NO342357B1 - Pyrido-(2,3-d)-pyrimidinonforbindelser, farmasøytisk sammensetning og deres anvendelse som PI3-inhibitorer - Google Patents
Pyrido-(2,3-d)-pyrimidinonforbindelser, farmasøytisk sammensetning og deres anvendelse som PI3-inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO342357B1 NO342357B1 NO20091141A NO20091141A NO342357B1 NO 342357 B1 NO342357 B1 NO 342357B1 NO 20091141 A NO20091141 A NO 20091141A NO 20091141 A NO20091141 A NO 20091141A NO 342357 B1 NO342357 B1 NO 342357B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- pyrimidin
- trans
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 34
- MHHOMHMNIRXARC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CN=C2NC(=O)N=CC2=C1 MHHOMHMNIRXARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 287
- -1 amino, carbonyl Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 24
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 23
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- LPJUKWATMDFWDN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-8-[4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCC(OCCO)CC1 LPJUKWATMDFWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- XDLYKKIQACFMJG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-[4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1C1CCC(OCCO)CC1 XDLYKKIQACFMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- IWYRRPAYAHUCKP-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)-7-oxo-n-(1h-pyrazol-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C(=O)NC=1C=CNN=1 IWYRRPAYAHUCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOMVHFKOGGCXMG-SHTZXODSSA-N C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 WOMVHFKOGGCXMG-SHTZXODSSA-N 0.000 claims description 3
- PDCGXSKEKLYDRP-SHTZXODSSA-N C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 PDCGXSKEKLYDRP-SHTZXODSSA-N 0.000 claims description 3
- LOYNAYXFINASCA-HDJSIYSDSA-N chembl2375954 Chemical compound O=C1C(C2=CN(C)N=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCC(N)=O)CC1 LOYNAYXFINASCA-HDJSIYSDSA-N 0.000 claims description 3
- NNXNZTDFLLHLOS-JOCQHMNTSA-N chembl2375955 Chemical compound O=C1C(C2=CNN=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCC(N)=O)CC1 NNXNZTDFLLHLOS-JOCQHMNTSA-N 0.000 claims description 3
- VNSCNWLXUYATCI-HDJSIYSDSA-N chembl2375956 Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCC(N)=O)CC1 VNSCNWLXUYATCI-HDJSIYSDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- FWILAFBSYLISCN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-7-oxo-8-propan-2-yl-n-(1h-pyrazol-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(C)C)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C(=O)NC1=CC=NN1 FWILAFBSYLISCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFWMEJZHEAZFMS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-ethylpyrazol-3-yl)-4-methyl-7-oxo-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC=C1NC(=O)C1=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N(C(C)C)C1=O KFWMEJZHEAZFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPZLNUYSXWJTDI-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)-7-oxo-n-pyridin-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 SPZLNUYSXWJTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOWFUTLFKBZDFZ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)-n-(1,2-oxazol-3-yl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C(=O)NC=1C=CON=1 MOWFUTLFKBZDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKEYODYWKVJZML-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-n-[(1-ethylpyrazol-4-yl)methyl]-4-methyl-2-(methylamino)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=NN(CC)C=C1CNC(=O)C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(NC)N=C2N1C1CCCC1 HKEYODYWKVJZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVQZXWSJZFSIQS-HAQNSBGRSA-N C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCC(N)=O)C1 Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCC(N)=O)C1 JVQZXWSJZFSIQS-HAQNSBGRSA-N 0.000 claims description 2
- MQYKSHFHKJXVCJ-JOCQHMNTSA-N C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCCO)C1 Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCCO)C1 MQYKSHFHKJXVCJ-JOCQHMNTSA-N 0.000 claims description 2
- WOMVHFKOGGCXMG-GASCZTMLSA-N C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 WOMVHFKOGGCXMG-GASCZTMLSA-N 0.000 claims description 2
- KMYHNHSRXMFXAJ-QAQDUYKDSA-N C1=NC(N(C)C)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 KMYHNHSRXMFXAJ-QAQDUYKDSA-N 0.000 claims description 2
- PCOJUVWPYNNKBZ-ULQDDVLXSA-N C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OC[C@@H](O)CO)CC1 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OC[C@@H](O)CO)CC1 PCOJUVWPYNNKBZ-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims description 2
- UTGVSQLUEPNLMK-JOCQHMNTSA-N C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCC(N)=O)C1 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCC(N)=O)C1 UTGVSQLUEPNLMK-JOCQHMNTSA-N 0.000 claims description 2
- KEANLVNTCDMYDG-HDJSIYSDSA-N C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCCO)C1 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCCO)C1 KEANLVNTCDMYDG-HDJSIYSDSA-N 0.000 claims description 2
- IIFFBBBKGQXRDI-HAQNSBGRSA-N C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCC(N)=O)C1 Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCC(N)=O)C1 IIFFBBBKGQXRDI-HAQNSBGRSA-N 0.000 claims description 2
- ISROHHNFTMLKES-JOCQHMNTSA-N C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCCO)C1 Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1C[C@@H](OCCO)C1 ISROHHNFTMLKES-JOCQHMNTSA-N 0.000 claims description 2
- PDCGXSKEKLYDRP-GASCZTMLSA-N C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 PDCGXSKEKLYDRP-GASCZTMLSA-N 0.000 claims description 2
- FMHCGDSGNZNXMH-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](OCC(=O)OC)CC[C@@H]1N1C(=O)C(C=2C=C(F)C(OC)=NC=2)=CC2=C(C)N=C(N)N=C21 Chemical compound C1C[C@@H](OCC(=O)OC)CC[C@@H]1N1C(=O)C(C=2C=C(F)C(OC)=NC=2)=CC2=C(C)N=C(N)N=C21 FMHCGDSGNZNXMH-SHTZXODSSA-N 0.000 claims description 2
- UAADDCZXGPRVQO-OKILXGFUSA-N O=C1C(C2=CNN=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 Chemical compound O=C1C(C2=CNN=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 UAADDCZXGPRVQO-OKILXGFUSA-N 0.000 claims description 2
- UAADDCZXGPRVQO-HDJSIYSDSA-N O=C1C(C2=CNN=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 Chemical compound O=C1C(C2=CNN=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 UAADDCZXGPRVQO-HDJSIYSDSA-N 0.000 claims description 2
- GPUZESZBHMOJPX-JOCQHMNTSA-N O=C1C(C2=NNC=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 Chemical compound O=C1C(C2=NNC=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 GPUZESZBHMOJPX-JOCQHMNTSA-N 0.000 claims description 2
- OHDMKRUUAMWKJE-KDURUIRLSA-N O=C1C(C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 Chemical compound O=C1C(C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 OHDMKRUUAMWKJE-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- OHDMKRUUAMWKJE-WGSAOQKQSA-N O=C1C(C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 Chemical compound O=C1C(C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 OHDMKRUUAMWKJE-WGSAOQKQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRHRLQVZBUMCGW-IYARVYRRSA-N chembl2375953 Chemical compound O=C1C(C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](OCC(N)=O)CC1 GRHRLQVZBUMCGW-IYARVYRRSA-N 0.000 claims description 2
- OKZQPXUPXMKTBL-HDJSIYSDSA-N chembl2375957 Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCC(N)=O)CC1 OKZQPXUPXMKTBL-HDJSIYSDSA-N 0.000 claims description 2
- AICMEPHIKCWYDQ-SHTZXODSSA-N chembl2375958 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCC(N)=O)CC1 AICMEPHIKCWYDQ-SHTZXODSSA-N 0.000 claims description 2
- GRHRLQVZBUMCGW-HDICACEKSA-N chembl2375959 Chemical compound O=C1C(C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCC(N)=O)CC1 GRHRLQVZBUMCGW-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 2
- LOYNAYXFINASCA-OKILXGFUSA-N chembl2375960 Chemical compound O=C1C(C2=CN(C)N=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCC(N)=O)CC1 LOYNAYXFINASCA-OKILXGFUSA-N 0.000 claims description 2
- VNSCNWLXUYATCI-OKILXGFUSA-N chembl2375961 Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@@H](OCC(N)=O)CC1 VNSCNWLXUYATCI-OKILXGFUSA-N 0.000 claims description 2
- NNXNZTDFLLHLOS-BETUJISGSA-N chembl2375962 Chemical compound O=C1C(C2=CNN=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCC(N)=O)CC1 NNXNZTDFLLHLOS-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 2
- OKZQPXUPXMKTBL-OKILXGFUSA-N chembl2375963 Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@@H](OCC(N)=O)CC1 OKZQPXUPXMKTBL-OKILXGFUSA-N 0.000 claims description 2
- AICMEPHIKCWYDQ-GASCZTMLSA-N chembl2375964 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@@H](OCC(N)=O)CC1 AICMEPHIKCWYDQ-GASCZTMLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N chembl1234354 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 4
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 abstract description 4
- FQIOVOFFAYUEJN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CN=C2C(C)=NC(=O)NC2=C1 FQIOVOFFAYUEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 134
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 120
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 87
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 84
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 50
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 15
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PZNBITSSQHGPKM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(NC)=NC(C)=C2C=C(Br)C(=O)N1C1CCCC1 PZNBITSSQHGPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JCYRQYHEMAPCHM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-cyclobutyl-4-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(SC)=NC(C)=C2C=C(Br)C(=O)N1C1CCC1 JCYRQYHEMAPCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CXNACDDRHCRYRG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-8-(4-hydroxycyclohexyl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCC(O)CC1 CXNACDDRHCRYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FETTYQBQNFSCDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-(4-hydroxycyclohexyl)-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1C1CCC(O)CC1 FETTYQBQNFSCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWXQHHHAWWSSAS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(Br)C(Cl)=N1 DWXQHHHAWWSSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QHEMIXLWNUKUTQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-2-methylsulfanyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Br)C(=O)NC2=NC(SC)=NC(C)=C21 QHEMIXLWNUKUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 5
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- ZSZXYWFCIKKZBT-ZVDPZPSOSA-N [(2r)-3-[[(2s,3s,5r,6s)-2,6-dihydroxy-3,4,5-triphosphonooxycyclohexyl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-2-hexadecanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1[C@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O ZSZXYWFCIKKZBT-ZVDPZPSOSA-N 0.000 description 5
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 150000003915 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphates Chemical class 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1v8x590xdp Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 4
- NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISMKSGDQXVVGQX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)amino]cyclohexan-1-ol Chemical compound NC1=NC(C)=CC(NC2CCC(O)CC2)=N1 ISMKSGDQXVVGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJLNSIMHVQKKQS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-2-methylsulfanyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Br)C(=O)N(C(C)C)C2=NC(SC)=NC(C)=C21 ZJLNSIMHVQKKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIKRVIOUBAERPN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-cyclopentyl-2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC=2C(C)=NC(NCC(C)(C)O)=NC=2N1C1CCCC1 WIKRVIOUBAERPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFOKMCGZSJKSFQ-ZKCHVHJHSA-N CC1=NC(N)=NC(N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=C1I Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=C1I BFOKMCGZSJKSFQ-ZKCHVHJHSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150083413 GRIP1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 229950001287 edotecarin Drugs 0.000 description 4
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOYWHNGGZICHPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-cyclopentyl-2-(ethylamino)-4-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]propanoate Chemical compound C12=NC(NCC)=NC(C)=C2C=C(CCC(=O)OCC)C(=O)N1C1CCCC1 NOYWHNGGZICHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 4
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 4
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 4
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- QXOPTIPQEVJERB-JQWIXIFHSA-N (2s)-2-[[5-[2-[(6s)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]-4-methylthiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)SC(CC[C@H]2CC=3C(=O)N=C(N)NC=3NC2)=C1C QXOPTIPQEVJERB-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 3
- WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(O)=C1 WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- QGSPCSWXNZUAIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-8-pyrrolidin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1C1CNCC1 QGSPCSWXNZUAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMWHQYYATKFHEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-8-(4-methoxycyclohexyl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CC(OC)CCC1N1C(=O)C(Br)=CC2=C(C)N=C(N)N=C21 XMWHQYYATKFHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CBr JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- UFEDZVLPFFMXQG-UHFFFAOYSA-N 3-[8-cyclopentyl-2-(ethylamino)-4-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]propanoic acid Chemical compound C12=NC(NCC)=NC(C)=C2C=C(CCC(O)=O)C(=O)N1C1CCCC1 UFEDZVLPFFMXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- HSYWUFCGTXDANS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=NC(Cl)=C1Br HSYWUFCGTXDANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORRYEZTWKMUJSB-UHFFFAOYSA-N 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-(methylamino)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1NC2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C1=CC=C(OC)N=C1 ORRYEZTWKMUJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYTNBWMUWOUMHV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-cyclopentyl-4-methyl-2-methylsulfinylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC=2C(C)=NC(S(C)=O)=NC=2N1C1CCCC1 WYTNBWMUWOUMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- XOHDBFPYRPZVCG-XYPYZODXSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C(=O)C=CC2=C(C)N=C(N)N=C21 Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C(=O)C=CC2=C(C)N=C(N)N=C21 XOHDBFPYRPZVCG-XYPYZODXSA-N 0.000 description 3
- LIXDKGZYXZYTGC-KYZUINATSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1NC1=NC(N)=NC(C)=C1Br Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1NC1=NC(N)=NC(C)=C1Br LIXDKGZYXZYTGC-KYZUINATSA-N 0.000 description 3
- SIZWCPPKZMHKRH-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1NC1=NC(N2C(=CC=C2C)C)=NC(C)=C1Br Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1NC1=NC(N2C(=CC=C2C)C)=NC(C)=C1Br SIZWCPPKZMHKRH-SHTZXODSSA-N 0.000 description 3
- ULYWRYMKLSKBHN-HDJSIYSDSA-N CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(Br)C(N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=N1 Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(Br)C(N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=N1 ULYWRYMKLSKBHN-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 3
- KKHOWAASQBZKGI-XMDOBKICSA-N CCOC(=O)\C=C\C1=C(C)N=C(N)N=C1N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=C(C)N=C(N)N=C1N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 KKHOWAASQBZKGI-XMDOBKICSA-N 0.000 description 3
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYSSGCRLQZGFKU-XYPYZODXSA-N O=C1C(C(=O)NC=2NN=CC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O=C1C(C(=O)NC=2NN=CC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 RYSSGCRLQZGFKU-XYPYZODXSA-N 0.000 description 3
- VTKBEOULXMYQKO-JOCQHMNTSA-N O=C1C(C(=O)OCCCC)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O=C1C(C(=O)OCCCC)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 VTKBEOULXMYQKO-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 3
- NYTXCVBPIWDGQJ-MGCOHNPYSA-N O=C1C=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O=C1C=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 NYTXCVBPIWDGQJ-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 3
- 101150063858 Pik3ca gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCLAWAHDPHVSL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-methyl-7-oxo-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)triazol-1-yl]methyl n,n-diethylcarbamate Chemical compound N1=NN(COC(=O)N(CC)CC)C=C1C1=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N(C(C)C)C1=O VGCLAWAHDPHVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 3
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]-oxidophosphaniumyl]oxyethylsulfonyl]-1-[[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N 0.000 description 2
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWKDEMGYBOQSGK-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane;oxane Chemical compound C1COSO1.C1CCOCC1 QWKDEMGYBOQSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJIOLSCEXVZLDD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-6-(1h-pyrazol-4-yl)-8-pyrrolidin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C2=CNN=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1N1CCCC1 NJIOLSCEXVZLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZIQCLLUCCTPMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-4-methyl-8-pyrrolidin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1N1CCCC1 AZIQCLLUCCTPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDNAIJQYRHFYIV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-8-cyclobutyl-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCC1 VDNAIJQYRHFYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWWZYGCXHRNZPC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-8-cyclopentyl-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCCC1 DWWZYGCXHRNZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMKGSUWNPOBEAK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=CC2=C(C)N=C(N)N=C21 ZMKGSUWNPOBEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHACTUMZGIQSRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-cyclobutyl-4-methyl-6-(2-trimethylsilylethynyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C#C[Si](C)(C)C)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCC1 MHACTUMZGIQSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHLPNMIETWXPF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-cyclobutyl-6-ethynyl-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C#C)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCC1 FXHLPNMIETWXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGMYFPSQPFUFNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-cyclopentyl-6-(3-hydroxyphenyl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C=2C=C(O)C=CC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCCC1 AGMYFPSQPFUFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 2-pentyne Chemical compound CCC#CC NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWGSTTWPOAGJB-UHFFFAOYSA-N 3-[8-cyclopentyl-2-(ethylamino)-4-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound C12=NC(NCC)=NC(C)=C2C=C(CCC(=O)N(C)C)C(=O)N1C1CCCC1 PAWGSTTWPOAGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRGRWHAPDXHFFH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dimethylphenyl)-4-methylpyrrol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1N1C=C(C)C=C1C1=CC=C(C)C(C)=C1 ZRGRWHAPDXHFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYFHQJLMOINNCE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-methyl-n-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(Br)C(NN2CCCC2)=N1 PYFHQJLMOINNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEVNABYBWLYEQU-UHFFFAOYSA-N 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-(methylamino)-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C1=CC=C(OC)N=C1 FEVNABYBWLYEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKMCJEQQPFRGHJ-UHFFFAOYSA-N 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-methylsulfanyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(C)N=C(SC)N=C2NC1=O ZKMCJEQQPFRGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXQVZCCBBLUSIC-UHFFFAOYSA-N 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-methylsulfinyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(C)N=C(S(C)=O)N=C2NC1=O TXQVZCCBBLUSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCYHIHYMNBSDEN-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(aminomethyl)-2-fluorophenyl]-8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C1=CC(CN)=CC=C1F GCYHIHYMNBSDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJVZGYFZBCPKLD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-2-(methylamino)-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Br)C(=O)N(C(C)C)C2=NC(NC)=NC(C)=C21 QJVZGYFZBCPKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQLYBAMGZFMDAS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-2-methylsulfinyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CS(=O)C1=NC(C)=C2C=C(Br)C(=O)N(C(C)C)C2=N1 CQLYBAMGZFMDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVOAZGBDYLSFPK-UHFFFAOYSA-N 8-(1-acetylpyrrolidin-3-yl)-2-amino-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1C1CN(C(C)=O)CC1 UVOAZGBDYLSFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIBUTHSMXQVMJ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclobutyl-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C2CCC2)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C1=CC=C(OC)N=C1 IGIBUTHSMXQVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIYQJIGUBRRRAR-UHFFFAOYSA-N 8-cyclobutyl-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(SC)N=C2N1C1CCC1 LIYQJIGUBRRRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTQWYPVQDJDXQC-UHFFFAOYSA-N 8-cyclobutyl-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-methylsulfinylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(S(C)=O)N=C2N1C1CCC1 WTQWYPVQDJDXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJGIJJFSBLZLH-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-hydroxyphenyl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C=2C=C(O)C=CC=2)=CC=2C(C)=NC(NCC(C)(C)O)=NC=2N1C1CCCC1 FJJGIJJFSBLZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVIRWBMSWMOIAE-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)-6-pyrimidin-5-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C1=CN=CN=C1 SVIRWBMSWMOIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MATXWXWYGOLYLL-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(NC)=NC(C)=C2C=C(C(O)=O)C(=O)N1C1CCCC1 MATXWXWYGOLYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGXPSARUNQBQKC-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-6-[1-[2-(methoxymethoxy)ethyl]pyrazol-4-yl]-4-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NN(CCOCOC)C=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(SC)N=C2N1C1CCCC1 WGXPSARUNQBQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKLBZXCMODMRNR-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-6-[1-[2-(methoxymethoxy)ethyl]pyrazol-4-yl]-4-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NN(CCOCOC)C=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(S(C)(=O)=O)N=C2N1C1CCCC1 UKLBZXCMODMRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LASGWNJRSNLLFV-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-6-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C1=CC=CC(CO)=C1 LASGWNJRSNLLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OWAIPWVMYRLYHX-AOOOYVTPSA-N CC1=NC(N)=NC(N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)OCCO)=C1Br Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)OCCO)=C1Br OWAIPWVMYRLYHX-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 2
- CSWWLFINVOCLRM-ZKCHVHJHSA-N CC1=NC(N)=NC(N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=C1Br Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=C1Br CSWWLFINVOCLRM-ZKCHVHJHSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- CCYYVEXUXJVCSE-KFWJIIILSA-N CCOC(=O)\C=C\C1=C(C)N=C(N)N=C1N[C@@H]1CC[C@@H](OC)CC1 Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=C(C)N=C(N)N=C1N[C@@H]1CC[C@@H](OC)CC1 CCYYVEXUXJVCSE-KFWJIIILSA-N 0.000 description 2
- LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N CP-724714 Chemical compound C12=CC(/C=C/CNC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=C(C)N=C1 LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFKFOJRQCXOPQP-KYZUINATSA-N O=C1C(C(O)=O)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O=C1C(C(O)=O)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 HFKFOJRQCXOPQP-KYZUINATSA-N 0.000 description 2
- IZNFIRFCZWBSEB-XYPYZODXSA-N O=C1C(C2=NNC=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O=C1C(C2=NNC=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@H](O)CC1 IZNFIRFCZWBSEB-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- 101150093908 PDGFRB gene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PZFLJMYOILIEGJ-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(Br)C(NN)=N1 PZFLJMYOILIEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLHIMGOCECKCSR-UHFFFAOYSA-N [8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]boronic acid Chemical compound C12=NC(NC)=NC(C)=C2C=C(B(O)O)C(=O)N1C1CCCC1 FLHIMGOCECKCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 2
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 2
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N diflomotecan Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(F)=C(F)C=C3N=C21 LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 2
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 2
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 2
- XTRLMCFFLMSVJM-UHFFFAOYSA-N n-[5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-n-pyrrolidin-1-ylprop-2-enamide Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(Br)C(N(N2CCCC2)C(=O)C=C)=N1 XTRLMCFFLMSVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 2
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229950003819 pelitrexol Drugs 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- DYZNOJFFJIGKDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-4-methyl-7-oxo-8-pyrrolidin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)pyrazole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(C2=CN(N=C2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1N1CCCC1 DYZNOJFFJIGKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPISOFJLWYBCAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C1=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPISOFJLWYBCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 2
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- RSFNYNQGERWCMT-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-fluorophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(F)C(Br)=C1 RSFNYNQGERWCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- KOWIZHDULJSRPT-WUKNDPDISA-N (3z)-3-[(4-bromophenyl)-(4-methylsulfonylphenyl)methylidene]oxolan-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(\C=1C=CC(Br)=CC=1)=C/1C(=O)OCC\1 KOWIZHDULJSRPT-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-6-methoxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(z)-n-carbamoyl-2-ethylbut-2-enamide;6-ethoxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC\C(=C\C)C(=O)NC(N)=O.CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](OC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWJHKSHEWVOSS-OMDJCSNQSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phospho-(1D-myo-inositol-3,4-bisphosphate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O HKWJHKSHEWVOSS-OMDJCSNQSA-N 0.000 description 1
- SZPQTEWIRPXBTC-KFOWTEFUSA-N 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'D-myo-inositol-3'-phosphate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O SZPQTEWIRPXBTC-KFOWTEFUSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001556 1-Phosphatidylinositol 4-Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010029190 1-Phosphatidylinositol 4-Kinase Proteins 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- XVGMSBOOUKZNEL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methoxymethoxy)ethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(CCOCOC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 XVGMSBOOUKZNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- DEEOXSOLTLIWMG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-(2-methoxyethoxy)-1-benzimidazolyl]-8-quinolinyl]-4-piperidinamine Chemical compound C1=NC2=CC(OCCOC)=CC=C2N1C(N=C12)=CC=C1C=CC=C2N1CCC(N)CC1 DEEOXSOLTLIWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CNN=1 NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDKGVBITZCUIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoroethylamino)-8-(4-hydroxycyclohexyl)-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(NCC(F)F)N=C2N1C1CCC(O)CC1 GVDKGVBITZCUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCNYVBGSYARLI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4-methyl-8-pyrrolidin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(C=CC(=O)N2N3CCCC3)C2=N1 LHCNYVBGSYARLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenoxy)-n,n-diethylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- JZYOVSJXBHYXJN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-8-(oxan-4-yl)-6-(2-oxo-1h-pyrimidin-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C=2C=NC(O)=NC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCOCC1 JZYOVSJXBHYXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTQMUZDCLGRHH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-8-propan-2-yl-6-(2h-triazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C1=CNN=N1 KOTQMUZDCLGRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCMDFKMOTAMDPA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-8-pyrrolidin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1N1CCCC1 ZCMDFKMOTAMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSMKVQEHUCHOE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-8-(oxan-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1C1CCOCC1 KXSMKVQEHUCHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFROAMLPRIBJRP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-ethynyl-4-methyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound NC1=NC(C)=C2C=C(C#C)C(=O)N(C(C)C)C2=N1 HFROAMLPRIBJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUNXHKRWYVRRX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methyl-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C=2C=CC=CC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZXUNXHKRWYVRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOZJJFPREHTB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methyl-6-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C=2C=CN=CC=2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 OIQOZJJFPREHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFNRGRYKYNGSI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-cyclobutyl-4-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCC1 SLFNRGRYKYNGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGMCPMGGFUNMP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-cyclopentyl-4-methyl-6-(1h-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C2=CNN=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCCC1 VMGMCPMGGFUNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFOXSXWIYMSHIB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-cyclopentyl-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C2=CN(CCO)N=C2)=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1C1CCCC1 GFOXSXWIYMSHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCOC1 AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQQNMIPXXNPGCV-UHFFFAOYSA-N 3-hexyne Chemical compound CCC#CCC DQQNMIPXXNPGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-4-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@](O)(C#C)[C@@H](CO)O1 JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- HZSBCXLGYXHTHA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(SC)=NC(C)=C2C=C(Br)C(=O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 HZSBCXLGYXHTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJCLAPRZHBTQX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(Br)=CC2=C(C)N=C(SC)N=C21 DOJCLAPRZHBTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPXUVSZWDXYOJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-cyclopentyl-2-(ethylamino)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(NCC)=NC(C)=C2C=C(Br)C(=O)N1C1CCCC1 VMPXUVSZWDXYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFARHGUYOLXOO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-cyclopentyl-4-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(SC)=NC(C)=C2C=C(Br)C(=O)N1C1CCCC1 JWFARHGUYOLXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWABAWGNHPXGBQ-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-one Chemical class C1=NC=NC2=CC(=O)CN=C21 UWABAWGNHPXGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GMZPXGIDOOCLQV-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methyl-2-methylsulfanyl-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=NC(SC)=NC(C)=C2C=C1C1=CC=CC=C1 GMZPXGIDOOCLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUWRZKXSRUGDT-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methyl-2-methylsulfonyl-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C=2C=CC=CC=2)=CC=2C(C)=NC(S(C)(=O)=O)=NC=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 ALUWRZKXSRUGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZVXIQNDAHQFY-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-2-methylsulfanyl-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=CC2=C(C)N=C(SC)N=C21 CAZVXIQNDAHQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQFIZSGOTUKLFZ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(NCC(C)(C)O)N=C2N1C1CCCC1 WQFIZSGOTUKLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEECAUIMQRNPTE-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-4-methyl-2-methylsulfanyl-6-(1h-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(SC)=NC(C)=C2C=C1C=1C=NNC=1 AEECAUIMQRNPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQADWAFJWGBTBR-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-4-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(SC)=NC(C)=C2C=C1C=1C=NN(CC(C)(C)O)C=1 KQADWAFJWGBTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBKBTYWMOESIM-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-4-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C2=NC(NC)=NC(C)=C2C=C1C=1C=NN(CCO)C=1 XKBKBTYWMOESIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGGKISYAWUPHN-UHFFFAOYSA-N 8H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-one Chemical class N1=CN=CC2=C1CC(C=N2)=O UNGGKISYAWUPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CN=C2NC(=O)C=CC2=C1 WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- KKDCAUPGKYEQNK-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C(=O)C(C=2C=NC(OC)=CC=2)=CC2=C(C)N=C(N)N=C21 Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C(=O)C(C=2C=NC(OC)=CC=2)=CC2=C(C)N=C(N)N=C21 KKDCAUPGKYEQNK-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- YUSOGLSXJBKVGT-IYBDPMFKSA-N CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(Br)C(N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)OCCO)=N1 Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=NC(C)=C(Br)C(N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)OCCO)=N1 YUSOGLSXJBKVGT-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- TYRKGKOAKHBQRV-DTEKQVELSA-N CCOC(=O)\C=C\C1=C(C)N=C(N)N=C1N[C@@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=C(C)N=C(N)N=C1N[C@@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 TYRKGKOAKHBQRV-DTEKQVELSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 1
- 102000000578 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Human genes 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000405147 Hermes Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000037564 High-grade astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N Iguratimod Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC=C(NC=O)C(=O)C=2C=C1OC1=CC=CC=C1 ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229910017333 Mo(CO)6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide Chemical compound ClCC[N+]([O-])(C)CCCl AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMNGDWDSUIHIC-TXEJJXNPSA-N O=C1C=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 Chemical compound O=C1C=CC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1CC[C@H](OCCO)CC1 GNMNGDWDSUIHIC-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 229940124607 PI3Kα inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100030264 Pleckstrin Human genes 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N [(2r,4ar,6r,7r,8s,8ar)-6-[[(5s,5ar,8ar,9r)-9-(3,5-dimethoxy-4-phosphonooxyphenyl)-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-5-yl]oxy]-2-methyl-7-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetyl]oxy-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]d Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC(=O)COC=4C(=C(F)C(F)=C(F)C=4F)F)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)OC(=O)COC=3C(=C(F)C(F)=C(F)C=3F)F)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 3-aminopropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCN)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N 0.000 description 1
- HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099550 actimmune Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940060515 aleve Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 229950002465 apaziquone Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- JTMITOKKUMVWRT-UHFFFAOYSA-N apricoxib Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=CC(C)=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JTMITOKKUMVWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJKXJGOQVNMQR-UHFFFAOYSA-N azidomethyl n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCN=[N+]=[N-] XJJKXJGOQVNMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229940022418 caduet Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N chembl1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETTYQBQNFSCDZ-HDJSIYSDSA-N chembl3218402 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 FETTYQBQNFSCDZ-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000003459 common hepatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical class [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N cubane Chemical compound C12C3C4C1C1C4C3C12 TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940070230 daypro Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 229960000413 doxercalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N ecgonine benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000925 efaproxiral Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- LUGLUQRJCUQALH-ZHACJKMWSA-N ethyl (E)-3-[8-cyclopentyl-2-(ethylamino)-4-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]prop-2-enoate Chemical compound C12=NC(NCC)=NC(C)=C2C=C(\C=C\C(=O)OCC)C(=O)N1C1CCCC1 LUGLUQRJCUQALH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MRYOWXKZRQLNLO-MDZDMXLPSA-N ethyl (e)-3-[8-cyclopentyl-4-methyl-2-(methylamino)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]prop-2-enoate Chemical compound O=C1C(/C=C/C(=O)OCC)=CC2=C(C)N=C(NC)N=C2N1C1CCCC1 MRYOWXKZRQLNLO-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- RSVIYPXJEYRWAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyclopentyl-4-methyl-2-methylsulfanyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CC2=C(C)N=C(SC)N=C2N1C1CCCC1 RSVIYPXJEYRWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229950011325 galarubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MELUCTCJOARQQG-UHFFFAOYSA-N hex-2-yne Chemical compound CCCC#CC MELUCTCJOARQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 108010072729 interleukin-4-Pseudomonas exotoxin Proteins 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XRDCBWBJOSTZHM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methylcyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CCCCC1C(=O)N(C)C1CCCCC1 XRDCBWBJOSTZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063708 neutrexin Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940072711 nuprin Drugs 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 1
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 108010026735 platelet protein P47 Proteins 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrochloride Chemical compound Cl.[K] WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- RFIZPYFNEYSHKG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,5-dione;sodium Chemical compound [Na].O=C1CCC(=O)N1 RFIZPYFNEYSHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229950007649 ranpirnase Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 229950005950 rebimastat Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWDANOJGJIFBEL-UHFFFAOYSA-N spiro[3.4]octane Chemical compound C1CCC21CCCC2 IWDANOJGJIFBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229950003999 tafluposide Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- VRBVFUKBFVVTPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-amino-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VRBVFUKBFVVTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000006169 tetracyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110675 theracys Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethanol Chemical compound [2H]C([2H])([2H])O OKKJLVBELUTLKV-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCCC SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950008737 vadimezan Drugs 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår nye 4-metylpyridopyrimidinonforbindelser med formel (1), og salter derav, deres syntese og deres anvendelse som inhibitorer av fosfoinositid 3-kinase alfa (PI3-Ka).
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 4-metylpyridopyrimidinonforbindelser, og salter derav, deres syntese og deres anvendelse som modulatorer eller inhibitorer av fosfoinositid 3-kinase alfa (PI3-K α) -enzym. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for modulering (f.eks. inhibering) av PI3-K α-aktivitet og for behandling av sykdommer eller tilstander mediert av PI3-K α, slik som f.eks. sykdomstilstander assosiert med abnormal cellevekst slik som kreft.
Fosfoinositid 3-kinaser (PIK-Ks) katalyserer syntesen av fosfatidylinositol (PI) andre messengere PI(3)P, PI(3,4)P2og PI(3,4,5)P3(PIP3). (Fruman et al., Phosphoinositide kinases, Annu. Rev. Biochem.67 (1998), s.481-507; Knight et al., “A Pharmacological Map of the PI3-K Family defines a Role for p110 α in Insulin Signaling”, Cell 125 (2006), s.733-747). I passende cellulær kontekst kontrollere disse tre lipidene forskjellige fysiologiske prosesser som inkluderer cellevekst, overlevelse, differensiering og kjemotaksi (Katso et al., ”Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer”, Annu. Rev. Cell Dev. Biol.17 (2001), s. 615-675). PI3-K-familien innbefatter minst 15 forskjellige enzymer, underklassifisert med strukturell homologi, med forskjellige substratspesifisiteter, ekspresjonsmønstere og reguleringsmåter. Hoved PI3-kinaseisoformen ved kreft er klassen I PI3-K α, som består av katalytiske (p110 α) og adapter (p85) underenheter. (Stirdivant et al., ”Cloning and mutagenesis of the p100 α subunit of human phosphoinositide 3’-hydroxykinase”, Bioorg. Med. Chem.5 (1997), s.65-74).
De 3-fosforylerte fosfolipidene (PIP3) generert ved PI3-Ks virker som andre messengere som rekrutterer kinaser med lipidbindingsdomener (som inluderer plekstrinhomologi (PH) -regioner), slike som Akt og fosfoinositidavhengig kinase-1 (PDK1). (Vivanco & Sawyers, ”The Phasphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway in Human Cancer”, Nature Reviews Cancer”, 2 (2002), s.489-501). Binding av Akt til membrane-PIP3s forårsaker translokasjonen av Akt til plasmamembranen, som bringer Akt i kontakt med PDK1, som er ansvarlig for å aktivere Akt. Tumorsuppressorfosfatasen, PTEN, defosforylerer PIP3og virker derfor som en negativ regulator av Akt-aktivering. PI3-Ks, Akt og PDK1 er viktige når det gjelder å regulere mange cellulære prosesser som inkluderer cellesykelregulering, proliferasjon, overlevelse, apoptose og motilitet og er signifikante komponenter i de molekylære mekanismene for sykdommer slike som kreft, diabetes og immuninflammasjon. Flere komponenter i PI3-K/Akt/PTEN-reaksjonsveien er implisert i onkogenese. I tillegg til vekstfaktorreseptortyrosinkinaser aktiverer integrinavhengig celleadhesjon og G-proteinkoblede reseptorer PI3-K både direkte og indirekte gjennom adaptormolekyler. Funksjonelt tap av PTEN (det vanligste muterte tumorsuppressorgenet ved kreft etter p53), onkogene mutasjoner i PIK3CA-genet som koder PI3-K α, amplifisering av PIK3CA-genet og overekspresjon av Akt har blitt etablert i mange malignanser (se f.eks. Samuels et al., ”High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers”, Science 304 (2004), s.554; Broderick et al., ”Mutations in PIK3CA in Anaplastic oligodendrogliomas, high-grade astrocytomas, and medulloblastomas”, Cancer Research 64 (2004), s.5048-5050).
Pyrido[2,3]pyrimidin-7-on derivater er kjent inne teknikken WO 2005/105801 beskriver 2-amino-pyrido[2,3]pyrimidin-7-on-derivater som PI3-inhibitorer, der de tidligere nevnte aminogruppen er substituert med en pyrrolidylylgruppe. US 2004/0009993 beskriver pyrido[2,3]pyrimidin-7(8H)-on derivater, usubstituert i 6-posisjon, som telomerase inhibitorer.
PI3-K α er således et attraktivt mål for kreftlegemiddelutvikling siden slike midler vil forventes å inhibere proliferasjon og overvinne resistens ovenfor cytotoksiske midler i kreftceller. Det er et behov for å tilveiebringe nye PI3-K α-inhibitorer som er gode legemiddelkandidater. De bør være biotilgjengelige, være metabolittisk stabile og fremvise fordelaktige farmakokinetiske egenskaper.
I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I)
CH
eller et salt derav,
hvori:
R1 er H eller (C1til C6) alkyl eventuelt substituert med minst en R5-gruppe;
A er en 3- til 10-leddet cykloalkylgruppe;
R2 er (C1til C6) alkyl substituert med minst en R6-gruppe, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, -NR7R7b, eller -N=CR8aR8b hvori hvert av nevnte (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteraryl, (C6til C14) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe;
R3 er (C1til C6) alkyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroaryl, (C2til C8) alkenyl, (C2til C8) alkinyl, halogen, cyano, -(CH2)cC(O)OR10, -CH2)nC(O)N(R11aR11b), COR12 , (C6til C14) aryl eller (C2til C9) heteroaryl, hvori nevnte (C1til C6) alkyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C8) alkenyl, (C2til C8) alkynyl, (C6til C14) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe; hver R4 er uavhengig -OH, halogen, CF 1h
3, -NR11aR1 , (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, -C(O)R12 , -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12 , -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12 , -(CH 12
2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b, -OC(O)R12 , -NR11aC(O)R eller -NR11aC(O)N(R11aR11b), hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C 3
12) aryl, og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R1 -gruppe; hver R5 er uavhengig -OH, halogen, CF a
3, -NR11 R11b, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, -S(O)mR12 , -S(O)mNR11aR11b, -C(O)R12 eller -C(O)NR11aR11b, hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkoksy, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe;
hver R6 er uavhengig -OH, (C1til C6) alkynyl, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, -C(O)R12 , -C(O)NR11aR11b, -S(O) 1b
mR12 , -S(O)mNR11aR1 , -NR11aS(O)mR12 , -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12 , -NR11aC(O)R12 eller -NR11aC(O)N(R11aR11b), hvori hver av nevnte (C1til C6) alkynyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C12) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe;
R7a og R7b er hver uavhengig H, (C1til C6) alkyl, (C2til C6) alkenyl, (C2til C6) alkynyl, (C3til C10) cykloalkyl eller (C6til C10) aryl, hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C2til C6) alkenyl, (C2til C6) alkynyl, (C3til C10) cykloalkyl og (C6til C10) aryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe; eller R7a og R7b kan tas sammen med nitrogenatomet for å danne 5- til 8-leddet heterocyklylring, hvori nevnte heterocyklylring har 1 til 3 ringheteroatomer valgt fra gruppen som består av N, O og S og hvori nevnte 5- til 8-leddede cykloheteroalkylring eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe;
R8a og R8b er hver uavhengig H, (C1til C6) alkyl, eller (C3til C10) cykloalkyl hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, og (C3til C10) cykloalkyl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe;
hver R9 er uavhengig -OH, halogen, CF3, -NR11aR11b, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, -C(O)R12 , -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12 , -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12 , -(CH2)nC(O)OR12 , -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12+, -NR11aC(O)R12
eller -NR11aC(O)N(R11aR11b), hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C12) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe;
hver R10 er uavhengig H eller (C1til C6) alkyl;
R11a og R11b er hver uavhengig H, (C1til C6) alkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl, eller (C6til C12) aryl, hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl og (C6til C12) aryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe;
hver av R12 er uavhengig (C1til C6) alkyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl, eller (C6til C14) aryl, hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl og (C6til C14) aryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe;
hver av R13 er uavhengig -OH, halogen, CF3, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, amino, karbonyl, C-amido, sulfinyl, S-sulfonamido, C-karboksyl, N-amido eller N-karbamyl;
hver m er uavhengig 1 eller 2;
hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4; og
hver z er et heltall uavhengig valgt fra 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Et aspekt av denne utførelsesformen er en forbindelse med formel (I), som beskrevet ovenfor, hvori A er valgt fra gruppen som består av cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Et ytterligere aspekt av denne utførelsesformen er en forbindelse med formel (I), som beskrevet ovenfor, hvori R3 er (C6til C14) aryl eller (C2til C9) heteroaryl, hvori nevnte (C6til C14) aryl eller (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe.
Et ytterligere aspekt av denne utførelsesformen er en forbindelse med formel (I), som beskrevet ovenfor, som er valgt fra gruppen som består av:
2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-quinolin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-6-brom-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-(trans-4-{[(2S)-2,3-dihydroksypropyl]oksy}cykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-quinolin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-6-brom-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-amino-6-[6-(dimetylamino)pyridin-3-yl]-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on;
2-({trans-4-[2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid;
metyl ({trans-4-[2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetat;
2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on,
2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on,
2-({cis-4-[2-amino-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, ̈
2-({cis-4-[2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid,
2-({cis-4-[2-amino-4-metyl-7-okso-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid,
2-({cis-4-[2-amino-4-metyl-6-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid,
2-({cis-4-[2-amino-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid,
2-{[cis-4-(2-amino-4-metyl-7-okso-6-quinolin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl)cykloheksyl]oksy}acetamid,
2-({trans-4-[2-amino-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid,
2-{[trans-4-(2-amino-4-metyl-7-okso-6-quinolin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl)cykloheksyl]oksy}acetamid,
2-({trans-4-[2-amino-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid,
2-({trans-4-[2-amino-4-metyl-7-okso-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid,
2-({trans-4-[2-amino-4-metyl-6-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid,
2-amino-8-[trans-3-(2-hydroksyetoksy)cyklobutyl]-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on,
2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-8-[trans-3-(2-hydroksyetoksy)cyklobutyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on,
2-amino-8-[trans-3-(2-hydroksyetoksy)cyklobutyl]-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on,
2-({trans-3-[2-amino-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cyklobutyl}oksy)acetamid,
2-({trans-3-[2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cyklobutyl}oksy)acetamid,
2-({trans-3-[2-amino-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cyklobutyl}oksy)acetamid,
eller et salt derav.
Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen, er en forbindelse med formel (II)
<3>
eller et salt derav,
hvori:
R1 er H eller (C1til C6) alkyl eventuelt substituert med minst R4-gruppe;
R2 er (C1til C6) alkyl, (C2til C8) alkenyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C5til C8) cykloalkenyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl eller -(CH2)n(C6til C14) aryl, hvori nevnte (C1til C6) alkyl, (C2til C8) alkenyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C5til C8) cykloalkenyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl og -(CH2)n(C6til C14) aryl eventuelt er substituert med minst R4-gruppe;
R3 er (C1til C6) alkyl, (C2til C8) alkenyl, cyano, -(CH2)nC(O)OR5a
eller -(CH2)nC(O)N(R5aR5b), hvori nevnte (C1til C6) alkyl eller (C2til C8) alkenyl eventuelt er substituert med minst en R4-gruppe;
hver R4 er uavhengig -OH, halogen, CF3, -NR5aR5b, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, -S(O)mR5a, -S(O)mNR5aR5b, -C(O)R5a eller -C(O)NR5aR5b; R5a og R5b er hver uavhengig H, (C1til C6) alkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl eller (C6til C14) aryl;
hver m er uavhengig 1 eller 2; og
hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4.
Et ytterligere aspekt av denne utførelsesformen er en forbindelse med formel (II), hvori R3 er -(CH2)nC(O)N(R5aR5b).
Et ytterligere aspekt av denne utførelsesformen er en forbindelse med formel (II), hvori R2 er valgt fra gruppen som består av isopropyl, allyl, cyklopentyl, cyklobutyl, hydroksocykloheksyl, hydroksycyklopentyl, hydroksycyklobutyl, hydroksycykloheptyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etyl, metyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, 2-metyl-2-hydroksypropyl, 3-metyl-3-hydroksybutyl, metoksybenzyl, og klorbenzyl.
Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel (II), som beskrevet ovenfor, som er valgt fra gruppen som består av:
2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-N-1H-pyrazol-5-yl-78-dihydropyrido[23-d]pyrimidin-6-karboksamid;
2-amino-N-(1-etyl-1H-pyrazol-5-yl)-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[23-d]pyrimidin-6-karboksamid;
8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylamino-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (1H-pyrazol-3-yl)-amid;
2-amino-8-isopropyl-4-metyl-7-okso-N-1H-pyrazol-5-yl-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid;
2-amino-N-(1-etyl-1H-pyrazol-5-yl)-8-isopropyl-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid;
8-cyklopentyl-N-[(1-etyl-1H-pyrazol-4-yl)metyl]-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid;
8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-N-pyridin-2-yl-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid; og
8-cyklopentyl-N-isoksazol-3-yl-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid,
eller et salt derav.
I en ytterligere utførelsesform, er et hvilket som helst av aspektene beskrevet ovenfor i kombinasjon med et hvilket som helst av de andre aspektene beskrevet ovenfor som ikke er inkonsistent dermed.
Foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter minst en forbindelse som beskrevet heri eller et salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Videre beskrives en fremgangsmåte for inhibering av PI3-K α-enzymatisk aktivitet, som innbefatter å bringe et PI3-K α-enzym i kontakt med en PI3-K α-inhiberende mengde av minst en forbindelse beskrevet heri, eller et salt derav.
Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelsen av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri, eller et salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av abnormal cellevekst hos et pattedyr. For eksempel, i en utførelsesform er den abnormale celleveksten kreft. I en ytterligere utførelsesform er den abnormale celleveksten ikke kreft.
Videre beskrives fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene beskrevet heri ved anvendelse av fremgangsmåtene som vist i de spesifikke eksemplene her og i de generelle syntesefremgangsmåtene A, B, C, D, E, F, H og I som beskrevet heri.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor, eller et salt derav, for anvendelse som et medikament. Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelsen av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor, eller salter derav, for fremstilling av et medikament for behandling av abnormal cellevekst.
Figur 1 viser et eksempel på doseavhengig antitumoreffektivitet av 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 152) i PC3-tumormodellen.
Figur 2 viser et eksempel på doseavhengig antitumoreffektivitet til forbindelse 152 i SKOV3-tumormodellen.
Figur 3 viser et eksempel på doseavhengig antitumoreffektivitet til forbindelse 152 i U87MG-tumormodellen.
Slik det anvendes heri, blir uttrykkene “som innbefatter” og “som inkluderer” anvendt i deres åpne, ikke-begrensende betydning.
Begrepene “halo” og/eller “halogen” refererer til fluor, klor, brom eller jod.
Begrepet “(C1til C6)” alkyl refererer til et mettet alifatisk hydrokarbonradikal som inkluderer rettkjedede og forgrenede grupper med 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på (C1til C6) alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, tertbutyl, pentyl og lignende. Begrepene “Me” og “metyl” slik det anvendes heri, betyr en -CH3-gruppe. Begrepene “Et” og “etyl” slik det anvendes heri, betyr en -C2H5-gruppe.
Begrepet “(C2til C8) alkenyl” slik det anvendes heri, betyr en alkylbestanddel som innbefatter 2 til 8 karboner som har minst en karbon-karbondobbelbinding. Karbonkarbondobbelbindingen i en slik gruppe kan være på et hvilket som helst sted langs 2 til 8 karbonkjeden som vil resultere i en stabil forbindelse. Slike grupper inkluderer både E- og Z-isomerene av nevnte alkenylbestanddel. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl, propenyl, butenyl, allyl og pentenyl. Begrepet “allyl”, slik det anvendes heri, betyr en -CH2CH=CH2-gruppe. Begrepet “C(R)=C(R)” slik det anvendes heri, representerer en karbon-karbondobbelbinding hvori hvert karbon er substituert med en R-gruppe.
Slik det anvendes heri, betyr uttrykket “(C2til C8) alkynyl” en alkylbestanddel som innbefatter fra 2 til 8 karbonatomer og som har minst en karbon-karbontrippelbinding. Karbon-karbontrippelbindingen i en slik gruppe kan være på et hvilket som helst sted langs 2 til 8 karbonkjeden som vil resultere i en stabil forbindelse. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, etyn, propyn, 1-butyn, 2-butyn, 1-pentyn, 2-pentyn, 1-heksyn, 2-heksyn og 3-heksyn.
Begrepet “(C1til C8) alkoksy, slik det anvendes heri, betyr en O-alkylgruppe hvori nevnte alkylgruppe inneholder fra 1 til 8 karbonatomer og er rettkjedet, forgrenet eller cyklisk. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butoksy, iso-butoksy, tert-butoksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy.
Uttrykket “(C6til C14) aryl” slik det anvendes heri, betyr en gruppe avledet fa et aromatisk hydrokarbon som inneholder fra 6 til 14 karbonatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, fenyl eller naftyl. Begrepene “Ph” og “fenyl”, slik det anvendes heri, betyr en -C6H5-gruppe. Begrepet “benzyl”, slik det anvendes heri, betyr en -CH2C6H5-gruppe.
“(C2til C9) heteroaryl”, slik det anvendes heri, betyr en aromatisk heterocyklisk gruppe som har totalt fra 5 til 10 atomer i dens ring, og inneholder fra 2 til 9 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer hver uavhengig valgt fra O, S og N, og med betingelsen at ringen til nevnte gruppe ikke inneholder to tilstøtende O-atomer eller to tilstøtende S-atomer. De heterocykliske gruppene inkluderer benzosammensmeltede ringsystemer. Eksempler på aromatiske heterocykliske grupper er pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, naftyridinyl, og furopyridinyl. C2 til C9 heteroarylgruppene kan være C-bundet eller N-bundet hvor det er mulig. For eksempel, kan en gruppe avledet fra pyrrol være pyrrol-1-yl (N-bundet) eller pyrrol-3-yl (C-bundet). Videre kan en gruppe avledet fra imidazol være imidazol-1-yl (N-bundet) eller imidazol-3-yl (C-bundet).
”(C2til C9) cykloheteroalkyl”, slik det anvendes heri, betyr en ikke-aromatisk, monocyklisk, bicyklisk, tricyklisk, spirocyklisk eller tetracyklisk gruppe som har totalt fra 4 til 13 atomer i dens ringsystem, og som inneholder fra 2 til 9 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer hver uavhengig valgt fra O, S og N, og med betingelsen at ringen til nevnte gruppe ikke inneholder to tilstøtende O-atomer eller to tilstøtende S-atomer. Videre kan slike C2til C9cykloheteroalkylgrupper inneholde en oksosubstituent ved et hvilket som helst tilgjengelig atom som vil resultere i en stabil forbindelse. For eksempel kan en slik gruppe inneholde et oksoatom ved et tilgjengelig karbon- eller nitrogenatom. En slik gruppe kan inneholde mer enn en oksosubstituent hvis kjemisk mulig. I tillegg er det å forstå at når en slik C2til C9cykloheteroalkylgruppe inneholder et svovelatom, kan nevnte svovelatom være oksidert med et eller to oksygenatomer for å gi enten et sulfoksid eller sulfon. Et eksempel på en 5-leddet cykloheteroalkylgruppe er azetidinyl (avledet fra azetidin). Et eksempel på en 5-leddet cykloheteroalkylgruppe er pyrrolidinyl. Et eksempel på en 6-leddet cykloheteroalkylgruppe er piperidinyl. Et eksempel på en 9-leddet cykloheteroalkylgruppe er indolinyl. Et eksempel på en 10-leddet cykloheteroalkylgruppe er 4H-quinolizinyl. Ytterligere eksempler på slike C2til C9cykloheteroalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, piperazinyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6 tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]heksanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl quinolizinyl, 3-oksopiperazinyl, 4-metylpiperazinyl, 4-etylpiperazinyl, og 1-okso-2,8,diazaspiro[4.5]dek-8-yl.
Begrepet ”(C3til C10) cykloalkylgruppe” betyr en mettet, monocyklisk, sammensmeltet, spirocyklisk eller polycyklisk ringstruktur som har totalt fra 3 til 10 karbonringatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheptyl og adamantyl.
Begrepet ”spirocyklisk” slik det anvendes heri, har dets vanlige betydning, dvs. en hvilken som helst forbindelse som inneholder to eller flere ringer hvori to av ringene har et ringkarbon felles. Ringene til en spirocyklisk forbindelse, slik det er defienert heri, har uavhengig 3 til 20 ringatomer. Foretrukket har de 3 til 10 ringatomer. Ikke-begrensende eksempler på en spirocyklisk forbindelse inkluderer spiro[3.3]heptan, spiro[3.4]oktan og spiro[4.5]dekan.
Begrepet ”(C5til C8) cykloalkenyl” betyr en umettet, monocyklisk, sammensmeltet, spirocyklisk ringstruktur som har totalt fra 5 til 8 karbonringatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopentenyl, cykloheksenyl.
Begrepet ”cyano” refererer til en -C�N-gruppe.
En ”aldehyd”-gruppe refererer til en karbonylgruppe hvori R er hydrogen.
En ”alkoksy”-gruppe refererer til både en -O-alkyl og en -O-cykloalkylgruppe, som definert heri.
Et ”alkoksykarbonyl” refererer til et -C(O)OR.
En ”alkylaminoalkyl”-gruppe refererer til en -alkyl-NR-alkylgruppe.
En ”alkylsulfonyl”-gruppe refererer til et -SO2alkyl.
En ”amino”-gruppe refererer til en -NH2eller -NRR’-gruppe.
En ”aminoalkyl”-gruppe refererer til en alkyl-NRR’-gruppe.
Et ”aminokarbonyl” til et -C(O)NRR’.
En ”arylalkyl”-gruppe refererer til -alkylaryl, hvori alkyl og aryl er definert heri.
En ”aryloksy”-gruppe refererer både til en -O-aryl og en -O-heteroarylgruppe, som definert heri.
Et ”aryloksykarbonyl” refererer til -C(O)Oaryl.
En ”arylsulfonyl”-gruppe refererer til et -SO2aryl.
En ”C-amido”-gruppe refererer til en -C(O)NRR’-gruppe.
En ”karbonyl”-gruppe refererer til et -C(O)R.
En ”C-karboksyl”-gruppe refererer til en -C(O)OR-gruppe.
En ”karboksylsyre”-gruppe refererer til en C-karboksylgruppe hvori R er hydrogen.
En ”cyano”-gruppe refererer til en -CN-gruppe.
En ”dialkylaminoalkyl”-gruppe refererer til en -(alkyl)N(alkyl)2-gruppe.
En ”halo” eller ”halogen”-gruppe refererer til fluor, klor, brom eller jod.
En ”heteroalicykloksy”-gruppe refererer til en heteroalicyklisk-O-gruppe med heteroalicyklisk som definert heri.
En ”heteroaryloksyl”-gruppe refererer til en heteroaryl-O-gruppe med heteroaryl som definer heri.
En ”hydroksy”-gruppe refererer til -OH-gruppe.
En ”N-amido”-gruppe refererer til en -R’C(O)NR-gruppe.
En ”N-karbamyl”-gruppe refererer til en -ROC(O)NR-gruppe.
En ”nitro”-gruppe refererer til en -NO2-gruppe.
En ”N-sulfonamido”-gruppe refererer til en -NR-S(O)2R-gruppe.
En ”N-tiokarbamyl”-gruppe refererer til en ROC(S)NR’-gruppe.
En ”O-karbamyl”-gruppe refererer til en -OC(O)NRR’-gruppe.
En ”O-karboksyl”-gruppe refererer til en RC(O)O-gruppe.
En ”O-tiokarbamyl”-gruppe refererer til en -OC(S)NRR’-gruppe.
En ”okso”-gruppe refererer til en karbonylbestanddel slik at alkyl substituert med okso refererer til en ketongruppe.
En ”perfluoralkyl”-gruppe refererer til en alkylgruppe hvor alle hydrogenatomene har blitt erstattet med fluoratomer.
En ”fosforyl”-gruppe refererer til en -P(O)(OR)2-gruppe.
En ”silyl”-gruppe refererer til en -Si(R)3-gruppe.
En ”S-sulfoamido”-gruppe refererer til en -S(O)2NR-gruppe.
En ”sulfinyl”-gruppe refererer til en -S(O)R-gruppe.
En ”sulfonyl”-gruppe refererer til en -S(O)2R-gruppe.
En ”tiokarbonyl”-gruppe refererer til en -C(=S)-R-gruppe.
En ”trihalometankabonyl”-gruppe refererer til en Z3CC(O)-gruppe, hvor Z er halogen.
En ”trihalometansulfonamido”-gruppe refererer til en Z3CS(O)2NR-gruppe.
En ”trihalometansulfonyl”-gruppe refererer til en Z3CS(O)2-gruppe.
En ”trihalometyl”-gruppe refererer til en -CZ3-gruppe.
En ”C-karboksyl”-gruppe refererer til -C(O)OR-grupper.
Begrepet ”substituert” betyr at den spesifiserte gruppen eller bestanddelen bærer en eller flere substituenter. Begrepet ”usubstituert” betyr at den spesifiserte gruppen bærer ingen substituenter. Begrepet ”eventuelt substituert” betyr at den spesifiserte gruppen er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter. Det er å forstå at de forbindelsene ifølge oppfinnelsen, når en gruppe sies å være ”usubstituert” eller er ”substituert” med færre grupper enn det som vil fylle valensene til alle atomene i forbindelsen, er de gjenværende valensene på en slik gruppe fylt med hydrogen. For eksempel hvis en C6-arylgruppe, også kalt ”fenyl” heri, er substituert med en ytterligere substituent, vil fagmannen forstå at en slik gruppe har 4 åpne posisjoner igjen på karbonatomer til C6-arylringen (6 initielle posisjoner, minus en til hvilken resten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er bundet, minus en ytterligere substituent, som gir 4). I slike tilfeller, er de gjenværende 4 karbonatomene hver bundet til et hydrogenatom for å fylle deres valenser. Tilsvarende, hvis en C6-arylgruppe i foreliggende forbindelser sies å være ”disubstituert” vil fagmannen forstå at dette betyr at C6-arylet har 3 karbonatomer tilbake som er usubstituerte. De tre usubstituerte karbonatomene er hver bundet til et hydrogenatom for å fylle deres valenser.
Begrepet ”solvat”, anvendes for å beskrive et molekylært kompleks mellom forbindelser ifølge oppfinnelsen og løsemiddelmolekyler. Eksempler på solvater, inkluderer men er ikke begrenset til, forbindelser ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med vann, isopropanol, etanol, metanol, dimetylsulfoksid (DMSO), etylacetat, eddiksyre, etanolamin eller blandinger derav. Begrepet ”hydrat” kan anvendes når nevnte løsemiddel er vann. Det er spesifikt tiltenkt at ifølge foreliggende oppfinnelse kan et løsemiddelmolekyl være assosiert med et molekyl av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, slik som et hydrat. Videre er det spesifikt omfattet ifølge foreliggende oppfinnelse at mer enn et løsemiddelmolekyl kan være assosiert med et molekyl av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, slik som dihydrat. I tillegg er det spesifikt tiltenkt at i foreliggende oppfinnelse, kan mindre enn et løsemiddelmolekyl være assosiert med et molekyl av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, slik som et hemihydrat. Videre er solvater ifølge oppfinnelsen tiltenkt som solvater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som bibeholder den biologiske effektiviteten til ikke-hydratformen av forbindelsene.
Begrepet ”farmasøytisk akseptabelt salt”, slik det anvendes heri, betyr et salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som bibeholder den biologiske effektiviteten til de frie syrene og basene til det spesifiserte derivatet og at det ikke er biologisk eller på annen uønsket.
Begrepet ”farmasøytisk akseptabel formulering”, slik det anvendes heri, betyr en kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et salt eller solvat derav, og en bærer, fortynningsmiddel og/eller eksipienter som er kompatible med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og som ikke er skadelig for mottakeren derav. Farmasøytiske formuleringer kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagmannen. For eksempel, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres ved vanlige eksipienter, fortynningsmidler eller bærere og dannes til tabletter, kapsler og lignende. Eksempler på eksipienter, fortynningsmidler og bærere som er egnet for slike formuleringer inkluderer følgende: fyllstoffer og drøyemidler, slike som stivelse, sukker, mannitol og silisiumsyrederivater; bindemidler slike som karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginater, gelatin og polyvinylpyrrolidon; fuktighetsgivende midler slike som glyserol; disintegreringsmidler slike som povidon, natriumstivelseglykolat, natriumkarboksymetylcellulose, agar, kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat; midler for å retardere oppløsning slik paraffin; resorpsjonsakselleratorer slike som kvaterære ammoniumforbindelser; overflateaktive midler slike som cetylalkohol, glyserolmonostearat; adsorpsjonsbærere slike som kaolin og bentonitt; og smøremidler slike som talkum, kalsium og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler. Endelige farmasøytiske former kan være piller, tabletter, pulvere, lozenger, saketer, kaseter, eller sterilpakkede pulvere og lignende, avhengig av type eksipient som anvendes. I tillegg, er det spesifikt omfattet at farmasøytisk akseptable formuleringer ifølge oppfinnelsen kan inneholde mer enn en aktiv ingrediens. For eksempel kan slike formuleringer inneholde mer enn en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Alternativt kan slike formuleringer inneholde en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen og et eller flere ytterligere midler som reduserer abnormal cellevekst.
Begrepet ”PI3-K α-inhiberende mengde” slik det anvendes heri refererer til mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et salt eller solvat derav, som kreves for å inhibere en enzymatiske aktiviteten til PI3-K α in vivo, slik som i et pattedyr, eller in vitro. Mengden av slike forbindelser som kreves for å forårsake slik inhibering, kan bestemmes uten urimelig eksperimentering ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet heri og de som er kjente for fagmannen.
Begrepet ”inhibering av PI3-K α-enzymaktivitet” slik det anvendes heri, betyr reduksjon av aktiviteten eller funksjonen til et PI3-K α-enzym enten in vitro eller in vivo, slik som i et pattedyr, slik som et menneske, ved å bringe enzymet i kontakt med en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Begrepet ” PI3-K α” slik det anvendes heri, betyr PI3-K α, eller mutanter derav, eller en hvilken som helst av de kjente PI3-K α-isoforme spleisevariantene.
Begrepet ”terapeutisk effektiv mengde”, slik det anvendes heri, betyr en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et salt derav, som, når den administreres til et pattedyr som trenger slik behandling, er tilstrekkelig til å gi behandling, slik det er definert heri. Således, er en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et salt derav, en mengde tilstrekkelig til å modulere eller inhibere aktiviteten til PI3-K α-enzymer slik at en sykdomstilstand som medieres ved aktiviteten til PI3-K αenzymet reduseres eller lindres.
Begrepet ”behandle”, ”å behandle” og ”behandling” med referanse til abnormal cellevekst eller til en hvilken som helse PI3-K α-mediert sykdom eller tilstand, hos et pattedyr, særlig et menneske, inkluderer: (i) hindring av sykdommen eller tilstanden fra å forekomme hos et subjekt som kan være forhåndsdisponert for sykdommen, slik at behandlingen utgjør profylaktisk behandling for den patologiske tilstanden; (ii) modulering eller inhibering av sykdommen eller tilstanden, dvs. arrestere dens utvikling; (iii) lindre sykdommen eller tilstanden, dvs. forårsake regressjon av sykdommen eller tilstanden; eller (iv) lindre og/eller lette sykdommen eller tilstanden eller symptomene som kommer som resultat av sykdommen eller tilstanden, dvs. lindring av en inflammatorisk respons uten å adressere den underliggende sykdommen eller tilstanden. Med hensyn til abnorml cellevekst, slik som kreft, betyr disse begrepene ganske enkelt at livsopplevelsen til et individ berørt av abnormal cellevekst vil forbedres eller at et eller flere av symptomene på sykdommen vil bli redusert.
Med mindre annet er indikert, inkluderer alle referanser heri til forbindelsene ifølge oppfinnelsen referanser til salter, solvater og komplekser derav, som inkluderer polymorfer, stereoisomerer, tautomerer og isotopmerkede versjoner derav. For eksempel kan forbindelser ifølge oppfinnelsen være farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable solvater.
”Abnormal cellevekst” slik det anvendes heri, med mindre annet er indikert, refererer til cellevekst som er uavhengig av normale reguleringsmekanismer (f.eks. tap av kontaktinhibering) som inkluderer den abnormale veksten av normale celler og veksten av abnormale celler. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, den abnormale veksten av: tumorceller (tumorer) som prolifererer ved å uttrykke en mutert tyrosinkinase eller overekspresjon av en reseptortyrosinkinase; benigne og malignante celler til andre proliferative sykdommer hvori abberant tyrosinkinaseaktivering forekommer; hvilke som helst tumorer som prolifererer med reseptortyrosinkinaser; hvilke som helst tumorer som prolifererer ved reseptortyrosinkinaser; hvilke som helst tumorer som prolifererer ved abberant serin/treoninkinaseaktivering; benigne og malignante celler til andre proliferative sykdommer hvori abberant serin/tyrosinkinaseaktivering forekommer; tumorer, både benigne og malignante, som uttrykker et aktivert Ras-onkogen; tumorceller, både benigne og malignante, hvori Ras-proteinet aktiveres som et resultat av onkogen mutasjon i et annet gen; benigne og malignante celler til andre proliferative sykdommer, hvori abberant Ras-aktivering forekommer. Eksempler på slike benigne proliferative sykdommer er psoriasis, benign prostatahypertrofi, human papillomavirus (HPV) og restinose. ”Abnormal cellevekst” refererer også til og inkluderer den abnormale veksten av celler, både benigne og malignante, som kommer som resultat av aktivering av enzymet farnesylproteintransferase.
Begrepet ”abnormal cellevekst” og ”hyperproliferativ forstyrrelse” anvendes innbyrdes utbyttbart i foreliggende søknad.
Begrepet ”stereoisomerer” refererer til forbindelser som har identisk kjemisk konstitusjon, men er forskjellig med hensyn til arrangementet av deres atomer eller grupper i rommet. Særlig refererer begrepet ”enantiomerer” til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikke-overleggbare speilbilder av hverandre. Begrepene ”rasemisk” eller ”rasemmisk blanding”, slik det anvendes heri, refererer til en 1:1 blanding av enantomerer av en bestemt forbindelse. Begrepet ”diastereomerer”, refererer på den annen side til en relasjon mellom et par stereoisomerer som innbefatter to eller flere asymmetriske sentere som ikke er speilbilder av hverandre.
Ifølge en konvensjon anvendt i litteraturen blir symbolet anvendt i strukturformeler heri for å angi bindingen som er bindingspunktet mellom bestanddelen eller substituenten og kjernen eller ryggradstrukturen. I henhold til en annen konvensjon, i noen strukturformeler heri, er karbonatomene og deres bundede hydrogenatomer ikke ekspli-
sitt angitt, f.eks. representerer en metylgruppe, representerer en etyl-
gruppe, representerer en cyklopentylgruppe, etc.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha asymmetriske karbonatomer. Karbonkarbonbindingene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan angis heri ved anvendelse av en heltrukken linje en heltrukken kile eller en spiplet kile (
Anvendelsen av en heltrukken linje for å angi bindinger til asymmetriske kar-
bonatomer er ment å indikere at alle mulige stereoisomerer (f.eks. spesifikke enantiomerer, rasemiske blandinger, etc.) ved det karbonatomet er inkludert. Anvendelsen av en enten heltrukken eller stiplet kile for å angi bindinger til asymmetriske karbonatomer er ment å indikere at kun stereoisomeren vist er ment å være inkludert. Det er mulig at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde mer enn et asymmetrisk karbonatom. I de forbindelsene er anvendelsen av en heltrukket linje for å angi bindinger til asymmetriske karbonatomer ment å indikere at alle mulige stereoisomerer er ment å være inkludert. For eksempel, med mindre annet er angitt, er det tiltenkt at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere som enantiomerer og diastereomerer eller som rasemater og blandinger derav. Anvendelsen av en heltrukket linje for å angi bindinger til et eller flere asymmetriske karbonatomer i en forbindelse ifølge oppfinnelsen og anvendelsen av en heltrukket eller stiplet linje for å angi bindinger til andre asymmetriske karbonatomer i samme forbindelse er ment å indikere at en blanding av diastereomerer er tilstede.
Hvis en gruppe, som f.eks. ”R” er angitt som ”fl tende” på et ringsystem A i formelen:
da, med mindre annet er definert, kan en substituent ”R” være på et hvilket som helst atom til ringsystemet, antatt erstatning av et angitt, implisert eller uttrykkelig definert hydrogen fra et av ringatomene, så lenge en stabil struktur dannes. Et ringsystem A kan f.eks. være, men er ikke begrenset til, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, spirocyklyl eller et sammensmeltet ringsystem.
Hvis en gruppe ”R” er angitt som ”flytende” på et ringsystem A som inneholder mettede karboner, da kan ”z” være mer enn en, antatt at hver erstatter et verserende angitt, implisert eller uttrykkelig definert hydrogen på ring A; da, med mindre annet er definert, der den resulterende strukturen er stabil, kan to ”R’er” være på samme karbonet. For eksempel, når R er en metylgruppe, kan det eksistere et germinalt dimetyl på et karbon til ringen A. I et annet eksempel, kan to ”R’er” på samme karbonet, som inkluderer det karbonet, danne en ring, så således danner en spirocyklisk ring (en ”spirocyklylgruppe”).
Vanlige teknikker for fremstilling/isolering av individuelle enantiomerer inkluderer kiral syntese fra en egnet optisk ren forløper eller oppløsning av et rasemat f.eks. ved anvendelse av kiral høytrykksvæskekromatografi (HPLC). Alternativt kan rasematet (eller en rasemisk forløper) omsettes med en passende optisk aktiv forbindelse, f.eks. en alkohol, eller i tilfelle hvor forbindelsen inneholder en sur eller basisk bestanddel, en syre eller base slik som vinsyre eller 1-fenyletylamin. Den resulterende diastereomere blandingen kan separeres ved kromatografi og/eller fraksjonell krystallisasjon og en eller begge av diastereomerene omdannes til de korresponderende rene enantiomerene ved fremgangsmåter kjente for fagmannen. Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i enantiomerisk anriket form ved anvendelse av kromatografi, særlig HPLC, på en asymmetrisk harpiks med en mobilfase som består av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, som inneholder fra 0 til 50% isopropanol, typisk fra 2 til 20%, og fra 0 til 5% av et alkylamin, typisk 0,1% dietylamin. Konsentrasjonen av eluatet gir den anrikede blandingen. Stereoisomere konglomerater kan separeres ved vanlige teknikker kjente for fagmannen. Se f.eks. ”Stereochemistry of Organic Compounds” av E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994.
Der en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder en alkenyl- eller alkenylengruppe er geometrisk cis/trans (eller Z/E) -isomerer mulig. Der forbindelsen inneholder f.eks. en keto- eller oksimgruppe eller en aromatisk bestanddel, kan tautomerisk isomerisme (”tautomerisme”) forekomme. Eksempler på tautomerisme inkluderer keto- og enoltau tomerer. En enkelt forbindelse kan fremvise mer enn en type isomerisme. Inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen er alle stereoisomerer, geometriske isomerer og tautomere former av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som inkluderer forbindelser som fremviser mer enn en type isomerisme, og blandinger av en eller flere derav. Cis/transisomerer kan separeres ved vanlige teknikker kjente for fagmannen, f.eks. kromatografi og fraksjonell krystallisasjon.
Salter ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente for fagmannen. Eksempler på salter inkluderer, men er ikke begrenset til, acetat, akrylat, benzensulfonat, benzoat (slik som klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, og metoksybenzoat), bikarbonat, bisulfat, bisulfit, bitartrat, borat, bromid, butyn-1,4-dioat, kalsiumedetat, kamsylat, karbonat, klorid, kaproat, kaprylat, klavulanat, sitrat, dekanoat, dihydroklorid, dihydrogenfosfat, edetat, edisylat, estolat, esylat, etylsuksinat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glykolat, glykollylarsanilat, heptanoat, heksyn-1,6-dioat, heksylresorsinat, hydrabamine, hydrobromid, hydroklorid, γhydroksybutyrat, jodid, isobutyrat, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesylat, metafosfat, metansulfonat, metylsulfat, monohydrogenfosfat, mukat, napsylat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fenylacetater, fenylbutyrat, fenylpropionat, ftalat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, propansulfonat, propionat, propiolat, pyrofosfat, pyrosulfat, salisylat, stearat, subacetat, suberat, suksinat, sulfat, sulfonat, sulfit, tannat, tartrat, teoklat, tosylat, trietiodod, og valeratsalter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er basiske av natur, er i stand til å danne et bredt spekter av forskjellige salter med forskjelllige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrasjon til dyr, er det ofte ønskelig i praksis å initielt isolere forbindelsene ifølge oppfinnelsen fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter ganske enkelt omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelsen ved behandling med et alkalisk reagens og deretter å omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av baseforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved behandling av baseforbindelsen med en tilnærmet ekvivalent mengde av den valgte mineral- eller organiske syren i et vandig løsemiddelmedium eller i et passende organiske løsemiddel, slik som metanol eller etanol. Etter fordampning av løsemidlet, blir det ønskede faste saltet oppnådd. Det ønskede syresaltet kan også presipiteres fra en løsning av den fre basen i et organiske løsemiddel ved tilsetning av en passende mineral- eller organisk syre til løsningen.
De forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er sure av natur, er i stand til å danne basesalter med forskjellig farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter inkluderer alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltene og særlig natrium- og kaliumsaltene. Disse saltene blir alle fremstilt ved vanlige teknikker. De kjemiske basene som anvendes som reagenser for fremstilling av de farmasøytisk akseptable basesaltene ifølge oppfinnelsen er de som danner ikke-toksiske basesalter med de sure forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Slike ikke-toksiske basesalter inkluderer de som er avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium og magnesium, etc. Disse saltene kan fremstilles ved behandling av de korresponderende sure forbindelsene med en vandig løsning som inneholder de ønskede farmakologisk akseptable kationene, og deretter fordampe den resulterende løsningen til tørrhet, foretrukket under redusert trykk. Alternativt kan de fremstilles ved å blande lavere alkanolløsninger av de sure forbindelsene med det ønskede alkalimetallalkoksidet sammen, deretter fordampe den resulterende løsningen til tørrhet på samme måte som tidligere. I begge tilfeller, blir støkiometriske mengder av reagenser foretrukket anvendt for å forsikre om fullstendig reaksjon og maksimale utbytter av det ønskede sluttproduktet.
Hvis forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en base, kan det ønskede saltet fremstilles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte tilgjengelig i litteraturen, f.eks. behandling av den frie basen med en uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre, slik som eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, mandelsyre, fumarsyre, malonsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, glykolsyre, salicylsyre, en pyranosidylsyre, slik som glukoronsyre eller galakturonsyre, en α-hydroksysyre, slik som sitronsyre eller vinsyre, en aminosyre, slik som aspartamsyre eller glutamsyre, en aromatisk syre, slik som benzosyre eller kanelsyre, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre eller etansulfonsyre, eller lignende.
Hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en syre, kan det ønskede saltet fremstilles ved en hvilken som helst passende fremgangsmåte, f.eks. behandling av den frie syren med en uorganisk eller organisk base, slik som eta amin, primært, sekundært eller tertiært, et alkalimetallhydroksid eller jordalkalimetallhydroksid, eller lignende. Illustrative eksempler på egnede salter inkluderer organiske salter avledet fra aminosyrer, slik som glycin eller arginin, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, og cykliske aminer slik som piperidin, morfolin og piperazin, og uorganiske salter avledet fra natrium, kalsium, kalium, magnesium, mangan, jern, kobber, sink, aluminium og litium.
I tilfelle midler som er faste stoffer, er det å forstå for fagmannen at forbindelser, midler og salter ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige krystallinske eller polymorfe former, hvor alle disse er tiltenkt å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelsen og spesifiserte formeler.
Oppfinnelsen inkluderer isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori et eller flere atomer er erstattet med et atom som har det samme atomtallet, men en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper egnet for inklusjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, slik som 2H eller 3H, karbon, slike som 11C, 13C og 14C, klor, slik som 36Cl, fluro, slik som 18F, jod slik som 123I og 125I, nitrogen slik som 13N og 15N, oksygen slik som 15O, 17O og 18O, fosfor slik som 32P og svovel slik som 35S. Visse isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. de som inkorporerer en radioaktiv isotop, er anvendelig i legemiddel og/eller substratvevfordelingsstudier. De radioaktive isotopene tritium, 3H, og karbon-14, 14C, er særlig anvendelige for dette formålet i lys av deres enkle inkorporering og enkle deteksjon. Substitusjon med tyngre isotoper slike som deuterium, 2H, kan gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolittisk stabilitet, f.eks. økt in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav, og kan således være foretrukket under noen omstendigheter. Substitusjon med positronemitterende isotoper, slik som 11C, 18F, 15O og 13N, kan være anvendelig i positronemisjontopografi (PET) -studier for å undersøke substratreseptorokkupering.
Isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved vanlige teknikker kjente for fagmannen eller ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet heri, ved anvendelse av en passende isotopmerket reagens istedenfor det ikkemerkede reagenset som ellers anvendes.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres til farmasøytiske sammensetninger som beskrevet nedenfor i en hvilken som helst farmasøytisk form kjent for fagmannen som egnet. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en inert, farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
For behandling eller hindring av sykdommer eller tilstander mediert av PI3-K α, blir en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen administrert i en passende formulering fremstilt ved å kombinere en terapeutisk effektiv mengde (dvs. en PI3-K αmodulerende, regulerende eller inhiberende mengde effektiv til å oppnå terapeutisk effektivitet) av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen (som en aktiv ingrediens) med en eller flere farmasøytisk egnede bærere, som f.eks. kan velges fra fortynningsmidler, eksipienter og hjelpesubstanser som letter prosessering av de aktive forbindelsene til de endelige farmasøytiske preparatene.
De farmasøytiske bærerene som anvendes kan enten være faste eller flytende. Eksempler på faste bærere er laktose, sukrose, talkum, gelatin, agar, pektin, akasia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, vann og lignende. Tilsvarende kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere tidsforsinkende eller tidsfrigivelsesmaterialer kjente i litteraturen, slike som glyserylmonostearat eller glyseryldiasterat alene eller med en voks, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylmetakrylat eller lignende. Ytterligere additiver eller ekspienter kan tilsettes for å oppnå de ønskede formuleringsegenskapene. For eksempel, kan en biotilgjengelighetsforbedrer, slik som Labrasol, gelucir eller lignende, eller formulator slik som CMC (karboksymetylcellulose), PG (propylenglykol), eller PEG (polyetylenglykol), tilsettes. Gelucire®, en delvis fast vehikkel som beskytter de aktive ingrediensene for lys, fuktighet og oksidasjon, kan f.eks. tilsettes ved fremstilling av en kapselformulering.
Hvis en fast bærer anvendes, kan preparatet tabletteres, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletsform eller dannes til en troche eller lozeng. Mengden av fast bærer kan variere, men vil generelt være fra ca.25 mg til ca.1 g. Hvis en flytende bærer anvendes, kan preparatet være i form av sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar løsning eller suspensjon i en ampulle eller medisinflaske eller ikke-vandig flytende suspensjon. Hvis en delvis fast bærer anvendes, kan preparatet være i form av harde og myke gelatinkapselformuleringer. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen fremstilles i enhetsdoseringsform passende for administrasjonsmåten, f.eks. parenteral eller oral administrasjon.
For å oppnå en stabil vannløselig doseringsform, kan et salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen løses i en vandig løsning av en organisk eller uorganisk syre, slik som en 0,3M løsning av ravsyre eller sitronsyre. Hvis en løselig saltform ikke er tilgjengelig, kan midlet løses i et passende koløsemiddel eller kombinasjoner av koløsemidler. Eksempler på egnede koløsemidler inkluderer alkohol, propylenglykol, polyetylenglykol 300, polysorbat 80, glyserin og lignende i konsentrasjoner som varierer fra 0 til 60% av totalvolumet. I en eksempelutførelsesform, blir en forbindelse ifølge oppfinnelsen løst i DMSO og fortynnet med vann. Sammensetningen kan også være i form av en løsning av en saltform av den aktive ingrediensen i en passende vandig vehikkel slik som vann eller isotont saltvann eller dekstroseløsning.
Passende formulering er avhengig av administrasjonsruten som velges. For injeksjon, kan midlene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres til vandige løsninger, foretrukket i fysiologisk kompatible buffere slik som Hank’s løsning, Ringer’s løsning eller fysiologisk saltvannsbuffer. For transmukosal administrasjon, blir penetranter passende for barrieren som skal trenges igjennom anvendt i formuleringen. Slike pentranter er kjente i litteraturen.
For oral administrasjon, kan forbindelsene formuleres ved å kombinere de aktive forbindelsene med farmasøytisk akseptable bærere kjente i litteraturen. Slike bærere muliggjør at forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir formulert som tabletter, piller, drageer, kapsler, væsker, geler, siruper, slurryer, suspensjoner og lignende, for oralt inntak av subjektet som behandles. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan oppnås ved anvendelse av en fast eksipient blandet med den aktive ingrediensen (midlet), eventuell oppmaling av den resulterende blandingen og prosessering av blandingen av granuler etter tilsetning av passende hjelpesubstanser, hvis ønskelig, for å oppnå tabletter eller drageekjerner. Egnede eksipienter inkluderer: fyllstoffer slike som sukker, som inkluderer laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol; og cellulosepreparater, f.eks. maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatingummi, gummi, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller polyvinylpyrrolidon (PVP). Hvis ønskelig kan disintegreringsmidler tilsettes, slik som tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller algininsyre eller et salt derav, slik som natriumalginat.
Drageekjerner blir tilveiebragt med egnede belegg. For dette formålet, kan konsentrerte sukkerløsninger anvendes, som eventuelt kan inneholde gummiarabikum, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol og/eller titandioksid, lakkløsninger og egnede organiske løsemidler eller løsemiddelblandinger. Farvestoff eller pigmenter kan tilsettes til tablettene eller drageebeleggene for identifisering eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av aktive midler.
Farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt inkluderer ”push-fit”-kapsler fremstilt av gelatin, så vel som myke, forseglet kapsler fremstilt av gelatin og en mykgjører, slik som glyserol eller sorbitol. ”Push-fit”-kapslene kan inneholde de aktive ingrediensene blandet med fyllstoffer slik som laktose, bindemidler slike som stivelser og/eller smøremidler slike som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler kan de aktive midlene løses opp eller suspenderes i egnede væsker, slik som fettoljer, flytende paraffin eller flytende polyetylenglykoler. I tillegg kan stabilisatorer tilsettes. Alle formuleringer for oral administrasjon bør være i doseringer egnet for slik administrasjon. For bukkal administrasjon kan sammensetningene ha form av tabletter eller lozenger formulert på vanlig måte.
For administrasjon intranasalt eller ved inhallering, kan forbindelsene for anvendelse ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig leveres i form av en aerosolspraypresentasjon fra trykksatte beholdere eller en forstøver, ved anvendelse av et passende drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormean, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass. I tilfelle en trykksatt aerosol, kan doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Kapsler og beholdere av gelatin for anvendelse i en inhallerer eller insufflator og lignende kan formuleres som inneholder en pulverblanding av forbindelsen og en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse.
Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, f.eks. ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform, f.eks. i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som stikkpiller, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slike som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler.
Farmasøytiske formuleringer for parenteral administrasjon inkluderer vandige løsninger av de aktive forbindelsene i vannløselig form. I tillegg kan suspensjoner av de aktive midlene fremstilles som passende oljeinjeksjonssuspensjoner. Egnede lipofile løsemidler eller vehikler inkluderer fettoljer slike som sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, slik som etyloleat eller triglyserider eller liposomer. Vandige injeksjonssuspensjoner kan inneholde substanser som øker viskositeten til suspensjonen, slik som natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol eller dekstran. Eventuelt kan suspensjonen også inneholde egnede stabilisatorer eller midler som øker løseligheten av forbindelsene for å muliggjøre fremstilling av svært konsentrerte løsninger.
Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for konstitusjon med en passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
I tillegg til formuleringene beskrevet ovenfor, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også formuleres som et depotpreparat. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantering (f.eks. subkutan eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan f.eks. forbindelsene formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (f.eks. som en emulsjon i en akseptabel olje) eller som ionebytterharpikser, eller som dårlig løselige derivater, f.eks. som et dårlig løselig salt. En farmasøytisk bærer for hydrofobe forbindelser er et koløsemiddelsystem som innbefatter benzylalkohol, en ikke-polar surfaktant, en vannblandbar organisk polymer og en vannfase. Koløsemiddelsystemet kan være et VPD-koløsemiddelsystem. VPD er en løsning av 3% vekt/volum benzylalkohol, 8% vekt/volum av den ikke-polare surfaktanten polysorbat 80 og 65% vekt/volum polyetylenglykol 300, tilsatt absolutt etanol til totalt volum. VPD-koløsemiddelsystemet (VPD: 5W) inneholder VPD fortynnet 1:1 med en 5% dekstrose i vannløsning. Dette koløsemiddelsystemet løser hydrofobe forbindelser godt og gir i seg selv lav toksisitet etter systemisk administrasjon. Egenskapene til et koløsemiddelsystem kan passende varieres uten å ødelegge dets løseligs- og toksisitetskarakteristikker. Videre, kan identiteten til koløsemiddelkomponentene varieres: f.eks. kan andre lavtoksisitets ikke-polare surfaktanter anvendes istedenfor polysorbat 80; fraksjonsstørrelsen av polyetylenglykolet kan varieres; andre biokompatible polymerer kan erstatte polyetylenglykol, f.eks. polyvinylpyrrolidon; og andre sukkere eller polysakkarider kan komme istedenfor dekstrose.
Alternativt kan andre leveringssystemer for hydrofobe farmasøytiske forbindelser anvendes. Liposomer og emulsjoner er kjente eksempler på leveringsvehikler eller bærere for hydrofobe legemidler. Visse organiske løsemidler slike som dimetylsulfoksid kan også anvendes, selv om dette skjer vanligvis med kostnaden av større toksisitet p.g.a. den toksiske naturen til DMSO. I tillegg kan forbindelsene leveres ved anvendelse av et vedvarende frigivelsessystem, slik som semipermeable matrikser av faste hydrofobe polymerer som inneholder det terapeutiske midler. Forskjellige vedvarende frigivelsesmaterialer har blitt etablert og er kjente for fagmannen. Vedvarende frigivelseskapsler kan, avhengig av deres kjemiske natur, fri forbindelsen i noen få uker opp til over 100 dager. Avhengig av den kjemiske naturen og den biologiske stabiliteten til det terapeutiske reagenset, kan ytterligere strategier for proteinstabilisering anvendes.
De farmasøytiske sammensetningene kan også innbefatte egnede faste eller gelfasebærere eller eksipienter. Slike bærere og eksipienter kan tilveiebringe markert forbedring i biotilgjengeligheten av dårlig løselige legemidler. Eksempler på slike bærere eller eksipienter inkluderer kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, sukker, stivelser, cellulosederivater, gelatin og polymerer slike som polyetylenglykoler. Videre, kan additiver eller eksipienter slike som Gelucir®, Capryol®, Labrafil®, Labrasol®, Lauroglycyl®, Plurol®, Peceol®, Transcutol® og lignende anvendes.
Videre, kan den farmasøytiske sammensetningen inkorporeres i et hudplaster for levering av legemidlet direkte inn i huden.
Det vil være å forstå at de virkelige dosene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil variere avhengig av det bestemte midler som anvendes, den bestemte sammensetningen som formuleres, administrasjonsmåten og det bestemte setet, verten og sykdommen som behandles. Fagmannen vil ved anvendelse av vanlige doseringsbestemmelsestester i lys av eksperimentelle data for en gitt forbindelse forsikre seg om optimale doseringer for et gitt sett av betingelser. For oral administrasjon, vil et eksempel på daglig dose som generelt anvendes være fra ca.0,001 til ca.1000 mg/kg kroppsvekt, med behandlingsforløpet gjentatt ved passende intervaller.
Videre kan de farmasøytisk akseptable formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholde en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et salt eller solvat derav, i en mengde på ca.10 mg til ca.2000 mg, eller fra ca.10 mg til ca.1500 mg, eller fra ca.10 mg til ca.1000 mg, eller fra ca.10 mg til ca.750 mg, eller fra ca.10 mg til ca.500 mg, eller fra ca.25 mg til ca.500 mg, eller fra ca.50 mg til ca.500 mg, eller fra ca.10 mg til ca.500 mg.
I tillegg kan de farmasøytisk akseptable formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholde en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et salt eller solvat derav, i en mengde fra ca.0,5 vekt/vekt-% til ca.95 vekt/vekt-%, eller fra ca.1 vekt/vekt-% til ca.95 vekt/vekt-%, eller fra 1 vekt/vekt-% til ca.75 vekt/vekt-% eller fra ca.5 vekt/vekt-% til ca.75 vekt/vekt-% eller fra ca.10 vekt/vekt-% til ca.75 vekt/vekt-%, eller fra ca.10 vekt/vekt-% til ca.50 vekt/vekt-%.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller salter eller solvater derav, kan administreres til et pattedyr som lider av abnormal cellevekst, slik som et menneske, enten alene eller som del av en farmasøytisk akseptabel formulering, en gang daglig, to ganger daglig, tre ganger daglig eller fire ganger daglig, eller enda mer hyppig.
Fagmannen vil forstå at med hensyn til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er den bestemte farmasøytiske formuleringen, doseringen og antallet doser gitt pr. dag til et pattedyr som krever slik behandling, alle valg innenfor fagmannens kunnskap og kan bestemmes uten urimelig eksperimentering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for å modulere eller inhibere PI3-K αaktivitet. Følgelig, er disse forbindelsene anvendelige for hindring og/eller behandling av sykdomstilstander assosiert med abnormal cellevekst slik som kreft, alene eller i kombinasjon med andre antikreftmidler.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse med formel (I), som definert ovenfor, eller et salt eller solvat derav, for fremstiling av et medikament for behandling av abnormal cellevekst.
I en utførelsesform av denne fremgangsmåten er den abnormale celleveksten kreft, som inkluderer, men er ikke begrenset til, mesoteliom, hepatobiliær (hepatisk og gallekanal), en primær eller sekundær CNS-tumor, en primær eller sekundær hjernetumor, lungekreft (NSCLC eller SCLC), benkreft, pankreatisk kreft, hudkreft, kreft i hode og hals, kutant eller intraokkulær melanom, eggstokkreft, kolonkreft, rektalkreft, kreft i den an ale regionen, magekreft, gastrointestinal (gastrisk, kolorektal og tolvfingertarm), brystkreft, livmorkreft, karcinom i fallopianrørene, karcinom i endometrium, karcinom i cervix, karcinom i vagina, karcinom i vulva, Hodgkin’s sykdom, kreft i spiserør, kreft i tynntarm, kreft i det endokrine systemet, kreft i tyroidkjertelen, kreft i paratyroidkjertelen, kreft i adrenalkjertelen, sarkom i mykt vev, kreft i uretra, kreft i penis, prostatakreft, testikkelkreft, kronisk eller akutt leukemi, kronisk myeloidleukemi, lymfocyttiske lymfomer, kreft i blæren, kreft i nyre eller ureter, renalcellekarcinom, karcinom i renal pelvis, neoplasmer i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS-lymfom, ikke-Hodgkin’s lymfom, ryggradtumor, hjernestammegliom, hypofyseadenom, adrenokortikal kreft, galleblærekreft, multippel myelom, kolangiokarcinom, fibrosarkom, neuroblastom, retinoblastom eller en kombinasjon av en eller flere av de foregående kreftformene.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er kreftformen valgt fra lungekreft (NSCLC og SCLC), kreft i hode eller hals, eggstokkreft, kolonkreft, rektal kreft, kreft i den anale regionen, magekreft, brystkreft, kreft i nyre eller ureter, renalcellekarcinom, karcinom i renal pelvis, neoplasmer i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS-lymfom, ikke-Hodgkin’s lymfom, ryggradtumorer eller en kombinasjon av en eller flere av de foregående kreftformene.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er kreftformen valgt fra lungekreft (NSCLC og SCLC), eggstokkreft, kolonkreft, rektalkreft, kreft i den anale regionen, eller en kombinasjon av en eller flere av de foregående kreftformene.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er kreftformen valgt fra lungekreft (NSCLC og SCLC), eggstokkreft, kolonkreft, rektalkreft eller en kombinasjon av en eller flere av de foregående kreftformene.
I en annen utførelsesform av nevnte fremgangsmåte, er nevnte abnormale cellevekst en benign proliferativ sykdom, som inkluderer, men er ikke begrenset til, psoriasis, benign prostata hypertrofi, eller restenose.
Foreliggende oppfinnelse beskriver også en fremgangsmåte for behandling av abnormal cellevekst hos et pattedyr som innbefatter administrering til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et salt eller solvat derav, som er effektiv til å behandle abnormal cellevekst i kombinasjon med et antitumormiddel valgt fra gruppen som består av mitotiske inhihbitorer, alkyleringsmidler, antimetabolitter, interkalaterende antibiotiske midler, vekstfaktorinhibitorer, cellesykelinhibitorer, enzymer, topoisomeraseinhibitorer, biologiske responsmodifiserere, antistoffer, cytotoksiske midler, antihormoner og antiandrogener.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er antitumormidlet anvendt i forbindelse med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri, et antiangiogenesemiddel, kinaseinhibitor, pankinaseinhibitor eller vekstfaktorinhibitor. Foretrukne pankinaseinhibitorer inkluderer Sutent™ (sunitinib), beskrevet i U.S. patente nr.6,573,293 (Pfizer, Inc., NY, USA). Antiangiogenesemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende midler, slike som EGF-inhibitorer, EGFR-inhibitorer, VEGF-inhibitorer, VEGFR-inhibitorer, TIE2-inhibitorer, IGF1R-inhibitorer, COX-II (cyklooksygenase II) -inhibitorer, MMP-2 (matriksmetalloproteinase 2) -inhibitorer og MMP-9 (matriksmetalloproteinase 9) -inhibitorer.
Foretrukne VEGF-inhibitorer inkluderer f.eks. Avastin (bevacizumab), et anti-VEGF-monoklonalt antitoff fra Genentech, Inc. i South San Francisco, California. Ytterligere VEGF-inhibitorer inkluderer CP-547,632 (Pfizer Inc., NY, USA), AG13736 (Pfizer Inc.), ZD-6474 (AstraZeneca), AEE788 (Novartis), AZD-2171, VEGF Trap (Regeneron/Aventis), Vatalanib (også kjent som PTK-787, ZK-222584: Novartis og Schering AG), Macugen (pegaptabniboktanatrium, NX-1838, EYE-001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc. fra Kirkland, Washington, USA); og angiozym, et syntetisk ribozym fra Ribozyme (Boulder, Colorado) og Chiron (Emeryville, California) og kombinasjoner derav.
VEGF-inhibitorer anvendelige ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse er beskrevet i US patent nr.6,534,524 og 6,235,764, hvor begge er innbefattet i sin helhet for alle formål. Ytterligere VEGF-inhibitorer er beskrevet f.eks. i WO 99/24440, i WO 95/21613, WO 99/61422, U.S. patent 5,834,504, WO 98/50356, U.S. patent 5,883,113, US. patent 5,886,020, U.S. patent 5,792,783, U.S. patent 6,653,308, WO 99/10349, WO 97/32856, WO 97/22596, WO 98/54093, WO 98/02438, WO 99/16755 og WO 98/02437.
Andre anti-angiogene forbindelser inkluderer acitretin, fenretinid, talidomid, zoledronsyre, angiostatin, aplidin, cilengtid, kombrestatin A-4, endostatin, halofuginon, rebimastat, removab, revlimid, squalamin, akrain, vitaksin og kombinasjoner derav.
Andre anti-proliferative midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer inhibitorer av enzymet farnesylproteintransferase og inhibitorer av reseptoren tyrosinkinase PDGFr, som inkluderer forbindelsene beskrevet og angitt i kravene i følgende: U.S. patent 6,080,769; U.S. patent 6,194,438; U.S. patent 6,258,824; U.S. patent 6,586,447; U.S. patent 6,071,935; U.S. patent 6,495,564; og U.S. patent 6,150,377; U.S. patent 6,596,735; U.S. patent 6,479,513; WO 01/40217; U.S. 2003/0166675.
PDGRr-inhibitorer inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i internasjonal patentsøknad publikasjon nr. WO 01/40217 og WO 2004/020431, hvor innholdet av disse er innbefattet i sin helhet for alle formål. Foretrukne PDGFr-inhibitorer inkluderer Pfizer’s CP-673,451 og CP-868,596 og deres salter.
Foretrukne GARF-inhibitorer inkluderer Pfizer’s AG-2037 (pelitreksol og dens salter). GARF-inhibitorer anvendelige ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse er beskrevet i U.S. patent nr.5,608,082.
Eksempler på anvendelige COX-II-inhibitorer som kan anvendes i forbindelse med en forbindelse med formel (I) og farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri, inkluderr CELEBREX™ (celekoksib), parekoksib, derakoksib, ABT-693, MK-663 (etorikoksib), COX-189 (lumirakoksib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdekoksib), parakoksib, Vioxx (rofekoksib), SD-8381, 4-metyl-2-(3,4-dimetylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)-1H-pyrrol, 2-(4-etoksyfenyl)-4-metyl-1-(4-sulfamoylfenyl)-1H-pyrrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 og Arcoxia (etorikoksib). I tillegg er COX-II-inhibitorer beskrevet i U.S. patentsøknad US 2005-0148627 og US 2005-0148777.
I en særlig utførelsesform, er antitumormidlet celekoksib (U.S. patent nr.5,466,823), valdekoksib (U.S. patent nr.5,633,272), parekoksib (U.S. patent nr.5,932,598), derakoksib (U.S. patent nr.5,521,207), SD-8381 (U.S. patent nr.6,034,256, eksempel 175), ABT-963 (WO 2002/24719), rofekoksib (CAS nr.162011-90-7), MK-663 (eller etorikoksib) som beskrevet i WO 1998/03484, COX-189 (lumirakoksib) slik det er beskrevet i WO 1999/11605, BMS-347070 (U.S. patent nr. 6,180,651), NS-398 (CAS nr.123653-11-2), RS 57067 (CAS 17932-91-3), 4-metyl-2-(3,4-dimetylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)-1H-pyrrol, 1-(4-etoksyfenyl)-4-metyl-1-(4-sulfamoylfenyl)-1H-pyrrol, eller meloksikam.
Andre anvendelige inhibitorer som antitumormidler anvendt i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri, inkluderer aspirin, og ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler (NSAID’er) som inhiberer enzymet som fremstiller prostaglandiner (cyklooksygenase I og II) som resulterer i lavere nivåer av prostaglandiner, inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende, salsalat (amigesik), diflunisal (dolobid), ibuprofin (motrin), ketoprofen (orudis), nabumeton (relafen), piroksikam (felden), naproksen (aleve, naprosyn), diklofenak (voltaren), indometasin (indosin), sulildak (klinoril), tolmetin (tolektin), etodolak (lodin), ketorolak (toradol), oksaprozin (daypro) og kombinasjoner derav.
Foretrukne COX-I-inhibitorer inkluderer ibuprofen (motrin), nuprin, naproksen (aleve), indometasin (indosin), nabumeton (relafen) og kombinsjoner derav.
Målrettede midler anvendt i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri inkluderer EGFr-inhibitorer slike som iressa (gefitinib, AstraZeneca), tarceva (erlotinib eller OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), erbituks (cetuksimab, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. og Abgenix Inc.), HR3 (Cuban Government), IgA-antistoffer (University of Erlangen-Nuremberg), TP-38 (IVAX), EGFR-fusjonsprotein, EGF-vaksine, anti-EGFr-immunoliposomer (Hermes Biosciences Inc.) og kombinasjoner derav. Foretrukne EGFr-inhibitorer inkluderer iressa, erbituks, tarceva og kombinasjoner derav.
Andre anti-tumormidler inkluderer de som er valgt fra pan erb-reseptorinhibitorer eller ErbB2-reseptorinhibitorer, slike som CP-724,714 (Pfizer, Inc.), CI-1033 (kanertinib, Pfizer Inc.), herseptin (trastuzumab, Genentech, Inc.), omitarg (2C4, partuzumab, Genentech Inc.), TAK-165 (Takeda), GW-572016 (ionafarniv, GlaxoSmithKline), GW-282974 (GlaxoSmithKline), EKB-569 (Wyeth), PKI-166 (Novartis), dHER2 (HER2-vaksine, Corixa og GlaxoSmithKline), APC8024 (HER2-vaksine, Dendreon), anti-HER2/neu bispesifikt antistoff (Decof Cancer Center), B7.her2.IgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), trifunksjonelle bispesifikke antistoffer (University of Munich), og mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.) og mAB 2B-1 (Chiron) og kombinasjoner derav.
Foretrukne erb-selektive anti-tumormidler einkluderer herseptin, TAK-165, CP-724,714, ABX-EGF, HER3 og kombinasjoner derav. Foretrukne pan erbbreseptorinhibitorer inluderer GW572016, CI-1033, EKB-569 og omitarg og kombinasjoner derav.
Ytterligere erbB2-inhibitorer inkluderer de som er beskrevet i WO 98/02434, WO 99/35146, WO 99/35132, WO 98/02437, WO 97/13760, WO 95/19970, U.S. patent 5,587,458 og U.S. patent 5,877,305. ErbB2-reseptorinhibitorer anvendelige ifølge oppfinnelsen er også beskrevet i U.S. patentene 6,465,449 og 6,284,764 og i WO
2001/98277.
I tillegg kan andre anti-tumormidler velges fra følgende midler, BAY-43-9006 (Onyx Pharmaceuticals Inc.), genasens (augmerosen, Genta), panitumumab (Abgenix/Amgen), zevalin (Schering), Bexxar (Corixa/GlaxoSmithKline), abarliks, alimta, EPO 906 (Novartis), diskodermolid (XAA-296), ABT-510 (Abbott), neovastat (Aeterna), enzastaurin (Eli Lilly), kombrestatin A4P (Oxigene), ZD-616 (AstraZeneca), flavopiridol (Aventis), CYC-202 (Cyclacel), AVE-8062 (Aventis), DMXAA (Roche/Antisoma), thymitak (Eximias), Temodar (temozolomid, Schering Plough), og revilimd (Celegene) og kombinasjoner derav.
Andre anti-tumormidler kan velges fra følgende midler, CyPat (cyproteronacetat), histerelin (histrelinacetat), plenaiksis (abereliksdepot), atrasentan (ABT-627), satraplatin (JM-216), talomid (talidomid), teratop, temilifen (DPPE), ABI-007 (paklitaksel), evista (raloksifen), atamestan (Biomed-777), xyotaks (polyglutamatpaklitaksel), targetin (beksarotin) og kombinasjoner derav.
I tillegg kan andre anti-tumormidler velges fra følgende midler, trizaon (tirapazamin), aposyn (eksisulind), nevastat (AE-941), ceplen (histamindihydroklorid), oratecin (rubitekan), virulizin, gastrimmun (G17DT), DX-8951f (eksatekanmesylat), onkonase (ranpirnase), BEC2 (mitumoab), xcytrin (moteksafingadolinium), og kombinasjoner derav.
Ytterligere anti-tumormidler kan velges fra følgende midler, CeaVac (CEA), NeuTrexin (trimetresatglukuronat) og kombinasjoner derav. Ytterligere anti-tumormidler kan velges fra følgende midler, OvaRex (oregovomab), osidem (IDM-1), og kombinasjoner derav. Ytterligere anti-tumormidler kan velges fra følgende midler, adveksin (ING 201), ttirazon (tirapazamin), og kombinasjoner derav. Ytterligere anti-tumormidler kan velges fra følgende midler, RSR13 (efaproksiral), kotara (131I chTNT 1/b), NBI-3001 (IL-4) og kombinasjoner derav. Ytterligere anti-tumormidler kan velges fra følgende midler, canvaksin, GMK-vaksine, PEG interon A, taksopreksin (DHA/paklitaksel) og kombinasjoner derav.
Andre anti-tumormidler inkluderer Pfizer’s MEK1/2-inhibitor PD315901, Array Biopharm’s MEK-inhibitor ARRY-142886, Bristol Myers’ CDK2-inhibitor BMS-387,032, Pfizer’s CDK-inhibitor PD0332991 og AstraZeneca’s AXD-5438 og kombinasjoner derav.
I tillegg kan mTOR-inhibitorer også anvendes slik som CCI-779 (Wyeth) og rapamycinderivarer RAD001 (Novartis) og AP-23573 (Ariad), HDAC-inhibitorer, SAHA (Merck Inc./Aton Pharmaceuticals) og kombinasjoner derav. Ytterligere antitumormidler inkluderer aurora 2-inhibitor VX-680 (Vertex) og Chk1/2-inhibitor XL844 (Exilixis).
Følgende cytotoksiske midler, f.eks. en eller flere valgt fra gruppen som består av epirubicin (Ellence), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, zinekard (deksrazoksan), rituksimab (Rituxan), imatinibmesylat (Gleevec), og kombinasjoner derav, kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammen med hormonbehandling, som inkluderer, men er ikke begrenset til, eksemestan (Aromasin, Pfizer Inc.), leuprorelin (Lupron eller Lauplin, TAP/Abbott/Takeda), anastrozol (Arimidex, Astrazeneca), gosrelin (Zoladex, AstraZeneca), dokserkalsiferol, fadrozol, formestan, tamoksifensitrat (tamoksifen, Nolvadex, AstraZeneca), kasodeks (AstroZeneca), abareliks (Praecis), trelstar, og kombinasjoner derav.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med hormonbehandlingsmidler slike som anti-østrogener som inkluderer, men er ikke begrenset til, fulvestrant, toremifen, raloksifen, lasofoksifen, letrozol (Femara, Novartis), anti-androgener slike som bikalutamid, flutamid, mifepriston, nilutamid, Casodex™ (4’-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3’-(trifluormetyl)propionanilid, bikalutamid) og kombinasjoner derav.
Videre, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge oppfinnelsen alene eller i kombinasjon med et eller flere støttende pleieprodukter, f.eks. et produkt valgt fra gruppen som består av filgrastin (Neuprogen), ondansetron (Zofran), fragmin, prokrit, aloksi, emend eller kombinasjoner derav.
Særlig foretrukne cytotoksiske midler inkluderer kaptosar, erbituks, iressa, gleevec, taksoter og kombinasjoner derav.
Følgende topoisomerase I-inhibitorer kan anvendes som anti-tumormidler: kamptotekin, irinotekan HCl (Camptosar); edotekarin; oratekin (Supergen); eksatekan (Daiichi); BN 80915 (Roche); og kombinasjoner derav. Særlig foretrukne topoisomerase II-inhibitorer inkluderer epirubicin (Ellence).
Alkyleringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, nitrogensennep N-oksid, cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan, busulfan, mitobronitol, karboquon, tiotepa, ranimustin, nimustin, temozolomid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apaziquon, brostallicin, bendamustin, karmustin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, mafosfamid og mitolaktol; platinakoordinerte alkyleringsforbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, cisplatin, paraplatin (karboplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, eloksatin (oksaliplatin, Sanofi), eller satrplatin og kombinasjoner derav. Særlig foretrukne alkyleringsmidler inkluderer eloksatin (oksaliplatin).
Anti-metabolitter inkluderer, men er ikke begrenset til, metotreksat, 6-merkaptopurinribosid, merkaptopurin, 5-fluoruracil (5-FU), alene eller i kombinasjon mned leukovorin, tegafur, UFT, doksifluridin, karmofur, cytarabin, cytarabinokfosfat, enocitabin, S-1, alimta (premetreksedinatrium, LY231514, MTA), gemzar (gemcitabin, Eli Lilly), fludarabin, 5-azacitidin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, decitabin, eflornitin, etynylcytidin, cytosinarabinosid, hydroksyurea, TS-1, melfalan, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, dinatriumpremetreksed, pentostatin, pelitreksol, raltitreksed, triapin, trimetraksat, vidarabin, vinkristin, vinorelbin; eller f.eks. en av de foretrukne antimetabolittene beskrevet i europeisk patensøknad nr. 239362 slik som N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksoquinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl)-L-glutaminsyre og kombinasjoner derav.
Antibiotiske midler inklduerer interkalaterende antistoffer og inkluderer, men er ikke begrenset til, aklarubicin, aktinomycin D, amrubicin, annamycin, adriamycin, bleomycin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomycin C, nemorubicin, neokarzinostatin, peplomycin, pirarubicin, rebekkamucin, stimalamer, streptozocin, valrubicin, zinostatin og kombinasjoner derav.
Planteavledede anti-tumorsubstanser inkluderer f.eks. de som er valgt fra mitotiske inhibitorer, f.eks. vinblastin, doketaksel (taksotere), paklitaksel og kombinasjoner derav.
Cytotoksiske topoisomeraseinhiberende midler inkluderer et eller flere midler valgt fra gruppen som består av aklarubicn, amonafid, belotekan, kamptotecin, 10-hydroksykamtptecin, 9-aminokamptotecin, diflomotekan, irinotekan HCl (Camptosar), edotekarin, epirubicin (Ellence), etoposid, eksatekan, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, pirarubicin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, tafluposid, topotekan og kombinasjoner derav.
Foretrukne cytotoksiske topoisomeraseinhiberende midler inkluderer et eller flere midler valgt fra gruppen som består av kamptotecin, 10-hydroksykamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan HCl (Camptosar), edotekarin, epirubicin (Ellence), etoposid, SN-38, topotekan og kombinasjoner derav.
Immunologiske midler inkluderer interferoner og et antall andre immunforbedrende midler. Interferoner inkluderer interferon α, interferon α-2a, interferon α-2b, interferon β, interferon γ-1a, interferon γ-1b (Actimmune), eller interferon γ-n1 og kombinasjoner derav. Andre midler inkluderer filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimeks, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dekarbazin, daklizumab, denileukin, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab, imiquimod, lenograstin, lentinan, melanomavaksine (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tekleukin, tymalasin, tositumomab, virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab (Y-muHMFG1), provenge (Dendreon) og kombinasjoner derav.
Biologiske responsmodifiserende midler er midler som modifiserer forsvarsmekanismer til levende organismer eller biologiske responser, slik som overlevelse, vekst eller differensiering av vevsceller ved å rette dem mot å ha antitumoraktivitet. Slike midler inkluderer krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, ubenimeks og kombinasjoner derav.
Andre anti-kreftmidler som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfninelsen innluderer alitretinoin, ampligen, atrasentan beksaroten, bortezomib, bosentan, kalsitriol, eksisulind, finasterid, fotemustin, ibandronsyre, miltefosin, mitoksantron, lasparaginase, prokarbazin, dakarbazin, hydroksykarbamid, pegaspargase, pentosatin, tazarotne, telcyta (TLK-286, Telik Inc.), velkade (bortemazid, Millenium), tretionin og kombinasjoner derav.
Platinakoordinerte forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, cisplatin, karboplatin, nedaplatin, oksaliplatin og kombinasjoner derav.
Kaptotecinderivater inkluderer, men er ikke begrenset itl, kamptotecin, 10-hydroksykamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotekarin, topotekan og kombinasjoner derav. Andre anti-tumormidler inkluderer mitoksantron, lasparaginase, prokarbazin, dakarbazin, hydroksykarbamid, pentostatin, tretionin og kombinasjoner derav.
Anti-tumormidler i stand til å øke antitumorimmunresponser, slik som CTLA4 (cytotoksisk lymfocyttantigen 4) -antistoffer, og andre midler i stand til å blokkere CTLA4 kan også anvendes, slik som MDX-010 (Medarex) og CTLA4-forbindelser beskrevet i U.S. patent 6,682,736; og anti-proliferative midler slike som andre farnesylproteintransferaseinhibitorer, f.eks. farnesylproteintransferaseinhibitorer. I tillegg kan spesifikke CTLA4-antistoffer som anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkludere de som er beskrevet i U.S. patentene 6,682,736 og 6,682,736.
Spesifikke IGF1R-antistoffer som kan anvendes i kombinasjonsfremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er beskrevet i WO 2002/053596.
Spesifikke CD40-antistoffer som kan anvendes ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er beskrevet i WO 2003/040170. Genbehandlingsmidler kan også anvendes som antitumormidler slike som TNFerade (GeneVec), som uttrykker TNF α som respons på strålebehandling.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, kan statiner anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger derav. Statiner (HMG-CoA-reduktaseinhibitorer) kan velges fra gruppen som består av atorvastatin (Lipitor™, Pfizer Inc.), provastatin (Pravachol™, Bristol-Myers Squibb), lovastatin (Mevacor™, Merck Inc.), simvastatin (Zocor™, Merck Inc.), fluvastatin (Lescol™, Novartis), cerivastatin (Baycol™, Bayer), rosuvastatin (Crestor™, AstraZeneca), lovostatin og niacin (Advicor™, Kos Pharmaceuticals), derivater og kombinasjoner derav.
I en foretrukket utførelsesform er statinet valgt fra gruppen som består av atorvastatin og lovastatin, derivater og kombinasjoner derav. Andre midler anvendelige som antitumormidler inkluderer Caduet.
I de følgende fremstillingene og eksemplene betyr ”Ac” acetyl, ”Me” betyr metyl, ”Et” betyr etyl, ”Ph” betyr fenyl, ”BOC”, ”Boc” eller ”boc” betyr N-tert-butoksykarbonyl, ”DCM” (CH2Cl2) betyr metylenklorid, ”DIPEA” eller ”DIEA” betyr diisopropyletylamin, ”DMA” betyr N,N-dimetylacetamid, ”DMF” betyr N,N-dimetylformamid, ”DMSO” betyr dimetylsulfoksid, ”DPPP” betyr 1,3-bis(difenylfosfino)propan, ”HOAc” betyr eddiksyre, ”IPA” betyr isopropylalkohol, ”NMP” betyr 1-metyl 2-pyrrolidinon, ”TEA” betyr trietylamin, ”TFA” betyr trifluoreddiksyre, ”DCM” betyr diklormetan, ”EtOAc” betyr etylacetat, ”MgSO4” betyr magnesiumsulfat, ”Na2SO4” betyr natriumsulfat, ”MeOH” betyr metanol, ”Et2O” betyr dietyleter, ”EtOH” betyr etanol, ”H2O” betyr vann, ”HCl” betyr saltsyre, ”POCl3” betyr fosforoksyklorid, ”K2CO3” betyr kaliumkarbonat, ”THF” betyr tetrahydrofuran, ”DBU” betyr 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, ”LiHMDS” eller ”LHMDS” betyr litiumheksametyldisilazid, ”TBME” eller ”MTBE” betyr tert-butylmetyleter, ”LDA” betyr llitiumdiisopropylamin, ”N” betyr normal, ”M” betyr molar, ”ml” betyr milliliter, ”mmol” betyr millimol, ”µmol” betyr mikromol, ”eq.” betyr ekvivalent, betyr grader Celcius, ”Pa” betyr paskal.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av reaksjonsrutene og synteseskjemaene beskrevet nedenfor, som anvender teknikken tilgjengelige i litteraturen ved anvendelse av utgangsmaterialer som er lett tilgjengelige. Fremstillingen i visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er beskrevet i detalj i de følgende eksemplene, men fagmannen vil se at fremstillingene som er beskrevet lett kan tilpasses for å fremstille andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen. For eksempel, kan syntese av ikkeeksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen utføres ved modifikasjoner nærliggende for fagmannen, f.eks. ved passende beskyttende interfererende grupper, ved forandring til andre egnede reagenser kjente i litteraturen, eller ved å gjøre rutinemodifikasjoner når det gjelder reaksjonsbetingelser. Alternativt, vil andre reaksjoner referert til heri eller kjente i litteraturen være kjent for å kunne tilpasses for fremstilling av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I en generell syntesefremgangsmåte, blir forbindelser med den generelle strukturen representert ved 3 fremstilt i henhold til fremgangsmåte A.
Fremgangsmåte A
Forbindelse 1, hvori X er Cl, Br eller I, og fremstillingen er beskrevet i WO 2005/105801, omdannes til forbindelse 2 ved behandling med et amin med formel R1NH2i et passende løsemiddel, f.eks. dioksan, under nærvær av en base, f.eks. trietylamin, ved en hevet temperatur varierende fra 40ºC til 220ºC i en tidsperiode varierende fra noen få timer til noen få dager. Forbindelse 2 omdannes til forbindelse 3 ved behandling av borsyre med formelen R3-B(OH)2eller en korresponderende borsyreester, ved å følge modifiserte Suzuki-reaksjonsbetingelser kjente for fagmannen.
I en annen generell syntesefremgangsmåte, blir forbindelser med den generelle strukturen representert ved 8 fremstilt i henhold til fremgangsmåte B.
Forbindelse 4 omdannes til forbindelse 5 ved reaksjon med en akrylatester under nærvær av N-cykloheksyl-N-metylcykloheksanamid, tri-tert-butylfosfonium tetrafluorborat, litiumklorid og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), i et egnet løsemiddel, f.eks.1,4-dioksan ved en temperatur varierende fra 50ºC til 75ºC i en halv time til flere dager. Forbindelse 5 omdannes til forbindelse 6 ved hydrogenering. Hydrolyse av esterderivatet 6, fulgt av amiddannelse, gir forbindelsen med formel 8.
I en annen generell syntesefremgangsmåte, blir forbindelser med generell struktur representert ved 11 fremstilt i henhold til fremgangsmåte C.
Fremgangsmåte C
Forbindelse 9 omdannes til forbindelse 10 ved behandling med trimetylborat og butyllitium i et passende løsemiddel, f.eks. THF ved lav temperatur varierende fra -40ºC til -90ºC. Forbindelse 10 omdannes til forbindelse 11 ved reaksjon med R3-X ved å følge Suzuki-reaksjonsbetingelser kjente for fagmannen.
I en annen generell syntesefremgangsmåte, blir forbindelser med generell struktur representert ved 16 fremstilt i henhold til fremgangsmåte D.
Fremgangsmåte D
Forbindelse 21 omsettes med en alkohol med formel R2OH under nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat (DEAD) i et passende løsemiddel, f.eks. THF ved en temperatur varierende fra 0ºC til 60ºC som gir forbindelser med formel 13. Forbindelse 13 omdannes til forbindelse 14 ved behandling med borsyre med formelen R3-B(OH)2eller en korresponderende borsyreester, ved å følge modifiserte Suzukireaksjonsbetingelser kjente for fagmannen. Forbindelse 14 oksideres for å gi forbindelse 15 ved anvendelse av reagenser slike som f.eks. m-klorperbenzosyre (MCPBA). Behandling av forbindelse 15 med et amin med formel R1NH2gir forbindelse 16.
I en annen generell syntesefremgangsmåte, blir forbindelser representert ved 21 fremstilt i henhold til fremgangsmåte E.
Fremgangsmåte E
Forbindelse 17 omdannes til forbindelse 18 ved behandling med R2X, hvori X er Cl, Br eller I, under nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, i et passende løsemiddel slik som f.eks. DMF, ved en temperatur varierende fra 25ºC til 100ºC. Forbindelse 18 omdannes til forbindelse 19 ved behandling med borsyre med formelen R3-B(OH)2eller en korresponderende borsyreester, ved å følge Suzuki-reaksjonsbetingelser kjente for fagmannen. Forbindelse 19 oksideres for å gi forbindelse 20 ved anvendelse av reagenser slike som f.eks. MCPBA. Behandling av forbindelse 20 med et amin med formel R1NH2i et passende løsemiddel slik som f.eks. THF under refluksbetingelser gir forbindelse med formel 21.
I en annen generell syntesefremgangsmåte, blir forbindelser med den generelle strukturen representert ved 28 fremstilt i henhold til fremgangsmåte F.
Fremgangsmåte F
Kommersielt tilgjengelig forbindelse 22 omdannes til forbindelse 23 ved reaksjon med amin med formel R2-NH2i et passende løsemiddel slik som f.eks. dimetylacetamid, under nærvær av baser slike som kaliumkarbonat og diisopropyletylamin, ved hevet temperatur varierende fra 40ºC til 220ºC i en tidsperiode varierende fra noen få timer til noen få dager. Forbindelse 23 omdannes til forbindelse 24 hvori X er Cl, Br eller I ved behandling med N-halosuksinamid i et passende løsemiddel slik som kloroform eller karbontetraklorid, ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode varierende fra 30 minutter til noen få timer. Forbindelse 24 omdannes til forbindelse 25 ved omsetning med en akrylatester under nærvær av tri-o-tolylfosfin, palladium(II)acetat og trietylamin ved en hevet temperatur. Forbindelse 25 omdannes til forbindelse 26 ved oppvarming av løsningen av forbindelse 25, tiofenol eller KOtBu, og organiske baser slike som trietylamin og DBU, i et passende løsemiddel slik som dimetylacetamid ved en hevet temperatur varierende fra 40ºC til 220ºC i en tidsperiode varierende fra noen få timer til noen få dager. Forbindelse 26 omdannes til forbindelse 27 ved behandling med N-halosuksinamid i et passende løsemiddel slik som DMF ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode varierende fra 30 minutter til noen få timer. Forbindelse 27 blir deretter omdannet til forbindelse 28 ved omsetning med borsyre med formelen R3-B(OH)2, eller en korresponderende borsyreester, under nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid, i et passende løsemiddel slik som DMF og vann løsning, ved en hevet temperatur varierende fra 70ºC til 120ºC, i en tidsperiode fra flere timer til noen få dager.
Fremgangsmåte F kan anvendes f.eks. for fremstilling av forbindelse 28, hvori R2er en eventuelt substituert spirocyklisk gruppe.
Fremgangsmåte G
I en hanskeboks, ble følgende tilsatt til et 2,0 ml ”Personal Chemistry Microwave”-reaksjonsrør: en triangulær rørestav, en passende arylhalid 29 løsning i DMF (300 µl, 75 µmol, 1,0 ekv., 0,25M), den passende borsyren eller borsyreesteren i DMF (300 µl, 75 µmol, 1,0 ekv., 0,25M), katalysator Pd(PPH3)4i vannfri THF (300 µl, 3,75 µmol, 0,05 ekv., 0,0125M) og K2CO3i avgasset DI-vann (94 µl, 188 µmol, 2,5 ekv., 2,0M). Mikrobølgerøret ble forseglet med en septumhette og på utsiden av hanskeboksen ble reaksjonsblandingen varmet opp i en ”Personal Chemistry Microwave Synthesizer” i 15 minutter ved 130ºC. Reaksjonsblandingen ble overført til et 13x100 mm testrør. Mikrobølgerørene ble vasket med DMF (1,0 ml) og vaske-DMF’en ble kombinert med det opprinnelige overførte materialet. Løsemidlene ble fjernet og EtOAc (1 ml) og DI-vann (1 ml) ble tilsatt til hvert rør. Etter røring og sentrifugering ble supernatanten overført til et nytt 13x100 mm testrør. Vannfasen ble ekstrahert to ytterligere ganger med ny EtOAc (1 ml). De kombinerte organiske fasene ble tilbakeekstrahert med DI-vann (1 ml) og vandig NaCl (1 ml). Den organiske fasen ble filtrert gjennom et sprøytefilter og filtratet ble fordampet. Restene ble rekonstitusjonert i DMSO og det urene materialet gjort til gjenstand for HPLC-rensing ved anvendelse av acetonitril/vann med 0,05% TFA som mobilfasen på en Agilent Zorbax Extend C18-kolonne.
Fremgangsmåte H
Kommersielt tilgjengelig forbindelse 31 omdannes til forbindelse 32 ved reaksjon med main med formelen R2-O-A-NH2, hvor A er eventuelt substituert C3-10cykloalkyl, i et passende løsemiddel slik som f.eks. dimetylacetamid, under nærvær av baser slike som kaliumkarbonat og diisopropyletylamin, ved hevet temperatur varierende fra 40ºC til 220ºC i en tidsperiode varierende fra noen få timer til noen få dager. Forbindelse 32 omdannes til forbindelse 33 hvori X er Cl, Br eller I ved behandling med N-halosuksinamid i et passende løsemiddel slik som kloroform eller karbontetraklorid, ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode varierende fra 30 minutter til noen få timer. Forbindelse 33 omdannes til forbindelse 34 ved omsetning med en akrylatester under nærvær av tri-o-tolylfosfin, palladium(II)acetat og trietylamin ved en hevet temperatur. Forbindelse 34 omdannes til forbindelse 35 ved oppvarming av en løsning av forbindelse 34, tiofenol og KOtBu, og organiske baser slike som trietylamin og DBU, i et passende løsemiddel slik som dimetylacetamid ved en hevet temperatur varierende fra 40ºC til 220ºC i en tidsperiode varierende fra noen få timer til noen få dager. Forbindelse 35 omdannes til forbindelse 36 ved behandling med N-halosuksinamid i et passende løsemiddel slik som DMF ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode varierende fra 30 minutter til noen få timer. Forbindelse 36 blir deretter omdannet til forbindelse 37 ved omsetning med borsyre med formelen R3-B(OH)2eller en korresponderende borsyreester under nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat og
bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid, i et passende løsemiddel slik som DMF og vannløsning, ved en temperatur varierende fra 70ºC til 150ºC, i en tidsperiode fra flere timer til noen dager.
Fremgangsmåte I
Forbindelse med formel 34 kan også fremstilles som beskrevet i fremgangsmåte I. Forbindelse 38 omdannes til forbindelse 39 ved omsetning med amin med formelen HO-A-NH2i et passende løsemiddel slik som f.eks. dimetylacetamid, under nærvær av baser slike som kaliumkarbonat og diisopropyletylamin, ved hevet temperatur varierende fra 40ºC til 220ºC i en tidsperiode varierende fra noen få timer til noen få dager. Forbindelse 39 omdannes til forbindelse 40 ved omsetning med R2X i et passende løsemiddel slik som DMF under nærvær av en base slik som natriumhydrid ved temperatur varierende fra romtemperatur til 100ºC. Forbindelse 40 omdannes til forbindelse 41 ved behandling med hydroksylamin i vandig etanol ved temperatur varierende fra romtemperatur til 80ºC. Forbindelse 41 omdannes til forbindelse 34 ved omsetning med en akrylatester under nærvær av tri-o-tolyfosfin, palladium(II)acetat og trietylamin ved en hevet temperatur. Forbindelse 34 blir deretter omdannet til forbindelse med formel 37 ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i fremgangsmåte H.
Eksempler
Eksemplene og fremstillingene tilveiebragt nedenfor illustrerer ytterligere og eksemplifiserer forbindelsene ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser. Eksemplene 1 til 100 tilveiebringer detaljerte syntesetrinn for fremstilling av forbindelser 101, 104-107, 109, 113-114, 116, 120-121, 123, 129-130, 132-133, 147 152, 179, 192, 193, 247-252, 263-264, 267-270, 275, 284 og 285 ifølge oppfinnelsen. Tabell 1 viser forbindelser ifølge oppfinnelsen eller, der det er uttrykkelig angitt, referenaseeksempler, som fremstilles ved anvendelse av generelle fremgangsmåter A-I beskrevet heri. Tabell 2 viser de biokjemiske og cellulære dataene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Tabell 3 viser musexenografteffektivitetsdata for en representativ forbindelse 152 ifølge oppfinnelsen. Tabell 4 viser data som omfatter farmakokinetisk og farmakodynamisk (PK-PD) korrelasjon i xenograftmodeller.
Det er å forstå at omfanget av foreliggende oppfinnelse ikke på noen måte er begrenset ved omfanget av følgende eksempler og fremstillinger. I de følgende eksemplene, eksisterer molekyler med et enkelt kiralt senter, med mindre annet er angitt eller indikert i strukturformelen eller det kjemiske navnet, som en rasemisk blanding. De molekylene med to eller flere kirale sentere, med mindre annet er angitt eller indikert ved strukturformelen eller det kjemiske navnet, eksisterer som en rasemisk blanding av diastereomerer. Enkelenantiomerer/diastereomerer kan oppnås ved fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Forskjellige utgangsmaterialer og andre reagenser ble kjøpt fra kommersielle leverandører, slik som Aldrich Chemical Company, og anvendt uten ytterligere rensing, med mindre annet er angitt.1H-NMR-spektra ble avlest på et Bruker-instrument som ble operert enten ved 300 MHz eller 400 MHz og 13C-NMR-spektra ble tatt opp ved 75 MHz. NMR-spektra ble oppnådd som CDCl3-løsninger (rapportert i ppm), ved anvendelse av kloroform som referansestandarden (7,25 ppm og 77,00 ppm) eller DMSO-D6(2,50 ppm og 39,51 ppm) eller CD3OH (3,4 ppm og 4,8 ppm og 49,3 ppm) eller indre tetrametylsilan (0,00 ppm) hvis passende. Andre NMR-løsemidler ble anvendt ved behov. Når toppmultiplisiteter rapporteres blir følgende forkortelser anvendt: s (singlett), d (dublett), t (triplett), m (multiplett), br (bred), dd (dublett av dubletter), dt (dublett av tripletter). Koblingskonstanter, når det er oppgitt, rapporteres i Hertz (Hz).
Referanseeksempel 1. 2-amino-8-cyklopentyl-6-(3-hydroksyfenyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 147)
Til en løsning av 2-amino-6-brom-8-cyklopentyl-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-onn (100 mg, 0,31 mmol), 3-hydroksyfenylborsyre (50 mg, 1,2 ekv.), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (6,5 mg, 0,09 mol), DMF (2 ml) i en 10 ml mikrobølgebeholder ble tilsatt kaliumkarbonat (3M, 0,8 ml). Løsningen ble avgasset med N2i 10 minutter før den ble satt lokk på og varmet opp i mikrobølgereaktoren i 10 minutter ved 120ºC. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1N NaOH (10 ml) og EtOAc (50 ml). EtOAc-sjiktet ble separert, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene produktet ble underkastet kromatografisk rensing. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 82,1 mg (79% utbytte).
LRMS: 337 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.37 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.19 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d), 6.74-6.71 (1H, m), 6.04-5.99 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.24-2.22 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.77-1.75 (2H, m), 1.60-1.58 (2H, m).
Referanseeksempel 2. 2-amino-6-brom-8-cyklopentyl-4-metylpyrido[2,3-d]pyridin-7(8H)-on
Til en løsning av 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (0,80 g, 2,16 mmol) i dioksan (5 ml) ble det tilsatt ammoniumhydroksid (30%, 2,6 ml). Blandingen ble deretter varmet opp til 110ºC i et forseglet rør i 30 minutter. Løsningen ble konsentrert i vakuum og ekstrahert med etylacetat (3x30 ml). Det kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (vannfri natriumsulfat), filtrert og konsentrert til tørrhet som ga tittelforbindelsen som et brunt krystallinsk faststoff (0,65 g, 93%).
LRMS: 324 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.34 (1H, s), 7.27 (2H, bs), 6.01-5.93 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.16-2.13 (2H, m), 2.00-1.98 (2H, m), 1.75-1.72 (2H, m), 1.57-1.54 (2H, m).
Referanseeksempel 3. 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ved anvendelse av metylamin (2M i THF) istedenfor ammoniumhydroksid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% utbytte. LRMS: 338 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.36 (1H, s), 7.82 (1H, bs), 5.98-5.94 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.28 (2H, m), 1.99-1.97 (2H, m), 1.75-1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m).
Referanseeksempel 4. 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(etylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ved anvendelse av etylamin (2M i THF) istedenfor ammoniumhydroksid ble tittelforbindelsen oppnådd i 93% utbytte. LRMS: 352 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.35 (1H, s), 7.90 (1H, bs), 6.01-5.93 (1H, m), 3.34 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.27 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.15 (3H, m).
Referanseeksempel 5. Fremstilling av 2-amino-8-cyklopentyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 101)
Til en oppløsnig av 2-amino-6-brom-8-cyklopentyl-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (100 mg, 0,31 mmol), tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-karboksylat (110 mg, 1,2 ekv.), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (6,5 mg, 0,09 mmol), DMF (2 ml) i en 10 ml mikrobølgebeholder ble det tilsatt kaliumkarbonat (3M, 0,8 ml). Løsningen ble avgasset med N2i 10 minutter før den ble satt lokk på og varmet opp i mikrobølgereaktoren i 10 minutter ved 120ºC. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1N NaOH (120 ml) og EtOAc (50 ml). EtOAcsjiktet ble vasket med 3N HCl, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene produktet ble underkastet kromatografisk rensing, tittelforbindelsen ble oppnådd i 62,5 mg (65% utbytte).
LRMS: 311 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.26 (2H, bs), 8.13 (1H, s), 7.09 (2H, bs), 6.04-5.99 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.27-2.23 (2H, bm), 2.04 (2H, bm), 1.77-1.74 (2H, bm), 1.62 (2H, bm).
Eksempel 6.2-metylamino-6-karbonitril-8-cyklopentyl-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 133)
En løsning av 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (150 mg, 0,15 mmol) og tetraetylammoniumcyanid (946 mg, 0,30 mmol); DABCO (33 mg, 0,30 mmol) i acetonitril (2 ml) ble rørt ved 22ºC i 3 dager. Reaksjonen synes fullstendig med LCMS og blandingen ble fordampet og sendt til kromatografi (70,6 mg, 61% utbytte).
LRMS: 284 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.68 (1H, s), 8.31 (1H, m), 5.90-5.85 (1H, m), 2.91 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.28 (2H, bm), 1.96 (2H, bm), 1.77 (2H, bm), 1.62 (2H, bm).
Eksempel 7.8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid (forbindelse 123
En løsning av 2-metylamino-6-karbonitril-8-cyklopentyl-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (90 mg, 3,20 mmol) i 3M HCl (10 ml) ble rørt ved 110ºC i 24 timer. Reaksjonen synes fullstendig med LCMS og blandingen fordampet og sendt til kromatografi (32,2 mg, 45% utbytte).
LRMS: 302 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.80 (1H, bs), 8.68 (1H, s), 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, bs), 5.98-5.96 (1H, m), 2.91 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.33 (2H, bm), 1.99 (2H, bm), 1.78 (2H, bm), 1.65 (2H, bm).
Eksempel 8. (E)-8-cyklopentyl-6-(2-hydroksyvinyl)-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 120)
6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (336 mg, 1,0 mmol), 1-(vinyloksy)butan (501 mg, 5,0 mmol), N-cykloheksyl-N-metylcykloheksanamin (254 mg, 1,3 mmol), tri-tert-butylfosfoniumtetrafluorborat (8,70 mg, 0,03 mmol), litiumklorid (127 mg, 3,0 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (27,5 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml) ble tilsatt til en reaksjonsbeholder utstyrt med en rørestav. Reaksjonsbeholderen ble overstrømmet med nitrogen, satt lokk på og varmet opp til 35ºC i 75 minutter. LCMS-data indikerte at både intermediatvinyleteren og produktet ble oppnådd (4:6).
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert gjennom Celite™, og vasket med dioksan (10 ml). Filtratet og vaskingen ble kombinert og paratoluensulfonsyremonohydrat (761 mg, 4,0 mmol) til tilsatt. Reaksjonsbladningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. På dette tidspunktet indikerte LCMS-data at alt av intermediatvinyleteren var hydrolysert til det ønskede produktet. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk til en rest og etylacetat (120 ml) ble tilsatt og vasket med vandig kaliumkarbonatløsning (5 vekt/volum-%), vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og løsemidlet fjernet under redusert trykk som ga en gul fast rest som ble krystallisert fra kokende heptan. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, ble gule krystaller dannet og samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (190 mg, 62% utbytte) etter to trinn.
LCMS: 301 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.49 (s, 1 H) 5.79 - 6.19 (m, 1 H) 5.23 - 5.76 (m, 1 H) 3.10 (d, J = 4.78 Hz, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.34 - 2.54 (m, 2 H) 1.98 - 2.15 (m, 2 H) 1.80 - 1.94 (m, 2 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.35 (s, 1 H) 7.81 - 8.21 (m, 1 H) 5.75 - 6.05 (m, 1 H) 2.90 (t, J = 5.41 Hz, 3 H) 2.60 (s, 1 H) 2.53 - 2.57 (m, 5 H) 2.20 - 2.42 (m, 2 H) 1.91 -2.11 (m, 2 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.52 - 1.69 (m, 2 H).
Referanseeksempel 9. (E)-etyl-3-(8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)akrylat
Me O
6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (375 mg, 1,1 mmol), etylakrylat (442 mg, 4,42 mmol), N-cykloheksyl-N-metylcykloheksanamin (280 mg, 1,43 mmol), tri-tert-butylfosfoniumtetrafluorborat (9,61 mg, 0,03 mmol), litiumklorid (42,4 mg, 3,3 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (30,3 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml) ble tilsatt til en reaksjonsbeholder utstyrt med en rørestav. Reaksjonsbeholderen ble overstrømmet med nitrogen, satt lokk på og varmet opp til 75ºC i 75 minutter.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert gjennom Celite™ og vasket med etylacetat. Filtratet og vaskingen ble kombinert og de flyktige forbindelsene ble fjernet under reduser trykk som ga en gul fast rest. Den faste resten ble krystallisert fra kokende heptan:etylacetat (50 ml:50 ml). Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, ble nållignende gule krystaller dannet og samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen som en β-transisomer (356 mg, 90% utbytte).
LCMS: 357 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.88 (s, 1 H) 7.71 (d, J = 15.86 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 15.86 Hz, 1 H) 6.03 (s, 1 H) 5.46 (s, 1 H) 4.25 (q, J = 7.22 Hz, 2 H) 3.09 (d, J = 5.04 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.42 (s, 2 H) 1.91 - 2.19 (m, 3 H) 1.86 (s, 2 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H).
Referanseeksempel 10. Etyl 3-(8-cyklopentyl-2-(etylamino)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propanoat (forbindelse 132)
(E)-etyl 3-(8-cyklopentyl-2-(etylamino)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)akrylat (525 mg, 1,4 mmol) oppnådd på analog måte som eksempel 9, ble løst i etanol (150 ml) i en 500 ml Parr™-reaksjonsflaske, og løsningen ble avgasset med nitrogen i 5 minutter. Pd/C (450,0 mg) (Aldrich 330108-50G, batch 08331KC, palladium, 10 vekt-% tørrbasis på aktivert karbon, våt, Deguassa type E101 NE/W, vann ca.50%) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 50 psi hydrogen ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble filtrert og vasket med etanol (20 ml). Filtratet og vaskingen ble kombinert og de flyktige forbindelsene fjernet under redusert trykk til en fast rest. Resten ble krystallisert fra kokende heptan (30 ml). Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, ble hvite nållignende krystaller dannet og ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (338 mg, 64% utbytte).
LCMS: 373 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.55 (s, 1 H) 5.83 - 6.12 (m, J = 17.88, 8.81, 8.56 Hz, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 4.12 (q, J = 7.13 Hz, 2 H) 3.38 - 3.63 (m, 2 H) 2.87 (t, J = 7.30 Hz, 2 H) 2.67 (t, J = 7.30 Hz, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.31 - 2.46 (m, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 1.77 -1.91 (m, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.19 - 1.31 (m, 6 H).
Eksempel 11.3-(8-cyklopentyl-2-(etylamino)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propansyre (forbindelse 130)
Etyl 3-(8-cyklopentyl-2-(etylamino)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propanoat (167 mg, 0,45 mmol) ble løst i THF (5 ml) i en reaksjonsbeholder utstyrt med en rørestav. Litiumhydroksid (35 mg, 1,46 mmol) ble løst i vann (5 ml) og deretter tilsatt til reaksjonsbeholderen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. De flyktige forbindelsene ble fjernet under redusert trykk til en hvit fast rest. Vandig saltsyre (3,26 mmol, 3,26 ml av 1,0M løsning) ble tilsatt. Det hvite faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som tittelforbindelsen (125 mg, 81% utbytte).
LCMS: 345 (M+H)+ .
1H NMR (D2O, 400 MHz) 7.54 (s, 1 H) 5.56 - 5.81 (m, 1 H) 3.22 (q, J = 7.22 Hz, 2 H) 2.60 (t, J = 7.55 Hz, 2 H) 2.31 - 2.38 (m, 5 H) 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 1.77 - 1.90 (m, 2 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.06 (t, J = 7.30 Hz, 3 H).
Eksempel 12.3-(8-cyklopentyl-2-(etylamino)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-N,N-dimetylpropanamid (forbindelse 121)
3-(8-cyklopentyl-2-(etylamino)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propansyre (94 mg, 0,27 mmol), dimetylamin (1,09 mmol, 0,55 ml av en 2,0M løsning i THF), trietylamin (27,6 mg, 0,27 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU, 104 mg, 0,27 mmol) og DMF (3,0 ml) ble tilsatt til reaksjonsbeholderen utstyrt med en rørestav. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50ºC i 26 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (2 ml) og de flyktige forbindelsene fjernet under redusert trykk til en rest. Etylacetat (70 ml) og vann (30 ml) ble tilsatt blandingen ristet godt. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med vann (2x30 ml), saltvann (30 ml) og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk til en rest, som ble renset ved anvendelse av silika (100% petroleumeter til 100% etylacetat). Fraksjonene ble kombinert og de flyktige forbindelsene ble fjernet som ga en farveløs olje som tittelforbindelsen (55 mg, 54% utbytte).
LCMS: 372 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.66 (s, 1 H) 5.85 - 6.07 (m, 1 H) 3.38 - 3.60 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 2.88 (t, J = 7.30 Hz, 2 H) 2.68 (t, J = 7.43 Hz, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 - 2.14 (m, 2 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.27 (t, J = 7.18 Hz, 3 H).
Eksempel 13.8-cyklopentyl-2-(etylamino)-6-(3-hydroksypropyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 129)
Etyl-3-(8-cyklopentyl-2-(etylamino)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propanoat (60 mg, 0,16 mmol) ble løst i etanol (5 ml) og metanol (2 ml). Natriumborhydrid (18 mg, 0,48 mmol) ble sakte tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsforløpet ble overvåket med LCMS. Mer natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner for å drive reaksjonen til fullstendig reaksjon etter 20 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann, og løsemidlene fjernet under redusert trykk til tørrhet. Vann (15 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat (3x30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og løsemidlet fjernet under redusert trykk til en rest, som ble renset med HPLC. TFA-saltformen av produktet ble fribasert som ga tittelforbindelsen (34 mg, 61% utbytte).
LCMS: 331 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.53 (s, 1 H) 5.85 - 6.12 (m, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 2.96 (s, 1 H) 2.71 (t, J = 7.05 Hz, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.35 (s, 2 H) 1.99 -2.12 (m, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 4 H) 1.61 - 1.77 (m, 3 H) 1.28 (t, J = 7.18 Hz, 3 H).
Referanseeksempel 14. 8-cyklopentyl-2-(2-hydroksy-2-metylpropylamino)-6-(3-hydroksyfenyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 114)
Til en løsning av 6-brom-8-cyklopentyl-2-(2-hydroksy-2-metylpropylamino)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (52,5 mg, 0,133 mmol), 3-hydroksyfenylborsyre (20,5 mg, 0,149 mmol), kaliumkarbonat (3M, 0,06 ml) i DMF (1,2 ml) ble det tilsatt diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (5 mg, 0,007 mmol). Blandingen ble avgasset med N2, forseglet og varmet opp i 30 minutter til 110ºC. Blandingen ble helt over i saltvann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-sjiktet ble tørket (vannfri natirumsulfat), filtrert og konsentret under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kromatografi som ga tittelforbindelsen (12 mg, 22%).
LRMS: 409 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.73 (1H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 6.79-6.89 (1H, m), 5.90-6.10 (1H, m), 5.13-5.88 (1H, m), 3.54 (2H, d, J = 6.32 Hz), 2.58 (3H, s), 2.25-2.49 (2H, m), 1.96-2.18 (2H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 1.63-1.77 (4H, m), 1.31 (6H, s).
Referanseeksempel 15. 6-brom-8-cyklopentyl-2-(2-hydrkosy-2-metylpropylamino)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-
Me M
Til en løsning av 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (600 mg, 1,62 mmol) og 1-amino-2-metylpropan-2-ol (294 mg, 2,34 mmol) i dioksan (6 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,2 ml, 8,6 mmol). Blandingen ble deretter varmet opp til 110ºC i et forseglet rør i 1 time. Løsningen ble helt over i saltvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fraksjonen ble tørket (vannfri natriumsulfat), filtrert og konsentrert til tørrhet. Det urene produktet ble renset med silikagelflashkromatografi som ga tittelforbindelsen som et faststoff (565 mg, 88%). LRMS: 395, 397 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.07 (1H, s), 5.91-6.13 (1H, m), 5.46-5.90 (1H, m), 3.52 (2H, d, J = 6.32 Hz), 2.54 (3H, s), 2.17-2.43 (2H, m), 1.95-2.16 (2H, m), 1.76-1.95 (2H, m), 1.56-1.74 (3H, m), 1.30 (6H, s).
Referanseeksempel 16. 8-cyklopentyl-2-(2-hydroksy-2-metylpropylamino)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 116)
Til en løsning av 6-brom-8-cyklopentyl-2-(2-hydroksy-2-metylpropylamino)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (50 mg, 0,126 mmol), 6-metoksypyridin-3-ylborsyre (21 mg, 0,137 mmol), kaliumkarbonat (3M, 0,06 ml) i DMF (1,2 ml) ble det tilsatt diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (4,5 mg, 0,0064 mmol). Blandingen ble avgasset med N2, forseglet og varmet opp til 110ºC i 30 minutter. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Den urene blandingen ble renset med kromatografi som ga tittelforbindelsen (23,6 mg, 44%).
LRMS: 424 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.31 (1H, d, J = 2.27 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.59, 2.53 Hz), 7.72 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.59 Hz), 5.88-6.12 (1H, m), 5.28-5.86 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.55 (2H, d, J = 6.32 Hz), 2.59 (3H, s), 2.26-2.47 (2H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 1.79-1.98 (2H, m), 1.65-1.77 (3H, m), 1.32 (6H, s).
Referanseeksempel 17. 8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)-6-(pyrimidin-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 107)
N
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstillingen av eksempel 14, ved anvendelse av 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on istedenfor 6-klor-8-cyklopentyl-2-(2-hydroksy-2-metylpropylamino)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, pyridin-5-ylborsyre istedenfor 3-hydroksyfenylborsyre, ble tittelforbindelsen oppnådd i 10% utbytte.
LRMS: 337 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.19 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.80 (1H, s), 5.69-6.29 (1H, m), 3.11 (3H, d, J = 5.05 Hz), 2.65 (3H, s), 2.27-2.54 (2H, m), 1.97-2.25 (4H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 1.51-1.80 (2H, m).
Referanseeksempel 18. 8-isopropyl-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 113)
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling av eksempel 14, ved anvendelse av 6-brom-8-isopropyl-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on istedenfor 6-brom-8-cyklopentyl-2-(2-hydroksy-2-metylpropylamino)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, ble tittelforbindelsen oppnådd i 11% utbytte. LRMS: 340 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.31 (1H, d, J = 2.02 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.72, 2.40 Hz), 7.71 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.59 Hz), 5.72-6.03 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.09 (3H, d, J = 5.05 Hz), 2.58 (3H, s), 1.65 (6H, d, J = 6.82 Hz).
Referanseeksempel 19. 6-brom-8-isopropyl-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til en rørt løsning av 6-brom-8-isopropyl-4-metyl-2-(metylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (175 mg, 0,508 mmol) i 1,4-dioksan (2,5 ml) ble det tilsatt metylamin (0,80 ml, 2,0M i THF, 1,6 mmol). Blandingen ble forseglet og varmet opp til 110ºC under mikrobølgebetingelser i 15 minutter. Løsemidlet ble fordampet og det urene produktet vasket med EtOAc/heksan som ga tittelforbindelsen (158 mg, 76%). LRMS: 311, 313 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.06 (1H, s), 5.55-6.19 (1H, m), 5.19-5.46 (1H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.05 Hz), 2.52 (3H, s), 1.62 (6H, d, J = 6.32 Hz).
Referanseeksempel 20. 6-brom-8-isopropyl-4-metyl-2-(metylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til en rørt og avkjølt (-20ºC) løsning av 6-brom-8-isopropyl-4-metyl-2-(metyltio)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (380 mg, 1,16 mmol) i CH2Cl2(25 ml) ble det tilsatt MCPBA (340 mg, 77%, 1,52 mmol). Etter røring i 30 minutter (-20ºC til 0ºC) ble reaksjonen stoppet med mettet vandig NaHCO3, blandingen ekstrahert med EtOAc, tørket og fordampet. Det urene produktet ble vasket med EtOAc/heksan som ga tittelforbindelsen (190 mg, 48%).
LRMS: 344, 346 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.78 (1H, s), 5.60-5.97 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.79 (3H, s), 1.56 (6H, d, J = 6.82 Hz).
Referanseeksempel 21. 6-brom-8-isopropyl-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til en suspensjon av NaH (120 mg, 5,00 mmol) i DMF (15 ml) ble det tilsatt 6-brom-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (572 mg, 2 mmol). Blandingen ble varmet opp til 46ºC. Løsningen ble avkjølt noe og 2-jodpropan (0,30 ml, 3,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp til 46ºC i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (MgSO4) og konsentrert. Det urene produktet ble renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan som ga tittelforbindelsen (390 mg, 59%).
LRMS: 328, 330 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.60 (1H, s), 5.45-5.99 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.54 (6H, d, J = 6.82 Hz).
Referanseeksempel 22. 6-(5-(aminometyl)-2-fluorfenyl)-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 104)
F
Til en løsning av 8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylborsyre (30 mg, 0,099 mmol), 3-brom-4-fluorbenzylamin hydroklorid (28,7 mg, 0,119 mmol), kaliumkarbonat (3M, 0,10 ml) i DME (0,5 ml) og EtOH (0,5 ml) ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (6 mg, 0,005 mmol). Blandingen ble avgasset med N2, forseglet og varmet opp i 1 time ved 100ºC under mikrobølgebetingelser. Blandingen ble fjernet under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kromatografi som ga tittelforbindelsen (16,4 mg, 43,3%).
LRMS: 382 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.73 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 6.06 Hz), 7.29-7.40 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.84 Hz), 6.14-6.73 (1H, m), 5.78-6.12 (1H, m), 3.84-4.11 (2H, m), 3.08 (3H, d, J = 4.80 Hz), 2.48-2.67 (4H, m), 2.32 (3H, d, J = 6.57 Hz), 1.91-2.06 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 1.51-1.72 (2H, m).
Referanseeksempel 23. 8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylborsyre
Til en rørt og avkjølt (-78ºC) løsning av 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (1,00 g, 2,94 mmol) og trimetylborat (1,40 ml, 12,6 mmol) i THF (60 ml) ble det tilsatt BuLi (9,5 ml, 1,6M, 15,2 mmol). Etter røring i 20 minutter, ble reaksjonen stoppet med en liten mengde 2N HCl og vann, blandingen ekstrahert med EtOAc (3 ganger), tørket og fordampet. Den urene blandingen ble renset med silikagelkromatografi som ga tittelforbindelsen (157,2 mg, 18%).
LRMS: 303 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.58 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.58-8.03 (1H, m), 5.64-6.14 (1H, m), 2.79-2.98 (3H, m), 2.52-2.62 (3H, m), 2.12-2.41 (2H, m), 1.87-2.12 (2H, m), 1.44-1.86 (4H, m).
Referanseeksempel 24. 6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 153)
Til en løsning av 6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (147 mg, 0,445 mmol) i 1,4-dioksan (2,5 ml) ble det tilsatt metylamin (1,1 ml, 2,0M i THF, 2,2 mmol). Blandingen ble forseglet og varmet opp til 110ºC under mikrobølgebetingelser i 10 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk som ga et fast stoff. Det urene faste stoffet ble vasket med vann og EtOAc, rekrystallisert fra DMSO/EtOAc for å gi tittelforbindelsen (80 mg, 61%).
LRMS: 298 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.68-12.05 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.77 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.59, 2.53 Hz), 8.02 (1H, s), 7.23-7.71 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.59 Hz), 3.89 (3H, s), 2.86 (3H, d, J = 4.29 Hz), 2.54 (3H, s).
Referanseeksempel 25. 6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20, ved anvendelse av 6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on istedenfor 6-brom-8-isopropyl-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, ble tittelforbindelsen anvendt uren i neste trinn.
LRMS: 331 (M+H)+ .
Referanseeksempel 26. 6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til en løsning av 6-brom-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (50 mg, 0,17 mmol), 6-metoksypyridin-3-ylborsyre (40,1 mg, 1,1 ekv.), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (6,13 mg, 0,008 mmol), DMF (2 ml) i en forseglet 5 ml mikrobølgebeholder ble det tilsatt kaliumkarbonat (3M, 1,1 ekv.). Løsningen ble avgasset med N2i 10 minutter før blandingen ble satt lokk på og varmet opp i en mikrobølgereaktor i 1 time ved 100ºC. Reaksjonsblandingen ble helt over i 20 ml saltvann og presipitatet ble samlet opp ved filtrering. Det ble ytterligere renset med kromatografi (80% etylacetat/heksan). Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff (30 mg, 55% utbytte).
LRMS: 315.0 (ES+)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 12.54 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.27 Hz), 8.20 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J = 8.72, 2.40 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.59 Hz), 3.90 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.57 (3H, s).
Referanseeksempel 27. 8-cyklobutyl-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 109)
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22, ved anvendelse av 8-cyklobutyl-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on istedenfor 6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on ble tittelforbindelsen oppnådd i 35% utbytte.
LRMS: 352 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.31 (1H, d, J = 2.02 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.72, 2.40 Hz), 7.71 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.59 Hz), 5.76-6.10 (1H, m), 5.41 (1H, s), 3.97 (1H, s), 3.18-3.44 (2H, m), 3.12 (3H, d, J = 5.05 Hz), 2.56 (3H, s), 2.24-2.46 (2H, m), 2.01 (1H, q, J = 10.36 Hz), 1.78-1.93 (1H, m).
Referanseeksempel 28. 8-cyklobutyl-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 8-cyklobutyl-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on istedenfor 6-brom-8-isopropyl-4-metyl-2-(metyltio)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, ble tittelforbindelsen anvendt uren i neste trinn.
LRMS: 385 (M+H)+ .
Referanseeksempel 29. 8-cyklobutyl-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12, ved anvendelse av 6-brom-8-cyklobutyl-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on istedenfor 6-brom-8-cyklopentyl-2-(2-hydroksy-2-metylpropylamino)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% utbytte.
LRMS: 369 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.35 (1H, d, J = 2.53 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.59, 2.53 Hz), 7.79 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.59 Hz), 5.80-6.13 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.07-3.41 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.29-2.52 (2H, m), 1.78-2.11 (2H, m).
Referanseeksempel 30. 6-brom-8-cyklobutyl-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 100); 6-brom-7-cyklobutoksy-2-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin (forbindelse 99)
10099
Til en løsning av 6-brom-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (500 mg, 1,75 mmol) og cyklobutanol (164 mg, 2,27 mmol) i THF (40 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (917 mg, 3,49 mmol) og DEAD (852 mg, 4,89 mmol). Etter 2 timer, ble blandingen helt over i saltvann, ekstrahert med etylacetat, tørket (vannfri Na2SO4) og fordampet. Blandingen ble renset med kromatografi som ga forbindelse 100 (97 mg, 16%) og forbindelse 99 (180 mg, 30%).
LRMS: 340, 342 (M+H)+ .
Forbindelse 100:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.18 (1H, s), 5.78-6.12 (1H, m), 3.03-3.34 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.25 -2.48 (2H, m), 1.95-2.18 (1H, m), 1.71-1.95 (1H, m).
Forbindelse 99:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.38 (1H, s), 5.45-5.74 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.53-2.66 (2H, m), 2.17-2.37 (2H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 1.65-1.81 (1H, m).
Referanseeksempel 31. 2-amino-8-cyklopentyl-6-(1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 106)
Til en løsning av 8-cyklopentyl-6-(1-(2-(metoksymetoksy)etyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-metyl-2-(metylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (80 mg, 0,17 mmol) i 5 ml 1,4-dioksan ble det boblet ammoniumgass i 10 minutter. Reaksjonsrøret ble forseglet og varmet opp til 100ºC i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i saltvann og presipitatet ble samlet opp via filtrering. Det faste stoffet ble deretter gjenoppløst i 5 ml metanol og noen få dråper konsentrert HCl ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 50ºC i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet via rotasjonsfordamper og resten triturert med etylacetat/heksan som ga tittelforbindelsen (33 mg, 54% utbytte).
LCMS: 355.20 (ES+)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.44 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 4.29 Hz, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 6.21 - 6.02 (m, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.23 (t, J = 5.56 Hz, 2 H), 3.81 (t, J = 5.18 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.39 - 2.22 (m, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 - 1.74 (m, 2 H), 1.74 - 1.56 (m, 2 H).
Referanseeksempel 32. 8-cyklopentyl-6-(1-(2-(metoksymetoksy)etyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-metyl-2-(metylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
m-CPBA (209 mg, 2,0 ekv.) ble tilsatt til løsningen av 8-cyklopentyl-6-(1-(2-(metoksymetoksy)etyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (200 mg, 0,46 mmol) i 10 ml metylenklorid ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlet ble fjernet via rotasjonsfordampning og resten renset med kromatografi (30 til 80% etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (166 mg, 77% utbytte).
LCMS: 462.1 (ES+)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.51 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.13 - 6.00 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.40 (t, J = 5.31 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 5.31 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.40 - 2.28 (m, 2 H), 2.24 - 2.12 (m, 2 H), 2.03 – 1.91 (m, 2 H), 1.81 - 1.70 (m, 2 H).
Referanseeksempel 33. 8-cyklopentyl-6-(1-(2-(metoksymetoksy)etyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
N
Til en løsning av 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (200 mg, 0,56 mmol), 1-(2-(metoksymetoksy)etyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol (239 mg, 1,5 ekv.), palladium(0) tetrakis(trifenylfosfin) (6,13 mg, 0,05 ekv.), DMF (2 ml) i en 5 ml mikrobølgebeholder ble det tilsatt kaliumkarbonat (3M, 3,0 ekv.). Løsningen ble avgasset med N2i 10 minutter før den ble satt lokk på og varmet opp i mikrobølgereaktoren i 30 minutter ved 100ºC. Reaksjonsblandingen ble helt over i 20 ml saltvann og presipitatet samlet opp ved filtrering. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff (208 mg, 86% utbytte). Den ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
LRMS: 430.0 (ES+).
Referanseeksempel 34. 8-cyklopentyl-6-(1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 105)
8-cyklopentyl-6-(1-(2-(metoksymetoksy)-1H-pyrazol-4-yl)-4-metyl-2-(metylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (80 mg, 0,17 mmol) ble løst i 3 ml metylamin i THF (1,0M). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 100ºC i mikrobølgereaktor i 30 minutter. Løsemidlet ble fjernet via rotasjonsfordamper og resten gjenoppløst i 5 ml metanol. Noen få dråper konsentrert HCl ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 50ºC i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemidlet ble fjernet via rotasjonsfordamper og resten triturert med etylacetat/heksan som ga tittelforbindelsen (45 mg, 70% utbytte).
LRMS: 369.20 (ES+)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.33 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.11 – 5.98 (m, 1 H), 4.34 - 4.24 (m, 2 H), 4.08 - 4.00 (m, 2 H), 3.09 (d, J = 5.05 Hz, 3 H), 2.65 (s, 3 H) 2.50 - 2.37 (m, 2 H) 2.15 - 2.04 (m, 2 H) 1.94 - 1.83 (m, 2 H) 1.79 - 1.64 (m, 2 H).
Referanseeksempel 35. 8-cyklopentyl-6-(3-(hydroksymetyl)fenyl)-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 148)
6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (5,00 g, 14,83 mmol), 3-(hydroksymetyl)fenylborsyre (3,38 g, 22,24 mmol) og Pd(PPh3)4(0,685 g, 0,593 mmol) ble suspendert i toluen (20 ml), MeOH (10 ml) og mettet NaHCO3(10 ml) og deretter varmet opp til 100ºC over natten. Reaksjonen ble ansett fullstendig med MS og TLC. Det organiske sjiktet ble injisert direkte på en kolonne, eluert med CH2Cl2og deretter 4% MeOH i CH2Cl2. Fraksjonene som inneholder det ønskede materialet, i henhold til MS, ble kombinert og fordampet i vakuum som ga et grønnaktig beige faststoff. Dette ble triturert med MeCN og filtrert som ga avling 1, 4,7 g. En andre avling ble oppnådd på 0,25 g. En tredje avling ble oppnådd på 0,10 g. De tre avlingene ble ansett for å være tilstrekkelig rene basert på NMR og ble kombinert og vasket igjen med MeCN som ga et faststoff (4,39 g, 81,24%).
Elementanalyse: beregnet for C21H24N4O2, C 69.21/69.00, H 6.64/6.65, N 15.37/15.16. LRMS (M H) : 365.1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.73 (1 H, s) 7.61 (1 H, s), 7.53 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 7.40 (1 H, t, J = 7.69 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 6.04 (1 H, m), 5.27 (1 H, s), 4.74 (2 H, d, J = 6.11 Hz), 3.06 (3 H, d, J = 5.13 Hz), 2.56 (3 H, s), 2.40 (2 H, m), 2.05 (2 H, m), 1.66 (2 H, m).
Referanseeksempel 36. 6-brom-8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-4-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (8,00 g, 22,04 mmol) ble løst i 100 ml CH2Cl2, deretter ble NH2Me boblet inn i 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2Cl2og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og løsemidlet fordampet i vakuum som ga et off-white faststoff (7,33 g, 98,42%).
LRMS: 337.1, 339.1 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.06 (1H, s), 6.04 (1H, s), 5.31 (1H, br s), 3.04 (3H, d, J = 4.88 Hz), 2.51 (3H, s), 2.29 - 2.36 (2H, m), 2.03 - 2.13 (2H, m), 1.80 - 1.89 (2H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m).
Referanseeksempel 37. 8-(4-metoksybenzyl)-6-brom-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til en blanding av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje) (90 mg, 1,5 ekv.) og vannfri DMF (5 ml) ble tilsatt 6-brom-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (429 mng, 1,5 mmol) og blandingen ble rørt i 30 minutter ved 50ºC.
Løsningen ble avkjølt noe og p-metoksybenzylklorid (281 mg, 1,2 ekv.) i 1 ml DMF ble deretter tilsatt dråpevis. Blandingen ble varmet opp til 50ºC i 3 timer og deretter rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fordelt mellom vann og AcOEt, vann ytterligere vasket med AcOEt, de oppsamlede organiske ekstraktene ble vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket over MgSO4. Filtrering og løsemiddelfjerning ga urent materiale som ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte 675 mg.
LRMS (APCI) 406.3/408.3 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.19 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.79 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
Referanseeksempel 38. 8-(4-metoksybenzyl)-4-metyl-2-(metyltio)-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Ref. JMC 2004, 47 (16), s.4097.
Til en blanding av bromolefin (203 mg, 0,5 mmol) i toluen (5 ml) og etanol (5 ml) ble det tilsatt mettet natriumbikarbonat (5 ml), palladium tetrakis(trifenylfosfin) (29 mg, 5 mol-%), fulgt av fenylborsyre (73 mg, 1,2 ekv.). Blandingen ble varmet opp til 100ºC i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EA og vann, fasene ble separert, vannfasen vasket 2x med 10 ml EA, kombinerte organiske faser vasket med saltvann og tørket over MgSO4. Blandingen ble filtrert og strippet som ga et lyst brunt faststoff (166 mg, 82%). Anvendt uten rensing.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.89 Hz, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Referanseeksempel 39. 8-(4-metoksybenzyl)-4-metyl-2-(metylsulfonyl)-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-
En blanding av metylsulfid (150 mg, 0,372 mmol), m-klorperbenzosyre (129 mg, 2 ekv.) i diklormetan (5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsemidlet ble deretter fjernet og urent materiale (232 mg) anvendt i neste trinn uten rensing.
Referanseeksempel 40. 8-(4-metoksybenzyl)-2-amino-4-metyl-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 149)
Den urene sulfonforbindelsen (220 mg) ble løst i nylig fremstilt mettet ammoniakk/THF-løsning og blandingen ble varmet opp til refluks over natten.
Blandingen ble strippet, fordelt mellom EA og mettet vandig natriumbikarbonat, den organiske porsjonen vasket med saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og strippet.
Blandingen ble renset på Biotage-flashkolonne ved anvendelse av 1:2 heksan/EA. Gult skum, 55 mg (76%).
LRMS (APCI): 373.4 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.06 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.72 Hz, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 3H), 6.79 (d, J=8.72 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
Referanseeksempel 41. 8-(4-klorbenzyl)-6-brom-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til løsningen av NaH (90 mg, 2,25 mmol, 1,5 ekv.) i DMF (5 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt laktamforbindelse (429 mg, 1,5 mmol) og blandingen ble varmet opp til 50ºC i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, tilatt p-klorbenzylbromid (370 mg, 1,8 mmol, 1,2 ekv.) som en løsning i DMF (1 ml). Blandingen ble varmet opp til 50ºC i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert 3x med. Organiske porsjoner ble kombinert og vasket med saltvann og tørket over MgSO4, filtrert og strippet. Oransjebrunt faststoff (605 mg, 98% (urent)). Anvendt uten ytterligere rensing.
LRMS (APCI) 410.3/412.3 (M+ H)+
1H NMR (CDCl3) 8.22 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.72 Hz, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
Referanseeksempel 42. 8-(4-klorbenzyl)-4-metyl-2-(metyltio)-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til løsningen av bromforbindelse (205 mg, 0,5 mmol) i toluen/EtOH (5 og 5 ml) ble det tilsatt mettet vandig natriumbikarbonat (3 ml), palladium tetrakis(trifenylfosfin) (29 mg, 5 mol-%) og fenylborsyre (73, 0,6 mmol, 1,2 ekv.). Blandingen ble varmet opp til 100ºC i 2 timer og deretter stående ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble fortynnet med EA og vann, fasene separert, den organiske fasen vasket med saltvann og tørket over MgSO4. Blandingen ble filtrert og strippet som ga et lyst gult faststoff, 162 mg (80%). Urent materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.
LRMS (M H)+ : 408.5.
Referanseeksempel 43. 8-(4-klorbenzyl)-4-metyl-2-(metylsulfonyl)-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til løsningen av metylsulfid (160 mg, 0,39 mmol) i diklormetan (5 ml) ble det tilsatt mklorperbenzosyre (203 mg, 3 ekv.) i flere små porsjoner og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (2x), saltvann og tørket over MgSO4. Filtrering og konsentrering ga materialet som et hvitt glassaktig faststoff (185 mg) som ble anvendt umiddelbart uten rensing. Produktet er trolig en blanding av sulfoksid og sulfon (LCMS).
LRMS (APCI) (M H)+ : 440.5.
Referanseeksempel 44. 8-(4-klorbenzyl)-2-amino-4-metyl-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 150)
Det urene materialet fra foregående eksperiment (150 mg, 0,35 mmol) ble løst i en nylig fremstilt ammoniakk/THF-løsning og varmet opp til refluks. Etter 3 timer, ble løsemidlet fjernet under redusert trykk, produktet isolert på SCX-beholder og renset på Biotageflashkolonne ved anvendelse av EA/heksan 1:1. Lyst gult skum (90 mg, 70%).
LRMS (APCI) 377.4 (M+H)+ ,
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.33 - 7.46 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.27 (bs, 2H, NH2), 2.60 (s, 3H).
Referanseeksempel 45. 8-(4-klorbenzyl)-4-metyl-2-(metyltio)-6-(pyridin-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8
Til en løsning av bromforbindelse (150 mg, 0,366 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 41, i toluen/EtOH (2 og 2 ml) ble det tilsatt mettet vandig natriumbikarbonat (1 ml), palladium tetrakis(trifenylfosfin) (21 mg, 5 mol-%) og 4-pyridylborsyre (54 mg, 1,2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100ºC i 2 timer og ble deretter stående ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble fortynnet med EA og vann, fasene separert, den organiske fasen vasket med saltvann og tørket over MgSO4. Urent materiale (148 mg, 96%) ble analysert med TLC og LC MS og ble anvendt uten ytterligere rensing.
LRMS (M H)+ : 409.2.
Referanseeksempel 46. 8-(4-klorbenzyl)-4-metyl-2-(metylsulfonyl)-6-(pyridin-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8
En blanding av utgangsmaterialet (100 mg, 0,244 mmol) og m-CPBA (84 mg, 2 ekv.) i diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble strippet til tørrhet og anvendt uten ytterligere rensing for aminolyse. Utbytte 110 mg, 93%.
LRMS (APCI) (M H)+ : 441.2.
Referanseeksempel 47. 8-(4-klorbenzyl)-2-amino-4-metyl-6-(pyridin-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 151)
Til en løsning av urent produkt fra foregående eksperiment (sulfon, 80 mg, 0,181 mmol) i THF (4 ml) ble det boblet ammoniakk i 2 minutter og løsningen ble stående med lokk på ved romtemperatur i 72 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, resten fordelt mellom EA og mettet vandig natriumbikarbonat (for å fjerne PhCOOH fra foregående eksperiment). Den organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket over MgSO4. Materialet ble renset på flashkolonne ved anvendelse av 100% EA som eluent. Produktet ble oppnådd som gult pulver, 42 mg (61%).
LRMS (APCI) m/z 378.4 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO 8.55 (bs, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 7.33 (q, 4H), 5.73 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23 - 1.34 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.89 -1.98 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.70 - 2.82 (m, 2 H) 3.48 - 3.60 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 3 H) 4.61 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 5.16 - 5.62 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.16 (s, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.00 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 48. Trans-4-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol
CH3
En blanding av 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin (1,18 g, 8,24 mmol), trans-4-aminocykloheksanol (1,00 g, 6,60 mmol), kaliumkarbonat (1,82 g, 13,2 mmol) og diisopropyletylamin (1,44 ml, 8,24 mmol) i dimetylacetamid (20,0 ml) ble varmet opp til 160ºC i et forseglet rør over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0,5-5%) som ga tittelforbindelsen som et skumaktig faststoff (1,47 g, 99%).
LRMS (M H)+: 223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.24 (m, 4 H) 1.77 - 1.86 (m, 4 H) 1.97 (s, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 4.52 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 5.73 (s, 2 H) 6.43 (d, J=4.29 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 49. Trans-4-(2-amino-5-brom-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol
Til en løsning av (trans-4-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (1,33 g, 5,98 mmol) i kloroform (15 ml) ble det tilsatt N-bromsuksinamid (1,08 g, 6,04 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 1,5 timer, ble løsningen konsentrert. Resten ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0,5-5%) som ga tittelforbindelsen (1,14 g, 63%).
LRMS (M H)+: 301, 303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1.74 -1.85 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.55 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 5.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.11 (s, 2 H).
Referanseeksempel 50. (E)-etyl 3-(2-amino-4-(trans-4-hydroksycykloheksylamino)-6-metylpyrimidin-5-yl)akrylat
Et forseglet rør som inneholder trans-4-(2-amino-5-brom-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (655 mg, 2,17 mmol), tri-o-tolyfosfin (298 mg, 0,979 mmol), etylakrylat (355 µl, 3,26 mmol) og palladium(II)acetat (73 mg, 0,33 mmol) i trietylamin (20 ml) ble evakuert og tilbakefylt med nitrogen (3x). Reaksjonsblandingen ble varmet opp over natten til 130ºC, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0,5-5%) som ga tittelforbindelsen (364 mg, 52%).
LRMS (M H)+: 321
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 - 1.22 (m, 2 H) 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1.80 (m, 4 H) 2.21 (s, 3 H) 3.34 - 3.41 (m, 1 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 4.15 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.52 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.27 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 7.58 (d, J=15.92 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 51. 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse
Til en løsning av (E)-etyl 3-(2-amino-4-(trans-4-hydroksycykloheksylamino)-6-metylpyrimidin-5-yl)akrylat (233 mg, 0,727 mmol) i dimetylacetamid ble det tilsatt 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undek-5-en (544 µl, 3,64 mmol) fulgt av kalium tert-butoksid (1M i THF, 364 µl, 364 mmol). Den resulterende løsningen ble varmet opp til 150ºC over natten og deretter konsentrert. Resten ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0,5-5%). Produktet ble deretter triturert med 1:1 kloroform:heksan som ga tittelforbindelsen (119 mg, 60%).
LRMS (M H)+: 275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.87 -1.94 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 4.59 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 5.08 - 5.61 (m, 1 H) 6.13 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.09 (s, 2 H) 7.81 (d, J=9.35 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 52. 2-amino-6-brom-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H -on
OH
Til en løsning av 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (115 mg, 0,419 mmol) i dimetylformamid (2,0 ml) ble det tilsatt N-bromsuksinimid (75 mg, 0,42 mmol). Etter røring i 1,5 timer ved romtemperatur ble løsningen konsentrert. Resten ble oppslemmet i metanol, faste stoffer filtrert og filtratet konsentrert og renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0,5-3%). De kombinerte faste stoffene ga tittelforbindelsen (120 mg, 81%). LRMS (M H)+: 353/355
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.86 -1.96 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 4.62 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 5.08 - 5.76 (m, 1 H) 7.26 (s, 2 H) 8.34 (s, 1 H).
Referanseeksempel 53. 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 152)
H
En kolbe inneholdende 2-amino-6-brom-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (105 mg, 0,297 mmol), kaliumkarbonat (123 mg, 0,892 mmol) og 2-metoksy-5-pyridin borsyre (52 mg, 0,34 mmol) ble evakuert og tilbakefylt med nitrogen (2x). En løsning av 5:1 dimetylformamid:vann (1,8 ml) ble boblet med argon i 15 minutter og deretter tilsatt til kolben fulgt av bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (10 mg, 0,015 mmol). Kolben ble utstyrt med en “cold finger”, evakuert og tilbakefylt med nitrogen (2x) og deretter varmet opp til 100ºC i 4 timer. Blandingen ble avkjølt over natten, fortynnet med metanol og kloroform og deretter filtrert gjennom et glassfiberfilter for å filtrere ut palladium. Filtratet ble konsentrert og resten ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0,5-6%) som ga tittelforbindelsen (80, 71%).
LRMS (M H)+: 382
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23 - 1.34 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.89 -1.98 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.70 - 2.82 (m, 2 H) 3.48 - 3.60 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 3 H) 4.61 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 5.16 - 5.62 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.16 (s, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.00 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 54. 6-brom-4-metyl-2-(metyltio)-8-((tetrahydrofuran-3-yl)metyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin- H - n
Til en blanding av 6-brom-4-metyl-2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (900 mg, 3,15 mmol) og 3-(brommetyl)-tetrahydrofuran (571 mg, 3,46 mmol) i DMF ble det tilsatt CsCO3(1,13 g, 3,46 mmol). Etter røring ved 70ºC i 7 timer, ble reaksjonen stoppet med vann og blandingen ekstrahert med t-butyletyleter (4 ganger) og konsentrert. Den urene blandingen ble renset med flashkromatografi ved anvendelse av 0-2% MeOH/CHCl3, som ga tittelforbindelsen (715 mg, 61%).
LRMS: 370, 372 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.25 (1H, s), 4.56 (2H, m), 3.96 (1H, dt, J = 8.15, 5.68 Hz), 3.72-3.83 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J = 8.59, 5.81 Hz), 2.81-2.95 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.91-2.04 (1H, m), 1.71-1.85 (1H, m).
Eksempel 55.2-amino-8-cyklobutyl-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril (forbindelse 269)
Til en løsning av 2-amino-6-brom-8-cyklobutyl-4-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (371 mg, 1,20 mmol) i NMP (4 ml) ble det tilsatt CuCN (480 mg, 5,36 mmol).
Blandingen ble forseglet og varmet opp til 220ºC i 30 minutter ved anvendelse av mikrobølgebestråling. Blandingen ble helt over i saltvann og filtrert som ga et fast stoff. Vannfasen ble ekstrahert med t-butylmetyleter (3 ganger), tørket og fordampet. Det kombinerte faste stoffet ble renset med flashkromatografi ved anvendelse av 0-3% MeOH/CHCl3, som ga tittelforbindelsen (240 mg, 78%).
LRMS: 256 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.66 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 21.47 Hz), 5.68-5.85 (1H, m), 2.90-3.11 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 1.85-2.02 (1H, m), 1.62-1.80 (1H, m).
Referanseeksempel 56. 2-amino-8-cyklobutyl-4-metyl-6-(2-(trimetylsilyl)etynyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
CH SiM
En kolbe ble tilsatt Pd(PPh3)2Cl2(84,2 mg, 0,120 mmol) og kobberjodid (34,3 mg, 0,180 mmol). Til denne ble det tilsatt 1,4-dioksan (12 ml) og diisopropyletylamin (0,84 ml, 4,8 mmol) via sprøyte.2-amino-6-brom-8-cyklobutyl-4-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (371 mg, 1,20 mmol) ble introdusert og den resulterende gule løsningen ble forsiktig overstrømmet med nitrogen i 10 minutter. TMS-acetylen (0,50 ml, 3,6 mmol) ble tilsatt deretter via sprøyte og den resulterende svarte løsningen ble rørt ved 70ºC i 1 time. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Det urene faste stoffet ble renset med flashkromatografi på silikagel eluert med CHCl3, deretter 3% MeOH i CHCl3som ga tittelproduktet (322 mg).
LRMS: 327 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.06 (1H, s), 7.39 (2H, s), 5.74-5.97 (1H, m), 2.92-3.13 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.09-2.23 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 1.63-1.81 (1H, m), 0.22 (9H, s).
Referanseeksempel 57. 2-amino-8-cyklobutyl-6-etynyl-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 270)
Til en rørt løsning av 2-amino-8-cyklobutyl-4-metyl-6-(2-(trimetylsilyl)etynyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (105 mg, 0,322 mmol) i MeOH (7 ml) ble det tilsatt K2CO3(50 mg, 0,36 mmol) og blandingen ble rørt i 5 timer. LC-MS indikerte fullstendig omdanning. Løsemidlet ble fordampet og resten renset med flashkromatografi, ved anvendelse av CHCl3, som ga tittelforbindelsen (81 mg, 99%). LRMS: 255 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.95 (1H, s), 5.78-5.98 (1H, m), 5.25 (2H, s), 3.31 (1H, s), 3.04-3.25 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.23-2.40 (2H, m), 1.96-2.13 (1H, m), 1.73-1.91 (1H, m).
Referanseeksempel 58. (4-(2-amino-8-isopropyl-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)metyl dietylkarbamat (forbindelse 263)
H C
2-amino-6-etynyl-8-isopropyl-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (75 mg, 0,31 mmol) og azidometyldietylkarbamat (80 mg, 0,46 mmol) ble suspendert i 1:1 t-BuOH/H2O (4 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt mettet kobbersulfatløsning (0,05 ml) og røring fortsatte i 24 timer. Blandingen ble konsentrert og fortynnet med 5 ml vann. Blandingen ble separert og den organiske fasen ble vasket med vann og fordampet. Flashkromatografi av resten over silikagel, ved anvendelse av 0-5% MeOH/CHCl3, ga tittelforbindelsen (88 mg, 69%).
LRMS: 415 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.28 (2H, br. s.), 6.34 (2H, s), 5.88 (1H, br. s.), 3.10-3.29 (4H, m), 2.60 (3H, s), 1.55 (6H, d, J = 6.82 Hz), 1.05 (3H, t, J = 6.95 Hz), 0.99 (3H, t, J = 6.95 Hz).
Referanseeksempel 59. 2-amino-8-isopropyl-4-metyl-6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 264)
Til en løsning av (4-(2-amino-8-isopropyl-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)metyl dietylkarbamat (38 mg, 0,092 mmol) i MeOH (0,5 ml) ble det tilsatt vandig NaOH (1,0M, 0,20 ml, 0,20 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 85ºC i 2 dager. Det var ca.90% omdanning fra LCMS. Løsemidlet ble fordampet og resten renset med flashkromatografi eluert med MeOH/CHCl3(0-5%) som ga tittelforbindelsen (8 mg, 30%).
LRMS: 286 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50 (1H, br. s.), 8.38 (1H, br. s.), 7.27 (2H, br. s.), 5.77-6.03 (1H, m), 2.59 (3H, s), 1.55 (6H, d, J = 6.82 Hz).
Referanseeksempel 60. 2-amino-6-(2-hydroksypyrimidin-5-yl)-4-metyl-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 267)
OH
En blanding av 2-amino-6-(2-metoksypyridin-5-yl)-4-metyl-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (42,2 mg, 0,115 mmol), TMSI (0,10 ml, 0,70 mmol), og tørr acetonitril (2,3 ml) ble varmet opp til 82ºC i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen behandlet med 20% NH4OH-løsning og konsentrert. Blandingen ble renset med analyttisk gruppe (HPLC) som ga tittelforbindelsen (12 mg, 30%).
LRMS: 355 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.63 (2H, br. s.) 8.10 (1H, s) 7.23 (2H, br. s.) 5.54-5.84 (1H, m) 3.99 (2H, dd, J = 11.12, 3.79 Hz) 3.36-3.53 (3H, m) 2.83-3.06 (2H, m) 2.56 (3H, s) 1.46 (2H, d, J = 9.85 Hz).
Referanseeksempel 61. 5-brom-4-klor-6-metylpyrimidin-2-amin
Til en blanding av 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin (5,00 g, 34,8 mmol) i diklormetan (240 ml) ble det tilsatt brom (1,88 ml, 36,6 mmol). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (1,3 l) og vasket med mettet natriumbikarbonat (2x200 ml) og saltvann (200 ml), tørket (MgSO4), filtrert og konsentrert som ga 5-brom-4-klor-6-metylpyrimidin-2-amin (7,5 g, 97%). LCMS (M+H): 223
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 5.10 (s, 2 H).
Referanseeksempel 62. 5-brom-4-klor-2- 25-dimet l-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin
En kolbe inneholdende en blanding av 5-brom-4-klor-6-metylpyrimidin-2-amin (34,8 mmol), 2,5-heksandion (6,15 ml, 52,2 mmol) og p-toluensulfonsyre (330 mg, 1,74 mmol) i toluen (100 ml) blir utstyrt med en Dean-Stark-apparatur og kjøler og blandingen varmes opp til refluks. Etter refluksering over natten, blir løsningen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Resten oppslemmes i heksan, filtreres og filtratet konsentreres. Presipitatet renses med flashkromatografi eluert med heksan/kloroform (0-50%) som gir 5-brom-4-klor-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin (1,60 g, 15%). Det konsentrerte filtratet renses med flashkromatografi eluert med heksan/kloroform (10-40%) som gir 5-brom-4-klor-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin (5,22 g, 50%).
LRMS (M H)+: 302
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δ ppm 2.39 (s, 6 H) 2.72 (s, 3 H) 5.90 (s, 2 H).
Referanseeksempel 63. Trans-4-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol
En blanding av 5-brom-4-klor-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin (1,50 g, 4,99 mmol), trans-4-aminocykloheksanolhydroklorid (1,17 g, 6,24 mmol) og diisopropyletylamin (2,61 ml, 15,0 mmol) i dimetylacetamid (25,0 ml) varmes opp til 160ºC i et forseglet rør over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med metyltertbutyleter (400 ml), vaskes med mettet ammoniumklorid (2x) og saltvann, tørkes (MgSO4), filtreres og konsentreres. De kombinerte vannsjiktene ekstraheres med diklormetan (3x150 ml), tørkes (MgSO4), filtreres og konsentreres. Det urene produktet renses med flashkromatografi eluert med kloroform/metanol (0,5-3%) som gir trans-4-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (1,76 g, 93%).
LCMS LRMS (M H)+: 379/381
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.26 (m, 2 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H) 1.74 -1.80 (m, 2 H) 1.81 - 1.87 (m, 2 H) 2.26 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.86 -3.96 (m, 1 H) 4.57 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 5.76 (s, 2 H) 6.82 (d, J=8.34 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 64. 5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(trans-4-metoksycykloheksyl)-6-metylpyrimidin-4-amin
Til en avkjølt (0ºC) løsning av trans-4-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (1,45 g, 3,82 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) tilsettes natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 459 mg, 11,5 mmol). Etter 40 minutter, blir metyljodid tilsatt (262 µl, 4,21 mmol) og blandingen røres ved 0ºC i 2 timer.
Isbadet fjernes og røring fortsetter i 3 timer og deretter stoppes reaksjonen med metanol og blandingen konsentreres. Resten løses i etylacetat og vaskes med mettet ammoniumklorid (2x), saltvann, tørkes (MgSO4), filtreres og konsentreres. Det urene produktet renses med flashkromatografi eluert med heksan/metylbutyleter (5-25%) som gir 5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(trans-4-metoksycykloheksyl)-6-metylpyrimidin-4-amin (1,10 g, 73%).
LRMS (M H)+: 293/295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.47 - 1.58 (m, 2 H) 1.78 -1.87 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.26 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 5.76 (s, 2 H) 6.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 65. 5-brom-N4-(trans-4-metoksycykloheksyl)-6-metylpyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(trans-4-metoksycykloheksyl)-6-metylpyrimidin-4-amin (1,07 g, 2,72 mmol) og hydroksylamin hydroklorid (945 mg, 13,6 mmol) i 10:1 etanol:vann (27,5 ml) varmes opp til refluks i 7 timer og deretter ved romtemperatur over natten. Ytterligere 0,5 ekv. hydroksylamin hydroklorid tilsettes og løsningen reflukseres i ytterligere 4 timer og avkjøles deretter til romtemperatur og kon sentreres. Det urene produktet renses med flashkromatografi eluert med kloroform/metanol (0,5-3%) som gir 5-brom-N4-(trans-4-metoksycykloheksyl)-6-metylpyrimidin-2,4-diamin (767 mg, 89%).
LRMS (M H)+: 315/317
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.78 -1.88 (m, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.82 -3.92 (m, 1 H) 5.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.12 (s, 2 H).
Referanseeksempel 66. (E)-etyl 3-(2-amino-4-(trans-4-metoksycykloheksylamino)-6-metylpyrimidin-5-yl)akrylat
I et forseglet rør ble en løsning av 5-brom-N4-(trans-4-metoksycykloheksyl)-6-metylpyrimidin-2,4-diamin (811 mg, 2,57 mmol) og etylakrylat (559 µl, 5,15 mmol) i trietylamin (25 ml) boblet med argon i ~10 minutter.
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (297 mg, 0,257 mmol) ble tilsatt, beholderen forseglet, og reaksjonsblandingen varmet opp til 130ºC over natten.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (450 ml), vasket med vann, 0,1N saltsyre, saltvann, tørket (MgSO4), filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/metanol (0-10%) som ga (E)-etyl 3-(2-amino-4-(trans-4-metoksycykloheksylamino)-6-metylpyrimidin-5-yl)akrylat (674 mg, 78%).
LRMS (M H)+: 335
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.03 - 3.12 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.92 - 4.03 (m, 1 H) 4.15 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.96 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 7.59 (d, J=15.92 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 67. 2-amino-8-(trans-4-metoksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
En løsning av (E)-etyl 3-(2-amino-4-(trans-4-metoksycykloheksylamino)-6-metylpyrimidin-5-yl)akrylat (674 mg, 2,02 mmol), tiofenol (621 µl, 6,05 mmol), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undek-5-en (1,81 ml, 12,1 mmol) og trietylamin (1,69 ml, 12,1 mmol) i N’,N-dimetylformamid (15 ml) varmes opp i mikrobølgeovn i 30 minutter ved 100ºC og i et oljebad ved 100ºC over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med metyltertbutyleter og vaskes med mettet natriumkarbonat, saltvann, 0,1N saltsyre, saltvann, tørkes (MgSO4), filtreres og konsentreres. Det kombinerte vannsjiktet ekstraheres med diklormetan (2x). Det organiske sjiktet tørkes (MgSO4), filtreres og konsentreres. Det urene produktet renses med flashkromatografi eluert med kloroform/metanol (0-5%) som gir 2-amino-8-(trans-4-metoksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (482 mg, 83%).
LRMS (M H)+: 289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 2.05 -2.14 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.29 - 3.33 (m, 1 H) 4.97 -5.61 (m, 1 H) 6.14 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.11 (s, 2 H) 7.82 (d, J=9.35 Hz, 1 H).
Eksempel 68.2-amino-6-brom-8-(trans-4-metoksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til en løsning av 2-amino-8-(trans-4-metoksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (482 mg, 0,167 mmol) i dimetylformamid (15 ml) tilsettes Nbromsuksinimid (300 mg, 1,69 mmol). Etter røring i 1 time ved romtemperatur, blir løsningen fortynnet med metyltertbutyleter og vaskes med 50% natriumkarbonat (2x) og saltvann. De kombinerte vannsjiktene ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske fraksjonene tørkes (MgSO4), filtreres og konsentreres. De faste stoffene tritureres med dietyleter som gir 2-amino-6-brom-8-(trans-4-metoksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (594 mg, 97%).
LRMS (M H)+: 367/369
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.26 (m, 2 H) 1.49 - 1.59 (m, 2 H) 2.06 -2.15 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 5.15 -5.67 (m, 1 H) 7.26 (s, 2 H) 8.34 (s, 1 H).
Eksempel 69.2-amino-8-(trans-4-metoksycykloheksyl)-6-(6-metkosypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 179)
Til en beholder som inneholder 2-amino-6-brom-8-(trans-4-metoksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (75 mg, 0,20 mmol), 2-metoksy-5-piperidinborsyre (37,5 mg, 0,245 mmol) og cesiumkarbonat ble det tilsatt PdCl2(dppf) 1:1 vekt/CH2Cl2fulgt av 5:1 dimetoksyetan:vann (3 ml, avgasset ved bobling med argon). Beholderen settes lokk på og varmes opp i mikrobølgereaktor i 30 minutter ved 100ºC. Reaksjonsblandingen konsentreres og det urene produktet renses med flashkromatografi eluert med kloroform/metanol (0-5%). Fraksjoner som inneholder det ønskede produktet konsentreres og de faste stoffene tritureres med metyltertbutyleter som gir 2-amino-8-(trans-4-metoksycykloheksyl)-6-(6-metkosypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (33 mg, 40%).
LRMS (M H)+: 396
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.28 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 2.07 -2.17 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 5.30 - 5.63 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.17 (s, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.00 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H)
Referanseeksempel 70. Kalium 1H-p razol-5-trifluorborat
En blanding av 1H-pyrazol-5-borsyre (150 mg, 1,34 mmol) og kaliumhydrogenklorid (262 mg, 3,35 mmol) i 1:3 metanol/vann (2 ml) røres ved romtemperatur over natten. Blandingen overføres til en beholder, beholderen forsegles og blandingen varmes opp til 100ºC i et oljebad i 2 timer, som resulterer i en løsning. Løsningen avkjøles og konsentreres. De faste stoffene oppslemmes i varm aceton, filtreres og filtratet konsentreres som gir kalium 1H-pyrazol-5-trifluorborat (234 mg, 100%).
Referanseeksempel 71. 2-amino-8-((rans)-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 186)
En blanding av 2-amino-6-brom-8-((trans-)-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (100 mg, 0,283 mmol), kalium 1H-pyrazol-5-trifluorborat (98,5 mg, 0,566 mmol) og trietylamin (197 µl, 1,42 mmol) i etanol (3,0 ml) bobles med argon. PdCl2(dppf) 1:1 vekt/CH2Cl2tilsettes, beholderen forsegles og blandingen bobles med argon igjen, og varmes deretter opp i mikrobølgereaktor i 30 minutter ved 100ºC og deretter i 60 minutter ved 150ºC. Reaksjonsblandingen konsentreres og renses med flashkromatografi eluert med 1:1 etylacetat:kloroform/7N ammoniakk i metanol (0,5-7%). Fraksjonene som inneholder det ønskede produktet kombineres og konsentreres og de faste stoffene rekrystalliseres fra metanol/kloroform som gir 2-amino-8-((trans)-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (32 mg, 33%).
LRMS (M H)+: 341
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.35 (m, 2 H) 1.44 - 1.55 (m, 2 H) 1.90 -1.99 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.73 - 2.84 (m, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 4.62 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 5.12 - 5.74 (m, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H) 7.62 (m, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 12.97 (m, 1 H).
Referanseeksempel 72. 1-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-yl)hydrazin
Til en mikrobølgebeholder ble det tilsatt 5-brom-4-klor-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin (4,95 g, 16,5 mmol) og hydrazin (0,57 ml, 18,1 mmol) Hunig’s base (95,74 ml, 32,9 mmol) og dimetylacetamid (24 ml) ved romtemperatur. Etter oppvarming i mikrobølgeovn i 30 minutter ved 100ºC, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk til tørrhet og resten triturert med 1:1 etylacetat:metanol som ga det ønskede produktet som et hvitt fast stoff som veier 2820 mg. Morluten ble renset med kolonnekromatografi eluert med 30% EtOAc:heksan som ga en ytterligere batch av det ønskede produktet. Begge lottene ble kombinert som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff som veier 3620 mg, 74%.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.30 (s, 6 H) 2.51 (s, 3 H) 5.79 (s, 2 H).
Referanseeksempel 73. 5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metyl-N-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-amin
Til en kolbe ble det tilsatt 1-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl)hydrazin (100 mg, 0,34 mmol), 1,4-dibrombutan (0,04 ml, 0,37 mmol) Hunig’s base (0,18 ml, 1,01 mmol) og DMAC (1,0 ml) ved romtemperatur. Etter oppvarming til 60ºC over natten, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (2 ml), det hvite faste stoffet ble filtrert fra og morluten konsentrert under redu sert trykk. Den resulterende resten ble renset med kolonnekromatografi eluert med 30% EtOAc:heksan som ga tittelforbindelsen som veier 76 mg, 64%.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.78 (ddd, J=6.95, 3.41, 3.28 Hz, 4 H) 2.15 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.85 - 2.92 (m, 4 H) 5.67 (s, 2 H).
Referanseeksempel 74. N-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-yl)-N-(pyrrolidin-1-yl)akrylamid
Til en reaksjonsløsning av 5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metyl-N-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-amin (3,14 g, 8,97 mmol) i vannfri metylenklorid (120 ml) og Hunig’s base (4,68 ml) ble det sakte tilsatt en løsning av akryloylklorid (0,80 ml, 9,86 mmol) i metylenklorid (30 ml) dråpevis ved romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur i 60 minutter, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og resten renset med 120 g kolonne eluert med 40% etylacetat:heksan som ga tittelproduktet som veier 3,5 g som et hvitt faststoff, 97%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 -1.77 (m, 4 H) 2.28 (s, 6 H) 2.70 (s, 3 H) 3.17 - 3.20 (m, 4 H) 5.79 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 5.85 (s, 2 H) 6.30 (dd, J=17.18, 2.02 Hz, 1 H) 6.75 (bs, 1 H).
Referanseeksempel 75. 2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-metyl-8-(pyrrolidin-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)
Til en mikrobølgebeholder ble det tilsatt N-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-yl)-N-(pyrrolidin-1-yl)akrylamid (2,0 g, 4,95 mmol), sølvkarbonat (2,73 g, 9,89 mmol) og vannfri THF (100 ml). Reaksjonssuspensjonen ble boblet i nitrogen i 2 minutter og deretter tilsatt palladium tetrakis tert-(trifenylfosfin) (286 mg, 0,25 mmol). Etter røring ved 70ºC oljebad i 3 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 20 ml saltvann. Etter røring ved romtemperatur i 5 minutter, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en celittpute. Kaken ble vasket med etylacetat. Sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (20 ml), tørket med kaliumkarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset med kolonnekromatografi eluert med 40% EtOAc:heksan som ga tittelforbindelsen som veier 480 mg, 30%.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.01 - 2.13 (m, 4 H) 2.39 (s, 6 H) 2.80 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 4 H) 5.86 (s, 2 H) 6.72 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=9.60 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 76. 2-aminoi-4-metyl-8-pyrrolidin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til en mikrobølgebeholder ble det tilsatt 2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-metyl-8-(pyrrolidin-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (530 mg, 1,64 mmol), hydroksaminhydroklorid (1,14 g, 16,4 mmol), etanol (20 ml) og vann (2,92 ml).
Beholderen ble satt lokk på og refluksert ved 100ºC. Etter 3 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk og den resulterende resten ble renset med kolonnekromatografi eluert med 10% 7N NH3i MeOH:CHCl3som ga det ønskede produktet som veier 296 mg, 74%.
LRMS (M H)+: 246.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.00 (m, 4 H) 2.47 (s, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 4 H) 6.20 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.21 (br. s., 2 H) 7.84 (d, J=9.60 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 77. 2-amino-6-brom-4-metyl-8-(pyrrolidin-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Til en suspensjon av 2-amino-4-metyl-8-pyrrolidin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (22,0 mg, 0,09 mmol) i vannfri DMF (1,0 ml) og CCl4(1,0 ml) ble det dråpevis tilsatt to dråper brom via sprøyte ved romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur i 3 minutter, ble det til reaksjonsblandingen tilsatt TEA (0,08 ml). Etter røring i 1,5 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten renset med kolonnekromatografi eluert med 10% 7N NH3i MeOH:CHCl3som ga tittelforbindelsen 13,0 mg, 45% produkt som veier 25 mg, 45%. LCMS (APCI ) 324.0
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.02 - 2.14 (m, 4 H) 2.57 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 4 H) 8.36 (s, 1 H).
Referanseeksempel 78. 2-amino-4-metyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-8-(pyrrolidin-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 193)
Til en kolbe ble det tilsatt 2-amino-6-brom-4-metyl-8-(pyrrolidin-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (21,0 mg, 0,06 mmol), tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-karboksylat (20,9 mg, 0,07 mmol), kaliumkarbonat (25,6 mg, 0,19 mmol) i DMAC (1,20 ml):H2O (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble avgasset ved alternering mellom N2og vakuum. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt PdCl2(PPh3)2(4,3 mg). Etter oppvarming i mikrobølgeovn i 60 minutter ved 100ºC, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble renset med omvendtfasekolonne eluert med acetonitril:0,1% eddiksyre i vann som ga tittelforbindelsen som veier 2,5 mg.
1H NMR (400 MHz, MeOD): 2.07 - 2.18 (m, 4 H) 2.66 ( s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 4 H) 8.18 (s, 1 H) 8.28 (bs, 2 H).
Referanseeksempel 79. Tert-butyl-4-(2-amino-4-metyl-7-okso-8-(pyrrolidin-1-yl)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-1H-pyrazol-1-karboksylat (forbindelse 192)
Denne tittelforbindelsen ble oppnådd fra reaksjonen i eksempel 78, som veier 3,1 mg.
1H NMR (400 MHz, MeOD): 1.58 (s, 9 H) 2.00 - 2.05 (m, 4 H) 2.57 (s, 3 H) 3.27 - 3.34 (m, 4 H) 8.07 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
Referanseeksempel 80. 8-cyklopentyl-6-[1-(2-hydroksy-2-metyl-propyl)-1H-pyrazol-4-yl]-4-metyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
N
Til en løsning av 8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylsulfanyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onn (100 mg, 0,29 mmol) i 5 ml DMSO ble det tilsatt 2,2-dimetyl-oksiran (0,03 ml, 1,20 ekv.) og kaliumkarbonat (40,5 mg, 1,00 ekv.) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 2 timer var det ingen reaksjon. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100ºC i 30 minutter. Noe produkt ble dannet. Oppvarming fortsatte i 1 time. Utgangsmaterialet var borte.
Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EA og saltvann. EA-sjiktet ble tørket og konsentrert. Det ble ytterligere renset med kromatografi (10% MeOH/DCM). 15 mg av produktet ble oppnådd ved et utbytte på 12%.
LCMS: 414.20 (ES+)
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δ ppm 8.19 (1 H, s) 7.77 (2 H, d, J=20.72 Hz) 7.48 (1 H, t) 5.78 - 5.96 (1 H, m) 3.92 (2 H, s) 2.54 (3 H, s) 2.43 (3 H, d, J=1.26 Hz) 2.21 (2 H, s) 1.91 (2 H, s) 1.70 (2 H, s) 1.52 (2 H, s) 1.01 (6 H, s).
Referanseeksempel 81. 2-amino-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-4-metyl-8-pyrrolidin-3-yl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (forbindelse 247)
TFA (0,56 ml, 10 ekv.) ble tilsatt til løsningen av 3-[2-amino-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-4-metyl-7-okso-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-pyrrolidin-1-karboksylsyre tertbutylester (328 mg, 0,725 mmol) i 2 ml diklormetan ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen var fullstendig og løsemidlet ble fjernet. Resten ble fordelt mellom EA og mettet natriumbikarbonat. EA-sjiktet ble tørket og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et fast stoff (237 mg, 92,8% utbytte).
LCMS: 353.20 (ES+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (1 H, d, J=2.53 Hz) 8.07 (1 H, s) 8.02 (1 H, dd, J=8.72, 2.40 Hz) 7.39 (2 H, br. s.) 6.87 (1 H, d, J=8.59 Hz) 6.23 - 6.43 (1 H, m) 3.88 (3 H, s) 3.63 - 3.77 (2 H, m) 3.36 - 3.45 (2 H, m) 3.14 - 3.26 (1 H, m) 2.58 (3 H, s) 2.24 - 2.37 (2 H, m).
Referanseeksempel 82. 8-(1-acetyl-pyrrolidin-3-yl)-2-amino-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-4-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (forbindelse 248)
O
Til løsningen av 2-amino-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-4-metyl-8-pyrrolidin-3-yl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (100 mg, 0,284 mmol) i 5 ml DMF ble det tilsatt eddiksyre (17 mg, 1,0 ekv.), HATU (108 mg, 1,0 ekv.) og TEA (0,04 ml, 1,0 ekv.).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EA og saltvann. EA-sjiktet ble vasket med natriumbikarbonat og saltvann, tørket og konsentrert. Resten ble ytterligere renset med kromatografi (10% MeOH/DCM og 0,5% TEA) som ga tittelforbindelsen (37 mg, 31% utbytte).
LCMS: 395.20 (ES+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (1 H, s) 7.94 - 8.12 (2 H, m) 7.23 (2 H, br. s.) 6.85 (1 H, d, J=8.59 Hz) 6.07 - 6.41 (1 H, m) 3.83 - 4.08 (4 H, m) 3.47 - 3.81 (3 H, m) 2.62 - 2.82 (4 H, m) 2.53 - 2.62 (3 H, m) 2.02 - 2.23 (1 H, m).
Eksempel 83. Butyl-2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylat
OH
En mikrobølgebeholder ble fylt med Mo(CO)6(264 mg, 1,0 mmol), Hermann’s palladasykel (23 mg, 0,025 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4(15 mg, 0,050 mmol), 2-amino-6-brom-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (353 mg, 1,0 mmol), DMF (5 ml) og butanol (5 ml). DBU (412 ml, 3,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av rask forsegling av beholderen under luft. Beholderen ble deretter varmet opp til 120ºC ved mikrobølgebestråling i 30 minutter. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen oppslemmet med vann og filtrert. Presipitatet ble vasket med eter og tørket som ga 253 mg av butyl 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylat.
LRMS (M H)+: 375
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.24 - 1.33 (m, 2 H) 1.37 - 1.49 (m, 4 H) 1.58 - 1.69 (m, 3 H) 1.92 (dd, J=10.74, 3.41 Hz, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.47 (s, 1 H) 3.54 (s, 1 H) 4.18 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.51 (s, 2 H) 8.31 (s, 1 H).
Eksempel 84.2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre
OH
En 1M løsning av LiOH i H2O (0,81 ml, 0,81 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av butyl 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylat (0,25 g, 0,68 mmol) i THF (7 ml) og MeOH (2 ml). Etter 2,5 timer ble DCM, EtOH, vann, saltvann, celitt og 0,7 ml 1M HCl tilsatt. Blandingen ble filtrert. Det organiske sjiktet ble separert og konsentrert ved rotasjonsfordampning som ga 0,25 g av 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre.
LRMS (M H)+: 319
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.36 (m, 3 H) 1.57 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 1.56 (br. s., 1 H) 1.94 (t, J=9.73 Hz, 2 H) 2.62 (s, 3 H) 2.67 (br. s., 1 H) 3.55 (br. s., 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 14.14 (br. s., 1 H).
Referanseeksempel 85. 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-N-1H-pyrazol-5-yl-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid (forbindelse 251)
HATU (105 mg, 0,28 mmol) ble tilsatt til en blanding av 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (80 mg, 0,25 mmol), DMF (2,5 ml) og TEA (38 µl, 0,28 mmol). Etter 5 minutter ble en løsning av 1H-pyrazol-5-amin (46 mg, 0,55 mmol) i DMF (0,55 ml) tilsatt. Etter 19 timer ble blandingen fortynnet med vann (~10 ml), sentrifugert og deretter dekantert. Mer vann ble tilsatt til presipitatet og prosedyren ble gjentatt. Det resulterende presipitatet ble suspendert i en blanding av DCM og metanol og konsentrert ved rotasjonsfordampning som ga 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-N-1H-pyrazol-5-yl-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid (35 mg, 37%).
LRMS (M H)+: 384
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (q, J=12.13 Hz, 2 H) 1.56 (d, J=9.85 Hz, 2 H) 1.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 2.61 (br. s., 3 H) 2.64 - 2.84 (m, 2 H) 3.58 (br. s., 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.54 (br. s., 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.71 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.67 (br. s., 2 H) 8.79 (s, 1 H) 11.90 (s, 1 H).
Referanseeksempel 86. 8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester
H
En løsning av 4-cyklopentylamin-6-metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd (20,8 g, 0,083 mol), piperidin (8,2 ml) og AcOH (9,4 ml) i malonsyredietylester (150 ml) ble rørt ved 130ºC i 72 timer. TLC (petroleumeter/EtOAc 4:1) indikerte at ca. halvparten av utgangsmaterialet var konsumert. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og resten renset med kolonnekromatografi (silikagel, petroleumeter/EtOAc 4:1) som ga tittelforbindelsen (11,3 g, 39,4%) som et gult faststoff.
LRMS: 348 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.38 (s, 1H), 5.96-5.91 (m, 1H), 4.38-4.32 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H).
Referanseeksempel 87. 8-cyklopentyl-2-metansulfoinyl-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester
CH
Til en rørt løsning av forbindelse 86 (17,0 g, 0,049 mmol) i CHCl3(200 ml) ble det tilsatt m-CPBA (11,0 g, 0,050 mol) porsjonsvis ved 10ºC. Etter tilsetningen ble den resulterende blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. TLC (petroleumeter/EtOAc 2:1) indikerte fullstendig konsumpsjon av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med mettet vandig Na2SO3(100 ml x 3), mettet vandig NaHCO3(100 ml) og saltvann (100 ml) i sekvens, tørket over Na2SO4og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (16,0 g, 90,0%) som et gult faststoff.
Eksempel 88.8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylamino-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre et lester
En løsning av eksempel 87 (16,0 g, 0,044 mol), metylamin (10,15 g, 0,088 mol, 27% i EtOH), Et3N (8,9 g, 0,088 mol) og en katalytisk mengde DMF i acetonitril (60 ml) ble refluksert i 48 timer under en N2-ballong. TLC (petroleumeter/EtOAc 1:2) indikerte at utgangsmaterialet var fullstendig konsumert. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og resten renset med kolonnekromatografi (silikagel, petroleumeter/EtOAc fra 15:1 til 4:1) som ga det urene produktet. Deretter fulgte rekrystallisering fra CH2Cl2/petroleumeter (10 ml/150 ml) som ga ren tittelforbindelse (10,5 g, 72,2%) som et hvitt faststoff.
Eksempel 89.8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylamino-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre
En løsning av eksempel 88 (10,5 g, 0,032 mol) og LiOH·H2O (2,67 g, 0,064 mol) i EtOH (350 ml) og vann (50 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. TLC (petroleumeter/EtOAc 1:2) indikerte fullstendig konsumpsjon av utgangsmaterialet. EtOH ble fjernet i vakuum og resten surgjort til pH ~5 med 1N vandig HCl (20 ml). Den resulterende blandingen ble filtrert. Kaken ble vasket med petroleumeter (100 ml x 3) og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (6,53 g, 68,0%) som et hvitt faststoff.
LRMS: 303 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.59 (s, 1H), 8.12-7.87 (d, 1H), 6.00-5.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.61-2.56 (d, 3H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 2H).
Eksempel 90.8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylamino-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (1H-pyrazol-3-yl)-amid (forbindelse 250)
Til 110 µl av 0,1M løsning av eksempel 89 i DMF i et testrør (10 x 95 mm) ble det tilsatt 100 µl av 0,1M løsning av 3-aminopyrazol i DMF fulgt av 110ºC hver av 0,1M løsning av HATU og trietylamin, respektivt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80ºC i 8 timer. Etter fjerning av løsemidlet i vakuum, ble resten rekonstitusjonert i 1,2 ml DMSO og gjort til gjenstand for HPLC-rensing som ga tittelforbindelsen.
LRMS: 368 (M+H)+ .
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 11.89 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 5.95 - 6.05 (m, 1 H) 2.92 (s, 3 H) 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 1.74 - 1.94 (m, 2 H) 1.54 - 1.74 (m, 2 H).
Referanseeksempel 91. 2-(2,2-difluoretylamino)-8-(4-hydroksycykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 275)
Til en løsning av 2-amino-8-(4-hydroksycykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (50 mg, 0,13 mmol) i vannfri DMA (1,0 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt en 1M løsning av kalium tert-butoksid i THF (0,14 ml). Etter røring ved romtemperatur i 1 time, ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 1-brom-2,2-difluoretan (20,9 mg, 0,14 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 16 timer, og 4,5 timer ved 80ºC, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og 1M løsning av kalium tert-butoksid i THF (0,16 ml) og 1-brom-2,2-difluormetan (41,8 mg, 0,28 mmol) ble tilsatt. Etter røring ved 80ºC i 16 timer, ble det til reaksjonsblandingen tilsatt en ytterligere 1M løsning av kalium tert-butoksid i THF (0,1 ml) og 1-brom-2,2-difluoretan (62,7 mg, 0,42 mmol). Etter røring ved 80ºC i 16 timer, ble det til reaksjonsblandingen tilsatt ytterligere 3 ekv. av 1M løsning av kalium tert-butoksid i THF og 3 ekv. av 1-brom-2,2-difluoretan. Etter oppvarming i mikrobølgereaktor i 20 minutter ved 120ºC, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DMSO, presipitatet ble fjernet ved filtering. Filtratet ble kombinert og renset ved anvendelse av omvendtfasekolonne eluert med acetonitril (0,1% eddiksyre) og vann (0,1% eddiksyre) som ga tittelforbindelsen som et faststoff som veier 14,6 mg.
LCMS (APCI+1) 446.3.
1H NMR (400 MHz, MeOD): 1.38 - 1.54 (m, 2 H) 1.61 - 1.76 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.84 (br. s., 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 3.86 (t, J=14.53 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 5.58 (br. s., 1 H) 6.05 (t, J = 56.08 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H) 8.33 - 8.41 (m, 1 H).
Referanseeksempel 92. Trans-4-(2-amino-5-jod-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol
Trinn 1: Syntese av trans-4-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol
En suspensjonsblanding av 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin (144 g, 1,0 mol), trans-4-aminocykloheksanol (140 g, 1,2 mol), AcOH (5 ml) i vann (0,6 l) ble varmet opp til 99ºC i en 3,0 l kolbe. Etter 6 timer ved samme temperatur, ble natriumacetat (82,0 g, 1 mol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 48 timer ved samme temperatur, ble vandig NaOH (50 ml, 10N) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 99ºC i ytterligere 2 dager. Reaksjonen kan stoppes hvis 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin er mindre enn 2% ved HPLC-analyse. Hvis reaksjonen er langsom, kan en ytterligere porsjon vandig NaOH tilsettes til reaksjonsblandingen så lenge pH er ~7-8. Reaksjonsblandingen blir deretter nøytralisert med natriumbikarbonat og avkjøles til 0ºC. Filtrering ga trans-4-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (~85%). Vått materiale anvendes for neste trinn.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 4 H) 1.77 - 1.86 (m, 4 H) 1.97 (s, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 4.52 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 5.73 (s, 2 H) 6.43 (d, J=4.29 Hz, 1 H).
(M+H)+ 223.
Trinn 2: Syntese av trans-4-(2-amino-5-jod-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol
Til en slurry (1R,4R)-4-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (58 g, 0,26 mol) i vann (0,5 l) ble det sakte tilsatt 1,0 ekv. N-jodsuksinimid (59 g, 0,26 mol) ved 10ºC i løpet av flere timer. Etter røring ved 10ºC i 4 timer, blir reaksjonsblandingen rørt over natten og varmet opp til 40ºC i flere timer. Suspensjonsblandingen blir deretter avkjøling til romtemperatur, reaksjonen stoppet med NaHSO3.0,8 ekv. NaOH tilsettes (fra natriumsuksinimidet) og produktet filtreres som gir 100 g vått produkt. Produktet renses ved oppslemming i t-butylmetyleter og rekrystallisering i 100 ml metanol og tørking som ga ren trans-4-(2-amino-5-jod-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (65 g, 72% utbytte).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.45 (m, 4 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 2.21 (s, 3 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.79 - 3.91 (m, 1 H) 4.55 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.11 (s, 2 H).
(M+H)+ 349.
Referanseeksempel 93. 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 152)
Trinn 1: Fremstilling av (E)-etyl 3-(2-amino-4-(trans-4-hydroksycykloheksylamino)-6-metylpyrimidin-5-yl)akrylat
Materialer:
Fremgangsmåte:
1. Utstyr en 500 ml, 3-halset rundkolbe i en varmemantel med en mekanisk rører, ytterligere trakt, termokobling og nitrogeninnløp.
2. Tilsett til kolben trans-4-(2-amino-5-jod-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (35 g), DMF (80 ml), palladiumacetat (675 mg), etylacetat (22 ml) og trietylamin (28 ml) og reaksjonsblandingen varmes opp med røring til ~90ºC i 6 timer. HPLC-analyse indikerer forsvinning av utgangsmateriale og reaksjonen anses fullstendig. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom kull, celitt og Silicycle for å fjerne det meste av palladium svart. Ekstraksjon av filtratet med heptan (2x100 ml) fjerner resten av etylacetat og trietylamin. DMF-fraksjonen blir gjort til gjenstand for Rotavapor-destillasjon for å fjerne gjenværende etylacetat. Den gjenværende DMF-løsningen (~150 ml) anvendes direkte i neste trinn uten noen rensing.
Trinn 2: Fremstilling av 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Materialer:
Fremgangsmåte:
1. Utstyr en 500 ml 3-halset rundkolbe med en mekanisk rører, termokobling, tilsetningstrakt, nitrogeninnløp og destillasjon i en varmemantel.
2. Tilsett til kolben DMF-løsningen fra forrige trinn, PhSNa (13,2 g), PhSH (11 ml), DBU (61 ml), diisopropyletylamin og DMF (100 ml). Reaksjonsblandingen varmes opp til 110ºC i 3 timer. HPLC-analyse indikerer fjerning av utgangsmaterialet og reaksjonen anses fullstendig.
3. DMF-løsningen konsentreres under høyvakuum (5 psi) ved 55ºC som gir ~150 ml løsning, som vaskes med 500 ml t-butylmetyleter. Etersjiktet separeres. 100 ml MeOH, 600 ml vann og 300 ml toluen tilsettes til reaksjonsblandingen, som røres over natten under luft. Filtrering ga våt uren 2-amino-8-((1R,4R)-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on som anvendes direkte i neste trinn (16 g, 50%, uren).
Trinn 3: Fremstilling av 2-amino-6-brom-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7
Materialer:
Fremgangsmåte:
1. Utstyr en 500 ml rundkolbe med en mekanisk rører.
2. Til en løsning av 2-amino-8-((1R,4R)-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (11,0 g, 34 mmol) i 1:1 acetonitril/vann (200 ml) tilsettes N-bromsuksinimid (9,2 g, 52 mmol). Etter røring i 6 timer ved romtemperatur, blir løsningen konsentrert. Filtrering ga det urene produktet.
3. Det urene produktet oppslemmes i 50 ml t-butylmetyleter. Filtrering ga 2-amino-6-brom-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on i høy renhet (~8 g, 70%).
Trinn 4: Fremstilling av 2-amino-8-(trans-4-hydrokcykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 152)
Materialer:
Fremgangsmåte:
1. Utstyr en 1 l trehalset rundkolbe i en varmemantel med en mekanisk rører, reflukskjøler, tørkerør, termokobling og nitrogeninnløp.
2. Tilsett til kolben 2-amino-6-brom-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (13,2 g), 6-metoksypyridin-3-ylborsyre til borsyre (7,15 g), Cs2CO3(36,5 g), PdCl2(PPH3)2(916 mg) og 1,2-dimetoksyetan (DME)/vann (240 ml/50 ml). Reaksjonsblandingen varmes opp til refluks ved 80ºC i 2 timer. HPLC-analyse indikerer fjerning av utgangsmaterialet og reaksjonen anses fullstendig.
3. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Filtrering fjerner de uløselige organiske saltene. Den uorganiske filterkaken vaskes omfattende med varm THF og kombineres med filtratet. Vannsjiktet separeres og ekstraheres med THF. THF fordampes og tørr etanol tilsettes og fordampes deretter som gir et mørkt fast stoff. Det faste stoffet løses i 400 ml THF og vamres opp til 80ºC med 60 g Silicycle. Filtrering og konsentrering av THF ga det urene sluttproduktet.
4. Det urene produktet (12,2 g) oppslemmes i 20 ml THF og 150 ml metanol og varmes deretter opp til refluks i 30 minutter. Prøven blir sakte avkjølt til 23ºC over natten. De faste stoffene samles opp ved filtrering og tørkes ved 55ºC under høyvakuum som gir 9,0 g av 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 152). Forbindelsesrenheten ble bekreftet med HPLC til å være 94%.
Referanseeksempel 94. Cis-4-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol
En blanding av 5-brom-4-klor-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin (5,00 g, 17,0 mmol), cis-4-aminocykloheksanol hydroklorid (2,77 g, 18,3 mmol) og diisopropyletylamin (8,69 ml, 49,9 mmol) i dimetylactamid (60,0 ml) ble varmet opp til 160ºC i et forseglet rør over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset med flashkromatografi eluert med kloroform/metanol (0-3%). Kombinerte fraksjoner som inneholder det ønskede produktet ble konsentrert. Den resulterende gummien ble løst i metyl tert-butyleter (450 ml) og løsningen ble vasket med 50% saltvann, tørket (MgSO4), filtrert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et oransje skumaktig faststoff (5,53 g, 88%).
(M+H)+ 379, 381.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ�ppm 1.46 - 1.57 (m, 4 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H) 1.79 -1.90 (m, 2 H) 2.25 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.77 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.40 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 6.74 (d, J=8.08 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 95. 2-cis-4-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksyloksy)etanol
CH3
Til en avkjølt (0ºC) løsning av cis-4-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksanol (2,50 g, 6,59 mmol) i dimetylformamid (17,0 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 527 mg, 13,2 mmol). Etter 2,5 timer ved 0ºC ble en løsning av 1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksan (1,23 g, 9,89 mol) i dimetylformamid (7,0 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Etter røring ved 0ºC over natten, ble ytterligere 4 ekv. natriumhydrid tilsatt fulgt av 1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksan i 0,25 ekvivalentporsjoner hvert 15. minutt opp til 2,25 ekv. Reaksjonen ble stoppet med metanol og blandingen konsentrert. Resten ble deretter fortynnet med 1,4-dioksan (200 ml) og vann (5,0 ml). p-toluensulfonsyre (g mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 40ºC i 1,5 timer. Løsningen ble avkjølt til 0ºC og mettet med fast natriumbikarbonat. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med diklormetan (3x500 ml). Kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med saltvann (150 ml), tørket (MgSO4), filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi eluert med heksan/metyl tert-butyleter (15-75%) som ga tittelforbindelsen (1,27 g, 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ�ppm 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.72 -1.80 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 2.26 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.39 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.48 - 3.57 (m, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 1 H) 4.50 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 6.80 (d, J=8.08 Hz, 1 H).
(M+H)+ 424.
Referanseeksempel 96. 2-(cis-4-(2-amino-5-brom-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksyloksy)etanol
En løsning av 2-(cis-4-(5-brom-2-(2,5-dimetyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksyloksy)etanol (1,23 g, 2,91 mmol) og hydroksylamin hydroklorid (1,01 g, 14,5 mmol) i 10:1 etanol:vann (22,0 ml) ble varmet opp til refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0-4%) som ga tittelforbindelsen (697 mg, 70%). (M+H)+ 345, 347.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ�ppm 1.41 - 1.50 (m, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 2 H) 1.60 -1.70 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.38 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.44 - 3.47 (m, 1 H) 3.49 (q, J=5.39 Hz, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 1 H) 4.50 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.09 (s, 2 H).
Referanseeksempel 97. (E)-etyl 3-(2-amino-4-(cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksylamin)-6-metylpyrimidin-5-yl)akrylat
C O
I et forseglet rør ble en løsning av 2-(cis-4-(2-amino-5-brom-6-metylpyrimidin-4-ylamino)cykloheksyloksy)etanol (695 mg, 4,03 mmol) og etylakrylat (438 µl, 4,03 mmol) i trietylamin (10 ml) boblet med argon i ~5 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (232 mg, 0,201 mmol) ble tilsatt, beholderen ble forseglet og blandingen ble boblet igjen med argon (5 minutter). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 130ºC over natten, avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Resten ble løst i kloroform (500 ml) og vasket med vann og saltvann, tørket (MgSO4), filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0-4%) som ga tittelforbindelsen (615 mg, 84%).
(M+H)+ 365.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ�ppm 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.59 (m, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 2 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.39 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.47 - 3.53 (m, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.15 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.50 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.30 - 6.37 (m, 3 H) 7.61 (d, J=15.92 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 98. 2-amino-8-(cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8
En løsning av (E)-etyl 3-(2-amino-4-(cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksylamino)-6-metylpyrimidin-5-yl)akrylat (615 mg, 1,69 mmol), tiofenol (173 µl, 1,69 mmol), benzentiol, natriumsalt (248 mg, 1,69 mmol), 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undek-5-en (1,01 ml, 6,75 mmol) og diisopropyletylamin (1,76 ml, 10,0 mmol) i N’,N-dimetylformamid (11,2 ml) ble varmet opp til 120ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten fordelt mellom metyl tert-butyleter (500 ml) og mettet natriumbikarbonat (50 ml). Det organiske sjiktet ble separert og vasket med 50% saltvann, tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert. De kombinerte vannsjiktene ble ekstrahert med kloroform (3x175 ml). Kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann (50 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0-6%) som ga tittelforbindelsen (411 mg, 77%). (M+H)+ 319.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 2 H) 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.91 -2.04 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.83 - 3.13 (m, 2 H) 3.41 (t, J=5.09 Hz, 2 H) 3.50 - 3.61 (m, 3 H) 4.65 (t, J=15.26 Hz, 1 H) 5.26 - 5.43 (m, 1 H) 6.14 (d, J=9.42 Hz, 1 H) 6.86 - 7.15 (m, 2 H) 7.81 (d, J=9.42 Hz, 1 H).
Eksempel 99.2-amino-6-brom-8-(cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H )-on (forbindelse 284)
Til en løsning av 2-amino-8-(cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (411 mg, 1,29 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt N-bromsuksinimid (253 mg, 1,42 mmol). Etter røring i 1 time ved romtemperatur ble løsningen konsentrert. Resten ble løst i kloform (250 ml) og vasket med 1N natriumkarbonat (2x25 ml) og saltvann (25 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi eluert med 1:1 etylacetat:kloroform/7N ammoniakk i metanol (0-4%) som ga tittelforbindelsen (382 mg, 75%).
(M+H)+ 397, 399.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 1.22 - 1.31 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.94 -2.04 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.78 - 3.03 (m, 2 H) 3.42 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.53 - 3.61 (m, 3 H) 4.53 - 4.79 (m, 1 H) 5.33 - 5.56 (m, 1 H) 7.08 - 7.32 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H).
Eksempel 100.2-amino-8-(cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 285)
O
En blanding av 2-amino-6-brom-8-(cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (50 mg, 0,13 mmol), kaliumkarbonat (52 mg, 0,38 mmol) og 2-metoksy-5-pyridinborsyre (38 mg, 0,25 mmol) i 5:1 dimetylformamid:vann (1,3 ml) ble boblet med argon i 5 minutter. Til blandingen ble det tilsatt bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (9 mg, 0,13 mmol) og mikrobølgebeholderen ble umiddelbart forseglet og blandingen ble boblet igjen med argon. Etter oppvarming i 20 minutter til 100ºC i mikrobølgereaktoren, ble blandingen konsentrert i vakuum. Resten ble løst i CHCl3(60 ml) og vasket med vann (10 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi eluert med kloroform/7N ammoniakk i metanol (0-5%) som ga tittelforbindelsen (50 mg, 93%).
(M+H)+ 426.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 1.25 - 1.33 (m, 2 H) 1.39 - 1.50 (m, 2 H) 1.95 -2.04 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.89 - 3.12 (m, 2 H) 3.42 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.52 - 4.79 (m, 1 H) 5.37 - 5.55 (m, 1 H) 6.85 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.97 - 7.20 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.00 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
Tabell 1
Eksempel 101. PI3-K α-biokjemisk undersøkelse
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble evaluert for potensialet ovenfor PI3-K α ved
<5>anvendelse av en in vitro kinaseundersøkelse. PI3-K α-aktivitet blir målt in vitro ved å bestemme fosforyleringsnivået til substratet PI(4,5)P2. Dannelsen av produkt PI(3,4,5)P3overvåkes ved binding til Grip1 PH-domenet i en liganderstatningsfluorescenspolariserings (FP) -undersøkelse, hvori TAMRA-merket PI(3,4,5)P3kompleksert med Grip1 PH-domenet erstattes av PI(3,4,5)P3dannet i PI3-
<10>K α-reaksjonen som resulterer i en reduksjon i FP-signal. Muse PI3-K α P110 og P85 underenheter blir kouttrykt insektsceller og korenset til homogen løsning. PI(4,5)P2ble oppnådd fra Cayman. TAMRA-merket PI(3,4,5)P3var fra Echelon, Grip1 PH-domenet fra Dundee og andre reagenser var fra Sigma.
<15>Alle undersøkelser ble utført i en Corning fast svart 96-brønns halvarealplate ved anvendelse av LJL Analyst (Molecular Devices) ved romtemperatur.
Undersøkelsesbufferen inneholdt 50 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT og 0,05% CHAPS. Tørr pulver PI(4,5)P2ble løst i 50 mM TRIS, pH 8 for å fremstille en 1 mM forrådsløsning. PI(4,5)P2-forrådsløsningen ble deretter fortynnet i undersøkelsesbuffer til 60 µm og lydbehandlet i 30 sekunder før anvendelse. Til undersøkelsesplaten ble følgende reagenser tilsatt i sekvens: 10 µl av 60 µM PI(4,5)P2, 5 µl av 4 nM PI3-K α, 2 µl av forbindelse i 25% DMSO, 3 µl av blanding som inneholder 200 µM ATP og 33 mM MgCl2. Sluttvolumet for reaksjonen var 20 µl. Reaksjonsblandingen ble inkubert ved romtemperatur i 35 minutter. Reaksjonen ble stoppet med 20 µl 20 mM EDTA. Etter at reaksjonen var stoppet, ble 15 µl av undersøkelsesblandingen overført til en 96-brønns halvarealplate som inneholder 15 µl deteksjonsblanding av 480 nM Grip1 PH-domenet og 12 nM TAMRA-merket PI(3,4,5)P3. FP-signalet fikk utvikle seg i 40 minutter før avlesning på en LJL Analyst ved eksitasjon 535 nm og emisjon 580 nm.
Prosentandel av inhibering ble beregnet basert på følgende ligning
% inhibering = [1 - (FPforbindelse- FPmaks)/(FPmin.- FPmaks)] x 100,
hvor FPforbindelseer FP-avlesning ved en gitt forbindelseskonsentrasjon, FPmin.er FP-signalet til PI3-K α-reaksjonen under fravær av en forbindelse og FPmakser bakgrunn-FP-signalet under fravær av PI3-K α og en forbindelse. IC50ble bestemt ved tilpassing av FP-signal vs. forbindelseskonsentrasjon til en sigmoidal doseresponsligning ved anvendelse av GraphPad Prism kurvetilpassingsprogram.
Eksempel 102. PI3-K α-cellulærundersøkelse
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble evaluert for potensialet ovenfor PI3-K ved anvendelse av en cellulær undersøkelse som følger. Aktiviteten til PI3-K i celler bestemmes ved å måle fosforyleringsnivået til AKT ved serin 473. AKT Serfosforylering måles ved anvendelse av anti-fosfo-AKT (Ser473) -antistoffer (Cell Signalling #4058) i et ELISA-format.
Friske voksne humane brystkreftceller BT20 (PI3K-mutert) ble anvendt for undersøkelsen. BT20-celler ble dyrket i 10% FBS GLN (1:100) PS (1:100) 1 mM natriumpyruvat 0,1 mM natriumbikarbonat ikke-essensiell aminosyreløsning (1:100) MEM-medium (MEM+alle). Når cellene var nær 85% konfluens, ble cellene renset med PBS en gang og ble trypsinisert med trypsin EDTA i 3 minutter. Cellene ble resuspendert i 10% FBS MEM alle og ble sentrifugert ned til 1400 rpm i 5 minutter. Cellene ble resuspendert i 0,5% FBS MEM alle og ble talt på en celleteller. Cellene ble sådd ved 25000 celler/brønn i volum på 100 µl/brønn i 0,5% FBS MEM alle i en 96-brønns flatbunnet plate. De negative kontrollbrønnene mottok kun 100 µl av 0,5% FBS MEM alle medium uten celler. Platen ble inkubert over natten i en cellekulturinkubator med 5% CO2ved 37ºC.
På dag 2, ble testforbindelser fremstilt i 0,5% FBS MEM alle medium og seriefortynnet ved 1:3 for 11 testkonsentrasjoner. Hver konsentrasjon av forbindelsene ble testet i duplikat. Forbindelseløsningene ble tilsatt ved 25 µl/brønn til de korresponderende brønnene i celleplaten og 25 µl/brønn av vehikkel (0,5% DMSO i 0,5% FBS MEM alle) tilsettes til negativ kontrollbrønnene (ingen celler) og positiv kontrollbrønnene (celler uten forbindelser). Platen inkuberes i 1 time i en celledyrkningsinkubator med 5% CO2ved 37ºC. Etter 1 times inkubering, ble mediet fjernet, 100 µl/brønn av cellelysisbufferen tilsatt til hver celleplate og ristet i 10 minutter ved romtemperatur. Etter 15 minutter, ble cellelysatene overført til ELISA-plate [forhåndsbelagt med antifosfo-AKT (Ser473) kaninmonoklonalt antistoff, Cell signaling, katalog #4058], og platen ble inkubert med forsiktig risting i 2 timer ved romtemperatur. Etter 2 timer, ble innholdsstoffene i alle brønnene tatt ut, platen vasket fire ganger med vaskebuffer og det ble tilsatt 100 µl anti-AKT1-musemonoklonalt deteksjonsantistoff (Cell signaling, katalog #2967) til hver brønn, og blandingen ble inkubert med forsiktig risting i 1 time ved romtemperatur. Etter 1 time, ble innholdsstoffene i brønnene tatt ut og platen vasket fire ganger med vaskebuffer og det ble tilsatt 100 µl antimuse-IgG HRP-bundet antistoff (Cell Signaling, katalog #7076) til hver brønn, og platen ble inkubert med forsiktig risting i 1 time ved romtemperatur. Etter 1 time, ble innholdsstoffene i brønnene tatt ut, platen vasket fire ganger med vaskebuffer og det ble tilsatt 10 µl TMB-substratløsning (katalog #T0440, Sigma) til hver brønn, og deretter fulgte inkubering med forsiktig risting ved romtemperatur i 20 minutter. Etter 15 minutter med farveutvikling, ble det tilsatt 100 µl stoppløsning (1N saltsyre) til hver brønn, og platen avlest ved 450 nm på en ELISA-plateavleser.
Tabell 2. PI3-K α biokjemiske og cellulære aktivitetsdata
Eksempel 103. Musexenografteffektivitetsstudier
In vivo effektiviteten til 2-amino-(8-trans-4-hydroksycykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (forbindelse 152) beskrevet i eksempel 53, ble undersøkt i s.c. xenograftmodell. Humane tumorcellelinjer CPC (PTEN-delesjon), U87MG (PTEN-delesjon) og SKOV3 (PI3K α H1047K) ble valgt for in vivo effektivitetsstudier p.g.a. deres forskjellige genetiske bakgrunn og relativt høye nivåer av fosfo-AKT S473-signal. Celler ble implantert i bakflanken til atymiske mus og tumorer vokste i størrelse til 100-200 mm3 før daglig oral behandling med forbindelse 152 ble initiert. Forbindelse 152 fremviste doseavhengig antitumoreffektivitet i hver tumormodell, som resulterte i regressjon av PC3, vekstinhibering av SKOV3 og U87MG-tumorer. Data er summert i tabell 3 og representative eksempler er vist i figur 1-3. For alle modellene som ble testet, var 1 mg/kg en effektiv dose.
Dyrepleie: Hunnkjønns og hannkjønns atymiske mus (6-8 uker gamle) som veier ~22 g ble oppnådd fra Charles River Laboratory. Dyrene ble innlosjert på en 12 timer lys/mørkesykel i Pfizer vivarium og alle prosedyrer ble utført i henhold til ”The Pfizer Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)”. Dyrene ble gitt fri adgang til gnagermat og vann ad libitum og holdt under rene rombetingelser. Før studien startet ble alle dyrene akklimatisert i minst 48 timer.
Cellelinjer: Alle cellelinjene ble dyrket ved 37ºC i fuktighetsinnstilt 5% CO2-inkubator. U87 MG glioblastomtumorcellelinje ble oppnådd fra American Type Culture Collection (ATCC) og dyrket med DMEM supplementert med 15% FBS og 2 mM glutamin. PC3-prostatkreftcellelinje ble oppnådd fra National Cancer Institute og dyrket i RPMI-media supplementert med 10% FBS og 2 mM glutamin. SKOV3-eggstokkreftceller ble oppnådd fra ATCC og passert flere ganger gjennom mus og dyrket i McCoy’s 5A media supplementert med 10% FBS og 2 mM glutamin. Alle cellelinjene ble testet av University of Missouri Research Animal Diagnostic Laboratory for kjente arter av murine viruser og mykoplasmakontaminasjon.
Musexenograftmodeller: U87MG (glioblastom), PC3 (prostatakreft) og SKOV3 (eggstokkreft) cellelinjer i kultur ble høstet på trypsinisering. Kort fortalt ble 2,5x4 x 106 tumorceller suspendert i medium anvendt for dyrking av hver cellelinje uten serum og implantert subkutant (s.c.) inn i bakflankeregionen til mus på dag 0. Daglig behandling med forbindelse 152, formulert i 10% etanol, 40% PEG og 50% natriumsitratbuffer eller vehikkel alene startet 10-14 dager etter implantering når tumorer hadde en gjennomsnittsstørrelse på 100-200 mm3.
Tumorer ble målt to ganger pr. uke og tumorvolum ble beregnet som et produkt av (lengde x bredde2)/2. Studier ble typisk terminert når tumoren hos de vehikkelbehandlede dyrene nådde en størrelse på >1500 mm3 eller når det ble vurdert å påvirke velværet til dyrene på en uheldig måte. Ved slutten av studien, ble prosent tumorvekstinhiberingsverdier begnet som 100 x (1 - [(tumorvolumslutt- tumorvoluminitieltfor forbindelsebehandlet gruppe)/(tumorvolumslutt- tumorvoluminitieltfor vehikkelbehandlet gruppe)]). Hvis mulig, ble prosent tumorregresjon for hver gruppe beregnet som 100% (tumorvoluminitielt- tumorvolumslutt)/(tumorvoluminitielt). En kohort av 12 dyr ble anvendt for hver dosegruppe for effektivitetsstudier. En representativ kohort av dyr ble avlivet ved hvert indikert tidspunkt, tumorene skåret ut og blodprøver tatt fra hjertevenstre ventrikkel og umiddelbart plassert i en medisinflaske primet med heparinsulfat. Typisk ble halve tumoren fiksert i 10% nøytralbufret formalin, paraffinnedsenket og skåret opp for immunohistokjemi. Den andre halvparten ble frosset i flytende nitrogen og senere prosessert for å generere cellelysater for målmoduleringsstudier.
Tabell 3. Musexenografteffektivitetsdata
Eksempel 104. In vivo målmoduleringsstudier
In vivo målmoduleringsstudier for å bestemme effekten til forbindelse 152 behandling på fosforylering av AKT på S473 med ELISA og S6 på S235/S236 med IHC ble utført. Utskårede tumorer ble frosset på tørris og pulverisert ved anvendelse av FAST PREP-instrumentet (Qbiogene). Kort fortalt, ble frosne tumorer plassert i Fast Prep-matriksrør, kald lysisbuffer [20 mM HEPES (pH 7,5), 150 mM NaCl, 1,0 mM natrium EDTA, 1% Triton X-100, 2,5 mM natriumpyrofosfat, 1 mM natriumortovanadat, 1 µg/ml leupeptin, og 1 mM PMSF] og prøvene ble sentrifugert i 5 sekunder, blandet og prosessen gjentatt ytterligere to ganger. Prøver ble sentrifugert i kald kjøleskaps-Eppendorf-sentrifuge ved 14 000 rpm i 20 minutter. Supernatant ble samlet opp og total og fosfoAKT (S473) proteinnivåer bestemt med ELISA. Omfanget av fosforylering i tumorer utskåret fra behandlede dyr ble sammenlignet med den i tumorer utskåret fra vehikkelbehandlede dyr på samme tidspunktet. Plasmaprøver, oppnådd ved sentrifugering av individuelle blodprøver ved 3000 x g i 5 minutter ved 4ºC i en Eppendorf 5417R-sentrifuge ble lagret ved -80ºC til de kunne analyseres for legemiddelkonsentrasjon. Kort fortalt, ble plasmaprøver (50 µl) eller forbindelse 152-standarder i museplasma blandet med acetonitril (3 µl) og injisert inn i et LC/MS/MS-system hvor separasjon forekom på en C-18 SB-fenyl (5 µM, 2,1 x 50 mm, Agilent) omvendtfasehøyytelsesvæskekromatografikolonne. Inhiberingsmengden og indre standard (0,5 µM buspiron) i hver museplasmaprøve ble kvantifisert basert på standardkurver generert ved anvendelse av kjente mengder av forbindelse. Forbindelse 152-behandling resulterte i doseavhengig inhibering av pAKT ved S473 i alle 3 modellene diskutert ovenfor. Tidsforløp og doserespons av in vivo målrettet modulering og plasmainhibitorkonsentrasjoner ble bestemt etter siste dose ved slutten av effektivitetsstudien beskrevet ovenfor og data er summert i tabell 4. For U87MG-modellen ble EC50forbindelse 152 plasmakonsentrasjon for pAKT S473 målrettet modulering beregnet som 24 nM og korrelert til 50% tumorvekstinhibering.
Tabell 4. Farmakokinetikk og farmakodynamikk (PK-PD) korrelasjon i xenograftmodeller
Claims (16)
- Patentkrav 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formel (I)eller et salt derav, hvori: R1 er H eller (C1til C6) alkyl eventuelt substituert med minst en R5-gruppe; A er en 3- til 10-leddet cykloalkylgruppe; R2 er (C1til C6) alkyl substituert med minst en R6-gruppe, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C b 2til C9) heteroaryl, -NR7aR7 , eller -N=CR8aR8b hvori hvert av nevnte (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteralkyl, (C6til C14) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe; R3 er (C1til C6) alkyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroaryl, (C2til C8) alkenyl, (C2til C8) alkinyl, halogen, cyano, -(CH2)cC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), COR12 , (C6til C14) aryl eller (C2til C9) heteroaryl, hvori nevnte (C1til C6) alkyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C8) alkenyl, (C2til C8) alkynyl, (C6til C14) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe; hver R4 er uavhengig -OH, halogen, CF3, -NR11aR11b, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C 2 2til C9) heteroaryl, -C(O)R1 , -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12 , -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12 , -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b, -OC(O)R12 , -NR11aC(O)R12 eller -NR11aC(O)N(R11aR11b), hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C12) aryl, og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe; hver R5 er uavhengig -OH, halogen, CF3, -NR11aR11b, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, -S(O)mR12 , -S(O)mNR11aR11b, -C(O)R12 eller -C(O)NR11aR11b, hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkoksy, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe; hver R6 er uavhengig -OH, (C1til C6) alkynyl, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, -C(O)R12 , -C(O)NR11aR11b, -S(O) 1a mR12 , -S(O)mNR11aR11b, -NR1 S(O)mR12 , -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12 , -NR11aC(O)R12 eller -NR11aC(O)N(R11aR11b), hvori hver av nevnte (C1til C6) alkynyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C12) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe; R7a og R7b er hver uavhengig H, (C1til C6) alkyl, (C2til C6) alkenyl, (C2til C6) alkynyl, (C3til C10) cykloalkyl eller (C6til C10) aryl, hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C2til C6) alkenyl, (C2til C6) alkynyl, (C3til C10) cykloalkyl og (C6til C10) aryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe; eller R7a og R7b kan tas sammen med nitrogenatomet for å danne en 5- til 8-leddet heterocyklylring, hvori nevnte heterocyklylring har 1 til 3 ringheteroatomer valgt fra gruppen som består av N, O og S og hvori nevnte den 5- til 8-leddede cykloheteroalkylringen eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe; R8a og R8b er hver uavhengig H, (C1til C6) alkyl, eller (C3til C10) cykloalkyl hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, og (C3til C10) cykloalkyl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe; hver R9 er uavhengig -OH, halogen, CF 1a 3, -NR1 R11b, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, -C(O)R12 , -C(O)NR11aR11b, -S(O)mR12 , -S(O)mNR11aR11b, -NR11aS(O)mR12 , -(CH2)nC(O)OR12 , -(CH2)nC(O)N(R11aR11b), -OC(O)R12+, -NR11aC(O)R12 eller -NR11aC(O)N(R11aR11b), hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C12) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe; hver R10 er uavhengig H eller (C1til C6) alkyl; R11a og R11b er hver uavhengig H, (C1til C6) alkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl, eller (C6til C12) aryl, hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl og (C6til C12) aryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe; hver av R12 er uavhengig (C1til C6) alkyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl, eller (C6til C14) aryl, hvori hver av nevnte (C1til C6) alkyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl og (C6til C14) aryl eventuelt er substituert med minst en R13-gruppe; hver av R13 er uavhengig -OH, halogen, CF3, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkenyl, (C1til C6) alkynyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C3til C10) cykloalkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C6til C14) aryl, (C2til C9) heteroaryl, amino, karbonyl, C-amido, sulfinyl, S-sulfonamido, C-karboksyl, N-amido eller N-karbamyl; hver m er uavhengig 1 eller 2; hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4; og hver z er et heltall uavhengig valgt fra 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
- 2. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at A er cykloheksyl.
- 3. Forbindelse eller salt ifølge krav 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at R3 er (C6til C14) aryl eller (C2til C9) heteroaryl, hvori nevnte (C6til C14) aryl og (C2til C9) heteroaryl eventuelt er substituert med minst en R9-gruppe.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er valgt fra gruppen som består av: 2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-quinolin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-6-brom-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-(trans-4-{[(2S)-2,3-dihydroksypropyl]oksy}cykloheksyl)-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-quinolin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-6-brom-8-[cis-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-amino-6-[6-(dimetylamino)pyridin-3-yl]-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 2-({trans-4-[2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid; metyl ({trans-4-[2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetat; 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metyl-6-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, 2-({cis-4-[2-amino-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, ̈ 2-({cis-4-[2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, 2-({cis-4-[2-amino-4-metyl-7-okso-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, 2-({cis-4-[2-amino-4-metyl-6-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, 2-({cis-4-[2-amino-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, 2-{[cis-4-(2-amino-4-metyl-7-okso-6-quinolin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl)cykloheksyl]oksy}acetamid, 2-({trans-4-[2-amino-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, 2-{[trans-4-(2-amino-4-metyl-7-okso-6-quinolin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl)cykloheksyl]oksy}acetamid, 2-({trans-4-[2-amino-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, 2-({trans-4-[2-amino-4-metyl-7-okso-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, 2-({trans-4-[2-amino-4-metyl-6-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, 2-amino-8-[trans-3-(2-hydroksyetoksy)cyklobutyl]-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, 2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-8-[trans-3-(2-hydroksyetoksy)cyklobutyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, 2-amino-8-[trans-3-(2-hydroksyetoksy)cyklobutyl]-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, 2-({trans-3-[2-amino-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cyklobutyl}oksy)acetamid, 2-({trans-3-[2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cyklobutyl}oksy)acetamid, 2-({trans-3-[2-amino-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cyklobutyl}oksy)acetamid, eller et salt derav.
- 5. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formel (II) ( ) eller et salt derav, hvori: R1 er H eller (C1til C6) alkyl eventuelt substituert med minst R4-gruppe; R2 er (C1til C6) alkyl, (C2til C8) alkenyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C5til C8) cykloalkenyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl eller -(CH2)n(C6til C14) aryl, hvori nevnte (C1til C6) alkyl, (C2til C8) alkenyl, (C3til C10) cykloalkyl, (C5til C8) cykloalkenyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl og -(CH2)n(C6til C14) aryl eventuelt er substituert med minst en R4-gruppe; R3 er (C1til C6) alkyl, (C2til C8) alkenyl, cyano, -(CH2)nC(O)OR5a eller -(CH2)nC(O)N(R5aR5b), hvori nevnte (C1til C6) alkyl eller (C2til C8) alkenyl eventuelt er substituert med minst en R4-gruppe; hver R4 er uavhengig -OH, halogen, CF3, -NR5aR5b, (C1til C6) alkyl, (C1til C6) alkoksy, cyano, (C a 3til C10) cykloalkyl, -S(O)mR5a, -S(O)mNR5 R5b, -C(O)R5a eller -C(O)NR5aR5b; R5a og R5b er hver uavhengig H, (C1til C6) alkyl, (C2til C9) cykloheteroalkyl, (C2til C9) heteroaryl eller (C6til C14) aryl; hver m er uavhengig 1 eller 2; og hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4.
- 6. Forbindelse eller salt ifølge krav 5, k a r a k t e r i s e r t v e d at R3 er -(CH2)nC(O)N(R5aR5b).
- 7. Forbindelse eller salt ifølge krav 5 eller 6, k a r a k t e r i s e r t v e d at R2 er valgt fra gruppen som består av isopropyl, allyl, cyklopentyl, cyklobutyl, hydroksycykloheksyl, hydroksycyklopentyl, hydroksycyklobutyl, hydrkosycykloheptyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etyl, metyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, 2-metyl-2-hydroksypropyl, 3-metyl-3-hydroksybutyl, metoksybenzyl og klorbenzyl.
- 8. Forbindelse ifølge krav 5, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er valgt fra gruppen som består av: 2-amino-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-N-1H-pyrazol-5-yl-78-dihydropyrido[23-d]pyrimidin-6-karboksamid; 2-amino-N-(1-etyl-1H-pyrazol-5-yl)-8-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[23-d]pyrimidin-6-karboksamid; 8-cyklopentyl-4-metyl-2-metylamino-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (1H-pyrazol-3-yl)-amid; 2-amino-8-isopropyl-4-metyl-7-okso-N-1H-pyrazol-5-yl-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid; 2-amino-N-(1-etyl-1H-pyrazol-5-yl)-8-isopropyl-4-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid; 8-cyklopentyl-N-[(1-etyl-1H-pyrazol-4-yl)metyl]-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid; 8-cyklopentyl-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-N-pyridin-2-yl-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid; og 8-cyklopentyl-N-isoksazol-3-yl-4-metyl-2-(metylamino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid, eller saltet derav.
- 9. Forbindelse ifølge krav 1 som er 2-amino-6-(5-fluor-6-metoksypyridin-3-yl)-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, eller et salt derav.
- 10. Forbindelse ifølge krav 1 som er 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, eller et salt derav.
- 11. Forbindelse ifølge krav 1 som er 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroksyetoksy)cykloheksyl]-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, eller et salt derav.
- 12. Forbindelse ifølge krav 1 som er 2-({trans-4-[2-amino-6-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-metyl-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, eller et salt derav.
- 13. Forbindelse ifølge krav 1 som er 2-({trans-4-[2-amino-4-metyl-7-okso-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, eller et salt derav.
- 14. Forbindelse ifølge krav 1 som er 2-({trans-4-[2-amino-4-metyl-6-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl]cykloheksyl}oksy)acetamid, eller et salt derav.
- 15. Anvendelse av en forbindelse eller salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstilling av et medikament for behandling av abnormal cellevekst hos et pattedyr.
- 16. Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter minst en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 14, eller et salt derav, og en framasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84506506P | 2006-09-15 | 2006-09-15 | |
US94785207P | 2007-07-03 | 2007-07-03 | |
US95262807P | 2007-07-30 | 2007-07-30 | |
PCT/IB2007/002578 WO2008032162A1 (en) | 2006-09-15 | 2007-09-03 | Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20091141L NO20091141L (no) | 2009-03-31 |
NO342357B1 true NO342357B1 (no) | 2018-05-14 |
Family
ID=38859750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20091141A NO342357B1 (no) | 2006-09-15 | 2009-03-18 | Pyrido-(2,3-d)-pyrimidinonforbindelser, farmasøytisk sammensetning og deres anvendelse som PI3-inhibitorer |
Country Status (42)
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101099926B1 (ko) | 2006-09-15 | 2011-12-28 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 피리도 (2,3-d) 피리미디논 화합물 및 이의 pi3 억제제로서의 용도 |
WO2008124161A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k alpha |
US20100209340A1 (en) * | 2007-04-11 | 2010-08-19 | Buhr Chris A | Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of p13k-alpha for the treatment of cancer |
MX2011000440A (es) * | 2008-07-11 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek. |
JP5674661B2 (ja) | 2008-08-20 | 2015-02-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | エチニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 |
US8470834B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
WO2010022121A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Schering Corporation | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
EP2326626B1 (en) * | 2008-08-20 | 2013-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
WO2010039740A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Exelixis, Inc. | PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα AND MTOR |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
TW201500358A (zh) | 2010-12-16 | 2015-01-01 | Hoffmann La Roche | 三環pi3k抑制劑化合物及其使用方法 |
US8664230B2 (en) * | 2011-03-17 | 2014-03-04 | The Asan Foundation | Pyridopyrimidine derivatives and use thereof |
TW201306842A (zh) * | 2011-06-15 | 2013-02-16 | Exelixis Inc | 使用pi3k/mtor吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及/或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法 |
AU2012333092B2 (en) | 2011-08-31 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Synergistic combinations of PI3K- and MEK-inhibitors |
CN104829609B (zh) * | 2014-02-11 | 2016-08-03 | 北大方正集团有限公司 | 取代的吡啶并嘧啶化合物及其制备方法和应用 |
AU2015296322B2 (en) | 2014-07-26 | 2019-09-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof |
CN105330699B (zh) * | 2014-08-13 | 2018-12-04 | 山东汇睿迪生物技术有限公司 | 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 |
BR112017006113A8 (pt) | 2014-10-10 | 2018-04-24 | Pfizer | usos de auristatina, composições farmacêuticas, formas de dosagem para o tratamento de câncer e kits. |
KR102068423B1 (ko) | 2015-06-04 | 2020-01-20 | 화이자 인코포레이티드 | 팔보시클립의 고체 투여 형태 |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
EP3481822B1 (en) | 2016-07-06 | 2022-06-22 | The Regents of The University of Michigan | Multifunctional inhibitors of mek/pi3k and mtor/mek/pi3k biological pathways and therapeutic methods using the same |
CR20190062A (es) * | 2016-08-15 | 2019-05-22 | Pfizer | Inhibidores de cdk2/4/6 |
CN110049783A (zh) * | 2016-12-14 | 2019-07-23 | 塔弗达治疗有限公司 | Hsp90-靶向缀合物及其制剂 |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
JP7382353B2 (ja) | 2018-06-15 | 2023-11-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | ラパマイシン類似体およびその使用 |
CA3124574A1 (en) * | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Spv Therapeutics Inc. | Cyclin-dependent kinase inhibitors |
WO2020140053A1 (en) * | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Spv Therapeutics Inc. | Cyclin-dependent kinase inhibitors |
US11583538B2 (en) | 2019-04-08 | 2023-02-21 | Venenum Biodesign, LLC | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrazines and pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepines as TREX1 inhibitors |
EP4069223A4 (en) | 2019-12-05 | 2023-12-20 | Janssen Pharmaceutica NV | RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES |
WO2021139775A1 (zh) * | 2020-01-10 | 2021-07-15 | 江苏先声药业有限公司 | 吡啶酮化合物及应用 |
WO2022075974A1 (en) * | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Venenum Biodesign, LLC | Cyclic trex1 inhibitors |
BR112023009531A2 (pt) | 2020-11-18 | 2023-10-03 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Gcn2 e inibidores de perk quinase e métodos de uso dos mesmos |
CA3238551A1 (en) * | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Steven FRUCHTMAN | Methods and compositions for treating cancer |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040009993A1 (en) * | 2001-12-11 | 2004-01-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors |
WO2005105801A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrrolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and derivatives thereof as therapeutic agents |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5264437A (en) * | 1992-03-20 | 1993-11-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones |
ES2146782T3 (es) | 1994-11-14 | 2000-08-16 | Warner Lambert Co | 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa. |
CN1177960A (zh) * | 1995-03-10 | 1998-04-01 | 圣诺菲药品有限公司 | 6-取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮及其组合物和使用方法 |
IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
US5925761A (en) | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Sepracor Inc. | Synthesis of terfenadine and derivatives |
AU749750B2 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-04 | Warner-Lambert Company | Pyrido {2,3-d} pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
US6498163B1 (en) * | 1997-02-05 | 2002-12-24 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
GB9904932D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Composition and method for preventing/reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy |
JP2003523358A (ja) | 2000-01-27 | 2003-08-05 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 神経変性疾患の治療のためのピリドピリミジノン誘導体 |
AP2002002643A0 (en) | 2000-03-06 | 2002-12-31 | Warner Lambert Co | 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors |
DE60144322D1 (de) | 2000-04-27 | 2011-05-12 | Astellas Pharma Inc | Kondensierte heteroarylderivate |
WO2002068419A1 (fr) | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Derive de pyridopyrimidine ou naphthyridine |
KR20060111716A (ko) | 2002-01-22 | 2006-10-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 |
JP2003321472A (ja) | 2002-02-26 | 2003-11-11 | Takeda Chem Ind Ltd | Grk阻害剤 |
RU2004133811A (ru) | 2002-04-19 | 2005-04-20 | Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) | Новые соединения |
KR20050006221A (ko) | 2002-05-06 | 2005-01-15 | 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | C형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체 |
JP2004083587A (ja) | 2002-08-06 | 2004-03-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
US7098332B2 (en) * | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
JP2004203751A (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Pfizer Inc | 置換6,6−ヘテロ二環式誘導体 |
US20050009849A1 (en) | 2003-01-03 | 2005-01-13 | Veach Darren R. | Pyridopyrimidine kinase inhibitors |
WO2004089930A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Imclone Systems Incorporated | 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors |
US20070053831A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-03-08 | Barrio Jorge R | Methods for binding agents to b-amyloid plaques |
EP1648889B1 (en) | 2003-07-11 | 2008-10-29 | Warner-Lambert Company LLC | Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor |
EP1660087A2 (en) | 2003-07-22 | 2006-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase |
US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
PT1713806E (pt) | 2004-02-14 | 2013-08-27 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores da proteína quinase |
CA2555724A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Warner-Lambert Company Llc | 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
EP1740184A1 (en) | 2004-03-30 | 2007-01-10 | Pfizer Products Incorporated | Combinations of signal transduction inhibitors |
WO2005105097A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Gpc Biotech Ag | Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases |
BRPI0511065A (pt) | 2004-06-04 | 2007-12-26 | Pfizer Prod Inc | método para tratar crescimento de célula anormal |
WO2006021547A1 (de) | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren |
WO2006050501A2 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-11 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as anticancer agents |
CA2590294A1 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors |
US20060142312A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Pfizer Inc | C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones |
US8044062B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-10-25 | Exelixis, Inc. | Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one inhibitors of phospatidylinositol 3-kinase alpha |
CN102746298A (zh) * | 2005-10-07 | 2012-10-24 | 埃克塞里艾克西斯公司 | PI3Kα的吡啶并嘧啶酮抑制剂 |
EP1872922A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | Nederlandse Organisatie voor Toegepast-Natuuurwetenschappelijk Onderzoek TNO | Method and apparatus for manufacturing a polymeric article |
CN104784695A (zh) | 2006-08-16 | 2015-07-22 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 使用pi3k和mek调控剂的方法 |
KR101099926B1 (ko) * | 2006-09-15 | 2011-12-28 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 피리도 (2,3-d) 피리미디논 화합물 및 이의 pi3 억제제로서의 용도 |
WO2008112913A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of the hedgehog pathway |
US20100209340A1 (en) * | 2007-04-11 | 2010-08-19 | Buhr Chris A | Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of p13k-alpha for the treatment of cancer |
WO2010039740A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Exelixis, Inc. | PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα AND MTOR |
JP2013525308A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | キュリス,インコーポレイテッド | K−ras変異を有する癌の治療 |
-
2007
- 2007-09-03 KR KR1020097005342A patent/KR101099926B1/ko active IP Right Grant
- 2007-09-03 EP EP07804890.7A patent/EP2074122B9/en active Active
- 2007-09-03 AP AP2009004790A patent/AP2710A/xx active
- 2007-09-03 AT AT07804890T patent/ATE514695T1/de active
- 2007-09-03 CA CA2663401A patent/CA2663401C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-03 SI SI200730715T patent/SI2074122T1/sl unknown
- 2007-09-03 GE GEAP200711157A patent/GEP20115306B/en unknown
- 2007-09-03 WO PCT/IB2007/002578 patent/WO2008032162A1/en active Application Filing
- 2007-09-03 PL PL07804890T patent/PL2074122T3/pl unknown
- 2007-09-03 JP JP2009527908A patent/JP4718637B2/ja active Active
- 2007-09-03 ME MEP-80/09A patent/MEP8009A/xx unknown
- 2007-09-03 NZ NZ575167A patent/NZ575167A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-03 MX MX2009002927A patent/MX2009002927A/es active IP Right Grant
- 2007-09-03 RS RSP-2009/0104A patent/RS20090104A/sr unknown
- 2007-09-03 CN CN2007800342100A patent/CN101573358B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-03 EA EA200970207A patent/EA016388B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-09-03 AU AU2007297212A patent/AU2007297212B8/en not_active Ceased
- 2007-09-03 RS RS20110379A patent/RS51927B/en unknown
- 2007-09-03 PT PT07804890T patent/PT2074122E/pt unknown
- 2007-09-03 BR BRPI0716749A patent/BRPI0716749B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-09-03 DK DK07804890.7T patent/DK2074122T5/da active
- 2007-09-03 ES ES07804890T patent/ES2366489T3/es active Active
- 2007-09-03 MY MYPI20091013A patent/MY146420A/en unknown
- 2007-09-12 UY UY30588A patent/UY30588A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-13 US US11/854,999 patent/US7696213B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-13 GT GT200700077A patent/GT200700077A/es unknown
- 2007-09-13 AR ARP070104059A patent/AR062785A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-13 PE PE2007001238A patent/PE20080670A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-14 CL CL200702682A patent/CL2007002682A1/es unknown
- 2007-09-14 TW TW096134605A patent/TWI334353B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-09-17 HN HN2007000267A patent/HN2007000267A/es unknown
-
2009
- 2009-02-25 IL IL197243A patent/IL197243A/en active IP Right Grant
- 2009-03-02 ZA ZA200901477A patent/ZA200901477B/xx unknown
- 2009-03-11 DO DO2009000039A patent/DOP2009000039A/es unknown
- 2009-03-13 MA MA31707A patent/MA30709B1/fr unknown
- 2009-03-13 NI NI200900032A patent/NI200900032A/es unknown
- 2009-03-13 CR CR10662A patent/CR10662A/es unknown
- 2009-03-13 CU CU20090040A patent/CU23783B7/es not_active IP Right Cessation
- 2009-03-13 TN TN2009000085A patent/TN2009000085A1/fr unknown
- 2009-03-18 NO NO20091141A patent/NO342357B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 US US12/702,937 patent/US8273755B2/en active Active
- 2010-05-03 HK HK10104328.3A patent/HK1138589A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-20 CY CY20111100714T patent/CY1111911T1/el unknown
- 2011-08-24 HR HRP20110621TT patent/HRP20110621T2/hr unknown
-
2012
- 2012-08-16 US US13/587,825 patent/US8633204B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040009993A1 (en) * | 2001-12-11 | 2004-01-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors |
WO2005105801A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrrolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and derivatives thereof as therapeutic agents |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO342357B1 (no) | Pyrido-(2,3-d)-pyrimidinonforbindelser, farmasøytisk sammensetning og deres anvendelse som PI3-inhibitorer | |
AU2022202009B2 (en) | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer | |
KR20210018204A (ko) | 면역조절제로서 복소환형 화합물 | |
JP4792126B2 (ja) | ピラゾール化合物およびRaf阻害剤としてのその使用 | |
US20220356185A1 (en) | Mertk degraders and uses thereof | |
WO2018049152A1 (en) | Pyrazolopyrimidine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer | |
US11987584B2 (en) | Heterobicyclic amides as inhibitors of CD38 | |
JP2018532706A (ja) | Tyk2阻害剤およびその使用 | |
US11999752B2 (en) | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS | |
JP2018500377A (ja) | 癌の治療を目的とする、ユビキチン特異的プロテアーゼ7(usp7)阻害剤としてのピロロトリアジノン誘導体及びイミダゾトリアジノン誘導体 | |
US20230122219A1 (en) | Irak degraders and uses thereof | |
JP2022514650A (ja) | アクチビン受容体様キナーゼ-2の阻害剤としてのイミダゾピリダジン及びイミダゾピリジン化合物 | |
US20230203010A1 (en) | Bicyclic amine cdk12 inhibitors | |
TW202237601A (zh) | 介白素-1受體相關激酶(irak)降解物及其用途 | |
US12030883B2 (en) | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS | |
US20230151005A1 (en) | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras | |
NZ792179A (en) | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |