ ppm 2.02-2.14(m, 4H) 2.57(s, 3H) 3.32-3.38(m, 4H) 8.36(s, 1H).
실시예 78
2-아미노-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-8-(피롤리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 193)
Figure 112009015504367-PCT00098
DMAC(1.20㎖):H2O(0.1㎖)중 2-아미노-6-브로모-4-메틸-8-(피롤리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(21.0mg, 0.06mmol), t-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(20.9mg, 0.07mmol), 칼륨 카본에이트(25.6mg, 0.19mmol)를 플라스크에 첨가하였다. N2 및 진공 사이를 교호함으로써 반응 혼합물을 탈기하였다. PdCl2(PPh3)2(4.3mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 100℃에서 극초단파로 60분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물중 아세토나이트릴:0.1% 아세트산으로 용리하는 역상 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.5mg).
1H-NMR(400MHz,MeOD): 2.07-2.18(m, 4H) 2.66(s, 3H) 3.35-3.46(m, 4H) 8.18(s, 1H) 8.28(bs, 2H).
실시예 79
t-부틸-4-(2-아미노-4-메틸-7-옥소-8-(피롤리딘-1-일)-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(화합물 192)
Figure 112009015504367-PCT00099
실시예 78에 제시된 방법으로부터 표제 화합물을 수득하였다(3.1mg).
1H-NMR(400MHz,MeOD): 1.58(s, 9H) 2.00-2.05(m, 4H) 2.57(s, 3H) 3.27-3.34(m, 4H) 8.07(s, 1H) 8.21(s, 1H) 8.32(s, 1H).
실시예 80
8-사이클로펜틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-4-일]-4-메틸-2-메틸설판일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
Figure 112009015504367-PCT00100
2,2-다이메틸-옥시란(0.03㎖, 1.20당량) 및 칼륨 카본에이트(40.5mg, 1.00당량)를 5㎖의 DMSO중 8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸설판일-6-(1H-피라졸-4-일)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(100mg, 0.29mmol)의 용액에 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응이 없었다. 반응 혼합물을 100℃까지 30분 동안 가열하였다. 일부 생성물이 형성되었다. 1시간 동안 계속 가열하였다. 출발 물질이 소진됐다. 반응 혼합물을 EA/염수에 분할하였다. EA 층을 건조하고, 농축하였다. 크로마토그래피(10%MeOH/DCM)에 의해 추가로 정제하였다. 15mg의 생성물을 12%의 수율로 수득하였다.
LCMS: 414.20(ES+).
1H-NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.19(1H, s) 7.77(2H, d, J=20.72Hz) 7.48(1H, t) 5.78-5.96(1H, m) 3.92(2H, s) 2.54(3H, s) 2.43(3H, d, J=1.26Hz) 2.21(2H, s) 1.91(2H, s) 1.70(2H, s) 1.52(2H, s) 1.01(6H, s).
실시예 81
2-아미노-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-8-피롤리딘-3-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(화합물 247)
Figure 112009015504367-PCT00101
TFA(0.56㎖, 10당량)를 2㎖ 다이클로로메탄중 3-[2-아미노-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(328mg, 0.725mmol)에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 EA/포화 나트륨 바이카본에이트에서 분할하였다. EA 층을 건조하고, 농축하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(237mg, 92.8% 수율).
LCMS: 353.20(ES+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46(1H, d, J=2.53Hz) 8.07(1H, s) 8.02(1H, dd, J=8.72, 2.40Hz) 7.39(2H, br. s.) 6.87(1H, d, J=8.59Hz) 6.23-6.43(1H, m) 3.88(3H, s) 3.63-3.77(2H, m) 3.36-3.45(2H, m) 3.14-3.26(1H, m) 2.58(3H, s) 2.24-2.37(2H, m).
실시예 82
8-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-2-아민-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(화합물 248)
Figure 112009015504367-PCT00102
아세트산(17mg, 1.0당량), HATU(108mg, 1.0당량) 및 TEA(0.04㎖, 1.0당량)를 5㎖ DMF중 2-아미노-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-8-피롤리딘-3-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(100mg, 0.284mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA/염수에서 분할하였다. EA 층을 나트륨 바이카본에이트 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(10%MeOH/DCM 및 0.5% TEA)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(37mg, 31% 수율).
LCMS: 395.20(ES+).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44(1H, s) 7.94-8.12(2H, m) 7.23(2H, br. s.) 6.85(1H, d, J=8.59Hz) 6.07-6.41(1H, m) 3.83-4.08(4H, m) 3.47-3.81(3H, m) 2.62-2.82(4H, m) 2.53-2.62(3H, m) 2.02-2.23(1H, m).
실시예 83
부틸-2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트
Figure 112009015504367-PCT00103
극초단파 바이알을 Mo(CO)6(264mg, 1.0mmol), 레르만(Herrmann) 팔라다사이클(23mg, 0.025mmol), [(t-Bu)3PH]BF4(15mg, 0.050mmol), 2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(353mg, 1.0mmol), DMF(5㎖) 및 부탄올(5㎖)로 충전하였다. DBU(412㎖, 3.0mmol)를 첨가하고, 이어서 대기하에 바이알을 신속하게 밀봉하였다. 이어서, 120℃에서 극초단파 조사에 의해 바이알을 30분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 슬러리화하고, 여과하였다. 침전물을 에터로 세척하고, 건조하여 253mg의 부틸 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 수득하였다.
LRMS(M+H)+: 375.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93(t, J=7.33Hz, 3H) 1.24-1.33(m, 2H) 1.37-1.49(m, 4H) 1.58-1.69(m, 3H) 1.92(dd, J=10.74, 3.41Hz, 3H) 2.52(s, 3H) 3.47(s, 1H) 3.54(s, 1H) 4.18(t, J=6.69Hz, 2H) 4.61(d, J=4.55Hz, 1H) 7.51(s, 2H) 8.31(s, 1H).
실시예 84
2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
Figure 112009015504367-PCT00104
H2O중 LiOH(0.81㎖, 0.81mmol)의 1M 용액을 THF(7㎖) 및 MeOH(2㎖)중 부틸-2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(0.25g, 0.68mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 2.5시간 후, DCM, EtOH, 물, 염수, 셀라이트 및 0.7㎖의 1M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고. 유기 층을 분리하고, 회전 증발에 의해 농축하여 0.25g의 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득하였다.
LRMS(M+H)+: 319.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.36(m, 3H) 1.57(d, J=11.12Hz, 2H) 1.56(br. s., 1H) 1.94(t, J=9.73Hz, 2H) 2.62(s, 3H) 2.67(br. s., 1H) 3.55(br. s., 1H) 4.69(br. s., 1H) 7.92(d, J=8.59Hz, 1H) 7.89(d, J=2.78Hz, 1H) 8.68(s, 1H) 14.14(br. s., 1H).
실시예 85
2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-N-1H-피라졸-5-일-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드(화합물 251)
Figure 112009015504367-PCT00105
HATU(105mg, 0.28mmol)를 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(80mg, 0.25mmol), DMF(2.5㎖) 및 TEA(38㎕, 0.28mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, DMF(0.55㎖)중 1H-피라졸-5-아민(46mg, 0.55mmol)의 용액을 첨가하였다. 19시간 후, 혼합물을 물(약 10㎖)로 희석하고, 원심분리한 후, 경사분리하였다. 추가의 물을 침전물에 첨가하고, 과정을 반복하였다. 생성된 침전물을 DCM 및 메탄올의 혼합물에 현탁하고, 회전 증발에 의해 농축하여 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-N-1H-피라졸-5-일-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드를 수득하였다(35mg, 37%).
LRMS(M+H)+: 384.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31(q, J=12.13Hz, 2H) 1.56(d, J=9.85Hz, 2H) 1.96(d, J=8.34Hz, 2H) 2.61(br. s., 3H) 2.64-2.84(m, 2H) 3.58(br. s., 1H) 4.66(br. s., 1H) 5.54(br. s., 1H) 6.65(s, 1H) 7.71(d, J=5.81Hz, 1H) 7.67(br. s., 2H) 8.79(s, 1H) 11.90(s, 1H).
실시예 86
8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸설판일-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터
Figure 112009015504367-PCT00106
말론산 다이에틸 에스터(150㎖)중 4-사이클로펜틸아미노-6-메틸-2-메틸설판일-피리미딘-5-카브알데하이드(20.8g, 0.083mol), 피페리딘(8.2㎖) 및 AcOH(9.4㎖)의 용액을 130℃에서 72시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/EtOAc 4:1)는 출발 물질의 약 절반이 소비되었음을 지시한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 석유 에터/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(11.3g, 39.4%).
LRMS: 348(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 8.38(s, 1H), 5.96-5.91(m, 1H), 4.38-4.32(q, 2H), 2.63(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.31-2.28(m, 2H), 2.04-2.00(m, 2H), 1.83-1.75(m, 2H), 1.62-1.58(m, 2H), 1.36-1.32(t, 3H).
실시예 87
8-사이클로펜틸-2-메탄설핀일-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터
Figure 112009015504367-PCT00107
m-CPBA(11.0g, 0.050mol)를 CHCl3(200㎖)중 화합물 86(17.0g, 0.049mol)에 10℃에서 분할식으로 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC(석유 에터/EtOAc 2:1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 지시한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3(100㎖ㅧ3), 포화 수성 NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 차례대로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16.0g, 90.0%).
실시예 88
8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스터
Figure 112009015504367-PCT00108
아세토나이트릴(60㎖)중 실시예 87(16.0g, 0.044mol), 메틸아민(10.15g, 0.088mol, EtOH중 27%), Et3N(8.9g, 0.088mol) 및 촉매량의 DMF의 용액을 N2 기구하에 48시간 동안 환류하였다. TLC(석유 에터/EtOAc 1:2)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 지시한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 석유 에터/EtOAc 15:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 조질 생성물을 수득하였다. CH2Cl2/석유 에터(10㎖/150㎖)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 순수한 표제 화합물을 수득하였다(10.5g, 72.2%).
실시예 89
8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
Figure 112009015504367-PCT00109
EtOH(350㎖) 및 물(50㎖)중 실시예 88(10.5g, 0.032mol) 및 LiOH·H2O(2.67g, 0.064mol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(석유 에터/EtOAc 1:2)는 출발 물질의 완전한 소비를 지시한다. EtOH를 진공하에 제거하고, 잔사를 1N 수성 HCl(20㎖)에 의해 pH 약 5로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 케이크를 석유 에터(100㎖ㅧ3)로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.53g, 68.0%).
LRMS: 303(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO): 8.59(s, 1H), 8.12-7.87(d, 1H), 6.00-5.97(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.61-2.56(d, 3H), 2.31-2.17(m, 2H), 2.05-1.90(m, 2H), 1.83-1.70(m, 2H), 1.70-1.52(m, 2H).
실시예 90
8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(1H-피라졸-3-일)-아마이드(화합물 250)
Figure 112009015504367-PCT00110
DMF중 3-아미노피라졸 0.1M 용액 100㎕ 및 이어서 HATU 및 트라이에틸아민 0.1M 용액 각각 110㎕을 DMP중 실시예 89의 0.1M 용액 110㎕에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 1.2㎖의 DMSO에서 재구성하고, HPLC 정제를 거쳐 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS: 368(M+H)+.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 11.89(s, 1H) 8.78(s, 1H) 8.11(s, 1H) 7.63(s, 1H) 6.64(s, 1H) 5.95-6.05(m, 1H) 2.92(s, 3H) 1.96-2.14(m, 2H) 1.74-1.94(m, 2H) 1.54-1.74(m, 2H).
실시예 91
2-(2,2-다이플루오로에틸아미노)-8-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 275)
Figure 112009015504367-PCT00111
THF(0.14㎖)중 칼륨 t-부톡사이드의 1M 용액을 무수 DMA(1.0㎖)중 2-아미노-8-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(50mg, 0.13mmol)에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1-브로모-2,2-다이플루오로에탄(20.9mg, 0.14mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안, 80℃에서 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, THF(0.16㎖)중 칼륨 t-부톡사이드의 1M 용액, 및 1-브로모-2,2-다이플루오로에탄(41.8mg, 0.28mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, THF(0.1㎖)중 칼륨 t-부톡사이드, 및 1-브로모-2,2다이플루오로에탄(62.7mg, 0.42mmol)의 추가 1M 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, THF중 칼륨 t-부톡사이드의 1M 용액 추가 3당량 및 1-브로모-2,2-다이플루오로에탄 3당량을 반응 혼합물에 첨가하였다. 120℃에서 극초단파로 20분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DMSO로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 합하고, 아세토나이트릴(0.1% 아세트산) 및 물(0.1% 아세트산)로 용리하는 역상 컬럼에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(14.6mg).
LCMS(APCI+1)446.3.
1H-NMR(400MHz, MeOD): 1.38-1.54(m, 2H) 1.61-1.76(m, 2H) 2.04-2.15(m, 2H) 2.84(br. s., 2H) 3.63-3.72(m, 1H) 3.86(t, J=14.53Hz, 2H) 3.94(s, 3H) 5.58(br. s., 1H) 6.05(t, J=56.08Hz, 1H) 6.82(d, J=8.59Hz, 1H) 7.91-7.99(m, 2H) 8.33-8.41(m, 1H).
실시예 92
트랜스-4-(2-아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올
단계 1: 트랜스-4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올의 합성
Figure 112009015504367-PCT00112
물(0.6ℓ)중 2-아미노-4-클로로-6-메틸 피리미딘(144g, 1.0mol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(140g, 1.2mol), AcOH(5㎖)의 현탁액 혼합물을 3.0ℓ 플라스크중에서 99℃로 가열하였다. 동일한 온도에서 6시간 후, 나트륨 아세테이트(82.0g, 1mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 48시간 후, 동일한 온도에서 수성 NaOH(50㎖, 10N)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2일 동안 99℃로 가열하였다. 2-아미노-4-클로로-6-메틸 피리미딘이 HPLC 분석에 의해 2% 미만인 경우, 반응을 멈출 수 있다. 반응이 느려지는 경우, pH가 약 7 내지 8인 한 추가 분획의 수성 NaOH를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 이어서, 나트륨 바이카본에이트를 사용하여 반응 혼합물을 중화시키고, 0℃로 냉각하였다. 여과하여 트랜스-4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올을 수득하였다(약 85%). 습윤 물질을 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.24(m, 4H) 1.77-1.86(m, 4H) 1.97(s, 3H) 3.35-3.40(m, 1H) 3.57-3.69(m, 1H) 4.52(d, J=4.55Hz, 1H) 5.53(s, 1H) 5.73(s, 2H) 6.43(d, J=4.29Hz, 1H).
(M+H)+ 223.
단계 2: 트랜스-4-(2-아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올의 합성
Figure 112009015504367-PCT00113
1.0당량의 N-요오도석신이미드(59g, 0.26mol)를 물(0.5ℓ)중 (1r,4r)-4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올(58g, 0.26mol) 수 시간에 걸쳐 10℃에서 천천히 첨가하였다. 10℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 수 시간 동안 40℃까지 가열하였다. 이어서, 현탁액 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaHSO3로 급랭하였다. 0.8당량의 NaOH를 첨가하고(나트륨 석신이미드를 형성함), 생성물을 여과하여 100g의 습윤 생성물을 수득하였다. 생성물을 t-부틸메틸에터와의 슬러리화 및 100㎖ 메탄올중에 재결정화에 의해 정제하고, 건조하여 순수한 트랜스-4-(2-아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올을 수득하였다(65g, 72% 수율).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.45(m, 4H) 1.74-1.90(m, 4H) 2.21(s, 3H) 3.34-3.43(m, 1H) 3.79-3.91(m, 1H) 4.55(d, J=4.55Hz, 1H) 5.40(d, J=8.34Hz, 1H) 6.11(s, 2H).
(M+H)+ 349.
실시예 93
2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 152)
단계 1: (E)-에틸-3-(2-아미노-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트
Figure 112009015504367-PCT00114
물질:
트랜스-4-(2-아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올 35g, 0.1mol, 1.0eq.
에틸 아크릴레이트(FW=100, d=0.918) 22㎖, 0.2mol, 2.0eq.
팔라듐 아세테이트(FW=224.5) 675mg, 3mmol, 0.03eq.
트라이에틸아민(FW=101, d=0.726) 28㎖, 0.2mol, 2.0eq.
DMF 80㎖
절차:
1. 기계적인 교반기, 부가적인 깔대기, 열전지 및 질소 흡입구를 갖는 500㎖ 3목 환저 플라스크를 히팅 맨틀에 장착하였다.
2. 플라스크를 트랜스-4-(2-아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올(35g), DMF(80㎖), 팔라듐 아세테이트(675mg), 에틸 아세테이트(22㎖) 및 트라이에틸아민(28㎖)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 6시간 동안 가열 하였다. HPLC 분석은 출발 물질이 사라지고, 반응이 완료된 것으로 간주됨을 지시한다. 반응 혼합물을 목탄, 셀라이트 및 실리사이클(Silicycle)을 통해 여과하고, 대부분의 팔라듐 블랙을 제거하였다. 여액을 헵탄(2x100㎖)으로 추출하여 잔류하는 에틸 아세테이트 및 트라이에틸아민을 제거하였다. DMF 분획을 로토뱁 증류하여 잔류하는 에틸 아크릴레이트를 제거하였다. 잔류하는 DMF 용액(약 150㎖)을 어떠한 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure 112009015504367-PCT00115
물질:
2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 용액 150㎖ 용액, 1.0eq.
PhSNa(FW=132) 13.2g, 0.1mol, 1.0eq.
PhSH(FW=110, d=1.078) 11㎖, 0.1mol, 1.0eq.
DBU(FW=152, d=1.018) 61㎖, 0.4mol, 4.0eq.
다이이소프로필에틸아민(FW=129.24, d=0.782) 100㎖, 0.6mol, 6.0eq.
다이메틸폼아마이드 100㎖
절차:
1. 기계적인 교반기, 부가적인 깔대기, 열전지, 질소 흡입구 및 증류 세트를 갖는 500㎖ 3목 환저 플라스크를 히팅 맨틀에 장착하였다.
2. 플라스크를 마지막 단계로부터의 DMF 용액, PhSNa(13.2g), PhSH(11㎖), DBU(61㎖), 다이이소프로필에틸아민 및 DMF(100㎖)로 충전하였다. 반응 혼합물을 110℃ 에서 3시간 동안 가열하였다. HPLC 분석은 출발 물질이 사라지고, 반응이 완료된 것으로 간주됨을 지시한다.
3. DMF 용액을 55℃에서 높은 진공(5psi)하에 농축하여 약 150㎖의 용액을 수득하고, 이를 500㎖의 t-부틸 메틸 에터로 세척하였다. 에터 층을 분리하였다. 100㎖의 MeOH, 600㎖의 물 및 300㎖의 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고, 대기하에 밤새 교반하였다. 여과하여 다음 단계에 직접 사용되는 습윤 조질 2-아미노-8-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(16g, 50%, 조질).
단계 3: 2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00116
물질:
2-아미노-8-((1r,4r)-4하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (FW=321) 11.0g, 34mmol, 1.0eq.
N-브로모석신이미드(FW=178) 9.2g, 52mmol, 1.2eq.
아세토나이트릴/물(1:1) 200㎖
절차:
1. 기계적인 교반기를 갖는 500㎖ 환저 플라스크를 장착하였다.
2. N-브로모석신이미드(9.2g, 52mmol)를 1:1 아세토나이트릴/물(200㎖)중 2-아미노 -8-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(11.0g, 34mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하였다. 여과하여 조질 생성물을 수득하였다.
3. 조질 생성물을 50㎖의 t-부틸 메틸 에터에서 슬러리화하였다. 여과하여 2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 고순도로 수득하였다(약 8g, 70%).
단계 4: 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 152)
Figure 112009015504367-PCT00117
물질:
2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (FW=353.21) 13.2g, 37.38mmol, 1.0eq.
6-메톡시피리딘-3-일보론산(FW=152.94) 7.15g, 46.7mol, 1.25eq.
Cs2CO3(FW=325.8) 36.5g, 112.14mmol, 3.0eq.
PdCl2(PPh3)2(FW=816.6) 916mg, 1.12mmol, 0.03eq.
1,2-다이메톡시에탄(DME)/물 240㎖/50㎖
절차:
1. 기계적 교반기, 환류 응축기, 건조 관, 열전지 및 질소 흡입구를 갖는 1ℓ 3목 환저 플라스크를 히팅 맨틀에 장착하였다.
2. 플라스크를 2-아미노-6-브로모-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피 리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(13.2g), 6-메톡시피리딘-3-일보론산(7.15g), Cs2CO3(36.5g), PdCl2(PPh3)2(916mg) 및 1,2-다이메톡시에탄(DME)/물(240㎖/50㎖)로 충전하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열 환류하였다. HPLC 분석은 출발 물질이 사라지고, 반응이 완료된 것으로 간주됨을 지시한다.
3. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 여과하여 불용성 무기 염을 제거하였다. 무기 여과 케이크를 고온 THF로 격력하게 세척하고, 여액과 합하였다. 수성 층을 분리하고, THF를 추출하였다. THF를 증발시키고, 무수 에탄올을 첨가한 후, 증발시켜 진한 고체를 수득하였다. 고체를 400㎖의 THF에 용해시키고, 80℃에서 60g의 실리사이클과 함께 가열하였다. THF를 여과하고, 농축하여 조질 최종 생성물을 수득하였다.
4. 조질 생성물(12.0g)을 20㎖의 THF 및 150㎖의 메탄올에 슬러리화한 후, 30분 동안 가열 환류하였다. 샘플을 밤새 23℃까지 천천히 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 높은 진공하에 55℃에서 건조하여 9.0g의 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 152)을 수득하였다. 94%의 화합물 순도를 HPLC에 의해 확인하였다.
실시예 94
시스-4-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올
Figure 112009015504367-PCT00118
다이메틸아세트아마이드(60.0㎖)중 5-브로모-4-클로로-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘(5.00g, 17.0mmol), 시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(2.77g, 18.3mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(8.69㎖, 49.9mmol)의 혼합물을 밀봉된 관에서 160℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 클로로폼/메탄올(0 내지 3%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 합한 분획을 농축하였다. 생성된 검을 메틸 t-부틸 에터(450㎖)에 용해시키고, 용액을 50% 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 주황색 포말 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.53g, 88%).
(M+H)+ 379, 381.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.57(m, 4H) 1.59-1.69(m, 2H) 1.79-1.90(m, 2H) 2.25(s, 6H) 2.41(s, 3H) 3.77(d, J=2.27Hz, 1H) 3.90-4.00(m, 1H) 4.40(d, J=2.78Hz, 1H) 5.75(s, 2H) 6.74(d, J=8.08Hz, 1H).
실시예 95
2-시스-4-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실옥시)에탄올
Figure 112009015504367-PCT00119
나트륨 하이드라이드(오일중 60% 분산액, 527mg,13.2mmol)를 다이메틸폼아마이드(17.0㎖)중 시스-4-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥산올(2.50g, 6.59mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간 후, 다이메틸폼아마이드(7.0㎖)중 1,3,2-다이옥사티올란-2,2-다이옥산(1.23g, 9.89mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 밤새 교반한 후, 추가로 4당량의 나트륨 하이드라이드를 첨가하고, 이어서 1,3,2-다이옥사티올란-2,2-다이옥산을 0.25당량 분획으로 2.25당량까지 매 15분마다 첨가하였다. 반응물을 메탄올로 급랭하고, 농축하였다. 이어서, 잔사를 1,4-다이옥산(200㎖) 및 물(5.0㎖)로 희석하였다. p-톨루엔설폰산(g mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 나트륨 바이카본에이트로 포화시켰다. 물(100㎖)로 희석하고, 다이클로로메탄(3x500㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 헥산/메틸 t-부틸 에터(15 내지 75%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.27g, 45%).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.50(m, 2H) 1.51-1.61(m, 2H) 1.72-1.80(m, 2H) 1.80-1.88(m, 2H) 2.26(s, 6H) 2.41(s, 3H) 3.39(t, J=5.43Hz, 2H) 3.48- 3.57(m, 3H) 3.94-4.03(m, 1H) 4.50(t, J=5.56Hz, 1H) 5.75(s, 2H) 6.80(d, J=8.08Hz, 1H).
(M+H)+ 424.
실시예 96
2-(시스-4-(2-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실옥시)에탄올
Figure 112009015504367-PCT00120
10:1 에탄올:물(22.0㎖)중 2-(시스-4-(5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실옥시)에탄올(1.23g, 2.91mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(1.01g, 14.5mmol)의 용액을 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 클로로폼/메탄올(0 내지 4%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(697mg, 70%).
(M+H)+ 345, 347.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.50(m, 2H)1.51-1.60(m, 2H) 1.60-1.70(m, 2H) 1.72-1.81(m, 2H) 2.17(s, 3H) 3.38(t, J=5.43Hz, 2H) 3.44-3.47(m, 1H) 3.49(q, J=5.39Hz, 2H) 3.86-3.96(m, 1H) 4.50(t, J=5.68Hz, 1H) 5.76(d, J=8.08Hz, 1H) 6.09(s, 2H).
실시예 97
(E)-에틸-3-(2-아미노-4-(시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트
Figure 112009015504367-PCT00121
밀봉된 관에서, 트라이에틸아민(10㎖)중 2-(시스-4-(2-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실옥시)에탄올(695mg, 4.03mmol) 및 에틸 아크릴레이트(438㎕, 4.03mmol)를 아르곤으로 약 5분 동안 발포하게 하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(232mg, 0.201mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 아르곤으로 다시 발포하게 하였다(5분). 반응물을 130℃까지 밤새 가열하고, 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 클로로폼(500㎖)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 클로로폼/메탄올(0 내지 4%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(615mg, 84%).
(M+H)+ 365.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24(t, J=7.07Hz, 3H) 1.38-1.48(m, 2H) 1.51-1.59(m, 2H) 1.62-1.73(m, 2H) 1.77-1.86(m, 2H) 2.21(s, 3H) 3.39(t, J=5.43Hz, 2H) 3.47-3.53(m, 3H) 3.97-4.06(m, 1H) 4.15(q, J=7.07Hz, 2H) 4.50(t, J=5.56Hz, 1H) 5.95(d, J=15.92Hz, 1H) 6.30-6.37(m, 3H) 7.61(d, J=15.92Hz, 1H).
실시예 98
2-아미노-8-(시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009015504367-PCT00122
N',N-다이메틸폼아마이드(11.2㎖)중 (E)-에틸-3-(2-아미노-4-(시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트(615mg, 1.69mmol), 티오페놀(173㎕, 1.69mmol), 벤젠티올, 나트륨 염(248mg, 1.69mmol), 1,5-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데크-5-엔(1.01㎖, 6.75mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(1.76㎖, 10.1mmol)을 120℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 메틸 t-부틸 에터(500㎖) 및 포화 나트륨 바이카본에이트(50㎖) 사이로 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 50% 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 합한 수성 층을 클로로폼(3x175㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 클로로폼/메탄올(0 내지 6%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(411mg, 77%).
(M+H)+ 319.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.28(m, 2H) 1.35-1.50(m, 2H) 1.91-2.04(m, 2H) 2.46(s, 3H) 2.83-3.13(m, 2H) 3.41(t, J=5.09Hz, 2H) 3.50-3.61(m, 3H) 4.65(t, J=15.26Hz, 1H) 5.26-5.43(m, 1H) 6.14(d, J=9.42Hz, 1H) 6.86-7.15(m, 2H) 7.81(d, J=9.42Hz, 1H).
실시예 99
2-아미노-6-브로모-8-(시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 284)
Figure 112009015504367-PCT00123
N-브로모석신이미드(253mg, 1.42mmol)를 다이메틸폼아마이드(10㎖)중 2-아미노-8-(시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(411mg, 1.29mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농액을 농축하였다. 잔사를 클로로폼(250㎖)에 용해시키고, 1N 나트륨 카본에이 트(2x25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 1:1 에틸 아세테이트:클로로폼/메탄올(0 내지 4%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(382mg, 75%).
(M+H)+ 397, 399.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22-1.31(m, 2H) 1.37-1.48(m, 2H) 1.94-2.04(m, 2H) 2.49(s, 3H) 2.78-3.03(m, 2H) 3.42(t, J=5.31Hz, 2H) 3.53-3.61(m, 3H) 4.53-4.79(m, 1H) 5.33-5.56(m, 1H) 7.08-7.32(m, 2H) 8.33(s, 1H).
실시예 100
2-아미노-8-(시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 285)
Figure 112009015504367-PCT00124
5:1 다이메틸포메이드:물(1.3㎖)중 2-아미노-6-브로모-8-(시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(50mg, 0.13mmol), 칼륨 카본에이트(52mg, 0.38mmol) 및 2-메톡시-5-피리딘 보론산(38mg, 0.25mmol)을 아르곤으로 5분 동안 발포하게 하였다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라 듐(II)클로라이드(9mg, 0.13mmol)를 혼합물에 첨가하고, 극초단파 바이알을 즉시 밀봉하고, 혼합물을 아르곤으로 다시 발포하게 하였다. 100℃에서 극초단파로 20분 동안 가열한 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 CHCl3(60㎖)에 용해시키고, 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 클로로폼/메탄올(0 내지 5%)중 7N 암모니아로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 93%).
(M+H)+ 426.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.33(m, 2H) 1.39-1.50(m, 2H) 1.95-2.04(m, 2H) 2.55(s, 3H) 2.89-3.12(m, 2H) 3.42(t, J=5.18Hz, 2H) 3.52-3.61(m, 3H) 3.88(s, 3H) 4.52-4.79(m, 1H) 5.37-5.55(m, 1H) 6.85(d, J=8.59Hz, 1H) 6.97-7.20(m, 2H) 7.97(s, 1H) 8.00(dd, J=8.72, 2.40Hz, 1H) 8.42(d, J=2.02Hz, 1H).
Figure 112009015504367-PCT00125
Figure 112009015504367-PCT00126
Figure 112009015504367-PCT00127
Figure 112009015504367-PCT00128
Figure 112009015504367-PCT00129
Figure 112009015504367-PCT00130
Figure 112009015504367-PCT00131
Figure 112009015504367-PCT00132
Figure 112009015504367-PCT00133
Figure 112009015504367-PCT00134
Figure 112009015504367-PCT00135
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Figure 112009015504367-PCT00140
Figure 112009015504367-PCT00141
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Figure 112009015504367-PCT00150
Figure 112009015504367-PCT00151
Figure 112009015504367-PCT00152
Figure 112009015504367-PCT00153
Figure 112009015504367-PCT00154
Figure 112009015504367-PCT00155
실시예 101
PI3-Kα 생화학적 분석
본 발명의 화합물을 PI3-Kα에 대한 효과에 대해서 시험관내 키나제 분석을 사용하여 평가하였다. PI3-Kα 활성을 기재 PI(4,5)P2의 인산화 수준을 측정함으로써 시험관내 측정하였다. 생성물 PI(3,4,5)P3의 형성을 리간드 치환 형광 편광(FP) 분석에서 Grip1 PH에 결합시킴으로써 모니터링하고, 이때 Grip1 PH와 착체화된 TAMRA 표지된 PI(3,4,5)P3은 FP 시그널의 감소를 야기하는 PI3-Kα 반응에서 형성된 PI(3,4,5)P3에 의해 치환되었다. 마우스 PI3-Kα P110 및 P85 아단위를 곤충 세포에서 공-발현시켰고, 동종으로 공-정제하였다. PI(4,5)P2는 케이만(Cayman)으로부터 수득하였다. TAMRA 표지된 PI(3,4,5)P3은 에켈론(Echelon)으로부터, Grip1 PH 영역은 둔디(Dundee)로부터 수득하였고, 다른 시약은 시그마(Sigma)로부터 수득하였다.
모든 분석을 실온에서 LJL 애널리스트(Analyst)(몰리큘러 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 코닝(Corning) 고체 블랙 96-웰 절반 구역 플레이트에서 수행하였다. 분석 완충액은 50mM HEPES, pH 7.4, 150mM NaCl, 5mM DTT 및 0.05% CHAPS를 함유하였다. 무수 분말 PI(4,5)P2를 50mM 트리스(pH 8)에 용해시켜 1mM 저장 용액을 제조하였다. 이어서, PI(4,5)P2 저장 용액을 분석 완충액으로 60μM로 희석하고, 분석 전에 30초 동안 초음파 처리하였다. 10㎕의 60μM PI(4,5)P2, 5㎕의 4nM PI3-Kα, 25% DMSO중 2㎕의 화합물, 200μM ATP 및 33mM MgCl2를 함유하는 3㎕의 혼합물을 차례대로 분석 플레이트에 첨가하였다. 반응물의 최종 부피는 20㎕이었다. 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 배양하였다. 이어서, 반응을 20㎕의 20mM EDTA에 의해 정지시켰다. 반응이 정지된 후, 15㎕의 분석 혼합물을 480nM Grip1 PH 영역의 15㎕ 검출 혼합물 및 12nM TAMRA 표지된 PI(3,4,5)P3을 함유하는 96-웰 절반 구역에 전달하였다. 여기 535nm 및 방사 580nm에서 LJL 애널리스트를 판독하기 전에 40분 동안 FP 시그널을 전개시켰다.
억제율을 하기 수학식 I에 기초하여 계산하였다:
억제율(%)=[1 -(FP화합물-FPmax)/(FPmin-FPmax)]x100
상기 식에서,
FP화합물은 소정 화합물 농도에서의 FP 판독치이고;
FPmin은 화합물이 존재하지 않는 경우 PI3-Kα의 FP 시그널이고;
FPmax는 화합물이 존재하지 않는 경우 PI3-Kα의 바탕 FP 시그널이다.
IC50은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 곡선 조정 프로그램을 사용하여 FP 시그널 대 화합물 농도를 S자형 투여 반응 등식으로 조정함으로써 결정되었다.
실시예 102
PI3-Kα세포 분석
본 발명의 화합물을 하기 세포 분석을 사용하여 PI3-K에 대한 효능에 대해 평가하였다. 세포내의 PI3-K 활성은 세린 473에서의 AKT의 인산화의 수준을 측정함으로써 결정된다. AKT Ser 인산화는 ELISA 포맷인 항-포스포-AKT(Ser473) 항체(셀 시그널링(Cell Signaling) 4058)를 사용하여 측정된다.
건강하게 성장하는 인간 유방암 세포 BT20(돌연변이된 PI3K)을 분석에 사용한다. BT20 세포를 10% FBS + GLN(1:100) + PS(1:100) + 1mM 나트륨 피루베이트 + 0.1mM 나트륨 바이카본에이트 + 필수적이지 않은 아미노산 용액 (1:100) MEM 매질(MEM all)에서 성장시킨다. 세포가 거의 85%+ 집합인 경우, 세포를 PBS로 1회 세정하고, 3분 동안 트립신 EDTA로 트립신 처리한다. 세포를 10% FBS MEM all에 재현탁하고, 1400rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 세포를 0.5% FBS MEM all에 재현탁하고, 세포 수를 계수한다. 세포를 96-웰 평평-바닥 플레이트에서 0.5% FBS MEM all중 100㎕/웰의 부피로 25,000세포/웰로 시딩한다. 음성적인 대조 웰은 세 포 없이 단지 100㎕의 0.5% FBS MEM all 매질을 수용한다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2를 사용하는 세포 배양 인큐베이터에서 밤새 배양한다.
제 2일에, 시험 화합물을 0.5% FBS MEM all 매질에서 제조하고, 11개의 시험 농도에 대해 1:3으로 연속적으로 희석한다. 화합물의 각각의 농도를 2회 시험한다. 화합물 용액을 25㎕/웰로 세포 플레이트의 상응하는 웰에 첨가하고, 25㎕/웰의 비히클(0.5% FBS MEM all중 0.5% DMSO)을 음성 대조 웰(세포 없음) 및 양성 대조 웰(화합물 없는 세포)에 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2를 사용하는 세포 배양 인큐베이터에서 1시간 동안 배양한다. 1시간 배양한 후, 매질을 제거하고, 100㎕/웰의 세포 용해 완충액을 세포 플레이트에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 진탕한다. 15분 후, 세포 용해물을 ELISA 플레이트[항-포스포-AKT(Ser473) 토끼 단클론성 항체, 셀 시그널링, 카탈로그 4058로 예비 코팅됨]에 전달하고, 플레이트를 실온에서 2분 동안 적당히 진탕하면서 배양한다. 2시간 후, 웰의 내용물을 비우고, 세척 완충액으로 플레이트를 4회 세척하고, 100㎕의 항-AKT1 마우스 단클론성 검출 항체(셀 시그널링, 카탈로그 2967)를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 적당히 진탕하면서 배양한다. 1시간 후, 웰의 내용물을 비우고, 세척 완충액으로 4회 플레이트를 세척하고, 100㎕의 항-마우스 IgG HRP-결합 항체(셀 시그널링, 카탈로그 7076)를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 적당히 진탕하면서 배양한다. 1시간 후, 웰의 내용물을 비우고, 세척 완충액으로 4회 플레이트를 세척하고, 100㎕의 TMB 기재 용액(카탈로그 T0440, 시그마)을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 적당히 진탕하면서 배양한다. 색 발생 15분 후, 100㎕의 정지 용액(1N 염산)을 각각의 웰에 첨가하고, ELISA 플레이트 판독기상에서 450nm에서 플레이트를 판독한다.
Figure 112009015504367-PCT00156
Figure 112009015504367-PCT00157
Figure 112009015504367-PCT00158
Figure 112009015504367-PCT00159
Figure 112009015504367-PCT00160
Figure 112009015504367-PCT00161
Figure 112009015504367-PCT00162
실시예 103
마우스 이종이식 효능 연구
실시예 53에 개시된 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(화합물 152)의 생체내 효능은 피하 이종이식 모델에서 조사되었다. 인간 종양 세포주 PC3(PTEN 결실), U87MG(PTEN 결실) 및 SKOV3(PI3-Kα H1047K)을 이의 상이한 유전적 배경 및 상대적으로 높은 수준의 포스포 AKT S473 시그널에 기인하여 생체내 효능 연구를 위해 선택하였다. 세포를 무흉선 마우스의 후렴에 이식하고, 종양을 화합물 152를 사용한 일일 경구 치료를 개시하기 전에 100 내지 200mm3으로 성장시켰다. 화합물 152는 각각의 종양 모델에서 PC3의 퇴화, SKOV3 및 U87MG 종양의 성장 억제를 야기하는 투여량-의존성 항종양 효능을 나타냈다. 데이터를 표 3에 요약하고, 대표적인 예를 도 1 내지 3에 도시한다. 시험된 모든 모델의 경우, 1mg/kg이 효과적인 투여량이었다.
동물 케어: 약 22g 체중의 암컷 및 수컷 무흉선 마우스(6 내지 8주령)를 찰스 리버 래버러토리(Charles River Laboratory)로부터 수득하였다. 동물을 화이자 생태동물원에서 12시간 광/암 주기로 사육하고, 모든 과정은 화이자 인스티튜셔널 애니몰 케어 및 유스 커미티(Institutional Animal Care and Use Committee; IACUC)에 따라 수행하였다. 동물이 설치류 식품 및 물에 임의로 자유롭게 접근하도록 하고, 청결한 실내 조건을 유지하였다. 연구 개시 전에 동물을 48시간 이상 적응시켰다.
세포주: 모든 세포주를 가습화된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. U87MG 아교모세포종 종양 세포주를 아메리칸 타이프 컬처 콜렉션(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 수득하고, 15% FBS 및 2mM 글루타민이 보충된 DMEM으로 배양하였다. PCS 전립선암 세포주를 내셔널 캔서 인스티튜트(National Cancer Institute)로부터 수득하고, 10% FBS 및 2mM 글루타민이 보충된 RPMI 매질에서 배양하였다. SKOV3 난소암 세포를 ATCC로부터 수득하고, 마우스를 수 회 통과시키고, 10% FBS 및 2mM 글루타민이 보충된 맥코이(McCoy) 5A 매질에서 배양하였다. 모든 세포주는 공지된 종의 쥐 바이러스 및 미코플라즈마 오염에 대해 유니버시티 오브 미저리 리서치 애니몰 다이아그노스틱 래버러토리(Uninersity of Missouri Research Animal Diagnostic Laboratory)에 의해 시험되었다.
마우스 이종이식 모델: 배양중인 U87MG(아교모세포종), PC3(전립성암) 및 SKOV3(난소암) 세포주를 트립신 처리에 의해 채취하였다. 간단하게, 2.5-4x106 종양 세포를 혈청 없이 각각의 세포주를 배양하기 위해 사용된 매질에 현탁하고, 0일에 마우스의 후렴 영역에 피하 이식하였다. 10% 에탄올, 40% PEG 및 50% 나트륨 시트레이트에 제형화된 화합물 152를 사용하거나, 또는 비히클을 단독으로 사용한 일일 처리를 평균 종양이 100 내지 200mm3 크기가 되는 이식 후 10 내지 14일에 개시하였다.
종양을 매주 2회 측정하고, 종양 부피를 곱 (길이x너비2)/2로서 계산하였다. 비히클 처리된 동물의 종양이 1500mm3 초과의 크기에 도달하거나, 또는 동물의 건강에 해로운 영향을 주는 것으로 판단되는 경우 연구를 전형적으로 종결하였다. 연구의 말단에, 종양 성장 억제율(%)을 100x(1-[(화합물 처리된 군에 대한 종양 부피최종-종양 부피초기)/(비히클 처리된 군에 대한 종양 부피최종-종양 부피초기)])로서 계산하였다. 적용가능한 경우, 각각의 군에 대한 종양 퇴화율(%)을 100x(종양 부피초기-종양 부피최종)/(종양 부피초기)로서 계산하였다. 일단의 12마리의 동물을 효능 연구를 위한 각각의 군에 사용하였다. 대표적인 일단의 동물을 지시된 시간에 죽이고, 종양을 절개하고, 혈액 샘플을 심장 좌심실로부터 채취하고, 즉시 헤파린 설페이트를 사용하여 준비된 바이알에 위치시켰다. 전형적으로, 종양의 절반을 10% 중성 완충된 포르말린에 고착시키고, 파라핀 매립하고, 면역조직화학법을 위해 절단했다. 다른 절반을 액체 질소에 냉동시키고, 이어서 표적 조절 연구를 위한 세포 용해물을 생성하도록 처리하였다.
Figure 112009015504367-PCT00163
실시예 104
생체내 표적 조절 연구
ELISA에 의한 S473상 AKT, 또는 IHC에 의한 S235/S236상 S6에서의 인산화에 대한 화합물 152 처리의 효과를 결정하기 위한 생체내 표적 조절 연구를 수행하였다. 절개된 종양을 드라이아이스상에서 냉동하고 FAST PREP 기기(큐바이오젠(Qbiogene))를 사용하여 분쇄하였다. 간단하게, 냉동된 종양을 FAS PREP 매트릭스 관에 위치시키고, 차가운 용해 완충액[20mM HEPES(pH 7.5), 150mM NaCl, 1.0mM 나트륨 EDTA, 1% 트리톤 X-100, 2.5mM 나트륨 피로포스페이트, 1mM 나트륨 오르토바나데이트, 1㎍/㎖ 류펩틴 및 1mM PMSF]을 첨가하고, 샘플을 5초 동안 원심분리하고, 혼합하고, 과정을 2회 더 반복하였다. 샘플을 20분 동안 14,000rmp으로 차갑게 냉장된 에펜도르프(Eppendorf) 원심분리기에서 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 총 수준 및 포스포AKT(S473) 단백질 수준을 ELISA에 의해 측정하였다. 처리된 동물로부터 절개된 종양의 인산화 정도를 동일한 시점에 비히클 처리된 동물로부터 절개된 종양의 인산화 정도와 비교하였다. 에펜도르프 5417R 원심분리기에서 4℃에서 3000xg로 개별 혈액 샘플을 원심분리함으로써 수득된 혈장 샘플을 이들의 약물 농도에 대해 분석될 수 있을 때까지 -80℃에서 저장하였다. 간단하게, 혈장 샘플(50㎕) 또는 마우스 혈장내의 화합물 152 표준물을 아세토나이트릴(3㎕)과 혼합하고, C-18 SB 페닐(5μM, 2.1x50mm, 아질렌트(Agilent)) 역상 고-성능 액체 크로마토그래피 컬럼상에 분리가 발생하는 LC/MS/MS 시스템상에 주사하였다. 각각의 마우스 혈장 샘플내의 억제제의 양 및 내부 표준물(0.5μM 부스피론)을 공지된 양의 화합물을 사용하여 생성된 표준 곡선을 기준으로 정량화하였다. 화합물 152 처리는 상기 모든 3개의 모델에서, S473에서의 pAKT의 투여량-의존성 억제를 야기하였다. 생체내 표적 조절 및 혈장 억제제 농도의 시간적 추이 및 투여 반응은 상기 효능 연구의 말단에서 마지막 투여 후에 측정하고, 데이터를 표 4에 요약하였다. U87MG 모델의 경우, pAKT S473 표적 조절에 대한 EC50 화합물 152 혈장 농도는 24nM으로 계산되었고, 50% 종양 성장 억제와 관련된다.
Figure 112009015504367-PCT00164

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112009015504367-PCT00165
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 하나 이상의 R5 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    A는 (C3-C10)사이클로알킬 기이고;
    R2는 하나 이상의 R6 기로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -NR7aR7b 또는 -N=CR8aR8b이되, 상기 (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C8) 알켄일, (C2-C8)알킨일, 할로겐, 사이아노, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -C(O)R12, (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, (C6-C14)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR11aR11b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -C(O)R12, -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12, -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12, -NR11aC(O)R12 또는 -NR11aC(O)N(R11aR11b)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR11aR11b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2- C9)헤테로아릴, -S(O)mR12, -S(O)mNR11aR11b, -C(O)R12 또는 -C(O)NR11aR11b이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
    R6은 각각 독립적으로 -OH, (C1-C6)알킨일, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -C(O)R12, -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12, -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12, -NR11aC(O)R12 또는 -NR11aC(O)N(R11aR11b)이되, 상기 (C1-C6)알킨일, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C10)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R7a 및 R7b는 질소 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릴 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬이되, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬은 각각 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환되고;
    R9는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR11aR11b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, -C(O)R12, -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12, -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12, -NR11aC(O)R12 또는 -NR11aC(O)N(R11aR11b)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
    R10은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 또는 (C6-C12)아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 및 (C6-C12)아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
    R12는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 또는 (C6-C14)아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 및 (C6-C14)아릴은 각각 하나 이상의 R13 기로 선택적으로 치환되고;
    R13은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄일, (C1-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, 아미노, 카본일, C-아미도, 설핀일, S-설폰아미도, C-카복실, N-아미도 또는 N-카바밀이고;
    m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    z는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 사이클로헥실인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이되, 상기 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이 하나 이상의 R9 기로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-(1H-피 라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-브로모-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(트랜스-4-{[(2S)-2,3-다이하이드록시프로필]옥시}사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-브로모-8-[시스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-({트랜스-4-[2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소 피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    메틸 ({트랜스-4-[2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세테이트;
    2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-({시스-4-[2-아미노-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-({시스-4-[2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-({시스-4-[2-아미노-4-메틸-7-옥소-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-({시스-4-[2-아미노-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-({시스-4-[2-아미노-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-{[시스-4-(2-아미노-4-메틸-7-옥소-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)사이클로헥실]옥시}아세트아마이드;
    2-({트랜스-4-[2-아미노-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3- d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-{[트랜스-4-(2-아미노-4-메틸-7-옥소-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)사이클로헥실]옥시}아세트아마이드;
    2-({트랜스-4-[2-아미노-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-({트랜스-4-[2-아미노-4-메틸-7-옥소-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-({트랜스-4-[2-아미노-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로헥실}옥시)아세트아마이드;
    2-아미노-8-[트랜스-3-(2-하이드록시에톡시)사이클로부틸]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-[트랜스-3-(2-하이드록시에톡시)사이클로부틸]-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-[트랜스-3-(2-하이드록시에톡시)사이클로부틸]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-({트랜스-3-[2-아미노-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로부틸}옥시)아세트아마이드;
    2-({트랜스-3-[2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로부틸}옥시)아세트아마이드; 및
    2-({트랜스-3-[2-아미노-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-7-옥소피리도[2, 3-d]피리미딘-8(7H)-일]사이클로부틸}옥시)아세트아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
  5. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 II
    Figure 112009015504367-PCT00166
    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C8)사이클로알켄일, (C2-C9)사이클로헤테로알킬 또는 -(CH2)n(C6-C14)아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C8)사이클로알켄일, (C2-C9)사이클로헤테로알킬 및 -(CH2)n(C6-C14)아릴은 각각 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알켄일, 사이아노, -(CH2)nC(O)OR5a 또는 -(CH2)nC(O)N(R5aR5b)이되, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C8)알켄일은 하나 이상의 R4 기 로 선택적으로 치환되고;
    R4는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR5aR5b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C3-C10)사이클로알킬, -S(O)mR5a, -S(O)mNR5aR5b, -C(O)R5a 또는 -C(O)NR5aR5b이고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 또는 (C6-C14)아릴이고;
    m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)nC(O)N(R5aR5b)인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    R2가 이소프로필, 알릴, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 하이드록시사이클로헥실, 하이드록시사이클로펜틸, 하이드록시사이클로부틸, 하이드록시사이클로헵틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에틸, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사 이클로프로필에틸, 2-메틸-2-하이드록시프로필, 3-메틸-3-하이드록시부틸, 메톡시벤질 및 클로로벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-N-1H-피라졸-5-일-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-아미노-N-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드;
    8-사이클로펜틸-4-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2-아미노-8-이소프로필-4-메틸-7-옥소-N-1H-피라졸-5-일-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-아미노-N-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-8-이소프로필-4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드;
    8-사이클로펜틸-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드;
    8-사이클로펜틸-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-N-피리딘-2-일-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드; 및
    8-사이클로펜틸-N-이속사졸-3-일-4-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
  9. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 III
    Figure 112009015504367-PCT00167
    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R2는 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환된 스피로사이클릴 기이고;
    R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알켄일, 사이아노, -(CH2)nC(O)OR5, -(CH2)nC(O)N(R6aR6b), (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이되, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C8)알켄일은 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환되고, 상기 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 하나 이상의 R7 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, CF3, -NR6aR6b, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕 시, 사이아노, (C3-C8)사이클로알킬, -S(O)mR6a, -S(O)mNR6aR6b, -C(O)R6a 또는 -C(O)NR6aR6b이고;
    R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, (C2-C9)헤테로아릴 또는 (C6-C14)아릴이고;
    R7은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -NR6aR6b, 사이아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)사이클로헤테로알킬, -S(O)mR6a, -S(O)mNR6aR6b, -(CH2)nC(O)OR5, -(CH2)nC(O)N(R6aR6b), -OC(O)R6a 또는 -NR6aC(O)R6b이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C9)사이클로헤테로알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬은 각각 하나 이상의 R4 기로 선택적으로 치환되고;
    m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  10. 2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-퀴놀린-3-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-(6-에톡시피리딘-3-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-6-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-8-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-(에틸아미노)-6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-(에틸아미노)-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    2-아미노-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및
    2-[(2,2-다이플루오로에틸)아미노]-8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 비정상 세포 성장을 치료하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    비정상 세포 성장이 암인 방법.
  14. 포스포이노시타이드 3-키나제 알파(PI3-Kα) 효소를 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염의 PI3-Kα 억제량과 접촉시키는 단계를 포함하는, PI3-Kα 효소 활성을 억제하는 방법.
  15. 포유동물의 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염의 용도.
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