TWI334353B - 4-methylpyridopyrimidinone compounds - Google Patents

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TWI334353B
TWI334353B TW096134605A TW96134605A TWI334353B TW I334353 B TWI334353 B TW I334353B TW 096134605 A TW096134605 A TW 096134605A TW 96134605 A TW96134605 A TW 96134605A TW I334353 B TWI334353 B TW I334353B
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Mitchell David Nambu
Mason Alan Pairish
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Description

1334353 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ， * 本發明係針對一種新顆的4-曱基°比咬并’咬銅化合物及 其鹽、其合成及其作為填酸肌醇3-激酶α(ΡΙ3-Κα)酶之調節 劑或抑制劑之用途。本發明之化合物適用於調節（例如’ 抑制）ΡΙ3-Κα活性且適用於治療1>13-反01介導之疾病或病 狀，例如與諸如癌症之異常細胞生長相關之疾病狀態。 【先前技術】 鱗酸肌醇3-激酶（ΡΙ3-Κ)催化破脂酿環己六醇（ΡΙ)第二信 使 ΡΙ(3)Ρ、ΡΙ(3,4)Ρ2 及 ΡΙ(3,4,5)Ρ3(ΡΙΡ3)之合成。（Fruman 等 人，Phosphoinositide kinases, 67(1998)， 第 481-507 頁；Knight 等人，A Pharmacological Map of the PI3-K Family Defines a Role for pllOa in Insulin Signaling，Cell 125 (2006)，第 733-747頁）。在適當的細胞 情況下，該三種脂質控制多種包括細胞生長、存活、分化 及趨化性之生理學過程。（Katso等人，Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 (2001)，第615-675頁）》PI3-K家族包含至少15種具有不同 受質特異性、表現模式及調控方式的不同酶，根據結構同 源性細分。癌症中之主要PI3-激酶同功異型物為由催化性 (pllOa)亞單元及轉接子（P85)亞單元組成之I類ΡΙ3-Κα。 (Stirdivant 等人，Cloning and mutagenesis of the pll〇a subunit of human phosphoinositide 3'-hydroxykinase, Bioorg. 123901.doc
<E 1334353 Μβί/· C//ew· 5 (1997)，第 65-74頁）。 % » 由PI3-K產生之3-磷酸化磷脂（PIP3)充當募集諸如· Akt及 磷酸肌醇依賴性激酶-l(PDKl)之具有脂質結合域（包括 plekstrin同源（PH)區）之激酶的第二信使。（Vivanco及 Sawyers, The Phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway In Human Cancer, Cawcer 2 (2002)，第 489- 501頁）。Akt與膜PIP3之結合引起Akt易位至質膜，從而使 Akt與PDK1接觸，此造成Akt激活。腫瘤抑制因子磷酸酶 PTEN使PIP3去磷酸且因此充當Akt激活之負調控劑。PI3-K、Akt及PDK1在許多包括細胞週期調節、增生、存活、 細胞凋亡及運動之細胞過程之調控中發揮重要作用，且為 諸如癌症、糖尿病及免疫發炎之疾病之分子機制的重要組 分。PI3-K/Akt/PTEN通路之數種組分牵涉腫瘤形成。除生 長因子受體酪胺酸激酶外，整合素依賴性細胞黏著及G-蛋 白偶合受體直接與間接經由轉接分子激活PI3-K。許多惡 性腫瘤中已確定PTEN(p53之後癌症中最常見突變之腫瘤 抑制基因）之功能損失、編碼ΡΙ3-Κα之PIK3CA基因之致癌 突變、PIK3CA基因之擴增及Akt之過量表現。（參見，例 如 Samuels，等人，High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers, Science 304 (2004) > 第 554 頁；Broderick 等人，Mutations in PIK3CA in anaplastic oligodendrogliomas, high-grade astrocytomas, and medulloblastomas, Cancer Research 64 (2004)，第 5048-5050 頁）o 因此，ΡΙ3-Κα為癌症藥物發展之具有吸引力之標靶，因 123901.doc ^^3 逾將期待該等藥劑在癌細胞中抑制增生且戰勝對細胞毒素 :之耐受性。對提供為良好藥物候選物之新顆ρΐ3_κα抑制 】存在需要。其應具有生物可利用性、代謝献性且具有 良好的藥物動力學性質。 【發明内容】 本發明之一實施例為式⑴化合物
或其鹽， 其中：
Rl為Η或視情況經至少一個R5基團取代之（Ci至c6)烷 •基； A為3至10員環烷基； R2為經至少一個R6基團取代之（(：丨至匕）烷基；（(：3至（：10) 環烧基；（〇2至0：9)環雜烷基；（(：6至(：14)芳基；（C2至C9)雜 芳基；-NR7aR7b或-N=CR8aR8b，其中該等（C3至C〗〇)環烷 基、（C2SC9)環雜烷基、（(：6至(：14)芳基及（(：2至（：9)雜芳基 各自視情況經至少一個R9基團取代； R3為（(^至匕）烷基、（(：3至(：1())環烷基、（c2至c9)環雜烷 123901.doc -9- 1334353 基、（(：2至（：8)烯基、（c2至C8)炔基、鹵素、氰基、 -(CH2)nC(0)〇R10、_(CH2)nC(〇)N(RnaR.llb) : c〇Rl2、.⑻至
Cm)芳基或（C2至C9)雜芳基，其中該等（(^至匕）烷基、（C3 至（：1())環烷基、（c2至c9)環雜烷基、（c2至c8)烯基、（c2至 C8)快基、（(^至^4)芳基及（C2至C9)雜芳基視情況經至少一 個R9取代； R4各自獨立地為- 0H、齒素、CF3、-NRllaRllb、（(^至 C6)烷基、（(：丨至（：6)烯基、（CdC6)炔基、（c^C6)烷氧 基、氰基、（CdC1G)環烷基、（C2至C9)環雜烷基' (c6至 C14)芳基、（C2 至 C9)雜芳基、-C(0)Ri2-C(0)NRllaRllb、 -S(0)mR12 ^ -S(0)mNR,,aRllb ^ -NRllaS(0)mR12-(CH2)nC(0)0R10 > -(CH2)nC(0)N(RllaRllb)、-〇C(0)R12、-NRllaC(0)R12 或 -NRnaC(0)N(RllaRllb) ’ 其中該等（(^至匕）烷基、（CeC6) 烯基、（C^C6)炔基、（(^至(：6)烷氧基、（C3至C1())環烷 基、（C2至C9)環雜烷基、（(：6至(：12)芳基及（c2至c9)雜芳基 各自視情況經至少一個R13基團取代； R5各自獨立地為-OH、鹵素、CF3、-NRWR1丨b、（(^至 C6)烷基、（C^C6)烷氧基、氰基、（(^至^。）環烷基、 (C2至C9)環雜烷基、（C6至Ch)芳基、（C2至C9)雜芳 基、-SCOhR12、-S(0)mNRllaRllb、-C(0)R12 或-C(0)NRllaRUb , 其中該等（CjC6)烷基、（(：〗至(：6)烷氧基、（(：3至(：10)環烷 基、（(：2至09)環雜烷基、（〇6至(：14)芳基及（C2至C9)雜芳基 各自視情況經至少一個R9基團取代； R6各自獨立地為-OH、（C^C6)炔基、氰基、（C3至C10) 123901.doc -10. 1334353 環烷基、（(：2至（：9)環雜烷基、（C6至C14)芳基、（(：2至（：9)雜 芳基、-C(0)R12-C(0)NRllaRnb、-S(0)mR12、-SCCOmNR^Rnb·、 NRllaS(0)mR12-(CH2)nC(0)0R1()、-(CH2)nC(0)N(RllaR"b)、 -OC(0)R12、-NRllaC(0)R12或-NRllaC(0)N(RllaRllb) ’ 其中該等 (cdc6)炔基、（〇3至<:1())環烷基、（c2至c9)環雜烷基、（C6 至Cu)芳基及（C2至CO雜芳基各自視情況經至少一個Ru基 團取代； R7lR7b各自獨立地為Η、（(^至（：6)烷基、（(：2至〇6)歸 基、（(：2至（：6)炔基、（<：3至(：1())環烷基或（C6iC1())芳基，其 中該等（(^至(：6)烷基、（(：2至06)烯基、（<：2至0：6)炔基、（C3 至C1G)環烧基及（〇6至C1())芳基各自視情況經至少一個r9基 團取代；或R7a及尺71)可連同氮原子一起形成5至8員雜環基 環’其中該雜環基環具有1至3個選自由N、〇及S組成之群 之環雜原子且其中該5至8員環雜院基環視情況經至少—個 R9基團取代； R8lR8b各自獨立地為Η、（C丨至C6)烧基或（C3iCi〇)環烷 基’其中該等（(^至（：6)烷基及（(：3至(：1())環烷基各自視情況 經至少一個R9基團取代； R9各自獨立地為-OH、_ 素、CF3、-NRllaRllb、（〇^至 C6)烧基、（CdC6)烯基、（CdC6)炔基、（Ci至C6)烷氧 基、氰基、（CdC1G)環烷基、（C2至C9)環雜烷基、（(：6至 CM)芳基、（C2至 C9)雜芳基、-C(0)R12-C(0)NRllaRllb、 -S(0)mR12、-S(0)mNRllaRllb、-NRllaS(0)mR12-(CH2)nC(0)0R10、 -(CH2)nC(0)N(RllaRllb)、-0C(0)Ri2、_NRiiac(〇)Rl2或 < S ) 123901.doc 1334353 -NRHaqcONOlHaRUb)，其中該等（CjC6)烷基、（Cl 至 烯基、（c^c6)炔基、（c^c6)烷氧基、（c^CiG)環烷 基、（C2至C9)環雜烷基、（(^至^2)芳基及（(^至匕）雜芳基 各自視情況經至少一個R1 3基團取代； R10各自獨立地為Η或（(^至(：6)烷基；
Rnm丨lb各自獨立地為Η、（C丨至C6)烷基、（CjC9)環 雜烷基、（C2至C9)雜芳基或（(^至。2)芳基，其中該等（(：1至 c6)烷基、（c2至c9)環雜烷基、（c2至c9)雜芳基及（c6sCi2) 芳基各自視情況經至少一個R13基團取代； R各自獨立地為（C!至C6)烷基、（(：3至C1())環烷基、（C2 至〇9)環雜炫基、（C2至C9)雜芳基或（C6至Ch)芳基，其中該 等（(^至匕）烷基、（(：3至(：1())環烷基、（〇2至<：9)環雜烷基、 (C2至C9)雜芳基及（(：6至Cw)芳基各自視情況經至少一個Rn 基團取代； R13各自獨立地為-OH、鹵素、CF3、（C^C6)烷基、（Ci 至c6)稀基、（c^c6)炔基、（c^c6)烷氧基、氰基、（(：3至 C10)環院基' ((：2至(：9)環雜烷基、（〇6至（：14)芳基、（C2iC9) 雜芳基、胺基、羰基、c-醯胺基、亞磺醯基、s_磺醯胺 基、C-羧基、N-醯胺基或N-胺甲醯基； m各自獨立地為1或2 ; η各自獨立地為〇、1、2、3或4;且 ζ各自為獨立地選自〇、1、2、3、4、5、6、7或8之整 數。 該實施例之一態樣為上述式（I)化合物，其中Α係選自由
123901.doc •12- K S 1334353 環丁基、環戊基及環己基組成之群。 該實施例之另一態樣為上述式⑴化合物，其中R3為（C6 ICm)芳基或（C2至CO雜芳基，其中該（C6至Cm)芳基或（C2 至C9)雜芳基視情況經至少一個r9基團取代。 該實施例之另一態樣為上述式（I)化合物，其係選自由以 下各物組成之群：2-胺基-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基） [反-4_(2-羥基乙氧基）環己基]·4·甲基吡啶并[2,3-d]嘧咬_ 7(8H)-酮；2-胺基-8-[反-4-(2-羥基乙氧基）環己基]-6·(6-甲 氧基吡啶-3-基）_4·甲基吡啶并[2,3_d]嘧啶_7(811)_酮；2_胺 基-8-[反-4-(2-羥基乙氧基）環己基]·4·甲基_6_喹啉_3_基吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7(SH)-酮；2_胺基·8_[反_4_(2_羥基乙氧 基）環己基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基）_4_甲基吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮；2-胺基-8-[反-4_(2-羥基乙氧基）環己基]_4甲 基-6-(1Η-吡唑-4-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶_7(8H)-酮；2-胺基_ 6-溴-8-[反-4-(2-羥基乙氧基）環己基]_4_甲基吡啶并[2 3 d] 嘧啶-7(8H)-酮；2-胺基·8-[順-4-(2-羥基乙氧基）環己基]4_ 曱基-6-(1Η-吡唑_4_基）吡啶并[2,3_d]嘧啶·7(8H)_酮；2·胺 基-8-(反-4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}環己基）_6·(6•甲氧 基吡啶-3-基）-4_甲基吡啶并[2,3_d]嘧啶_7(8h)酮；2胺基· 8-[順·4-(2_經基乙氧基）環己基]_4_甲基_6•啥琳·3_基錢并 [2,3-d]鳴咬·7(叫明；2-胺基_6介氟·6•甲氧基〇比唆i 基•[順經基乙氧基）環己基]I甲基吼咬并 嘴咬-7(叫酮；2-胺基-8_[順-4-(2_經基乙氧基）環己基]·6_ (2-甲氧基嘴咬-5-基）·4·甲基吼咬并[23_d]㈣_7(8Η)嗣； 123901.doc 1334353 2- 胺基-8-[順-4-(2-羥基乙氧基）環己基]_6-(6-甲氧基吡啶· » . 3- 基）-4-曱基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-胺基-6:溴-8-[順-4-(2-羥基乙氧基）環己基]_4·曱基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-胺基-6-[6-(二甲基胺基）。比啶_3-基]-8-[反-4-(之-羥基乙氧基彡環己基:^-甲基啦啶并^…嘧啶-了^!!)-酮；2-({反-4-[2-胺基-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基-7-側氧基°比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧基）乙醯 胺；（{反-4-[2-胺基-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基-7-側氧基°比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧基）乙酸甲 酯；2-胺基-8-[反-4-(2-羥基乙氧基）環己基]_4·甲基-6-(1Η-°比唑-3-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-胺基-8-[反-4-(2-羥基乙氧基）環己基]_4_甲基_6-(1-甲基·1Η-吡唑-4-基）吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮；2-({順-4-[2-胺基-6-(6-甲氧基 吡啶-3-基）-4-甲基-7-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基] 環己基}氧基）乙醯胺；2-({順-4-[2-胺基-6-(5-氟-6-曱氧基 °比啶-3-基）-4-曱基-7-侧氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基] 環己基}氧基）乙醯胺；2-({順-4-[2-胺基-4-甲基-7-侧氧基- 6- (1Η·»比唑_4_基）》比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧 基）乙酿胺；2-({順-4-[2-胺基-4-曱基-6-(1-曱基-1H-吡唑· 4- 基）-7-側氧基啦啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧基） 乙醯胺；2-({順_4_[2-胺基-6-(2-曱氡基嘧啶-5-基）-4-曱基- 7- 侧氧基吼啶并[2,3-d]嘧啶·8(7Η)-基]環己基}氧基）乙醯 胺’ 2-{[順-4-(2-胺基-4-甲基-7-侧氧基-6-喹琳-3-基°比咳并 [2,3-d]喷啶-8(7H)_基）環己基]氧基}乙醯胺；2({反_4[2-
123901.doc •14· 1334353 胺基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基）_4_甲基_7_側氧基吡啶并[23_ d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧基）乙醯胺.；2_{[反_4_(2_•胺基_ 4-曱基-7-侧氧基-6-喹啉-3-基吡啶并[2,3_d]嘧啶_8(71{)_基） 環己基]氧基}乙醯胺；2-({反_4-[2_胺基-6-(2-甲氧基嘧啶-5·基）-4-曱基-7-側氧基吡啶并[2,3d]嘧啶_8(7H)_基]環己 基}氧基）乙醯胺；2-({反-4-[2-胺基_4-甲基-7-側氧基-6-(1H-吼唑-4-基）°比啶并[2,3-d]嘧啶·8(7Η)基]環己基丨氧基） 乙醯胺；2-({反-4-[2-胺基甲基·6(1甲基·1Η吡唑_4_ 基）-7-側氧基"比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7Η)_基]環己基}氧基）乙 醯胺；2-胺基-8-[反-3·(2-羥基乙氧基）環丁基]_6_(6_甲氧基 吡啶-3-基）-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮；2-胺基-6· (5·氟-6-曱氧基。比啶-3-基）-8-[反-3-(2-羥基乙氧基）環丁基 4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-_ ; 2-胺基-8-[反-3-(2-羥 基乙氧基）環丁基]-6-(2-曱氧基嘧啶_5_基）_4曱基ιι比啶并 [2,3-d]嘧啶酮，· 2-({反-3-[2·胺基_6_(6_甲氧基吡啶· 3-基）-4-甲基-7-側氧基〇比啶并[2,3-(1]嘧啶-8(7印-基]環丁 基}氧基）乙醯胺；2-({反-3_[2-胺基_6_(5_氟_6_甲氧基吡啶· 3-基）-4-甲基-7-側氧基》比啶并[2,3-d]嘧啶_8(7H)_基]環丁 基}氧基）乙醯胺，2-({反-3-[2-胺基·6_(2_曱氧基嘧啶_5_ 基）-4-甲基-7-側氧基吡啶并[2,3-d]喷啶_8(7Η)_基]環丁基} 氧基）乙醯胺，或其鹽。 本發明之另一態樣為式（II)化合物 123901.doc -15- < S ) 1334353
CH Λ
I
R1HN^^N (II) 或其鹽， 其中： R1為H或視情況經至少一個R4基團取代之（c!至C6)烷 •基;2、 R2為（Ci至C6)炫基、（C2至C8)烯基、（C3至Ciq)環烧基、 (C5至C8)環烯基、（C2至C9)環雜烷基或-(CH2)n(C^C14)芳 基，其中該等（C^C6)烷基、（(：2至（：8)烯基、（(：3至(：10)環 烧基、（<：5至(：8)環烯基、（(：2至（：9)環雜烷基及-(CH2)n(C6i C14)芳基視情況經至少一個r4基團取代； R3 為（CjC6)烷基、（c2 至 c8)烯基、氰基、-(CH2)nC(〇) 〇R5a4 -((：Η2)η(：(0)Ν(Ι15^513)，其中該（(：1至 C6)烷基或（C2 Φ 至Cs)烯基視情況經至少一個R4基團取代； R各自獨立地為_〇H、鹵素、CF3、-NR5aR5b、（(:丨至c6) 烧基、（Cic6)烷氧基、氰基、（c^CiG)環烷基、 _S(〇)mR5a、-S(〇)mNR5aR5b、_(：(0)1^或-〇：(0州11531151); R及R5b各自獨立地為H、（CiiC6)烷基、（匕至^)環雜 烧基、（(：2至(：9)雜芳基或（CdCM)芳基； m各自獨立地為1或2 ;且 11各自獨立地為0、1、2、3或4。 123901.doc •16·
1334353 該實施例之另一態樣為式（II)化合物’其中R3為-(CH2)n C(0)N(R5aR5b) 〇 該實施例之另一態樣為式（II)化合物，其中R2係選自由 以下基團組成之群：異丙基、烯丙基、環戊基、環丁基、 減環己基、經基環戊基、經基環丁基、經基環庚基、甲 氧基乙基、甲氧基丙基、乙基、甲基、環丙基、環丙基曱 基、環丙基乙基、2_甲基-2-羥基丙基、3-甲基-3·羥基丁 基、甲氧基笨曱基及氯笨甲基。 傷 本發明之另一態樣為上述式（π)化合物，其係選自由以 下各物組成之群：2·胺基-8-(反-4-羥基環己基）-4-曱基-7-側氧基N-1H-吡嗤_5_基_78_二氫吡啶并[23_d]嘧咬甲醯 胺；2-胺基-N-(1_乙基_1Η_π比唑_5-基）_8_(反_4_羥基環己 基）-4-甲基-7-侧氧基_7,8-二氫D比啶并[23_引嘧啶_6•甲醯 胺；8·環戍基·4_曱基_2_甲基胺基·7·侧氧基_7,8二氣-咕咬 并[2,3-d]嘧啶·6_甲酸（1Η_吡唑·3基）醯胺；2胺基·8異丙 φ 基·4_甲基側氧基-义出·吡唑-5-基-7,8-二氫吡啶并[2,3_ d]嘧啶-6-甲醯胺；2-胺基_Ν_〇_乙基_1Η_吡唑_5_基）·8·異 丙基-4-甲基-7_側氧基-7,8_二氫吡啶并[2,3_d]嘧啶·6甲醯 胺，8·環戊基-N-[(l-乙基-1H-吡唑-4-基）甲基卜4_甲基_2_ (甲基胺基）_7_側氧基_7,8-二氫吡啶并[2,3_d]嘧啶_6甲醯 胺；8-環戊基_4_甲基-2_(f基胺基）_7_側氧基&吡啶_2· 基-7,8-二氫吡啶并[2,3_d]嘧啶·6甲醯胺；及8環戊基_N_ 異噁唑-3-基·4_甲基·2-(甲基胺基）_7•側氧基_7,8•二氫吡啶 并[2,3-d]嘧啶·6_甲醯胺，或其鹽。
• f X 123901.doc -17· 1334353 本發明之另一態樣為式（III)化合物
(III) 或其鹽， 其中： R1為Η或視情況經至少一個R4基團取代之（(：1至（：6)烷 基； R2為視情況經至少一個R4基團取代之螺環基； R3為（cjc6)院基、（<：2至(：8)烯基、氰基、_(CH2)nC(〇)〇R5、 _(CH2)nC(〇)N(R6aR6b)、（C6iC14)芳基或（C2ic9)雜芳基， 其中該（Cl至C6)烷基或（C2至Cs)烯基視情況經至少一個R4 基團取代，且其中該（C6至CM)芳基或（c；2至C9)雜芳基視情 況經至少一個R7基團取代； R各自獨立地為_〇H、鹵素、CF3、-NR6aR6b、（C丨至C6) 烧基、（CiC6)烧氧基、氰基' (c3至c8)環烷基、-S(〇)mR6a、 -S(0)mNR6aR6b、或·c(〇)NR6aR6b ; R5各自獨立地為Η或（(：1至(：6)烷基； R6a&R6b各自獨立地為Η、（(^至匕）烷基、（(^至匕）環雜 烧基、（C2至CO雜芳基或（C6至C14)芳基； R7各自獨立地為_0H、齒素、-NR6aR6b、氰基、（a至D 烧基、（(^至匕）烷氧基、（〇3至（：1())環烷基、（C2至C9)環雜 123901.doc -18- 1334353 烷基、-S(0)mR6a、-S(〇)mNR6aR6b、-(CH2)nC(0)0R5、 -(CH2)nC(0)N(R6aR6b)、-〇c(0)R6a4-NR6aC(0)R6b ’ ·其中 該等（(^至匸6)烷基、（(^至（：6)烷氧基、（(：2至09)環雜烷基及 ((^至^。）環烷基各自視情況經至少一個R4基團取代； m各自獨立地為1或2;且 η各自獨立地為〇、1、2、3或4» 本發明之另一態樣為選自由以下各物組成之群之化合 物.2-胺基- 8-(反-4-經基環己基）-6-(6 -甲氧基。比咬·3·基）_ • 4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮；2-胺基-8-(順-4-羥基 環己基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酌；2-胺基-6-[6-(二甲基胺基）n比咬_3_基]·8_(反_4_ 羥基環己基）-4-曱基°比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)·酮；2-胺基_ 8-(反-4-羥基環己基）-4-甲基-6-喹啉_3_基吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮；2-胺基^-(之一-二氫-丨’扣苯并二氧雜環己烯-6-基）-8-(反-4-羥基環己基）·4-甲基吡啶并[2,3_d]嘧啶_ φ 7(8H)-酮；2-胺基-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶_3_基）_8 (反_4_羥 基環己基）-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶_7(8H)_酮；2-胺基_8_ (反-4-羥基環己基）-4-甲基-6-(6-吡咯啶_丨_基吡啶_3基）吡 啶并[2,3-d]喷啶·7(8Η)-國；2·胺基_6_(5_氣_6•甲氧基吡啶_ 3-基）-8-(順-4·羥基環己基）-4-甲基吡啶并[2,3_d]嘧啶_ 7(8H)-嗣；2_胺基_6_(6-乙氧基吡啶·3基）8(反·4•羥基環 己基Μ-曱基啦咬并[2,3-d]嚷啶_7(8Η)酮；2·胺基邻_ (二甲基胺基）吡啶-3-基]-8-(順·4_羥基環己基）4甲基吡啶 并[2,3-d]嘴咬_7(叫嗣；2-胺基+(反_4曱氧基環土己基）· 123901.doc •19- < S > 1334353 4_甲基_6-(1HH4_基）他咬并[2,3_d]喷咬·7(8⑴酮； 胺基-8-(順-4-經基_4·曱基環己基）·4_甲基’_6 (ιη“比唾^ 基）吡啶并[2,3-d]嘧啶_7(8Η)-酮；2-胺基_8_(反·4·羥基環己 基）-4·甲基-6-(1Η-η比吐·3·基）。比啶并口，3 ^嘧啶·7⑽)_ 酮；2-胺基-8-(順_4_羥基環己基）·6_(2_甲氧基嘧啶_5•基^ 4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮；2·胺基_8·(反_4羥基 環己基）-6-(2-曱氧基鳴咬_5_基）_4_甲基〇比咬并[2 3 dM<. 7(8H)-酮·，8·(反-4-羥基環己基）_6·(6_曱氧基吡啶·3基 曱基-2-(甲基胺基）吡啶并[2,3-d]嘧啶·7(8Η)·酮；2_(乙基胺 基）-6-(5-氟-6-曱氧基咕咬_3_基）_8_(反_4經基環己基ρ甲 基吼咬并[2,3-d]喷咬_7(8H)，； 2•(乙基胺基）_8_(反|經 基環己基）-6-(2-曱氧基癌唆_5_基）_4_甲基d比啶并[2,3, 啶-7(8H)-酮，2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）_4_甲基•甲 基-1H-吡唑-4-基）吡啶并[2,3_d]嘧啶_7(81{)_酮；2胺基_8_ (反-4·羥基環己基）_4_甲基·6·(1Η_吡唑_4基）吡啶并[2,3 d] 嘧啶-7(8H)-酮；2·[(2,2·二氟乙基）胺基]_8_(反·4羥基環己 基）-6-(6-甲氧基吡啶_3_基）-4_甲基吡啶并[2 3 d]嘧啶_ 7(8H)-酮，或其鹽。 另一實施例為任何上述態樣與任何與前者一致之其他上 述態樣之組合。 本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種如本 文所述之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋 劑。 本發明亦係關於一種治療有需要之哺乳動物體内異常細 123901.doc -20- S > 1334353
胞生長或任何ΡΙ3·Κα介導之疾病或病狀的方法其包含向 該哺乳動物投與治療有效量之至少一種如本文所述2彳3匕合 物或其鹽的步驟。舉例而言，在一實施例中，異常細胞I 長為癌性的。在另一實施例中，異常細胞生長為非癌性 的。 本發明進一步係關於抑制ΡΙ3-Κα酶活性之方法，其包人 使ΡΙ3-Κα酶與ΡΙ3-Κα抑制量之至少一種如本文所述之化合 物或其鹽接觸。 本發明進一步係關於任何如本文所述之化合物或其鹽在 製造用於治療哺乳動物體内異常細胞生長之藥劑中的用 途。 本發明進一步係關於使用本文特定實例及如本文所述之 一般合成方法A、B、C、D、E、F、Η及I中所展示之方法 製造如本文所述之化合物的方法。 本發明進一步係關於任何上述化合物或其鹽作為藥劑之 用途。本發明進一步係關於任何上述化合物或其鹽用於製 造供治療異常細胞生長用之藥劑之用途。 【實施方式】 如本文所使用之術語"包含"及"包括"以其開放式非限制 性意義使用。 術語"鹵基"及/或"鹵素"係指氟、氣、溴或碘。 術語"（(^至(：6)"烷基係指包括具有1至6個碳原子之直鏈 及支鏈基團之飽和脂族烴基團。（(^至CO烷基之實例包括 甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁 -21- I23901.doc 1334353 基、戊基及其類似基團。如本文所使用之術語"Me"及，，甲 基"意謂-CH3基團。如本文所使用之術語"Et"及，，乙·基”意 謂-C2H5基團。 如本文所使用之術語"（C2至C8)烯基"意謂包含2至8個碳 具有至少一個碳碳雙鍵之烷基部分。該基團中之碳碳雙鍵 可在將產生穩定化合物之沿2至8個碳之鏈的任何位置。該 等基團包括該烯基部分之E與Z異構體。該等基團之實例包 括（但不限於）乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基及戊烯 基。如本文所使用之術語，，烯丙基，，意謂_ch2CH=CH2基 團。如本文所使用之術語"C(R)=C(R)"表示其中各碳經汉基 團取代之碳碳雙鍵。 如本文所使用之術語，，（C2至C8)炔基，，意謂包含2至8個碳 原子且具有至少一個碳碳參鍵之烷基部分。該基團中之碳 碳參鍵可在將產生穩定化合物之沿2至8個碳之鏈的任何位 置。該等基團之實例包括（但不限於）乙炔、丙炔、丨丁 炔、2-丁炔、1-戊快、2-戊快、1-己块、2·己块及3-己块。 如本文所使用之術語"（C,至CO烷氧基"意謂〇_烷基，其 中該院基含有1至8個碳原子且為直鍵、支鍵或環狀。該等 基團之實例包括（但不限於）甲氧基 '乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、環戊氧基 及環已氧基。 如本文所使用之術語"（(^至^4)芳基"意謂衍生自含有6 至14個碳原子之芳烴之基團。該等基團之實例包括（但不 限於）本基或萘基。如本文所使用之術語"Ph"及”苯基"意 •22· 123901.doc 〈S ) 1334353 謂-c6h5基團 團0 如本文所使用之術語"苯甲基" 意謂-CH2C6H5基
如本文所使用之"（CdC9)雜芳基"意謂環中具有總計5至 10個原子且含有2至9個碳原子及14個各自獨立地選自 〇、S及N之雜原子的芳族雜環基團，且其中限制條件為該 基團之環不含有兩個鄰接〇原子或兩個鄰接8原子。雜環基 團包括苯并稠環系統。芳族雜環基團之實例為_基，味 。坐基，嘴絲，対基，三録，< 嗪基，㈣基，咬喃 基’噻吩基，#噁唑基’噻唑基’噁唑基，異噻唑基，吡 洛基’㈣基，異料基1絲’苯并咪蜂，苯并咬 喃基’碎啉基，巧丨唑基，巧丨嗪基，呔嗪基，η荅嗪基，三唤 基，異。引嗓基，嗓咬基，嗓吟基，。惡二。坐基，嘆二。坐基， 吱。丫基，苯并切基，苯㈣吩基，苯并㈣基苯并喔 嗤基，㈣淋基，喧。若琳基，峰咬基及吱喃并㈣基。^ 至G雜芳基可為（若可能）c_連接或Ν_連接。舉例而言，衍 生自吡嘻之基團可為料_H(N•連接）或〇比嘻_3基&連 接）另外，衍生自咪唑之基團可為咪唾_ 1 _基（N_連接）或 咪唑-3-基（C-連接）。 如本文所使用之"（C2至CO環雜烷基”意謂環系統中具有 總計4至13個原子且含有2至9個碳原子及丨至4個各自獨立 地選自〇、S及N之雜原子的單環、雙環、三環、螺環或四 環非芳族基團，且其中限制條件為該基團之環不含有兩個 鄰接〇原子或兩個鄰接S原子❶此外，該匕至^環雜烷基可 在將產生穩定化合物之任何可利用之原子處含有側氧基取 123901.doc •23· 1334353 代基。舉例而言，該基團可在可利用碳或氮原子處含有側 氧基原子若化學上可行，則該基團可.含有大於一個側咸 基取代基。另夕卜，應瞭解當該C2j_C9環㈣基含有硫原子 時，該硫原子可經一或兩個氧原子氧化以提供亞硬或硬。 4員環雜院基之實例為竹咬基（衍生自。丫丁幻。$員環雜 烧基之實例為咐洛咬基。6員環雜烧基之實例為娘咬基。9 員環雜烷基之實例為吲哚啉基。1〇員環雜烷基之實例為 4Η-喹嗪基。該等咖9環雜烷基之其他實例包括(但不限 於）四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃 基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、N_哌啶基、N_嗎啉 基、N-硫代嗎啉基、硫氧雜環己基、哌嗪基、吖丁啶基、 氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、六亞甲基亞胺基、氧雜環 庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜卓基、二氮雜車基、硫氮 雜卓基、1，2,3,6-四氫吡啶基、2·吡咯啉基、3吡咯啉基、 吲哚啉基、2H-哌喃基、4H_哌喊基、二氧雜環己烷^ : 1，3-二氧戊環基、対琳基、二钱基、二硫戊環基、二 氫略痛基、二氫㈣基、二氫。夫絲…比㈣基、味唾: 基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.丨.0]己基、3氮雜雙環 [4.1.0]庚基、311-吲哚基喹嗪基、3_側氧基哌嗪基、4_甲美 哌嗪基、4-乙基哌嗪基及丨·側氧基_2,8·二氮雜螺“ ^癸·^ 基。 術語"（C3至C1G)環烷基"意謂具有總計3至1〇個碳環原子 之飽和單環、稠合、螺環或多環結構。該等基團之實例包 括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環戊稀基、環= 123901.doc -24-
1334353 基、環庚基及金剛烷基》 如本文所使用之術語”螺環"具有其習知含義，即任何+ 有兩個或兩個以上環之化合物’纟中該等環中之兩個共同 具有一個環碳。如本文所定義，螺環化合物之環獨立地具 有3至20個環原子。其較佳具有3至1〇個環原子。螺環化合 物之非限定性實例包括螺[3_3]庚统、螺[34]辛院及° 癸烷。 術語”（C5至Cs)環烯基"意謂具有總計5至8個碳環原子之 不飽和單環、揭合、螺環結構。該等基團之實例包括（但 不限於）環戊烯基、環己烯基。 術語"氰基"係指-C^N基團。 "搭”基團係指其中R為氫之羰基。 如本文所定義，"烷氧基"基團係指烷基及_〇環烷 基。 儿 "烷氧基羰基"係指_C(〇)〇R。 "烧基胺基烷基"係指烷基_NR_烷基。 "烷基磺醯基"係指_S〇2烷基。 "胺基"係指-NH2或NRR，基團。 "胺基烷基·•係指-烷基-NRR，基團。 "胺基羰基"係指-C(0)NRR·。 "芳基烷基"係指-烷基芳基，其中烷基及芳基如本文所定 〇 如本文所定義，"芳氧基"係指_〇_芳基及_〇_雜芳基。 "芳氧基羰基"係指_C(〇)〇芳基。 123901.doc -25- 1334353 "芳基磺醯基”係指-so2芳基。 '•C-醯胺基”係指-C(0)NRR·基團。 ”羰基"係指-C(〇)R。 "C-羧基π係指-C(0)0R基團。 "羧酸"基團係指其中R為氫之C-羧基。 "氰基"係指-CN基團。 ”二烷基胺基烷基"係指-(烷基）N(烷基）2基團。 "鹵基"或"鹵素"基團係指氟、氯、溴或碘。 "雜脂環氧基”係指雜脂環基-0基團，其中雜脂環基如本 文所定義。 "雜芳氧基”係指雜芳基-〇基團，其中雜芳基如本文所定 義。 "羥基"係指-0H基團。 "N-醯胺基"係指-R’C(0)NR基團。 "N-胺曱醯基"係指-ROC(0)NR-基團。 "硝基"係指-N02基團。 "N-磺醯胺基"係指-NR-S(0)2R基團。 "N-硫代胺曱醯基"係指R0C(S)NR·基團。 "0-胺甲醯基”係指-0C(0)NRR'基團。 "〇-羧基"係指RC(0)0基團。 "0-硫代胺曱醯基"係指-〇C(S)NRR|基團。 ”側氧基"係指羰基部分，如此經側氧基取代之烷基係指 酮基。 "全氟烷基"係指其中所有氫原子已經氟原子置換之烷 123901.doc -26- 1334353 基。 "磷醯基”係指-p(o)or2基團》 "矽烷基"係指-Si(R)3基團。 ”S_磺醯胺基,，係指-s(o)2nr-基團。 "亞磺酿基"係指-S(0)R基團》 "磺酿基"係指-S(o)2r基團。 "硫代羰基”係指_C( = S)_R基團。‘ "二i甲炫幾基"係指Z3CC(〇)基團，其中Z為鹵素。 "三鹵甲烷磺醯胺基”係指z3cs(o)2nr-基團。 ••三鹵曱烷磺醯基"係指Z3CS(〇)2基團。 "三鹵甲基"係指-CZ3基團。 ”C-叛基”係指-C(〇)〇R基團。 術語"經取代"意謂特定基團或部分具有一或多個取代 基。術語”未經取代"意謂特定基團不具有取代基。術語 視情況經取代'•意謂特定基團未經取代或經一或多個取代 基取代。應理解，在本發明之化合物，當某基團表述為 未經取代"或經比將飽和化合物中所有原子之價數之基團 ;之基團"取代”時，則該基團上之剩餘價數由氫飽和。舉 例而言，若C6芳基（本文亦稱為"苯基"）係經另一取代基取
和其價數。類似地，若本發明化合物中之 或去一個本發明之化合 個取代基留下4個）。在 每一個氫原子鍵結以飽 合物中之（:6芳基表述 123901.doc -27- S ) 1334353 為”二取代"’則一般熟習此項技術者應理解此意謂C6芳基 具有3個仍未經取代之碳原子。該3個未經取代之碳原子各 自與一個氫原子鍵結以飽和其價數。 術語"溶劑合物"用於描述本發明化合物與溶劑分子之間 的分子複合物。溶劑合物之實例包括（但不限於）與水 '異 丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞颯（DMS〇)、乙酸乙酯乙 酸、乙醇胺或其混合物之組合的本發明之化合物。當該溶 劑為水時，可使用術語"水合物"。本發明十尤其涵蓋—個 溶劑分子可與一個本發明之化合物分子締合，諸如水合 物。此外，本發明中尤其涵蓋多於一個溶劑分子可與一個 本發明之化合物分子締合，諸如二水合物。另外，本發明 中尤其涵蓋少於一個溶劑分子可與一個本發明之化合物分 子締合，諸如半水合物。此外，本發明之溶劑合物涵蓋為 保留化合物之非水合形式之生物效應的本發明之化合物之 溶劑合物。 如本文所使用之術語”醫藥學上可接受之鹽"意謂保留特 定衍生物之游離酸及鹼之生物效應且在生物學上或其他方 面不為不想要的本發明之化合物之鹽。 如本文所使用之術語’，醫樂學上可接受之調配物”意謂本 發明之化合物或其鹽或溶劑合物與與本發明之化合物相容 的載劑、稀釋劑及/或賦形劑的組合，且其不對其接受者 產生危害。醫藥調配物可由一般熟習此項技術者已知之程 序製備。舉例而言，本發明之化合物可與常見賦形劑、稀 釋劑或載劑調配且形成為錠劑、膠囊及其類似物。適於該 123901.doc *28- 1334353 等調配物之賦形劑、稀釋劑及載劑之實例包括以下各物： 填充劑及增充劑，諸如澱粉、糖、甘露糖醇及矽系.衍生 物；黏合劑，諸如羧甲基纖維素及其他纖維素衍生物、海 藻酸鹽、明膠及聚乙烯吡咯啶酮；增濕劑，諸如甘油；崩 解劑，諸如聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、 瓊脂、碳酸鈣及重碳酸鈉；溶解延緩劑，諸如石蠟；再吸 收加速劑’諸如四級銨化合物；表面活性劑，諸如鯨蠟 醇、單硬脂酸甘油酯；吸附載劑，諸如高嶺土及膨潤土； 及潤滑劑’諸如滑石、硬脂酸鈣及硬脂酸鎂及固體聚乙二 醇。最終醫藥形式視所使用之賦形劑之類型而定可為丸 劑、錠劑、散劑、口含劑、藥囊劑、扁囊劑或無菌封裝散 劑及其類似物。另外，尤其涵蓋本發明之醫藥學上可接受 之調配物可含有多於一種活性成分。舉例而言，該等調配 物可含有多於一種本發明之化合物。或者，該等調配物可 含有一或多種本發明之化合物及一或多種降低異常細胞生 長之其他藥劑。 如本文所使用之術語"ΡΙ3·Κα抑制量"係指活體内（諸如， 哺乳動物體内）或活體外抑制ΡΙ3-Κα之酶活性所需的本發 明之化合物或其鹽或溶劑合物之量。使用本文所述之方法 及一般熟習此項技術者所已知之方法，在無需不適當實驗 之情況下’可確定引起該抑制所需之該等化合物之量。 如本文所使用之術語"抑制ΡΙ3-Κα酶活性"意謂藉由使酶 與本發明之化合物接觸活體外或活體内（諸如，諸如人類 之哺乳動物體内）降低ΡΙ3-Κα酶之活性或功能。 12390l.doc •29- 丄乃4353 如本文所使用之術語，，ΡΙ3-Κα"意謂ρΐ3_Κα或其突變體或 任何已知ΡΙ3 -Κα同功異型剪接變異體。 如本文所定義，如本文所使用之術語"有 本發明之化合物或其鹽之量，當向需要治療之有= 與時足以實現該治療。因此，本發明之化合物或其鹽之治 療有效量為足以調節或抑制ΡΙ3_Κ_之活性以致由pDKa 酶之活性介導之疾病狀況減少或緩和的數量。
術語"治療"提及哺乳動物、尤其人類體内異常細胞生長 或任何m-以介導之疾病或病狀時包括：⑴預防疾病或病 狀出現於可能易感染該病狀之受檢者中，如此治療構成病 理病狀之預防性治療；(ii)調節或抑制疾病或病狀亦即， 阻止其發展，㈣減輕疾病或病&，亦即n疾病或病 狀退行；或㈣減輕及/或緩和疾病或病狀或疾病或病狀產 生之症狀，例如在不處理潛伏疾病或病狀之情況下減輕發 炎=應。關於諸如癌症之異常細胞生長，該等術語簡單地 ，謂應增長受異常細胞生長影響之個體之預期壽命或應減 >疾病之一或多個症狀。 u另有說明’否則本文所有提及本發明化合物包括 二其鹽、溶劑合物及複合物，包括多晶㈣、立體異 、互變異構體及其經同位素標記之形式。舉例而古， :明之化合物可為醫藥學上可接受之鹽及/或醫藥學上 接爻之溶劑合物。 除非另有說明，否則如本文所使用之 指不受正當堆吊細胞生長1 調控機制支配之細胞生長（例如，缺乏接觸4 123901.doc I334353 制），包括正常細胞之異常生長及異常細胞之生長。其包 括（但不限於）以下各情形之異常生長：#由表現突變路= 酸激酶或過量表現受體酪胺酸激酶而增生之腫瘤細峰 瘤）；其他其中出現異常酪胺酸激酶激活之增生性疾病之 良性及惡性細胞；任何由受體酪胺酸激酶增生之腫瘤；任 何由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶激活增生之腫瘤；其他其中 出現異常絲胺酸/蘇胺酸激酶激活之增生性疾病之良性及 惡性細胞；表現激活之Ras致癌基目之良性與惡性腫瘤； 其中Ras蛋白因另一基因之致癌突變而激活之良性與惡性 腫瘤細胞；其他其中出現異常Ras激活之增生性疾病之良 性及惡性細胞。該等良性增生性疾病之實例為牛皮癖、良 性前列腺肥大、人類乳頭狀瘤病毒（Hpv)及再狹窄。"異常 細胞生長"亦指且包括由酶法呢基蛋白質轉移酶之活性所 導致之良性與惡性細胞的異常生長。 術語"異常細胞生長"及"過度增生性病症"在本申請案中 互換使用。 術语"立體異構體"係指具有相同化學組成但在其原子戋 基團之空間排列方面不同的化合物。術語"對映異構體"尤 其指化合物之彼此為不重疊鏡像之兩個立體異構體。如本 文所使用之術語"外消旋體"或"外消旋混合物"係指特定化 合物之對映異構體之1:1混合物。另一方面’術語"非對映 異構體"係指一對包含兩個或兩個以上不對稱中心且彼此 不為鏡像之立體異構體之間的關係。 根據此項技術中所使用之規定，本文結構式中使用符號
12390l.doc . \ S 1334353 X描繪鍵’其為部分或取代基與核心或主鏈結構連接之 3。根據另：規ί，在本文-些結構式中不明確描繪碳片 子及其所g之風原子，例如 <表示甲基，VxCH3表: 乙基’ 表示環戊基等。 本發明之化合物可具有不對稱碳原子。本文可能使用實 線（）實。楼形（_)或點狀模形（…_)描繪本發明 之化合物之碳碳鍵。使用實線描繪不對稱碳原子之鍵意欲 表明包括該碳原子處所有可能的立體異構體（例如，特定 對映異構體，外消旋混合物等)。使用實心或點狀楔形描 繪不對稱碳原子之鍵意欲表明意欲僅包括所展示之立體異 構體有可能本發明之化合物可含有多於一個不對稱碳原 子。在彼等化合物中，使用實線描繪不對稱碳原子之鍵意 欲表明意欲包括所有可能的立體異構體。舉例而言，除非 另有說明’否則意欲本發明之化合物可以對映異構體及非 對映異構體或其消旋體及混合物形式存在。使用實線描繪 本發明之化合物中-或多個不對稱碳原子之鍵及使用實心 或點狀横形描繪同一化合物中其他不對稱碳原子之鍵意欲 表明存在非對映異構體之混合物。 右基團，例如”Rn在式中描繪為"漂浮"於環系統A之上： νΑΑΑΛ 則除非另右$ & 何 为有定義，否則取代基"R"可歸於環系統之任 123901.doc -32· 1334353 原子，只要形成穩定結構，認為置換環原 描繪、暗示或明硿—装认_ 個之所 疋義的氬。核系統Α可為例如 · 於）芳基、雜芳基、产pi 语 (但不限 統。 嘴壤基或稠環系 右基團R"描述為”斤淫"於冬古合山 1巧你年於3有飽和碳之環系 而"Z"可大於1，切、A夂 尼A之上， 〜為各置換之當前所描 確定羞之急·曰丨丨《/V # TF或明 ，則除非另有定義，否則當社 兩個"R”可歸於同—碳m 、，，。冓穩定時， ?、门碳。舉例而言，當R為甲基時，環^ 碳上可存在成對二甲基。在另-實例中，同一碳上之兩: T(包括該碳）可形成環，從而產生螺環（,,螺環基"）。之兩個 製備/分離個別對映異構體之翌‘社化& 、共稱體之％知技術包括由合 ，前驅體對掌性合成或使用（例如）對掌性高廢液相層析 HPLC)拆分外〉肖㈣^者，可使外料 驅體)與合適光學活性化合物反應，光學活性化合物例： 為醇或在化合物含有酸性或驗性部分之情況下為諸如酒石 酸或1·本乙胺之酸或驗。所怨 非對映異構體混合物可由層 析法及/或分步結晶分離B — 離且一或兩種非對映異構體由熟習 此項技術者熟知之方式轉化盔 得化為相應純對映異構體。本發明 之對掌性化合物（及其對棠鉍此B祕 τ享吐月'J驅體）可使用層析法（通常 HPLC)在不對稱樹脂上用由冬 用宙含有0至50%、通常2%至20%異 丙醇及0至5%院基胺、通當〇 1〇/ 通* 〇·1 %二乙胺之烴（通常庚烷或己 炫）組成之移動相以對映異構富集形式獲得。溶離液之濃 度提供濃㈣合物。立體異構聚集物可由熟習此項技術者 已知之習知技術分離。參見，例如EL 丨之"ste祕hemistry 123901.doc • 33 · < S ) 1334353 of Organic Compounds"(Wiley, New York, 1994)，其揭示内容 整體以引用之方式併入本文中。 當本發明之化合物含有烯基或伸烯基時，可能為幾何廣/ 及（或Z/E)異構體。當化合物含有（例如）酮或肟基團或芳族 部分時，可出現互變異構現象（tautomeric isomerism)('互 變焉構現象（tautomerism)')。互變異構現象之實例包括鋼 與烯醇互變異構體。單一化合物可展示多於一種類型的異 構現象。本發明之範疇内包括本發明化合物之所有立體異 • 構體、幾何異構體及互變異構形式，本發明化合物包括展 示多於一種類型的異構現象的化合物及一或多種本發明化 合物之混合物。順/反異構體可由例如層析法及分步結晶 之熟習此項技術者熟知之習知技術分離。 本發明之化合物可呈前藥形式投與。因此，自身可能幾 乎不具有或不具有藥理學活性之式（I)化合物之某些衍生物 當向哺乳動物投與時可（例如）由水解裂解轉化為具有想要 活性之式（I)化合物。該等衍生物稱為"前藥"。前藥可（例 ® 如）藉由使式（I)化合物中所存在之適當官能基經熟習此項 技術者已知之某些部分置換來產生。參見，例如"Pro-drugs as Novel Delivery Systems"，第 14 卷，ACS Symposium Series(T Higuchi 及 W Stella)及"Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987(編 E B Roche, American Pharmaceutical Association)，其揭示内容整體以引用之方式併 入本文中。該等前藥之一些實例包括：酯部分代替羧酸官 能基；醚部分或醯胺部分代替醇官能基；及醯胺部分代替
123901.doc • 34- 一級或二級胺基官能基。舉例而言，如以下實例3 1所展示 之化合物為其中醇部分中之氫經醯胺官能基置換之一個實 例°置換基團之其他實例為熟習此項技術者所知。參見， 例如 H Bundgaard之"Design of Prodrugs"(Elsevier，1985)， 其揭示内容整體以引用之方式併入本文中。亦有可能某也 式⑴化合物自身可充當其他式⑴化合物之前藥。 本發明之鹽可根據熟習此項技術者已知之方法製備。鹽 之實例包括（但不限於）乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、笨 甲酸鹽（諸如氣苯曱酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸 鹽、經基苯甲酸鹽及甲氧基苯甲酸鹽）、碳酸氫鹽、硫酸 氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁 快—酸鹽、乙二胺四乙酸約、棒腦續酸鹽、碳酸鹽、 氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、 二氫氯化物、二氫磷酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽 (edislyate)、依託酸鹽（estolate)、乙續酸鹽、乙基丁二酸 鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩 胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇基胺基苯砒酸鹽、庚酸鹽、己 炔-1，6-二酸鹽、己基間苯二酚、海卓胺（hydrabamine)、氫 溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、羥 乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順 丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸 鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、單氫磷酸鹽、黏液酸鹽、 萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸 鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate)(雙羥萘酸鹽 123901.doc •35· 1334353 (embonate))、軟脂酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丁酸 鹽、苯基丙酸鹽、酞酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳 糖醛酸鹽、丙烷磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦碟酸雄、 焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、驗式乙酸鹽、辛二酸 鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、丹寧酸鹽、 酒石酸鹽、8-氣茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物 (triethiodode)及戊酸鹽。 性質上為鹼性之本發明之化合物能夠與多種無機及有機 • 酸形成多種不同的鹽。雖然該等鹽必須醫藥學上可接受的 以用於向動物投與，但實務上通常希望最初自反應混合物 分離呈醫藥學上不可接受之鹽的本發明之化合物且隨後藉 由用鹼性試劑處理使後者簡單轉化返回至游離鹼化合物且 接著使後者游離鹼轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本 發明之鹼化合物之酸加成鹽可在水性溶劑介質或諸如甲醇 或乙醇之合適有機溶劑中藉由用大體上當量之量之所選擇 φ 的礦物酸或有機酸處理鹼化合物來製備。蒸發溶劑之後， 獲仵想要的固體鹽。藉由將適當礦物酸或有機酸添加至溶 液中亦可自游離鹼於有機溶劑中之溶液中沈澱想要的酸性 鹽。 陡質上為酸性之本發明之彼等化合物能夠與多種藥理學 上可接受之陽離子形成鹼性鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬 鹽或鹼土金屬鹽且尤其鈉鹽及鉀鹽。該等鹽全部由習知技 術製備。用#製備本發明之醫藥學上可接受之驗性鹽之試 劑的化學驗為彼等與本發明之酸性化合物形成無毒驗性鹽 12390l.doc -36 - ⑶ 4353 的驗。，等無毒驗性鹽包括彼等衍生自諸如納、卸、約及 鎮等之藥理學上可接受之陽離子的鹽。該等鹽可藉由用含 有想要藥理學上可接受之陽離子之水溶液處理相應酸性化 合物且隨後蒸發所得溶液至乾燥（較佳在減壓下）來製備。 或者其亦可藉由將酸性化合物之低碳烧醇溶液與想要驗 金屬燒醇鹽混合在一起且隨後以之前相同之方式蒸發所得 /谷液至乾燥來製備。在兩種情況下，較佳使用化學計量之 量之試劑以確保反應的完成性且想要最終產物的最高產 響 率β 若本發明化合物為鹼，則想要鹽可由此項技術可利用之 任何合適方法製備，例如用無機酸或有機酸處理游離鹼， 該等無機酸諸如鹽酸、氫漠酸、硫酸、硝酸、鱗酸及其類 似物；該等有機酸諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、扁桃 馱、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水 楊酸、諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸之哌喃糖酸、諸如檸檬 φ 酸或酒石酸之α-羥基酸、諸如天冬胺酸或麵胺酸之胺基 酸'諸如苯甲酸或肉桂酸之芳族酸、諸如對甲苯磺酸或乙 燒續酸之磺酸或其類似物。 若本發明化合物為酸，則想要的鹽可由任何合適方法製 備’例如用無機鹼或有機鹼處理游離酸，該等驗諸如胺 (一級、二級或三級）、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化 物或其類似物。合適鹽之說明性實例包括衍生自以下各物 之有機鹽：諸如甘胺酸及精胺酸之胺基酸、氨、_級胺、 一級胺及三級胺及諸如旅淀、嗎琳及旅嗓之環胺；及行生 • 37- 123901.doc 1334353 自以下各物之無機鹽：鈉、鈣、鉀、鎂 辞、紹及鐘。 鐘·、鐵、銅、
在試劑為㈣之情況下，熟習此項技料應瞭解本發明 化口物、試劑及鹽可以不同晶體或多晶型形式存在意欲 所有均在本發明及所說明之式之範疇内。 〜 本發明亦包括經同位素標記之本發明之化合物，其中一 或多個原子經具有相同原子序數但具有與自然界中通常 可見之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子 置換。適於包括在本發明之化合物中之同位素的實例包括 氫同位素，諸如2H及3H;碳同位素，諸如uc、1、及14(：. 氯同位素，諸如％;氟同位素，諸如18f;硬同位素，諸
=1251;氮同位素，諸如、及1七；氧同位素，諸如 35 7〇及18〇;磷同位素，諸如32p;及硫同位素，諸如 3 5 S。例如合併有放射性同位素的某些經同位素標記之本 發月的化合物適用於藥物和/或受質組織分布研究。鑒於 放射性同位素氣3H及碳14’ MC的合併容易性且簡便檢測 方式，其尤其適用於此目的。經諸如氘也之更重同位素取 代可提供某些由更南代謝穩定性產生之治療優點，例如， 增加活體内半衰期或降低劑量需求，且因此其在一些情況 下為較佳的。經諸如"C、丨汴、丨50及正電子發:同 位素取代可適用於檢查受質受體占位之正電子發射斷層顯 像（Positron Emission Topography)(PET)研究。 經同位素標記之本發明之化合物通常可由熟習此項技術 者已知之習知技術或由類似於本文所述之彼等方法之方法 如 50 123901.doc -38- 1334353 之未經樑 使用適當的經同位素標記之試劑代替否則所使用 記之試劑來製備。 本發明之化合物可以熟習 藥形式如下所述調配於醫藥 物包含治療有效量之至少一 可接受之惰性載劑或稀釋劑 此項技術者認為合適之任何醫 組合物中。本發明之醫藥組合 種本發明之化合物及醫藥學上
為治療或預防Η3·Κα介導之疾病或病狀，以藉由組合治 療有效量（亦即，有效實現治療功效之ρΐ3Κα之調節、^ 控或抑制量）之至少-種本發明之化合物（作為㈣成分）與 一或多種可選自（例如）有助於活性化合物加工為最終醫藥 製劑之稀釋劑、賦形劑及助劑之醫藥學上合適的載劑所製 備的合適調配物投與本發明之醫藥組合物。
所使用之醫藥載劑可為固體或液體。例示性固體載劑為 乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠 (acacia)、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物。例示性液體載 劑為糖漿、花生油、撖欖油、水及其類似物9類似地，本 發明組合物可包括此項技術已知之延時或緩釋物質，諸如 僅為單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟、乙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、異丁烯酸甲酯或其類似物一起。 可添加其他添加劑或賦形劑以實現想要的調配物性質。舉 例而言，可添加生物可用性增強劑，諸如Labras〇l、
Gelucire或其類似物；或調配因子，諸如cmc(羧基甲基纖 維素）、PG(丙二醇）或PEG(聚乙二醇）。例如當製備膠囊調 配物時’可添加Gelucire®，保護活性成分免受光照、水份 123901.doc •39- 及氧化的半固體媒劑。 ®體载劑’則製劑可以粉末或小球 放於硬明膠膠囊中1 為丨 双形成為口含錠或口含劑。雖然固體載 剛之量可變彳卜 y、 Μ 旦通常將在約25 mg至約1 g。若使用液體 戰劑，則製劑可或址μ 瓶中 了為糖漿、乳液'軟明膠膠囊、於安瓿或小 式。t ^ ^ ^ &射溶液或1;浮液，或非水性液體懸浮液形 二，右使用半固體載劑’則製劑可為硬及軟明膠膠囊調配 :式。本發明組合物可以適於例如非經腸或經口投藥之 投藥模式之單位劑型製備。 為獲仵穩定的水可溶劑型，可將本發明之化合物之鹽溶 解於諸如丁二酸或檸檬酸之〇·3鄉液的有機酸或無機酸 之水溶液中。若不可利用可溶鹽形式，則可將試劑溶解於 合適輔㈣或輔㈣之組合中。合適輔溶劑之實例包括總 體積之0至60%範圍内之濃度的醇、丙二醇、聚乙二醇 3〇〇、聚山梨酸賴、甘油及其類似物。在—例示性實施 例中’將本發明之化合物溶解於D中且用水稀釋。組 口物亦可呈活性成分之鹽形式於諸如水或等滲鹽水或右旋 糖溶液之適當水性媒劑中之溶液的形式。 合適調配物係視所選擇之投藥途徑而定。就注射而言， 本發明之化合物之試劑可調配為水溶液，較佳於諸如漢克 斯溶液（Hanks S〇lution)、林格氏溶液（Ringer，s s〇iuU〇n)或 生理鹽水緩衝液之生理學上相容之緩衝液中。就經黏膜投 藥而言，在調配物中使用適於待滲透之障壁之滲透劑。此 項技術通常已知該等滲透劑。 123901.doc •40- 就經口投藥而言，化合物 術已知π 藉由將活性化合物與此項技 術已★之醫樂學上可接受 劑組合來調配。該等載劑使 仔本發明之化合物能夠調 量、㈣ ，配為鍵劑、丸劑、糖衣藥丸、膠 /dt v . 艾夜、懸洋液及其類似物以由 捋療之受檢者經口攝取。 $ ω 人使用之醫藥製劑可使用與 活性成分（試劑）混合之固體觭 · 趙紙开ν劑，視情況研磨所得混合 物且添加合適助劑後加 劑俊加工顆粒劑之混合物（若想要）以獲得
錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。合適的賦形劑包括：填充 片J諸如糖’包括礼糖、薦糖、甘露糖醇或山梨糖醇·及 纖維素製劑，例如玉米殿粉、小麥澱粉、米澱粉、馬铃著 殿粉：明膠、膠狀物、甲基纖維素、經基丙基甲基纖維 素羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吨咯啶酮（PVP)。若想要， 可添加崩解劑’諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸 或諸如海藻酸鈉之其鹽。
糖衣藥丸核心具有合適的包衣。出於此目的，可使用濃 糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚 丙烯酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的 有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錢劑或糖 衣藥丸包衣中以鑑別或表徵不同活性劑之組合。 可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊 以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之增塑劑製成之軟密封 膠囊。配合插入膠囊可含有與諸如乳糖之填充劑、諸如澱 粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況 穩定劑混合之活性成分。就軟膠囊而言，可將活性劑溶解 123901.doc -41 · 1334353 或懸浮於諸如脂肪油、液狀石蠟或液體 體中…，可添加穩定劑。經口投與之所有=為 適於該投藥之劑量。就經頰投藥而言，組合物可採用以習 知方式調配之鍵劑或口含劑之形式。 就經鼻投藥或經吸人投藥而言，根據本發明使用之化合 物可藉由使用例如二氣二氟甲统、三氯氟甲燒、二氯四氣 乙烷、二氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑以來自加壓 封裝或喷霧器之氣霧劑喷霧表現的形式方便地傳送。在加 壓氣霧劑之情況下’劑量單位可藉由提供傳送計量量之間 門確定。吸入器或吹入器及其類似物中所使用之明膠之膠 囊及濾筒可調配為含有化合物之粉末混合物及諸如乳糖或 澱粉之合適粉末基質。 就非經腸投藥而言，化合物可調配㈣射，例如快速注 射或連續輸主。用於注射之調配物可以具有添加防腐劑之 (例如）於安瓿或多劑量容器中之單位劑型存在。組合物可 採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形 弋且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配 劑。 就非經腸投藥而言，醫 化合物之水溶液。另外， 性注射用懸浮液。合適的 藥調配物包括水可溶形式之活性 活性劑之懸浮液可酌情製備為油 親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油， 諸如芝麻油；岑入士 & a 4 口成知肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油 3 質體水性注射用懸浮液可含有增加懸浮液黏度 之物質諸如綾甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情 12390I.doc •42- 1334353 況，懸浮液亦可含有合適穩定劑或增加化合物可解性以允 許製備高濃度溶液之試劑。 或者，活性成分可呈粉末形式以在使用之前用例如無菌 無熱原質水之合適媒劑復原。 除上述調配物外，本發明之化合物亦可調配為儲槽式製 劑。該等長效調配物可經灌輸（例如皮下或肌肉内）或肌 内注射投與。因此，例如’化合物可與合適的聚合或疏水 性物質（例如’於可接受油狀物中之乳液）或離子交換樹脂 或例如微溶鹽之微溶衍生物一起調配。疏水化合物之醫藥 載劑為包含苯甲基醇、非極性界面活性劑、水可混溶有機 象口物及水相之辅溶劑系統。輔溶劑系統可為輔溶劑 系統。VPD為3% W/V苯甲基轉、8% w/v非極性界面活性劑 聚山梨酸㈣及65% w/v聚乙二醇3〇〇之以無水乙醇補足體 積的溶液。VPD輔溶劑系統（VPD:5W)含有用州葡萄糖於 水中之溶液1:1稀釋之VPD。該輔溶劑系統溶解疏水化合物 效果好且自身在全身性投藥後產生低毒性。辅溶劑系統之 比例在不破壞其可解性及毒性特徵之情況下可適當變化。 此外’輔溶劑組分之特性可能變& :例如可使用其他低毒 性非極性界面活性劑替代聚山梨酸醋8〇;彳改變聚乙二醇 之比例大小；例如聚Μ料相之其他生物相容性聚合 物可替換聚乙二醇；及用其他糖或多黯替代右旋糖。 或者，可使用疏水性醫藥化合物之其他傳送系統。脂質 體及乳液為疏水性藥物之傳送媒劑或_之已知實例。雖 然亦可使用某些諸如二甲亞礙之有機溶劑，但通常以歸因 123901.doc •43- < S ) 1334353 :ΓΓ〇之毒性性質之更大毒性為代價。另外，化合物可 使用遠如含有治療劑之固體疏水性聚合物之半透 緩釋系統傳送。已建立多種 質的 . 緩釋物質且其為熟習此項技術 者所知。視緩釋膠囊化學性質 # 疋，其可釋放化合物歷時 數週至多達100天以上。視治 深削之化學性質及生物穩定 性而疋，可使用蛋白質穩定之其他策略。 醫藥組合物亦可句冬人、ώ M m , α適的固相或凝膠相載劑或賦形
劑。該等載劑及賦形劑可提供不良可溶性藥物之生物可用 性的明顯改進。該等載劑或賦形劑之實例包括碳酸約、磷 酸約、糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇之 聚合物。此外’可使用添加劑或賦形冑，諸如如⑽秦 Capry_、Labram⑧、Labrasol⑧、Laur〇glyc〇i⑧、piur祕、
Peceol®、Transcutol®及其類似物。 另外’醫藥組合物可併人皮膚貼片中以將藥物直接傳送 至皮膚上。 應瞭解本發明之藥劑之實際劑量應根據所使用之特定藥 劑、所調配之特定組成、投藥模式及特定位點、宿主及待 治療之疾病而變化。鑒於已知化合物之實驗資料，使用習 知劑量確定測試熟習此項技術者可探知一組給定條件下之 最佳劑量。就經口投藥而言’所使用之例示性每日劑量通 常應為每公斤體重約0.001 mg至約1000 mg，其中治療過 程以適當間隔重複。 此外，本發明之醫藥學上可接受之調配物可含有約10 mg至約2000 mg，或約1〇 mg至約15〇〇 mg，或約i〇 至 123901.doc •44- 、Ο 1334353 約1000 mg，或約10 mg至約750 mg，或約1〇 mg至約5〇〇 mg，或約25 mg至約500 mg，或約5〇至約5〇〇 mg，或約 100 mg至約500 mg之量本發明之化合物或其鹽或溶劑合 物。 另外，本發明之醫藥學上可接受之調配物可含有約〇5 w/w°/。至約 95 w/w。/。，或約 1 w/w% 至約 ％ w/w%，或約 i w/w%至約 75 w/w%，或約 5 w/w%至約 75 w/w%，或約 1〇 w/w%至約75 w/w%’或約1〇 w/w%至約5〇 w/w%之本發明 之化合物或其鹽或溶劑合物。 可向患有異常細胞生長之諸如人類之哺乳動物單獨或以 醫藥學上可接受之調配物之部分投與本發明之化合物或其 鹽或溶劑合物，一天一次、一天兩次、一天三次或一天四 次或甚至更頻繁。 關於本發明之化合物一般熟習此項技術者應理解，每天 給予需要該治療之哺乳動物之特定醫藥調配物、劑量及給 藥次數為在一般熟習此項技術者知識範圍内之所有選擇且 無需不適當實驗即可確定。 本發明之化合物適用於調節或抑制ρΙ3·Κα活性。因此， 該等化合物適用於單獨或與其他抗癌藥劑組合預防及/或 治療諸如癌症之與異常細胞生長相關之疾病狀態。 本發明亦係關於一種治療包括人類之哺乳動物體内異常 細胞生長之方法，其包含向該哺乳動物投與一定量之如以 上所定義之有效治療異常細胞生長的式⑴化合物或其鹽或 溶劑合物。 123901.doc -45· 1334353 在該方法之一實施例中’異常細胞生長為癌症，包括 (但不限於）間皮瘤、肝膽（肝及膽管）癌、原發性或繼發性 CNS腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、肺癌（NSCLC及 SCLC)、骨癌、騰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼内 黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、胃 腸（胃、結腸直腸及十二指腸）癌、乳癌、子宮癌、輸印管 癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏 病（Hodgkin’s Disease)、食道癌、小腸癌、内分泌系統 癌、曱狀腺癌、曱狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿 道癌、陰莖癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、 慢性骨髓白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿 管癌、腎細胞癌、賢盂癌、中樞神經系統（CNs)贅瘤、原 發性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤（n〇n hodgkinsi lymphoma)、脊椎轴腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、 腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉 瘤、神經母細胞瘤、成視網膜細胞瘤或一或多種上述癌症 之組合》 在本發明之一實施例中’癌症係選自肺癌（NSCLC及 SCLC)、頭或頸癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛區癌、 胃癌 '乳癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中柩神 經系統（CNS)贅瘤、原發性Cns淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴 瘤、脊椎軸腫瘤或一或多種上述癌症之組合。 在本發明之另一實施例中，癌症係選自肺癌（N SCLC及 SCLC)、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛區癌或一或多種上 123901.doc -46- 1334353 述癌症之組合。 在本發明之另一實施例中，癌症係選自肺癌（nsclc& SCLC)、卵巢癌、結腸癌、直腸癌或一或多種上述癌症之 組合。 在該方法之另一實施例中，該異常細胞生長為良性增生 性疾病，包括（但不限於）牛皮癬、良性前列腺肥大或再狭 窄。 本發明亦係關於一種治療哺乳動物體内異常細胞生長之 方法’其包含與抗腫瘤劑組合向該哺乳動物投與一定量之 有效治療異常細胞生長之本發明的化合物或其鹽或溶劑合 物’該抗腔瘤劑係選自由以下各物組成之群：有絲分裂抑 制劑、烷化劑、抗代謝物、插層抗生素、生長因子抑制 劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應 調節劑、抗體、細胞毒素類、抗激素及抗雄激素。 在本發明之一實施例中’與本發明之化合物及本文所述 之醫藥組合物組合使用之抗腫瘤劑為抗血管生成劑、激酶 抑制劑、pan激酶抑制劑或生長因子抑制劑。較佳pan激酶 抑制劑包括SutentTM(舒尼替尼（sunitinib))，描述於美國專 利第 6,573,293 號（Pfizer，Inc，NY USA)f。抗血管生成劑 包括（但不限於）以下藥劑：諸如EGF抑制劑、EGFR抑制 劑、VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R 抑制劑、COX-II(環加氧酶II)抑制劑、MMP-2(基質金屬蛋 白酶2)抑制劑及MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑。 較佳VEGF抑制劑包括（例如）阿瓦斯汀（Avastin)(貝伐單 123901.doc • 47- 1334353 抗（bevacizumab))，South San Francisco, California 之 Genentech，Inc.之抗VEGF單株抗體》其他VEGF抑制劑包 括 CP-547,632(Pfizer Inc.，NY，USA)、AG13736(Pfizer Inc.)、 ZD-6474(AstraZeneca)、AEE788(Novartis)、AZD-2171、VEGF Trap(Regeneron/Aventis)、凡塔藍尼（Vatalanib)(亦稱為卩！^-787、ZK-222584 : Novartis & Schering AG)、馬庫根 (Macugen)(旅加他尼納（pegaptanib octasodium)、NX-1838、
EYE-001 > Pfizer Inc./Gilead/Eyetech) ' IM862(Kirkland, Washington, USA 之 Cytran Inc.)及來自 Ribozyme(Boulder, Colorado)及 Chiron(Emeryville，California)之合成核糖酶安苟酶 (angiozyme)及其組合0
適用於本發明之實務之VEGF抑制劑描述於美國專利第 6,534,524號及第6,235,764號中，出於所有目的兩者均整體 併入本文中。其他VEGF抑制劑描述於（例如）W0 99/24440、 WO 95/21613、WO 99/61422、美國專利 5,834,504、WO 98/50356、 美國專利5,883，113、美國專利5,886,020、美國專利5,792,783、 美國專利 6,653,308、WO 99/10349、WO 97/32856、WO 97/22596、 WO 98/54093、WO 98/02438、W0 99/16755 及 WO 98/02437中，所有 均整體以引用之方式併入本文中。 其他抗血管生成化合物包括阿曲汀（acitretin)、芬維A胺 (fenretinide)、沙力度胺（thalidomide)、嗤來膦酸 (zoledronic acid)、血管抑制素、阿潑立的（aplidine)、西能 替得（cilengtide)、康柏斯達；rA-4(combretastatin A-4)、内 皮生長抑素、鹵夫酮（halofuginone)、萊比馬他（rebimastat)、 123901.doc -48- 1334353 萊莫瓦布（removab)、萊維立咪（Revlimid)、角鯊胺 (squalamine)、烏庫雷（ukrain)、維他欣（Vitaxin)及其組 合。 可與本發明之化合物組合使用之其他抗增生性藥劑包括 酶法呢基蛋白質轉移酶之抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr 之抑制劑，包括以下文獻中所揭示及主張之化合物：美國 專利6,080,769 、美國專利6，194,438 、美國專利 6,258,824、美國專利6,586447、美國專利6,071,935、美國 專利6,495,564及美國專利6，150,377、美國專利6,596,735、 美國專利 6,479,513、WO 01/40217、美國 2003-0166675。 上述專利及專利申請案各整體以引用之方式併入本文中。 PDGRr抑制劑包括（但不限於）國際專利申請公開案第 賈001/40217號及第\^02004/020431號中所揭示之抑制劑， 出於所有目的其内容整體併入本文中。較佳PDGFr抑制劑 包括 Pfizer之 CP-673,451 及 CP-868,596及其鹽。 較佳GARF抑制劑包括Pfizer之AG-2037(哌立群所 (pelitrexol)及其鹽）。適用於本發明之實務之GARF抑制劑 揭示於美國專利第5,608,082號中，出於所有目的其整體併 入本文中。 可與式（I)化合物及本文揭示之醫藥組合物結合使用之適 用COX-II抑制劑的實例包括celebrextm(塞來昔布 (celecoxib))、帕瑞昔布（parecoxib)、德拉昔布（deracoxib)、 ABT-963、MK-663(依託昔布（etoricoxib))、COX-189(魯米 昔布（Lumiracoxib))、BMS 347070、RS 57067、NS-398、 123901.doc -49- 1334353 貝克斯曲（Bextra)(伐地昔布（vaidecoxib))、帕瑞昔布 (paracoxib)、萬絡（Vioxx)(羅非昔布（rofecoxib))、SD-8381、4-曱基-2-(3，4-二曱基苯基胺磺醯基-苯基）· 1Η-°比咯、2-(4-乙氧苯基）-4-甲基-i_(4-胺磺醯基苯基）-iH-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC- 58125及 阿考瑕 （Arcoxia)(依 託昔布 （et〇ricoxib)) 。 另外， COX-II抑制劑揭示於美國專利申請案us 2005-0148627及 US 2005-0148777中，出於所有目的其内容整體併入本文 中。 在一特定實施例中’抗腫瘤劑為塞來昔布（美國專利第 5,466,823號）、伐地昔布（美國專利第5,633,272號）、帕瑞 昔布（美國專利第5,932,598號）、德拉昔布（美國專利第 5,521，207 號）、SD-83 81(美國專利第 6,〇34,256 號，實例 175)、ABT-963(WO 2002/24719)、羅非昔布（cAS 登記號 162011-90-7)、WO 1998/03484 中揭示之 MK-663(或依託昔 布）、WO 1999/11605中所揭示之COX-189(魯米昔布）、 BMS-347070(美國專利6，180,651)、奶-398(〇八8 123653- 11-2)、RS 57067(CAS 17932-91-3)、4-曱基-2·(3,4_二甲基 本基）-1-(4-胺確酿基-苯基）-1Η-β比洛、2·(4-乙氧基苯基）·4· 曱基-1-(4-胺續酿基苯基）-iH- nt洛或美儂西康 (meloxicam) 〇 與本發明之化合物及本文所揭示之醫藥組合物組合使用 之作為抗腔瘤劑的其他適用抑制劑包括阿司匹林（aspirin) 及抑制產生前列腺素之酶（環加氧酶I及Π)從而產生低含量 123901.doc -50- 1334353 之前列腺素的非類固醇消炎藥物（NSAID)包括（但不限於） 以下各物：雙水楊酸醋（Salsalate)(Amigesic)、二氟苯水楊 酸（Diflunisal)(Dolobid)、布洛芬（Ibuprofen)(Motrin)、酮 洛芬（Ketoprofen)(Orudis)、萘 丁美酮（Nabumetone)(Relafen)、 0比羅昔康（Piroxicam)(Feldene)、萘普生（Naproxen)(Aleve， Naprosyn)、雙氣芬酸（Die丨ofenac)(Voltaren)、0引噪美辛 (Indomethacin)(Indocin)、舒林酸（Sulindac)(Clinoril)、托
美丁（Tolmetin)(Tolectin)、依託度酸（Etodolac)(Lodine)、 酮洛酸（Ketorolac)(Toradol)、°惡丙嗓（Oxaprozin)(Daypro) 及其組合。 較佳COX-I抑制劑包括布洛芬（Motrin)、磺胺二甲噁唑 (nuprin)、萘普生（Aleve)、0弓|咕美辛（Indocin)、萘丁美酮 (Relafen)及其組合。 與本發明之化合物及本文所揭示之醫藥組合物組合使用 之標乾藥劑包括EGFr抑制劑，諸如愛諾沙（Iressa)(吉非替 尼（gefitinib)，AstraZeneca)、它赛瓦（Tarceva)(爾洛替尼 (erlotinib)或 OSI-774，OSI Pharmaceuticals Ine.)、艾比特 思（Erbitux)(西圖西美（cetuximab)，Imclone Pharmaceuticals， Inc.)、EMD-7200(Merck AG)、ABX-EGF(Amgen Inc.及 Abgenix Inc.)、HR3(Cuban Government)、IgA 抗體（University of Erlangen-Nuremberg)、TP-38(IVAX)、EGFR 融合蛋白、 EGF疫苗、抗EGFr免疫微脂囊（Hermes Biosciences Inc.)及 其組合。較佳EGFr抑制劑包括愛諾沙、艾比特思、它赛瓦 及其組合。 123901.doc 1334353 其他抗腫瘤劑包括彼等選自pan erb受體抑制劑或ErbB2 受體抑制劑之藥劑，諸如CP-724,714(Pfizer, Inc.)、CI-iOSSC 卡紐:替尼 （canertinib) ， Pfizer, Inc.) 、 赫賽汀 （Herceptin)(搓 杜滋美（trastuzumab)，Genentech Inc.)、奥密塔克（Omitarg) (2C4、帕妥珠單抗（pertuzumab)，Genentech Inc.)、TAK-165(Takeda)、GW-572016(^fp^-#(lonafarnib) » GlaxoSmithKline)、GW-282974(GlaxoSmithKline)、EKB-
569(Wyeth)、PKI-166(Novartis)、dHER2(HER2疫苗， Corixa 及 GlaxoSmithKline)、APC8024(HER2 疫苗，
Dendreon)、抗 HER2/neu雙特異性抗體（Decof Cancer
Center)、B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology & Medicine)、三官能性雙特異性 抗體（University of Munich)及 mAB AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc)及 mAB 2B-l(Chiron)及其組合。 較佳erb選擇性抗腫瘤劑包括赫赛汀、TAK-1 65、CP-724,714 、 ABX-EGF 、 HER3及 其組合 。較佳 pan erbb 受體 抑制劑包括GW572016、CI-1033、EKB-569及奥密塔克及 其組合》 其他erbB2抑制劑包括以下文獻中所揭示之彼等抑制 劑：WO 98/02434、W0 99/35146、W0 99/35132、W0 98/02437、 WO 97/13760、WO 95/19970、美國專利 5,587,458及美國專利 5,877,305，各整體以引用之方式併入本文中。適用於本發 明之ErbB2受體抑制劑亦揭示於美國專利6,465,449及 6,284,764及WO 2001/98277中，各整體以引用之方式併入 123901.doc -52- 1334353 本文中。 另外，其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：B AY- 43-
9006(0nyx Pharmaceuticals Inc.)、根納三思（Genasense) (augmerosen, Genta)、盤尼圖單抗（Panitumumab) (Abgenix/Amgen)、澤娃靈（Zevalin)(Schering)、貝斯卡 (Bexxar)(Corixa/GlaxoSmithKline)、阿巴瑞克（Abarelix)、 愛甯達（Alimta)'EPO 906(Novartis)、迪斯德莫來 (discodermolide)(XAA-296)、ABT-510 (Abbott)、新伐斯他 (Neovastat)(Aeterna) ' 恩紮斯他因（enzastaurin)(Eli Lilly)、考布斯汀 A4P(Combrestatin A4P)(Oxigene)、ZD-6126(AstraZeneca)、黃皮利多（flavopiridol)(Aventis)、 CYC-202(Cyclacel)、AVE-8062(Aventis)、DMXAA (Roche/Antisoma)、諾拉曲特（Thymitaq)(Eximias)、替莫達 (Temodar)(替莫。坐胺（temozolomide)，Schering Plough)及 雷維立米（Revilimd)(Celegene)及其組合。
其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：CyPat(環丙孕酮乙酸 S旨）、組胺瑞林（Histerelin)(乙酸組胺瑞林）、Plenaixis (abarelix depot)、阿曲生坦（Atrasentan)(ABT-627)、賽特 鉑（Satraplatin)(JM-216)、沙利度胺（thalomid)(沙利度胺 (Thalidomide))、Theratope、Temilifene(DPPE)、ABI-007(太平洋紫杉醇（paclitaxel))、Evista(雷洛西芬 (raloxifene))、阿他美坦（Atamestane)(Biomed-777)、 Xyotax(聚麵胺酸酯太平洋紫杉醇（polyglutamate paclitaxel))、 Targetin(bexarotine)及其組合。 -〆 Λ V ^ > 123901.doc -53- 1334353
另外，其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：曲紮酮 (Trizaone)(替拉紮明（tirapazamine))、阿普思（Aposyn)(埃 克蘇琳（exisulind))、尼伐斯他（Nevastat)(AE-941)、赛普林 (Ceplene)(二鹽酸組胺）、奧賽西（Orathecin)(盧比替康 (rubitecan))、維如利金（Virulizin)、鳴斯曲姆 (Gastrimmune)(G17DT)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康）、奧 考那斯（Onconase)(拉皮那斯（ranpirnase))、BEC2(米吐莫單 抗（mitumomab))、埃思曲因（Xcytrin)(莫特沙芬亂 (motexafin gadolinium))及其組合。
其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：CeaVac(CEA)、 NeuTrexin(葡萄糖裕酸曲美群赛（trimetresate glucuronate)) 及其組合。其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：OvaRex(奥拉 苟單抗（oregovomab))、奥斯德姆（Osidem)(IDM-l)及其組 合。其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：阿德維辛 (Advexin)(ING 201)、曲紮鲷（替拉紮明）及其組合。其他抗 腫瘤劑可選自以下藥劑：RSR13(乙丙昔羅（efaproxiral))、 考他拉（Cotara)(131I chTNT l/b)、NBI-3001(IL-4)及其組 合。其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：康伐辛（Canvaxin)、 GMK疫苗、PEG Interon A、他昔普辛（Taxoprexin)(DHA/ 太平洋紫杉醇）及其組合。 其他抗腫瘤劑包括Pfizer之MEK1/2抑制劑PD325901、
Array Biopharm 之 MEK 抑制劑 ARRY-142886、Bristol Myers 之 CDK2抑制劑 BMS-387,032、Pfizer 之 CDK抑制劑 PD0332991 及 AstraZeneca之 AXD-543 8及其組合。 123901.doc •54· 1334353 另外，亦可使用mTOR抑制劑，諸如CCI-779(Wyeth)及 雷帕黴素（rapamycin)衍生物 RADOOl(Novartis)及 AP-23573(Ariad)、HDAC 抑制劑、SAHA(Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)及其組合。其他抗腫瘤劑包括aurora 2抑 制劑 VX-680(Vertex)及 Chkl/2抑制劑 XL844(Exilixis)。
以下細胞毒素劑可與本發明之化合物及本文所揭示之醫 藥組合物組合使用，例如一或多種選自由以下各物組成之 群：表柔比星（epirubicin)(艾侖斯（Ellence))、多西他赛 (docetaxel)(效癌易（Taxotere))、紫杉醇（paclitaxel)、孜尼 卡（Zinecard)(右雷佐生（dexrazoxane))、利妥昔.單抗 (rituximab)(美羅華（Rituxan))、甲績酸伊馬替尼（imatinib mesylate)(格列衛（Gleevec))及其組合。
本發明亦涵蓋本發明之化合物與激素療法一起使用，該 激素療法包括（但不限於）依西美坦（exemestane)(依西美坦 (Aromasin)，Pfizer Inc.)、亮丙瑞林（leuprorelin)(魯普 (Lupron)或柳培林（Leuplin)，TAP/Abbott/Takeda)、安美達 鍵（anastrozole)(瑞寧得（Arimidex)，Astrazeneca)、苟色林 (gosrelin)(諾雷德（Zoladex)，AstraZeneca)、多卡西菲 (doxercalciferol)、法屈唑（fadrozole)、福美司坦（formestane)、 枸構酸它莫西芬（tamoxifen citrate)(他莫昔芬（tamoxifen)， 諸瓦得士（Nolvadex)，AstraZeneca)、康士得（Casodex) (AstraZeneca)、阿巴瑞克（Praecis).、曲普瑞林（Trelstar)及 其組合。 本發明亦係關於本發明之化合物與激素治療劑一起使
123901.doc •55- 1334353 用’該等激素治療劑諸如：抗雌激素，包括（但不限於）氟 維司群（fulvestrant)、托瑞米芬（toremifene)、雷諾昔酚 (raloxifene)、拉索昔芬（iasofoxifene)、來曲唑（1价〇2〇1^弗 隆（Femara)，Novartis);抗雄激素，諸如比卡魯胺 (bicalutamide)、氟他胺（flutamide)、米非司酮 (mifepristone)、尼魯胺（nilutarnide)、Cas〇dexTM(4、氰基·3_ (4-氟苯基磺醯基）·2·羥基·2_曱基·3，·（三氟甲基）丙醯替苯 胺’比卡魯胺（bicalutamide))及其組合。 另外，本發明僅提供本發明之化合物或與一或多種辅助 性護理產品組合之本發明之化合物，該等產品為例如選自 由以下各物組成之群之產品：非格司亭（Filgrastim)(優保 津（Neupogen))、昂丹司瓊（ondansetron)(佐複寧（z〇fran))、 法安明（Fragmin)、普克特（Pr〇crit)、阿羅西（A1〇xi)、伊門 得（Emend)或其組合》 尤其較佳之細胞毒素藥劑包括伊立替康（Campt〇sar)、艾 比特思、愛諾沙、格列衛、剋癌易（Tax〇tere)及其組合β 可使用以下拓撲異構酶I抑制劑作為抗腫瘤劑··喜樹鹼 (camptothecin)、鹽酸伊立替康（irin〇tecan HC1)(伊立替康 (Camptosar))、埃多特卡（ed〇tecarin)、盧比替康 (orathecin)(Supergen)、依喜替康（exatecan)(Daiichi)、BN_ 80915(Roche)及其組合。尤其較佳之拓撲異構酶π抑制劑 包括表柔比星（艾侖斯）。 院化劑包括（但不限於）氮芥Ν_氧化物、環磷醯胺、異環 磷醯胺、美法侖（melphalan)、白消安（busulfan)、二溴甘露 123901.doc •56· 1334353 醇、卡波醌（carboquone)、塞替派（thl0tePa)、雷謹莫司 (ranimustine)、尼莫司 /丁（nimustine)、替莫峻胺 (temozolomide)、AMD-473、六甲在、胺、AP-5280、阿帕孜 醌（apaziquone)、溴他林星（brostallicin)、苯達莫司汀 (bendamustine)、卡莫司、7丁（carmustine)、雌莫司汀 (estramustine)、福莫司汀（f〇temustine)、格魯佛酿胺 (glufosfamide)、異環鱗酿胺、KW-2170、馬填酿胺 (mafosfamide)及二漠衛矛醇，翻配位烧基化化合物包括 (但不限於）順鉑（cisplatin)、卡鉑（Paraplatin)(卡鉑 (carboplatin))、依鉑（eptaplatin)、洛鉑（lobaplatin)、奈達 鉑（nedaplatin)、樂沙定（Eloxatin)(奥赛力鉑（oxaliplatin) ’ Sanofi)或沙钻（satrplatin)及其組合。尤其較佳院化劑包括 樂沙定（奥赛力鉑）。 抗代謝物包括（但不限於）單獨或與以下各物組合之甲胺 嗓呤（methotrexate)、6-魏基嘌吟核糖苷（6-mercaptopurine riboside)、酼嗓吟（mercaptopurine)、5-氟尿响咬（5-fluorouracil)(5-FU):亞葉酸（leucovorin)、喃氟咬 (tegafur)、UFT、脫氧氟尿苷（doxiHuridine)、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞發（cytarabine)、阿糖胞苷奥卡鱗化物 (cytarabine ocfosfate)、依諾他濱（enocitabine)、S-1、力比 泰（Alimta)(培美曲嗤二納（premetrexed disodium) > LY231514，MTA)、健擇（Gemzar)(吉西他濱（gemcitabine)， Eli Lilly)、氟達拉濱（fludarabin)、5-阿紮胞普（5-azacitidine)、 卡西他賓（capecitabine)、克拉屈濱（cladribine)、克羅拉濱 * <« 123901.doc -57- 1334353
(clofarabine)、地西他濱（decitabine)、依亂烏胺酸（eflornithine)、 乙块基胞0f咬核苷（ethynylcytidine)、胞嘴咬阿拉伯糖苷 (cytosine arabinoside)、經基脲、TS-1、美法命、奈拉濱 (nelarabine)、諾拉曲特（nolatrexed)、奥卡鱗化物、培美曲 嗤二納（disodium premetrexed)、喷司他汀、派利曲索 (pelitrexol)、雷替曲赛（raltitrexed)、曲平（triapine)、三甲 曲沙（trimetrexate)、阿糖腺苷（vidarabine)、長春新驗 (vincristine)、長春瑞賓（vinorelbine);或例如歐洲專利申 請案第239362號中所揭示之較佳抗代謝物中之一種：諸如 N-(5-[N-(3,4-二氫-2·甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基）-N-曱 基胺基]-2-2-噻吩甲醯基）-L-麩胺酸，及其組合。
抗生素包括插層抗生素且包括（但不限於）：阿柔比星 (aclarubicin)、放線菌素 D(actinomycin D)、胺柔比星 (amrubicin)、脂質體蒽環黴素（annamycin)、阿黴素 (adriamycin)、博萊黴素（bleomycin)、道諾徽素（daunorubicin)、 小紅莓（doxorubicin)、依沙蘆星（elsamitrucin)、表柔比 星、伽柔比星（galarubicin)、黃膽素（idarubicin)、絲裂黴 素C(mitomycin C)、奈莫柔比星（nemorubicin)、新製癌菌 素（neocarzinostatin)、培洛黴素（peplomycin)、°比柔比星 (pirarubicin)、蝴蝶黴素（rebeccamycin)、司替美（stimalamer)、 鏈佐星（streptozocin)、伐柔比星（valrubicin)、淨司他丁 (zinostatin)及其組合。 植物源抗腫瘤物質包括（例如）選自有絲分裂抑制劑之彼 等物質，例如長春鹼、多西他赛（Taxotere)、紫杉醇及其 123901.doc • 58 - 1334353 組合。 細胞毒素拓撲異構酶抑制劑包括一或多種選自由以下各 物組成之群之藥劑：阿柔比星、胺萘非特（ainonafide)、貝 洛替康（belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹 驗、一氟莫替康（diflomotecan)、鹽酸伊立替康（irinotecan HC1)(伊立替康（Camptosar))、埃多特卡、表柔比星（艾侖 斯）、足葉乙武（etoposide)、依喜替康、吉瑪替康 (gimatecan)、勒托替康（iurt〇tecan)、米托蒽g昆、„比柔比星 (pirarubicin)、匹克生境（pixantrone)、盧比替康、索布佐 生（sobuzoxane)、SN-38、他氟普西（tafluposide)、拓朴替 康及其組合。 較佳細胞毒素拓撲異構酶抑制劑包括一或多種選自由以 下各物組成之群之藥劑：喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9_胺基 喜樹驗、鹽酸伊立替康（irinotecail HC1)(伊立替康 (Camptosar))、埃多特卡、表柔比星（艾侖斯）、足葉乙甙、 SN-38、拓朴替康及其組合。 免疫藥物包括干擾素及大量其免疫增強劑。干擾素包括 干擾素α、干擾素a_2a、干擾素a-2b、干擾素β、干擾素γ· ^、干擾素γ-lb(阿克替姆（Actimmune))或干擾素γ_η1及其 組合。其他樂劑包括非格司亭（filgrastim)、磨兹多糖 (lentlnan)、裂皺菌素（sizofilan)、賽拉西（TheraCys)、烏苯 美司（ubenimex)、WF-10、阿地白介素（aldesleukin)、阿來 組單抗（alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪（dacarbazine)、達 矛J珠早抗（daclizumab)、地尼白介素（denileukin)、吉妥珠
123901.doc 1334353
單抗奥唾米星（gemtuzumab ozogamicin)、異貝莫單抗 (ibritumomab)、_ 啥莫特(imiquimod)、來格司亭（lenograstim)、 磨蒜多糖、黑色素瘤疫苗（melanoma vaccine)(Corixa)、莫 拉司亭（molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭（sargramostim)、 他索那明（tasonermin)、特克樂介素（tecleukin)、司瑪拉斯 (thymalasin)、托西莫單抗（tositumomab)、維如利金、Z-100、埃拉株單抗（epratuzumab)、米吐莫單抗、奥拉苟單 抗、旅吐莫單抗（pemtumomab)(Y-muHMFGl)、普維格 (Provenge)(德曲奥（Dendreon))及其組合。 生物反應調節劑為更改活有機體之防衛機制或組織細胞 之諸如存活、生長或分化的生物反應以引導其具有抗腫瘤 活性的藥劑。該等藥劑包括雲芝多糖（krestin)、蘑菇多 糖、西佐β南（sizofiran)、皮西板尼（picibanil)、烏苯美司及 其組合。
可與本發明之化合物組合之使用其他抗癌劑包括亞利崔 托寧（alitretinoin)、阿痕立根（ampligen)、阿曲生坦、貝瑟 羅汀（bexarotene)、棚替佐米（bortezomib)。波生坦 (Bosentan)、骨化三醇（calcitriol)、埃克蘇琳、非那雄安 (finasteride)、福莫司汀（fotemustine)、伊班膦酸（ibandronic acid)、米替福新（miltefosine)、米托蒽 S昆（mitoxantrone)、 左旋天冬酿胺酶（1-asparaginase)、丙卡巴拼（procarbazine)、 達卡巴 °秦（dacarbazine)、經基腺（hydroxycarbamide)、培門 冬酶（pegaspargase)、喷司他汀（pentostatin)、他紮羅汀 (tazarotne)、特西塔（Telcyta)(TLK-286，Telik Inc.)、萬河 < 3 ) 123901.doc -60- 1334353 (Velcade)(伯特馬孜（bortemazib)，Millenium)、維 A 酸 (tretinoin)及其組合。 翻配位化合物包括（但不限於）順始（cisplatin)、卡翻 (carboplatin)、奈達銘（nedaplatin)、奥賽力始（oxaliplatin) 及其組合。 喜樹驗衍生物包括（但不限於）喜樹驗、10 -經基喜樹驗、 9-胺基喜樹鹼、伊立替康、SN-3 8、埃多特卡、拓朴替康 (topotecan)及其組合。 其他抗腫瘤劑包括米托蒽醌、左旋天冬醯胺酶、丙卡巴 肼、達卡巴嗪、羥基脲、喷司他汀、維A酸及其組合。 亦可使用諸如CTLA4(細胞毒素淋巴細胞抗原4)抗體之 能夠增強抗腫瘤免疫反應之抗腫瘤劑及其他能夠阻斷 CTLA4之藥劑，諸如MDX-OlO(Medarex)及美國專利 6,682,736中所揭示之(：1^八4化合物；及抗增生性藥劑，諸 如其他法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如法呢基蛋白質轉 移酶抑制劑。另外，可與本發明之化合物組合使用之特異 性CTLA4抗體包括美國專利6,682,736及6,682,736中所揭示 之彼等抗體，兩者整體以引用之方式併入本文中。 可用於本發明之組合方法中之特異性IGF 1R抗體包括 WO 2002/0535 96中所揭示之彼等抗體，該文獻整體以引用 之方式併入本文中。 可用於本發明之特異性CD40抗體包括WO 2003/040170 中所揭示之彼等抗體，該文獻整體以引用之方式併入本文 中 〇
·/ S 123901.doc -61- 1334353 亦可使用基因療法藥劑作為抗腫瘤劑，諸如 TNFerade(GeneVec)，其回應放射療法表現TNFa。 在本發明之一實施例中，士他汀（Statins)可與本發明之 化合物及其醫藥組合物組合使用。士他汀（HMG-CoA還原 酶抑制劑）可選自由以下各物組成之群：阿托伐他汀 (Atorvastatin)(Lipitor™ > Pfizer Inc.)、普伐他汀 (Provastatin)(PravacholTM，Bristol-Myers Squibb)、洛伐他 汀（Lovastatin)(MevacorTM，Merck Inc.)、辛伐他汀（Simvastatin) (Zocor™，Merck Inc.)、|L 伐他汀（Fluvastatin)(LescolTM， Novartis)、西立伐他汀（Cerivastatin)(BaycolTM，Bayer)、 羅素他汀（Rosuvastatin)(CrestorTM，AstraZeneca)、洛伐他 汀（Lovostatin)及煙酸（AdvicorTM，Kos Pharmaceuticals)， 其衍生物及組合。 在一較佳實施例中’ 士他汀係選自由阿托伐他汀及洛伐 他汀衍生物及其組合組成之群。適用作抗腫瘤劑之其他藥 劑包括卡都伊特（Caduet)。 在以下製備及實例中，"Ac"意謂乙醯基，"Me"意謂曱 基’ "Et”意謂乙基’ "Ph"意謂苯基，”B〇c"、”B〇c"或”b〇cM 意謂N-第三丁氧基羰基’ "DCM"(ch2C12)意謂二氣甲烷， "DIPEA"或"DIEA"意謂二異丙基乙基胺，"Dma"意謂N，N-一甲基乙醯胺’ "DMF”意謂n，N-二曱基曱醯胺，"DMSO" 意謂二甲亞碟，"DPPP"意謂13雙（二苯膦基）丙烷， ••HOAc"意謂乙酸’ "IPA"意謂異丙醇，"N]vlp"意謂j甲基 2-吡咯啶酮，"TEA"意謂三乙胺，"TFA"意謂三氟乙酸， 123901.doc -62- 1334353 ”DCM”意謂二氯曱烷，”EtOAc"意謂乙酸乙酯，”MgS04” 意謂硫酸鎂，"Na2S04”意謂硫酸鈉，”MeOH”意謂甲醇， "Et20"意謂乙醚，"EtOH"意謂乙醇，1Ή20”意謂水，nHCl" 意謂鹽酸，”P0C13"意謂磷醯氣，"K2C03"意謂碳酸鉀， "THF”意謂四氫呋喃，"DBU"意謂1，8-二氮二環[5.4.0]十 一-7-烯，"LiHMDS”或"LHMDS”意謂雙（三甲基矽烷）胺基 鋰，"TBME"或"MTBE”意謂第三丁基甲基醚，"LDA”意謂 二異丙基醯胺鋰，"N”意謂當量濃度，"M"意謂體積莫耳濃 度，"mL"意謂毫升，”mmol"意謂毫莫耳，"μιηοΐ”意謂微 莫耳，"eq."意謂當量，”°C"意謂攝氏度，"Pa"意謂帕斯 卡。 製備方法 本發明之化合物可使用下述反應途徑及合成流程使用此 項技術可用之技術使用可容易獲得之起始物質製備。雖然 本發明之某些實施例之製備在以下實例中詳細描述，但一 般熟習此項技術者應認識到所描述之製備可能容易適於製 備本發明之其他實施例。舉例而言，本發明之非例示性化 合物之合成可對熟習此項技術者而言顯而易見之修改進 行，例如藉由適當保護干擾基團，藉由改為此項技術已知 之其他合適試劑，或藉由進行反應條件之常規修改。或 者，本文所指或此項技術已知之其他反應將視為具有製備 本發明之其他化合物之適用性。 在一種一般合成方法中，根據方法A製備由3表示之一般 結構之化合物。 I2390I.doc -63 - 1334353
方法A
其中X為Cl、Br或I之化合物1及製備係描述於 W02005105801中，在40°C至22(TC範圍内之高溫下在例如 二乙胺之驗存在下在例如二噁烧之合適溶劑中藉由用式 • RlNH2之胺處理數小時至數天範圍内之時間使其轉化為化 合物2。根據經修改之熟習此項技術者已知之Suzuki反應 條件藉由用式R3-B(〇H)2之蝴酸或相應麵酸酯處理，使化合 物2轉化為化合物3。 在另 般合成方法中，根據方法B製備由8表示之一般 結構之化合物。
方法B
在5_〇 C至75。(：範圍内之溫度下在N•環己基_N甲基環己 第二丁基四氟硼酸鱗、氯化鋰及參（二苯亞甲基丙 123901.doc *64- 1334353 酮）二鈀（ο)存在下在例如M_二噁 丙烯酸酯反應半小時至數天，使 °適溶劑_藉由與 M毛斤 化合物4轉化為化合物5。 稭由虱化使化合物5轉化為化合物6。 接著酿胺形成，產生式8化合物。使“了生物6水解’ 在另一一般合成方法中’根據方法C製備由叫示之一 般結構之化合物。
方法C
在-40°C至-90 C範圍内之低溫下在例如THF之合適溶劑 中藉由用硼酸三甲酯及丁基鋰處理，使化合物9轉化為化 合物10。根據熟習此項技術者已知之Suzuki反應條件藉由 與R3-X反應使化合物1〇轉化為化合物11。 在另·--般合成方法中，根據方法D製備由16表示之_
般結構之化合物。
方法D
123901.doc -65- 1334353 在室内o°c至6〇°c範圍内之溫度下在三苯基膦及偶氮二 甲酸二乙酯（DEAD)存在下在例如THF之合適溶劑中使化合 物12與式RAH之醇反應以提供式13化合物。根據經修改 之熟習此項技術者已知之Suzuki反應條件藉由用式r3_ B(OH)2之晒酸或相應綳酸酯處理使化合物13轉化為化合物 14。使用諸如間氯過苯甲酸（MCPBA)之試劑使化合物14氧 化以提供化合物15。用式RlNH2之胺處理化合物15提供化 合物16。 在另--般合成方法中’根據方法E製備由21表示之化 合物。
方法E
在25 °C至100°C範圍内之溫度下在例如氫化鈉之鹼存在 下在諸如DMF之合適溶劑中藉由用其中X為cl、〜或^之 IX使化合物17轉化為化合物18。根據熟習此項技術者已 知之Suzuki反應條件藉由用式R3_b(〇h)22 _酸或相應蝴酸 酯處理使化合物18轉化為化合物19。使用諸如MCPB A之 123901.doc • 66 - 1334353 式劑使化σ物19氧化以提供化合物2〇。在回流條件下在諸 如THF之合適溶劑中用式R〗NH2之胺處理化合物2〇提供式 21化合物。 在另一—般合成方法中，根據方法F製備由28表示之一 叙結構^化合物。
方法F
CH,
+ r2—nh2 H2N N、ci 22 步驟 CH,
H2N N NH 步驟 2 23 r2
0 步驟3
步驟4 X NH r2
在40°C至220°C範圍内之高溫下在諸如碳酸鉀及二異丙 基乙基胺之鹼存在下在諸如二甲基乙醯胺之合適溶劑中藉 由與式Rz-NH2之胺反應數小時至數天範圍内之時間，使市 售化合物22轉化為化合物23。在周圍溫度下在諸如氣仿或 四氯化碳之合適溶劑中藉由用N-鹵代丁二醯胺處理30分鐘 至數小時範圍内之時間使化合物23轉化為其中X為Cl、Br 或I之化合物24。在高溫下在三_鄰甲苯基膦、乙酸纪（η)及 三乙胺存在下藉由與丙烯酸酯反應使化合物24轉化為化合 12390I.doc -67- < S ) 1334353 物25。藉由在40°C至220°C範圍内之高溫下將化合物25、 硫酚或KOtBu及諸如三乙胺及DBU之有機鹼於諸如二曱基 乙醯胺之合適溶劑中之溶液加熱數小時至數天範圍内之時 間使化合物25轉化為化合物26。在周圍溫度下在諸如DMF 之合適溶劑中藉由用N-鹵代丁二醯胺處理30分鐘至數小時 範圍内之時間使化合物26轉化為化合物27。隨後，在70°C 至120°C範圍内之高溫下在例如碳酸鉀之鹼及雙（三苯基膦） 氯化鈀（II)存在下在諸如DMF及水溶液之合適溶劑中藉由 與式R3-B(OH)2之晒酸或相應_酸酯反應數小時至數天之時 間使化合物27轉化為化合物28。 方法F可用於（例如）製備其中R2為視情況經取代之螺環 基之化合物28。
方法G R3B(OR)2_
r2 30
5mol°/〇 Pd(PPh3)4 K2C03l DMF, THF, H2〇 微波，15 min, 130 0C 在手套箱中，將以下各物添加至2.0 mL Personal Chemistry微波反應管中：一個三角形攪拌棒、於DMF中 之適當芳基鹵29溶液（300 μί，75 μπιο卜1.0當量，0.25 M)、 於DMF中之適當國酸或晒酸酯（300 pL，75 μιηοΐ，1.0當量， 0.25 Μ)' 於無水THF 中之催化劑Pd(PPh3)4(300 pL，3.75 μιηοΐ，0.05 當量，0·0125 Μ)及於脫氣 DI水中之 K2C03(94 r «» 123901.doc -68 - 1334353 pL，188 μιηοΐ ’ 2.5當量，2.0 Μ)。將微波管用隔片蓋密 封’且在手套箱外，將反應混合物在personal Chemistry微 波合成儀中在130°C下加熱15分鐘。將反應混合物轉移至 13x100 mm測試管中。將微波管用DMF(1.0 mL)洗滌且將 洗蘇液DMF與最初轉移之物質組合。移除溶劑，且將 EtOAc(l mL)及DI水（1 mL)添加至各管中。攪拌且離心 後，將上清液轉移至新13 X 100 mm測試管中。將水相用新 鮮EtOAc(l mL)再萃取兩次。將組合有機相用DI水（1 mL) 及NaCl水溶液（1 mL)反萃取。經針筒過濾器過濾有機相且 蒸發濾液。將殘餘物於DMSO中復原，且使粗物質經受 HPLC使用具有0.05% TFA之乙腈/水作為移動相在Agilent Zorbax Extend C18管柱上純化。 方法Η
123901.doc -69- 1334353 在40°C至220°C範圍内之高溫下在諸如碳酸鉀及二異丙 基乙基胺之鹼存在下在諸如二甲基乙酿胺之合適溶劑中藉 由與其中A視情況經Cno環烷基取代之式R2_〇_A_NH2之胺 反應數小時至數天範圍内之時間’使市售化合物31轉化為 化合物32。在周圍溫度下在諸如氣仿或四氣化碳之合適溶 劑中藉由用N-鹵代丁二醯胺處理30分鐘至數小時範圍内之 時間使化合物32轉化為其中X為ci、Br或I之化合物33。在 尚溫下在三-鄰曱苯基膦、乙酸鈀（H)及三乙胺存在下藉由 與丙烯酸酯反應使化合物33轉化為化合物34。藉由在4〇t 至220 C範圍内之高溫下將化合物34、硫酚或KOtBu及諸如 二乙胺及DBU之有機鹼於諸如二甲基乙醯胺之合適溶劑中 之溶液加熱數小時至數天範圍内之時間使化合物34轉化為 化合物35 〇在周圍溫度下在諸如DMF之合適溶劑中藉由用 N-鹵代丁二醯胺處理3〇分鐘至數小時範圍内之時間使化合 物35轉化為化合物36。隨後，在川它至15〇t：範圍内之高 溫下在例如碳酸鉀之驗及雙（三苯基膦）氣化鈀（π)存在下在 諸如DMF及水溶液之合適溶劑中藉由與式^(〇11)2之_ 酸或相應自朋酸醋反應數小時至數天t時間使化合物％轉化 為化合物37。 123901.doc •70· < s) 1334353
方法i
步驟3
-^ 步驟4
CH3
>式34之化合物亦可如方法j中所述製備。在4〇1至22〇工 範圍内之高溫下在諸如碳酸卸及：異丙基乙基胺之驗存在 下在諸如一甲基乙醯胺之合適溶劑中藉由與式 之胺反應數小時至數天範圍内之時間，使化合物38轉化為 化合物39。在室溫至10旳範圍内之溫度下在諸如氫化鈉 之驗存在下在諸如聽之合適溶劑中藉由與R2X反應使化 合物39使轉化為化合物40。在室溫至8〇。匸範圍内之溫度下 在乙醇水溶液中藉由用羥胺處理使化合物40轉化為化合物 41。在高溫下在三·鄰甲苯基膦、乙酸鈀（11)及三乙胺存在 下藉由與丙烯酸酯反應使化合物41轉化為化合物34。隨 後，根據方法Η中所述之程序使化合物34轉化為式”化合 物。 實例 以下所提供之實例和製備進一步說明且例示本發明之化 123901.doc 1334353 合物及製備該等化合物之方法。實例1至100提供製備本發 明之化合物 101、104-107、109、113-114、116、120. 121、123、129-130、132-133、147-152、179、192、 193、247-252、263-264、267-270、275、284 及 285 之詳細 合成步驟。表1展示使用本文所述之一般方法A-I製備的本 發明之化合物。表2展示本發明之化合物之生物化學及細 胞數據。表3展示本發明之代表性化合物152之小鼠異種移 植功效數據。表4展示異種移植模型中藥物動力學與藥效 ® (PK-PD)相互關係的數據。 應理解本發明之範疇無論如何不受以下實例及製備之範 疇的限制。在以下實例中，除非另由結構式或化學名稱說 明，否則具有單一對掌性中心之分子以外消旋混合物形式 存在。除非另由結構式或化學名稱說明，否則彼等具有兩 個或兩個以上對掌性中心之分子以非對映異構體之外消旋 混合物形式存在。單一對映異構體/非對映異構體可由熟 ^ 習此項技術者已知之方法獲得。 各種起始物質和其他試劑係購自商業供應商，諸如 Aldnch Chemical Company，且除非另有說明，否則在無 需進一步純化的情況下使用。ih_NMr波譜在3〇〇 MHz或 400 MHz下操作的Bruker儀器上記錄且>3c-NMR波譜在75 MHz操作下記錄。NMR波譜&CDCl3溶液（以ppm報導適 當時）使用氣仿（7.25??111及 77.00 ??111)或〇1^8〇-^/6(2.50 ppm及 39.51 ppm)或 CD3〇D(3.4 ppm&4 8 ppm& 49 3 ppm) 或内標物四甲基矽烷（0.00 ppm)作為參考標準獲得。按需 123901.doc •72- 1334353 要使用其他NMR溶劑。當報導峰多重性時，使用以下縮 寫：s(單峰）’ d(雙峰）’ t(三重峰），m(多重峰），^(寬 峰）、dd(雙二重峰）、dt(雙三重峰）β耦合常數給出時以赫 茲（Hz)報導。 實例1. 2 -坡基-8 -環戊基-6-(3 -經基苯基）-4-甲基u比咬并 [2,3-rf】嘧啶_7(8好)-酮（化合物147)
向2·胺基-6-溴-8-環戊基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8/f)-_(l〇〇 mg，0.31 mmol)、3-經基苯基蝴酸（50 mg， 1_2當量）、二氯雙（三苯基膦）鈀（π)(6·5 mg，009 mm〇l)、 DMF(2 mL)於10 mL微波小瓶中之溶液中添加碳酸鉀（3 Μ，0.8 mL)。在封蓋之前，將溶液用N2脫氣10 min且在微 波反應器中在120°C下加熱10 min。一旦完成，將反應用1 N NaOH(10 mL)及 EtOAc(50 mL)稀釋。WEtOAc 層分離， 經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。提交粗產物供層析 純化。獲得標題化合物（82.1 mg，產率79%)。 LRMS : 337 (M+H)+。 lU NMR (DMSO-fi?6, 400 MHz): 9.37 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.19 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d), 6.74-6.71 (1H, m), 6.04-5.99 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.24-2.22 (2H, m), 2.02 (2H，m), 1.77-1.75 (2H, m)，1.60-1.58 (2H，m)。 123901.doc •73· ⑶4353 實例2· 2-胺基-6-溴-8-環戊基_4_甲基吡啶并【2,3_d]嘧啶· 7(8H)-酮
Me
向6-溴-8-環戊基-4-曱基-2-(甲基亞磺醯基）0比啶并 鲁嘧啶-7(8/f)-酮（0.80 g，2.16 mmol)於二噁烷（5 mL)中之溶 液中添加氫氧化銨（3 0%，2.6 mL)。隨後，將混合物在密 封管中在110C下加熱30分鐘。將溶液真空濃縮且用乙酸 乙酯萃取（3x30 mL)。將組合有機相用飽和氯化鈉水溶液 洗滌’乾燥（無水硫酸鈉），過濾且濃縮至乾燥以產生呈棕 色結晶固體之標題化合物（0.65 g，93%)。 LRMS : 324 (M+H)+。 H NMR (DMSO-^65 400 MHz): 8.34 (1H, s), 7.27 (2H, bs), • 6.01-5.93 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.16-2.13 (2H, m), 2.00- 1.98 (2H，m), 1.75-1.72 (2H，m)，1.57-1.54 (2H，m)。 實例3. 6-溴-8-環戊基-4-甲基-2-(甲基胺基）吡啶并【2,3-d] 嘧啶-7(8H)-酮
Me
根據實例2中所述的程序，使用甲基胺（2 μ於THF中）代 123901.doc •74- 1334353 替氫氧化錄’以90%的產率獲得標題化合物。 LRMS : 338 (M+H)+。 JH NMR (DMSO-c?6, 400 MHz): 8.36 (1H, s), 7.82 (1H, bs), 5.98- 5.94 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.28 (2H, m), 1.99- 1.97 (2H，m)，1.75-1.72 (2H, m)，1.62 (2H, m)。 實例4. 6-溴-8-環戊基-4_甲基_2_(乙基胺基）n比咬并【2,3-dJ 嘧啶-7(8H)-嗣
根據實例2中所述的程序，使用乙基胺（2 Μ於THF中）代 替氫氧化銨’以93°/。的產率獲得標題化合物。 LRMS : 352 (Μ+Η)+。 lU NMR (DMSO-J6, 400 MHz): 8.35 (1H, s), 7.90 (1H, bs), 6.01-5.93 (1H, m), 3.34 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.27 (2H, m), 1.96 (2H，m), 1.75 (2H，m)，1·62 (2H, m), 1·15 (3H, m)。 實例5.製備2-胺基-8-環戊基·6-(1Η-吡唑-4-基）-4-甲基吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物101)
ό 向2-胺基-6-溴-8-環戊基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶· 123901.doc -75· 1334353 7(8H)-酮（100 mg，0.31 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氡硼味-2-基）-1Η-吡唑-1-甲酸第三丁酯（110 mg，1.2當 量）、二氣雙（三苯基膦）鈀（11)(6.5 mg，009 mmol)、DMF(2 mL)於10 mL微波小瓶中之溶液中添加碳酸釺（3 μ，0.8 mL)。在封蓋之前’將溶液用Ν2脫氣10 min且在微波反應 器中在120°C下加熱1〇 min。一旦完成，將反應用1 n
NaOH(10 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋。將EtOAc層用 3 N HC1 洗滌’經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。提交粗產物 _ 供層析純化。獲得標題化合物（62.5 mg，產率65%)。 LRMS : 311 (M+H)+。 'H NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 8.26 (2H, bs), 8.13 (1H, s), 7.09 (2H, bs), 6.04-5.99 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.27-2.23 (2H, bm), 2.04 (2H, bm), 1.77-1.74 (2H, bm), 1.62 (2H, bm)。 實例6. 2-甲基胺基-6-甲腈·8-環戊基-4-甲基吡啶并[2,3-d】 嘧啶-7(8H)-酮（化合物133)
Me
將6-溴-8-環戊基-4-甲基-2-甲基胺基-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮（150 mg，0.15 mmol)及四乙基氰化銨（946 mg， 0.30 mmol); DABCO(33 mg，0.30 mmol)於乙腈（2 mL)中 之溶液在22°C下攪拌3天。反應由LCMS呈現已完成，且將 123901.doc . 76 - 1334353 混合物蒸發且送去層析e (70 6 mg，產率61%)。 LRMS ： 284 (M+H)+ 〇 lH NMR (CDC13, 400 MHz): 8.68 (1H, s), 8.31 (1H, m), 5.90-5.85 (1H, m), 2.91 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.28 (2H, bm), 1.96 (2H，bm), 1.77 (2H，bm)，1.62 (2H，bm)。 實例7. 8_環戊基_4_甲基_2_(甲基胺基）_7_側氧基_7,8_二氫 0比啶并[2,3-d]嘧啶甲醯胺（化合物123)
Me 0
將2-甲基胺基-6·甲腈-8-環戊基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮（90 mg，3.20 mmol)於 3 M HC1(10 mL)中之溶 液在110°C下攪拌24 反應由LCMS呈現已完成，且將混 合物蒸發且送去層析。（32.2 mg，產率45%)。 Φ LRMS : 302 (M+H)+。 !H NMR (CDCI3, 400 MHz): 8.80 (1H, bs)5 8.68 (1H, s), 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, bs)5 5.98-5.96 (1H, m)s 2.91 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.33 (2H, bin), 1.99 (2H, bm), 1.78 (2H, bm), 1.65 (2H，bm) » 實例8. (E)-8-環戊基-6-(2-羥基乙烯基）-4-甲基-2-(甲基胺 基）吡啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮（化合物120)
123901.doc •77· 1334353
Me
將6-溴-8-環戊基-4-曱基-2-(曱基胺基）吡啶并[2,3_d]嘧 啶-7(8印_酮（336 11^，1.〇111111〇1)、1_(乙烯基氧基）丁烷（5〇1 mg，5.0 mmol)、N-環己基 甲基環己胺（254 mg，i 3 mmol)、四氟硼酸三-第三丁基鱗（8·7〇 mg，〇〇3 mm〇1)、 氯化鋰（127 mg，3.0 mmol)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀 (0)(27.5 mg，0_03 mmol)及 l，4-二噁烷（10 ml)添加至配備 有攪拌棒之反應小瓶中。將反應小瓶用氮沖洗、封蓋且在 75°C下加熱75 min。LCMS數據表明獲得中間物乙烯醚與 產物（4:6)。將反應混合物冷卻至周圍溫度，經Celite™過濾 且用一。惡燒（1 〇 ml)洗蘇。將遽液及洗條液組合且添加單水 合對_甲苯磺酸（761 mg，4.0 mmo丨）。將反應在周圍溫度下 攪拌1 h。此時，LCMS數據表明所有中間物乙烯醚水解為 想要產物。在減壓下移除溶劑直至獲得殘餘物，且添加乙 酸乙Sb (120 ml)且用碳酸钟水溶液（5 wt/v%)、水及鹽水洗 務。將有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑直至獲 得黃色固體殘餘物，將該殘餘物自煮沸庚烷結晶。冷卻至 周圍溫度後，形成黃色晶體且藉由過濾收集以在兩步後產 生標題化合物（190 mg，產率62%)。 LCMS: 301 (M+H)+。 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) 8.49 (s, 1 H) 5.79-6.19 (m, 1 H) 123901.doc -78· 1334353 5.23-5.76 (m, 1 Η) 3.10 (d, 7=4.78 Hz, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.34-2.54 (m, 2 H) 1.98-2.15 (m, 2 H) 1.80-1.94 (m，2 H) 1.65-1.78 (m，2 H)。 lH NMR (DMSO-i/6, 400 MHz) 8.35 (s, 1 H) 7.81-8.21 (m, l H) 5.75-6.05 (m, 1 H) 2.90 (t, 7=5.41 Hz, 3 H) 2.60 (s, 1 H) 2.53-2.57 (m, 5 H) 2.20-2.42 (m, 2 H) 1.91-2.11 (m, 2 H) 1.70-1.85 (m，2 Η) 1.52-1.69 (m，2 H)。 實例9. (E)-3-(8-環戊基-4-甲基-2-(甲基胺基）-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）丙烯酸乙酯
將6-溴-8-環戊基-4-曱基-2-(曱基胺基）吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)_ 酮（375 mg，1.1 mmol)、丙烯酸乙酯（442 mg， 鲁 4.42 mmol)、N-環己基-N-曱基環己胺（280 mg » 1.43 mmol)、四氟棚酸三-第三丁基鱗（9.61 mg，0.03 mmol)、 氯化鋰（42.4 mg，3.3 mmol)、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 (0)(30.3 mg’ 0.03 mmol)及 1，4-二噁烷（1〇 ml)添加至配備 有攪拌棒之反應小瓶中。將反應小瓶用氮沖洗、封蓋且在 75°C下加熱75 min。將反應混合物冷卻至周圍溫度，經 CeliteTMij§濾且用乙酸乙輯洗滌。將濾、液及洗務& & +， 且在減壓下移除揮發性組分直至獲得黃色固體殘餘物。將 123901.doc • 79· C S ) 1334353 該固體殘餘物自煮沸庚烷：乙酸乙酯（50 ml:50 ml)結晶。 冷卻至周圍溫度後，形成針狀黃色晶體且藉由過濾收集以 產生呈β-反式異構體之標題化合物（3 56 mg’產率90%)。 LCMS: 357 (M+H)+。 NMR (CDC13, 400 MHz) 7.88 (s, 1 Η) 7.71 (d, 7=15.86 Hz, 1 Η) 6.96 (d, 7=15.86 Hz, 1 H) 6.03 (s, 1 H) 5.46 (s, 1 H) 4.25 (q, 7=7.22 Hz, 2 H) 3.09 (d, J=5.04 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.42 (s, 2 H) 1.91-2.19 (m, 3 H) 1.86 (s, 2 H) 1.28-1.37 (m, 3 H)。 實例10· 3-(8-環戊基-2-(6基胺基）-4-甲基-7-側氧基-7,8-二 氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）丙酸乙酯（化合物132)
Me 0
在500 ml ParrTM&應瓶中，將以類似於實例9之方式獲 得之（E)-3-(8-環戊基- 2-(乙基胺基）-4 -甲基-7-側氧基-7,8-二 氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）丙烯酸乙酯（525 mg，1,4 mmol) 溶解於乙醇（150 ml)中，且將溶液用氮脫氣5 min °添加
Pd/C(450.0 mg)(Aldrich 330108-50G，批次 08331KC，以乾 重計10 wt%把/活性碳，濕Degussa type E101 NE/W，水約 50°/。）。將反應在50 psi氫下在周圍溫度下氫化18 h。將催 化劑過濾且用乙醇（20 ml)洗滌。將濾液及洗滌液組合，且 在減壓下移除揮發性組分直至獲得固體殘餘物。將殘餘物 I23901.doc -80- < S ) 自煮沸庚烷（30 ml)結晶。冷卻至周圍溫度後，形成白色針 狀晶體且藉由過濾收集以產生標題化合物（338 mg，產率 64%) ° LCMS: 373 (M+H)+。 *H NMR (CDC13, 400 MHz) 7.55 (s, 1 Η) 5.83-6.12 (ms 7=17.88, 8.81, 8.56 Hz, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 4.12 (q, 7=7.13 Hz, 2 H) 3.38-3.63 (m, 2 H) 2.87 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.67 (t, /=7.30 Hz, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.31-2.46 (m, 2 H) 1.99-2.10 (m, 2 H) 1.77-1.91 (m, 2 H) 1.63-1.74 (m, 2 Η) I.19. 1.3 1 (m, 6 H)。 實例11. 3-(8-環戊基-2·(乙基胺基）-4_甲基-7_側氧基_7,8_二 氫吡啶并[2,3-d】嘧啶-6-基）丙酸（化合物13〇)
在配備有攪拌棒之反應小瓶中，將3-(8-環戊基_2-(乙基 胺基）-4-甲基-7-側氧基- 7,8 -二氫π比咬并[2,3-d]喷咬_6_基） 丙酸乙酯（167 mg ’ 0.45 mmol)溶解於THF(5 ml)中。將氮 氧化鋰（35 mg，1.46 mmol)溶解於水（5 ml)中且隨後添加至 反應小瓶中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌3 h。在減 壓下移除揮發性組分直至獲得白色固體殘餘物。添加鹽酸 水溶液（3.26 mmol，3.26 ml 1.0 Μ溶液）。藉由過濾收集為 標題化合物的白色固體（125 mg，產率81%)。 123901.doe -81 - 1334353 LCMS: 345 (M+H)+。 !H NMR (D2〇, 400 MHz) 7.54 (s, 1 H) 5.56-5.81 (m, 1 H) 3.22 (q, /=7.22 Hz, 2 H) 2.60 (t, 7=7.55 Hz, 2 H) 2.31-2.38 (m, 5 H) 1.91-2.05 (m, 2 H) 1.77-1.90 (m, 2 H) 1.58-1.71 (m, 2 H) 1.46-1.58 (m, 2 H) 1.06 (t, 7=7.30 Hz, 3 H) » 實例12. 3-(8-環戊基-2-(乙基胺基）-4-甲基-7-側氧基-7,8-二 氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）-N，N-二甲基丙醢胺（化合物121)
將3-(8-環戊基-2·(乙基胺基）-4-曱基-7-側氧基-7,8-二氫 吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）丙酸（94 mg，0.27 mmol)、二甲胺 (1.09 mmol，0.5 5 ml 2.0 Μ於THF 中之溶液）、三乙胺（27.6 mg，0.27 111〇1〇1)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-：^，：^，1^，：^，-四 甲基錁六氟磷酸鹽（HATU，104 mg，0.27 mmol)及 DMF(3.0 ml)添加至配備有攪拌棒之反應小瓶中。將反應 混合物在50°C下加熱26 h。將反應用水（2 ml)中止，且在 減壓下移除揮發性組分直至獲得殘餘物。添加乙酸乙酯 (70 ml)及水（30 ml)且震蘯均勻。將有機層分離，用水 (2x3 0 ml)、鹽水（30 ml)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在減壓丁 移除溶劑直至獲得殘餘物，將其使用二氧化矽（100%石油 醚至100%乙酸乙酯）純化。組合溶離份，且移除揮發性組分 直至獲得為標題化合物的無色油狀物（55 mg，產率54%) 〇 123901.doc • 82 - < s > 1334353 LCMS: 372 (M+H)+。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) 7.66 (s, 1 H) 5.85-6.07 (m, 1 H) 3.38-3.60 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 2.88 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.68 (t, 7=7.43 Hz, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 2.34-2.48 (m, 2 H) 1.97-2.14 (m, 2 H) 1.78-1.91 (m, 2 H) 1.62-1.75 (m, 3 H) 1_27 (t, «7=7.18 Hz, 3 H) 0 實例13. 8-環戊基-2-(乙基胺基）-6-(3-羥基丙基）-4-甲基吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物129)
將乙基-3-(8-環戊基-2-(乙基胺基）-4-甲基-7-側氧基-7，8-二氫°比°定并[2,3-d]嘧啶_6_基）丙酸酯（60 mg，0.16 mmol)溶 解於乙醇（5 ml)及甲醇（2 ml)中。將蝴氫化納（is mg，0.48 • mm〇l)緩慢添加至反應溶液中。由LCMS監測反應進程。2〇 h 後，在周圍溫度下分批添加更多的硼氫化鈉以推動反應完 成。將反應用水中止，且在減壓下移除溶劑直至乾燥。添 加水G5ml)且用乙酸乙醋（3x3〇ml)萃取產物。將有機層經 硫酸納乾燥’且在減塵下移除溶劑直至獲得殘餘物，將該 殘餘物經肌⑽化。使TFA鹽形式之產物游離㈣以產生 標題化合物（34 mg ’產率61%)。 LCMS: 331 (M+H)+。 I23901.doc -83 - 1334353 *H NMR (CDC13, 400 MHz) 7.53 (s, 1 H) 5.85-6.12 (m, 1 H) 3-57-3.65 (m, 2 H) 3.51-3.57 (m, 2 H) 2.96 (s, 1 H) 2.71 (t, ^=7.05 Hz, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.35 (s5 2 H) 1.99-2.12 (m5 2 H) 1.79-1.91 (m, 4 H) 1.61-1.77 (m, 3 H) 1.28 (t, 7=7.18 Hz，3 H)。 實例14. 8-環戊基-2-(2-羥基-2-甲基丙基胺基）-6-(3-羥基苯 基）·4-甲基吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7(8H)-酮（化合物114)
向6-溴-8-環戊基-2-(2-羥基-2-甲基丙基胺基）-4-甲基吡 咬并[2,3-6?]嘴咬- 7(8//)-酮（52.5 mg，0.133 mmol)、3-經基 苯基晒酸（20.5 mg，0.149 mmol)、碳酸鉀（3 Μ，0.06 mL) 於DMF(1.2 mL)中之溶液中添加二氣雙（三苯基膦）鈀（II)(5 • mg，0.007 mm〇l)。將混合物用N2脫氣，密封且在11〇。〇下 加熱30 min。將混合物傾入鹽水中且用Et〇Ac萃取。將 EtOAc層乾燥（無水硫酸鈉），過濾且在減壓下濃縮。將粗 產物經層析純化以產生標題化合物（12 mg，22%)。 LRMS : 409 (M+H).。 H NMR (CDC13, 400 MHz): 7.73 (lHj s), 7.28-7.33 (1H, m)，7.09-7.20 (2H, m), 6.79-6.89 (1H, m), 5.90-6.10 (1H,
123901.doc •84· 1334353 m)，1.63-1·77 (4H，m)，1.31 (6H, s)。 實例15. 6-溴_8·環戊基·2_(2_羥基_2•曱基丙基胺基）4甲基 β比咬并鳴咬鲷 ΗΝ
0Η
Br 0 向6-溴-8·環戊基_4_甲基_2_(甲基亞磺醯基）吡啶并 ® 嘧啶-7(8H)-酮（600 mg ’ 1·62 mmol)及 1-胺基-2-甲基丙 _2 醇（294 mg ’ 2.34 mmol)於二噁烷（6 mL)中之溶液中添加= 乙胺（1.2 mL，8.6 mmol)。隨後，將混合物在密封管中在 ll〇°C下加熱1 h。將溶液傾入鹽水中且用乙酸乙酯萃取。 將有機相乾燥（無水硫酸鈉），過濾且濃縮直至乾燥。將粗 產物經矽膠急驟層析純化以產生呈固體之標題化合物（565 mg，88%)。 LRMS ： 395, 397 (M+H)+ 〇 籲'H NMR (CDC13s 400 MHz): 8.07 (1H, s), 5.91-6.13 (1H, m), 5.46-5.90 (1H, m), 3.52 (2H, d, J=632 Hz), 2.54 (3H, s), 2.17-2.43 (2H, m), 1.95-2.16 (2H, m), 1.76-1.95 (2H, m)，1.56-1.74 (3H，m), 1.30 (6H，s)。 實例16. 8-環戊基-2-(2-羥基-2-甲基丙基胺基）-6-(6-甲氧基 吡啶-3-基）-4_曱基吡啶并【2,3-d]嘧啶-7(8H)-鲷（化合物116) 123901.doc -85· 1334353
向6·漠-8-環戊基·2-(2·羥基·2-甲基丙基胺基）-4-甲基-吡 咬并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（50 mg，0.126 mmol)、6-曱氧基 π 比咬-3-基蝴酸（2i mg，0.137 mmol)、碳酸卸（3 Μ，0.06 mL)於DMF(1_2 mL)中之溶液中添加二氯雙（三苯基膦）鈀 • (Π)(4.5 mg ’ 〇·0064 mmol)。將混合物用n2脫氣，密封且 在110C下加熱30 min。在減壓下移除溶劑。將粗混合物經 層析純化以產生標題化合物（23.6 mg，44%)。 LRMS : 424 (M+H)+。 ln NMR (CDC13, 400 MHz): 8.31 (1H, d, J= (1H, dd, /=8.59, 2.53 Hz), 7.72 (lH, s), J=S.59 Hz), 5.88-6.12 (1H, m), 5.28-5.86 (3H, s), 3.55 (2H, d, /=6.32 Hz), 2.59 Γ3Η (1H，dd，《/=8.59,
Hz), 7.72 (1H, /=2.27 Hz), 7.97 s), 6.81 (1H, d} •7=8.59 Hz), 5.88-6.12 (1H, m), 3.97
鲁(2H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 1.79-1.98 (2H (3H, s), 2.26-2.47 (2H, m), 1.65-1.77 (3H, m)，1.32 (6H，s) 〇 實例17. 8-環戊基-4-甲基_2_(甲基胺 并[2,3_d]嘧啶-7(8H)-鲷（化合物1〇7) 甲基(甲基胺基Μ·(鳴咬-5-基）。比啶
根據實例14之製備中所述 之程序，使用6-溴-8-環戊基- 123901.doc -86 - Η 1334353 4-甲基-2-(甲基胺基）D比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-_代替6_溴· 8_環戊基-2-(2-羥基-2-甲基丙基胺基）-4_甲基吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H)-酮，嘧啶-5-基_酸代替3-羥基苯基蝴酸，以 10%之產率獲得標題化合物。 LRMS : 337 (M+H)+。 NMR (CDC13, 400 MHz): 9_19 (1H，s)，9.03 (1H，s)，7.80 (1H, s), 5.69-6.29 (1H, m), 3.11 (3H, d, /=5.05 Hz), 2.65 (3H, s), 2.27-2.54 (2H, m), 1.97-2.25 (4H, m), 1.82-1.97 (2H，m), 1.51-1.80 (2H，m)。 實例18. 8-異丙基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基·2·(甲基 胺基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮（化合物113)
根據實例14之製備中所述之程序，使用6-溴-8-異丙基· 4-甲基-2-(甲基胺基）吼啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-綱代替6_溴· 8-環戊基-2-(2-羥基-2-甲基丙基胺基）-4-甲基吡啶并[2,3_d] 嘧啶-7(8H)-酮，以11%之產率獲得標題化合物。 LRMS : 340 (M+H)+ » *H NMR (CDC13, 400 MHz) 8.31 (1H, d, /=2.02 Hz), 7.99 (1H, dd, /=8.72, 2.40 Hz), 7.71 (1H, s)s 6.80 (1H, d, /=8.59 Hz), 5.72-6.03 (1H，m)，3‘97 (3H，s), 3.09 (3H，d， «/=5.05 Hz), 2.58 (3H，s)，1.65 (6H，d，》7=6.82 Hz) 〇 I23901.doc -87- < S ) 1334353 實例19. 6-溴-8-異丙基-4-甲基-2-(甲基胺基）吡啶并[2,3-d】 嘧啶-7(8H)-酮
向6-溴-8-異丙基-4-甲基-2·(甲基亞磺醯基）吡啶并[2,3-d] ,咬-7(811)-酮（175 mg，0.508 mmol)於 1，4-二 01 惡烧（2.5 mL) • 中之攪拌溶液中添加甲基胺（0.80 mL，2.0 Μ於THF中， 1.6 mmol)。將混合物密封且在11〇°〇微波中加熱15 min。 蒸發溶劑且將粗產物用EtOAc/己烷洗滌以產生標題化合物 (158 mg，76%)。 LRMS : 311，313 (M+H)+。 lH NMR (CDC13, 400 MHz): 8.06 (1H, s), 5.55-6.19 (1H, m), 5.19-5.46 (1H, m), 3.07 (3H, ds J=5.05 Hz), 2.52 (3H, s)，1.62 (6H，d, J=6.32 Hz)。 # 實例20. 6-溴-8-異丙基-4-甲基-2-(甲基亞磺醢基）吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6 -漠-8·異丙基-4-曱基-2-(曱基硫基）-°比咬并[2,3-dJn^ 咬-7(8H)-嗣（380 mg，1.16 mmol)於 CH2Cl2(25 mL)中之搜 123901.doc -88- 1334353 拌及冷卻（-20°C)溶液中添加 MCPBA(340 mg，77°/〇，1.52 mmol)。授拌30 min(-20°C至0°C)後，將混合物用飽和 NaHC03水溶液中止，用EtOAc萃取，乾燥且蒸發。將粗產 物用EtOAc/己烷洗滌以產生標題化合物（190 mg，48%)。 LRMS : 344, 346 (M+H)+。 !H NMR (DMSO-J6, 400 MHz): 8.78 (1H, s), 5.60-5.97 (1H, m), 2·92 (3H，s)，2·79 (3H，s), 1.56 (6H，d，·7=6.82 Hz)。 實例21. 6-溴-8-異丙基-4-甲基-2-(甲基硫基）吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H)-酮
Me
向 NaH(120 mg，5.00 mmol)於 DMF(15 mL)中之懸浮液 中添加6·溴-4-甲基-2-(甲基硫基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(811)-鲷（5 72 mg，2 mmol)。將混合物加熱至46°C。將溶液稍冷 φ 卻且添加2-碘丙烷（0.30 mL，3.0 mmol)。將混合物在46°C 下加熱30 min且隨後冷卻至室溫且在水與乙酸乙酯之間分 溶。將有機相乾燥（MgS04)且濃縮。將粗產物經矽膠急驟 層析使用EtOAc/己烷純化以產生標題化合物（390 mg， 59%)。 LRMS : 328, 330 (M+H)+。 !H NMR (DMSO-i/6j 400 MHz): 8.60 (1H, s), 5.45-5.99 (1H, m)，2.64 (3H，s)，2.58 (3H，s)，1.54 (6H，d，*7=6.82 Hz)。 123901.doc •89· 實例22. 6-(5-(胺基甲基）-2-說苯基）-8_環戊基-4_甲基甲 基胺基）吡啶并[2，>d]嘯咬-7(8H)-嗣（化合物104)
向8-環戊基-4-甲基-2-(甲基胺基）-7-側氧基-7,8 -二氫。比 啶并[2,3-d]嘧啶-6-基 _酸（30 mg，0.099 mmol)、3-溴-4-氟 苯甲基胺鹽酸鹽（28·7 mg，0·119 mmo1)、碳·酸鉀（3 Μ， 0.10 mL)於 DME(0.5 mL)及 EtOH(0.5 mL)中之溶液中添加 肆（三苯基膦）把（0)(6 mg ’ 0.005 mmol)。將混合物用n2脫 氣，密封且在微波中在1 〇〇°C下加熱1 h。在減壓下移除混 合物。將粗產物經層析純化以產生標題化合物（16.4 mg， 43.3%) 〇 LRMS : 382 (M+H)+。 'H NMR (CDC13, 400 MHz): 7.73 (1H, s), 7.46 (1H, d, /=6.06 Hz), 7.29-7.40 (1H, m), 7.07 (1H, t, 7=8.84 Hz), 6.14-6.73 (1H, m), 5.78-6.12 (1H, m), 3.84-4.11 (2H} m), 3.08 (3H, d, 7=4.80 Hz), 2.48-2.67 (4H, m), 2.32 (3H, d, /=6.57 Hz), 1.91-2.06 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 1.51. 1.72 (2H，m)。 實例23. 8·環戊基甲基_2_(甲基胺基）側氧基_7,8二氣 "Λ咬并[2,3-d】《g咬基蝴酸 123901.doc -90· 1334353
向6 ->臭- 8- ¾戍基-4-甲基- 2- (甲基胺基）-D比咬并[2,3-d]〇^ 啶-7(8H)-酮（1.00 g，2·94 mmol)及硼酸三甲酯（1.40 mL， 12.6 mmol)於THF(60 mL)中之攪拌及冷卻（-78°C)溶液中添 加 BuLi(9.5 mL，1.6 Μ，15.2 mmol)。授拌 20 min後，將 混合物用少量2 N HC1及水中止，用EtOAc(3次）萃取，乾 燥且蒸發。將粗混合物經矽膠層析純化以產生標題化合物 (1 57.2 mg，18%)。 LRMS : 303 (M+H)+。 lH NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 8.58 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.58-8.03 (1H, m), 5.64-6.14 (1H, m), 2.79-2.98 (3H, m), 2.52-2.62 (3H, m), 2.12-2.41 (2H, m), 1.87-2.12 (2H，m)，1.44-1.86 (4H，m)。 • 實例24· 6-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基-2-(甲基胺基）吡啶 并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮（化合物153)
向6-(6-甲氡基吡啶_3_基）-4-曱基-2-(曱基亞磺醯基）°比啶 并[2,3-d]鳴咬 _7(8H)-_(147 mg，0.445 mmol)於 1，4-二口惡 院（2.5 mL)中之溶液中添加甲基胺（11 mL，2.0 Μ於THF 123901.doc -91 - 1334353 中’ 2.2 mmol)。將混合物密封且在u〇«>c微波中加熱1〇 min。在減壓下濃縮混合物以產生固體。將粗固體用水及 EtOAc洗蘇’自DMSO/EtOAc再結晶以產生標題化合物（8〇 mg，61%)。 LRMS : 298 (M+H)+。 ln NMR (DMSO-^65 400 MHz): 1 1.68-12.05 (1H, m), 8.50 (1H，d, ·/-1.77 Hz), 8.05 (1H, dd，/=8.59，2 53 Hz) 8 02 (1H，s)，7.23-7.71 (1H，m)，6.86 (1H，d，J=8 59 Hz)，3 89 ® (3H，s)，2_86 (3H，d，J=4_29 Hz)，2·54 (3H, s)。 實例25· 6-(6-甲氧基吼咬-3-基）-4_甲基_2_(甲基胺基）吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
根據實例20中所述之程序，使用6_(6_曱氧基吡啶·3•基）· 4-甲基-2-(甲基硫基）吼咬并[2,3-d]嘧啶·7(8H)_酮代替6漠_ 8-異丙基_4·曱基-2_(甲基硫基）_吡啶并[2,3引嘧啶·7(8η)_ 酮，將呈粗產物之標題化合物用於下―步驟中。 LRMS : 331 (Μ+Η). » -2-(甲基硫基）吼咬 實例26，6-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
123901.doc • 92- 1334353 向6-溴-4-甲基-2-(甲基硫基）》比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 (50 mg ’ 0.17 mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基蝴酸（40.1 mg， 1.1當量）、二氯雙（三苯基膦）鈀（II)(6.13 mg，〇 〇〇8 mmol)、DMF(2 mL)於5 mL微波小版中之溶液中添加碳酸 鉀（3 Μ，1.1當量）。在封蓋之前，將溶液用n2脫氣1〇 min ’且在微波反應器中在100°C下加熱1 將反應傾入20 ml鹽水中且藉由過濾收集沈澱。將其經層析（8〇%乙酸乙酯/ 己烷）進一步純化。獲得呈固體之標題化合物（3〇 mg，產 率 5 5%)。 LRMS ： 3 15.0 (ES+) !H NMR (DMSO-^6, 400 MHz): 12.54 (1H, s), 8.56 (1H, d, •7=2.27 Hz)，8.20 (1H，s)，8.10 (1H，dd，/=8.72, 2.40 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.59 Hz), 3.90 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.57 (3H, s) 〇 實例27. 8·環丁基- 6- (6-甲氧基咬-3 ·基）-4 -甲基-2 -(甲基 胺基）吡啶并[2,3-d]嘧啶·7(8Η)-酮（化合物109)
根據實例22中所述之程序，使用8-環丁基-6-(6-曱氧基 。比啶-3-基）_4-曱基-2-(甲基亞磺醯基）吡啶并[2,3-d]嘧啶_ 7(8H)-酮代替6-(6-曱氧基吡啶-3-基）-4-甲基-2-(甲基亞磺 醯基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-嗣，以35%之產率獲得標題 123901.doc < 3 ) -93 - 1334353 化合物。 LRMS : 352 (M+H)+。 lH NMR (CDC13, 400 MHz): 8.31 (1H, d, 7=2.〇2 Hz) ? 9g (1H, dd, /=8.72, 2.40 Hz), 7.71 (1H, s), 6.8〇 (1H d ^=8.59 Hz), 5.76-6.10 (1H, m), 5.41 (1H, s), 3.9? nu V 1 tt, SJ, 3.18-3.44 (2H, m)，3.12 (3H，d，《7=5.05 Hz)，2.56 hh ^Jn, SJ, 2.24-2.46 (2H，m)，2.01 (1H，q，*7=10.36 Hz)，l 781 93 (1H，m)。 • 實例28· 8-環丁基-6·(6-甲氧基吡啶-3-基）_4-甲基甲基 亞磺醯基）吡啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮
根據實例24中所述之程序，使用8-環丁基_6_(6甲氧基 吡啶-3-基）-4-甲基-2-(甲基硫基）吡啶并[2,3-d]嘧咬_7(8h)_ 嗣代替6 -漠-8-異丙基-4-甲基- 2- (曱基硫基比咬并[2,3-d] 嘧啶·7(8Η)_酮，將呈粗產物之標題化合物用於下一步驟 中。 LRMS ： 385 (Μ+Η)+ ° 實例29. 8-環丁基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基甲基 硫基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 123901.doc •94· 1334353
2-(2-羥基·2-甲基丙基胺基）冬甲基吡啶并[2,3j]嘧啶_ 7(87/)-酮，以78%之產率獲得標題化合物。 • LRMS : 369 (M+H)+。 *H NMR (CDC13, 400 MHz): 8.35 (1H, d, 7=2.53 Hz), 7.99 (1H, dd, 7=8.59, 2.53 Hz), 7.79 (1H, s), 6.82 (1H, d, 7=8.59 Hz), 5.80-6.13 (1H} m), 3.98 (3H, s), 3.07-3.41 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.29-2.52 (2H, m), 1.78-2.11 (2H，m)。 實例30. 6-溴-8-環丁基-4-甲基-2-(甲基硫基）吡啶并【2,3-d】 嘧啶-7(8H)-酮（化合物100) ; 6-溴-7-環丁氧基-4-甲基-2-φ (甲基硫基）吡啶并【2,3-d】嘧啶（化合物99)
向6-溴-4-甲基-2-(曱基硫基）吡啶并[2,3-d]嘧咬-7(8H)-酮 (500 mg，1.75 mmol)及環丁醇（164 mg’ 2.27 mmol)於 THF(40 mL)中之溶液中添加三苯基膦（917 mg，3·49 123901.doc -95· 1334353 mmol)及DEAD(852 mg ’ 4.89 mmol)。2 h後，將混合物傾 入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，乾燥（無水Na2S04)且蒸發。 將混合物經層析純化以產生化合物1 〇〇(97 mg，16%)及化 合物 99(180 mg，30%) » LRMS : 340, 342 (M+H)+。 化合物100 : *Η NMR (CDC13, 400 MHz): 8.18 (1H, s), 5.78-6.12 (1H, m), 3.03-3.34 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.25 -_ 2.48 (2H, m), 1.95-2.18 (1H, m), 1.71-1.95 (1H, m) 〇 化合物99 : !H NMR (CDC13, 400 MHz): 8.38 (1H, s), 5.45-5.74 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.53-2.66 (2H, m), 2.17-2.37 (2H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 1.65-1.81 (1H, m) 0 實例31. 2·胺基-8-環戊基-6_(i_(2·經基乙基）地峻·4_ 基）-4-甲基吡啶并[2,3_d]嘧啶-7(8Η)-酮（化合物106)
向8-環戊基-6-(1-(2-(甲氧基甲氧基）乙基）比唑-4· 基）-4-甲基-2-(甲基磺醯基）0比啶并[2,3_d]嘧啶_7(8H)-酮（80 mg，0.17 mmol)於5 ml 1，4-二噁烷中之溶液中以氨氣鼓泡 歷時10分鐘》將反應管密封且加熱至1〇〇。(：歷時3〇分鐘。 將反應混合物傾入鹽水中且藉通過濾收集沈殿。隨後，將 123901.doc -96- 1334353 固體再溶解於5 ml甲醇中且添加數滴濃hcI且將混合物加 熱至50C歷時5小時《將反應混合物冷卻至室溫。經由旋 轉瘵發（rot vap)移除溶劑且將殘餘物用乙酸乙酯/己烷濕磨 以產生標題化合物（33 mg，產率54%)。 LCMS: 355.20 (ES+) H NMR (DMS0-c/6, 400 MHz): 8.44 (s, 1 Η), 8.17 (d, 7=4.29 Hz, 2 H), 7.11 (Sj 2 H), 6.21-6.02 (m, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.23 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.81 (t, J=5.18 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.39-2.22 (m, 2 H), 2.19-2.06 (m, 2 H), 1.88-1.74 (m, 2 H), 1.74-1.56 (m, 2 H) 〇 實例32· 8-環戊基-6_(1_(2_(甲氧基甲氧基）乙基）_1H_〇比唑-4-基）-4-甲基-2-(甲基確酿基）B比唆并[2,3_d】痛咬_7(8H)·酮
在室溫下，將m-CPBA(209 mg，2.0當量）添加至8-環戊 基6 (1 (2-(甲氧基甲氧基）乙基）_m»比唾_4_基）_4_甲基_2· (甲基硫基）"比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮（200 mg，0.46 mmol)於10 ml二氣甲烷中之溶液中。將其在室溫下攪拌2 小時》經由旋轉蒸發移除溶劑且將殘餘物經層析（3〇%至 80%乙酸乙酯/己烷）純化以產生標題化合物（166 mg，產率 77%) 〇 LCMS: 462.1 (ES+) 123901.doc -97- < S ) 1334353 !H NMR (CDC13j 400 MHz): 8.51 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.13-6.00 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.40 (tj */=5.31 Hz, 2 H), 3.97 (t, 7=5.31 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.24-2.12 (m, 2 Η), 2.03-1.91 (m, 2 H)，1.81-1.70 (m，2 H)。 實例33. 8-環戊基-6-(1-(2-(甲氧基甲氧基）乙基）-1Η-吡唑_ 4-基）_4_甲基-2-(甲基硫基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-鲷
向6-溴-8-環戊基-4-甲基-2-(甲基硫基）吡啶并[2,3-d]嘧 咬-7(8H)-酮（200 mg，0.56 mmol)、1-(2-(甲氧基甲氧基）乙 基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1Η-吡唑（239 mg，1.5當量）、肆（三苯基膦）鈀（0)(6.13 mg，〇.〇5當量）、 DMF(2 mL)於5 mL微波小瓶中之溶液中添加碳酸鉀（3 Μ， 3.0當量）。在封蓋之前，將溶液用A脫氣10 min，且在微 波反應器中在100°c下加熱30 min。將反應傾入20 ml鹽水 中且藉由過濾收集沈澱。獲得呈固體之標題化合物（208 mg ’產率86%)。其未經進一步純化即用於下一步驟中。 LRMS : 430.0 (ES+)。 實例34. 8-環戊基-6-(1-(2-羥基乙基）-1Η·吡唑·4_基）_4-甲 基-2-(甲基胺基）《比咬并[2，3-d]喷咬-7(8 H)-網（化合物1〇5) 123901.doc •98- 1334353
ό 將8-環戊基-6_(1_(2_(f氧基甲氧基）乙基）_1Η•吼唑_4_ 基）-4 -曱基-2-(甲基續酿基）》比咬并[2,3_d]嘴咬_7(8Η)·酮（8〇 mg，0.17 mmol)溶解於3 ml於THF( 1.0 Μ)中之甲基胺中。 隨後’將反應混合物在微波中加熱至100 歷時30分鐘。 參 經由旋轉蒸發移除溶劑且將殘餘物再溶解於5 ml甲醇中。 添加數滴濃HC1，將混合物加熱至5〇乞歷時5小時。將反應 混合物冷卻至室溫。經由旋轉蒸發移除溶劑且將殘餘物用 乙酸乙酯/己烷濕磨以產生標題化合物（45 mg，產率7〇〇/0)。 LRMS ： 369.20 (ES+) *H NMR (CDC13, 400 MHz): 8.33 (s, 1 Η), 7.91 (s, 1 Η), 7.84 (s, 1 Η), 6.11-5.98 (m} 1 Η), 4.34-4.24 (m, 2 Η), 4.08- 4.00 (m, 2 Η), 3.09 (d, 7=5.05 Hz, 3 Η), 2.65 (s, 3 Η) 2.5〇. 籲 2.37 (m, 2 Η) 2.15-2.04 (m, 2 Η) 1.94-1.83 (m, 2 Η) 1.79. 1.64 (m, 2 Η) 〇 實例35· 8-環戊基-6-(3-(羥基甲基）苯基）_4-甲基-2-(甲基胺 基）吡啶并[2,3-d】嘧啶·7(8Η)-酮（化合物148)
將6-溴-8-環戊基-4-曱基-2-甲基胺基-8Η-。比啶并[2,3-d] 123901.doc -99- 1334353 嘧啶-7-酮（5_00 g，14.83 mmol)、3-(羥基曱基）苯基_酸 (3.38 g，22.24 mmol)及Pd(PPh3)4(〇.685 g，0.593 mmol)懸 浮於甲苯（20 mL)、MeOH(10 mL)及飽和 NaHCO3(10 mL)中 且隨後加熱至10(TC隔夜e *MS及TLC斷定反應已完成》 將有機層直接注入管柱中，用CH2C12隨後用於CH2C12中之 4% MeOH溶離。將含有如MS所斷定之想要物質之溶離份 組合且在真空下蒸發以產生米綠色固體。將其用MeCN濕 磨且過濾以產生作物1，4.7 g。獲得第二作物0.25 g。獲得 ® 第三作物0.10 g。基於NMR斷定該三種作物具有足夠的純度 且將其組合且再用MeCN洗滌以產生固體（4.39 g，81.24%) » 元素分析：C21H24N402之計算值：C 69.21/69.00，Η 6.64/6.65， Ν 15.37/15.16。 LRMS (Μ+Η) + ： 365.1 *H NMR (CDC13, 400 MHz): 7.73 (1 H, s) 7.61 (1 Η, s), 7.53 (1 Η, d, 7=7.57 Hz), 7.40 (1 H, t, /=7.69 Hz), 7.34 (1 • H, d, 7=7.57 Hz), 6.04 (1 H, m), 5.27 (1 H, s), 4.74 (2 H, d, /=6.11 Hz), 3.06 (3 H, d, 7=5.13 Hz), 2.56 (3 H, s), 2.40 (2 H，m)，2.05 (2 H，m)，1.66 (2 H，m) » 實例36. 6-漢-8-環戊基-4-甲基-2-(甲基胺基）啦咬并[2，3_d】 嚷咬-7(8H)-網
-100· 12390丨.doc 1334353 將6- >臭-8-環戊基-2-曱院亞續酿基_4-甲基-8H-»比咬并 [2,3-d]嗔咬-7-酮（8.00 g，22.04 mmol)溶解於 1〇〇 mL CH2C12，隨後以NH2Me鼓泡3分鐘。將反應用（：112(：12稀釋 且用水洗滌。將有機層經NazSCU乾燥且在真空下蒸發溶劑 以產生奶白色固體。將物質用CHAl2稀釋且經石夕膠層析純 化以產生奶白色固體（7.33 g，98.42%)。 LRMS ： 337.1, 339.1 (M+H)+ 〇 *H NMR (CDC13, 400 MHz): 8.06 (1H, s), 6.04 (1H, s), 5.31 (1H, br s), 3.04 (3H, d, 7=4.88 Hz), 2.51 (3H, s), 2.29-2.36 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 1.61-1.68 (2H，m)。 實例37. 8-(4-曱氧基苯甲基）_6_溴_4_甲基_2_(甲基硫基）〇比 啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮
Me
OMe 向氩化納（60%於礦物油中之分散液）（9〇 mg，h5當量）及 無水DMF(5 mL)之混合物中添加6_溴_4•甲基_2_(甲基硫基） 吡啶并[2,3-d]嘧啶_7(8H)-酮（429 mg，1.5 mmol)且將混合 物在50 C下攪拌30分鐘。隨後，將溶液稍微冷卻且隨後逐 滴添加於1 mL DMF中之對-甲氧基苯甲基氣（281 mg，i 2 當里）。加熱至50°C歷時3小時且隨後在室溫下攪拌隔夜。 123901.doc •101- 1334353 冷卻至室溫，在水與AcOEt之間分溶，將水相用AcOEt進 一步洗滌，將所彙集之有機萃取物用飽和重碳酸鈉、鹽水 洗滌且經MgS04乾燥。過濾及溶劑去除提供粗物質，其未 經進一步純化即使用。產量675 mg。 LRMS (APCI) 406.3/408.3 (M+H)+。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) 8.19 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.79 (d, /=8.72 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s，3H)。 實例38. 8-(4-甲氧基苯甲基）-4-甲基-2-(甲基硫基）-6 -苯基 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
參考 JMC 2004, 47 (16)，第 4097 頁 向漠稀烴（203 mg，0·5 mmol)於甲苯（5 mL)及乙醇（5 mL)中之混合物中添加飽和重碳酸鈉（5 mL)、肆（三苯基 膦）把（29 mg，5 mol.%)，接著添加苯基晒酸（73 mg，1.2當 .量）。將混合物加熱至1 〇〇°C歷時3小時。冷卻至室溫，用 EA及水稀釋，分離相，將水相用10 mL EA洗滌兩次，將 組合有機相用鹽水洗滌且經MgS04乾燥。過濾且汽提以產 生淺棕色固體（166 mg，82%)。未經純化即使用。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 7=7.89 123901.doc -102- 1334353
Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 5H), 7.11-7.20 (m, 2H), 2.70 (s> 3H)，2.60 (s, 3H), 2.35 (s，3H)。 ’ 實例39. 8-(4_甲氧基苯甲基）_4_甲基_2_(甲基磺釀基苯 基吡啶并[2,3-d]嘧啶_7(8H)-酮
將甲硫醚（150 mg，0.372 mm〇i)、間-氣過笨四酸（129 mg，2當量）於二氯甲烷（5 mL)中之混合物在室溫下搜拌4 小時。隨後移除溶劑且粗物質（232 mg)未經純化即用於下 一步驟中。 實例40. 8-(4-甲氧基苯甲基）_2_胺基_4_甲基-6-苯基咕啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-鲷（化合物 149)
將粗颯化合物（220 mg)溶解於新鮮製備之飽和氨/THF溶 液中且將混合物加熱至回流隔夜。汽提，在EA與飽和重 碳酸鈉水溶液之間分溶，將有機部分用鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥，過濾且汽提。在Biotage急驟管柱上使用1:2 己烷/EA純化。黃色發泡體，55 mg(76%)。 123901.doc 103· 1334353 LRMS (APCI): 373.4 (M+H)+。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) 1.11 (s, 1H), 7.62 (d, /=7.〇6 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.72 Hz, 2H), 7.32-7.43 (m, 3H), 6.79 (d, 7=8.72 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) 實例41. 8-(4-氯苯甲基）-6-溴-4-甲基-2-(甲基硫基）咬啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在室溫下，向NaH(90 mg，2.25 mmol，1.5當量）於 DMF(5 mL)中之溶液中添加内醯胺化合物（429 mg，1.5 mmol)且將混合物加熱至5〇。(：歷時30分鐘。冷卻至室溫， 添加溶液形式之於DMF(1 mL)中之對-氣苯甲基溴（370 φ mg ’丨.8 mmol ’ 1_2當量）。加熱至50°C歷時3小時。冷卻’ 用水稀釋，萃取3次。將有機部分組合且用鹽水洗滌且經 MgS〇4乾燥，過濾且汽提。橙棕色固體（6〇5 mg，98%)(粗 產物）。未經進一步純化即使用。 LRMS (APCI) 410.3/412.3 (M+ H)+ *H NMR (CDC13) 8.22 (s, 1H), 7.40 (d, /=8.72 Hz, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。 12390l.doc •104· 實例42· 8-(4-氣苯甲基）_4·甲基-2-(甲基硫基）_6•苯基咕啶 并[2,3-d】嘧啶·7(8Η)·酮
向溴化合物（205 mg，0.5 mmol)於甲苯/EtOH(5 mL及5 • mL)中之溶液中添加飽和重碳酸鈉水溶液（3 mL)、肆（三苯 基膦）纪（29 mg，5 mol%)及苯基晒酸（73，0_6 mmol，1.2 當 I )。加熱至10 0 °C歷時2小時，且隨後在室溫下使其靜置 72小時。用EA及水稀釋，分離相，將有機相用鹽水洗滌 且經MgSCU乾燥。過濾且汽提以產生淡黃色固體ία mg(80%)。粗物質未經進一步純化即使用。 LRMS (M+H)+ : 408.5 實例43· 8_(4_氣苯甲基）-4-甲基-2-(甲基磺醯基）-6-苯基。比 φ 啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)·酮
向甲硫鍵（160 mg，0.39 mmol)於二氯曱烧（5 mL)中之溶 液中分數小批添加間-氣過苯甲酸（203 mg，3當量）且使所 得反應攪拌隔夜°隨後，將反應混合物用飽和重碳酸鈉水 123901.doc •105· 1334353 溶液（2χ)、鹽水洗滌且經MgS04乾燥。過濾且濃縮產生呈 白色玻璃狀固體之物質（185 mg)，其未經純化即使用。產 物很可能為亞颯與砜之混合物（LC MS)。 LRMS (APCI) (M+H)+ : 440.5。 實例44. 8-(4-氯苯甲基）-2-胺基-4-甲基-6·苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物150)
將來自之前實驗之粗物質（150 mg，0.35 mmol)溶解於新 鮮製備之氣/THF溶液中且加熱至回流。3小時後’在減壓 下移除溶劑，將產物在SCX濾筒上分離且在Biotage急驟管 柱上使用EA/己烷1:1純化。淡黃色發泡體（90 mg，70%)。 LRMS (APCI) 377.4 (M+H)+， • !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.33-7.46 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.27 (bs, 2H, NH2)，2·60 (s，3H)。 實例45. 8-(4-氣苯甲基甲基·2-(甲基硫基）-6-(吡啶-4-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
123901.doc -106- 1334353 向如實例41所述製備之溴化合物（150 mg * 0.366 mmol) 於甲苯/EtOH(2 mL及2 mL)中之溶液中添加飽和重碳酸鈉 K ;谷液（1 mL)、肆（二苯基膦）纪（21 mg，5 m〇i.%)及4_u比咬 基蝴酸（54 mg ’ 1.2當量）。將反應混合物加熱至1〇〇。〇歷時 2小時’且隨後在室溫下使其靜置72小時。用ea及水稀 釋，分離相，將有機相用鹽水洗滌且經MgS〇4乾燥。由 TLC及LC MS分析粗物質（148 mg，96%)且其未經進一步純 化即使用。 LRMS (M+H)+ : 409.2 實例46. 8-(4-氯苯甲基）_4_甲基_2·(甲基磺醢基）6 (吡啶_4_ 基）吡啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-鲷
將起始物質（100 mg，0.244 mmol)及間-Cpba(84 mg，2 ▲量）於一氯甲炫•中之混合物在室溫下擾拌3小時。汽提至 乾燥且未經進一步純化即用於胺解。產量丨丨〇 mg，93〇/〇。 LRMS (APCI) (M+H)+ : 441.2 實例47. 8-(4-氯苯甲基）-2-胺基_4_甲基_6·(吼啶_4_基）地啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-輞（化合物151) 123901.doc •107-
1334353 向來自之前實驗之粗產物（碾’ 8〇 mg，〇 181 mm〇1)於 THF(4 mL)中之溶液中以氨鼓泡歷時2分鐘且在室溫下使溶 液封蓋靜置72小時。在減壓下移除溶劑，將殘餘物在EA 與飽和重碳酸鈉水溶液之間分溶（以自之前實驗中移除 PhCOOH)。將有機相用鹽水洗滌且經MgS〇4乾燥。將物質 在急驟管柱上使用100% EA作為溶離劑純化。獲得呈黃色 粉末之產物42 mg(61°/〇)。 LRMS (APCI) m/z 378.4 (M+H)+ !H NMR (400 MHz, ^6-DMSO 8.55 (bs, 2H), 8.23 (s 1H) 7.75 (d, /=5.81 Hz, 2H), 7.33 (q, 4H), 5.73 (s, 2H), 5 45 (s 2H), 2.58 (s，3H)。 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm us] 34 (m，2 H) 1.45-1.55 (m，2 H) 1.89-1.98 (m，2 H) 2.55 (s，3 H) 2 7〇_ 2.82 (m, 2 H) 3.48-3.60 (m, 1 H) 3.82-3.91 (m, 3 H) 4 61 (d, 7=4.29 Hz, 1 H) 5.16-5.62 (m, 1 H) 6.84 (d, 7=8.59 Hz 1 H) 7.16 (s，2 H) 7.97 (s，1 H) 8.00 (dd，J=8 72, 2 4〇 Hz 丄 H) 8.42 (d，《7=2.53 Hz，1 H) 實例48.反-4-(2-胺基-6-甲基痛咬-4-基胺基）環己醇 123901.doc -108 - < S ) 1334353
將2-胺基-4·氯_6_甲基嘧啶（1 18 g，8 24 mm〇i)、反·4_ 胺基環己醇（1.00 g，6.60 mmol)、碳酸鉀（1.82 g，π』 mmol)及一異丙基乙基胺（i 44 mL，8 24 mm〇1)於二甲基乙 I 醯胺（20.0 mL)中之混合物在密封管中在16〇。〇下加熱隔 夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾且濃縮濾液。將 殘餘物經急驟層析用氣仿/7 N於甲醇中之氨（〇 5_5%)溶離 純化以提供呈泡沫狀固體之標題化合物（丨47 g，99。/〇)。 LRMS (M+H)+: 223 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.14-1.24 (m, 4 H) 1.77-1.86 (m, 4 H) 1.97 (s, 3 H) 3.35-3.40 (m, 1 H) 3.57-3.69 (m，1 H) 4.52 (d，《7=4.55 Hz，1 H) 5.53 (s，1 H) 5.73 鲁(s, 2 H) 6.43 (d, 7=4.29 Hz, 1 H) 實例49.反-4-(2-胺基-s-溴-6-甲基嘧啶基胺基）環己酵
向（反-4-(2-胺基-6-甲基嘧啶基胺基）環己醇（1.33 g， 5.98 mmol)於氯仿（15 mL)中之溶液中添加小溴丁二醯胺 濃縮溶液。 (1.08 g，6.04 mmol)。在室溫下攪拌 15 hr後， 123901.doc •109· 1334353 將殘餘物經急驟層析用氣仿/7. n於甲醇中之氣（0.5-5%)溶 離純化以提供標題化合物（1.14 g，63%)。 LRMS (M+H)+: 301, 303 H NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ ppm 1·ΐ4·ι·25 〇，2 Η) 1.34-1.45 (m, 2 Η) 1.74-1.85 (m, 4 Η) 2.17 (s, 3 Η) 3.34-3.43 (m, 1 Η) 3.79-3.89 (m, 1 Η) 4.55 (d, 7=4.55 Hz, 1 Η) 5.83 (d，《7=8.34 Ηζ，1 Η) 6.11 (s，2 Η) 實例50. (Ε)-3-(2-胺基-4-(反-4-羥基環己基胺基甲基嘧 啶-5-基）丙烯酸乙酯
將含有於三乙胺（20 mL)中之反-4-(2-胺基-5_溴-6-甲基 嘧啶-4-基胺基）環己醇（655 mg ’2.17 mmol)、三-鄰-甲苯 •基膦（298 mg ’ 0.979 mmol)、丙浠酸乙酯（355 ，3.26 mmol)及乙酸(11)(73 mg，0·33 mmol)之密封管抽成真空 且回填氮（3χ) ^將反應混合物在130。(：下加熱隔夜，過濾且 濃縮。將殘餘物經急驟層析用氯仿/7 n於甲醇中之氨（0.5-5 溶離純化以提供標題化合物（3 64 mg，52%)。 LRMS (M+H)+： 321 NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.13-1.22 (m, 2 H) 1.24 (t, /=7.07 Hz, 3 H) 1.34-1.45 (m, 2 H) 1.80 (m, 4 H) 123901.doc -110- 1334353 2.21 (s，3 Η) 3.34-3.41 (m，1 Η) 3.90-4.01 (m，1 Η) 4.15 (q /=7.07 Hz, 2 H) 4.52 (d, /=4.55 Hz, 1 H) 5.95 (d, 7=15.92 Hz, 1 H) 6.27 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 7.58 (d *7=15.92 Hz，1 H) 實例51. 2-胺基- 8-(反-4-經基環己基）-4 -曱基e比咬并[2,3_dj 嘧啶-7(8H)-酮（化合物153)
向（E)_3-(2-胺基-4-(反-4-羥基環己基胺基）-6-甲基嘧咬_ 5-基）丙烯酸乙酯（233 mg，0.727 mmol)於二甲基乙醯胺中 之溶液中添加1，5-二氮雜雙環[5,4,0]十一-5-烯（544 4乙， 3.64 mmol) ’接著添加第三丁醇鉀μ於THF中，364 pL，364 mmol)。將所得溶液在150。〇下加熱隔夜，隨後濃 縮。將殘餘物經急驟層析用氣仿/7 N於曱醇中之氨（0.5-5%)溶離純化。隨後，將產物用1:1氯仿：己烷濕磨以提供 標題化合物（119 mg，60%) LRMS (M+H)+: 275 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.18-1.30 (m，2 Η) 1.37-1.48 (m, 2 H) 1.87-1.94 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 3.46-3.57 (m, 1 H) 4.59 (d, /=4.29 Hz, 1 H) 5.08-5.61 (m, 1 H) 6.13 (d, /=9.60 Hz, 1 H) 7.09 (s, 2 H) 7.81 (d, 7=9.35 Hz, 1 H) 123901.doc 1334353 實例52· 2-胺基-6-溴-8-(反-4-羥基環己基）-4-甲基吡咬并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
0 向2-胺基- 8-(反-4-經基環己基）·4-曱基咬并[2,3-d]°f 咬-7(8H)-酿I (115 mg，0.419 mmol)於二甲基甲酿胺（2.0 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺（75 mg，0.42 mmol)。 在室溫下攪拌1 · 5 hr後，濃縮溶液。將殘餘物於甲酵中形 成漿液，過濾固體且濃縮濾液且經急驟層析用氯仿/7 N於 曱醇中之氨（0.5-3%)溶離純化。組合固體以提供標題化合 物（120 mg，8 1%) 〇 LRMS (M+H) + : 353/355 • NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.21-1.32 (m, 2 H) 1.43-1.53 (m, 2 H) 1.86-1.96 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.59-2.71 (m, 2 H) 3.46-3.57 (m, 1 H) 4.62 (d, /=3.03 Hz, 1 H) 5.08-5.76 (m, 1 H) 7.26 (s, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 實例53. 2 -胺基- 8-(反-4 -經基環己基）-6-(6-甲氧基"Λ咬-3-基）-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物152) 123901.doc -112- 1334353 CH3
OH 將含有2-胺基-6·溴·8•(反_4_羥基環己基）_4·甲基n比啶并 [2,3 d]鳴唆 _7(8H)-酮（1〇5 mg，0.297 mmol)、碳酸卸（123 mg ’ 〇·892 mmol)及 2-甲氧基-5-吡啶酬酸（52 mg，〇,34 mmol)之燒瓶抽成真空且回填氮（2x)。將5:1二曱基甲醯 胺：水（1.8 mL)之溶液以氬鼓泡歷時15 min，隨後添加至 燒瓶中’接著添加雙（三苯基膦）氣化鈀mg，〇〇15 mmol)。將燒瓶配備指形冷凝器，抽成真空且回填氮^ (2x)，隨後加熱至1〇〇。〇歷時4 hr。將混合物冷卻隔夜，用 曱醇及氯仿稀釋，隨後經由玻璃纖維過濾器過濾以濾出 纪。濃縮濾液且將殘餘物經急驟層析用氣仿/7 N於甲醇中 之氨（0.5-6%)溶離純化以提供標題化合物（8〇，71%)。 LRMS (M+H)+: 382 4 NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 1.23-1.34 (m, 2 Η) 1.45-1.55 (m, 2 Η) 1.89-1.98 (m, 2 Η) 2.55 (s, 3 Η) 2.70- 2·82 (m，2 Η) 3.48-3.60 (m，1 Η) 3.82-3.91 (m，3 Η) 4.61 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 5.16-5.62 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz 1 H) 7.16 (s, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.00 (dd, 1=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 實例54. 6-溪-4-甲基-2-(甲基硫基）-8-((四氣咬味_3_基）甲 基）吡啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-明 123901.doc •113- v ό > 1334353
Br Ο ο 向6-溴-4-甲基-2-(甲基硫基）吡啶并[2,3_d]嘧啶_7(8Η)酮 (900 mg ’ 3.15 mmol)及 3-(溴甲基）_四氫呋喃（571 mg， 3.46 mmol)於 DMF 中之混合物中添加CsC03(1.13 g，3.46 • mmol)。在70°C下授拌7 h後且將混合物用水中止且用第三 丁基乙基醚（4次）萃取且濃縮。將粗混合物經急驟層析使用 0·2% MeOH/CHCl3純化以產生標題化合物（715 mg， 61%)。 LRMS : 370, 372 (M+H)+。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8.25 (1H, s), 4.56 (2H, m), 3.96 (1H, dt, J=8.15, 5.68 Hz), 3.72-3.83 (2H, m), 3.66 (1H, dd, /=8.59, 5.81 Hz), 2.81-2.95 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.62 # (3H，s), 1.91-2.04 (1H，m)，1.71-1.85 (1H，m)。 實例55· 2-胺基-8-環丁基-4-甲基-7-側氧基·7,8-二氫吡啶并 [2,3-d】嘧啶-6-甲腈（化合物269)
123901.doc •114· 1334353 向2-胺基-6-溴-8-環丁基-4-曱基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7 -酮（3 71 mg，1.20 mmol)於NMP(4 mL)中之溶液中添加 CuCN(480 mg ’ 5.36 mmol)。將混合物密封且使用微波照 射在220°C下加熱30 min。將混合物傾入鹽水中且過濾以產 生固體。將水相用第三丁基甲基醚（3次）萃取，乾燥且蒸 發。將組合固體經急驟層析使用0至3% MeOH/CHCl3純化 以產生標題化合物（240 mg，78%)。 LRMS : 256 (M+H)+。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 8.66 (1H, s), 7.77 (2H, d, 7=21.47 Hz), 5.68-5.85 (1H, m), 2.90-3.11 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 1.85-2.02 (1H, m), 1.62-1.80 (1H, m) 〇 實例56. 2-胺基-8-環丁基-4-甲基-6-(2-(三甲基矽烷基）乙块 基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將燒瓶裝有 Pd(PPh3)2Cl2(84.2 mg，〇·120 mm〇1)及峨化 亞銅（34 ·3 mg，0.180 mmol)。經由注射器向其中添加14 二噁烷（12 mL)及二異丙基乙基胺（〇·84 mL，4.8 mmol) 引入2-胺基-6-溴-8-環丁基·4·甲基·8Η-吡啶并[2 3_d]嘧啶_ 7-酮（3?1 mg，1.20 mmol) ’且將所得黃色溶液小心以氮充 氣歷時10 min。隨後經由注射器添加TMS-乙炔（〇 5〇瓜匕 3·6 mmol) ’且將所得黑色溶液在7(rc下攪拌i h。在減壓 123901.doc -115- 1334353 下移除溶劑。將粗固體經矽膠急驟層析用CHC13隨後3 %於 CHCh中之MeOH溶離純化以提供標題產物（322 mg)。 LRMS ： 327 (M+H)+ 〇 H NMR (400 MHz, DMSO-<i6) 8.06 (1H, s), 7.39 (2H, s) 5.74-5.97 (1H, m), 2.92-3.13 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.09-2.23 (2H，m), 1.86-1.97 (1H，m), 1.63-1.81 (1H，m), 0.22 (9H，s)。 實例57. 2-胺基-8-環丁基-6-乙炔基·4_甲基吡啶并[2 3_d】嘧 啶-7(8H)-酮（化合物270)
向2-胺基-8-環丁基·4·甲基-6-(2-(三曱基矽烷基）乙炔基） 口比咬并[2,3-d]嘴啶-7(8H)-_(105 mg，〇 322 mm〇1)於
MeOH(7 mL)中之攪拌溶液中添加k2C(M5〇 mg，〇刊 mmol)且將混合物攪拌5 h。LC_MS表明完成轉化。蒸發溶
劑且將殘餘物經急驟層析使用CHCh純化以產生標題化合 物（81 mg，99%)。 LRMS : 255 (M+H)、 !H NMR (400 MHz, CDC13) 7.95 (1H, s), 5.78-5.98 (1H, m)3 5·25 (2H，s)，3.31 (1H，s)，3.04-3.25 (2H，m)，2.56 (3H，s)， 2.23-2.40 (2H, m)’ 1.96-2.13 (1H，m)，1.73-1.91 (1H，m)。 實例58·二乙基胺基甲酸（4_(2•胺基_8•異丙基·4甲基_7側 氧基-7,8-二氩吡啶并[2,3-d】嘧啶·6_基）_1H l 2 3三唑4 基）甲酯（化合物263) 12390l.doc •116· < S )
1334353 將2-胺基-6-乙炔基-8-異丙基_4_甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（75 mg，0.31 mmol)及二乙基胺基甲酸疊氮基甲 酯（80 mg，0.46 mmol)懸浮於 i:i t_Bu〇H/H20(4 mL)中。 向其中添加飽和硫酸銅溶液（0.05 mL)且繼續攪拌24 h。將 混合物濃縮且用5 mL水稀釋。將混合物分離且將有機相用 水洗滌且蒸發。使用0-5% MeOH/CHCl3矽膠急驟層析殘餘 物產生標題化合物（88 mg，69%)。 LRMS : 415 (M+H)+。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) 8.67 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.28 (2H, br. s.), 6.34 (2H, s), 5.88 (1H, br. s.), 3.10-3.29 (4H, m), 2.60 (3H, s), 1.55 (6H, d, /=6.82 Hz), 1.05 (3H, t, *7=6.95 Hz)，0.99 (3H, t，*7=6.95 Hz)。 實例59. 2-胺基-8-異丙基-4-甲基-6-(lH-l，2,3-三唑-4-基）吡 啶并【2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮（化合物264)
123901.doc •117· 1334353 向二乙基胺基甲酸（4-(2 -胺基-8-異丙基-4-曱基-7-側氧 基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基） 甲 S旨（38 mg，0.092 mmol)於 MeOH(0.5 mL)中之溶液中添 加NaOH水溶液（1.0 Μ，0.20 mL，0.20 mmol)且將反應混 合物在85°C下攪拌2天。由LCMS，存在約90%之轉化率。 蒸發溶劑且將殘餘物經急驟層析用Me〇H/CHCl3(0-5°/〇)溶 離純化以產生標題物（8 mg，30%)。 LRMS : 286 (M+H)+。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 8.50 (1H, br. s.)5 8.3 8 (1H, br. s.), 7.27 (2H, br. s.), 5.77-6.03 (1H, m), 2.59 (3H, s), 1.55 (6H，d，J = 6.82 Hz) ° 實例60· 2-胺基-6-(2-經基0^咬-5·基）-4-甲基- 8- (四氮- 2H-哌喃-4-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物267)
〇 將2-胺基-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-4-甲基-8-(四氫-2H-哌 喃-4-基）。比啶并-[2,3-(1]嘧啶-7(81€)-酮（42.2 11^，0_115 mmol)、TMSI(0· 10 mL，0.70 mmol)及無水乙腈（2.3 mL)之 混合物在82°C下加熱1 h。冷卻至室溫後，將混合物用20% NH4OH溶液處理且濃縮。將混合物經分析組（HPLC)純化 以產生標題化合物（12 mg，30%)。 123901.doc -118- 1334353 LRMS ： 355 (M+H)+ 〇 'H NMR (400 MHz, DMSO-ii6) 8.63 (2H, br. s.) 8.10 (iHj s) 7.23 (2H, br. s.) 5.54-5.84 (1H, m) 3.99 (2H, dd, 7=11.12, 3.79 Hz) 3.36-3.53 (3H, m) 2.83-3.06 (2H, m) 2.56 (3H, s) 1.46 (2H, d，《7=9.85 Hz)。 實例61. 5 -淡-4·氣-6-甲基鳴咬-2-胺
H2N N UI 向2-胺基-4-氣-6-甲基嘴咬（5.00 g，34.8 mmol)於二氣甲 烷（240 mL)中之混合物中添加溴（1.88 mL，36.6 mmol)。 將所得懸浮液在室溫下攪拌1.5小時。將混合物用二氣甲 烷（1.3 L)稀釋且用飽和重碳酸鈉（2x200 mL)及鹽水（2〇〇 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮以提供5-溴-4-氣-6· 甲基嘧啶-2·胺（7.5 g，97%)。 LCMS (M+H): 223 4 NMR(400 MHz,氣仿-ί/) δ ρριη 2.54 (s，3 H) 5.10 (s， 2 Η) 實例62. 5-溴-4-氣-2-(2, 5·二甲基_1H_吡咯·ι·基）-6-甲基嘧啶
使含有5-溴_4-氯-6-甲基嘧啶·2胺（34 8 mm〇1)、2,5-己 123901.doc -119· 1334353 二酮（6.15 mL，52.2 mmol)及對-甲苯磺酸（33〇 mg，j 74 mmol)於曱苯（100 mL)中之混合物之燒瓶配備迪恩_斯達克 裝置（Dean-stark apparatus)及冷凝器，且將混合物加熱至 回流。回流隔夜後，將溶液冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物 於己烷中形成漿液，過濾且濃縮濾液。將沈澱經急驟層析 用己烷/氣仿（0-50%)溶離純化以提供5-溴-4-氣-2-(2，5-二 甲基-1H-0比哈-1-基）-6-甲基鳴咬（ι·6〇 g，150/〇)。將濃縮減 液經急驟層析用己烷/氣仿（10-40%)溶離純化以提供5_漠_ 4-氯-2-(2,5-二甲基-1H-0比洛-1-基）_6·甲基嘴咬（5.22 g , 50%) 〇 LRMS (M+H)+: 302 4 NMR(400 MHz ’ 氯仿δ ppm 2.39 (s，6 Η) 2.72 (s，3 Η) 5.90 (s, 2 Η) 實例63.反-4-(5-溪-2-(2,5-二甲基-；^-0比洛-1-基）_6-甲基 嘧啶-4-基胺基）環己酵
將5-漠-4 -氣-2-(2，5-二甲基-1H-0比鳴一I-基）-6-甲基喷咬 (1.50 g ’ 4.99 mmol)、反-4-胺基環己醇鹽酸鹽（117 g， 6·24 mmol)及·一 異丙基乙基胺（2.61 mL，15.0 mmol)於二甲 基乙醯胺（25.0 mL)中之混合物在密封管中在16(rc下加熱
123901.doc •120- 1334353 隔夜。將反應混合物用甲基第三丁基醚（400 mL)稀釋，用 飽和氯化銨（2χ)及鹽水洗滌、乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。 將組合水層用二氣甲烷（3x150 mL)萃取，乾燥（MgS〇4)，過 濾且濃縮。將粗產物經急驟層析用氯仿/甲醇（0.5-3%)溶離 純化以提供反-4-(5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-6-甲 基嘧啶-4-基胺基）環己醇（l.76g，93%)。 LCMS LRMS (M+H)+: 379/381 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.15-1.26 (m, 2 H) 1.46-1.57 (m, 2 H) 1.74-1.80 (m, 2 H) 1.81-1.87 (m, 2 H) 2.26 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.35-3.45 (m, 1 H) 3.86-3.96 (m, 1 H) 4.57 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 5.76 (s, 2 H) 6.82 (d, 7=8.34 Hz, 1 H) 實例64· 5_澳-2-(2,5-二甲基-1H-0比嘻-l-基）_n_(反_4·甲氧 基環己基）-6-甲基嘧啶-4-胺
向反-4-(5-溴·2·(2,5-二曱基·1Η-吡咯-1-基）_6_曱基嘧啶· 4-基胺基）環己醇（1.45 g，3.82 mmol)於四氫咬蜂（4〇 mL) 中之冷卻（〇C)>谷液中添加風化細（60%於油中分散液，459 mg，11.5 mmol)。40分鐘後，添加甲基碘（262 4 21 mmol)且將混合物在0°C下攪拌2小時。移除冰浴且繼續攪 123901.doc •121 - 1334353 拌3小時’隨後用曱醇中止且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸 乙S旨中且用飽和氣化錄（2χ)、鹽水洗蘇，乾燥（MgS〇4)， 過濾且濃縮。將粗產物經急驟層析用己烷/甲基第三丁基驗 (5-25%)溶離純化以提供5-溴·2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）· Ν-(反-4-甲氧基環己基）_6-甲基，咬-4-胺（1.10 g，73%)。 LRMS (M+H)+: 293/295 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.11-1.22 (m, 2 H) 1.47-1.58 (m, 2 H) 1.78-1.87 (m, 2 H) 1.97-2.07 (m, 2 H) 2.26 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.04-3.14 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.90-4.00 (m, 1 H) 5.76 (s, 2 H) 6.87 (d, 7=8.34 Hz, 1 H) 實例65. 5-溴-N4·(反-4-甲氧基環己基）-6·甲基嘧啶-2,4·二胺 CH,
Br H2N N NH ό 6、CH3 將5-溴·2·(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-N-(反-4-甲氧基環 己基）-6-甲基嘧啶-4-胺（i_〇7 g，2.72 mmol)及羥基胺鹽酸 鹽（945 mg，13.6 mmol)於 10:1 乙醇：水（27.5 mL)中之溶液 加熱至回流歷時7小時，隨後在室溫下隔夜。再添加〇.5當 量經基胺鹽酸鹽且將溶液再回流4小時，隨後冷卻至室溫 且濃縮。將粗產物經急驟層析用氯仿/甲醇（0.5-3%)溶離純 化以提供5-溴-N4-(反-4-曱氧基環己基）_6-甲基嘧啶-2,4-二 胺（767 mg，89%) 〇 123901.doc -122- 1334353 LRMS (M+H)+: 315/317 lU NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.09-1.20 (m, 2 H) 1.35-1.46 (m, 2 H) 1.78-1.88 (m, 2 H) 1.96-2.04 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.03-3.14 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.82-3.92 (m, 1 H) 5.91 (d, 7=8.34 Hz, 1 H) 6.12 (s, 2 H) 實例66· (E)-3-(2-胺基-4-(反-4-甲氧基環己基胺基）-6-甲基 嘧啶-5-基）丙烯酸乙酯
在密封管中，將5-溴-N4-(反-4-曱氧基環己基）-6-甲基嘧 咬-2，4-二胺（811 mg，2.57 mmol)及丙稀酸乙酯（559 pL， 5_ 15 mmol)於三乙胺（25 mL)中之溶液以氬鼓泡歷時約1〇分 鐘。添加肆（三苯基膦）把（0)(297 mg，0.257 mmol)，密封 小瓶且將反應加熱至130°C隔夜。將反應混合物冷卻至室 溫’用乙酸乙酯（450 mL)稀釋，用水、0.1 N鹽酸、鹽水洗 滌，乾燥（MgSCU) ’過濾且濃縮《將粗產物經急驟層析用 氯仿/曱醇（0-10%)溶離純化以提供（Ε)-3·(2-胺基-4-(反-4- 甲氧基環己基胺基）-6-甲基嘧啶-5·基）丙烯酸乙醋（674 mg，78%)。 LRMS (M+H)+: 335 lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.09-1.20 (m, 2 H) 123901.doc -123· 1334353 1.24 (t, 7=7.07 Hz, 3 H) 1.34-1.46 (m, 2 H) 1.79-1.89 (m, 2 H) 1.96-2.05 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.03-3.12 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.92-4.03 (m5 1 H) 4.15 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.96 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 7.59 (d, ^=15.92 Hz, 1 H) 實例67. 2-胺基-8-(反-4-甲氧基環己基）-4-甲基吼啶并[2,3-dj嘧啶-7(8H)-酮
將（E)-3-(2-胺基-4-(反-4-甲氧基環己基胺基）-6-甲基嘧 咬-5-基）丙稀酸乙 g旨（674 mg，2.02 mmol)、硫紛（621 pL， 6.05 mmol)、1，5_ 二氮雜雙環（5,4,0)十一-5·烯（1.81 mL， 12.1 mmol)及三乙胺（1.69 mL，12.1 mmol)於Ν·，Ν-二甲基 曱醯胺（15 mL)中之溶液在微波中在l〇〇°C下加熱30分鐘， 隨後在油浴中在100°C下加熱隔夜。將反應混合物用曱基 第三丁基謎稀釋且用飽和碳酸鈉、鹽水、0.1 N鹽酸、鹽 水洗務’乾燥（MgS〇4)，過遽且濃縮。將組合水層用二氣 曱烧（2χ)萃取。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮。將 粗產物經急驟層析用氣仿/甲醇（0-5%)溶離純化以提供2胺 基_8_(反·4_曱氧基環己基）-4·甲基吡啶并[23d]嘧啶 •酮（482 mg，83%)。 123901.doc •124-
1334353 LRMS (M+H)+: 289 H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.14-1.25 (m，2 jj) 1.45-1.55 (m，2 H) 2.05-2.14 (m，2 H) 2.46 (s，3 H) 2.66、 2.77 (m，2 H) 3.26 (s，3 H) 3.29-3.33 (m，1 H) 4.97-5.61 (m，1 H) 6.14 (d，*7=9.35 Hz，1 H) 7.11 (s，2 H) 7.82 (d /=9.35 Hz, 1 H) 實例68· 2-胺基-6-溴-8-(反-4-甲氧基環己基）_心甲基吡咬并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-萌
向2-胺基-8-(反-4-甲氧基環己基）_4·甲基。比啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮（482 mg ’ 0.1.67 mmol)於二甲基甲醯胺（15 癱 mL)中之溶液中添加N- 臭丁二醯亞胺（3〇〇 mg，1.69 mmol)。在室溫下攪拌1小時後’將溶液用甲基第三丁基鍵 稀釋且用50%碳酸鈉（2χ)及鹽水洗滌。將組合水層用二氣 曱烷萃取。將組合有機相乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。將 固體用乙醚濕磨以提供2-胺基-6-溴-8-(反-4-甲氧基環己 基）-4-曱基吡啶并[2,3-d]嘧啶·7(8Η)_ 酮（594 mg，97%)。 LRMS (M+H)+: 367/369 'Η NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.15-1.26 (m, 2 H) 1.49-1.59 (m, 2 H) 2.06-2.15 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.61- 123901.doc •125· 1334353 2.73 (m，2 Η) 3.17-3.26 (m，1 η) 3.27 (s，3 Η) 5.15-5.67 (m, 1 Η) 7.26 (s, 2 Η) 8.34 (s, l H) 實例69. 2-胺基-8-(反-4·甲氧基環己基）-6-(6-甲氧基吡啶-3_基）_4_甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物179)
向含有2-胺基-6-溴-8-(反-4-甲氧基環己基）-4·曱基吡啶 并[2,3-d]嘴咬- 7(8H)-酮（75 mg，0.20 mmol)、2-甲氧基-5-0比啶目明酸（37.5 mg ’ 0.245 mmol)及碳酸鉋之小瓶中添加 PdCl2(dppf)l:l w/CH2C12，接著添加5:1二甲氧基乙烷：水 (3 mL ’以氬鼓泡脫氣）。將小瓶封蓋且在微波中在1〇〇。〇 下加熱3 0分鐘。將反應混合物濃縮且將粗產物經急驟層析 • 用氯仿/甲醇（0-5%)溶離純化。將含有想要產物之溶離份濃 縮且將固體用曱基第三丁基崎濕磨以提供2_胺基_ 8 _(反_4_ 曱氧基環己基）-6-(6-曱氧基°比咬-3-基）·4 -曱基。比咬并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮（33 mg，40%)。 LRMS (M+H)+: 396 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.16-1.28 (m, 2 H) 1-52-1.62 (m, 2 H) 2.07-2.17 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.72-2.83 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.30-3.33 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 123901.doc • 126· 1334353 5.30-5.63 (m, 1 Η) 6.84 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.17 (s, 2 H) 7-98 (s, 1 H) 8.00 (ddj y=8 59} 2.53 Hz, 1 H) 8.42 (d, /=2.53 Hz, 1 H) 實例咕嗅·5,三良硼酸鉀 'iS 一
OH F3BK 將1Η-η比唾_5_蝴酸（15〇爪舀，1 34 mm〇i)及氟氫化鉀（262 mg ’ 3 ·3 5 mmol)於1:3甲醇/水（2 mL)中之混合物在室溫下 搜摔隔夜。將混合物轉移至小瓶中，將小瓶密封且將混合 物在油浴中加熱至100°c歷時2小時以產生溶液。將溶液冷 卻且濃縮。將固體於熱丙酮中形成漿液，過濾且將濾液濃 縮以提供1H-吡唑-5-三氟硼酸鉀（234 mg，100%)。 實例71. 2-胺基-8-((反）-4-羥基環己基）-4-甲基-6-(111-吡唑-3-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)·酮（化合物186)
將2-胺基-6-溴-8-((反）-4-羥基環己基）-4·甲基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（100 mg’ 0.283 mmol)、1H-吡唑-5-三氟棚酸卸（98.5 mg’ 0.566 mmol)及三乙胺（197 pL ’ 1.42 mmol)於乙醇（3.0 mL)中之混合物以氬鼓泡。添加 123901.doc -127· 1334353
PdCl2(dppf)l:l W/CH2C12，密封小瓶且將混合物再次以氬 鼓泡’隨後在微波中在l〇〇°C下加熱30分鐘，随後在150°C 下加熱60分鐘。將反應混合物濃縮且經急驟層析用1:1乙 酸乙酯：氣仿/7 N於甲醇中之氨（〇·5·7%)溶離純化。將含 有想要產物之溶離份組合且濃縮且將固體自甲醇/氯仿再 結晶以提供2-胺基-8-((反）-4-羥基環己基）-4-甲基-6-( 1Η-吡 唑-3-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（32 mg，33%)。 LRMS (M+H)+: 341 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.24-1.35 (m, 2 H) 1.44-1.55 (m, 2 H) 1.90-1.99 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.73-2.84 (m, 2 H) 3.50-3.62 (m, 1 H) 4.62 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 5.12-5.74 (m, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.14-7.26 (m, 2 H) 7.62 (m, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 12.97 (m, 1 H) 實例72. 1-(5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-6-甲基嘧咬-4-基）肼
在室溫下，向微波小瓶中添加5-溴-4-氣-2-(2,5-二甲基-1H-。比咯-1-基）-6-甲基嘧啶（4.95 g，16.5 mmol)及肼（0.57 ml ’ 18·1 mmol)、休尼格驗（hunig’s base)(95.74 ml，32. 9 mmol)及二曱基乙酿胺（24 ml)。在微波中在loo。〇下加熱3〇 min後。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥且將殘餘物用 123901.doc •128· 1334353 ι:ι乙酸乙酯：甲醇濕磨以獲得呈白色固體之重282〇 想要產物。將母液經管柱層析用30% EtOAc:己烷溶離純化 以再產生一批想要產物。該兩批料組合以產生呈白色固體 之重3 620 mg之標題化合物，74%。 4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 2.30 (s，6 H) 2.51 (s，3 Η) 5.79 (s, 2 Η) 實例73. 5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-6-甲基-N-(吡 咯啶-1-基）嘧啶-4-胺
在室溫下，向燒瓶中添加1-(5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡 °各-1-基）-6-曱基响咬-4-基）肼（1〇〇 mg，0.34 mmol)、1，4-二 溴丁烧（0.04 ml，0.37 mmol)、休尼格驗（0.18 ml，1·〇1 mmol)及DMAC(1.0 ml)。在60°C下加熱隔夜後，將反應混 合物冷卻至室溫且用EtOAc(2 ml)稀釋，過濾白色固體且 在減壓下濃縮母液。將所得殘餘物經管柱層析用30% EtOAc:己烷溶離純化以產生重76 mg之標題化合物，64%。 ]H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.78 (ddd, J=6.95, 3.41, 3.28 Hz, 4 H) 2.15 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.85-2.92 (m, 4 H) 5.67 (s, 2 H) 實例74. N-(5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-6-甲基嘧 啶-4-基）·Ν·(吡咯啶-1-基）丙烯醢胺 < S ) 123901.doc -129·
1334353 在室溫下，向5·漠-2-(2,5-二曱基-111-0比略-1-基）-6-曱 基-Ν-(η比洛咬-1-基）喊咬-4-胺（3.14 g，8.97 mmol)於無水 二氣甲烷（120 ml)及休尼格鹼（4.68 ml)中之反應溶液中緩 慢逐滴添加丙嫦酿氯（0.80 ml，9.86 mmol)於二氯甲统（30 ml)中之溶液。在室溫下攪拌60 min後，在減壓下濃縮反 應混合物且將殘餘物經120 g管柱用40%乙酸乙酯：己烷溶 離純化以產生重3.5 g之白色固體之標題產物，97%。 4 NMR (400 MHz，DMSO-c?6) δ ppm 1.72-1.77 (m，4 H) 2.28 (s, 6 H) 2.70 (s, 3 H) 3.17-3.20 (m, 4 H) 5.79 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 5.85 (s, 2 H) 6.30 (dd, J=17.18, 2.02 Hz, 1 H) 6.75 (bs，1 H) 實例 75· 2-(2,5-二甲基洛-1_基）-4-甲基-8_(°tb 洛咬-1-基）吡啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮
向微波小瓶中添加N-(5-溴-2-(2,5-二曱基-1H-吡咯-1-基）-6-甲基嘴咬-4-基）-N-(0比哈咬-I-基）丙婦酿胺（2·〇 g’ 4.95 mmol)、碳酸銀（2.73 g，9.89 mmol)及無水 THF( 100 123901.doc -130- 1334353 ml)。將反應懸浮液以氮鼓泡歷時2 min，且隨後添加肆第 二（二苯基膦）把（286 mg，0.25 mmol)。在70°C油浴中攪拌 3 h後’將反應混合物冷卻至室溫且用2〇 mi鹽水稀釋。在 室溫下攪拌5 min後，將反應混合物經矽藻土墊過濾。用 乙酸乙醋洗滌濾餅。分離層。將有機層用2〇 mL鹽水洗 膝經故酸卸乾燥，過滤且在減壓下濃縮。將所得殘餘物 經管柱層析用40% EtOAc:己烧溶離純化以產生重480 mg之 標題化合物，3 0 %。 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.01-2.13 (m, 4 Η) 2.39 (s, 6 Η) 2.80 (s, 3 Η) 3.32-3.39 (m, 4 Η) 5.86 (s, 2 Η) 6.72 (d, /=9.85 Hz, 1 H) 8.15 (d, 7=9.60 Hz, 1 H) 實例76· 2-胺基_4·甲基·8·吡咯啶-1_基吡啶并[2,3_d]嘧啶_ 7(8H)-鲖
向微波小瓶中添加2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-4-甲基-8-(°比咯啶-1·基）吡啶并[2,3，d]嘧啶-7(8H)-酮（530 mg » 1.64 mmol)、羥基胺鹽酸鹽（i.14 g，16.4 mmol)、乙醇（20 ml) 及水（2.92 ml)。將小瓶封蓋且在1〇〇。〇下回流。3 h後，將 反應混合物在減壓下濃縮至乾燥且將所得殘餘物經管柱層 析用10% 7N於MeOH中之NH3:CHC13溶離純化以產生重296 mg之想要產物，740/〇。 c S > 123901.doc •131· 1334353 LRMS (M+H) + : 246.1 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.90-2.00 (m，4 H) 2.47 (s, 3 H) 3.16-3.24 (m, 4 H) 6.20 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.21 (br. s., 2 H) 7.84 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 實例77. 2·胺基-6-溴-4-甲基-8-(吡咯啶-1-基）吡啶并【2,3-d] 嘧啶·7(8Η)_酮
在室溫下，經由注射器向2-胺基-4-曱基-8-吡咯啶-1·基 0 比咬并[2,3-d]啼咬-7(8Η)-酮（22.0 mg，0.09 mmol)於無水 DMF(1.0 ml)及CC14(1.0 ml)中之懸浮液中添加兩滴溴。在 室溫下攪拌3 min後，向反應混合物中添加ΤΕΑ(0.08 ml)。 在室溫下攪拌1.5 h後，將反應混合物在減壓下濃縮且將所 得殘餘物經管柱層析用10% 7N於MeOH中之NH3:CHC13溶 • 離純化以產生標題化合物（13.0 mg，45%)，重25 mg之產 物，45% 〇 LCMS (APCI+) 324.0 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.02-2.14 (m, 4 Η) 2.57 (s, 3 Η) 3.32-3.38 (m, 4 Η) 8.36 (s, 1 Η) 實例78· 2 -胺基·4 -甲基- 6- (lH-0比嗅_4_基）_8_(咕洛咬_1_基） 吡啶并【2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物193) 123901.doc -132-
1334353 向燒瓶中添加於DMAC(1.20 ml):H2O(0.1 ml)中之2-胺 基-6-溴-4-甲基-8-(吡咯啶-1-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8印-酮（21.0 mg，0.06 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼 咮-2-基）-1Η-吡唑-1-甲酸第三丁酯（20.9 mg，〇.〇7 mmol)、 碳酸鉀（25·6 mg，0.19 mmol)。將反應混合物藉由在n2與真 空之間交替脫氣。向反應混合物中添加PdCl2(PPh3)2(4.3 mg)。 在微波中在1〇〇°C下加熱60 min後，將反應混合物在減壓下濃縮 且將所得殘餘物經反相管柱用乙腈：〇. 於水中之乙酸溶離純 化以產生重2.5 mg之標題化合物。 lK NMR (400 MHz, MeOD): 2.07-2.18 (m, 4 Η) 2.66 ( s, 3 Η) 3.35-3.46 (m, 4 Η) 8.18 (s, 1 Η) 8.28 (bs, 2 Η) 實例79. 4-(2-胺基-4-甲基-7-側氧基-8-(吡咯啶 二氩吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）-1Η-吡唑-1-甲酸第三丁酯（化 合物192)
自產生實例78之反應獲得該標題化合物，重3.1 mg。 *H NMR (400 MHz, MeOD): 1.58 (s, 9 H) 2.〇〇_2.〇5 (m, 4 123901.doc -133 - 1334353 Η) 2.57 (s, 3 Η) 3.27-3.34 (m, 4 Η) 8.07 (s, 1 Η) 8.21 (s, 1 Η) 8.32 (s, 1 Η) 實例80. 8_環戊基_6·[ι·(2_羥基·2_甲基-丙基）·ιη·"比嗅_4· 基Μ-甲基-2-甲基硫基_8Η吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
0 在氮下，向8-環戊基_4•甲基_2_甲基硫基吡唑-4- 基）-8H-° 比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（1〇〇 mg，0.29 mmol)於 5 ml DMSO中之溶液中添加2,2-二甲基-氧口元（0.03 ml，1.20 當量）及碳酸鉀（40.5 mg，1·〇〇等量）。在室溫下攪拌反應混 合物。兩小時後’無反應。將反應混合物加熱至l00°c歷 時30 min。形成一些產物。繼續加熱1小時。起始物質消 失。將反應混合物在EA/鹽水中分溶。將EA層乾燥且濃 縮。將其經層析（10% MeOH/DCM)進一步純化。在12%之 φ 產率下獲得15mg產物。 LCMS: 414.20 (ES+) 4 NMR(400 MHz，氯仿-d)5 ppm 8.19 (1 H，s) 7.77 (2 H, d, J=20.72 Hz) 7.48 (1 H, t) 5.78-5.96 (1 H, m) 3.92 (2 H, s) 2.54 (3 H, s) 2.43 (3 H, d, J=1.26 Hz) 2.21 (2 H, s) 1.9l (2 H, s) 1.70 (2 H, s) 1.52 (2 H, s) 1.01 (6 H, s) 實例81. 2-胺基-6-(6-甲氧基咬-3-基）-4-甲基 3-基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧咬·7·酮（化合物247) 123901.doc -134-
1334353 在室溫下，將TFA(0.56 ml，l〇當量）添加至3-[2-胺基-6-(6-甲氧基-»比咬-3-基）-4-曱基-7-側氧基比咬并[2,3-d] 嘧啶-8-基]-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（328 mg ’ 0.725 mmol) 於2 ml二氯曱烧中之溶液中。將反應混合物在室溫下擾拌 隔夜。反應完成且移除溶劑。將殘餘物在ΕΑ/飽和重碳酸 鈉中分溶。將ΕΑ層乾燥且濃縮以獲得呈固體之標題化合 物（237 mg，產率 92.8%) » LCMS: 353.20 (ES+) lU NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.46 (1 Η, d, J=2.53
Hz) 8.07 (1 H, s) 8.02 (1 H, dd, J=8.72, 2.40 Hz) 7.39 (2 H, br. s.) 6.87 (1 H, d, J=8.59 Hz) 6.23-6.43 (1 H, m) 3.88 (3 H, s) 3.63-3.77 (2 H, m) 3.36-3.45 (2 H, m) 3.14-3.26 (1 H, m) 2.58 (3 H, s) 2.24-2.37 (2 H, m) 實例82. 8-(1-乙酿基-咕洛咬·3-基）-2-胺甲氧基- 咬· 3-基）-4·甲基-8H-»*咬并[2,3_d]嘧啶·7_酮（化合物248)
123901.doc -135- 向2-胺基-6-(6-甲氧基-吡啶_3_基）_4•曱基_8_吡咯啶_3_ 基-8Η-» 比啶并[2,3-d]嘧啶 _7_酮（100 mg，0.284 mmol)於 5 ml DMF中之溶液中添加乙酸（17 mg，ι·〇當量）、 HATU(108 mg ’ 1.0 當量）及 teA(0.04 m卜 1.0 當量）。將反 應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在EA/鹽水中 分溶。將EA層用重碳酸鈉及鹽水洗滌，乾燥且濃縮。將 殘餘物經層析（10% MeOH/DCM及0.5% TEA)進一步純化以 產生標題化合物（37 mg，產率3 1%)。 LCMS: 395.20 (ES+) !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.44 (1 Η, s) 7.94-8.12 (2 Η, m) 7.23 (2 Η, br. s.) 6.85 (1 H, d, J=8.59 Hz) 6.07-6.41 (1 H, m) 3.83-4.08 (4 H, m) 3.47-3.81 (3 H, m) 2.62-2.82 (4 H, m) 2.53-2.62 (3 H, m) 2.02-2.23 (1 H, m) 實例83. 2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）-4-曱基-7-側氧基-7,8_ 二氫吡啶并[2,3-d】嘧啶-6-甲酸丁酯
將微波小瓶裝有Mo(CO)6(264 mg，1.0 mmol)、赫曼環 lE. (Herrmann's palladacycle)(23 mg，0.025 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(15 mg，0.050 mmol)、2-胺基-6-漠-8-(反-4-經 基環己基）-4-曱基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（353 mg， 123901.doc -136- 1334353 1.0 mmol)、DMF(5 mL)及丁醇（5 mL)。添加 DBU(412 m 卜 3.0 mmol)，接著在空氣下快速密封小瓶。隨後’由微波照 射將小瓶加熱至120°C歷時30分鐘。冷卻後，將反應混合 物用水形成漿液且過濾。將沈澱用醚洗滌且乾燥以提供 253 mg 2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）-4_甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸丁酯。 LRMS (M+H)+: 375 lU NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.93 (t, J=7.33 Hz, 3 • H) 1.24-1.33 (m, 2 H) 1.37-1.49 (m, 4 H) 1.58-1.69 (m, 3 H) 1.92 (dd, J=10.74, 3.41 Hz, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.47 (s, 1 H) 3.54 (s, 1 H) 4.18 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.51 (s, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 實例84. 2-胺基-8-(反_4-羥基環己基）-4-甲基-7_側氧基-7，s_ 二氫吡啶并[2,3-d】嘧啶-6-甲酸
將 LiOH 於 H2O(0.81 mL，0.81 mmol)中之 1 Μ溶液添加 至2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）-4-甲基-7-側氧基-7,8-二氫 吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸丁酯（〇·25 g，0.68 mmol)於 THF(7 mL)及MeOH(2 mL)中之懸浮液。2.5 h後，添加 DCM、EtOH、水、鹽水、矽藻土及0.7 mL 1 M HC1 »過據 123901.doc -137-
1334353 混合物。將有機層分離且藉由旋轉蒸發濃縮以提供〇·25 g 2-胺基-8-(反-4-經基環己基）-4 -甲基-7-侧氧基-7,8-二氫°比 咬并[2,3-d]唆咬·6_甲酸。 LRMS (Μ+Η) + ： 319 4 NMR (4Q0 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.15-1.36 (m，3 Η) 1.57 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 1.56 (br. s.s 1 H) 1.94 (t, J=9.73 Hz, 2 H) 2.62 (S} 3 H) 2.67 (br. s., 1 H) 3.55 (br. s., 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 14.14 (br. s., 1 H) 實例85. 2-胺基-8_(反·4-羥基環己基）-4-甲基-7-側氧基-N-1H-吡唑-5-基-7,8·二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺（化合 物 251)
將 HATU(105 mg，0·28 mmol)添加至 2-胺基 _8-(反-4-經 基環己基）-4-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸（80 mg，〇·25 mmol)、DMF(2.5 mL)及 TEA(38 pL， 0.28 mmol)之混合物中》5 min後’添加1H-吡嗅_5_胺（46 mg ’ 0.55 mmol)於DMF(0.55 mL)中之溶液。小時後，將 混合物用水（約10 mL)稀釋，離心’隨後傾析。將更多的 水添加至沈澱中且重複程序。將所得沈澱懸浮於DCM及甲 123901.doc -138· 1334353 醇之混合物中且由旋轉蒸發濃縮以提供2_胺基_8•(反_4_羥 基環己基M-甲基-7-側氧基-N-1H-吡唑-5-基-78-二氫吡咬 并[23-d]嘧啶 甲醢胺（35 mg，37%)。 LRMS (M+H)+ ： 384 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.31 (q, J=l2.13 Hz, 2 H) 1.56 (d，J=9.85 Hz，2 H) 1.96 (d，J=8.34 Hz，2 H) 2.61 (br. s., 3 H) 2.64-2.84 (m, 2 H) 3.58 (br. s., 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.54 (br. s., 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.71 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.67 (br. s.，2 H) 8.79 (s, 1 H) 11.90 (s，i H) 實例⑽· 環戊基-4-甲基-2-甲基硫基側氧基_7，L二氫_ 吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
將4-環戊基胺基-6-甲基_2_甲基硫基·__5甲即〇 8 g， 0.083 m〇1)、錢（8.2 mL)及 Ac〇H(9 4 叫於丙二酸二乙醋 (15〇 mL)中之溶液在13(rc下攪拌72小時。tlc(石油醚/ Et〇AC 4:1)表明耗盡約—半起始物質。隨後，以濃縮反 應混合物且將殘餘物經管柱層析（矽膠，石油醚/Et〇Ac 4:1)純化以產生呈黃色固體之標題化合物（ιι3 §，39.4%)。 LRMS : 348 (M+H)+。 (s. 1H), 5.96-5.91 (m, 2-55 (s, 3H), 2.31-2.28 lU NMR (400 MHz, CDC13): 8.38 1H)，4.38-4.32 (q，2H)，2.63 (s，3H)， 123901.doc -139·
1334353 (m，2H)，2.04-2.00 (m，2H)， 1-83-1.75 (m, 2H), 1.62-1.58 (m，2H)，1.36-1.32 (t，3H) 實例87· 8-環戊基甲烷亞磺醢基_4甲基_7側氧基_7,8_二 氩-吡咬并[2,3_d]嘧啶_6_甲酸乙_
ό _ 在1〇(3 下，向化合物 86(17.0 g，0.049 mol^CHCl3(2〇〇 mL)中之授拌溶液中逐份添加m_cpBA(11 〇 g，〇 〇5() mol)。添加後，將所得混合物在室溫下攪拌2小時。 TLC(石油醚/EtOAc2:l)表明起始物質完成耗盡。隨後，將 反應混合物用飽和NazSCh水溶液（100 mL><3)、飽和 NaHC03水溶液（1〇〇 mL)及鹽水（1〇〇 mL)依次洗條，經
NaJO4乾燥且真空濃縮以產生呈黃色固體之標題化合物 (16.0 g，90.0%)。 • 實例88. 8-環戊基-4-甲基_2_甲基胺基-7_側氧基_7,8_二氫_ 吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
將實例 87(16.0 g，0.044 mol)、甲基胺（10.15 g，0.088 mo卜 27%於EtOH中）、Et3N(8.9 g，0.088 mol)及催化量之 123901.doc •140- 1334353 DMF於乙腈（60 mL)中之溶液在A氣球下回流48小時。 TLC(石油醚/EtOAc 1:2)表明起始物質完全耗盡。隨後，真 空濃縮反應混合物且將殘餘物經管柱層析（石夕膠，15 ι至 4:1之石油醚/EtOAc)純化以產生粗產物。自石、由鍵 (10 mL/150 mL)再結晶提供呈白色固體之純標題化合物 (10.5 g，72.2%)。 實例89. 8-環戊基_4-甲基-2-甲基胺基-7_側氧基_?，8二氣 吡啶并[2,3-d】嘧啶-6-甲酸
將實例 88(10.5 g，0.032 mol)及 LiOH.H2〇(2_67 g，〇.〇64 mol)於EtOH(350 mL)及水（50 mL)中之溶液在室溫下授摔 隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 1:2)表明起始物質完成耗盡。在 真空下移除EtOH且由1 N HC1水溶液（20 mL)將殘餘物酸化 籲至PH值約為5。過渡所得混合物。將遽餅用石油趟（1 〇〇 mLx3)洗滌且在真空下乾燥以產生呈白色固體之標題化合 物（6.53 g，68.0%)。 LRMS : 303 (M+H)+。 !H NMR (400 MHz, DMSO): 8.59 (s, 1H), 8.12-7.87 (d, 1H), 6.00-5.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.61-2.56 (d, 3H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.83-1.70 (m5 2H), 1.70-1.52 (m, 2H) •141- 123901.doc 1334353 實例90· 8-環戊基-4-甲基-2-甲基胺基-7-側氧基-7,8-二氫-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（1H-吡唑-3-基）-醢胺（化合物250)
向試管（10x95 mm)中110 μι 0.1 Μ實例89於DMF中之溶 液中添加100 KL 3-胺基吡唑於DMF中之0.1 Μ溶液中，接 # 著分別添加各110 pL HATU及三乙胺0.1 Μ溶液。將反應混 合物在80°C下攪拌8 h。在真空下移除溶劑後，將殘餘物於 1.2 mL DMSO中復原且經受HPLC純化以獲得標題化合 物。 LRMS : 368 (M+H)+。 lR NMR (500 MHz, DMSO-c/6) ： 11.89 (s, 1 Η) 8.78 (s, 1 Η) 8.11 (s, 1 Η) 7.63 (s, 1 Η) 6.64 (s, 1 Η) 5.95-6.05 (m, 1 Η) 2.92 (s, 3 Η) 1.96-2.14 (m，2 Η) 1.74-1.94 (m，2 Η) 1.54-1.74 (m，2 H)。 • 實例91. 2-(2,2-二氟乙基胺基）-8-(4-羥基環己基）-6-(6-甲氧 基吡啶-3-基>-4-甲基吡啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)·明（化合物 275)
123901.doc -142- 1334353 在室溫下，向2-胺基-8-(4-羥基環己基）-6-(6-甲氧基吡 啶-3-基）-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-[7(8H)_ 酮（50 mg，0.13 mmol)於無水DMA(1.0 mi)中之溶液中添加第三丁醇鉀於 THF(0.14 ml)中之1 Μ溶液。在室溫下攪拌丨小時後，向反 應混合物中添加1-溴_2,2-二氟乙烷（20.9 mg，0.14 mmol)。在室溫下攪拌i6 h且在80°C下授拌4.5 h後，將反 應混合物冷卻至室溫且添加第三丁醇鉀於THF(〇. 16 ml)中 之 1 Μ溶液及 1-溴-2,2-二氟乙燒（41.8 mg，0.28 mmol)。在 80C下攪拌16 h後，向反應混合物中再添加第三丁醇鉀於 THF(0_1 ml)中之1 M溶液及^溴-2 2-二氟乙烷（62 7 mg， 0.42 mmol)。在80°C下攪拌16 h後，向反應混合物中再添 加3當量之第三丁醇卸於THF中之1 Μ溶液及3當量之1-溴-2,2-二氟乙烷。在微波中在12〇〇c下加熱2〇 min後，將反應 混合物冷卻至室溫且ffiDMS〇稀釋，經過濾移除沈澱。將 濾液組合且使用逆相管柱用乙腈(〇 1%乙酸）及水（〇 1%乙 酸）溶離純化以產生重14.6 mg之呈固體之標題化合物。 LCMS (APCI+1) 446.3。 lU NMR (400 MHz, MeOD): 1.38-1.54 (m, 2 Η) 1.61-1.76 (m, 2 Η) 2.04-2.15 (m, 2 Η) 2.84 (br. s.5 2 H) 3.63-3.72 (m, 1 H) 3.86 (t, J=14.53 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 5.58 (br. s., 1 H) 6.05 (t, 7=56.08 Hz, 1 H) 6.82 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) 7.91- 7.99 (m，2 H) 8.33-8.41 (m，1 H)。 實例92·反-4-(2-胺基-5-碘-6·甲基嘧啶-4-基胺基）環己醇 步驟1 :合成反-4-(2-胺基-6-甲基嘧啶_4_基胺基）環己醇 123901.doc -143 - 1334353 h2n
OH 在3.0 L燒瓶中，將2·胺基冬氯冬曱基嘧啶（144 g，1 〇 mol)、反-4-胺基環己醇（14〇 g，12 mol)、AcOH(5 mL)於 水（0.6 L)中之懸浮液混合物在99。〇下加熱β 6 h後，在相同 溫度下將乙酸鈉（82.0 g，1 mol)添加至反應混合物中。48 h 後’在相同溫度下添加NaOH水溶液（50 mL，10 N)。再歷 時2天將反應混合物加熱至99。(：。若經HPLC分析2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶少於2% ’則可停止反應。若反應緩慢，則 可將另一份NaOH水溶液添加至反應混合物中，只要pIi值 為約7至8。隨後’將反應混合物用重碳酸鈉中和且冷卻至 〇C。過滤差生反-4-(2-胺基-6-甲基哺咬_4-基胺基）環己醇 (約85%)。濕物質用於下一步驟中。 H NMR (300 MHz, DMSO-^g) δ ppm 1.14-1.24 (m, 4 Η) 1.77-1.86 (m, 4 Η) 1.97 (s，3 Η) 3.35-3.40 (m，1 Η) 3.57. 3.69 (m，1 Η) 4.52 (d，*7=4.55 Hz，1 Η) 5.53 (s，1 Η) 5.73 (s, 2 H) 6.43 (d, y=4.29 Hz, 1 H) (M+H)+ 223 步驟2 :合成反-4-(2-胺基-5-碘-6-甲基嘧啶-4-基胺基）環己醇 123901.doc •144
1334353
OH 在10C下，經數小時向（ir4r)_4_(2-胺基-6-曱基嘧啶-4-基胺基）環己醇（58 g，〇·26 m〇i)於水（〇·5 l)中之漿液中緩 慢添加1.0當量N-碘丁二醯亞胺（59 g，〇 26 m〇1)。在1〇c>c • 下攪拌4 “麦，將反應混合物攪拌隔夜且加熱至40°C歷時數 小時。隨後’將懸浮液混合物冷卻至室溫，用NaIis〇3中 止。添加0.8當量NaOH(形成丁二醯亞胺鈉）且將產物過濾 以產生100 g濕產物。將產物藉由用第三丁基甲基醚成漿 液且於100 mL曱醇中再結晶來純化且乾燥以提供純反_4_(2_ 胺基-5-碘-6-甲基嘧啶-4-基胺基）環己醇（65 g，產率72%)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.10-1.45 (m, 4 Η) 1.74-1.90 (m, 4 Η) 2.21 (s, 3 Η) 3.34-3.43 (m, 1 Η) 3.79- • 3.91 (m, 1 Η) 4.55 (d, 7=4.55 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=S.34 Hz, 1 H) 6.11 (s, 2 H) (M+H)+ 349 實例93. 2-坡基-8-(反_4_經基環己基）-6-(6-甲氧基咬-3-基）-4-甲基吡啶并【2,3-d]嘧啶-7(8H)·酮（化合物152) 步驟1 :製備（έ)-3-(2-胺基_4-(反-4-羥基環己基胺基）-6-甲 基嘧啶-5-基）丙烯酸乙酯 123901.doc • 145- 1334353
OH 物質：
反-4-(2-胺基·5·峨·6-甲基嘴咬-4-基胺基） 環己醇 35 g，0.1 mo卜 1.0當量 丙烯酸乙酯(FW=100，d=0.918) 22 mL，0.2 mo卜 2.0當量 乙酸鈀(FW=224.5) 675 mg，3 mmol，0.03 當量 三乙胺(FW=101，d=0.726) 28 mL，0.2 mo卜 2.0當量 DMF 80 mL
程序： 1. 將500 mL三頸圓底燒瓶裝入加熱套中，裝備有機械攪 拌器、加料漏斗、熱電偶及氮入口。 2. 使燒瓶裝有反-4-(2-胺基-5-碘-6-甲基嘧啶-4-基胺基）環 己醇（3 5 g)、DMF(80 mL)、乙酸把（675 mg)、乙酸乙 酯（22 mL)及三乙胺（28 mL)且將反應在攪拌下在約90°C 下加熱6小時。HPLC分析顯示起始物質消失且認為反 應完成。將反應混合物經炭、矽藻土及Silicycle過濾 以移除大部分鈀黑。用庚烷（2x100 mL)萃取濾液以移 除剩餘乙酸乙酯及三乙胺。使DMF溶離份經受旋轉蒸 發蒸餾以移除剩餘丙烯酸乙酯。剩餘DMF溶液（約150 mL)未經任何純化直接用於下一步驟中。 步驟2 :製備2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）-4-甲基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 123901.doc -146-
OH 物質：
2-胺基-8-(反-4-羥基環己基)-4-甲基吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮溶液 150 mL溶液，1.0當量 PhSNa(FW=132) 13.2 g，0.1 mol，1.0當量 PhSH(FW=110 » d=1.078) 11 mL，0.1 mol，1.0當量 DBU(FW=152，d=1.018) 61 mL，0.4 mol，4.0 當量 二異丙基乙基胺(FW=129.24，d=0.782) 100 mL，0.6 mol，6.0 當量 二甲基曱醯胺 100 mL 1334353 程序： 1. 將5 00 mL三頸圓底燒瓶裝備有機械攪拌器、熱電偶、 加料漏斗、氮入口及蒸德裝置，裝入加熱套中。 2. 使燒瓶裝有來自上一步驟之DMF溶液、PhSNa(13.2 g)、PhSH(ll mL)、DBU(61 mL)、二異丙基乙基胺及 DMF(100 mL)。將反應混合物在110°C下加熱3小時。 HPLC分析顯示起始物質消失且認為反應完成。 3. 在高真空（5 psi)下在55°C下濃縮DMF溶液以產生約150 mL溶液，將其用500 mL第三丁基曱基醚洗滌。分離醚 層。將100 mL MeOH、600 mL水及300 mL曱苯添加至 反應混合物中，將其在空氣下攪拌隔夜。過濾產生濕 粗2-胺基-8-((lr,4r)-4-羥基環己基）-4-甲基吡啶并[2,3-
123901.doc -147 - 1334353 d]嘧啶-7(8H)-酮，其直接用於下一步驟中（i6 g， 50%，粗）。 步驟3 :製備2-胺基-6-溴-8-(反-4-羥基環己基）-4-曱基吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
物質：
2-胺基-8-((lr,4r)-4-羥基環己基)-4-甲基 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(FW=321) 11.0 g，34 mmol，1.0 當量 N-溴丁二醯亞胺(FW=178) 9.2 g，52 mmol，1.2 當量 乙腈/水(1:1) 200 mL 程序： 1. 將5 00 mL圓底燒瓶裝備有機械攪拌器、熱電偶、加料 漏斗、氮入口及蒸餾裝置，裝入加熱套中。 2. 向2-胺基-8-((lr,4r)-4-羥基環己基）-4-甲基吡啶并[2,3-d] 喷咬-7(8H)-酮（11_〇 g，34 mmol)於 1:1 乙腈 /水（200 mL)中 之溶液中添加N- >臭丁二酿亞胺（9.2g，52 mmo 1)。在室溫 下授拌6小時後，濃縮溶液。過慮產生粗產物。 3. 將粗產物於50 mL第三丁基甲基醚中成漿液。過濾產生 高純度的2-胺基-6-溴-8-(反-4-羥基環己基）_4_甲基吡啶 并[2,3-(1]嘧啶-7(8印-酮（約8§，70%)。 123901.doc •148· 1334353 步驟4 ·製備2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）-6-(6-曱氧基°比 啶基）_4_曱基°比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物152)
OH 物質：
2-胺基8 (反經基環己基)4甲 基吡啶并[2，3 -d]嘧咬·7(8Η)_酮 (W=353.21) v _ -—77 ----- 13.2 g，37.38 mmol，1.0當量 6-曱氧基吡哫-3-基自朋酸(fw=1 52.94) 7.15 g，46.7mol，1.25當量 Cs2C03(FW=32^8) 36.5 g 112.14 mmol，3.0 當量 PdCl2(PPh3)2(FW=816.6) 916 mg，1.12 mmol，0.03 當量 1，2-二甲氧基乙烷(DME)/水 240 mL/50 mL 程序： 1. 將1L三頸圓底燒瓶裝入加熱套中，裝備有機械攪拌 器、回流冷凝器、乾燥管、熱電偶及氮入口。 2. 將燒瓶裝有2 -胺基-6 ->臭- 8- (反-4-經基環己基）-4-曱基β比 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮（13.2 g)、6-甲氧基。比啶-3-基 _酸（7.15 g)、Cs2C03(36.5 g)、PdCl2(PPh3)2(916 mg) 及1，2-二甲氧基乙烷（DME)/水（240 mL/50 mL)。將反應 混合物在80°C下加熱至回流歷時2小時。HPLC分析顯 示起始物質消失且認為反應完成。 3. 將反應混合物冷卻至室溫。過濾移除不可溶無機鹽。 123901.doc •149· 將無機濾餅用熱THF劇烈洗滌，與濾液組合。分離水 層且萃取THF »蒸發THF且添加無水乙醇且隨後蒸發 以產生黑色固體。將固體溶解於400 mL THF中且在 80°C下與60 g Silicycle—起加熱。過濾且濃縮THF產生 粗最終產物。 4.將粗產物（12.0 g)於20 mL THF及150 mL曱醇中成漿液 且隨後加熱至回流歷時30 min。使樣品緩慢冷卻至 23°C隔夜。經過濾收集固體且在55°C下在高真空下乾 燥以獲得9_0 g 2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）-6-(6-曱氧 基吡啶-3-基）-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合 物152)。由HPLC確認化合物之純度，為94%。 實例94·膺-4-(S-溴-2_(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-6-甲基 嘧啶-4-基胺基）環己醇
0H 在密封管中，將5-溴-4-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-6-甲基嘧啶（5.00 g，17.0 mmol)、順-4-胺基環己醇鹽 酸鹽（2.77 g’ 18·3 mmol)及二異丙基乙基胺（8.69 mL， 49.9 mmol)於二甲基乙醯胺（60.0 mL)中之混合物在i6(rc 下加熱隔夜。濃縮反應混合物且將殘餘物經急驟層析用氯 仿/甲醇（0-3%)溶離純化。濃縮含想要產物之組合溶離份。 123901.doc •150- 1334353 將所得膠狀物溶解於曱基第三丁基醚（450 mL)中且將溶液 用50%鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)、過濾且濃縮以提供呈橙 色泡沐狀固體之標題化合物（5.53 g，88%)。 (M+H)+ 379, 381 H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 1.46-1.57 (m，4 Η) 1.59-1.69 (m, 2 H) 1.79-1.90 (m, 2 H) 2.25 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.77 (d, /=2.27 Hz, 1 H) 3.90-4.00 (m5 1 H) 4.40 (d, /-2.78 Hz, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 6.74 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 實例95. 2·順-4-(5-溴-2-(2,5-二甲基_1H-吡咯_1_基）_6·甲基 嘧啶-4-基胺基）環己基氧基）乙醇
向順-4-(5-溴-2-(2,5·二甲基·1Η•吡咯基）甲基嘧啶_ 4-基胺基）環己醇（2.50 g，6 59 mm〇1)於二甲基曱醯胺（17 〇 mL)中之冷卻（〇。〇溶液中添加氫化鈉（6〇%於油中之分散 液，527 mg，13.2 mmol)。2·5 hr後，在 〇。〇下，經 i hr逐 滴添加1，3,2-二氧雜硫代環戊烷_2 2二噁烷（丨23 g，9,89 mmol)於二曱基甲醯胺（7 〇 mL)中之溶液。〇。〇下攪拌隔夜 後，再添加4當量氫化鈉，接著每15 min以〇25當量份添加 1，3,2-二氧雜硫代環戊烷-22·二噁烷直至2 25當量。將反 應用曱醇中止且濃縮。隨後，將殘餘物用i，4•二噁烷（2〇〇 123901.doc *151· 1334353 ml)及水（5·ο ml)稀釋。添加對甲苯續酸（g _〇ι)且將混合 物加熱至4屹歷時丨.5小時。將溶液冷卻至代且用固體重 碳酸鈉飽和。用水（100 mL)稀釋且用二氣曱烷（3χ5〇〇 mL) 萃取。將組合有機相用鹽水（15〇 mL)洗務、乾燥 (MgSCU)、過濾且濃縮。將粗產物經急驟層析用己烷/甲基 第三丁基醚（15-75%)溶離純化以提供標題化合物（i27 g， 45%) 〇 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.40-1.50 (m, 2 H) 1.51-1.61 (m，2 H) 1.72-1.80 (m，2 H) 1.80-1.88 (m，2 H) 2.26 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.39 (t, 7=5.43 Hz, 2 H) 3.48-3.57 (m, 3 H) 3.94-4.03 (m, 1 H) 4.50 (t, /=5.56 Hz, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 6.80 (d, ^=8.08 Hz, 1 H) (M+H)+424 實例96. 2-(順-4-(2-胺基-5-溴-6-甲基嘧啶基胺基）環己 基氧基）乙酵
將2-(順-4-(5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-6-曱基嘧 咬_4-基胺基）環己基氧基）乙醇（1_23 g，2.91 mmol)及經基 胺鹽酸鹽（1.01 g’ 14.5 mmol)於 1〇:1 乙醇：水（22.0 mL)中 之溶液加熱至回流隔夜。濃縮反應混合物且將殘餘物經急
123901.doc -152· 1334353 驟層析用氯仿/7 N於曱醇中之氨（0-4〇/〇)溶離純化以提供標 題化合物（697 mg，70%)。 (M+H)+ 345, 347 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.41-1.50 (m，2 Η) 1.51-1.60 (m，2 Η) 1.60-1.70 (m，2 Η) 1.72-1.81 (m，2 Η) 2.17 (s, 3 Η) 3.38 (t, 7=5.43 Hz, 2 H) 3.44-3.47 (m, 1 H) 3.49 (q, 7=5.39 Hz, 2 H) 3.86-3.96 (m, 1 H) 4.50 (t, 7=5.68 Hz，1 H) 5.76 (d，J=8.08 Hz’ 1 H) 6.09 (s，2 H) 實例97. (E)-3-(2-胺基-4·(順-4-(2-羥基乙氧基）環己基胺 基）-6-甲基变咬-5-基）丙稀酸乙酯
在密封管中，將2-(順-4-(2-胺基-5-溴-6_甲基嘧啶-4-基 胺基）環己基氧基）乙醇（695 mg，4.03 mmol)及丙烯酸乙醋 (43 8 pL，4.03 mmol)於三乙胺（10 mL)中之溶液以氬鼓泡 約5分鐘。添加肆（三苯基膦）把⑻(232 mg，0.201 mmol)， 密封小瓶且將混合物再次以氬鼓泡（5分鐘）。將反應加熱至 130°C隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於氯仿 (500 mL)中且用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃 縮。將粗產物經急驟層析用氣仿/7 N於甲醇中之氨（0-4%) 溶離純化以提供標題化合物（615 mg，84%)。 123901.doc •153· 1334353 (M+H)+ 365 lH NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm 1.24 (t, 7=7.07 Hz, 3 H) 1.38-1.48 (m, 2 H) 1.51-1.59 (m, 2 H) 1.62-1.73 (m, 2 H) 1.77-1.86 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.39 (t, 7=5.43 Hz, 2 H) 3.47-3.53 (m, 3 H) 3.97-4.06 (m, 1 H) 4.15 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.50 (t, 7=5.56 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.30-6.37 (m, 3 H) 7.61 (d, 7=15.92 Hz, 1 H) 實例98· 2-胺基-8-(順-4-(2-羥基己氧基）環己基）-4-甲基吡 ^ 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將（E)-3-(2-胺基-4-(順-4-(2-羥基乙氧基）環己基胺基）-6-甲基嘴咬-5-基）丙稀酸乙醋（615 mg，1.69 mmol)、硫粉 (173 μι，1.69 mmol)、苯硫盼、納鹽（248 mg，1.69 mmol)、 1，5-二氣雜雙環（5,4,0)H---5-稀（1.01 mL，6.75 mmol)及二 異丙基乙基胺（1.76 mL，10.1 mmol)於Ν',Ν-二甲基甲醯胺 (11.2 mL)中之溶液加熱至120°C隔夜。濃縮反應混合物且 將殘餘物在甲基第三丁基醚（500 mL)與飽和重碳酸鈉（50 mL)之間分溶。將有機層分離且用50%鹽水洗滌，乾燥 ^&2804)，過濾且濃縮》將組合水層用氯仿（3><1751111^)萃 取。將組合萃取物用鹽水（50 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過 ·/ 、 123901.doc -154- 1334353 遽且濃縮。將粗產物經急驟層析用氯仿/7 N於甲醇中之參* (0-6%)溶離純化以提供標題化合物（411 mg，77%)。 (M+H)+ 319 NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.15-1.28 (m, 2 i-35-1.50 (m, 2 H) 1.91-2.04 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2-^3-3-13 (m, 2 H) 3.41 (t, /=5.09 Hz, 2 H) 3.50-3.61 (m, 3 H) 4.65 (t, 7=15.26 Hz, 1 H) 5.26-5.43 (m, 1 H) 6.14 (d, /=9.42 Hz, 1 H) 6.86-7.15 (m, 2 H) 7.81 (d, 7=9.42 Hz, 1 H) 實例99· 2-胺基-6-溴-8-(順-4-(2-羥基乙氧基）環己基）-4-甲 基0比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物284)
0 向2-胺基-8-(順-4-(2-羥基乙氧基）環己基）_4-甲基°比啶并 [2,3-£1]嘧啶-7(811)-酮（411〇^，1.29 111111〇1)於二甲基甲醯胺 (10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺（253 mg，1.42 mmol)。在室溫下攪拌丨小時後，濃縮溶液。將殘餘物溶解 於氯仿（250 mL)中且用1 N碳酸鈉（2x25 mL)及鹽水（25 mL) 洗務。將有機層乾燥（NazSCU)，過濾且濃縮。將粗產物經 急驟層析用1:1乙酸乙酯/7 N於曱醇中之氨（〇_4%)溶離純化 以提供標題化合物（3 82 mg，75%)。 (M+H)+ 397, 399 123901.doc -155- ·< S ) 1334353 NMR (400 MHz，DMSO-Α) δ ppm 1.22-1.31 (m，2 Η) 1.37-1.48 (m, 2 H) 1.94-2.04 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.78- 3.03 (m, 2 H) 3.42 (t, 7=5.31 Hz, 2 H) 3.53-3.61 (m, 3 H) 4.53-4.79 (m, 1 H) 5.33-5.56 (m, 1 H) 7.08-7.32 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 實例100. 2-胺基_8·(廣-4-(2-經基乙氧基）環己基)·6·(6·甲氧基 吡啶-3-基）-4-甲基吡啶并[2,3-d】嘧啶-7(8Η)-酮（化合物285)
將2-胺基-6-溴-8-(順-4-(2-羥基乙氧基）環己基）-4-曱基吡 啶并[2,3-(1]嘧啶-7(811)-酮（5〇11^，0.13 111111〇1)、碳酸鉀（52 mg ’ 0.38 mmol)及 2-甲氧基-5-吡啶酬酸（38 mg，0.25 φ mmo1)於5:1二甲基甲醯胺：水（1.3 mL)中之混合物以氬鼓泡 5分鐘。向混合物中添加雙（三苯基膦）氯化鈀（II)(9 mg， 0.13 mmol)且立即密封微波小瓶且將混合物再次以氬鼓 泡。在微波中在1〇〇。〇下加熱20 min後，真空濃縮混合物。 將殘餘物溶解於CHC13(60 mL)中且用水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。將有機層乾燥（Na2S〇4) ’過濾且濃縮。將粗產 物經急驟層析用氣仿/7 N於曱醇中之氨（0-5%)溶離純化以 提供標題化合物（50 mg，93%)。 (M+H)+ 426
123901.doc 156- 1334353 JH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.25-1.33 (m, 2 H) 1.39-1.50 (m, 2 H) 1.95-2.04 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.89-3.12 (m, 2 H) 3.42 (t, /=5.18 Hz, 2 H) 3.52-3.61 (m, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.52-4.79 (m, 1 H) 5.37-5.55 (m, 1 H) 6.85 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.97-7.20 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.00 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 8.42 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 表1
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z 'H NMR 102 D Ν ιϊ^Τ" 'Μ人rsj人Ν人 ό n<VNH2 2-胺基-6-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-環戊基· 4-甲基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 338 (M+H)+ ^NMRiCDCb, 400 MHz): 8.90 (ds 7=1.52 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.97 (d, 7=1.52 Hz, 1 H), 7.18(5,21^,6.56 (s, 2 H), 6.11-5.94 (m, 1 H), 2.55 (s，3 H)，2.26 (dd， 7=11.12, 7.58 Hz, 2 H), 2.11-1.98 (m,2H), 1.83-1.71 (m,2H), 1.66-1.54(m，2H)e 103 C (20%) HN-^N^N^O ^ ό 對掌性 、。^VCH3 NHj 6-(5-胺基-6· {[(2S)-2-胺基 丙基]氧基}吡 。桊-2-基)-8-環 戊基_4-甲基-2-(甲基胺基） 吡啶并P，3-d] 嘧啶-7(8H)-嗣 425 (maf ^NMRCDMSO-^, 400 MHz): 8.65 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.28-7.81 (1H, m)，6.60(2H，s)，5.78-6.20 (1H, m), 4.32 (1H, dd, 7=10.48, 4.17 Hz), 4.07 (1H, dd, 7=10.36, 7.07 Hz), 2.89 (3H, d, 7=4.55 Hz), 2.53-2.69 (3H，m)，1.52-2.46 (11H， m), 1.14 (3H, d, 7=6.57 Hz)。 108 A (50%) A ^νΛνΑν^ H ό XX： 8-環戊基-6-(4-經基-3-甲 氧基苯基>4-甲基-2-(甲基 胺基)nt啶并 [2,3*d]嘧啶-7(8H)-酮 381 (M+H)+ ^NMRCDMSO-^, 400 MHz): 9.06 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.61 (1H, m), 7.25 (1H, s),7.10(lH, m), 6.87-6.88 (1H, m), 5.96 (1H, m),3.80 (3H, s), 2.88 (3HS m), 2.55 (3H, s), 2.24 (2H, bm)s 2.02 (2HS bm)s 1.76 (2H, bm), 1.63 (2H，bm)。 -157- 123901.doc 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 结構 化合物 名稱 LRMS m/z ^NMR 110 E 人入 ^CHj 8-稀丙基-6-(6-甲氧基咕 啶-3-基)冬甲 基-2-(曱基胺 基)咕啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 (400 MHz，氣仿-勿 δ ppm 2.59 (s, 3 H) 3.09 (dsy=5.05 Hz, 3 H) 3.98 (s,3H)5.09 (s,2H)5.19 (d,y=9.60 Hz, 1 H) 5.24-5.48 (m, 2 H) 5.89-6.14 (m, 1 H)6.80(d,J=8.84 Hz, 1 H) 7.79 (ss 1 H) 8.03 (dd,户8.72, 2.40 Hz, 1H) 8.35 (ds 7=2.27 Hz, 1 H) 111 A (55%) ^ fY〇'CH3 ^5¾^¾¾^^¾¾^ 人N人。 Ο 2-胺基-8-環戊 基-6-(6-甲氧 基0比咬-3·基)-4-曱基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-明 352 (M+H)+ !HNMR(DMSO-£/6) 400 MHz): 8.43 (1HS s), 8.02 (lH，m)，7.99(lH，s)， 7.17 (2H，bs)，6.86-6.84 (1H, m), 6.02-5.98 (1H, m)，3.88 (3H，s)，2.56 (3H, s), 2.24-2.23 (2H, bm)，2.02 (2H，bm), 1.76 (2H, bm), 1.59 (2H, bm)。 112 A (75%) f3 fY0 Λν"N HjN 入 N^N^·。 ό 氣ntb咬-3-基)-8-環戊基甲 基。比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 356 (M+H)+ !HNMR (DMSO-rf6i 400 MHz): 8.70 (1H, s), 8.15 (lH，s)，7.57(2H，m)， 7.33 (2H，bs)，6.00 (1H， m)，2.59 (3H，s)，2.23 (2H, bm), 2.02 (2H, bm), 1.76 (2H, bm), 1.59 (2H, bm) ° 115 A (58%) J^YNH KC Λλ N 人 νΆο ό 8-環戊基·4-甲 基：(甲基胺 基)-6-(1Η-。比 咯并[2,3-b]。比 咬-5-基)°tt咬 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 375 (M+H)+ NMR (DMSO-^6j 400 MHz): 8.47 (1HS s), 8.23 (1HS s),8.00(lHs s),7.49 (1H, d),7.14(2H, bs), 6.49 (lH，m)，6.04(1H， m), 2.98 (3H, s)9 2.55 (3H, s), 2.28-2.23 (2H, bm), 2.03 (2H, bm), 1.78 (2H, bm), 1.59 (2H, bm)e 117 B (4.6%) ch3 o ΝΛγ^γ^^ΑΝ^〇Η3 HN又N人N人0 ^CHj ό 3- [8-環戍基· 2-(乙基胺基)- 4- 甲基-7-側氧 基-7,8-二氣0比 啶并P，3-d]嘧 啶-6-基]-N，N-二乙基丙醢胺 400 (M+H)+ ^NMRtMeOD, 400 MHz) 7.75 (s, 1H)5.89-6.21 (m, 1 H) 3.46 (q, J=7.30Hz,2H)3.32-3.41 (ms 4 H) 2.83 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.67 (t, 7=7.18 Hz，2 H) 2.54 (s， 3 H) 2.29-2.46 (m，2 H) 1.99-2.15 (m, 2 H) 1.77-1.89 (m, 2 H) 1.61-1.76 (m,2H)1.23 (t, 7=7.18 Hz, 3 H) 1.06 (t, 7=7.05 Hz，3H)。 ·〆λ 123901.doc -158- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 结構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 118 B (27%) CH3 Ο HI^N人Ν人。 ό 3- [8_環戍基· 2-(乙基胺基)- 4- 甲基-7·側氧 基-7,8·二氣0比 啶并[2,3-d]嘧 啶-6-基]丙醯 胺 344 (M+H)+ !HNMR (MeOD, 400 MHz) 7.76 (s, 1H)5.89-6.16 (m,lH) 3.46 (q, 7=7.30 Hz, 2 H) 2.82 (t, /=7.43 Hz, 2 H) 2.54 (s, 3 H)2.51 (t,y=7.55 Hz, 2 H) 2.29-2.44 (m, 2 H) 2.01-2.13 (ms 2 H) 1.76-1.89 (m, 2 H) 1.62-1.75 (m,2H) 1.23 (t, 7=7.18 Hz，3 H)。 119 B (3.6%) Γ3 ? ΗΝ人Ν人IjJ人。 d ό 3- [8-環戊基-2-(乙基胺基)- 4- 曱基-7-側氧 基-7,8-二氮0比 啶并[2,3-d]嘧 啶-6-基]-N-1H-咪唑-2-基 丙醯胺 410 (M+H)+ 'HNMR (MeOD, 400 MHz) 7.78 (s, 1 H) 6.79 (s, 2 H) 5.91-6.16 (ms 1 H) 3.42-3.52 (m, 3 H) 2.86-2.96 (m，2 H) 2.71 (t,/=7.55 Hz, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.31-2.47 (m,2 H) 2.00-2.14 (m? 2 H) 1.84 (d,y=5.29 Hz,2H) 1.62-1.76 (m，2 H) 1.23 122 B (9.0%) ΗΝ 人 r/^N 人Ο ό 3- [8-環戊基· 2-(乙基胺基)- 4- 甲基-7-側氧 基-7,8-二氮0tt 啶并[2,3-d]嘧 咬-6-基]-Ν-σ比 啶-2-基丙醯 胺 421 (M+H)+ 'HNMR (MeOD, 400 MHz) 8.26 (dd, 7=4.78, 1.01 Hz，1 0)8.07 (d， 7=8.31 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.71-7.78 (m, 1 H) 7.04-7.12 (m,lH) 5.98-6.15 (mslH) 3.40-3.51 (m,2H)2.92 (t, 7=7.43 Hz, 2 H) 2.73 (t, 7=7.43 Hz, 2 H) 2.50 (ss 3 H) 2.38 (s, 2 H) 1.99-2.14 (m, 2 H) 1.77-1.90 (m,2 H)1.61-1.76 (ms2H) 1.23 (t5J=7.30Hz,3 H)。 124 A (35%) ν^ΧΧ"νη 叫、人丄人 Η ό 8-環戊基*4-曱 基-2-(甲基胺 基)-6-(1Η-° 比 唑*4-基)吡啶 并[2,3-d]嘧啶· 7(8H)-酮 325 (M+H)+ ^NMRiDMSO-c/e, 400 MHz): 8.26 (2H, bs)s 8.13 (1H, s),7.09 (2H, bs), 6.02-5.99 (1H, m), 2.87 (3H, s),2.59 (3HS s), 2.27-2.23 (2HS bm), 2.01 (2H, bin), 1.77-1.74 (2H, bm)，1.63 (2H，bm)。 123901.doc 159- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *HNMR 125 A (88%) HjN丄N人N人。叫 ό 2-胺基·6-(2_ 胺基吡啶-3-基)-8-環戊基-4-曱基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 352 (M+H)+ ^NMRCCDCl^ 400 MHz): 7.98-7.96 (1H， m), 7.96 (1H, s)s 7.71-7.69 (1H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 6.00-5.96 (1H, m)，2.51(3H，s)，2.25-2.18 (2H, bm), 1.98 (2H, bm), 1.75-1.71 (2¾ bm)s 1.56-l_54(2H，bm)。 126 A (40%) ch3 H3N人N人N人。 ό 2-胺基-8-環戊 基-6-(2-曱氧 基0比咬-3-基)-4-曱基吡啶并 P，3-d]嘧啶· 7(8H)-酮 352 (M+H)+ !HNMR(CDC133 400 MHz): 8.09-8.08 (1H, m)，7.75(lH，s)，7.45-7.43 (1H, m)s 6.78-6.75 (lH，m)，6.08(lH，bs)， 5.11 (lH，bs)，3.09 (3H， s)，2.55 (3H，s)，2.41 (2H, bm), 2.08 (2H, bm), 1.90-1.85 (2HS bm), 1.69-1.66 (2H，bm)。 127 A (60%) x.3 j^YNH HjN^N^N^O ό 2-胺基-8-環戊 基*4-甲基·6· (1Η·。比咯并 [2,3-b]吡啶 _5-基)吼啶并 [2,3>d]嘧啶-7(8H)·酮 361 (M+H)+ ^NMR (DMS0-i/6,400 MHz): 8.46 (1H, s), 8.23 (1H，s)，8.00 (1H，s)，7.49 (lH，d)，7.14(2H,bs)， 6.49 (lH，m)，6.04 (1H， m), 2.58 (3H, s), 2.28-2.23 (2H, bm)，2.03 (2H， bm), 1.78 (2H, bm), 1.59 (2H，bm)。 128 A (85%) N^b H ό 8-環戊基-6-(2-曱氧基。比 啶-3-基)-4-曱 基-2-(甲基胺 基)吡啶并 [2,3-(1]1¾1¾. 7(8H)-酮 366 (M+H)+ 'HNMR (CDCl3i 400 MHz): 8.17-8.15 (1H, m)，7.80(lH，s)，7.74-7.72 (1HS m), 6.98-6.94 (lH，m),6.04(lH，bs)， 3.95 (3H, s), 3.09-3.07 (3H，m)，2.55 (3H，s)， 2.41 (2H，bm)，2.01 (2H， bm), 1.90-1.85 (2H，bm)， 1.69-1.66(2H，bm)。 131 A (65%) Ν^γγγΝ Η ό 6-(2-胺基。比 咬-3-基)-8-環 戊基·2·(乙基 胺基)斗甲基 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H>闺 365 (M+H)+ ^NMRCCDCb, 400 MHz): 7.98-7.96 (1H, m)，7.94 (1H，s)，7.63 (1H, m), 6.82-6.79 (1HS m)，5_93(lH，m)，3.34 (2H，m)，2f51(3H，s)， 2.35-2.34 (2H, bm), 1.95 (2H，bm), 1.91 (2H，bm)， 1.61 (2H，bm)，1.15 (3H， t)。 123901.doc 160- 1334353
化合物 134 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z 'H nmr A ΑνΛ H 0 8-環戍基-6-(3·氣0it 咬-2-基)·4-甲基-2-(曱基胺基)吼 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H>酮 354 (M+H)+ ^NMRiCDCb, 400 MHz): 8.49-8.48 (1H, m)，8.06 (lH，s)，7.84 (0.7H，b)7_76(lH，m)， 7.65 (0.3H, b), 7.54-7.48 (1H, m), 6.03-5.90 (1H, 111)，2.90〇311，(1，》/=4.3 Hz), 2.60-2.50 (4H, hurried m), 2.40-2.10 (2H，bm)，2.00-1.91 (2H， bm)，1.85-1.75 (2H，bm)， 1.67-1.54 (2H, bm)。 135 A (18%) ^ J^?NH H3C^N^N<?^^0 8-環戍基-2-(乙基胺基)-4-甲基-6-(1 H-吡 咯并[2,3-b]°比 咬-5-基)α比咬 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-嗣 389 (M+H)+ *HNMR (DMSO-4, 400 MHz): 8.46 (1HS s), 8.22 (1H, s), 7.99 (1H, s),7.47 (1H, d), 6.49-6.47 (1H, m),6.00(lH, m),3.34 (2H, m),2.51 (3H, s), 2.28-2.23 (2H, bm), 1.99 (2H, bm), 1.79 (2H, bm)s 1.64 (2H, bm), 1.17 (3 H, t)° 136 A (51%) h3ca/n丄人 CHj ό 8-環戊基-2-(乙基胺基)-6-(4-經基-3-甲 氧基苯基)·4-甲基吡啶并 P，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 396 (M+H)+ ]HNMR (OMSO-d6, 400 MHz): 9.07 (lH，s)，7.84 (lH，s)，7.71(lH,m)， 7.25(1¾ s), 7.10 (1H, m), 6.80-6.78 (1H, m), 5.96 (lH，m)，3.80 (3H， s)，3.35 (2H，m)，2.55 (3H，s)，2.36 (2H，bm), 2.02 (2H, bm), 1.76 (2HS bm), 1.64 (2H, bm), 1.16 (3H，t)。 137 A (55%) ,^χχ： 义N人N人O CHa ό 2- 胺基-8-環戍 基-6-(4-經基- 3- 曱氧基苯 基>4-甲基他 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮 367 (M+H)+ ^NMRiDMSO-rfe, 400 MHz): 9.07 (lH，s)，7.83 (1H, s), 7.65-7.57 (1H, m)，7.24 (lH，s)，7.08 (1H, m), 6.80-6.78 (1H, m), 6.02-5.97 (1H, m)s 3.80 (3H,s)，2.55 (3H，s)， 2.24 (2H, bm), 2.02 (2H， bm), 1.76 (2H, bm), 1.59 (2H, bm) 〇 138 A (45%) fYa Λγ^γ^Ν ^νΛΛΑο Η ό 6·(6-氣 咬-3-基)-8·環戊 基斗甲基-2-(甲基胺基)nt 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮 370 (M+H)+ ^NMRCDMSO-^, 400 MHz): 8.71 (1H, s), 8.20 (lH，m)，8.15(lH，s)， 7.82 (1H, m), 7.57 (1H, m), 5.99 (1H, m), 2.58 (3H，s)，2.5 l(3H，s)，2.37 (2H，bm)，2.00 (2H，bm)， 1.79 (2H, bm), 1.63 (2H, bm) e 123901.doc -161 - 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 结構 化合物 名稱 LRMS m/z JH NMR 139 A (61%) HSC八N人N人N人。 H ό 8-環戊基-2· (乙基胺基)-6-(6-甲氧基吡 啶·3·基)·4-曱 基啦啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)· 酮 380 (M+H)+ 'HNMR(DMSO-rf6i 400 MHz): 8.43 (1H, s), 8.02 (1HS m), 7.99 (1H, s), 7.80 (1H, bs), 6.86-6.84 (1H, m), 5.96 (1H, m), 3.88 (3H, s)s3.34(2H, m), 2.55 (3H, s), 2.36 (2H, bm), 1.97 (2H, bm), 1.78 (2H, bm), 1.64 (2H, bm)，1.16(3H，t)。 140 A (71%) 严 fY°'c^ A%义N丄N丄。 w 6 8-環戊基-6-(6-甲氧基"Λ 啶-3-基Μ-曱 基-2-(甲基胺 基)吼啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 366 (M+H)+ ^NMRCDMSO-^ 400 MHz): 8.43 (1H, s), 8.02 (lH，m)，7.99(lH，s)， 7.17 (2H, bs), 6.86-6.84 (1H, m), 6,02-5.98 (1H, m)，3.88 (3H，s)，2.86 (3H，s)，2.56 (3H，s)， 2.24-2.23 (2HS bm), 2.02 (2H, bm),1.76 (2H, bm), 1.59(2H，bm)。 141 A ΎΝ丄人 、 ό CHi 3- [8-環戊基- 4- 甲基-2-(甲 基胺基)-7-側 氧基-7,8-二氫 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-6-基]苯 甲酸乙基酯 284 (M+H)+ 'H NMR (DMSO-£4, 400 MHz): δ ppm 1.34 (q, J=6,91Hz，3H)，1.57-1.68 (m5 2H), 1.78 (d5 J=6.06 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.89 (d，J=4.55Hz，3H)，4.35 (q，J=7.07Hz，2H)，5.94-6.05 (m，1H), 7.56 ft J=7,71 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.99-8.03 (m, 1H), 8.26 (s，1H)。 142 A (73%) H3C八Ν人Ν乂 Ν入。 Η ό 8-環戍基-2-(乙基胺基)-6· (3_曱氧基苯 基)冬甲基啦 啶并P,3-d]嘧 啶-7(8H)-嗣 379 (M+H)+ !HNMR (DMSO-c/6) 400 MHz): 8.03 (lH，s)，7.41 (1H, m), 7.33-7.31 (4H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 6.11 (lH，m)，3.89 (3H， s)，3.34 (2H，m), 2.55 (3H, s), 2.34 (2HS bm), 2.14(2Hibm), 1.87 (2H, bm)，1.69 (2H，bm)，1.17 (3H，m)。 123901.doc 162- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 结構 化合物 名稱 LRMS m/z
NMR 143 144 145 146 154 123901.doc A (62%) A (45%) A (70%) A (56%)
HN
CH,
-163· 8-環戊基-6-(3-甲氧基苯 基)_4-甲基_2· (甲基胺基户比 啶并P，3-d]嘧 啶-7(8H)·酮 8-環戊基-2-(乙基胺基)-6-(3-羥基苯基)-4-甲基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _ 7(8H)-嗣 2-胺基-8-環戍 基-6-(3-甲氧 基苯基)*4_甲 基吼啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 8-環戍基-6· (3-羥基苯基)· 4-甲基-2-(甲 基胺基)吡啶 并[2,3-d]嘧《-7(8H)-酌 2-胺基-8·(反-4·羥基環己 基)冰甲基-6-(1·甲基 基)吼咬 并[2,3*d]嘧啶-7(8H)-酮 365 (M+H)+ 351 (M+H)+ 351 (M+H)+ 351 (M+H)+ 355 'HNMRiDMSO-^, 400 MHz): 8.03 (1H, s), 7.41 (1H，m)，7.33-7.31 (4H， m), 7.03-7.00 (1H, m), 6.11 (1H, m),3.89 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.66 (3HS s)，2.34 (2H，bm)，2.14 (2H, bm), 1.87 (2H, bm), 1.69(2H，bm)。 ^NMR^MSO-c/e, 400 MHz): 9.36 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.20-7.15 (1H, m)，7_ll(lH，m)，7.05-7.03 (1H, s), 6.74-6.71 (lH，m)，5.98(lH，m)， 3.36 (2H，m)，2.54 (3H, s)，2.37 (2H，m), 2.02 (2H3 m), 1.76 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.16 (3H, m)。 !HNMR (OMSO-d6, 400 MHz): 8.03 (1H, s), 7.41 (1H, m), 7.33-7.31 (4H, m)s 7.03-7.00(1¾ m), 6·11 (lH,m), 3.89(3¾ s), 2.66 (3H, s), 2.34 (2H, bm),2.14(2H, bm), 1.87 (2H, bm), 1.69 (2H, bm)〇 Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.37 (1H, s), 7.88 (lH，s)，7.69(lH，m)， 7.19 (lH，m)，7.17 (1H， s), 7.05 (1H, d), 6.74-6.71 (1H, m)s 6.04-5.99 (lH，m)，2.89(3H，s)， 2·54 (3H，s)，2·36 (2H， m),2.02 (2H, m)s 1.77-1.75 (2H, m), 1.60-1.58 (2H，m) « (400 MHz, DMSO-^e) δ ppm 1.23-1.35 (m, 2 H) 1.42-1.53 (ms2H)1.89-1.97 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.72-2.84 (m, 2 H) 3.49-3.60 (m,lH)3.85 (ss3H)4.62 (d, 7=4.29 Hz, 1 H) 5.23-5.72 (m, 1 H) 7.05 (s, 2 H) 8.08 (d, y=7.58Hz,2H)8.34(s, 1H) 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z 'HNMR 155 F h2m 人 人 〇 α OH 2-胺基-8· [(lR,3S)-3-M 基環戊基]_6-(6-曱氧基吼 咬-3·基)~4-甲 基咕啶并[2,3· d]嘧啶-7(8Η)-酮 368 (400 MHz, DMSO-為)δ ppm 1.70-1.81 (m, 2 Η) 1.92^2.03 (m,2H)2.24-2.36 (m，2 Η) 2.57 (s，3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.03-4.12 (m，1 H) 4.97 (d， /=6.82 Hz, 1 H) 5.98^ 6.08 (m, 1 H) 6.86 (ds 7=8.59 Hz, 1 H) 7.21 (s, 2 H) 7.99-8.02 (m, 1 H) 8.03 (s，1 H) 8.43 (d， J=2.02 Hz, 1 H) 156 F H2h^N^y 人。 0 OH 2-胺基-8-(反-4-羥基環己 基M-曱基-6- 基)吡啶并 P，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 341 (400 MHz，DMSO-4) δ ppm 1.21-1.36 (m, 2 H) 1.43-1.53 (m,2H)1.89-1.98 (m, 2 H) 2.56 (s，3 H) 2.72-2.84 (m, 2 H) 3.50-3.62 (m，lH) 4.61 (d,/=4.04 Hz, 1 H) 5.23-5.65 7.03 (s,2H)8.11 (s, 1 H) 8.13 (s，lH) 8.34 (s，l H) 12.85 (s, 1 H) 157 F ch3 ^ ιΎΒγ η2ν^ν^ν^ο 0 OH 2-胺基-6-溪-8-(反-4-羥基 環己基M-曱 基。比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 354 (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.21-1.32 (m，2 H) 1.43-1.53 (ms2H) 1.86-1.96 (m，2 H) 2.48 (s，3 H) 2.59-2.71 (m, 2 H) 3.46-3.57 (m,lH)4.62 (d,y=3.03 Ηζ,ΙΗ) 5.08-5.76 (m, 1 H) 7.26 (s，2 H) 8.34 (s，1 H) 158 F η2ν^ν^ν^ο 0 ΟΗ 2-胺基-8-(反-4-羥基環己 基)_4_甲基-6-(lH-nt咯并 P，3-b]吡啶-5-基)吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 391 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24-1.35 (m, 2 H) 1.48- 1.58 (m,2H)1.90-1.99 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.74-2.85 (m，2 H) 3.48- 3.60 (m, 1 H) 4.61 (d,/=4.29 Ηζ,ΙΗ) 5.25-5.69 (m, 1 H) 6.47 (dd, 7=3.54, 1.77 Hz, 1 H)7.12(s，2H)7.45-7.51 (m, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.21 (d,戶 1.77 Hz，1 H) 8.44 (d，/=2.02 Hz, 1 H) 11.66 (s, 1H) 123901.doc 164· 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結搆 化合物 名稱 LRMS rtt/z ^NMR 159 F H2N人N工y工。 0 OH 2-胺基-8-[(lR，3R)-3-羥 基環戊基]-6-(6-甲氧基吡 啶-3-基)·4-甲 基nt啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 368 (400 MHz，DMSO-馬)δ ppm 1.54-1.63 (m, 1 Η) 1.63-1.71 (m, 1 Η) 1.91- 2.01 (m, 1 Η) 2.03-2.13 (m9 1 Η) 2.21-2.30 (m, 1 Η) 2.38-2.46 (m, 1 Η) 2.55 (s, 3 Η) 3.88 (s, 3 Η) 4.40-4.46 (m, 1 Η) 4.53 (d, 7=3.28 Hz, 1 H) 6.21-6.30 (m, 1 H) 6.85 (d, 7=8.59 Hz, 1 H)7.17(ss 2 H) 7.99 (s, 1 H) 7.99- 8.02 (m, 1 H) 8.42 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 160 F ch3 ί ι^ΎΒγ H2r^N^y 人。 α OH 2-胺基-6-漠_ 8-[(lR,3S)-3-羥基環戍基Ια· 甲基吡啶并 [2,3_d]嘧啶· 7(8H> 酮 340 (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.70-1.80 (ms 2 H) 1.90-2.01 (m,2H)2.18-2.28 (ms2H)2.49 (s,3 H)4.0M.12(ms 1 H) 4.89 (d,/=6.32 Hz, 1 H) 5.93-6.03 (m，1 H) 7.30 (s, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 161 F ch3 η2ν^ν^ν"^ο ύ OH 2-胺基-8-[(lR,3S)-3-經 基環戊基]·4-甲基-6-(1-甲 基-1H-吡唑冬 基)吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 341 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.71-1.81 (m, 2 H) 1.93-2.04 (m,2H)2.24-2.35 (m，2 H) 2.58 (s，3 H)3.87(s，3H)4.04-4.14 (m, 1 H) 5.03 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.00-6.10(01,111)7.10(5,2 H) 8.09 (s，lH) 8.15 (s，l H) 8.34 (s, 1 H) 162 F Η2Ν^Ν^Ν^〇 a OH 2-胺基·8· [(nus):羥 基環戊基]·4-甲基-6-(1Η-吡 嗅·4-基)°tb咬 并P，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 327 (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.71-1.81 (m, 2 H) 1.94-2.04 (ms2H)2.26-2.36(m，2H)2_59(s，3 H) 4.05-4.14 (m,l H) 5.04 (d,>6.82 Hz, 1 H) 5.99-6.09 (m, 1 H) 7.09 (s，2H)8.15(s，lH)8.16 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 12.88 (s，1 H) 123901.doc 165- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z NMR 163 F h2n人n人y人。 a OH 2-胺基-8-[(lR，3S)-3-經 基環戊基]·4· 甲基-6-(1 Η-吡 咯并[2,3-b]»ifc 啶-5-基)吡啶 并[2,3-d]嘧咬-7(8H)-酮 377 (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.71-1.83 (m, 2 H) 1.94-2.05 (m,2H)2.26-2.38 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 4.05-4.13 (m, 1 H) 5.01 (d, 7=7.07 Hz, 1 H) 6.02-6.11 (ms 1 H) 6.49 (dd,/=3.41,1.89 Hz, 1 H) 7.18 (s, 2 H) 7.45-7.53 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.22 (d，7=1.77 Hz, 1 H)8.46 (d,y=2.27Hz, 1 H) 11.68 (s, 1 H) 164 F ch3 h2m人w人y人o a OH 2-胺基-8-[(lR,3R)-3-羥 基環戊基]·4-甲基-6-(1-甲 基-1H-吡唑*4-基)"Λ啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 341 (400 MHz, DMSO-ί/β) δ ppm 1.56-1.62 (m, 1 H) 1.62-1.70 (m, 1 H) 1.91-2.01 (ms 1 H) 2.03-2.13 (m, 1 H) 2.24-2.34 (m, 1 H) 2.38-2.46 (m, 1 H) 2.57 (s，3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.43-4.51 (m,lH) 4.54 (d5 7=3.28 Hz, 1 H) 6.24-6.33 (m,lH) 7.07 (s, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.11 (s，lH) 8.33 (s，l H) 165 F H2N 人 人。 0 OH 2-胺基-8-[(lR，3R)-3-羥 基環戊基]·4-甲基·6-(1Η-吡 咯并P，3-b]0比 咬-5-基)β比咬 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-_ 377 (400 MHz, DMSO-為）δ ppm 1.55-1.64 (m, 1 H) 1.65-1.73 (m, 1H)1.93-2.03 (m, 1 H) 2.06-2.16 (m, 1 H) 2.22-2.33 (m, 1 H) 2.40-2.47 (m, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 4.41-4.47 (m，lH)4.53(d，J=3.03 Hz, 1 H) 6.24-6.34 (m, 1 H) 6.48 (dd，*7=3.28， 1.77 Hz, 1 H) 7.14 (s, 2 H) 7.46-7.49 (m, 1 H) 7.99 (s，1 H) 8.21 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.66 (s,lH) 166 F a OH 2-胺基-8-[(1艮311)-3·羥 基環戊基]·4-曱基-6-(1Η-咕 吐·4-基)°Λ咬 并P，3-d]嘧啶-7(8H> 酮 327 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.56-1.63 (m? 1 H) 1.63-1.69(m，lH)1.90-2.00 (m, 1 H) 2.05-2.14 (m, 1 H) 2.25-2.34 (m, 1 H) 2.40-2.46 (m, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 4.43-4.50 (m, 1H)4.53 (d, 7=3.03 Hz, 1 H) 6.23-6.32 (ms 1 H)7.05(s，2H)8.12(s， 1 H) 8.13 (s,lH) 8.34 (s,lH) 12.86 (s,lH) 123901.doc -166· 1334353
化合物 合成方法 (產率°/。） 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 167 F CHg SrCH3 HO CH3 2-胺基-6-漠_ 8-(2-經基-2-甲基丙基)4-甲基吼啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)·嗣 328 (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 1.09 (s, 6 H) 2.52 (s,3H)4.41(s,2H) 4.65 (s, 1 H) 7.34 (s, 2 H)8.41(s, 1H) 168 F ch3 1 ι^ΥΒΓ h2n^n^n^o Φ OH 2-胺基-6-溴-8-(順-4-羥基 環己基)-4-甲 基。比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.20-1.27 (m, 2 H) 1.43-1.55 (m,2H)1.74-1.83 (m,2H)2.49 (s, 3 H) 2.88-3.00 (m,2H) 3.83-3.90 (m, 1 H) 4.31 (d,y=2.78 Hz, 1 H) 5.39-5.50 (ιη,1Η)7.16-7.27 (ms2H)8.33(s, 1 H) 169 F CHg Ν|^Χχά H2N义N工N工。 hVch； 2-胺基-8-(2-經基·2·曱基 丙基)-6-(6-曱 氧基吼咬-3-基)-4-甲基。比 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H>酮 356 (400 MHz, DMSO-為）δ ppm 1.12 (s, 6 H) 2.58 (s,3H)3.88 (s,3H) 4.46 (s, 2 H) 4.79 (s, 1 H) 6.87 (d, 7=8.59 Hz，1 H) 7.27 (s，2 H) 8.02 (dd，戶8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.07 (s，1 H) 8_47 (d， J=227 Hz, 1 H) 170 F N1^raF η2ν^ν^ν^ο hVch； 2-胺基-6-(4-氟苯基)-8-(2-羥基-2-甲基 丙基)-4-曱基 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H)-酮 343 (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 2.58 (ss 3 H) 4.46 (s, 2 H) 4.81 (s5 1 H) 7.20-7.27 (m, 2 H) 7.27 (s, 2 H) 7.70-7.77 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 171 F H2N 入 N人y、） Φ OH 2-胺基-8-(順_ 4-羥基環己 基>4-甲基-6-咯并 [2,3-b]吡啶-6-基)°比啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-嗣 391 (400 MHz，DMSO-為）δ ppm 1.23-1.34 (m, 2 H) 1.46-1.57 (m, 2 H) 1.76-1.86 (m,2H)2.57(s,3 H) 3.00-3.12 (ms 2 H) 3.85-3.95 (m, 1H)4.30 (d,y=2.78 Hz, 1 H) 5.43-5.55 (m，lH) 6.47 (dd，《7=3.28,1.77 Hz，1 H)7.07 (s,2H)7.43-7.53 (m，1 H) 7.97 (s，1 H)8.22 (dsy=1.77 Hz, 1 H)8.46 (d,J=2.02 Hz, 1 H) 11.66 (s, 1 H) 123901.doc 167- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z 365 'h nmr 172 F N|^x> H2N人N人N人0 Sc-CH, HO CH3 2-胺基-8-(2-羥基-2-曱基 丙基>4-甲基-6-(1Η-°比咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)¾啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 (400 MHz, DMSO-式)δ ppm 1.15 (s, 6 H) 2.60 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H) 4.85 (s，1 H) 6_49 (dd， 7=3.41, 1.89 Hz, 1 H) 7.24 (s, 2 H) 7.46-7.51 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.24 (d, 7=1.77 Hz, 1 H) 8.49 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H) 173 F ^jCO ¥人1\1人|\|人0 S^CH, HO CH3 2-胺基-8-(2-羥基_2_甲基 丙基)·4-甲基-6-嗤嚇·_3·基0比 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)·酮 376 (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 1.16 (s, 6 H) 2.63 (s, 3 H) 4.50 (s, 2 H) 4.81 (s, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.61-7.68 (m, 1H) 7.77 (ddd，/=8.34, 6.95， 1.39 Hz, 1 H) 8.00-8.07 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.67 (d,y=2.27 Hz, 1 H) 9.20 (¢1,7=2.02 Hz, 1H) 174 F ch3 Η,Ν^Ν^Ν^Ο φ OH 2-胺基-8-(順_ 4-羥基環己 基)-6-(6-曱氧 基。比咬-3 -基)-4-曱基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 382 (400 MHz,氣仿δ ppm 1.48-1.58 (m, 2 H) 1.63-1.74 (m,2H) 1.89-1.96 (m，2 H) 1.96-2.00 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.01-3,13 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.06-4.15 (msl H)5.21(s，2H)5_46-5.58 (m，lH) 6.80 (d， 7=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.98 (dds J=8.59, 2.53 Hz, 1 H)8.31 (d, •7=2.27 Hz，1 H) 175 F ch3 H2N人N工"工〇 φ Ο 2- 胺基-6-(6-甲氧基0比啶- 3- 基M-曱基-8-(4-側氧基環 己基)吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 380 (400 MHz，DMSO-禹）δ ppm 1.84-1.93 (m, 2 H) 2.34-2.42 (m,2H)2.51-2.55 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.99-3.10 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 5.86-5.98 (m, 1 H) 6.85 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) 7.21 (s,2H) 7.99-8.04 (m, 2 H) 8.45 (d, 7=2.27 Hz, 1 H) 176 F Η2Ν人Ν人Ν人。 Φ Ο 2-胺基斗甲 基-8-(4-側氧 基環己基)-6-(1H-吼嗤》4-基)啦啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)·酮 338 (4⑻ MHz，DMSO-為)δ ppm 1.82-1.92 (m, 2 H) 2.35-2.42 (ms2H)2.51-2.56 (m，2 H) 2.58 (s，3 H) 3.02-3.14 (m, 2 H) 5.90-6.01 (m，1 H) 7.08 (s，2H)8.15(s，lH) 8_19(s，lH)8.34(s，l H) 12.87 (s, 1 H) 123901.doc -168 - 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS nt/z *H NMR 177 F ch3 Ni^X°p H2N人N人y人。 Φ OH 2-胺基-6-(5-氟-6-甲氧基 B 比1^-3·基)-8_ (順*4-羥基環 己基M-曱基 吡啶并p，3-d] 嘧啶-7(8H)-酮 399 (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 1.20-1.29 (m, 2 H) 1.45-1.56 (m, 2 H) 1.75-1.84 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.97-3.08 (m, 2 H) 3.84-3.90 (m，lH) 3.98 (s,3H)4.30(d,y=2.78 Hz, 1 H) 5.40-5.52 (m, 1 H) 7.10-7.21 (m, 2 H) 8.01 (dd,7=12.25, 1.89 Hz, 1 178 F ch3 H2hJ人M人y人0 〇 6、CH3 2-胺基-6->臭-8-(反·4-甲氧 基環己基)·4-曱基啦啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 367 (400 MHz，DMSO-c/6) δ ppm 1.15-1.26 (m, 2 H) 1.49-1.59 (m,2H)2.06-2.15 (ms 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.61-2.73 (m，2 H) 3.17-3.26 (m, 1 H) 3.27 (s，3 H) 5.15-5.67 (m，1 H)7.26 (s,2H)8.34(s, 1H) 180 F ^Y〇CCH3 h2n^n^n^o 0 °'CH3 2-胺基-6-(5-氟-6·曱氧基 0比咬-3-基)-8_ (反-4-甲氧基 環己基)》4_甲 基0比啶并[2,3· d]嘧啶-7(8H)-酮 413 (400 MHz，DMSO-rf6) δ ppm 1.16-1.28 (m, 2 H) 1.51-1.61 (m,2H)2.07-2.16 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.71-2.82 (m,2H) 3.27 (s, 3 H) 3.30-3.32 (m,lH)3.98 (s, 3 H) 5.07-5.75 (m，lH) 7.22 (s,2H)8.01 (dd, /=12.25, 1.89 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8 181 F H2r^N^^ 人0 Φ OH 2-胺基-6-[6-(二甲基胺基） °lfc 咬-3-基]-8-(順*4-羥基環 己基)斗甲基 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H>酮 394 (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.20-1.29 (m, 2 H) 1.45-1.55 (m,2H) 1.75-1.84 (m,2H)2.54 (ss 3 H)3.05 (s,6H)3.85-3.91 (m, 1 H) 4.30 (d, J=2.78Hz, 1 H) 5.40-5.51 (m} 1 H)6.65 (d, 7=8.84 Hz, 1 H) 7.02 (s, 2 H) 7.83-7.87 (m, 2 H) 8.38(d,J=2 182 F (?h3 H2(a\ 工。 p 6'CH3 2-胺基-6-[6-(二甲基胺基） 他咬-3-基]-8-(反冰甲氧基 環己基M-曱 基啦啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)· 酮 409 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.15-1.27 (m, 2 H) 1.51-1.61(m，2H)2.07-2.16 (ms 2 H) 2.53 (s,3 H) 2.73-2.84 (m，2 H) 3.05 (s, 6H)3.27 (s, 3 H) 3.30-3.32 (m, 1 H) 5.02-5.65 (m，1 H) 6.65 (d， 7=9.09 Hz，1 H) 7.09 (s， 2 H) 7.84 (dd，*/=8.84， 2.27 H 123901.doc -169- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/i *Η NMR 183 F 人。 0 2-胺基·8-(反· 4·曱氧基環己 基)-4-甲基_6-(1Η-°Λ 唾 *4-基)吼啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 354 (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.17-1.29 (m, 2 H) 1.50-1.59 (m,2H)2.08-2_16(m，2H)2.57(s，3 H) 2.75-2.87 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.30-3.33 (m, 1 H) 5.17-5.73 (m, 1 H)7.05(s，2H)8.11 (s， 1 H) 8.14 (s,lH) 8.34 (s, 1 H) 12.86 (s, 1 H) 184 F ch3 N人卜γΒ「 Η,Ν^Ν^Ν^Ο Φ 0 2-胺基-6-溴-4-甲基-8-(4-側氧基環己 基)°Λ啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 351 (400 MHz，氣仿δ ppm 1.63-1.74 (m, 2 H) 1.92-2.04 (m,2H)2.48-2.57 (ms 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.04-3.15 (m, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.91-6.03 (m, 1H)8.13(s,1H 185 F Η2Ν人Ν人Ν入0 0 h3c oh 2-胺基-8-(4-羥基-4-甲基 環己基M-甲 基-6-(1Η-°Λ 唆-4-基)°比咬 并[2,3-d]嘧咬-7(8H)-酮 355 (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 3 H) 1.20-1.30 (m, 2 H) 1.36-1.47 (ms 2 H) 1.63-1.72 (m, 2 H)2.57(s,3H)2.98-3.10(111, 2 H) 4.05 (s, 1 H) 5.40-5.52 (m, 1 H) 6.98 (s，2 H) 8.10 (s，1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 12.86 (s, 1 H) 187 F Η CH3 N-Ns 0 °'CH3 2-胺基-8-(反-4-甲氧基環己 基>4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)。比啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 355 (400 MHz，DMSO-rf6) δ ppm 1.17-1.29 (m, 2 H) 1.51-1.61 (m,2H)2.08-2.17 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.76-2.87 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.28-3.31 (m5lH) 5.16-5.83 (m, 1 H)6.93 (s31H)7.14-7.26 (m, 2 H) 7.40-7.90 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 12.62-13.24 (m, 1 H) 188 F H2N^N^N^O 0 OH 2-胺基-8-(反-4-經基環己 基)-6-(6-異丙 氧基0Λ啶-3-基>4-甲基啦 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮 410 (400 MHz, DMSO-為)δ ppm 1.08-1.17 (m, 8 H) 1.34 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 1.76 (d, J=10.11 Hz, 2H)2.38(ss3H)2.50-2.61(ms2H)3.37(bs,l H)4.45 (bs, 1 H) 5.11 (dt, Ι=12.38,6.19Ηζ3 1 H)6.59 (d5 J=8.84 Hz, 1 H) 6.99 (ss 2 H) 7.76-7.84 (m, 2 H) 8.22 (d5 J=2.02 Hz, 1 H) ο 123901.doc •170- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 189 F h2n^n人 y 人。 ό OH 2- 胺基-6·(6_ 乙氧基。比咬- 3- 基)-8-(反 ~4-羥基環己基)_ 4- 甲基吼啶并 [2,3-d]嘧啶· 7(8H> 酮 396 (400 MHz, DMSO-為)δ ppm 1.22-1.31 (m, 2 H) 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3¾ 1.45 -1.50 (m,2H) 1.90-1.95 (m，2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.70 -2.79 (m, 2 H)3.54 (s,lH)4.33(qs J=6.99 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=4.29Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8_59Hz，1 H)7.16(s, 2 Η) 7.95-8.01 (m，2 0) 8.40 (d, 1=2.21 Hz, 1 H) 190 F H2N^N*^y 人。 0 OH 5-[2·胺基-8， (反_4·羥基環 己基)·4-甲基-7-側氧基-7,8-二氫D比啶并 [2,3-d]嘧啶·6-基]吡啶-2-甲 腈 377 (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.22-1.34 (m, 2 H) L50-1.53 (m,2H)1.93 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.71-2.83 (m,2 H)3.50(bs, 1 H) 4.62 (ds J=4.04 Hz, 1 H) 7.36 (s,2H)8.07 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.37 (dd, J=8.08,2.27 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 191 F ^V〇CCH3 Η2Ν人Ν人γ人。 0 OH 2-胺基-6-(5-氟-6-曱氧基 °比咬-3-基)-8-(反·4-羥基環 己基>4-曱基 吡啶并P，3-d] 嘧啶-7(8H>嗣 399 (400 MHz，DMSO-4) δ ppm 1.18-127 (m, 2 H) 1.52-1.55 (m,2H) 1.90-195 (m, 2 H) 2.53 ( s, 3 H)2.76 (bs,2H)3.54 (bs, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.62 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.22(s，2H)8.01 (dd， J=12.25, 1.89 Hz，1 H) 8.06 (s，1 H) 8.30 (d， J=2.02 Hz, 1 H) 194 F ch3 η2ν^ν^ν^ο 0 όΗ 2-胺基-6-[6-(二甲基胺基） °it 咬-3-基]-8-(反4-羥基環 己基)·4-甲基 吡啶并P，3-d] 嘧啶-7(8H>酮 395 (400 MHz，DMSO-為）δ ppm 1.23-1.34 (m, 2 H) 1.48 (d, J=1.01 Hz,2H) 1.91 (ms2H)2.51 (s, 3 H) 2.68-2.78 (m, 2 H) 3.03 (s,6H)3.53 (s, 1 H)4.61 (ss 1 H)5.38(s, 1 H)6.65 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.08 (s, 2 H) 7.80-7.88 (m, 2 H) 8.36 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 195 類似於 實例78 hy^is^N 人ο ό 2- 胺基-6-(6-甲氧基吡咬- 3- 基M-甲基-8-(批洛咬-1-基)吼啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 353 (400 MHz，MeOD) δ ppm 2.03-2.18 (m, 4 H) 2.64 (s, 3 H) 3.36-3.46 (m，4H)3.96(s，3H) 6.86 (dsy=8.59Hz, 1 H) 7.97-8.03 (m, 2 H) 8.42 (d,J=2.53 Hz, 1H) 123901.doc -171 - 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 196 類似於 實例78 Η2Ν人Ν人Ν人。 ό 2-胺基-6-(5-氟-6-曱氧基 °Λ 咬-3-基)·4-甲基-8-(吡咯 啶-1-基)吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H> 嗣 371 (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.05-2.12 (m, 4 H) 2.62 (s, 3 H) 3.35-3.43 (ms 4 H) 4.02 (s, 3 H) 7.85 (dd5 «7=11.62,2.02 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.21 (d,y=2.02 Hz, 1 H) 197 F H2W人Μ人Ν人0 2-胺基斗曱 基-6-(1 H-吡 唑 *4-基)-8-(2,2,2-三氟乙 基)nt啶并 [2,3-d]吡啶-7(8H)-酮 325 (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 2.62 (s, 3 H) 5.19 (q,y=9.01Hz,2H)7.25 (s,2H)8.18(s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.38 (s，1 H) 12.93 (s, 1 H) 198 F V 2·胺基-6-(6_ 曱氧基吡啶-3-基M-曱基-8-(2,2,2-三氟 乙基)吡啶并 嘧啶-7(8//)-酮 366 (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 2.60 (s, 3 H) 3.89 (ss3H)5.16(q,y=8.93 Hz, 2 H) 6.89 (d5 J=8.84 Hz, 1 H) 7.39 (s, 2 H) 8.03 (dd, 7=8.59,2.53 Hz, 1H)8.13(s,1H) 8.49 (d,y=2.27Hz, 1 H) 199 F ?Η3 Λ-Η ό 2-胺基斗甲 基-6-(1//-° 比 咕~4·基)-8·(四 氮-2//·痕味-4-基)。比啶并 [2,3啕嘧啶· 7(8//)-m 327 (400 MHz, DMSO-4) δ ppm: 12.86 (1H, s), 8.35 (1H，s)，8.15(1H，s)， 8.13 (1H, s), 7.07 (2H, s), 5.72 (lH,s)，4.00 (2H, dd,y=l 1.24, 3.92 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 2.89-3.10 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.46 (2H, dd, 7=11.62,2.53 Hz) 200 F Η2Ν人Ν人Ν人0 0 2- 胺基-6-(6-曱氧基"Λ啶· 3- 基H-甲基- 8-(四氣 喃·4-基)°it咬 并[2,3-4嘧啶-7(8H)-m 368 (400 MHz, DMSO-為）δ ppm: 8.43 (1H，d， 7=2.53 Hz)s 7.92-8.06 (2H, m), 7.19 (2H, s), 6.85 (1H, d,J=S.59 Hz), 5.58-5.84 (lH，m), 3.99 (2H, dd, 7=11.24, 4.17 Hz), 3.88 (3H, s),3.36- 3.47 (2H，m)s 2.86-3.09 (2H，m)，2.55 (3H，s)， 1.48 (2H, dd, 7=11.24, 2.40 Hz) 123901.doc 172- 1334353
化合物 合成方法 (產率。/。） 结構 化合物 名稱 LRMS m/z 'h nmr 201 F Η2Ν人Ν人Ν人。 ό 2-胺基甲 基-6-(1//-扯咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-(四氫-2从哌喃斗基） 吼啶并[2,3-rf] 嘧啶-7(8//)-酮 377 (400 MHz, DMSO-怂)δ ppm: 11.66 (1H，s)，8.46 (1H, s), 8.22 (lHs), 8.00 (1H，s)，7,48(1H，s)， 7.15 (2H, s),6.48(lH, s), 5.73 (lH，t，<7=11.12 Hz), 4.00 (2H, d, 7=7.83 Hz), 3.41 (2H，t， 7=11.75 Hz), 2.89-3.10 (2H，m)，2.57 (3H，s)， 1.50 (2H, d, 7=11.12 Hz) 202 F ch3 ί"ιΎΒΓ η2ν^ν^ν^ο ό 2-胺基·6·漠-4-甲基-8-(四 氮°夫咕-3-基） nt 啶并 P，3-rf] 嘧啶-7(8//)-嗣 325 (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm: 8.38 (1H, s), 7.32 (2H，s)，6.08-6.32 (1H， m),4.20(lH, q, ^=7.58 Hz), 3.75-3.97 (3H，m)， 3.36 (3H, s), 2.26-2.41 (1H, m), 1.95-2.13 (1H, m) 203 F Ί^ΧΝ-Η η2ν^ν^ν^ο ό 2-胺基-4-甲 基-6·(1//·°Λ 峻《4-基)-8-(四 氮D夫％-3-基） 吡啶并[2,3，d] 嘧啶-7(8付)·鲷 313 (400 MHz, DMSO-為）δ ppm: 12.87 (1H, s), 8.35 (lH，s)，8.15(2H，s)， 7.10 (2H, s), 6.17-6.34 (lH，m)，4.28(lH，q， 7=7.58 Hz), 3.80 -4.04 (3H, m), 2.59 (3H, s), 2.35-2.47 (1H, m), L97-2.15 (1H, m) 204 F η2ν 人 2- 胺基-6-(6_ 甲氧基吡啶- 3- 基)_4-甲基-8-(四氫-2//-旅 喃·4-基)°比啶 并[2,3-4嘧咬-7(8//)-酮 354 (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.32 (1H, d, 7=2.27 Hz), 7.97 (1H, dd, 7=8.59, 2.53 Hz), 7.77 (1H, s), 6.82 (1H, d, 7=8.59 Hz), 6,24-6.43 (1H, m),5.26 (2H, s), 4.39 (1H, q,y=7.66 Hz)s 4.16(lH,t,y=7.71 Hz)s 4.00-4.10 (2H, m),3.98 (3H, s), 2.62 (3H，s)， 2,48-2.59 (lH，m)，2,13-2.29 (1H, m) 205 F ^'Ν-Η Η2Ν入 Ν人νΑ〇 4 2-胺基-8-環丁 基斗甲基-6- 基)吼啶并 [2,3-rf]嘧啶-7(8«)-酮 297 (400 MHz，DMSO-為）δ ppm: 12.87 (1H, s), 8.25 (2H, br. s. ),8.11 (1H, s), 7.07 (2H, s), 5.88-6.06 (1H, m), 3.04-3.23 (2H, m), 2.57 (3H, s),2.11-2.28 (2H, m), 1.89-2.04 (1H, m), 1.68-1.84 (1H, m) 123901.doc • 173- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z ^NMR 206 F CH, /丫 〇、CH3 η2ν^ν^ν^ο 2-胺基-8-環丁 基-6<6-甲氧 基咐咬-3-基)-4-甲基吡啶并 [2,3·4 嘧啶-7(8//)-酮 338 (400 MHz，DMSO-式)δ ppm: 8.43 (1H，d， 7=2.27 Hz), 8.01 (1H, dd, 7=8.59,2.53 Hz), 7.98 (1H, s), 7.18 (2H, s)，6.85 (lH，d，/=8.59 Hz), 5.84-6.00 (1H, m), 3.88 (3HS s), 3.02-3.19 (2H，m), 2.55 (3H，s)， 2.13-2.29 (2H, m)5 1.87-2.01 (1H, m), 1.66-1.84 (1H, m) 207 F Ν|^ν〇^ Η2Ν人Ν人Ν人。 2-胺基-8-環丁 基·4-甲基-6-(li/-吼洛并 Ρ，3·ό]吡啶-5-基)吼啶并 嘧啶-7(8//)·酮 347 (400 MHz, DMSO〇 δ ppm: 11.67 (s，1H) 8.46 (lH，d，J=2.02Hz)，8.22 (1H, d, 7=2.02 Hz), 7.99 (1H, s),7.45-7.51 (1H, m), 7.15 (2HS s)s6.48 (1H, dd, 7=3.28, 1.77 Hz)，5.87-6.04 (lH，m)， 3.05-3.22 (2H, m)s 2.56 (3H, s), 2.16-2.30(2H, m)，1.88-2.04 (lH，m)， L67-1.83 (1HS m) 208 E CH, 产N、 Ί^ρΛΝ-Η h2n^n^n"^o h3c 人 ch3 2-胺基-8-異丙 基斗甲基-6-(1丹-°比。坐*4-基)°比啶并 Ρ，3-輕啶-7(8//)-酮 285 (400 MHz, DMSO-為)δ ppm: 12.86 (lH，br. s.)， 8.35(lH，br.s.)，8.12-8.24 (lH，m)，8.11 (1H， s)，7.04 (2H，s)，5.86 (lH，br. s.)，2_57(3H，s)， 1.53 (6H, ds 7=7.07 Hz) 209 E N O ch3 p 丫 CH3 H2M人M人M人0 h3c 人 ch3 2-胺基-8-異丙 基-6-(6-甲氧 基0比咬-3-基)-4·甲基0比咬并 [2,3-的嘧啶-7(8//)-嗣 326 (400 MHz, DMSO-式）δ ppm: 8.43 (1H, d, J=2.27 Hz), 8.01 (1H, dd, 7=8.59,2.53 Hz), 7.98 (lH,s), 7.17 PH， s)，6.85(lH，d，J=8.59 Hz)，5·84 (1H，br. s·)， 3.88 (3H，s)，2.55 (3H， s)，1.53 (6H，d，7=7.07 Hz) 210 E H2N 人 N人 N^O H3C 入 ch3 2-胺基-8-異丙 基*4-甲基-6-(1//-°比咯并 [2,3-6]吡啶-5-基)哎啶并 咬- 7(8//)-酮 335 (400 MHz，DMSO-旄）δ ppm: 11.67 (lH，br. s.)， 8.46 (1H, d, J=2.02Hz), 8.22 (1H, d, 7=2.02 Hz), 7.98 (lH，s)，7.48 (1Η，ζ 7=2.78 Hz), 7.14 (2H, s), 6.48 (1H, dds 7=3.16, 1.89 Hz), 5,87 (1H, br. s.)，2.57 ^3H，s)，1.55 (6H, d, 7=6.82 Hz) 123901.doc -174- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結搆 化合物 名稱 LRMS m/z 'HNMR 211 F Γ3 XN、n-h H2N人N认'N人。 A 2-胺基-8-環丙 基·4-曱基-6-(1//-° 比唆-4-基)吼啶并 [2,3-4 嘧啶- 283 (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm: 12.85 (1Η, s), 8.33 (1H，s)，8.14(1H，s)， 8.10 (lH，s)，6.98 (2H， s), 2.79-2.94 (1H, m)s 2.55 (3H，s)，1.09-1.25 (2H, m), 0.71-0.86 (2H, m) 212 F CH, fi=-NY〇'CH3 H2N人N人N人Ο A 2-胺基-8-環丙 基-6-(6-曱氧 基0比咬-3-基)-4-甲基吡啶并 [2,3-4喷咬-7(8//)·嗣 324 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8*44 (1H, d, J=2.53 Hz), 8.00 (1H, dd,y=8.59,2.53 Hz), 7.97 (1H, s), 7.10 (2H, s)s6.85 (1H, d, 7=8.59 Hz), 3.88 (3H, s),2.80-2.92 (1H, m),2.54 (3H, s)，1.11-1.18 (2H，m), 0.74-0.83 (2H3 m) 213 F Η2(Λ工N工0 A 2-胺基-8-環丙 基-4-曱基-6-(1//-。比咯并 Ρ，3-ό]吡啶-5-基)吡啶并 [2,3-4嘧啶-7(8//)-酮 333 (400 MHz，DMSO-為）δ ppm: 11.67 (lH，s)，8.46 (1H, d, J=2.02 Hz), 8.21 (1H, d, 7=1.77 Hz), 7.98 (1H，s), 7.42-7.53 (1H， m)，7.06 (2H, s)，6.48 (1H, dd, 7=3.41, 1.89 Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.17 (2H, q,J=7.16 Hz), 0.75-0.88 (2H, m) 214 E ?h3 ΗΛγ^γΒΓ Η3°'ΝΛΝΑΝ^Ο H 6->奥-4-甲基- 2- (甲基胺基)-8-((四氫呋喃- 3- 基)曱基批 啶并[2,3-的嘧 啶-7(8/ί)-闺 353 (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.11 (1H, s), 5.54 (1H, br. s.), 4.33-4.68 (2H, m)s 3.91-4.03 (1H, m), 3.72-3.87 (2H, m), 3.68(lH，dd，J=8.59, 6.06 Hz), 3.06 (3HS d, 7=4.80 Hz), 2.79-2.97 (lH，m)，2.54(3H，s)， 1.90-2.03 (1H, m), 1.74-1.88 (1H, m) 215 E ?H3 广 Vh H3C、N义N人人0 H Sc。 4-甲基-2-(甲 基胺基)-6-吐·4· 基)-8-((四氫 呋喃-3-基)甲 基)吼啶并 Ρ，3-ύ〇 嘧啶-7(8均-酮 341 (400 MHz, DMSO-式）δ ppm : 12.88 (1H, s), 8.38 (1H, s)s 8.19 (1H, s)，8.18 (lH，s)，7.64 (1H, ds 7=4.80 Hz), 4.24-4.55 (2H, m), 3.76-.89(1¾ m), 3.51-3.70 (3H, m), 2.87 (3H, d, 7=4.80 Hz), 2.74-2.84 (lH，m)，2.59(3H，s)， 1.79-1.96 (1H, m)s 1.59-1.77 (1H, m)
123901.doc -175- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z 'H NMR 216 Ε CH, |^NV〇'CH, h3c、n义人人Ο H b 6-(6-甲氧基"比 啶-3-基)·4-曱 基-2-(甲基胺 基)-8-((四氫 呋嗔-3-基)甲 基)吡啶并 [2,3-^)嘴咬-7(8//)-酮 382 (400 MHz，DMSO-為)δ ppm: 8.48 (1H, d, J=1.77 Hz)，8.06 (1H， s)，8.03 (lH，d，7=2.27 Hz), 7.50-7.82 (1H, m)s 6.86 (1H, d, 7=8.59 Hz), 4.234.55 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.76-3.85 (1H, m): 3.50-3.69 (3H，m)， 2.88 (3H, d, 7=4.80 Hz), 2.72-2.84 (lH，m)，2.57 (3H, s), 1.79-1.95 (1H, m), 1.59-1.78 (1H, m) 217 Ε Η b 4-甲基-2-(甲 基胺基)-6-(1//-°比洛并 [2,3-fc]° 比咬-5-基)-8-((四氫 呋嗔-3·基)曱 基)啦啶并 [2,3叫嘧啶-7(8//)·酮 391 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm: 11.67 (1H，s)，8.50 (1H，s)，8.25(1H，s), 8.06 (1H, s), 7.51-7.78 (lH，m)，7.44-7.50 (1H， m)，6.48(lH，dd， 7=3.28, 1.77 Hz), 4.31-4.56 (2H, m), 3.77-3.90 (lH，m)，3.52-3.73 (3H， m)，2.89(3H，d，J=4.80 Hz), 2.74-2.86 (1H, m), 2.58 (3H，s)，1.81-1.96 (lH，m)，1.62-1.80 (1H， m) 218 Ε CHg Λχ H2N人 N入 2-胺基-6-漠-4-甲基-8-((四 氫呋喃-3-基） 曱基 >比啶并 [2,3-4嘧啶-7(8切-明 339 (400 MHz, DMSO-i/e) δ ppm: 8.40 (1H，s)，7.31 (2H，s)，4.39 (1H，dd， •7=12.63, 7.83 Hz)，4.23 (1H, dd, 7=12.63, 7.07 Hz), 3.82 (1H, dt5 7=7.89, 5.68 Hz), 3.57-3.68 (2H, m)s3.51(lH, dd，>8.46, 5.68 Hz)， 3.33 (3H, s), 2.67-2.82 (1H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 1.54-1.68 (1H, m) 219 Ε ?Η3 rNN-H Η2Ν 人 Ν乂 Ν 人0 t。 2-胺基斗曱 基-6-(11/-咬 唑冬基)-8-((四氫呋喃-3-基)甲基)吹啶 并[2,3-rf]嘧咬-7(8//)-酮 327 (400 MHz，DMSO〇 δ ppm: 12.87 (1HS s), 8.37 (lH，s)，8.18(2H，s)， 7.07 (2H，s), 4.45(1¾ dd, 7=12.63, 7.83 Hz), 4.28 (1HS dd,J=12.63, 7.07 Hz), 3.84 (1H, dt, J=7.83,5.81Hz)，3.58-3.70 (2H, m),3.55(lH, dd,y-8.34,5.81 Hz), 2.72-2.85 (1¾ m), 2.59 (3H, s)s 1.77-1.90 (1H, m), 1.58-1.72 (1H, m) 123901.doc -176- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 220 E H2N^N^i|T^O 2- 胺基-6-(6-甲氧基吡啶- 3- 基)-4-甲基-8-((四氫°夫喃-3-基)甲基)。比 啶并[2,3-i/J嘧 啶-7(8//)-酮 368 (400 MHz, DMSO-馬)δ ppm: 8.47 (1H, d, 7=2.27 Hz), 8.00-8.08 (2H, m), 7.21 (2H, s), 6.86 (lH，d，/=8.59 Hz), 4.43 (1H, ddsy=12.51, 7.71 Hz), 4.26 (1H, dd, 7=12.63,7.07 Hz), 3.88 (3H，s)，3.78-3.86 (1H， m)，3.58-3.70 (2H，m)， 3.55 (lH，dd，7=8.46， 5.68 Hz)，2.71-2.85(1¾ m)，2_57(3H，s)，l_78-1.91 (1H, m), 1.59-1.73 (lH,m) 221 E HzN 飞。 2-胺基斗甲 基吡咯 并[2,3-外比啶-5-基)-8-((四氫 呋喃-3-基)甲 基)吡啶并 P，3-輕啶-7(8//)-酮 377 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm: 11.68 (1H, s)3 8.49 (1H, ¢1,7=2.02 Hz), 8.25 (1H, d, 7=1.77 Hz), 8.05 (1H, s), 7.45-7.52 (1H, m), 7.17 (2H，s), 6.48 (lH，dd，/=3.41，1.89 Hz), 4.46 (1H, dd, 7=12.51,7.71 Hz), 4.29 (1H, dd5 7=12.63, 6.82 Hz), 3.79-3.90 (1HS m), 3.52-3.72 (3H, m), 2.73-2.88 (lH，m)，2.59 (3H， s), 1.80-1.92 (1H, m), 1.62-1.74 (1H，m)。 222 E ch3 1 ιΎΒΓ Η2Ν人Ν人Ν人。 So 2-胺基·6-漠· 4-甲基-8-((四 氫呋喃-2_基） 甲基)°比啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 339 (400 MHz，DMSO-為）δ ppm: 8.39(1¾ s), 7.30 (2H，s)，4.47 (1H，dd, 7=12.38, 7.83 Hz), 4.24-4.37 (lH，m)，4.16 (1H， dd5J=12.38s5.56Hz), 3.74-3.84 (1HS m)s3.55-3.65 (lH，m)，2.51 (3H， s)，1.73-2.02 (3H，m)， 1.60-1.70 (1H, m) 223 E ?Η3 Λ-M xW" Η2Ν Ν Ν八 0 So 2-胺基4-甲 基-6-(1//-咬 ^4-基)-8-((四氫呋喃-2-基)甲基)吼啶 327 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.87 (1H，br. s.)， 8.35 (2H，br.s.)，8.17 (lH，s)，7.06(2H，s)， 4.51 (1H, dd, 7=12.38, 7.58 Hz), 4.28-4.41 (1H, m),4.23(lH, dd, 并[2,3-的嘧啶-7(8//)-酮 7=12.38,6.06 Hz), 3.75- 3.88 (1H, m), 3.53-3.66 (lH，m)，2.58(3H，s)， 1.89-2.06(1¾ m)s 1.74- 1.88 (2HS m), 1.60-1.74 (lH，m)
123901.doc -177* 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z JH NMR 224 E H2N人N人N入。 2- 胺基-6-(6-甲氧基吡啶- 3- 基)*4-甲基-8-((四氩呋喃-2-基)甲基)。比 啶并[2,3-rf]嘧 啶-7(8//)-嗣 368 (400 MHz，DMSO-禹)δ ppm: 8.47 (1H, d, J=2.02 Hz), 7.98-8.08 (2H，m)，7.19 (2H，s)， 6.86 (lH，d，/=8.59 Hz), 4.50 (1H, dd,y=12.13, 7.58 Hz), 4.28-4.39 (1H, m), 4.20 (1H, dd, 7=12.25,5.94 Hz), 3.89 (3H,s)，3.81(lH，td， 7=7.77,5.68 Hz), 3.53-3.66 (lH，m)，2.57 (3H， s), 1.91-2.04 (1H, m), 1.62-1.90 (3H，m) 225 E H2N人N人N人Ο 2-胺基-4-甲 基-6-(1从吡咯 并[2,3-6]«tfc 咬-5-基)-8-((四氮 呋喃-2-基)曱 基)吼啶并 [2,3-cfl 嘧啶-7(8//)-酮 377 (400 MHz，DMS0-i/6) δ ppm: 11.67 (1H，br. s.)， 8.49 (1HS d,J=2,02 Hz), 8.24 (1HS d, J=2.02 Hz), 8.05 (1H, s), 7.44-7.55 (lH，m)，7.15(2H，br. s.)，6.49(lH，dd， 7=3.41, 1.89 Hz), 4.52 (1H, dd, ./=12.38, 7.58 Hz)s 4.30-4.45 (1HS m)s 4.23 (lH，dd，>12.38， 5.81 Hz), 3.76-3.91 (1H, m)，3.54-3.68 (lH，m), 2.58 (3H, s), 1.62-2.10 (4H,m) 226 F ?Η3 [Λ-Η Ί ΊΤ" η2ν^ι^ν 人。 Λ 1 ?η3 0^0-^^3 ch3 3-(2-胺基斗 甲基-7-側氧 基-6-(1 H-。比 吐-4-基)°比咬 并[2,3叫嘧啶-8(7//)-基)。丫丁 啶-1-曱酸第 三丁酯 398 (400 MHz，DMSO-為）δ ppm: 12.90 (1HS s), 8.33 (lH，s)，8.16(2H，s), 7.08 (2U, s), 5.51-5.69 (lH，m)，4.30(2H，t, 7=7.96 Hz), 4.22 (2H, t, 7=8.34 Hz), 2.58 (3H, s), 1.41 (9H, s) 227 F η2ν^ν^ν 人。 Λ V ch3 0^0-VcHj ch3 3-(2-胺基-6-(6-甲氧基吼 啶-3-基)4-甲 基-7-側氧基 。比啶并[2,3-4 嘧啶-8(7//)-基)吖丁啶-1-甲酸第三丁 δ旨 439 (400 MHz, DMSO-4) δ ppm: 8.45 (1H, s), 8.03 (1H，s)，8.01(1H，s)， 7.18 (2H，s)，6.86 (1H， d, J=8.34 Hz), 5.38-5.65 (lH，m), 4.12-4.38 (4H， m)，3.88(3H，s)，2.56 (3H, s), 1.39 (9H, s) 123901.doc 178· 1334353
化合物 合成方法 (產率°/。） 結搆 化合物 名稱 LRMS m/z 'HNMR 228 F N|^jM h2n^n^n^o Λ 又為3 ch3 3-(2-胺基斗 甲基-7-側氧 基-6-(1//-吡咯 并[2,3-6]"比咬-5-基)。比啶并 [2,3-4嘧啶-8⑽-基)吖丁 啶-卜甲酸第 三丁酯 448 (400 MHz, DMSO-禹)δ ppm: 11.69 (lH，s)，8.48 (1H, d, 7=2.02 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.02 Hz), 8.04 (1H, s), 7.44-7.53 (1H, m)，7.17 (2H，s)，6.48 (1H, dd,y=3.28, 1.77 Hz), 5.47-5.63 (1H, m), 4.32 (2Hst,y=7.71 Hz), 4.23 (2H, t,y=8.34Hz), 2.58 (3H, s), 1.39 (9H, s) ° 229 A ^ χΥ"2 h2is^n*^n 人。 6 2-胺基·6-(5-胺基略。秦_2_ 基)-8-環戊基-4-曱基°比咬并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 338 (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 1.54-1.66 (m, 2 H) 1.7M.83 (m,2H)1.98-2.11 (m,2H)2.26 (dd, J=lU2,7.58Hz，2H) 2.55 (s, 3 H) 5.94-6.11 (m, 1 H) 6.56 (s, 2 H) 7.18 (s，2 H) 7.97 (d， J=1.52 Hz, 1 H)8.39(s, 1 H) 8.90 (ds J=1.52Hz, 1H) 230 A N^j^V^N^NH, h2n 人 νΓ^ν 人0 ό 2-胺基-6-(6-胺基哌嗪-2-基)-8-環戊基-4-甲基吡啶并 P，3-d]嘧啶-7(8H)-m 338 (400 MHz，DMSO-為）δ ppm 8.90(1 H, d, J=1.26 Hz) 8.39(1 H, s) 7.97(1 H, d, J=1.52 Hz) 7.18 (2 H，s)6.57(2H，s)5.95- 6.11 (1H, m)2.55 (3 H, s) 2.25 (2 H, dd, J=11.12, 7.58 Hz) 1.95- 2.11 (2 H, m) 1.71-1.83 (2H，m) 1.59(2H，dd， J=9.98, 5.18 Hz) 231 A Η,Ν^Ν^Ν^Ο ό 2,胺基-6-(6· 氯-吡啶-2-基環戊基-4-曱基-8H-吡 啶并[2,3-d]嘧 啶-7-酮 356 (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.56(1 H, s) 8.29 (1 H, d, J=7.83 Hz) 7.61 (1H, ts J=7.83 Hz) 7.16 (1H, s) 5.80-6.02(1 H, m) 5.09-5.25 (2 H, m) 2.61 (3 H, s)2.25(2Hs dd, J=11.62, 7.58 Hz) 2.02 (2 H, dds J=7.71, 4.93 Hz) 1.71-1.86 (2 H, m) 1.55-1.66 (2 H，m)。 123901.doc 179· 1334353 化合物 2 3 2 233 合A方法 (產率％)
A
A 結構 化合物 名稱 LRMS nt/z
*H NMR
-3 CH o 8-(2-環丙基-乙基)-6-(6-甲 氧基-咬咬 3-基)-4-甲基-2-甲基胺基-8H-吡啶并P，3-d] 嘧啶-7-酮 366 (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 10.27(1 H, s)8.35 (1HS d, J=2.27 Hz) 7.92 (1 H，dd，J=8.59,2.53 Hz) 7.65 (1 Hs s) 6.83 (1 H, d, J=8.84 Hz) 4.42-4.61(2 H, m)3.99 (3 H, s)3.13(3H，d，J=4.29 Hz) 2.77 (3 H, s)1.65 (2 Hs q, J=7.16Hz) 0*68-0.89 (1H, m) 0.38-0*55 (2 H，m) 0.08 (2 H，q， J=4.88 Hz)
CH, 0、 2-胺基-8-(2-環丙基-乙基)- 6- (6-曱氧基-o比咬-3-基)·4-甲基-8H-吡啶 并[2,3-d]嘧啶· 7- 酮 352 (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.40(1 H, ds J=2.02 Hz) 7.91-8.05 (2 H, m) 7.09 (2 H, s) 6.79 (1 H, d, J=8.59 Hz) 4.24-4.40 (2 H, m) 3.82 (3 H, s) 2.50 (3 H, s)1.46 (2 H, q5 J=7.07 Hz) 0.59-0.77 (1H, m) 0.27-0.39 (2 Hs m) -0.01 (2 H, d, J=4.55 Hz)
N-CH, 8-環戊基》4-甲 基-2-曱基胺 基-6-(1- 基)-8H-吡啶 并P，3-d]嘧啶· 7-酮 339 (4⑻MHz，氣仿-φδ ppm 8.28 (1 H, s) 7.87 (2 H, s) 5.99-6.26(1 Hs m) 5.24 (1 H, d, J=3.03 Hz) 3.95 (3 H, s) 3.08 (3 Hs d3 J=5.05 Hz) 2.62 (3 H, s) 2.44 (2 H, s) 2.02-2.21 (2 H, m) 1.78-1.95 (2 H, m) 1.65-1.77 (2 H, m) 235
A CH.
N-CH, h2n n n、o ό 2-胺基-8-環戍 基斗甲基-6-(1·甲基·1Η·吡 吐 ~4-基)，8Η-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮 325 (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.28(1 Hs s) 7.87 (2 Hs s) 6.04 (1 H, d, J=8.59 Hz) 5.11 (2 H, s)3.95 (3 H，s) 2.64 (3 H，s) 2.34 (2 H, dd, J=11.49s 7.20 Hz) 2.03-2.17(2 Hs m) 1.80- I. 96 (2 Hs m) 1.65-1.77(2H，m) 123901.doc 180- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *Η NMR 236 A ?Η3 F HN^N^N^O \ ό 8-環戍基-6-[1-(2,2-二氟-乙基)-1Η-吡 唑·4-基]斗甲 基-2-甲基胺 基-8Η-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7- m 389 (400 MHz，氱仿-d) δ ppm 8.30(1 H, s) 7.88 (1 H，s) 7.80(1 H，s) 5.84-6.30 (2 H，m) 5.19 (1 H, s) 4.29-4.55 (2 H, m)3.00(3H，d，J=5.05 Hz) 2.54 (3 H, s) 2.37 (2 H, s) 1.94-2.09 (2 H, m) I. 74-1.89 (2 H, m) 1.58-1.69 (2 H，m) 237 A ?h3 rNN^YF F H2rsl 人/"N 人0 ό 2-胺基-8-環戊 基-6-[l-(2,2-二氣-乙基)-1H-。比吐"4-基>4-甲基· 8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 375 (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.38(1 H, s) 7.97 (1H，s)7.89(1H，s) 5.89-6.34(2 H, m)5.13 (2 H, s) 4.35-4.60 (2 H, m)2.64(3H，s)2.24-2.45 (2 H, m) 2.04-2.21 (2 H，m) 1.80-1.96 (2 H， m) 1.66-1.79 (2 H, m) 238 E Η,Ν^Ν^Ν^Ο nh2 2-胺基-8-(2-胺基·乙基)-6-(6-甲氧基比 啶-3-基)·4-曱 基-8Η-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 327 (400 MHz，DMSO-式)δ ppm 8.48 (1 H, d, J=2.27 Hz) 7.92-8.08 (2 H, m) 7.17(2 H, s) 6.86(1 H, d, J=8.59 Hz) 4.33 (2 H, t, J=6.82 Hz) 3.88 (3 H, s)2.84(2H，t，J=6_82 Hz) 2,57 (2 H, s)1.88(3 H，s) 239 E CH3 r^NY°'CH, 0Cx HN^N^N^O ch3 ^ nh2 8-(2-胺基-乙 基)-6-(6-曱氧 基比咬-3-基)4-甲基-2-曱基胺基-8H-吡啶并P，3-d] 嘧啶-7-酮 341 (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 8.48 (1 H, s) 7.94-8.10(2 H, m) 7.70(1 H, s) 6.85(1 H, d, J=8.59 Hz) 4.25-4.49 (2 H, m) 3.88 (3 H, s)2.89 (5 H, d, J=4.80 Hz) 2.54-2.66 (3 H, m) 240 類似於 實例31 H2N入N入N々0 0 2-胺基-8-環戊 基-6-[l-(2-羥 基-2-甲基-丙 基)-1Η-吡唑-4-基]*4-甲基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 383 (400 MHz，DMSO-rf6) δ ppm 8.37 (lH，s) 8.12 (1H, s) 8.09(1 H, s) 7.05 (2 H, s) 5.96-6.11 (lH，m)4.72(lH，s) 4.03 (2 H, s) 2.58 (3 H, s) 2.15-2.31 (2 H, m) 1.96-2.09 (2 Hs m) 1.68-1.82 (2 Hs m) 1.54-1.65 (2H，m)1.07(6H，s)
123901.doc -181 - 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 241 E CH, i^NV〇'CH, Η,Ν^Ν^Ν^Ο H3C-f ch3 2-胺基-8-異丁 基-6-(6-甲氧 基咬-3-基)·4-甲基-8Η-吡啶并 P，3-d]嘧啶-7-酮 340 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 8.47(1 H, d, J=2.53 Hz) 7.98-8.07 (2 H, m) 7.15(2 H, br.s.) 6.86(1 H, d, J=8.59 Hz) 4.17 (2 H, d, J=7.33Hz)3.88(3 H，s)2.57(3H，s)2.16· 2.30 (1H, m) 0.87 (6 H, d, J=6.82 Hz) 242 E CH, r^NV〇'CH3 ,λχΧΧ h2n^n^n^o 〇C/ 2- 胺基-6-(6· 甲氧基-吡啶- 3- 基Μ-甲基· 8-(四氫-哌喃- 4- 基曱基)-8Η-吡啶并P，3-d] 嘧啶-7-嗣 382 (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 8.47 (1H, d, J=2.53 Hz) 7.99-8.09 (2 H, m) 7.18(2 H, s) 6.86(1 H, d, J=8.59 Hz) 4.24 (2 H, d, J=7.07 Hz) 3.88 (3 H, s) 3.77-3.86 (2 H, m) 3.20 (2 H, td, 1=11.43, 2.15 Hz) 2.56 (3 H, s) 2.05-2.17(1 Hs m) 1.30-1.51 (4 H，m) 243 E H2N人N人N人O 2·胺基-8-(4-氟-四氫-略咕-4-基曱基)-6-(6·甲氧基·咐 啶-3-基)-4-甲 基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 400 (400 MHz，DMSO-成）δ ppm 8.47(1 H, d, J=2.53 Hz) 8.06 (1 H, s) 8.03 (1 H，dd，J=8.59,2.53 Hz) 7.22 (2 H, br.s.) 6.87(1 H, d, J=8.59Hz)4.66 (2 H, d, J=l8.19Hz)3.89 (3 H, s) 3.69-3.76 (2 H, m) 3.45-3.54 (2 H, m, 1=11.37, 11.37, 1.52 Hz) 2.57(3 H, s) 174-1.94 (2 H，m) 1.59-1.73 (2 H， m) 244 E H-N^N^N^O H3C F 2-胺基-8-(2-氟-2-曱基-丙 基)-6-(6-曱氧 基-D比咬-3-基)》4·甲基-8H·吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 358 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 8.47(1 H, d, J=2.02 Hz) 8.06 (1 H, s) 8.02 (1 H, dd, J=8.72, 2.40 Hz) 7.19(2 H, s) 6.86(1 H, d, J=8.84 Hz) 4.64 (2 H, d, J=17.94 Hz) 3.88 (3 H, s) 2.57 (3 H, s)1.37 (3H，s)1.31(3H，s) 245 C ch3 ?H3 ^N-H HN^N人N人。 h ό 8-環戊基·4-曱 基-2-甲基胺 基-6-(2-甲基· 1H-咪嚷>4· 基)-8H-°tfc 咬 并[2,3-d]嘧咬· 7-酮 339 (400 MHz，乙醇〇 δ ppm 8.41 (1 H, s) 7.74 (1 H, s) 6.09-6.22 (1 H, m) 5.50(1 H, s)3.01 (3 H, s) 2.65 (3 H, s) 2.47 (5 H, s) 2.12 (2 H, dd, J=7.96,5.43 Hz) 1.82- I. 94 (2 H, m) 1.67-1.79 (2 H, m) 123901.doc •182- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 246 F CH, r^NY〇'CH3 η2ι^ν^ν 人。 4。 )r°xCH3 °h3c ch3 3_[2-胺基-6-(6-甲氧基-°Λ 啶-3-基>4-曱 基-7-側氧基-7Η-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-8-基]洛咬-1-甲酸第三丁酯 (400 MHz，DMSO-rf6) δ ppm 8.43 (1 H, d, J=2.53 Hz) 7.94-8.07 (2 Hs m) 7.21 (2 H, br. s.)6.85 (1 H，d，J=8.59Hz)6.16-6.31(1 H, m)3.88 (3 H, s) 3.76(1 H, t, J=9.09 Hz) 3.59-3.71 (1 H, m) 3.51 (1 H, t, J=9.60 Hz) 2.63-2.76(1 H，m) 2.56 (3 H，s) 2.06 (1 H，d， J=14.15 Hz) 1.40 (9 H, d，J=12.13Hz)(—個質 子位於水峰下方） 253 G H2NI人M人γ人。 0 0H 2-胺基-8-(反· 4-羥基環己 基)~4-曱基-6-(6-吼略咬·1· 基咕啶-3-基） 。比啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H)·酮 421 (500 MHz，DMSO-為)δ ppm 1.24-1.35 (m, 2 Η) 1.48 (d, J=11.81 Hz, 2 H) 1.88-1.98 (ms6H) 3.33-3.43 (m,4H)4.80-4.88 (m, 1 H) 6.46 (d, J=8.52 Hz, 1 H) 6.92 (br. s.,2H)7.78 (dd, J=8.93, 2.33 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H)8.30(d, J=1.65 Hz, 1 H)。三個脂族及一個甲 基殘基歸因於與溶劑及 水共振重疊而不可見。 254 G x3 ΧΝΧ°CHs h2n^n^n^o ό 2- 胺基-8-環戊 基-6-(5-氣-6-曱氧基吡啶· 3- 基)-4-甲基 吡啶并P，3-d] 嘧啶-7(8H)-酮 370 (500 MHz, DMS0-4) δ ppm 1.51-1.62 (m, 2 Η) 1.69-1.82 (m? 2 Η) 1.92-2.06 (m, 2 Η) 2.14-2.25 (m, 2 Η) 3.96 (s, 3 Η) 5.96 (ds J=8.79 Hz, 1 H) 7.04 (br. sM 2 H) 7.96 (d, J=11.81 Hz, 1 H) 8.02 (s,lH)8.26 (d, J=1.65 Hz，lH). —個甲基殘 基歸因於與溶劑共振重 疊而不可見。 255 G ch3 ^NT°'CH3 h2n^n^n^o ό 2-胺基-8-環戊 基-6-(2-甲氧 基嘧啶-5-基)-4-甲基吡啶并 [2,3-d]嘧啶· 7(8H)-酮 353 (500 MHz，DMSO-為）δ ppm 1.51-1.63 (m, 2 H) 1.69-1.81 (m,2H) 1.93-2.06 (m, 2 H) 2.12-2.26 (m,2H)3.94 (s, 3 H) 5.91-5.99 (m, 1 H) 7.05 (br. s., 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.84(s，2H)· —個 f 基 殘基歸因於與溶劑共振 重4而不可見。 123901.doc 183 - 1334353
化合物 合成方法 (產率。/。） 結構 化合物 名稱 LRMS m/z 351 'HNMR 256 G H2N 人 N^N^O ό 2-胺基-8-環戍 基-6-[3-(經基 甲基)苯基]*4-甲基咐啶并 [23-d]嘧啶-7(8H)-酮 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (br. s.，2 Η) 1.75 (d, J=9.61Hz,2H) 1.99 (br. s.,2H)2.14-2.26 (m, 2 H) 4.53 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 5.31-5.38 (m, 1 H) 5.90-6.03 (m, 1 H) 6.98 (br. s., 2 H) 7.27 (ds J=7.69 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.55 (s，1 H) 7.87 (s, 1H). —個曱基殘基歸 因於與溶劑共振重疊而 不可見。 257 G ch3 Λ3 ΧΝχΝ'〇Η3 H2M人Μ人hJ人0 ό 2-胺基-8-環戊 基-6-[6-(二曱 基胺基)-5-甲 基0比咬-3-基]-4-曱基。比啶并 [2,3-d]嘧啶 _ 7(8H)·嗣 379 (500 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.52-1.63 (m, 2 H) 1.69-1.80 (m,2H) 1.93-2.04 (m，2 H) 2.14-2.24 (m，2 H) 2.27 (s，3 H) 2.80 (s，6 H) 5.95 (quin， 1 H) 6.96 (d5 J=1.37Hz, 2 H) 7.72 (d, J=1.92 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.27 (d, J=2.20 Hz, 1 H).-個甲基殘基歸因於與溶 劑共振重疊而不可見β 258 G ^Ν〇 Η,Ν^Ν^Ν^Ο ό 2-胺基-8-環戍 基~4-曱基-6-(6-°比洛咬-1· 基0比咬-3-基） 吡啶并[2,3_d] 嘧啶-7(8H)·酮 391 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52-1.63 (ms 2 Η) 1.69-1.80 (m, 2 Η) 1.88-1.98 (m, 4 Η) 1.96-2.05 (m, 2 Η) 2.16-2.25 (m,2 H)3.37(br. s.,2H)5.95 (m，1 H) 6.47 (d，J=9.06 Hz，1 H) 6.89 (br. s.，2 H) 7.80 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 8.23 (s，lH) 8.30 (s， 1H).兩個脂族質子及 一個甲基殘基歸因於與 溶劑及水共振重4而不 可見。 259 G ch3 f^NT〇'CH3 N^V^t^N η2ν^ν^ν 人Ο ό 2-胺基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基M-甲基-8-(四氩-2H-哌 痛~4·基)°tt咬 并[2,3-d]嘧咬-7(8H)-酮 369 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1_49 (d，J=13.46 Hz, 2 H) 2.99 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.97-4.02 (ms 2 H) 5.60-5.78 (m5 1 H) 7.19 (s, 2 H) 8.13 (s, 1 H)8_88(s，2H). —個 甲基殘基及兩個脂族質 子歸因於與溶劑共振重 4而不可見。 123901.doc •184- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS nt/z *H NMR 260 G h2n^i/^n 人。 ό 2-胺基-6-[3-(經基甲基)苯 基]-4-甲基-8-(四氩-2Η-痕 喃*4-基)》Λ啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 367 (500 MHz, DMSO-為）δ ppm 1.48 (d, J=ll,26 Hz, 2 H) 2.87-3.07 (m,2 H)4.00 (dd, J=11.54, 4.12 Hz, 2 H) 4.54 (d, J=5.22 Hz, 2 H) 5.12-5.30 (m, 1 H) 5.66-5.73 (ms 1 H)7.10(s52H) 7.29 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H). —個甲基殘基及兩 個脂族質子歸因於與溶 劑共振重4而不可見。 261 G Ί^α:〕 η2ν^ν^ν^ο 0 OH 2-胺基-6-(2,3-二氫-1,4-苯并 二氧雜環己 烯-6-基)-8-(反-4-羥基環 己基)-4-甲基 。比啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H)-輞 409 (500 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.29 (q, J=13.00 Hz, 2 H) 1.48 (d, J=10.16Hz,2H) 1.92 (d, J=12.36Hz,2H) 4.24 (s, 4 H) 4.84 (br. s., 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 6.85 (d, J=8.52 Hz, 1 H) 6.96 (br. s., 2 H) 7.09 (dd, J=8.52, 1.92 Hzs 1 H)7.16(d, J-1.92 Hz, 1 H)7.79(s, 1 H). —個 曱基殘基及三個脂族質 子歸因於與溶劑共振重 疊而不可見。 262 G Ίνα"Η3 η2ι^ν^ν 人。 ό 2-胺基-8-環戊 基-6-(3-氣》4· 甲氧基笨基)_ 4-甲基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _ 7(8H> 酮 369 (500 MHz, DMSO-為）δ ppm 1.48-1.65 (m, 2 Η) L68-1.82 (m, 2 Η) 1,91-2.09 (m, 2 Η) 2.12-2.28 (m，2 Η) 3.85 (s, 3 Η) 5.92-5.98 (m, 1 Η) 6.98 (br. s.,2H)7.16(t, J=8.93 Hz, 1 H) 7.45 (d, 1=1.91 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=13.19s 1.92 Hz, 1 H)7.卯（s，1 H). —個 甲基殘基歸因於與溶劑 及水共振重*而不可 見。 123901.doc 185- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 结構 化合物 名稱 LRMS m/z *HNMR 265 F ¥人hJ人N人0 2-胺基-6-(5-氟-6-曱氧基 °比咬-3-基)-4-曱基-8-(四氮-2H-哌喃斗基） 吼啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H>酮 386 (400 MHz, OMSO-de) δ ppm 8.28-8.36 (1H, m) 8.08 (lH，s) 8.01 (1H， dd, 7=12.13,2.02 Hz) 7.25 (2H, s) 5.57-5.82 (1H, m) 4.00-4.05 (2H, m) 3.98 (3H，s) 3.40 (2H, t, 7=11.37 Hz) 2.87-3.07 (2H, m)2.57 (3HS s) 1.48 (2H, d, 7=9.60 Hz 266 Ε ch3 r^Nr〇'CH3 Η2Ν^Νί^Ν 人0 h3c 丄 ch3 2-胺基-8-異丙 基-6-(2-甲氧 基0S咬-5-基)_ 4-甲基吐啶并 [2,3-i/J^^-7(8ί〇-^ 327 (400 MHz,氣仿·ί〇 δ ppm 8.80 (2H, s) 7.75 (1H, s) 5.75-6.00 (1H, m) 5.58(2¾ br. s.) 4.06 (3H，s) 2.66 (3H，s) 1.61 (6H, ds 7=6.82 Hz) 268 類似於 實例60 9H3 fN 丫0η h2n n〆义o H 广 CH3 2-胺基-6-(2-羥基嘧啶-5-基)-8-異丙基-4-曱基吡啶并 [2,3-4嘧啶-7(8//)-酮 313 (400 MHz，DMSO-本）δ ppm 12.12 (1H, br. s.) 8.63 (2H, br. s.) 8.09 (lH，s)7,19(2H，br_s.) 5.48-6.13 (lH，m) 2.55 (3H，s) 1.51 (6H，d， >6.82 Hz) 271 F N|^xo ¥人~人¥人。 0 OH 2-胺基-8-(反-4-羥基環己 基)·4-甲基-6-(喹啉-3-基)吡 咬并[2,3-d】嘧 啶-7(8H)-嗣 402 (400 MHz, DMSO-J6) d ppm 1.24-1.38 (m, 2 H) 1.5M.60 (m,2H) 1.92-1.99 (m，2 H) 2.59 (s，3 H) 2.68-2.92 (m, 2 H) 3.49-3.66 (mslH)4.47-4.85 (m, 1 H) 5.24-5.68 (m，1 H) 7.25 (br. s.，2 H) 7.60-7.67 (m, 1 H) 7.73-7.79 (m, 1 H) 8.00-8.06 (m，2 H) 8.23 (s，1 H)8.64 (d,y=1.77 Hz, 1 H)9.16(dsy=2.27 Hz, 1 H) 272 F ch3 fNT°'CH： N丨 ㈣人》/^人。 φ OH 2-胺基-8-(順-4-羥基環己 基)-6-(2-甲氧 基嘴咬-5-基)-4-甲基吼啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 383 (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.21-1.31 (m, 2 H) 1.45-1.56 (ms 2 H) 1.75-1.84 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.96-3.08 (m,2H) 3.85-3.91 (m, 1 H) 3.95 (s,3H)4.32(d,y=2.27 Hzs 1 H) 5.41-5.52 (m, 1 H)7.19(s，2H)8.12(s， 1 H) 8.89 (s,2H) ·, λ 、 ι'心 123901.doc -186 - 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS nt/z 'HNMR 273 F ?H3 fV〇'CH： h2n^n^n^o 0 OH 2-胺基-8-(反-4-羥基環己 基)-6-(2-甲氧 基0^咬-5-基)-4-甲基〇比啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 383 (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.23-1.34 (m, 2 Η) 1.47- 1.57 (m,2H) 1.88-1.98 (m，2 Η) 2.55 (s，3 H) 2/71-2.82 (m，2 H) 3.47- 3.59 (m, 1 H) 3.95 (s，3 H) 4.60 (d，户4.04 Hz, 1 H) 5.17-5.73 (m, 1 H)7.22 (s,2H)8.12(s, 1 H) 8.87 (s, 2 H) 274 A 9h3 ί^ϊΓ〇Ν( h3c'nAnAn^o H 6 OH 8·(反-4-經基 環己基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-曱基-2-(甲基胺基） 吡啶并P，3-d] 嘧啶-7(8H)-酮 396 (400 MHz，DMSO-rf6) δ ppm 1.25-1.35 (m, 2 H) 1.47-1.59 (m,2H) 1.89-2.00 (m, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 2.69-2.79 (m, 2 H) 2.85-2.95 (m,3H)3.43-3.52 (m} 1 H) 3.88 (s, 3 H)4.63 (¢1,7-4.29 Hz, 1 H) 5.04-5.91 (m, 1 H) 6.84 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) 7.70 (d,/=4.55 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.98-8.03 (m, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 276 A fV0. 人M人y人0 H ό OH 2-(乙基胺基)-6-(5-氟-6-甲 氧基Blt咬-3-基)-8-(反*4-羥 基環己基)-4-曱基吡啶并 P，3，d]嘧啶-7(8H> 綢 428 (400 MHz，DMSO-式）δ ppm 1.15-1.21 (m, 3 H) 1.23-1.35 (m,2H)1.49-1.60 (m，2 H) 1.90-1.99 (m,2H)2.55(s,3H) 2.69-3.03 (ms2H)3.34-3.42 (m, 2 H) 3.43-3.54 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.64 (¢1,7=4.04 Hz, 1 H) 5.11-5.66 (m, 1 H) 7.85 (t,7=5.68HzslH)8.02 (d,y=12.13Hz, 1H) 8.06 (s，1H) 8.3 l(s，l H) 277 A fa fV〇 η3°^νΛνΛν^ο H ό OH 2-(乙基胺基)-8-(反*4-經基 環己基)-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基M-甲基 吡啶并P，3-d] 嘧啶-7(8H)-酮 411 (300 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.18 (t,y=6.97 Hz, 3 H) 1.23-1.38 (m, 2 H) 1.45-1.61 (m,2H) 1.88-2.03 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.67-3.06 (ms2H) 3.35-3.44 (m,2H)3.44-3.58 (m,lH) 3.95 (s, 3 H)4.64 (d,y=4.14Hz, 1 H) 5.15-5.56 (m, 1 H) 7.84-7.92 (mslH)8.13 (s, 1 H) 8.89 (s,2H) 123901.doc 187· 1334353 化合物 合成方法 (產率％> 结構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 278 類似於 實例85 ch3 ο η2ν义ν人y人ο η 0 OH 2-胺基-N-(l-乙基-1H-吡 味-5-基)·8-(反·4-羥基環 己基)·4-甲基-7-側氧基-78-二氫吼啶并 P3-d]嘧啶-6-甲趄胺 412 (400MHz，DMSO-rf6)S ppm 1.31 (d, J=14.65 Hz, 4H), 1.38 (t, J=7.20 Hz, 3H)S 1.57 (d, 1=11.87 Hz,2H), 1.96 (ds J=12.13Hz92H),2.62 (s, 3 H), 3.13-3.23 (m, 1 H), 4.05-4.16 (m, 2 H), 4.64 (s，1 H), 6.43 (d， 1=1.26 Hz, 1 H)3 7.39 (d, J=1.77 Ηζ,ΙΗ), 7.75 (ds J=14.65 Hz, 2¾ 8.79 (s, 1 H), 12.01 (s, 1 H) 279 類似於 實例85 η2ι^ν^ν 人0 h3c 人 ch3 2·胺基-8·異丙 基《4-曱基-7-側氧基-N-1H-π比唾-5-基-7,8· 二氫吡啶并 [2,3-d]嘧啶各 曱醯胺 328 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.62 (s,3H)5.90 (br. s·，1 H) 6.66 (t， J=2.02 Hz, 1 H) 7.67 (s, lH)7.71(br.s.,2H) 8.80 (s, 1H)11.92 (s, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H) 280 類似於 實例85 ch3 ( ?h3 j hl2M人M人M人0 h3c 人 ch3 2-胺基-Ν-(1· 乙基-1Η-吡 吐-5-基)-8-異 丙基·4-甲基-7-側氧基-7,8-二氫》比啶并 P，3-d]嘧啶-6· 曱醢胺 356 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.38 (ts J=7.20 Hz, 3 H)1.58(d，J=6.82Hz，6 H)2.63(s，3H)4.10(q， J=7.33 Hz, 2 H) 5.89 (br. s”lH)6.45(d，J=1.77 Hz，lH)7.38(cU=1.77 Hz, 1H) 7.77 (d, J=15.41 Hz, 2 H) 8.80 (s, 1 H) 12.14 (s, 1 H) 281 類似於 實例85 ch3 0 h3c、nAnAn人〇 H、 6 ^ 8-環戊基-N· [(1-乙基-1H-°比唾"4-基)甲 基]*4-甲基-2-(甲基胺基)-7-側氧基-7,8-二 氫咕啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱趄 胺 410 (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.35 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.48-1.69 (m,2H) 1.71-1.86 (m,2H) 1.89- 2.09 (m, 2 H) 2.12-2.39 (m, 2 H) 2.59 (s, 2 H) 2.64 (s, lH)2.91(s,3H) 4.09 (qs J=7.33 Hz, 2 H) 4.35 (d, J=5.56Hz,2H) 5.88-6.06 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.84-7.97 (m，0,3H) 8,14 (q，J=4.38 Hz，0.7 H) 8.71 (ss 1 H) 9.48-9.73
123901.doc -188 - 1334353 化合物 282 283 286 287 合成方法 (產率％) 類似於 實例85 類似於 實例85
化合物 名稱 LRMS m/z
Ή NMR 8_環戊基·4-甲 基-2-(甲基胺 基)-7-側氧基· N-0比咬-2·基-7,8-二氩吡啶 并[2,3-d]嘧啶-6-甲醢胺 8-環戊基-N-異噁唑-3-基-4-甲基-2·(甲 基胺基)-7-側 氧基-7,8-二灸 吡啶并[2,3-d] 嘴咬-6-甲酿 胺 2-胺基-8-[反-4-(2-羥基乙氧 基)環己基]-6-(6-甲氧基吡 啶-3-基)*4-曱 基咕啶并[2,3· d]嘧啶·7(8Η)_ 嗣 2-胺基-8-[反· 4-(2-經基乙氧 基)環己基]·6-(2-甲氧基嘧 咬，5-基)*4-甲 基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮 379 369 426 427 (々OOMH^DMSO-d^ ppm 1.62-1.79 (m, 2 H) 1.82-1.95 (m,2H)1.99-2.18 (m，2 H) 2.23-2.47 (m, 2 H) 2.68 (s, 2 H) 2.74 (s, 1 H) 2.96-3.03 (m, 3 H) 5.99-6.26 (m, 1 H) 7.12-7.28 (m,lH) 7.90 (s,lH) 8.08-8.17 (m, 0.3 H) 8.22-8.37 (m, 1.7 H) 8.41 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 12.23 (ss 1 H) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49-1.73 (m, 2 H) 1.76-1.90 (01,211)1.95-2.12 (m, 2 H) 2.18-2.39 (m3 2 H) 2.63 (s, 2 H) 2.68 (s,lH) 2.91-2.98 (m, 3 H) 5.94-6.12 (m,l H)7.08 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.13 (m, 0.3 H) 8.35 (q, J=4.38Hz,0.7H) 8.81 (s, 1 H)8.88(ds J=1.77 Hz, 1 H) 12.31 (s, 1H) (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 1.21-1.31 (m, 2 Η) L53-1.60 (m,2H)2.07-2.14 (m, 2 Η) 2.55 (s, 3 H) 2.69-2.90 (m, 2 H) 3.45-3.50 (m，5 Η)3·88 (s, 3 H) 4.56 (t, 7=5.43 Hz, 1 H) 5.32-5.53 (ms 1 H)6.84 (d,y=9.09 Hz, 1 H)7.15(br.s.,2H)7.97 (s, 1H)8.00 (dd, 7=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.42 (d, 7=2.27 Hz, 1 H) (400 MHz，DMSOO δ ppm 1.20-1.31 (m, 2 H) 1.53-1.60 (m,2H)2.06-2.14 (m，2 H) 2.56 (s，3 H) 2.66-2.86 (m, 2 H) 3.45-3.56 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.54 (ζ 1 H) 5.31-5.53 (m，lH) 7.22 (br.s.,2H)8.13(s, 1H) 8.88 (s,2H) 123901.doc -189- 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 288 I ch3 人Μ人Ijl人0 0 2-胺基-6-(5-氟-6-甲氧基 11比咬·3-基)-8_ [反4-(2-羥基 乙氧基)環己 基]斗甲基。比 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮 444 (300 MHz, DMSO-式)δ ppm 1.15-1.35 (m, 2 H) 1.49-1.63 (m,2H)2.06-2.16 (ms 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.70-2.92 (m, 2 H) 3.34-3.43 (m, 1 H)3.43-3.53 (m,4H)3.98 (s, 3 H) 4.56 (t,lH) 5.30-5.58 (m, 1 H) 7.21 (br. s.,2H) 8.00 (dd, 7=12.34, 1. Hzs 1H)8.06 (s, 1H)831 (d, 7=1.88 Hz, 1H) 289 I n^OO h/n工y工。 0 °^OH 2- 胺基-8-[反-4-(2-經基乙氧 基)環己基]-4-甲基-6-啥郝- 3- 基吼啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 446 (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 1.21-1.35 (m, 2 H) 1.57-1.66 (ms2H)2.07-2.18 (m, 2 H) 2.60 (s,3 H) 2.73-2.95 (m，2 H) 3.40-3.53 (m,5H)4.57 (t, J=5.18Hz, 1 H) 5.37-5.60 (m，1 H) 7.25 (br· s.， 2 H) 7.63 (t, 7=6.95 Hz, 1 H) 7.76 (t, 7=7.71 Hz, 1 H) 8.03 (t，/=7.07 Hz， 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.65 (d,J=2.02 Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 290 I N^N h/n工γ工。 0 °^OH 2-胺基-8-[反-4-(2-經基乙氧 基)環己基]·4· 甲基-6-(1Η-吡 峻~4·基)0比咬 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 385 (400 MHz，DMSOO δ ppm 1.20-1.37 (m, 2 H) 1.50-1.61 (m,2H)2.07-2.18 (m, 2 H) 2.57 (s,3 H) 2.69-2.93 (m, 2 H) 3.36-3.45(m, 1H)3.45-3.54 (m, 4 H) 4.56 (t, 7=5.31 Hz, 1 H) 5.35-5.58 (ms 1 H) 7.03 (br. s.5 2 H) 8.11 (s, 1 H)8.13 (br. s., 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 12.85 (br. s., 1 H) 291 I ch3 ^ ίΎΒγ ⑼人!^^人。 0 2-胺基-6-溴-8-[反 4-(2-羥 基乙氧基)環 己基H-甲基 吡啶并P，3-d] 嘧啶-7(8H)-_ 397， 399 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.17-1.30 (m, 2 H) 1.51-1.59 (m,2H)2.07-2.14 (m, 2 H) 2.49 (br. s.5 3 H) 2.63-2.76 (m, 2 H) 3.35-3.41 (m, 1H)3.45-3.52 (m,4H)4.56 (t, 1 H) 5.33-5.55 (m, 1 H) 7.26 (br. s.,2H)8.35(s, 1H) 123901.doc 190· 1334353
化合物 292 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z 'HNMR I h2n^n^n^o 0 2-胺基-6-[6-(二甲基胺基） 吼咬-3-基]·8-[反·4-(2-羥基 乙氧基)環己 基]-4-甲基。it 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H>酮 439 (400 MHz, DMSO-為)δ ppm 1.19-1.32 (m, 2 H) 1.51-1.60 (m,2H)2.06-2.15(m，2H)2.54(s，3 H) 2.67-2.88 (m, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 3.40-3.52 (m, 5 H) 4.56 (t, 7=5.43 Hz, 1 H) 5.31-5.54 (m, 1 H)6.65 (d,J=8.84 Hz, 1 H) 7.07 (br. s.5 2 H) 7.84 (dd, 7=8.84,2.53 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.37 (d, 7=2.53 Hz, 1 H) 293 I ch3 ?h3 rNr° η2ν^ν^ν*^ο φ 〇 一^OH 2-胺基-8-[順-4-(2-經基乙氧 基)環己基]-6-(2-甲氧基嘧 啶_5·基)-4-甲 基°比啶并[2,3· d]嘧啶-7(8H)-酮 427 (400 MHz，DMSO-式)δ ppm 1.21-1.34 (m, 2 H) 1.38-1.50 (m,2H) 1.90-2.05 (m，2 H) 2.56 (s，3 H) 2.88-3.12 (m, 2 H) 3.42 (t,y=5.18Hzs2H) 3.58(dsy=5.81Hz,3H) 3.95 (s, 3 H) 4.54-4.76 (m, 1 H) 5.36-5.59 (m, 1 H) 7.04-7.38 (m，2 H) 8.12(s，lH)8.88(s，2 H) 294 I ch3 Η2Ν^Ν^Ίν|^0 φ °'^^ΟΗ 2-胺基-6-(5-氟-6-曱氧基 0比咬-3-基)-8· [順-4-(2-羥基 乙氧基)環己 基]·4-甲基。比 啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮 444 (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.22-1.35 (m, 2 H) 1.37-1.51 (ms2H) 1.96-2.05 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.88-3.12 (m, 2 H) 3.43 (t,y=5.18Hz,2H) 3.51-3.63 (ms3H)3.98 (s, 3 H) 4.54-4.78 (m, 1 H) 5.35-5.57 (m, 1 H) 7.04-7.27 (m，2 H) 8.01 (dd, 7=12.25, 1.89 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H)8.31 (d, J=\m Hz, 1 H) 295 I nX^CO η2νΛν工 γ 工。 φ Ο^^ΟΗ 2- 胺基-8-[順· 4-(2-羥基乙氧 基)環己基H-曱基-6-喹啉- 3- 基nt啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 446 (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.22-1.38 (m, 2 H) 1.39-1.52 (m,2H) 1.96-2.08 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.91-3.14 (m, 2 H) 3.43 (t,y=5.05 Hz,2H) 3.52-3.65 (m33H)4.51-4J5 (m, 1 H) 5.41-5.61 (ms 1 H) 7.07-7.31 (m, 2 H)7.62(t,y=7.96 Hz, 1 H)7.76 (td? J=7.64, 1.39 Hz, 1H) 8.03 (d5J=8.34 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.63 (d, 7=2.02 Hzs 1 H) 9.16 (d, 7=2.02 Hz, 1 H)
• / S 123901.doc • 191 - 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS nt/z *H NMR 296 I n^n η2ιΛ工y工。 Φ °^^0H 2-胺基-8-[順· 4-(2-羥基乙氧 基)環己基H-甲基-6-(1 H-吡 嗤"4-基)nt咬 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 385 (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 1.22-1.31 (m, 2 H) 1.41-1.51 (m,2H) 1.96-2.05 (m，2 H) 2.57 (s，3 H) 2.91-3.13 (m，2 H) 3.44 (t，7=5.18 Hz，2 H) 3.57-3*62 (m,3H)4.57-4.79 (m, 1 H) 5.37-5.56 (m, 1 H) 6.83-7.06 (m,2 H) 8.10 (s,lH) 8.13 (s,l H) 8.34 (s, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H) 297 I ch3 i^TBr h2n^n^n^o 0。 〇v^〇^h3 2·(反.胺基-6-溴斗曱基-7-側氧基°比啶并 P，3-d]嘧啶-8(7H)-基)環己 基氧基)乙酸 甲酯 425 (400 MHz, DMSO-c/6)5 ppm 1.18-1.35 (m, 2 H) 1.55 (d, 7=11.37 Hz, 2 H) 2.13 (d, 7=10.36 Hz, 2 H)3.67 (s,3H)4.18(ss2 H) 5.47 (br. s., 1 H) 7.27 (br. s.，2 H) 8.35 (s，1 H) 298 I ch3 Ν|^λ; h2n^n^n^o 0。 0^A0,ch3 反-4-[2-胺 基-6-(5-氣-6-甲氧基吡啶-3-基>4-甲基-7-側氧基吡啶 并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己 基}氧基)乙酸 甲酯 472.2 (400 MHzs DMSO-c/6 ) δ ppm 1.21-1.40 (m, 2 H) 1.58 ((1,7=10.36 Hz, 2 H) 2.14 (d, 7=9.85 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.69-2.87 (m,2H)3.46 (dd, 7=13.26, 8.97 Hz, 1 H) 3.67 (s,3H)3.99 (s, 3 H) 4.18 (s, 2 H) 5.47 (br. s., 1 H) 7.22 (br. s., 2 H) 8.01 (dd, 7=12.25, 1.89 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.32 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 299 I ch3 h2n^n^n^o 0。 ό人 2^ 反·4-[2-胺 基-6-(5-氣-6-曱氧基。比啶· 3-基)斗甲基-7-側氧基吼啶 并[2,3-d]嘧咬-8(7H)-基]環己 基}氧基)乙皤 胺 457.2 (400 MHz，DMSO-為）δ ppm 1.27-1.46 (m, 2 H) 1.64 (d，>10.61 Hz，2 H) 2.22 (d，戶 10.61Hz， 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.85 (br. s.，2 H) 3.44-3.64 (m， lH)3.91(s，2H)4.05(s， 3 H) 5.52 (br. s.s 1 H) 7.15 (br. s_，lH) 7.28 (br. s.,2H)7.38(br. s.s 1 H) 8.07 (dd，户 12.25,1.89 Hz, lH)8.13(s, 1H) 8.38(d,y=2.02 Ηζ,ΙΗ) 123901.doc 192· 1334353 化合物 合成方法 (產率％) 化合物 名稱 LRMS m/z
lE NMR 300 Η
Η 2-胺基-8-(反-4-{[(2S)-2,3-二經基丙基] 氧基}環己 基)-6-(6-甲氧 基0比咬·3-基) 4-甲基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H> 酮 456 (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.45 (m, 2 Η) 1.71 (m, 2 Η) 2.15-2.26 (ms 3 H)2.60 (s,3H)2.68 (d, J=5.05 Hz, 1H) 2.82 (bs, 2 H) 3.44 (m, 1 H) 3.57-3.75 (m，4 H) 3.87 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 5.22 (s,2H)5.51 (bs, 1 H) 6.80 (d，<7=8.84 Hz，1 H) 7.71-7.78 (m, 1 H) 7.96 (dd，户8.72, 2.40 Hz, 1H) 8.30 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 301 Η
-ο Η ο 2_胺基[反-4-(2-經基乙氧 基)環己基]·4· 曱基比 嗤-3-基)吡咬 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)·酮 385 (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 1.20-1.35 (m, 2 Η) 1.54-1.61 (m,2H)2.09-2.16 (m, 2 Η) 2.57 (s, 3 H) 2.71-2.93 (m，2 H) 3.46-3.53(m,5H)4.57 (t, 1 H) 5.33-5.56 (m, 1 6 6.94 (s，1 H) 7.19 (s， 2 H) 7.49-7.66 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 12.95-13.12 (m, 1 H) 302 Η
-ο 0Η 2-胺基-8-[反· 4-(2-經基乙氧 基)環己基Η-甲基-6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)咕啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 399 (400 MHz, DMSO-為)δ ppm 1.18-1.34 (m, 2 Η) 1.47-1.59(m,2H)2.06-2.16 (m, 2 Η) 2.56 (s, 3 H) 2.69-2.92 (m, 2 H) 3.44-3.53 (m,5H)3.86 (s,3H)4.58(t,y=5.18 Hz, 1H) 5.34-5.57 (m,l H) 7.05 (br. s., 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 303 Ν 2 Η
5—0 2-({順斗[2-胺 基-6-(6-甲氧 基°比咬-3-基)-4-甲基-7-側氧 基啦啶并[2,3-d]嘧啶·8(7Η)-基]環己基}氧 基）乙醢胺 439 (400 ΜΗζ，DMSO-為)δ ppm 1.29-1.37 (m, 2 Η) 1.38-1.51 (m, 2 Η) 1.99-2*11 (ms 2 Η) 2.55 (s, 3 Η) 2.83-3.08 (m，2 Η) 3.58-3.67 (m, 1 Η) 3.82 (s, 2 Η) 3.88 (s, 3 Η) 5.41-5.66 (m, 1 Η) 6.84 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.06-7.24 (m，3 H) 7.38 (br. s„ 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.00 (0(1,7=8.59,2.53 Hz, 1 H) 8.42 (dsy=2.53 Hz, 1 H) '< S ) 123901.doc 193· 1334353 化合物 合成方法 (產率％) 化合物 名稱 LRMS m/z !h nmr 304
2- ({順》4-[2-胺 基-6-(5-氣-6-甲氧基0比啶- 3- 基)~4_曱基-7-側氧基吡啶 并仏3-d]嘧咬· 8(7H)-基]環己 基}氧基)乙釀 胺 457 (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.24-1.39 (m, 2 H) 1.39-1.53 (ms2H)1.95-2.15 (m，2 H) 2.57 (s，3 H) 2.81-3.12 (m，2 H) 3.56-3.69 (m，lH) 3.82 (s，2H)3_98(s，3H) 5.36-5.67 (m, 1 H) 7.02-7.29 (m, 3 H) 7.38 (br. s., 1 H) 8.00 (dd, 7-12.13, 1.77 Hz, 1 H) 8.06 (s，1 H) 8_30 (d， J=2.02 Hz, 1 H) 305
2-({順~4-[2-胺 基甲基-7-側氧基-6-(1Η· °比嚷-4-基)0比 啶并[2,3-d]嘧 啶-8(7H)·基] 環己基}氧基） 6醯胺 398 (400 MHz, DMSO-i/e) δ ppm 1.26-1.37 (m, 2 H) 1.39-1.52 (m,2H)2.00-2.11 (m,2H)2.58(s,3 H) 2.89-3.09 (m,2H) 3.62-3.69 (m, 1H)3.85 (s, 2 H) 5.46-5.68 (ms 1 H)7.01(br. s.,2H)7.31 (br. s.s 1 H) 7.49 (br. s., 1 H)8.12(s, I H)8.16(br. s.，1 H) 8.34 (br. s.，1 H) 12.85 (br. s.，1 H) 306 N 2 Η
2-({順-4-[2-胺 基《4-甲基-6-(1-曱基·1Η·。比 唑基)-7-側 氧基咕啶并 [2,3-d]嘧啶 _ 8(7H)-基]環己 基}氧基)乙醯 胺 412 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.27-1.35 (m, 2 H) 1.40-1.50 (m,2H) 1.99-2.10 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 Η) 2.86-3.07 (m，2 H) 3.63-3.70 (m, 1H)3.85 (s，2H)3.87(s，3H) 5.45-5.73 (m,lH)7.03 (br. s., 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.55 (s,lH) 8.10 (ds 7=12.13 Hz, 2 H) 8.31 (s,lH) 307 η2ν
CH—o 2-({順>4-[2-胺 基-6-(2-甲氧 基0^咬-5-基)-4-曱基-7-側氧 基吼啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧 基)乙醯胺 440 (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.28-1.38 (m, 2 H) 1.38-1.51 (m,2H)1.98-2.12 (m, 2 H) 2,56 (s,3 H) 2.84-3.06 (m，2 H) 3.57-3.67 (m，lH) 3.82 (s,2H)3.96 (s,3H) 5.41-5.63 (m,lH)7.00-7.29 (m，3 H) 7.39 (br. s., 1 H) 8.13 (ss 1 H) 8.88 (s, 2 H) 12390 丨.doc 194· 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 结構 化合物 名稱 LRMS m/z •hnmr 308 I Φ。 2-{[順·4-(2-胺 基·4-曱基-7-側氧基-6-喹 啉-3-基吡啶 并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)環己 基]氧基}乙醯 胺 459 (400 MHz，DMSO-成)δ ppm 1.33-1.41 (m，2 Η) 1.41-1.53 (m，2 Η) 2.07 (dd,7=12.51,0.88 Hz,2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.90-3.11 (m, 2 H) 3.61-3.69 (m,lH)3.83 (s,2H) 5.48-5.69 (m, 1 H) 7.10-7.32 (m, 3 H) 7.39 (br. s., 1 Η) 7·63 (t, J=7_33 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=8.40, 7.01,1.26 Hz, 1H) 8.04 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 8.23 (s, 1 H) 8.64 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 9.16((1,7=2.02 Hz, 1 H) 309 I ch3 人。 °-Λνη2 2-({反·4-[2-胺 基-6-(6-甲氧 基°比咬-3 -基)-4-甲基-7-侧氧 基啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)· 基]環己基}氧 基)乙醯胺 439 (400 MHz, DMSO-式)δ ppm 1,25-1.39 (m, 2 H) 1.50-1.62 (m,2H)2.10-2.20 (m, 2 H) 2.39-2.45 (ms 2 H) 2.55 (s, 3 H) 3.38-3.50 (m, 1 H) 3.84 (s,2H)3.88(s,3H) 5.30-5.53 (m, 1 H) 6.84 (d,y=8.59 Hz, 1H) 7.08 (br. s., 1 H) 7.16 (br. s., 2 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.98-8.02 (m, 1 H) 8.41-8.45 (m, 1H) 310 I η2ν 义 ν工 6。 0人2 2-{[反·4-(2-胺 基·4·甲基-7-側氧基-6-喹 啉-3-基吡啶 并P，3-d]嘧啶-8(7H)-基)環己 基]氧基}乙醢 胺 459 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27-1.41 (m, 2 H) 1.58- 1.68 (m52H)2.10-2.23 (m, 2 H) 2.29-2.38 (m,2H)2.61(s,3H) 3.58- 3.69 (m, 1 H) 3.86 (s, 2 H) 5.37-5.60 (m, 1 H) 7.10 (br.s.,lH) 7.26 (br. s.，3 H) 7.64 (ζ J=7.45 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 8.04 (t, 7=7.45 Hz, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H)9.17(s, 1H) 311 I CH, ?h3 fr° N丨 h2m人μ人y人ο 6。 °-Λνη2 2·({反 4-[2·胺 基«2-甲氧 基鳴咬-5-基)-4-曱基-7-側氧 基nt啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧 基)乙趄胺 440.2 (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.34-1.46 (m, 2 H) 1.6M.72 (ms2H)2.16-2.28 (m，2 H) 2.64 (s，3 H) 2.80-3.02 (m，2 H) 3.45-3.60 (m, 1 H) 3.93 (s，2 H) 4.04 (s，3 H) 5.39-5.61 (m，lH) 7.17 (br. s., 1 H) 7.28-7.39 (m, 3 H) 8.21 (s, 1 H) 8.97 (s, 2H) 123901.doc •195· 1334353
化合物 312 合成方法 (產率％) 結構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR I 6。 ^νη2 2-({反斗[2-胺 基*4·甲基-7-側氧基-6-(1Η-"tt峻*4-基)0比 啶并[2,3-d]嘧 啶-8(7H)-基] 環己基}氧基） 6醢胺 398.2 (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 1.27-1.40 (m, 2 H) 1.50-1.61 (ms2H)2.08-2.20 (m，2 H) 2.57 (s，3 H) 2.72-2.88 (m,2H) 3.39-3.54 (ms 1 H) 3.86 (s，2 H) 5.48 (br. s_，2 H) 7.05 (br· s.，2 H) 7.41 (br. s.，2H)8.12(s，2H)8.34 (br. s.s 1 H) 313 I ch3 6。 ^nh2 2-({反*4-[2-胺 基·4-曱基-6-(1-甲基-1Η-吡 唑*4-基)-7-側 氧基°比啶并 [2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己 基}氧基)乙醯 胺 412.2 (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 1.26-1.39 (m, 2 H) 1.47-1.61 (m,2H)2.09-2.19 (m，2 H) 2.56 (s，3 H) 2.71-2.91 (m,2H) 3.37-3.55 (m,lH)3.85 (s, 5 H) 5.17-5.88 (m, 1 H) 7.01-7.14 (m, 3 H) 7.27 (br. s., 1 H) 8.08 (d, *7=8.84 Hz，2 H) 8.33 (s， 1H) 314 I ch3 η2ιΛ工 ψ 2- 胺基-8-[反- 3- (2-羥基乙氧 基)環丁基]-6-(6-曱氧基"比 啶-3-基)4-甲 基。比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 398.2 (300 MHz, DMSO-d6) δρρπι 2.18-2.33 (m， J=10.46, 10.46 Hz，2H) 2.56 (s,3H) 3.12-3.25 (m，2H)3.36(q，J=5.34 Hz，2H)3_54(q，J=5.34 Hz, 2H)3.89 (s, 3H) 4.35-4.45 (m, 1H)4.63 (t，J=5_37Hz，lH)6.15-6.31 (m, J=8.67, 8.67 Hz, 1H)6.86 (d, J=8.67 Hz，lH)，7.22(s，2H)， 7·96-8.07 (m，2H)，8.44 (d，J=2.45 Hz，1H) 315 I ch3 ,ΧρΧΧ： H2N人N工y工。 φ 2-胺基-6-(5-氣-6-甲氧基 咬-3·基)-8-[反-3-(2-羥基 乙氧基)環丁 基>4-甲基啦 啶并P，3-d]嘧 啶·7(8Η)·酮 416.2 (300 MHz, DMSO-de) Sppm2.27(t，J=10.46 Hz, 2H) 2.56 (s, 3H) 3.10-3.26 (m, 2H)3.36 (q, J=5.18Hz, 2H)3.54 (q, J=5.40 Hz, 2H)3.98 (s, 3H) 4.33-4.44 (m, 1H) 4.63 (t, J=5.46 Hz, 1H) 6.13-6.31 (m，1H，J=8.85 Hz, 1H)7.27 (s, 2H) 8.02 (dd，J=12_15, 1.98 Hz， 1H) 8.08 (s，lH) 8.3 l(d， J=1.88Hz, 1H) 123901.doc 196· 1334353
化合物 合成方法 (產率％) 结構 化合物 名稱 LRMS m/z *H NMR 316 I ch3 ?h3 fr° h2m 人 人。 〇V"〇H 2- 胺基-8-[反· 3- (2-羥基乙氧 基)環丁基]-6-(2-甲氧基嘧 啶-5-基)·4-曱 基。比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)· m 399.2 (300 MHz, DMS0-d6) δρρπι 2.18-2.32 (m, 2H) 2.55 (s，3H) 3.12-3.24 (m，2H) 3.33-3.36 (m， 2H) 3.47-3.58 (ms 2H) 3.95 (s, 3H) 4.33-4.47 (m, 1H) 4.58-4.70 (m, 1H) 6.15-6.31 (m, 1H) 7.28 (s, 2H),8.14(s, 1H), 8.89 (s, 2H) 317 I ch3 h2m人hJ人y人Ο ψ。 δ人2 2-({反-3-[2-胺 基-6-(6-甲氧 基。比咬-3-基)-4-曱基-7-側氧 基。比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環丁基}氧 基）乙醯胺 411.2 (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2.28-2.39 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) 3.08-3.25 (m，2H) 3.75 (s，2H) 3.89 (s,3H) 4.41-4.57 (m, 1H) 6.17-6.31 (m，1H) 6.86 (d, J=8.67 Hz, 1H)7.13-7.37 (m, 4H), 7.95-8.08 (m, 2H), 8.44 (d, J=2.45 Hz, 1H) 318 I ch3 η2ν^ν^ν^ο 0。 0人2 2- ({反-3-[2-胺 基-6-(5-氣-6-曱氧基"比啶- 3- 基>4-甲基-7-側氧基吡啶 并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環丁 基}氧基）乙醯 胺 429.2 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2.32-2.39 (ms 2H) 2.56 (s, 3H) 3.10-3.24 (m，2H) 3.75 (s，2H) 3.98 (s,3H) 4.39-4.56 (m, 1H) 6.18-6.30 (m, 1H)7.08-7.35 (m, 4H),8.02 (dd, J=12.24, 1.88 Hz, 1H) 8.08 (s,lH), 8.31 (d, J=1.88Hz, 1H) 319 I CH- ?η3 fr° Η2Ν义Ν工y工。 0。 6人2 2-({反-3-[2-胺 基-6-(2-曱氧 基0S咬-5-基)-4-甲基-7-側氧 基吼啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環丁基}氧 基）乙醢胺 412.2 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24-2.41 (m, 2H) 2.57 (s,3H) 3.09-3.25 (m, 2H)3.76 (s, 2H)3.96 (s, 3H) 4.42-4.54 (m, 1H) 6.13-635 (m, 1H)7.19-7.38 (m, 4H),8.16 (s,lH),8.90 (s, 2H) 實例101. ΡΙ3-Κα生物化學檢定 使用活體外激酶檢定相對於ΡΙ3-Κα就效能評估本發明之 化合物。藉由測定受質ΡΙ(4,5)Ρ2之填酸化含量活體外量測 ΡΙ3-Κα活性。在配位體置換螢光偏振（FP)檢定中，藉由與 123901.doc 197-
·〆，、^D 1334353
Gripl PH域結合監測產物PI(3,4,5)P3之形成，其中將與 Gripl PH域複合之經TAMRA標記之PI(3,4,5)P3經ΡΙ3-Κα反 應中所形成之ΡΙ(3,4,5)Ρ3置換，從而導致FP信號減弱。小 鼠ΡΙ3-Κα Ρ110及Ρ85亞單元共表現於昆蟲細胞中且共純化 至同質。ΡΙ(4,5)Ρ2獲自Cayman。經TAMRA標記之 PI(3,4,5)Ρβ係來自 Echelon，Grip 1 PH域係來自 Dundee且其 他試劑係來自Sigma。
所有檢定均在室溫下在Corning實心黑色96孔半面積 (half area)板中使用 LJL分析器（Molecular Devices)進行。 檢定緩衝液含有 50 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaC卜 5 mM DTT及0.05% CHAPS。將乾燥粉末PI(4,5)P2溶解於50 mM TRIS(pH 8)中以產生1 mM儲備溶液。隨後，將 PI(4,5)P2儲備溶液於檢定緩衝液中稀釋至60 μΜ，且在使 用前超音波降解處理30 sec。向檢定板中依次添加下列試 劑：10 pL 60 μΜ PI(4,5)P2、5 μ!^ 4 ηΜ ΡΙ3-Κα、2 μί於 25% DMSO中之化合物、3 pL含有200 μΜ ATP及33 mM MgCl2之混合物。反應之最終體積為20 pL。將反應混合物 在室溫下培育35 min。隨後，將反應用20 pL 20 mM EDTA 停止。反應停止後，將15 pL檢定混合物轉移至含有480 nM Gripl PH 域及 12 nM 經 TAMRA 標記之 PI(3,4,5)P3 之 15 pL檢測混合物的9 6孔半面積板中。在5 3 5 nm下激發且5 8 0 nm下發射的LJL分析器上讀數之前，使FP信號擴大40 min ° 抑制百分率係基於以下等式計算： 123901.doc -198- 1334353 抑制 ％ = [1-(FP 化合 *-FPmax)/(FPmin-FPmax)]xlOO， 其中FP化**為給定化合物濃度下FP讀數，FPmin為在不存在 化合物之情況下ΡΙ3-Κα反應之FP信號，且在不存 在ΡΙ3-Κα及化合物之·情況下本底FP信號。藉由使用 GraphPad Prism曲線擬合程式相對於化合物濃度將FP信號 擬合為S形劑量反應等式確定IC50。 實例102. ΡΙ3-Κα細胞檢定 使用如下細胞檢定相對於ΡΙ3-Κ就效能評估本發明之化 ® 合物。藉由量測ΑΚΤ在絲胺酸473處之磷酸化含量測定ΡΙ3-Κ在細胞中之活性。在ELISA格式中，使用抗磷酸 AKT(Ser473)抗體（Cell Signaling #4058)量測 AKT Ser磷酸 化。 檢定使用健康生長之人類乳癌細胞BT20(PI3K突變）。使 BT20細胞在 10% FBS + GLN(1:100)+PS(1:100)+1 mM丙酮酸 鈉+0.1 mM重碳酸鈉+非必需胺基酸溶液（1:100)MEM培養 基（MEM+all)中生長。當細胞接近85%+長滿時，將細胞用 PBS清洗一次且用胰蛋白酶EDTA胰蛋白酶化3分鐘。將細 胞再懸浮於10% FBS MEM all中且在1400 rpm下離心使體 積減小歷時5分鐘。將細胞再懸浮於0.5% FBS MEM all中 且在細胞計數器上計數。將細胞在0.5% FBS MEM all中在 96孔平底板中以100微升/孔之體積以25,000個細胞/孔接 種。陰性對照孔僅接收100 gL無細胞之0.5% FBS MEM all 培養基。將板在細胞培養培育箱中在37°C下用5% C02培育 隔夜。 123901.doc -199- 1334353 第2天，在0.5% FBS MEM all培養基中製備測試化合物 且以1:3連續稀釋獲得11個測試濃度。各濃度之化合物均 以雙份測試。將化合物溶液以25微升/孔添加至細胞板中 之相應孔中’且將25微升/孔媒劑（於〇_5% FBS MEM all中 之0.5°/。DMSO)添加至陰性對照孔（無細胞）中及陽性對照孔 (有細胞無化合物）中》將板在細胞培養培育箱中在下 用5% C〇2培育1小時。培育1小時後，移除培養基，將1〇〇 微升/孔細胞溶解緩衝液添加至細胞板中且在室溫下震盈 15分鐘。15分鐘後，將細胞溶解產物轉移至虹1$;八板[用抗 填酸AKT(Ser473)兔子單株抗體，Cell signaling，分類號 #4058預塗佈]中且將板在室溫下在輕微震盪下培育2小 時。2小時後，清空孔中之内容物，用洗滌緩衝液將板洗 滌4次，且將1〇〇卟抗AKT1小鼠單株檢測抗體（CeU signaling，分類號#2967)添加至各孔中，在室溫下在輕微 震盪下培育1小時。1小時後，清空孔之内容物且將板用洗 務緩衝液洗務4次且將1〇〇 pL抗小鼠IgG HRP聯結抗體（ceu Signaling，分類號#7076)添加至各孔中，且在室溫下在幸成 微震盪下培育1小時。1小時後，清空孔之内容物，將板用 洗務緩衝液洗滌4次，且將1〇〇 pL TMB受質溶液（分類號 #T0440，Sigma)添加至各孔中，且在室溫下在輕微震盪下 培育20分鐘。顯色15分鐘後，將1〇〇吣停止溶液（1 N鹽酸） 添加至各孔中’且在45〇 nm下將板在ELISA板讀數器上讀 數0
123901.doc 200· K ^ J 1334353 表2. ΡΙ3-Κα生物化學及細胞活性資料
化合物編號 ΡΙ3·Κα細胞檢定 ΡΙ3-Κα生物化學 ΡΙ3-Κα生物化學 IC50 μΜ 檢定ICSQ μΜ 檢定抑制％ 101 0.00349 0.011 102 0.0179 0.015 103 2.33 0.4 104 10 10 μΜ下 43 105 0.234 0.024 106 0.495 0.045 107 0.305 0.023 108 0.00382 0.00157 ΙΟμΜ 下 99 109 0.0584 0.0063 10 μΜ 下 99 110 0.106 0.017 111 0.0161 0.00296 112 0.0742 0.0391 113 0.0952 0.021 114 1.18 0.11 115 0.00382 0.00075 116 5.75 0.83 117 10 10 μΜ下32 118 8.37 1.1 119 5.71 0.31 120 0.896 0.042 121 10 50 μΜ下27 122 10 123 0.65 0.068 124 0.00258 0.008 125 9.01 1.43 126 5.48 0.856 127 0.00276 0.00048 128 3.53 0.275 129 2.75 0.004 130 10 0.054 131 7.98 3.4 132 10 5.5 133 0.603 0.06 134 8.3 2.1 135 0.0461 0.00177 136 0.0263 0.00308 137 0.019 0.000989 138 0.146 0.0297 139 0.017 0.00503 140 0.000793 0.00103 141 10 7.08 142 1.39 0.792 143 0.669 0.244 123901.doc -201 · 1334353
化合物編號 ΡΙ3-Κα細胞檢定 ICso μΜ ΡΙ3-Κα生物化學 檢定IC5d μΜ ΡΙ3-Κα生物化學 檢定抑制％ 144 0.00305 0.00101 145 0.622 0.168 146 0.00176 0.000731 147 0.00484 0.000524 148 0.0147 0.00478 149 >10 0.31 150 >10 1.4 151 >10 4.9 152 0.0036 0.024 153 2.76 0.46 154 0.475 0.018 155 0.0829 0.011 156 0.169 0.0067 157 0.305 0.044 158 0.0319 0.0013 159 0.0876 0.0046 160 1.04 0.15 161 0.934 0.055 162 0.0472 0.014 163 0.0204 0.0012 164 1.3 0.036 165 0.0558 0.0012 166 0.262 0.0095 167 2.36 0.68 168 0.228 0.13 169 0.34 0.088 170 10 3.4 171 0.0254 0.0016 172 0.116 0.015 173 0.322 0.27 174 0.019 0.0076 175 0.0193 0.0043 176 0.00466 0.012 177 0.00802 0.0024 178 0.064 0.031 179 0.00737 0.0039 180 0.00339 0.0016 181 0.0176 0.012 182 0.0101 0.0062 183 0.00469 0.009 184 0.211 0.11 185 0.0152 0.018 186 0.0252 0.01 187 0.0172 0.0095 188 0.0718 0.0094 189 0.0212 0.0027 123901.doc -202- 1334353
化合物編號 ΡΙ3-Κα細胞檢定 ΡΙ3-Κα生物化學 ΡΙ3-Κα生物化學 IC5〇 μΜ 檢定IC50 μΜ 檢定抑制％ 190 2.69 0.47 191 0.0031 0.0011 192 0.00508 0.093 193 0.00701 0.028 194 0.00597 0.0059 195 0.0757 0.023 196 0.0366 0.0045 197 0.236 0.188 198 0.262 0.13 199 0.0199 0.0185 200 0.0714 0.0066 201 0.0153 0.0037 202 1.67 0.23 203 0.0258 0.02 204 0.143 0.0075 205 0.0167 0.015 206 0.0265 0.0082 207 0.0119 0.002 208 0.00964 0.0294 209 0.064 0.011 210 0.00677 0.0023 211 0.399 0.078 212 0.176 0.056 213 0.138 0.017 214 0.594 0.048 215 0.0221 0.006 216 0.0456 0.0046 217 0.0135 0.0016 218 1.02 0.094 219 0.0949 0.014 220 0.145 0.0077 221 0.0578 0.0028 222 2.13 0.1 223 0.249 0.022 224 0.12 0.021 225 0.0366 0.0054 226 0.0415 0.12 227 0.318 0.029 228 0.256 0.038 229 0.0179 0.015 230 0.0339 0.02 231 3.45 0.17 232 0.0414 0.0089 233 0.0942 0.011 234 0.314 0.039 235 0.623 0.032 123901.doc •203 - 1334353
化合物編號 ΡΙ3-Κα細胞檢定 PB-Κα生物化學 ΡΙ3-Κα生物化學 IC50 μΜ 檢定IC5〇 μΜ 檢定抑制％ 236 10 0.046 237 0.397 0.012 238 4.53 0.34 239 1.27 0.3 240 0.101 0.089 241 0.0793 0.01 242 0.0884 0.015 243 0.316 0.018 244 0.437 0.03 245 0.181 0.067 246 0.172 0.027 247 0.671 0.2 248 0.127 0.007 249 0.121 0.0063 250 0.0164 0.00234 251 0.0283 0.00059 252 0.055 0.0029 253 0.00492 0.019 254 0.00792 0.0017 255 0.00957 0.002 256 0.0202 0.0031 257 0.0231 0.011 258 0.0265 0.088 259 0.0267 0.045 260 0.0332 0.0039 261 0.0348 0.004 262 0.0459 0.015 263 10 3.3 264 0.556 0.062 265 0.00143 266 0.0493 0.0022 267 10 0.81 268 2.52 0.3 269 2.09 0.095 270 0.657 0.11 271 0.042 0,0082 272 0.0437 0.0044 273 0.0251 0.0023 274 0.00781 0.0018 275 0.0468 0.012 276 0.0051 0.000788 277 0.0206 0.00159 278 0.0505 0.00130 279 0.0305 0.0029 280 0.0039 281 >10 1.2 123901.doc •204- 1334353
化合物編號 ΡΙ3-Κα細胞檢定 ICs〇 μΜ ΡΙ3-Κα生物化學 檢定IC50 μΜ ΡΙ3-Κα生物化學 檢定抑制％ 282 0.265 0.017 283 0.0722 0.005 285 0.018 0.0099 286 0.0131 0.00485 287 0.0389 0.0022 288 0.0053 0.00144 289 0.0295 0.0176 290 0.0335 0.00758 291 0.0965 0.0552 292 0.0121 0.00928 293 0.0153 0.00531 294 0.0026 295 0.0962 0.0529 296 0.0091 0.0297 299 0.00735 0.000686 300 0.0132 0.00682 301 0.137 0.0146 302 0.226 0.0223 303 0.0205 0.00387 304 0.00768 0.00158 305 0.148 0.0148 306 0.998 0.0581 307 0.0829 0.00362 308 0.116 0.0177 309 0.0193 0.00579 310 0.0555 0.0113 311 0.0519 0.00411 312 0.256 0.0135 313 0.376 0.0479 314 0.0508 0.0102 315 0.0146 0.00311 316 0.0935 0.00665 317 0.0335 0.00472 318 0.0126 0.00214 319 0.11 0.00591 實例103.小鼠異種移植功效研究 在皮下異種移植模型中研究實例53中所揭示之2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）-6-(6•甲氧基吡啶·3·基）-4-甲基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物152)之活體内功效。歸因於 人類腫瘤細胞株PC3(PTEN缺失）、U87MG(PTEN缺失）及 123901.doc -205 - 1334353 SKOV3(PI3Ka H1047K)不同的遺傳本底及相對較高水平的 磷醯基AKT S473信號，選擇其用於活體内功效研究。將 細胞植入無胸腺小鼠之後脅中且在起始用化合物152每曰 經口治療之前腫瘤尺寸生長至100-200 mm3。各腫瘤模型 中，化合物152展示劑量依賴性抗腫瘤功效，導致PC3退 化，SKOV3及U87MG腫瘤生長受抑制。資料概述於表3中 且代表性實例展示於圖1-3中》對所有所測試的模型而 言，1 mg/kg為有效劑量。 動物管理：自Charles River Laboratory獲得重約22 g之 雌性及雄性無胸腺小鼠（6-8週大）。將動物安置在Pfizer動 物園中處於12 h照明/黑暗週期中且所有程序根據Pfizer實 驗動物管理及使用委員會（Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)進行。允許動物隨意自由獲取齧 齒動物食物及水且將動物維持在乾淨的室内條件下。在研 究開始之前，使動物適應至少48 h。 細胞株：將所有細胞株在37°C下在加濕5〇/〇 C02培育箱中 培養。U87 MG神經膠母細胞瘤細胞株係獲自美國典型微 生物菌種保藏中心（American Type Culture Collection)(ATCC) 且與補充有15% FBS及2 mM麩醯胺酸之DMEM—起培養。 PC3前列腺癌細胞株係獲自美國國家癌症研究所（National Cancer Institute)且在補充有10% FBS及2 mM楚醯胺酸之 RPMI培養基中培養。SKOV3卵巢癌細胞係獲自ATCC且經 由小鼠傳代多次且在補充有10% FBS及2 mM麵醯胺酸之 McCoy 5A培養基中培養。由密蘇裏大學動物診斷實驗室 v > 123901.doc •206- 1334353 研究中心（University of Missouri Research Animal Diagnostic
Laboratory)就已知種類之鼠類病毒及黴漿菌屬污染測試所 有細胞株。 小鼠異種移植模型··由胰蛋白化收集培養物中之 U87MG(神經膠母細胞瘤）、PC3(前列腺癌症）及SKOV3(卵 巢癌症）細胞株。簡言之，將2.5-4X106腫瘤細胞懸浮於用 於培養各細胞株之無血清之培養基中且在第〇天經皮下 (s.c)植入小鼠之後脅區中。當平均腫瘤尺寸為ι〇〇2〇〇 • mm3時’植入10-14天後，開始用調配於1〇〇/0乙醇、4〇0/〇 PEG及50°/。檸檬酸鈉緩衝液或僅媒劑中之化合物ι52每曰治 療。 每週兩次量測腫瘤且以（長度x寬度2)/2之結果計算腫瘤 體積。當媒劑處理之動物中腫瘤達>1500 mm3之尺寸時或 當判斷不利影響動物之健康狀況時，通常終止研究。研究 末期’腫瘤生長抑制百分率值計算為lOOxQq(化合物處理 春 之組之腫瘤體積*终-艘瘤體積*初）/(媒劑處理之組之腫瘤體 積最*-腫瘤體積h )]) 〇適當時，各組之腫瘤退化百分率計 算為10〇χ(腫瘤體積*终_腫瘤體積^^)/(腫瘤體積最初）。就功 效研究而言，各劑量組使用一組12個動物。一組代表性動 物在所指示之時間死亡，切除腫瘤且自左心室取血樣且立 即置放於填裝硫酸肝素之小瓶中。通常將一半腫瘤固定於 1〇%中性緩衝福爾馬林中’石蠟包埋且切片用於免疫組織 化學。將另一半於液氮中冷凍且稍後加工以產生細胞溶解 產物用於乾調節研究。 123901.doc 207-
./· S 1334353 表3.小鼠異種移植功效資料 細胞株 腫瘤類型 最初腫瘤體積 (mm3) 劑量毫克/ 公斤/天 生長抑制 (%) 退化 (%) PC3 前列腺瘤 126 0.25 45 126 0.5 62 124 1 89 125 2 19 SKOV3 卵巢瘤 146 0.5 46 146 1 66 146 2 82 U87MG 神經膠質瘤 134 0.1 18 135 0.3 56 135 1.0 76
實例104.活體内靶調節研究 由ELISA進行確定化合物152治療對S473上AKT磷酸化 之效果的活體内靶調節研究且由IHC進行確定化合物152治 療對S235/S236上S6磷酸化之效果的活體内靶調節研究。 將所切除之腫瘤在乾冰上冷凍且使用FAST PREP儀器 (Qbiogene)磨碎。簡言之，將冷;東腫瘤置放於Fast Prep基 質管中，添加冷溶解緩衝液[20 mM HEPES(pH 7.5)、150 mM NaCl、1.0 mM 乙二胺四乙酸納、1% Triton X-100、 2.5 mM焦填酸納、1 mM原叙酸納、1 pg/ml亮抑蛋白酶肽 及1 mM PMSF]且將樣品離心5 sec，混合且將過程再重複 兩次。將樣品在冷藏Eppendorf離心機中在14,000 RPM下 離心20 min。收集上清液且由ELISA測定總及磷醯基 AKT(S473)蛋白含量。比較同一時間點自所處理之動物切 除之腫瘤中的磷酸化程度與自媒劑所處理之動物切除之腫 瘤中的填酸化程度。將藉由在Eppendorf 54 1 7R離心機中在 123901.doc -208 - 1334353 4°C下在300〇xg下將個體血樣離心5 min所獲得的血漿樣品 儲存在-80°C下直至其可就藥物濃度而分析。簡言之，將 小鼠血漿中之血漿樣品（50 μΙ〇或化合物152標準物與乙腈 (3 μΙ〇混合且注入LC/MS/MS系統，其中分離出現在C-18 SB苯基（5 μΜ，2· 1 x50 mm，Agilent)反相高效能液相層析 管柱上。基於使用已知量之化合物所產生之標準曲線定量 各小鼠血漿樣品中抑制劑及内標物（0.5 μΜ 丁螺環酮）之 量。在所有3個以上所討論之模型中，化合物1 52治療在 ® S473處產生ρΑΚΤ之劑量依賴性抑制。時程及活體内靶調 節之劑量反應及血漿抑制劑濃度係在上述功效研究末期最 後劑量後測定且資料概述於表4中。就U87MG模型而言， pAKT S473靶調節之EC50化合物152血漿濃度計算為24 ηΜ 且與50%腫瘤生長抑制相關。 表4.異種移植模型中藥物動力學及藥效（PK-PD)相關性 細胞株 p-Akt/Akt(%) 游離血漿濃度(nM) lh 3h 7h 24h lh | 3h 7h 24h PC3 0.25 mg/kg 42±14 82±18 137±23 29 14 0 0.5 mg/kg 32士 4 3 8士 5 107±6 59 37 0 1 mg/kg 23±10 27±9 113士15 118 86 0 2 mg/kg 21±5 17±7 78±9 189 185 8 SKOV3 0.5 mg/kg 30±3 55±4 147±21 74 49 0 1 mg/kg 27±6 48±17 124士10 158 95 0 2 mg/kg 23±5 30±13 126±20 298 214 8 U87 0.1 mg/kg 44 26 0.3 mg/kg 27 85 1 mg/kg 11 238
【圖式簡單說明】 (S ) 123901.doc •209- 圖1展不2-胺基_8-(反_4•經基環己基）-6_(6_甲氧基η比变_ 3基）4甲基吼咬并[23d]喷啶巧（8Η)酮（化合物152)在 PC3腫瘤模型中劑量依賴性抗腫瘤功效之實例。 圖2展示化合物152在SK0V3腫瘤模型中劑量依賴性抗腫 瘤功效之實例。 圖3展示化合物152在U87MG腫瘤模型中劑量依賴性抗腫 瘤功效之實例。 123901.doc • 210-

Claims (1)

1334353 第096134605號專利申請案 ， 中文申請專利範圍替換本(99年10月） ^ 十、申請專利範圍： 1， 一種式（I)化合物
或其鹽， 其中：
R1為Η或視情況經至少一個R5基團取代之（(：1至烷 基； A為3至1〇員環烷基； R2為經至少一個R6基團取代之（(：1至(：；6)烷基； R3為（(^至（：6)烷基、（c2至c9)環雜烷基、（(：2至（：8)烯 基、（C2 至 C8)炔基、鹵素、氰基、_(CH2)nC(〇)〇Ri〇、 -(CH2)nC(0)N(RllaRllb)、COR〗2 ' (〇6至(：14)芳基或（(：2至 CO雜芳基，其中該等（(^至匕）烷基、（。至匕）環雜烷 基、（(：2至（：8)烯基、（(：2至（：8)炔基、（c6至c〗4)芳基及（c2 至C 9)雜芳基視情況經至少一個R 9基團取代； R4各自獨立地為-OH、齒素、CF3、-NR1UR〗lb ' (C!至 C6)院基、（(：！至（：6)烯基、（CdC6)炔基、（C〗至C6)烷氧 基、氰基、（(：3至（：1())環烷基、（(：2至（：9)環雜烷基、（(：6至 C14)芳基、（C2至 C9)雜芳基、_c(0)Ri2-C(O)NRHaRllb、 123901-991004.doc 1334353 -S(0)mR12 > -S(0)mNRllaRllb > -NRllaS(0)mRi2 -(CH2)nC(0)〇R1〇 . -(CH2)nC(0)N(RllaRllb) > -0C(0)R12 N -1^113<::(0)尺12或-财113(：(〇)]^(1111&111115)，其中該等（(：1至 C6)烧基、（CjC6)烯基、（CjC6)炔基、（CjC6)烷氧 基、（C3至C1Q)環院基、（c2至c9)環雜烧基、（(：6至（：12)芳 基及（C2至CO雜芳基各自視情況經至少一個Ri3基團取 代； R5各自獨立地為-0H、画素、CF3、-NRllaRllb、（(^至 C6)烷基、（c^C6)烷氧基、氰基、（C31C1G)環烷基、 (c2至c9)環雜烷基、（c^Cm)芳基、（c^c9)雜芳基、 -S(〇)mR12、-S(0)mNRllaRllb、-C(0)R12或-C(0)NRllaRllb，其 中該等（(^至匕）烷基、（(：〗至（：6)烷氡基、（C3至C10)環院 基、（(：2至<：9)環雜烷基、（(：6至（：14)芳基及（Cdc9)雜芳 基各自視情況經至少一個R9基團取代； R6各自獨立地為-OH、（C^C6)炔基、氰基、（(：：3至 C10)環烷基、（C2至C9)環雜烷基、（(：6至(214)芳基、（〇2至 c9)雜芳基、-C(0)R12-C(0)NRllaRllb、-S(〇)mR12、 -S(〇)mNRluRllb . -NRllaS(0)mR12-(CH2)nC(0)〇R1〇 . -(CH2)nC(0)N(RllaRllb)、-〇C(0)R12、-NRllaC(〇)R12 或 -NR"aC(0)N(R"aR"b) ’ 其中該等（CjC6)炔基、（(：3至 C10)環烷基、（(：2至(：9)環雜烷基、（(：6至（：12)芳基及（c2至 CO雜芳基各自視情況經至少一個Rl3基團取代； R各自獨立地為-OH、鹵素、CF3、-NR"aRllb、（(^至 c6)烷基、（CjC6)烯基、（cec6)炔基、（c^c6)烷氧 123901-991004.doc 1334353 基、氰基、（C^C1G)環烷基、（(：2至(：9)環雜烷基、（(：6至 Ci4)芳基、（C2至 C9)雜芳基、-C(0)R12-C(0)NRnaRUb、 -S(0)mR12、-S(0)mNRllaRllb、-NRllaS(0)mR12-(CH2)nC(0)0R10、 -(CH2)nC(0)N(RllaR"b)、_0C(0)Ri2、_NRHac(〇)Rl2 或 -NRllaC(0)N(R"aR"b)，其中該等（Cjc6)烷基、（(：1至 c6)烯基、（C^C6)炔基、（CdC6)烷氧基、（(：3至（：1())環 烧基、（c2至C9)環雜烷基、（〇6至(：12)芳基及（c2至C9)雜 芳基各自視情況經至少一個R13基團取代； > 10 R各自獨立地為Η或（(：1至(：6)烷基； 環雜烧基、（C2至CO雜芳基或（C6至C12)芳基，其中該等 ((^至匕）烧基、（c2至C9)環雜烷基、（c2至C9)雜芳基及 (C6至C】；〇芳基各自視情況經至少一個r1 3基團取代； R12各自獨立地為（Ci至C6)烷基、（C3至Ci〇)環烷基、 (c2至c9)環雜烷基、（c^c9)雜芳基或（c^Ci4)芳基， 一 其中該等（Cl至C6)烷基、（(：3至C10)環烷基、（C2至C9)環 雜烷基、（C2至C9)雜芳基及（C6至Cl4)芳基各自視情況經 至少一個R13基團取代； R13各自獨立地為-OH、鹵素、CF3、（c丨至c6)烷基、 ((^至(：6)烯基、（C^C6)炔基、（c^c6)烷氧基、氰基、 (C3至ClQ)環烷基、（C2至c9)環雜烷基、芳基、 (C2至C9)雜芳基、胺基、羰基、c_醯胺基、亞磺醯基、 S-碩醯胺基、C-羧基、N-醯胺基或N-胺甲醯基； ηι各自獨立地為1或2; 123901-991004.doc 1^^4353 6、7或8之整 11各自獨立地為〇、且 各自為獨立地選自〇、1、2、3、4 數 士 °月求項1之化合物或鹽，其中A為環己基。 如咕求項1或2之化合物或鹽，其中R3為⑷6至Cij芳基或 (2至CO雜芳基，其中該（匕至^4)芳基或（匸2至〇9)雜芳 基視情況經至少一個R9基團取代。 如。月求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：2· 胺基/-(5备6-甲氧基。比咬_3_基）冬[反_4仆經基乙氧 基）％己基]-4-甲基吡啶并[2,3_d]嘴咬_7(8H)酮；2_胺基· 8·[反_4-(2·經基乙氧基）環己基Ml曱氧基吡啶_3基）_ 心甲基》比。定并[2,3_d]n7(8H),;2{s_8_K_4_(2· 麵基乙氧基）環己基]_4_甲基_6H3H定并[2,3_d]喷 啶-7(叫酮；2_胺基_8_[反_4(2經基乙氧基）環己基]冬 (2_甲氧基H5-基）·4-甲基吼。定并[2,3♦密咬_7(叫 酮；2-胺基-8-[反-4_(2_經基乙氧基）環己基]冰甲基·卜 % (111-°比唾-4-基）》比唆并「9«3^1_^ + 开 U，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2_ 胺基 _6_ 溴-8-[反-4-(2_經基乙氧其 土）¼己基]-4-甲基π比π定并[2,3_d] °密°定-7(8Η)-·Ι ; 2-胺甚 s r,=- 牧暴·8-[順_4_(2_羥基乙氧基）環己基】- 4 -甲基-6 - (1Η - °比 〇坐-4--¾. \ 土）°比啶并[2,3-(1]嘧唆-7(811)-酮； 2-胺基-8-(反-4-{[(2S>：2；3 i 么羥基丙基]氧基}環己基）_6_ (6-甲氧基吡啶·3_基）_4_田# ^ 甲基0比咬并[2,3-d]喷咬_7(8Η)- 酮；2-胺基-8-[順-4_(2 二巷乙軋基）玉衣己基]_4_甲基_6_喧 J 嚯啶-7(8Η)-酮，· 2-胺基 _6_(5_ 氟 _6_ 12390I-991004.doc -4- 甲氧基基）·8_[順_4_(2_經基乙氧基）環[基]_4_甲 基比咬并[2,3-d]嘴喷_7(8Η)酮；2_胺基_8 [順_心(2經基 乙氧基）環己基]-6-(2_甲氧基嘧啶-5-基）-4_甲基。比啶并 [2,3-d]哺唆·7(8Η),，· 2胺基_8 [順_4(2_經基乙氧基）環 己基]6 (6-曱氧基。比咬_3基）_4曱基吡啶并[2,3d]鳴咬- 7(8H)-嗣；2_胺基_6冬8_[順_4_(2·經基乙氧基）環己基]_ 4-甲基。比咬并[2,3-d]喷啶_7(8H)_酮；2_胺基_6_[6(二甲 基胺基）吡啶-3-基]-8_[反_4_(2_羥基乙氧基）環己基]4甲 基《比啶并[2,3-d]嘧啶_7(8Η)_酮；2_({反_4_[2胺基_6(5· 氟-6-甲氧基吡啶_3_基）_4_甲基_7_側氧基吡啶并[2,3_d]嘧 啶_8(7H)_基]環己基}氧基）乙醯胺；（{反-4-[2-胺基-6-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基）-4-甲基-7-側氧基吡啶并[2,3_d]嘧 啶-8(7H)-基]環己基}氧基）乙酸曱酯；2_胺基_8 [反_4_(2_ 經基乙氧基）環己基]-4-曱基-6-(1Η-η比唑-3_基）吼咬并 [2,3-(1]嘴咬-7(8H)-酮，2-胺基-8-[反-4-(2-經基乙氧基）環 己基]-4-甲基-6-(1-曱基-1Η-°比唾-4-基）。比咬并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮；2-({順-4-[2-胺基-6-(6-甲氧基吡啶·3_基）_ 4-曱基-7-側氧基。比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧 基）乙醯胺；2-({順-4-[2-胺基-6-(5-氟-6-曱氧基D比咬·3_ 基）-4-甲基-7-側氧基》比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7Η)-基]環己 基}乳基）乙酿胺，2-(·{順-4-[2 -胺基-4 -甲基-7 -側氧美6 (1Η-吡唑-4-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基}氧 基）乙醯胺，2-({順-4-[2-胺基-4-甲基-6-(1-曱基-^。比 唑-4-基）-7-侧氧基》比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環己基） 123901-991004.doc 1334353 氧基）乙酿胺；2·({順-4·[2-胺基邻-曱氧基心-5-基）_ 4甲基-7-側氧基吡啶并[2,3d]嘧啶印基]環己基}氧 基）乙酿胺；2-{[順_4_(2_胺基+曱基_7_側氧基_6_喹琳_ 3- 基口比咬并[2,3，咬__)-基）環己基]氧基}乙醯胺； 2-({反_4-[2-胺基，6_曱氧基。比唆_3·基）心甲基·7_側氧 基吼咬并[2’3-d]哺唆，7Η)基]環己基}氧基）乙醯胺；2_ {[反-4-(2-胺基_4_甲基_7_側氧基_6喧啉」基吡啶并，弘 d]嘧啶-8(7H)-基）環己基]氧基}乙醯胺；2({反_4_[2胺 基-6-(2-甲氧基哺咬_5_基）_4_曱基側氧基吡啶并[2,3_d] 嘧啶_8(7H)-基]環己基}氧基）乙醯胺；2-({反-4-[2-胺基_ 4- 曱基-7-側氧基_6_(1H_吡唑_4_基）吡啶并[2,3_引嘧啶_ 8(7H)-基]環己基}氧基）乙醯胺：2_({反_4[2胺基冰甲 基-6-(1-曱基-1H_D比唑_4_基）_7_側氧基吡啶并[2,3_d]嘧 啶-8(7H)-基]環己基}氧基）乙醯胺；2_胺基_8_[反_3(2_羥 基乙氧基）環丁基]-6-(6-曱氧基〇比啶_3_基）_4_甲基吼啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮；2-胺基-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶_3· 基）-8-[反-3-(2-羥基乙氧基）環丁基]-4-曱基吡啶并[2,3_d] °ί® °疋-7 ( 8 Η)-嗣；2-胺基-8-[反-3-(2-經基乙氧基）環丁其] 6-(2 -甲乳基嘲咬_5·基）-4-甲基0比咬弁[2,3-d]嘴。定_7(8H)- 酮；2-({反-3-[2-胺基-6-(6-曱氧基吡啶-3-基）-4-曱基_7_ 側氧基。比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環丁基}氧基）乙醯 胺，2-({反-3-[2-胺基-6-(5-氟-6-甲氧基。比咬_3_基）_4_甲 基-7-側氧基^比咬并[2,3-d]嘴咬-8(7H)-基]環丁基丨氧基） 乙醯胺；2-({反_3-[2-胺基-6-(2-甲氧基嘴咬_5_基）_4_曱 123901-991004.doc -6- 1334353 基-7-側氧基。比啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基]環丁基丨氧基） 乙酿胺，或其鹽。 5· —種式（II)化合物 R1HN
R3 N
0 (II) 或其鹽， 其中： R1為Η或視情況經至少一個R4基團取代之（〇1至c6)院 基； R2為（(^至(：6)烷基、（(：2至（：8)烯基、（(：3至(：1())環烧 基、（C2至CO環雜烷基或-((^^((^至^4)芳基，其中該 等（c^c6)烷基、（<：2至〇8)烯基' (cdc10)環烷基、（C5 至C 8 )環烯基、（C 2至C 9 )環雜烷基及 -(CH2)n(C6至C14)芳基視情況經至少一個R4基團取代； R 為（Cl 至 c6)^基、（c2至C8)烯基、氰基、-(CH2)nC(0)0R5a 或-(CH2)nC(0)N(R5aR5b)，其中該（C〖至CO烷基或（C2至 Cs)烯基視情況經至少一個R4基團取代； R4 各自獨立地為-OH、i 素、CF3、-NR5aR5b、（(：,至 C6)燒基、（C^C6)烷氧基、氰基、（c3至ClQ)環烷基、 -S(0)mR5a、-S(0)mNR5aR5b、-C(0)R5U〇)NR5aR5b ; R5a&R5b各自獨立地為H、（(^至匕）烷基、（^至^)環 123901-991004.doc
雜烷基、（(^至心）雜芳基或（c6iCi4)芳基； ’ m各自獨立地為1或2 ;且 n各自獨立地為〇、1、2、3或4。 6. 如。月求項5之化合物或鹽，其中R3為-(CH2)nC(0)N(R5aR5b)。 7. 如明求項5或6之化合物或鹽，其中R2係選自由以下基團 組成之群：異丙基、烯丙基、環戊基、環丁基、羥基環 己基、羥基環戊基、羥基環丁基、羥基環庚基、曱氧基 乙基、甲氧基丙基、乙基、曱基、環丙基、環丙基曱 基、％丙基乙基、2-曱基-2-羥基丙基、3_甲基_3_羥基丁瘭 基、曱氧基苯甲基及氯苯曱基。 8. 如明求項5之化合物，其係選自由以下各物組成之群：2_ 胺基-8-(反_4_羥基環己基曱基_7_側氧基_N_m吡唑_ 5- 基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_6_曱醯胺；2-胺基-N-(1-乙基-1H-。比唑-5-基）-8-(反-4-羥基環己基）_4_甲基_7_側 氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_6_甲醯胺；8_環戊基_4_ 甲基-2-甲基胺基-7-側氧基_7,8_二氫_吡啶并[2,3_d]嘧啶_ 6- 甲酸（1H-吡唑-3-基）-醯胺；2_胺基_8_異丙基曱基_7_ K 側氧基-N-1H-吡唑-5-基_7,8_二氫吡啶并[2,3_d]嘧啶曱 醯胺；2-胺基-N-(l-乙基_1H_吡唑_5_基）_8_異丙基-曱 基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱醯胺；8_環 戊基-N-[(卜乙基_iH_d比唑_4_基）甲基]_4甲基_2气甲基胺 基）-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3_d]嘧啶_6_甲醯胺；8 環戊基-4-甲基-2-(甲基胺基）_7·側氧基_N吡啶_2基j 8 二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺；及8_環戊基異噁 12390N991004.doc J -8 - 唑-3-基曱基_2_(甲基胺基）_7_側氧基_7,8二氫吡啶并 [2,3-d]嘧啶_6_甲醯胺，或其鹽。 種化合物，其係2-胺基—8-[反-4-(2-經基乙氧基）環己 基]+ (6-甲氧基》比咬_3·基）_4_甲基吡啶并[2,3 d]嘧啶 7(8H)-酮。 % 10. 一種化合物，其係選自由以下各物組成之群：2胺基· (反I羥基環己基）-6-(6_甲氧基吡咬_3_基）_4_曱基吡:定并 〇d]嘴啶_7(8H)，； 2_胺基·8·(順·4_羥基環己基 (6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基吡啶并[2,3_d]嘧啶·7(8η)_ Τ ; 2-胺基_6_[6_(二曱基胺基）d比啶_3基]_8_(反_4·羥基 環己基）_4_曱基吡啶并[2,3_d]嘧啶_7(8η)酮·’ 胺基_8· (反-4-^基環己基甲基_6•喧琳_3_基吡啶并〇d]喷 咬-7(叫酮；2_胺基冬即-工氫义心苯并二氧雜環己 稀-6-基）-8-(反-4-經基環己基）_4_甲基咣啶并[2,3_d]嘴咬_ 7(8H)-酮；2_胺基_6_(5_默冬甲氧基啦。定小基）j(反| 羥基環己基）-4-曱基吡。定并[2,3♦密咬·7(叫綱；^胺 基-8-(反羥基環己基）_4_甲基_6_(6_d比咯咬d基吡啶I 基比咬并[2,3-d]嘴咬_7(叫酮；2_胺基·6_(5_4_6甲氧 基吡咬-3_基）·8_(順羥基環己基）4甲基吡啶并[Hd] 嘧啶-:(叫酮；2-胺基-6♦乙氧基吡啶小基)_8•(反_4· 心基％己基）-4-甲基-比啶并[2,3_d]嘧啶_7(8Η)酮；h胺 基_6_[6-(二甲基胺基）。比咬·34]_8_^_4·經基環己基）_4_ 甲基。比啶并[2,3-d]嘴啶_7(8Η)-_ ; 2_胺基_8_(反_4甲氧 基環己基）_4_甲基·6_(1Η-°比嗤_4-基比啶并[2,3-d]喷唆- 123901-991004.doc -9- 7(8Ή)-鲷；2-胺基-8-(順-4-羥基-4-甲基環己基）-4-甲基-比唑_4_基户比啶并[23d]嘧啶_7(811)_酮；2-胺基_ 8_(反-4-羥基環己基）-4-曱基-6-(1 H-吡唑-3-基）吡啶并 [2,3-d]嘧啶_7(8H)-酮；2-胺基-8-(順-4-羥基環己基）-6-(2_甲氡基嘧啶_5_基）·4-甲基吡啶并[2,3_d]嘧啶·7(8Η)_ 綱’ 2-胺基-8-(反-4-羥基環己基）_6_(2_曱氧基嘧啶-5_ 基）-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶_7(8H)-酮；8-(反-4-羥基環 己基）-6-(6_甲氧基。比啶-3_基）_4_甲基_2_(曱基胺基）吼啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-酮；2-(乙基胺基）-6-(5-氟-6-曱氧基 吡啶-3-基）_8•(反-4-羥基環己基）-4_曱基吡啶并[2,3_d]嘧 啶-7(8H)-酮；2-(乙基胺基）-8-(反_4_羥基環己基）_6_(2_曱 氧基嘧啶-5-基）-4-曱基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2- 胺基-8-(反_4_羥基環己基）_4_甲基-6-(1-甲基-1H_吡唑_4_ 基）。比咬并[2,3-d]嘲咬-7(8H)-酮；2-胺基-8-(反-4-經基環 己基）-4-甲基-6-(1Η-吡唑-4-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶·7(8Η)-酮，2-[(2,2-二乳乙基）胺基]-8-(反-4-經基環己基）_6_(6_ 甲氧基吡啶-3-基）-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧咬_7(8H)-酮， 或其鹽。 1 1 ·—種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項i至丨〇中任 一項之化合物或鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 —種如請求項1至10中任一項之化合物或鹽的用途，其 係製造用於抑制PU-Κα酶活性之藥物。 13· —種如請求項1至10中任一項之化合物或鹽的用途 盆 係製造用於治療哺乳動物體内異常細胞生長之藥物。” 14.如請求項13之用途，其中該異常細胞生長為癌性的。 123901-991004.doc -10-
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