TWI617552B - 用於激酶調節及其適應症之化合物及方法 - Google Patents

用於激酶調節及其適應症之化合物及方法 Download PDF

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Abstract

本發明描述對c-kit蛋白激酶或具有任何突變之突變c-kit蛋白激酶具活性的化合物，以及製造及使用該等化合物治療與該等c-kit蛋白激酶及/或突變c-kit蛋白激酶之異常活性相關之疾病及病況的方法。

Description

用於激酶調節及其適應症之化合物及方法 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2012年12月21日申請之美國臨時申請案61/745,409及2013年3月14日甲請之61/784,928之35 U.S.C.§119(e)的權益，其兩者均以引用的方式併入。
本發明係關於蛋白激酶及選擇性調節激酶之化合物及其用途。特定實施例涵蓋能夠經受的住藉由用本發明之化合物調節激酶活性之治療的疾病適應症。
受體蛋白酪胺酸激酶(RPTK)調控控制細胞生長及增殖之關鍵信號轉導級聯。幹細胞因子(SCF)受體c-kit為III型跨膜RPTK，其包括五個細胞外免疫球蛋白(IG)域、一個單一跨膜域及一個由激酶插入節段所隔開之分開的細胞質激酶域。c-kit在黑素細胞、肥大細胞、生殖細胞及造血細胞之發展中起重要作用。
幹細胞因子(SCF)為由S1基因座所編碼之蛋白質，且根據鑑別其所利用之生物學性質，其亦稱為kit配位體(KL)及肥大細胞生長因子(MGF)(於Tsujimura,Pathol Int 1996,46：933-938；Loveland等人，J.Endocrinol 1997,153：337-344；Vliagoftis等人，Clin Immunol 1997,100：435-440；Broudy,Blood 1997,90：1345-1364；Pignon,Hermatol Cell Ther 1997,39：114-116；及Lyman等人，Blood 1998,91：1101-1134中綜述。)。本文中，吾人使用縮寫SCF指用於c-KitRTK(受體酪胺酸激酶)之配位體。
SCF經合成為分子量視mRNA編碼外顯子6之替代性拼接而為220或248道爾頓(Dalton)之跨膜蛋白。較大蛋白質可以蛋白分解方式分裂以形成非共價二聚之可溶糖基化蛋白質。SCF之可溶及膜結合形式可結合至且活化c-Kit。舉例而言，在皮膚中，SCF主要由纖維母細胞、角質細胞及內皮細胞表現，該等細胞調節黑素細胞及肥大細胞表現c-Kit之活性。在骨中，骨髓基質細胞表現SCF且調控c-Kit表現幹細胞之血細胞生成。在胃腸道中，腸上皮細胞表現SCF且影響Cajal之間質細胞及上皮內淋巴細胞。在睪丸中，足細胞及顆粒細胞表現藉由與生殖細胞上之c-Kit相互作用而調控精子生成的SCF。
c-Kit及/或c-kit之突變形式的異常表現及/或活化已牽涉於多種病理性狀態中(Roskoski,2005,Biochemical and Biophysical Research Comm.338：1307-1315)。舉例而言，c-Kit參與贅生性病理之證據包括其與白血病及肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌以及胃腸道及中樞神經系統之一些癌症有關。另外，c-Kit已牽涉於以下中：在女性生殖道癌、神經外胚層源之肉瘤及與多發性神經纖維瘤相關之許旺細胞(Schwann cell)瘤形成中起作用。發現肥大細胞參與改進腫瘤微環境且增強腫瘤生長(Yang等人，J Clin Invest.2003,112：1851-1861；Viskochil,J Clin Invest.2003,112：1791-1793)。因此，在此項技術中需要用於調節受體蛋白激酶之化合物及其使用方法。本發明滿足此及其他需要。
在一個態樣中，本發明提供一種式(I')化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物，其中：(i)R1及R2結合在一起形成具有0至3個選自N、O或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5或6員稠合環，其中一或兩個環碳原子視情況經-C(=O)-置換；或(ii)R1為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基或孤電子對且R2為-NH-L2-R6，其中R6為H、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基-C1-4烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基-C1-4烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基-C1-4烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基-C1-4烷基；且其中L2係選自一鍵、-C(O)-、-C(O)N(Rf)-、-SO2N(Rf)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(=NRf)N(Rf)-，其中各Rf獨立地為H或C1-4烷基；G為視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基或具有一或多個氮原子作為環成員的視情況經取代之5或6員雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況與具有0-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5至8員環稠合；L1係選自-CH(OH)-、-C(O)NR5-、-NR5C(O)-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4伸烷基-、-C1-4伸烷基-O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-、-N(R5)SO2N(R5)-或-S(O)-，其中各R5獨立地為H或C1-4烷基；Y1為N或C；Y2為N或視情況經取代之=C-；且 Y3為N或CH；其限制條件為Y1、Y2及Y3不同時為N。
在另一態樣中，本發明提供一種組合物。該組合物包括式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')中任一者或如本文中所述之式及子式中任一者之化合物，或如申請專利範圍中任一項中列舉及本文中所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或異構體；及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。本發明亦提供一種組合物，其包括如申請專利範圍中列舉及本文中所述之化合物、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑及另一治療劑。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(IV)、(V')及任一子通式之化合物的方法。
在另一態樣中，本發明提供一種調節蛋白激酶之方法。該方法包括向有需要之個體投與式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')中任一者或如本文中所述之式及子式中任一者之化合物，或如申請專利範圍中任一項中列舉及本文中所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或異構體，或如本文中所述之醫藥組合物。在一些實施例中，蛋白激酶為c-kit蛋白激酶或突變c-kit蛋白激酶。
在另一態樣中，本發明提供一種治療罹患藉由蛋白激酶所介導之疾病或病況或處於藉由蛋白激酶所介導之疾病或病況風險中之個體的方法。該方法包括向個體投與有效量之式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')中任一者或子式中任一者之化合物，或如申請專利範圍中任一項中列舉及本文中所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或異構體，或包含以下之組合物：本文中所述之式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')中任一者或子式中任一者之化合物，或如申請專利範圍中任一項中列舉或本文中所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或 異構體。
I.定義
除非另外明確指示，否則如本文中所用之以下定義適用：此處應注意，除非上下文中另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一」及「該」包括複數含義。
「鹵素」或「鹵基」係指所有鹵素，亦即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
「羥基」係指基團-OH。
「硫醇」係指基團-SH。
「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)及硫(S)。
除非另外陳述，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂具有指定碳原子數目之直鏈或分支鏈烴(亦即C1-6意謂一至六個碳)。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。其他代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、丁-2-烯基(例如-CH2CH=CHCH3)、順-2-丁烯-1-基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似物。就本文中各定義(例如烷基、烷氧基、烷基胺基、烷基硫基、伸烷基、鹵烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳基烷基)而言，當不包括前綴指示烷基部分中之碳原子數目時，烷基部分或其部分將具有12個或12個以下主鏈碳原子、或8個或8個以下主鏈碳原子或6個或6個以下主鏈 碳原子。舉例而言，C1-6烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烴，且包括(但不限於)C1-2烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-6烷基、C2-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基及C3-6烷基。「經氟取代之烷基」表示經一或多個氟原子取代之烷基，諸如全氟烷基，其中較佳低碳烷基經1、2、3、4或5個氟原子、亦1、2或3個氟原子取代。雖然應理解，取代基在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，但當視情況經取代之烷基為諸如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫基烷基)、-NHR(例如烷基胺基)、-C(O)NHR及其類似基團之部分之R基團時，烷基R基團之取代為結合至該部分之任何O、S或N(除了在N為雜芳基環原子時)之烷基碳之取代排除會引起取代基之任何O、S或N(除了在N為雜芳基環原子時)與結合至該部分之任何O、S或N之烷基碳相結合之取代基的取代。如本文中所用，「氘化C1-6烷基」意欲包括部分氘化或全氘化C1-6烷基。非限制性實例包括-CD3、CD3CH2-、CD3CD2-、-CD(CD3)2、-CD(CH3)2及其類似基團。
術語「伸烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂衍生自具有前綴中指示之碳原子數目之烷烴的直鏈或分支鏈飽和二價烴部分。舉例而言，(亦即C1-6意謂一至六個碳；C1-6伸烷基意欲包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基、伸己基及其類似基團)。C1-4伸烷基包括亞甲基-CH2-、伸乙基-CH2CH2-、伸丙基-CH2CH2CH2-及伸異丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。典型地，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，在本發明中具有10個或10個以下、8個或8個以下或6個或6個以下碳原子之彼等基團較佳。當不包括前綴指示伸烷基部分中之碳原子數目時，伸烷基部分或其部分將具有12個或12個以下主鏈碳原子、或8個或8個以下主鏈碳原子、6個或6個以下主鏈碳原子、或4個或4個以下主鏈碳原子。
術語「烯基」係指具有前綴中指示之碳原子數目且含有至少一個雙鍵的直鏈一價烴基或分支鏈一價烴基。舉例而言，(C2-C6)烯基意欲包括尤其乙烯基、丙烯基、-CH=C(H)(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=C(H)2、-C(CH3)=C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、丁二烯基(例如2-(丁二烯基))、戊二烯基(例如2,4戊二烯基及3-(1,4-戊二烯基))及己二烯基及其類似基團，及其高碳同系物及立體異構體。類似地，術語「炔基」係指含有至少一個參鍵且具有前綴中指示之碳原子數目的直鏈一價烴基或分支鏈一價烴基。實例包括(但不限於)尤其乙炔基(例如-C≡C(H))、1-丙炔基(例如-C≡C(CH3))、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)及-C(H)2C≡C(CH2CH3)，及其高碳同系物及異構體。當不包括前綴指示烯基或炔基部分中之碳原子數目時，烯基或炔基部分或其部分將具有12個或12個以下主鏈碳原子、或8個或8個以下主鏈碳原子、或6個或6個以下主鏈碳原子、或4個或4個以下主鏈碳原子。
術語「伸烯基」係指具有前綴中指示之碳原子數目且含有至少一個雙鍵的直鏈二價烴部分或分支鏈二價烴部分。舉例而言，亦即C2-6意謂二至六個碳；C2-6伸烯基意欲包括(但不限於)-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH=CH-及其類似基團。類似地，術語「伸炔基」係指含有至少一個參鍵且具有前綴中指示之碳原子數目的直鏈二價烴部分或分支鏈二價烴部分。舉例而言，亦即C2-6意謂二至六個碳；C2-6伸炔基意欲包括(但不限於)-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-及其類似基團。當不包括前綴指示伸烯基或伸炔基部分中之碳原子數目時，伸烯基部分或其部分將具有12個或12個以下主鏈碳原子、或8個或8個以下主鏈碳原子、或6個或6個以下主鏈碳原子、或4個或4個以下主鏈碳原子。
「環烷基」或「碳環」本身或作為另一取代基之一部分係指具有 前綴中指示之碳原子數目或(在不規定時)具有3-10個、亦3-8個、更佳3-6個環成員/環的飽和或不飽和非芳族單環、雙環或三環碳環系統，諸如環丙基、環戊基、環己基、1-環己烯基、金剛烷基及其類似基團，其中一或兩個環碳原子可視情況經羰基置換。環烷基係指具有指示環原子數目之烴環(例如C3-8環烷基意謂三至八環碳原子)。「環烷基」或」碳環」係指單雙環或多環基團，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。當結合環烷基取代基使用時，術語「多環」在本文中係指稠合及非稠合烷基環狀結構。「環烷基」或「碳環」可形成橋連環或螺環。環烷基可具有一或多個雙鍵或參鍵。
「伸環烷基」本身或作為另一取代基之一部分係指二價環烷基，其中如上文所定義之環烷基具有3-10個、亦3-8個、更佳3-6個環成員/環。例示性伸環烷基包括例如1,2-、1,3-或1,4-順或反-伸環己基、2-甲基-1,4-伸環己基、2,2-二甲基-1,4-伸環己基及其類似基團。
「環烷基烷基」係指-(伸烷基)-環烷基，其中如本文中所定義之伸烷基具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有六個或六個以下、較佳四個或四個以下主鏈碳原子；且如本文中所定義之環烷基具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有3-10個、亦3-8個、更佳3-6個環成員/環。C3-8環烷基-C1-2烷基意欲具有3至8個環碳原子及1至2個伸烷基鏈碳原子。例示性環烷基烷基包括例如環丙基亞甲基、環丁基伸乙基、環丁基亞甲基及其類似基團。
「環烷基烯基」係指-(伸烯基)-環烷基，其中如本文中所定義之伸烯基具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有六個或六個以下、較佳四個或四個以下主鏈碳原子；且如本文中所定義之環烷基具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有3-10個、亦3-8個、更佳3-6個環成員/環。C3-8環烷基-C2-4烯基意欲具有3至8個環碳原子及2至4個伸烯基鏈碳原子。例示性環烷基烯基包括例如2-環丙基乙烯基、2-環戊基乙烯 基及其類似基團。
「環烷基炔基」係指-(伸炔基)-環烷基，其中如本文中所定義之伸炔基具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有六個或六個以下、較佳四個或四個以下主鏈碳原子；且如本文中所定義之環烷基具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有3-10個、亦3-8個、更佳3-6個環成員/環。C3-8環烷基-C2-4炔基意欲具有3至8個環碳原子及2至4個伸炔基鏈碳原子。例示性環烷基炔基包括例如2-環丙基乙炔基、2-環丁基乙炔基、2-環戊基乙炔基及其類似基團。
「環烯基」本身或作為另一取代基之一部分係指具有前綴中指示之碳原子數目或(在不規定時)具有3-10個、亦3-8個、更佳3-6個環成員/環的非芳族單環、雙環或三環碳環系統，其含有至少一個碳-碳雙鍵。例示性環烯基包括例如1-環己烯基、4-環己烯基、1-環戊烯基、2-環戊烯基及其類似基團。
「伸環烯基」本身或作為另一取代基之一部分係指二價環烯基，其中如本文中所定義之環烯基具有3-10個、亦3-8個、更佳3-6個環成員/環。例示性伸環烯基包括例如環己烯-1,4-二基、2-甲基-環己烯-1,4-二基、3-甲基-環己烯-1,4-二基、3,3-二甲基-環己烯-1,4-二基、環己烯-1,2-二基、環己烯-1,3-二基及其類似基團。
「鹵烷基」意欲包括經一至七個鹵素原子取代之烷基。鹵烷基包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-6鹵烷基」意欲包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。
「鹵烷氧基」係指-O-鹵烷基，其中鹵烷基如本文中所定義，例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基及其類似基團。
「烷氧基」係指-O-烷基，其中烷基如本文中所定義。「環烷氧基」係指-O-環烷基，其中環烷基如本文中所定義。「經氟取代之烷氧 基」表示其中烷基經一或多個氟原子取代之烷氧基，其中較佳烷氧基經1、2、3、4或5個氟原子、亦1、2或3個氟原子取代。雖然應理解，烷氧基上之取代基在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，但烷氧基之取代係如此以便O、S或N(除了在N為雜芳基環原子時)不結合至與烷氧基O結合之烷基碳。此外，在烷氧基描述為另一部分之取代基時，烷氧基氧不結合至與另一部分之O、S或N(除了在N為雜芳基環原子時)結合的碳原子或另一部分之烯烴或炔烴碳。
「胺基」或「胺」表示基團-NH2。
「烷基胺基」係指-NH-烷基，其中烷基如本文中所定義。例示性烷基胺基包括CH3NH-、乙基胺基及其類似基團。
「二烷基胺基」係指-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨立地如本文中所定義。例示性二烷基胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基及其類似基團。
「環烷基胺基」表示基團-NRddRee，其中Rdd及Ree與氮結合形成5-7員雜環烷基環，其中雜環烷基可在環內含有另一雜原子，諸如O、N或S，且亦可進一步經烷基取代。或者，「環烷基胺基」係指-NH-環烷基，其中環烷基如本文中所定義。
「烷基硫基」係指-S-烷基，其中烷基如本文中所定義。例示性烷基硫基包括CH3S-、乙基硫基及其類似基團。
「芳基」本身或作為另一取代基之一部分係指含有6至14個環碳原子之單環、雙環或多環多不飽和芳族烴基，其可為單環或稠合於一起或共價鍵聯之多環(多至三環)。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-聯苯。例示性芳基(諸如苯基或萘基)視情況可與具有較佳5-7個、更佳5-6個環成員之環烷基稠合。
「伸芳基」本身或作為另一取代基之一部分係指二價芳基，其中芳基如本文中所定義。例示性伸芳基包括例如伸苯基、聯伸二苯及其 類似基團。
「芳烷基」係指-(伸烷基)-芳基，其中伸烷基如本文中所定義，且具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有六個或六個以下主鏈碳原子、或四個或四個以下主鏈碳原子；且芳基如本文中所定義。芳基烷基之實例包括苯甲基、苯乙基、1-甲基苯甲基及其類似基團。
「芳基烷氧基」係指-O-(伸烷基)-芳基，其中伸烷基如本文中所定義，且具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有六個或六個以下主鏈碳原子、或四個或四個以下主鏈碳原子；且芳基如本文中所定義。芳基烷氧基之實例包括苯甲氧基、苯乙氧基及其類似基團。
「芳氧基」係指-O-芳基，其中芳基如本文中所定義。例示性芳氧基包括例如苯氧基。
「芳基硫基」係指-S-芳基，其中芳基如本文中所定義。例示性芳基硫基包括例如苯基硫基。
「雜芳基」本身或作為另一取代基之一部分係指含有5或6個環原子之單環芳環基、或具有8至10個原子之雙環芳族基，其含有一或多個、較佳1-4個、更佳1-3個、更佳1-2個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子。雜芳基亦意欲包括氧化S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及第三環氮之N-氧化物。碳或氮原子為雜芳基環結構使得產生穩定化合物之連接點。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹 啉基、異喹啉基、吲唑基、喋啶基及噻二唑基。「含氮雜芳基」係指其中任一雜原子為N之雜芳基。如本文中所用，「雜環芳環」意謂雜芳基環。
「伸雜芳基」本身或作為另一取代基之一部分係指二價雜芳基，其中雜芳基如本文中所定義。例示性伸雜芳基包括例如吡啶-2,5-二基、嘧啶-2,5-二基、噠嗪-3,5-二基、吡嗪-2,5-二基及其類似基團。
「雜芳基烷基」係指-(伸烷基)-雜芳基，其中伸烷基如本文中所定義，且具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有六個或六個以下主鏈碳原子、或四個或四個以下主鏈碳原子；且雜芳基如本文中所定義。雜芳基烷基之非限制性實例包括2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及其類似基團。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係指含有至少一個獨立地選自氧(O)、氮(N)或硫(S)之雜原子的飽和或不飽和非芳族單環或雙環基團。各雜環可在任何可用環碳或雜原子處連接。各雜環可具有一或多個環。當存在多個環時，其可稠合於一起或共價鍵聯。各雜環典型地含有1、2、3、4或5個經獨立地選擇之雜原子。較佳，此等基團含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子、0、1、2、3、4或5個氮原子、0、1或2個硫原子、及0、1或2個氧原子。更佳，此等基團含有1、2或3個氮原子、0-1個硫原子及0-1個氧原子。雜環基之非限制性實例包括嗎啉-3-酮、哌嗪-2-酮、哌嗪-1-氧化物、吡啶-2-酮、哌啶、嗎啉、哌嗪基、異噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、吡唑-5-酮、吡咯啶-2,5-二酮、咪唑啶-2,4-二酮、吡咯啶、四氫喹啉基、十氫喹啉基、四氫苯并噁氮呯基、二氫二苯并氧呯及其類似基團。
「伸雜環基」本身或作為另一取代基之一部分係指二價雜環基，其中雜環基如本文中所定義。例示性伸雜環基包括例如哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,4-二基、1,2,3,6-四氫吡啶-1,4-二基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛 烷-3,8-二基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,5-二基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,5-二基、2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1,4-二基、2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1,5-二基、2,5-二氫-1H-吡咯-1,3-二基及其類似基團。
「雜環基烷基」係指-(伸烷基)-雜環基，其中伸烷基如本文中所定義，且具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有六個或六個以下主鏈碳原子、或四個或四個以下主鏈碳原子；且雜環基如本文中所定義。例示性雜環基烷基包括例如吡咯啶-1-基甲基、2-哌啶基甲基及其類似基團。
「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的飽和或不飽和非芳族環烷基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況四級銨化，其餘環原子為C，其中一或兩個C原子可視情況經羰基置換。雜環烷基可為具有3至12個、較佳4至10個環原子、更佳5至8個環原子之單環、雙環或多環環系統，其中一至五個環原子為選自以下之雜原子：-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，且此外其中一或兩個環原子視情況經-C(O)-基團置換。雜環烷基亦可為與環烷基、芳基或雜芳基環稠合之雜環烷基環。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、丁內醯胺部分、戊內醯胺部分、咪唑啶酮部分、乙內醯脲、二氧雜環戊烷部分、鄰苯二甲醯亞胺部分、哌啶、1,4-二噁烷部分、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S,S-氧化物、哌嗪基、哌喃基、吡啶部分、3-吡咯啉基、硫代哌喃基、吡喃酮部分、四氫呋喃基、四氫噻吩基、啶基及其類似基團。雜環烷基可經由環碳或雜原子與分子之剩餘部分連接。如本文中所用，術語「伸雜環烷基」本身或作為另一取代基之一部分係指二價雜環烷基，其中雜環烷基如本文中所定義。伸雜環烷基之非限制性實例包括哌啶-1,4-二基、1,2,3,6-四氫吡啶-1,4-二基、 1,2,3,6-四氫吡啶-1,5-二基、2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1,4-二基、2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1,5-二基、2,5-二氫-1H-吡咯-1,3-二基及其類似基團。
「雜環烷基烷基」係指-(伸烷基)-雜環烷基，其中伸烷基如本文中所定義，且具有指示碳原子數目或(在不規定時)具有六個或六個以下主鏈碳原子、或四個或四個以下主鏈碳原子；且雜環烷基如本文中所定義。雜環烷基烷基之非限制性實例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及其類似基團。
烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環基、伸烷基、伸烯基或伸炔基之取代基包括(但不限於)R'、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-OC(S)R'、-C(O)R'、-C(S)R'、-C(O)OR'、-C(S)OR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-C(O)NHR'、-C(S)NHR'、-C(O)NR'R'、-C(S)NR'R"、-S(O)2NHR'、-S(O)2NR'R"、-C(NH)NHR'、-C(NH)NR'R"、-NHC(O)R'、-NHC(S)R'、-NR"C(O)R'、-NR'C(S)R"、-NHS(O)2R'、-NR'S(O)2R"、-NHC(O)NHR'、-NHC(S)NHR'、-NR'C(O)NH2、-NR'C(S)NH2、-NR'C(O)NHR"、-NR'C(S)NHR"、-NHC(O)NR'R"、-NHC(S)NR'R"、-NR'C(O)NR"R'''、-NR'''C(S)NR'R"、-NHS(O)2NHR'、-NR'S(O)2NH2、-NR'S(O)2NHR"、-NHS(O)2NR'R"、-NR'S(O)2NR"R'''、-NHR'及-NR'R"，數目在零至(2m'+1)範圍內，其中m'為該基團中之總碳原子數目。R'、R"及R'''各獨立地係指氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經1-3個鹵素取代之芳基、C1-8烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基或C1-8硫烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。當R'及R"與相同氮原子連接時，其可與氮原子組合形成3、4、5、6或7員環。舉例而言，-NR'R"意欲包括1-吡咯 啶基及4-嗎啉基。R'、R"及R'''可進一步經以下基團取代：Ra1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1及-NRa1Ra2，數目在零至(2n'+1)範圍內，其中n'為該基團中之總碳原子數目。Ra1、Ra2及Ra3各獨立地係指氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經1-3個鹵素取代之芳基、C1-8烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基或C1-8硫烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。Ra1、Ra2及Ra3可進一步經以下基團取代：Rb1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、- NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1及-NRb1Rb2，數目在零至(2p'+1)範圍內，其中p'為該基團中之總碳原子數目。Rb1、Rb2及Rb3各獨立地係指氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經1-3個鹵素取代之芳基、C1-8烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基或C1-8硫烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。
芳基及雜芳基之取代基變化且通常係選自：R'、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-OC(S)R'、-C(O)R'、-C(S)R'、-C(O)OR'、-C(S)OR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-C(O)NHR'、-C(S)NHR'、-C(O)NR'R"、-C(S)NR'R"、-S(O)2NHR'、-S(O)2NR'R"、-C(NH)NHR'、-C(NH)NR'R"、-NHC(O)R'、-NHC(S)R'、-NR"C(O)R'、-NR'C(S)R"、-NHS(O)2R'、-NR'S(O)2R"、-NHC(O)NHR'、-NHC(S)NHR'、-NR'C(O)NH2、-NR'C(S)NH2、-NR'C(O)NHR"、-NR'C(S)NHR"、-NHC(O)NR'R"、-NHC(S)NR'R"、-NR'C(O)NR"R'''、-NR'''C(S)NR'R"、-NHS(O)2NHR'、-NR'S(O)2NH2、-NR'S(O)2NHR"、-NHS(O)2NR'R"、-NR'S(O)2NR"R'''、-NHR'、-NR'R"、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，數目在零至芳環系統上之總開放價態數目範圍內；且其中R'、R"及R'''獨立地選自氫、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-8烷基、C3-6環烷基、環烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基-C1-4烷基及芳氧基-C1-4烷基。其他適合取代基包括藉由具有1-4個碳原子之伸烷基繫鏈與環原子連接的以上芳基取代基中之每一者。R'、R"及R'''可進一步經以下 基團取代：Ra1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1,-NRa1Ra2、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，數目在零至芳環系統上之總開放價態數目範圍內；且其中Ra1、Ra2及Ra3各獨立地選自氫、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-8烷基、C3-6環烷基、環烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基-C1-4烷基或芳氧基-C1-4烷基。其他適合取代基包括藉由具有1-4個碳原子之伸烷基繫鏈與環原子連接的以上芳基取代基中之每一者。
當兩個取代基存在於經取代之芳基或經取代之雜芳基環的相鄰原子上時，該等取代基可視情況經式-T-C(O)-(CH2)q-U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，且q為0至2之整數。或者，當兩個取代基存在於經取代之芳基或經取代之雜芳基環的相鄰原子上時，該等取代基可視情況經式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單鍵，且r為1至3之整數。因此形成之新環的單鍵之一可 視情況經雙鍵置換。或者，當兩個取代基存在於經取代之芳基或經取代之雜芳基環的相鄰原子上時，該等取代基可視情況經式-(CH2)s-X-(CH2)t-之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-及-S(O)2NR'-中之取代基R'係選自氫或未經取代之C1-6烷基。
「保護基」係指當與在分子中之反應性基團連接時遮蔽、減少或阻止彼反應性之原子群組。保護基之實例可見於以下文獻中：T.W. Greene及P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley，第4版2006); Beaucage及Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992)；及Harrison及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods,第1-8卷(John Wiley and Sons. 1971-1996)。代表性胺基保護基包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基(TMS)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基(SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)、三異丙基矽烷基(TIPS)、苯磺醯基及其類似基團、胺基甲酸酯、醯胺、N-磺醯基衍生物、式-C(O)OR之基團(其中R為例如甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、苯乙基、CH2=CHCH2-及其類似基團)、式-C(O)R'之基團(其中R'為例如甲基、苯基、三氟甲基及其類似基團)、式-SO2R"之基團(其中R"為例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基烷-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基及其類似基團)及含矽烷基之基團(諸如2-三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及其類似基團)(亦參見Boyle,A.L.(編),Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry,John Wiley and Sons,New York，第1卷，2000)。
如在說明書各處所使用，「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或 情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，片語「視情況經一或兩個烷基取代基取代之芳族基」意謂烷基可能不必存在，且該描述包括芳族基經烷基取代之情況及芳族基不經烷基取代之情況。
如本文中所用，術語「組合物」係指適用於為治療目的向預定動物個體投與之調配物，其含有至少一種醫藥學活性化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
術語「醫藥學上可接受的」表示所示物質不具有會使得相當謹慎之醫藥從業者在顧及所治療之疾病或病況及各別投藥途徑下避免將該物質向患者投與的性質。舉例而言，一般需要該種物質本質上無菌，例如用於可注射劑。
「醫藥學上可接受之鹽」係指可為向患者(諸如哺乳動物)投與所接受之鹽(例如就既定劑量方案而言具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。該等鹽可視見於本文中所述之化合物上之特定取代基而衍生自醫藥學上可接受之無機或有機鹼及醫藥學上可接受之無機或有機酸。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要鹼(純淨形式或於適合惰性溶劑中)接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括以下鹼之鹽：一級、二級、三級及四級胺，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基哌啶、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因 (chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基-還原葡糖胺)及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要酸(純淨形式或於適合惰性溶劑中)接觸來獲得酸加成鹽。衍生自醫藥學上可接受之酸的鹽包括以下酸之鹽：乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、萘磺酸、菸鹼酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、氫碘酸、碳酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、天冬胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、恩波酸(雙羥萘酸)、乙磺酸、苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對胺基苯磺酸、硬脂酸、環己胺基磺酸、海藻酸、羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸及其類似酸。
亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似鹽；及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸)之鹽(參見例如Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharmaceutical Science,1977,66：1-19)。某些特定本發明化合物含有鹼性及酸性官能基，其允許化合物轉化為鹼或酸加成鹽。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。母體化合物形式與各種鹽形式之某些物理性質(諸如於極性溶劑中之溶解性)不同，但在其他方面，出於本發明之目的，鹽等效於母體化合物形式。
在本發明上下文中，術語「治療有效的」或「有效量」表示當投與時足以或有效防止、減輕或改善正治療之疾病、病症或醫學病況之一或多種症狀及/或延長正治療之個體之存活的化合物或化合物 量。治療有效量將視化合物、疾病、病症或病況及其嚴重程度及待治療之哺乳動物之年齡、體重等而變化。一般而言，個體中之令人滿意的結果經指示在約0.1至約10g/kg個體體重之日劑量下獲得。在一些實施例中，日劑量在以下範圍內：約0.10至10.0mg/kg體重、約1.0至3.0mg/kg體重、約3至10mg/kg體重、約3至150mg/kg體重、約3至100mg/kg體重、約10至100mg/kg體重、約10至150mg/kg體重或約150至1000mg/kg體重。劑量可便利地例如以分次劑量形式投與多至四次一天或以持續釋放形式投與。
對人類c-kit多肽中之特定胺基酸殘基的提及由GenBank NP_000213(SEQ ID NO：1)中對應於Kit序列之編號定義。對編碼所有或一部分c-kit之核苷酸序列中之特定核苷酸位置的提及由GenBank NM_000222(SEQ ID NO：2)中提供之對應於該序列的編號定義。
術語「kit」、「c-kit」、及「c-Kit」意謂酶促活性激酶，其含有就相等長度片段上之最大比對而言與包括全長c-kit(例如人類c-kit，例如序列NP_000213，SEQ ID NO：1)之ATP結合位點之胺基酸殘基具有90%以上胺基酸序列一致性的部分；或含有與天然c-kit之至少200個連續胺基酸具有90%以上胺基酸序列一致性的部分且維持激酶活性。較佳，序列一致性為至少95%、97%、98%、99%或甚至100%。較佳，規定序列一致性水準在至少100-500個、至少200-400個或至少300個連續胺基酸殘基長的序列上。除非與此相反地指出，否則該術語包括提及野生型c-kit、對偶基因變異體及突變形式(例如具有活化突變)。
在本發明上下文中，術語「協同有效」或「協同效應」表示兩種或兩種以上治療有效之化合物在組合使用時可提供改良之治療效應，該改良之治療效應大於基於單獨使用之各化合物之效應所預期的累加效應。
「分析」意謂創造實驗條件且收集關於暴露於特定實驗條件所得之特定結果的資料。舉例而言，酶可基於其作用於可偵測受質之能力來分析。化合物可基於其結合至特定標靶分子之能力來分析。
如本文中所用，術語「配位體」及「調節劑」等效地用以指改變(亦即增加或降低)標靶生物分子(例如酶，諸如激酶)之活性的化合物。一般而言，配位體或調節劑將為小分子，其中「小分子」係指分子量為1500道爾頓或1500道爾頓以下、或較佳1000道爾頓或1000道爾頓以下、800道爾頓或800道爾頓以下或600道爾頓或600道爾頓以下之化合物。因此，「經改良之配位體」為與參考化合物相比具有更佳藥理學及/或藥物動力學性質之配位體，其中「更佳」可由熟習相關技術者就特定生物系統或治療用途而言定義。
術語「結合」與標靶與潛在結合化合物之間的相互作用結合表示與一般與蛋白質締合(亦即非特異性結合)相比，潛在結合化合物與標靶以統計上顯著程度締合。因此，術語「結合化合物」係指與標靶分子統計上顯著締合之化合物。較佳，結合化合物以1mM或1mM以下、1μM或1μM以下、100nM或100nM以下、10nM或10nM以下或1nM或1nM以下之解離常數(KD)與規定標靶相互作用。
在化合物與標靶結合之情形下，術語「更大親和力」及「選擇性」表示化合物比參考化合物或比參考條件下之相同化合物更緊密地結合，亦即解離常數更低。在一些實施例中，更大親和力為至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍更大親和力。
如本文中結合本發明化合物所用，術語「合成」及類似術語意謂自一或多種前驅體物質化學合成。此外，「分析」意謂創造實驗條件且收集關於實驗條件之特定結果的資料。舉例而言，酶可基於其作用於可偵測受質之能力來分析。化合物或配位體可基於其結合至特定 標靶分子之能力來分析。
如本文中所用，術語「孤對」或「孤電子對」係指原子、尤其氮原子之最外層中未在鍵結中使用之一對電子。
如本文中所用，術語「調節」係指改變生物活性、尤其與諸如蛋白激酶之特定生物分子相關之生物活性的效應。舉例而言，特定生物分子之促效劑或拮抗劑藉由增加(例如促效劑、活化劑)或降低(例如拮抗劑、抑制劑)諸如酶之生物分子的活性來調節生物分子(例如酶)之活性。典型地關於(例如)酶就化合物分別對抑制劑或活化劑之抑制濃度(IC50)或激發濃度(EC50)而言來說明該活性。
「前藥」意謂當該前藥向哺乳動物個體投與時活體內釋放式I之活性母體藥物的任何化合物。式I化合物之前藥藉由改質式I化合物中存在之官能基而製備，以該種方式使得該等改質物可活體內裂解以釋放母體化合物。前藥可藉由改質化合物中存在之官能基而製備，以該種方式使得該等改質物以常規操作或活體內裂解為母體化合物。前藥包括其中式I化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基鍵結於任何基團且可活體內裂解以分別再生游離羥基、胺基或硫氫基的式I化合物。前藥之實例包括(但不限於)式I化合物中之羥基官能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)及其類似物。前藥之製備、選擇及用途論述於以下文獻中：T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, the A.C.S. Symposium Series之第14卷；「Design of Prodrugs」，編輯H. Bundgaard, Elsevier, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design，編輯Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，其每一者據此以全文引用的方式併入本文中。
「互變異構體」意謂藉由其中分子之一個原子之質子移至另一原 子的現象產生之化合物。參見Jerry March,Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structures，第四版，John Wiley & Sons，第69-74頁(1992)。互變異構體亦指兩種或兩種以上平衡地存在且容易自一種異構體形式轉化為另一形式的結構異構體之一。實例包括酮-烯醇互變異構體，諸如丙酮/丙烯-2-醇；亞胺-烯胺互變異構體及其類似物；環-鏈互變異構體，諸如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羥基-己醛及其類似物；含有-N=C(H)-NH-環原子排列之雜芳基之互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。在化合物含有(例如)酮或肟基團或芳族部分時，可出現互變異構現象(tautomeric isomerism)(『互變異構現象(tautomerism)』)。本文中所述之化合物可具有一或多種互變異構體且因此包括多種異構體。一般技術者認為可能存在其他互變異構環原子排列。此等化合物之所有該等異構體形式明確地包括於本發明中。
「異構體」意謂具有相同分子式但在其原子之鍵結性質或次序方面或在其原子之空間排列方面不同的化合物。在其原子之空間排列方面不同的異構體被稱為「立體異構體」。「立體異構體」係指若具有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵則以不同立體異構形式存在且因此可產生個別立體異構體或混合物形式之化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。彼此不為鏡像之立體異構體被稱為「非對映異構體」，且彼此為不重疊鏡像之立體異構體被稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心，例如其與四個不同基團鍵結時，可能有一對對映異構體。對映異構體特徵在於其不對稱中心之絕對構型且藉由Cahn及Prelog之R-順序規則及S-順序規則描述，或藉由其中分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋性的或左旋性的(亦即，分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體的混合 物被稱為「外消旋混合物」。除非另外說明，否則該描述意欲包括個別立體異構體以及混合物。確定立體異構體之立體化學及分離的方法在此項技術中熟知(參見Advanced Organic Chemistry之第4章，第6版J.March,John Wiley and Sons,New York,2007中之論述)，但在一或多個立體中心之對掌性方面不同。
某些本發明化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。「水合物」係指由水分子與溶質分子或離子組合形成之複合物。「溶劑合物」係指藉由溶劑分子與溶質之分子或離子組合而形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑合物意欲包括水合物。溶劑之一些實例包括(但不限於)甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，且涵蓋於本發明之範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於由本發明涵蓋之用途均等效且意欲屬於本發明之範疇內。
在為或可為調節劑之化合物的用途、測試或篩選之情形下，術語「接觸」意謂使化合物足夠接近特定分子、複合物、細胞、組織、生物體或其他規定物質，以使化合物與其他規定物質之間可發生潛在結合相互作用及/或化學反應。
如本文中所用，術語「個體」係指用如本文中所述之化合物治療之活生物體，包括(但不限於)任何哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、競技動物、有商業利益之動物(諸如牛)、農畜(諸如馬)或寵物(諸如大及貓)。
術語「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與、或植入緩慢釋放裝置，例如小型滲透泵。藉由包括非經腸及經黏膜(例如頰內、經舌下、齶、齒齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮)在內之任何 途徑投與。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、真皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他傳遞方式包括(但不限於)使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。
「固體形式」係指適用於向預定動物個體投與用於治療目的的醫藥學活性化合物之固體製劑(亦即既不為氣體亦不為液體之製劑)。固體形式包括化合物之任何複合物(諸如鹽、共晶體或非晶複合物)以及任何多晶型物。固體形式可為實質上結晶、半結晶或實質上非晶固體形式。固體形式可直接投與或可用於製備具有改良之醫藥性質的適合組合物。舉例而言，固體形式可用於包含至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的調配物中。
如本文中所用，術語「預防」及其語法變體係指部分或完全延遲或杜絕疾病、病症或病況及/或其一或多種伴隨症狀之發作或復發；或阻礙個體得或再得病症或病況；或降低個體得或再得病症或病況或其一或多種伴隨症狀之風險的方法。
「疼痛」或「疼痛病況」可為急性及/或慢性疼痛，包括(不限於)蛛網膜炎；關節炎(例如骨關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、痛風)；背痛(例如坐骨神經痛、椎間盤破裂、脊椎滑脫、神經根病變)；灼痛；癌痛；痛經；頭痛(例如偏頭痛、從集性頭痛、緊張性頭痛)；頭及面部疼痛(例如頭顱神經痛、三叉神經痛)；痛覺過敏；病態痛覺；發炎性疼痛(例如與大腸急躁症、發炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、膀胱炎相關之疼痛、由細菌、真菌或病毒感染所致之疼痛)；瘢痕瘤或瘢痕組織形成；產痛或分娩痛；肌肉疼痛(例如多發性肌炎、皮肌炎、包含體肌炎、重複壓力損傷(例如書寫痙攣、腕隧道症候群、肌腱炎、腱鞘炎)所致之肌肉疼痛)；肌筋膜疼痛症候群(例如肌肉纖維疼痛)；神經痛(例如糖尿病性神經病變、灼性神經痛、包縛性神經病變、臂叢神經根性撕脫傷、枕 神經痛、痛風、反射性交感神經營養不良症候群、幻胺痛或截肢後疼痛、帶狀疱疹後遺神經痛、中樞性疼痛症候群，或由外傷(例如神經損傷)、疾病(例如糖尿病、多發性硬化、格林-巴利症候群(Guillan-Barre Syndrome)、重症肌無力、神經退化性疾病(諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化，或癌症治療)所致之神經疼痛；與皮膚病(例如帶狀疱疹、單純疱疹、皮膚腫瘤、囊腫、神經纖維瘤)相關之疼痛；運動性損傷(例如切口、扭傷、拉傷、擦傷、脫臼、骨折、脊索、頭)；脊柱狹窄症；手術疼痛；觸覺性異常疼痛；顳下頜病症；血管病或損傷(例如脈管炎、冠狀動脈病、再灌注損傷(例如局部缺血、中風或心肌梗塞後))；其他特定器官或組織疼痛(例如眼痛、角膜痛、骨痛、心臟痛、內臟痛(例如腎、膽囊、胃腸)、關節痛、牙痛、骨盆敏感、骨盆疼痛、腎絞痛、尿失禁)；其他疾病相關疼痛(例如鐮狀細胞性貧血、AIDS、帶狀疱疹、牛皮癬、子宮內膜異位、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺肉狀瘤病、食道炎、燒心、胃食道逆流症、胃及十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸收疾病、骨質疏鬆症、腦型瘧、細菌性腦膜炎)；或移植物抗宿主排斥反應或同種異體移植排斥反應所致之疼痛。
「單位劑型」係指意欲單次投與以治療罹患疾病或醫學病況之個體的組合物。各單位劑型典型地包含本發明之各活性成分外加醫藥學上可接受之賦形劑。單位劑型之實例為個別錠劑、個別膠囊、塊體粉末、液體溶液、軟膏、乳膏、滴眼劑、栓劑、乳液或懸浮液。治療疾病或病況可能需要週期性投與單位劑型，例如：一個單位劑型兩次或兩次以上一天，與各膳食一起一個，每隔四小時或其他間隔時間一個，或僅每天一個。表述「經口單位劑型」表示經設計以口服之單位劑型。
如本文中所用，術語c-kit介導之疾病或病況或kit介導之疾病或病況或KIT介導之疾病或病況係指其中c-kit及/或突變c-kit之生物功能影響疾病或病況之進展及/或進程；及/或其中c-kit及/或突變c-kit之調節改變進展、進程及/或症狀的疾病或病況。舉例而言，c-kit基因中由Herbst等人(J.Biol.Chem.,1992,267：13210-13216)報導之突變(諸如W42、Wv及W41突變)分別賦予重度、中間及輕度表型特徵。此等突變不同程度上衰減受體之固有酪胺酸激酶活性，且為調節c-kit活性之效應的模型。c-kit介導之疾病或病況包括c-kit及/或突變c-kit抑制向其提供治療效益之疾病或病況，例如其中用c-kit抑制劑(包括本文中所述之化合物)治療向罹患疾病或病況或處於疾病或病況風險中之個體提供治療效益。如本文中所用，突變c-kit、kit或KIT包括具有一或多種選自以下之突變的kit：D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C及T670I。在一些情況下，KIT突變包括D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、T670I及V654A。在其他情況下，KIT突變包括D816V及/或V560G。
本發明化合物亦可在一或多種構成該等化合物之原子上含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經諸如以下之放射性同位素放射性標記，例如氚(3H)、碘-125(125I)、碳-14(14C)、碳-11(11C)或氟-18(18F)。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
如本文中所用，術語「氘化」單獨或作為基團之一部分意謂經取代之氘原子。當特定位置指定為具有氘(陳述為「D」或「氘」) 時，應理解，彼位置處氘之豐度實質上大於氘為0.015%之天然豐度(亦即至少50.1%氘併入)。
如本文中所用，術語「氘化類似物」單獨或作為基團之一部分意謂經取代之氘原子替代氫。本發明之氘化類似物可為經氘完全或部分取代之衍生物。較佳，經氘取代之本發明化合物具有經氘完全或部分取代之烷基、芳基或雜芳基。在一個實施例中，經氘取代之本發明化合物具有經氘完全或部分取代之烷基，例如-CD3、CD2CD3、-CD2CD2CD3(正丙基-D7)、-CD(CD3)2(異丙基-D7)、-CD2CD2CD2CD3(正丁基-D9)、-CD2-CD(CD3)2(異丁基-D9)及其類似基團。在另一實施例中，經氘取代之本發明化合物具有經氘完全或部分取代之芳基，諸如苯基，例如C6D5；或經氘完全或部分取代之雜芳基，例如吡唑基-d2、噻唑基-d2、吡啶基-d3及其類似基團。
如本文中結合胺基酸或核酸序列所用，術語「分離」表示該序列自至少一部分其通常締合之胺基酸及/或核酸序列分離。
與胺基酸或核酸序列結合，術語「純化的」表示該標的分子在組合物中構成比於現有組合物中(例如於細胞培養物中)觀測到之比例顯著更大的生物分子比例。更大比例可相對於現有組合物中所見之比例而為2倍、5倍、10倍或10倍以上。
本發明亦包含經同位素標記之本發明化合物，其與本文中列舉之化合物相同，但事實為一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。除非另外陳述，否則當位置特定指定為「H」或「氫」時，該位置視為以其天然豐度同位素組成具有氫或其同位素，諸如氘(D)或氚(3H)。某些經同位素標記之本發明化合物(例如經 3H及14C標記之化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)及氟-18(18F)同位素由於其便於製備及可偵測性而適用。此外，經較重同位素(諸如氘(亦即2H))取代可因代謝穩定性較大而獲得某些治療優勢(例如活體內半衰期增加或劑量需求減少)，且因此在一些情況下可為較佳。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由遵循與下文流程及實例中所揭示之程序類似之程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
II.總則
本發明係關於式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')及所有子通式之化合物、如申請專利範圍中列舉之化合物、及本文中所述為蛋白激酶之調節劑的化合物，例如(但不限於)為野生型KIT及/或KIT蛋白激酶之突變形式之調節劑的化合物；及該等化合物於治療疾病或病況中之用途。
III.化合物
在一個態樣中，本發明提供式(I')化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體及異構體；其中變數及取代基如發明內容中所定義。
在式(I')化合物之一些實施例中，化合物之分子量小於600。在一些較佳實施例中，化合物之分子量小於500。在其他較佳實施例中，化合物之分子量小於450。在其他較佳實施例中，化合物之分子量小於400。在其他較佳實施例中，化合物之分子量小於350。在其他較佳實施例中，化合物之分子量小於300。
在式(I')化合物之一些實施例中，G為視情況經取代之芳基或具有一至三個氮原子作為環成員的視情況經取代之5或6員雜芳基，其中芳 基或雜芳基視情況與具有0-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5至8員環稠合。R1及R2結合在一起形成視情況經取代之芳基或具有0-3個選自N、O或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5或6員稠合雜芳基環，其中一或兩個環碳原子視情況經-C(=O)-置換。
在式(I')化合物之一些實施例中，本發明提供具有式(I)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體及異構體；其中：(i)R1及R2結合在一起形成具有0至3個選自N、O或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5或6員稠合環，其中一或兩個環碳原子視情況經-C(=O)-置換；或(ii)R1為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基或孤電子對且R2為-NH-L2-R6，其中R6為H、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基-C1-4烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基-C1-4烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基-C1-4烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基-C1-4烷基；且其中L2係選自一鍵、-C(O)-、-C(O)N(Rf)-、-SO2N(Rf)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(=NRf)N(Rf)-，其中各Rf，獨立地為H或C1-4烷基；R3及R4各獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基、Rg或孤電子對； 或R3及R4與其所連接之原子結合在一起形成具有0-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5至8員環；其中Rg為-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(S)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NRhC(S)Rh、-NHS(O)2Rh、-NRhS(O)2Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(S)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NRhC(S)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NHC(S)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NRhC(S)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRh或-NRhRh，其中各Rh獨立地為H或C1-2烷基；在某些情況下，R3及R4不同時為氫；L1係選自-C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4伸烷基-、-C1-4伸烷基-O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-或-S(O)-，其中各R5獨立地為H或C1-4烷基；Y1為N或C；Y2為N或視情況經取代之=C-；Y3為N或CH；其限制條件為Y1、Y2及Y3不同時為N；Z1為N或CH；Z3為N、C或CH；Z2及Z4各獨立地為N或C，其限制條件為Z1、Z2、Z3及Z4不同時為N；且 為單鍵或雙鍵。在式(I)化合物之一些實施例中，Z2及Z3為 C。在某些情況下，式(I)化合物中之部分可以互變異構形式存 在：，其中波形線表示與分子其餘部分之連接點。
在式(I)化合物之一些實施例中，Z1為N，Z2、Z3及Z4為C。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為N，Z2為C，Z3及Z4為N。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為N，Z2為C，Z3為CH，且Z4為N。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為N，Z2為C，Z3為N，且Z4為C。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為N，Z2為N，Z3為N，且Z4為C。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為N，Z2為N，Z3為CH，且Z4為N。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為N，Z2為N，Z3及Z4為C。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為CH，Z2、Z3及Z4為C。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為CH，Z2為C，Z3為N，且Z4為C。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為CH，Z2為C，Z3為C，且Z4為N。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為CH，Z2為C，Z3及Z4為N。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為CH，Z2為N，Z3為C，且Z4為C。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為CH，Z2為N，Z3為N，且Z4為C。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為CH，Z2為N，Z3為CH，且Z4為N。在式(I)化合物之其他實施例中，Z1為CH，Z2、Z3及Z4為N。所有其他變數及取代基Y1、Y2、Y3、R1、R2、L1、R3及R4如式(I)之任一子通式中或式(I)化合物之如本文中所述之任何實施例中所定義。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，本發明提供式(II)化合物：
變數Y1、Y2、Y3、R1、R2、Z1、L1、R3及R4如式(I')、(I)或(IV)化合物之任一實施例中或式(I')、(I)、(II)或(IV)之任一子通式中所定義。在一種情況下，Z1為N。在另一情況下，Z1為CH。在某些情況 下，式(II)化合物中之部分以互變異構形式存在：，其 中波形線表示與分子其餘部分之連接點。
在式(I')、(I)或(II)化合物之一些實施例中，L1係選自-C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4伸烷基-、-C1-4伸烷基-O-、-C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-或-S(O)-。在其他實施例中，L1係選自-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-、-C(O)-、-SO2-、-CH2O-、-CH2N(R5)-或-SON(R5)-。在其他實施例中，L1為C(O)N(R5)-。在其他實施例中，L1為-C(O)NH-或-SO2NH-。在一個實施例中，L1為-C(O)NH-。在某些情況下，R5為H。在其他情況下，R5為C1-4烷基。在其他情況下，R5為H、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在一種情況下，R5為H、-CH3、-CHF2、-CH2F或-CF3。所有其他變數及取代基Y1、Y2、Y3、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3及R4如式(I')、(I)或(II)之任一子通式中或式(I')、(I)或(II)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(I')、(I)或(II)化合物之一些實施例中，L1為-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(=NH)NH-或-NHC(=NH)-。在某些實施例中，L1為-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、- SO2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-或-C(=NH)NH-。在某些情況下，L1為-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)-。在其他情況下，L1為-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)O-或-C(O)-。在其他情況下，L1為-NHSO2-或-SO2NH-。在其他情況下，L1為-C(O)NH-、-NHSO2-、-SO2NH-或-C(=NH)NH-。在其他情況下，L1為-NHSO2-、-SO2NH-或-SO2-。在其他情況下，L1為-NH-C(O)-。所有其他變數及取代基Y1、Y2、Y3、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3及R4如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(I')、(I)、(II)化合物之一些實施例中，本發明提供式(III)化合物：
變數Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R4及L1如式(I')、(I)、(II)或(IV)化合物之如本文中所述之任一實施例中或式(I')、(I)、(II)或(IV)之任一子通式中所定義。在式(III)化合物之一些情況下，L1為-C(O)NR5-，其中L1中之羰基共價鍵聯於吡唑環，且L1中之氮原子共價鍵結於式(III)中之6員芳環。
在式(I')、(I)、(II)或(III)化合物之一些實施例中，R1及R2與其所連接之原子結合在一起形成具有1-3個選自O、N或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5或6員稠合雜環芳環；或視情況經取代之稠合苯環。在一些情況下，稠合芳環之取代基為如式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中或式(I')、(I)、(II)、(III)或(IV)之任一子通式中所定義的R7基團。
在式(I')化合物之一些實施例中，本發明提供具有式(I'a)之化合物：
取代基G如式(I')化合物之任一實施例中所定義。R5為H、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。環A為具有1-3個選自O、N或S之雜原子作為環成員的5或6員稠合雜環芳環；或稠合苯環；各R7獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、雜芳基-X1-、雜芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烷基-X1-、C3-6環烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烯基-X1-、CH2=CH-X1、C3-6環烷基-C2-4烯基-X1、C3-6環烷基-C2-4炔基-X1、雜環基-X1-、雜環基-C1-4烷基-X1-或R8，其中R8係選自鹵素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa或-NRaRa，其中各Ra獨立地選自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4烷基，其中各Ra視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之Rb取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵烷基或C1-6鹵 烷氧基；其中X1為一鍵或-C(O)-，且其中R7視情況經1-5個選自以下之R9成員取代：鹵素、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc，其中各Rc獨立地選自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4烷基，其中各Rc視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之Rd基團取代：CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵烷基或C1-6鹵烷氧基，其中各Re獨立地為C1-6烷基；或兩個相鄰R7取代基與其所連接之原子一起形成4、5或6員碳環或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的雜環；Y2為C-R10，其中R10為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團或1-5個Rc基團或1-5個Rd基團或1-5個Re基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-；Y1為N或C；且下標m為0、1或2。在一些實施例中，R10為H。在一些實施例中，R10為H、鹵素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、CN、NH2、C1-2烷基NH、(C1-2烷基)2N。在一些實施例中，R10為C1-4烷基、鹵素、-NH2、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在其他實施例中，R10為C1-4烷基。在其他實施例中，R7為C1-4烷基、鹵素、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在其他實施例中，R7為C1-4烷基。在一些實施例中，下標m為0、1、2或3。在一個實施例中，Y1為N或C。在另一實施例中，Y3為CH。
在一些實施例中，變數及取代基G、Y1、Y2、Y3、A、R7及下標m如(I')、(I'a)或(IV)之任一子通式中或式(IV)化合物之任一實施例中所定義。在式(I'a)化合物之任一實施例中，G中之氫原子視情況經1至12個或1至8個或1至6個或1至3個或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個氘原子置換，就各氘而言具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。在某些實施例中，G中之各氫原子視情況經氘原子置換，就各氘而言具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。
在式(I')或(I'a)化合物之一些實施例中，G為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，G為視情況經取代之芳基或具有一或多個氮原子作為環成員的視情況經取代之5或6員雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況與具有0-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的視情況經取 代之5至8員環稠合。在某些情況下，G之烷基或芳香部分視情況經1-3個R7；或1-3個R8；或1-3個R9；或1-3個Ra；或1-3個Rc；或1-3個Rd；或1-3個Rg取代基取代。在其他情況下，G之烷基或芳香部分視情況經1-3個選自以下之R21基團取代：鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、-NHRi或-NRiRi，其中Ri為C1-2烷基或視情況經取代之苯基。
在式(I')或(I'a)化合物之一些實施例中，G為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,5-三唑-3-基、1H-5-吡唑基、1H-4-吡唑基、1H-3-吡唑基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲 唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、或，其每一者 視情況經1-3個獨立地選自以下之R22基團取代：鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基 或Rg；或經1-3個Rg基團取代，其中R22中之氫原子視情況經1-8個氘原子置換。在一些實施例中，G為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其每一者視情況經1-3個獨立地選自以下之R22基團取代：鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基或Rg；或經1-3個Rg基團取代。在其他情況下，G為1H-5-吡唑基、1H-4-吡唑基或1H-3-吡唑基，其每一者視情況經1-3個獨立地選自以下之R22基團取代：鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基或Rg；或經1-3個Rg基團取代。在其他情況下，G為1H-5-吡唑基，其視情況經1-3個獨立地選自以下之R22基團取代：鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基或Rg；或經1-3個Rg基團取代。在一些情況下，R22為-CD3、-C6D5、部分氘化C1-6烷基或全氘化C1-6烷基。
在式(I')、(I'a)、(I)、(II)或(III)化合物之一些實施例中，本發明提供式(IV)化合物：
環A為具有1-3個選自O、N或S之雜原子作為環成員的5或6員稠合雜環芳環；或稠合苯環；各R7獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、雜芳基-X1-、雜芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烷基-X1-、C3-6環烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烯基-X1-、CH2=CH-X1、C3-6環烷基-C2-4烯基-X1、C3-6環烷基-C2-4炔基-X1、雜環基-X1-、雜環基-C1-4烷基-X1-或R8，其中R8係選自鹵素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、- NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa或-NRaRa，其中各Ra獨立地選自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4烷基，其中各Ra視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之Rb取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵烷基或C1-6鹵烷氧基；其中X1為一鍵或-C(O)-，且其中R7視情況經1-5個選自以下之R9成員取代：鹵素、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、- NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc，其中各Rc獨立地選自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4烷基，其中各Rc視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之Rd基團取代：CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵烷基或C1-6鹵烷氧基，其中各Re獨立地為C1-6烷基；或兩個相鄰R7取代基與其所連接之原子一起形成4、5或6員碳環或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的雜環；Y2為C-R10，其中R10為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團或1-5個Rc基團或1-5個Rd基團或1-5個Re基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-；Y1為N或C；且下標m為0、1或2。在一些實施例中，R10為H。在其他實施例中，R10為H、鹵素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、CN、NH2、C1-2烷基NH、(C1-2烷基)2N。在其他實施例中，R10為C1-4烷基、鹵素、-CN、-NH2、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在其他實施例中，R10為C1-4烷基。在其他實施例中，R7為C1-4烷基、鹵素、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在其他實施例中，R7為C1-4烷基。在一個實施例中，Y1為C。在一個實施例中，Y3為 CH。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，下標m為1或2，且式(IV)之所有其他取代基如本文中所述之任一實施例中所定義。在一種情況下，下標m為1。在另一情況下，下標m為2。在另一情況下，下標m為0。式(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及R7如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7獨立地選自C1-6烷基、氘化C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、雜芳基-X1-、雜芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烷基-X1-、C3-6環烯基-X1-、C3-6環烷基-C1-4烷基-X1-、雜環基-X1-、雜環基-C1-4烷基-X1-、CH2=CH-X1、C3-6環烷基-C2-4烯基-X1、C3-6環烷基-C2-4炔基-X1、鹵素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa或-NRaRa，其中各Ra獨立地為C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4烷基，其中各Ra視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之Rb取代基取代：C1-6烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、- F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F；其中X1為一鍵或-C(O)-，且其中R7之脂族或芳族部分視情況經1-5個選自以下之R9成員取代：鹵素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc，其中各Rc獨立地為C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4烷基，其中各Rc視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之Rd基團取代：CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵烷基或C1-6鹵烷氧基，其中Re為C1-6烷基；或兩個相鄰R7取代基與其所連接之原子一起形成具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4、5或6員碳環或雜環；且下標m為0、1或2。在一些情況下，X1為一鍵。在其他情況下，X1為-C(O)-。在一些情況下，R9為CN、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、- CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F、-P(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)O(C1-4烷基)、-P(=O)(OC1-4烷基)2、-OP(=O)(OC1-4烷基)2、C1-6烷基、苯基、全氘化苯基、苯甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-噁唑基、5-噁唑基、4-噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-嗎啉基、4-嗎啉基羰基、環丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯啶基羰基、二甲基胺基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、二甲基胺甲醯基、乙醯胺基、丙醯基、硫代N-嗎啉基、甲基磺醯胺基、甲磺醯基、丙醯基胺基、1-環戊烯基、1-環己烯基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-吡咯-1-基，其每一者視情況經1-3個獨立地選自以下之Rj基團取代：OH、NH2、CN、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-6烷基、4-嗎啉基、4-嗎啉基羰基、環丙基、環丙基甲基、環丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯啶基羰基、二甲基胺基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙醯胺基、丙醯基、甲基磺醯胺基、甲磺醯基、丙醯基胺基、二甲基胺甲醯基或乙氧基羰胺基。在其他情況下，Ra為C1-6烷基、苯基、全氘化苯基、苯甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-噁唑基、5-噁唑基、4-噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-嗎啉 基、4-嗎啉基羰基、環丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯啶基羰基、二甲基胺基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、二甲基胺甲醯基、乙醯胺基、丙醯基、硫代N-嗎啉基、1-吡咯啶基、甲基磺醯胺基、甲磺醯基、丙醯基胺基、1-環戊烯基、1-環己烯基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-吡咯-1-基，其每一者視情況經1-3個Rj基團取代。在其他情況下，Ra、Rc或R9各獨立地為C1-6烷基或C1-4烷氧基，其每一者視情況經選自以下之成員取代：C1-6烷基、甲氧基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-噁唑基、5-噁唑基、4-噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-嗎啉基。在其他情況下，Rd係選自C1-6烷基、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自鹵素、-CN、乙烯基-X1、C1-6烷基-X1、C1-6烷氧基-X1、C2-6炔基-X1、C3-6環烷基-X1、C3-6環烯基-X1-、C3-6環烷基-C1-4烷基-X1、C3-6環烷基-C2-4炔基-X1、芳基-X1、芳基-C1-4烷基-X1、雜芳基-X1、雜芳基-C1-4烷基-X1、雜環基-X1、雜環基-C1-4烷基、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRa或-SO2NRaRa，其中在每次出現時，R7視情況經1-4個R9成員取代。在一些情況下，各R9獨立地選 自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環基或雜環基-C1-4烷基或R8。在一種情況下，R7為H。在其他情況下，芳環上之兩個相鄰R9取代基結合在一起形成具有0-2個選自O、N或S之雜原子的5或6員環。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自鹵素、CN、乙烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C3-6環烷基-C1-4烷基、C3-6環烷基-C2-4炔基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRa或-SO2NRaRa，其每一者視情況獨立地經1-4個R9取代基取代；或視情況獨立地經1-4個Rc取代基取代；或視情況獨立地經1-4個Rd取代基取代；或視情況經1-4個選自以下之R15取代基取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRc或-SO2NRcRc；或視情況獨立地經1-4個選自以下之R16取代基取代：C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、- OCH2F、4-嗎啉基、環丙基、環丙氧基、環丙基甲基、1-吡咯啶基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、乙醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基、甲磺醯基或甲基磺醯胺基。在一些情況下，Rc為C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4烷基。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自芳基、雜芳基、C2-6炔基、C3-6環烯基、雜環烷基、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(O)ORa、-SO2NHRa或-SO2NRaRa，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-4個R9取代基；或(ii)1-4個Rc取代基；或(iii)1-4個Rd取代基；或(iv)1-4個選自以下之R15取代基：鹵素-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRc或-SO2NRcRc；或(v)1-4個R16基團；或(vi)1-4個獨立地選自以下之R17取代基：C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-嗎啉基、硫代N-嗎啉基、1-哌啶基、環丙基、1-氰基環丙基、環丙氧基、環丙基甲基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、乙醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基、甲磺醯基、甲基磺醯胺基、-C1-2烷基-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-P(=O)HRk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、 -SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRk，其中各Rk獨立地為C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或雜環烷基，其中Rk視情況進一步經1-3個Rd、Re或Rj基團取代；或(vii)1-4個選自以下之R18取代基：F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、環丙基、環丙基甲基、1-氰基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-PH(=O)-C1-6烷基、-P(=O)(C1-6烷基)2、-PH(=O)O(C1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、-NHSO2-C1-6烷基、-SO2NH-C1-6烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)NH-C1-6烷基、NHC(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、苯甲基、苯甲基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、環丙基-C(O)-、環丙基乙基-C(O)-、環丁基-C(O)-、環丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-嗎啉基、4-嗎啉基甲基、4-嗎啉基乙基、硫代N-嗎啉基、4-硫代嗎啉基-C(O)-、4-嗎啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、丙基-SO2NH-、環丙基-SO2NH-、環丁基-SO2NH-、丁基SO2NH-、乙氧基羰基-NH-、甲氧基羰基-NH-、環丙氧基、環丙基甲基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、乙醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙氧基羰胺基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、1-嗎啉基乙基、3-甲氧基丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、4-嗎啉基甲基羰基或4-嗎啉基乙基羰基，其中在每次出現時，R18視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環 丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如式(I'a)或(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自芳基、雜芳基、C2-6炔基、C3-6環烯基或雜環烷基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-4個R9取代基；或(ii)1-4個Rc取代基；或(iii)1-4個Rd取代基；或(iv)1-4個R15取代基；或(v)1-4個R16基團；或(vi)1-4個獨立地選自以下之R17取代基：C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-嗎啉基、1-哌啶基、環丙基、1-氰基環丙基、環丙氧基、環丙基甲基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、乙醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基、甲磺醯基、甲基磺醯胺基、-C1-2烷基-Rk、-C(O)-Rk、-P(=O)HRk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRk，其中各Rk獨立地為C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或雜環烷基，其中Rk視情況進一步經1-3個Rd、Re或Rj基團取代；或(vii)1-4個選自以下之R18取代基：F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、環丙基、1-氰基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、- PH(=O)-C1-6烷基、-P(=O)(C1-6烷基)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、苯甲基、苯甲基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、環丙基-C(O)-、環丙基乙基-C(O)-、環丁基-C(O)-、環丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-嗎啉基、4-嗎啉基甲基、4-嗎啉基乙基、4-嗎啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、丙基-SO2NH-、環丙基-SO2NH-、環丁基-SO2NH-、丁基SO2NH-、乙氧基羰基-NH-、甲氧基羰基-NH-、環丙氧基、環丙基甲基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、乙醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙氧基羰胺基、1-嗎啉基乙基、3-甲氧基丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、4-嗎啉基甲基羰基或4-嗎啉基乙基羰基，其中在每次出現時，R18視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如式(I'a)或(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、全氘化吡啶基、苯基、全氘化苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、3-氟丙炔基、環丙基-乙炔基、環丁基-乙炔 基、環戊基-乙炔基、環己基-乙炔基、1-環戊烯基-乙炔基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1-哌嗪基、1-哌啶基、嗎啉基、1,2,5,6-四氫吡啶-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基、茚滿基、1,2-苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、1-環己烯基、1-環戊烯基、1-環辛烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5,6-二氫-2H-哌喃-4-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-噁-2,3-二唑-4-基、1-噁-2,3-二唑-5-基、1-噁-2,4-二唑-3-基、1-噁-2,4-二唑-5-基、1-噁-2,5-二唑-3-基、1-噁-2,5-二唑-4-基、1-噻-2,3-二唑-4-基、1-噻-2,3-二唑-5-基、1-噻-2,4-二唑-3-基、1-噻-2,4-二唑-5-基、1-噻-2,5-二唑-3-基、1-噻-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-4個R9取代基；或(ii)1-4個Rc取代基；或(iii)1-4個Rd取代基；或(iv)1-4個選自以下之R15取代基：鹵素-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRc或-SO2NRcRc；或(v)1-4 個R16基團；或(vi)1-4個獨立地選自以下之R17取代基：C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-嗎啉基、硫代N-嗎啉基、1-哌啶基、環丙基、1-氰基環丙基、環丙氧基、環丙基甲基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、乙醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基、甲磺醯基、甲基磺醯胺基、-C1-2烷基-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-PH(=O)Rk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRk，其中各Rk獨立地為C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或雜環烷基，其中Rk視情況進一步經1-3個Rd、Re或Rj基團取代；或(vii)1-4個選自以下之R18取代基：F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、環丙基、1-氰基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、苯甲基、苯甲基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、環丙基-C(O)-、環丙基乙基-C(O)-、環丁基-C(O)-、環丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、硫代N-嗎啉基、4-硫代嗎啉基-C(O)-、-PH(=O)-C1-6烷基、-P(=O)(C1-6烷基)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、4-嗎啉基、4-嗎啉基甲基、4-嗎啉基乙基、4-嗎啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、丙基-SO2NH-、環丙基-SO2NH-、環丁基-SO2NH-、丁基SO2NH-、乙氧基羰基-NH-、甲氧基羰基-NH-、環丙氧基、環丙基甲基、1-吡咯啶基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3- 氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、乙醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙氧基羰胺基、1-嗎啉基乙基、3-甲氧基丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、4-嗎啉基甲基羰基或4-嗎啉基乙基羰基，其中在每次出現時，R18視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在某些實施例中，R7中之氫原子視情況經1至12個或1至8個或1至6個或1至3個或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個氘原子置換，就各氘而言具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。在某些實施例中，R7中之各氫原子視情況經氘原子置換，就各氘而言具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如式(I'a)或(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、3-氟丙炔基、環丙基-乙炔基、環丁基-乙炔基、環戊基-乙炔基、環己基-乙炔基、1-環戊烯基-乙炔基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、1-甲基-1-環丙基、1-環 丙基乙基、1-甲基-1-環丁基、1-環丁基乙基、甲氧基甲氧基、4-嗎啉基甲氧基、1-哌啶基甲氧基、4,4-二氟哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、1-哌啶基、4-嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、1-環丙基羰基-2,3,6-三氫吡啶-4-基、2,2,6,6-四甲基-1,5-二氫吡啶-4-基、2,2,6,6-四甲基-1,5-二氫吡啶-3-基、1-環丙基羰基-2,3,6-三氫吡啶-5-基、1-甲磺醯基-2,3,6-三氫吡啶-4-基、1-甲磺醯基-2,3,6-三氫吡啶-5-基、1-(4-嗎啉基羰基)-2,3,6-三氫吡啶-4-基、1-(4-嗎啉基羰基)-2,3,6-三氫吡啶-5-基、1-第三丁氧基羰基-2,3,6-三氫吡啶-4-基、1-第三丁氧基羰基-2,3,6-三氫吡啶-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基、茚滿基、1,2-苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、1-環己烯基、1-環戊烯基、1-環辛烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-環丙基-5-嘧啶基、2-環丙基-嘧啶-5-基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5,6-二氫-2H-哌喃-4-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-噁-2,3-二唑-4-基、1-噁-2,3-二唑-5-基、1-噁-2,4-二唑-3-基、1-噁-2,4-二唑-5-基、1-噁-2,5-二唑-3-基、1-噁-2,5-二唑-4-基、1-噻-2,3-二唑-4-基、1-噻-2,3-二唑-5-基、1-噻-2,4-二唑-3-基、1-噻-2,4-二唑-5-基、1-噻-2,5-二唑-3-基、1-噻-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-氯-5-噻吩基或1-環丙基羰基-哌啶-4-基，其每一者視情況經1-4個R16或R17取代基；或 1-4個R18取代基取代，其中在每次出現時，R18視情況進一步經1-3個選自以下之R19取代基取代：CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2-。在一些情況下，Rk為C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2烷基、4-嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁烷基、3-氧雜環丁烷基、2-側氧基-1-吡咯啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、苯基或苯甲基，其每一者視情況經1-3個選自以下之取代基取代：-CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自3-氟丙炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、4-嗎啉基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基，2,5-二甲基-4-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-甲基-5-噻唑基、1-異丙基-吡唑-4-基、1-環己烯基、1-環戊烯基、1-環辛烯基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、環丙基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基或2,5-二氫吡咯-1-基，其每一者視情況經1-4個R16或R17取代基；或1-4個R18取代基取代，其中在每次出現時，R18視情況進一步經1-3個選自以下之R19取代基取代：CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、- NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2-。在一些情況下，Rk為C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2烷基、4-嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-側氧基-1-吡咯啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、苯基或苯甲基，其每一者視情況經1-3個選自以下之取代基取代：-CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為H、CN、乙烯基、C1-6烷基、氘化C1-6烷基、全氘化C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、2-環丙基乙炔基、吡啶基、苯基、苯甲基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、環丙基、環丙基甲基、環丙基羰基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、苯甲醯基、苯胺甲醯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、環戊烯基、環己烯基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基、茚滿基、1,2-苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基，其每一者視情況經1-4個獨立地選自以下之成員取代：鹵素、-CH3、CD3、-OCH3、CN、CF3、CF3O-、-CF2H、CHF2O-、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、環丙基、1-氰基環丙基、CH3SO2NH-、環丙基-SO2NH-、丁基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、CH3NHSO2-、(CH3)2NSO2-、4-嗎啉基、哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、4-嗎啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、第三丁氧基羰基或2-(4-嗎啉 基)-乙基。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自Cl、Br、苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-環丙基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-N-嗎啉基羰基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基或1-(4-哌啶基)吡唑-4-基、3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基、1-(環丙基羰基)-2,5-二氫-吡咯-3-基、3-氟-丙炔基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、5-噻唑基，其每一者視情況經1-3個獨立地選自以下之R14取代基取代：F、Cl、-CH3、-Et、丙基、異丙基、2-甲基丙基、CD3、-OCH3、CN、CH2F、-CF2H、CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-、NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、-PH(=O)(C1-4烷基)、-P(=O)(C1-4烷基)2、-PH=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、環丙基、1-氰基環丙基、4-嗎啉基、4-嗎啉基甲基、4-硫代嗎啉基、4-嗎啉基羰基、4-硫代嗎啉基羰基、4-嗎啉基甲基羰基、4-硫代嗎啉基甲基羰基、環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、4-哌啶基、4-哌啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、第三丁氧基羰基、2-(4-嗎啉基)-乙基、2-(4-嗎啉基)-乙氧基、1,2-二羥基乙基羰基、3-甲氧基丙氧基、1-吡咯啶基、PhSO2NH-、C1-4烷基-SO2NH-、環丙基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、C1-4烷基-NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2-、4-嗎啉基-C1-4烷氧基或1-吡咯啶基羰基，其每一者視情況經1-2個C1-4烷基取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為視情況經以下取代基取代之芳基：(i)1-3個R9取代基；或R7上之兩個相鄰R9取代基與其 所連接之原子一起形成具有0-2個選自O、N或S之其他雜原子的5或6員環且視情況經1-3個Rd取代基取代；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16或R17取代基；或(vi)1-3個R18取代基，其中R7、R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些情況下，R7為苯基或全氘化苯基(C6D5)，其每一者視情況經1-3個R16或R17取代基；或1-3個R18取代基取代，其中R16、R17及R18各自視情況進一步經1-3個R19基團取代。在其他情況下，R7為視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、Cl、CH3、-OCH3、CF3、CF3O-、-CFH2、-CF2H、CHF2O-、CH2FO-、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、4-嗎啉基、4-嗎啉基甲基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯啶基、1-吡咯啶基羰基、4-嗎啉基羰基、1-哌啶基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-吡咯啶基羰基、環丙基、環丙基羰基、4-嗎啉基乙基、CH3SO2、CH3SO2NH-、CH3C(O)-、4-嗎啉基甲基羰基、1,2-二羥基丙醯基、(CH3)2NC(O)-或甲氧基羰基胺基，其每一者視情況經1-2個獨立地選自以下之基團取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、4-嗎啉基或4-嗎啉基甲基。在其他情況下，R7為1-萘基或2-萘基，其每一者視情況經1-3個R16或R17取代基；或1-3個R18取代基取代，其中R16、R17及R18各自視情況進一步經1-3個R19基團取代。在某些實施例中，R7中之氫原子視情況經1至12個或1至8個或1至6個或1至3個或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個氘原子置換，就各氘而言具有 至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。在某些實施例中，R7中之各氫原子視情況經氘原子置換，就各氘而言具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為1H-4-苯并三唑基、1H-5-苯并三唑基、1H-4-苯并咪唑基、1H-5-苯并咪唑基、1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1H-4-吲哚基、1H-5-吲哚基、1H-6-吲哚基、1H-7-吲哚基、2-側氧基-6-吲哚啉基、2-側氧基-4-吲哚啉基、2-側氧基-5-吲哚啉基、2-側氧基-7-吲哚啉基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并噁唑-7-基、1,2-苯并噻唑-4-基、1,2-苯并噻唑-5-基、1,2-苯并噻唑-6-基、1,2-苯并噻唑-7-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基、5-啉基、6-啉基、7-啉基、8-啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-喹喏啉基、6-喹喏啉基、7-喹喏啉基、8-喹喏啉基、4-茚滿基、5-茚滿基、5-萘滿基、6-萘滿基、1,3-二氫異苯并呋喃-4-基、1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-4-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、2,3-二氫苯并呋喃-7-基、1,3-二氫異苯并噻吩-4-基、1,3-二氫異苯并噻吩-5-基、2,3-二氫苯并噻吩-4-基、2,3-二氫苯并噻吩-5-基、2,3-二氫苯并噻吩-6-基、2,3-二氫苯并噻吩-7-基、4-吲哚啉基、5-吲哚啉基、6-吲哚啉基、7-吲哚啉基、5-異烷基、6-異烷基、7-異烷基、8-異烷基、5-烷基、6-烷基、7-烷基、8-烷基、2,3-二氫-1,3-苯并噻 唑-4-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基、2,3-二氫-1,2-苯并噻唑-4-基、2,3-二氫-1,2-苯并噻唑-5-基、2,3-二氫-1,2-苯并噻唑-6-基、2,3-二氫-1,2-苯并噻唑-7-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-4-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-7-基、2,3-二氫-1,2-苯并噁唑-4-基、2,3-二氫-1,2-苯并噁唑-5-基、2,3-二氫-1,2-苯并噁唑-6-基、2,3-二氫-1,2-苯并噁唑-7-基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基、茚滿基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基或1,3-苯并噁唑-7-基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為視情況經以下取代基取代之雜芳基：(i)1-3個R9取代基；或R7上之兩個相鄰R9取代基與其所連接之原子一起形成具有0-2個選自O、N或S之其他雜原子的5或6員環且視情況經1-3個Rd取代基取代；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些情況下，R7為視情況經取代之5或6員雜芳基。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為5-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-噠嗪基、3-噠嗪基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-噁-2,3-二唑-4-基、1-噁-2,3-二唑-5-基、 1-噁-2,4-二唑-3-基、1-噁-2,4-二唑-5-基、1-噁-2,5-二唑-3-基、1-噁-2,5-二唑-4-基、1-噻-2,3-二唑-4-基、1-噻-2,3-二唑-5-基、1-噻-2,4-二唑-3-基、1-噻-2,4-二唑-5-基、1-噻-2,5-二唑-3-基、1-噻-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自1-苯并三唑基、1-苯并咪唑基、1H-2-苯并咪唑基、1-吲唑基、1H-3-吲唑基、1-吲哚基、1H-2-吲哚基、1H-3-吲哚基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,3-苯并噁唑-2-基、1,2-苯并噻唑-3-基、1,3-苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、3-啉基、4-啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喏啉基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基或1-苯并[c]噻吩基 其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii) 1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自： 或，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基； 或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波形線表示與分子其餘部分之連接點。符號意謂R7可在以上闡述之R7基團之任一可用位置處與分子 其餘部分連接。舉例而言意欲包括1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪 基、3-吲哚嗪基、4-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基及8-吲哚嗪基(亦即取代可在吲哚嗪環之1、2、3、5、6、7或8位處)。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自： 或，其每一者視情況經以下取代基取 代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波形線表示與分子其餘部分之連接點。符號意謂R7可在以上闡述之R7 基團之任一可用位置處與分子其餘部分連接。舉例而言，意 欲包括1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基、1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基及1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基(亦即取代可在吡咯并[3,2-b]吡啶環之1、2、3、5、6或7位處)。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自： 或，其每一者視情況經以下取代基取 代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波形線表示與分子其餘部分之連接點。符號意謂R7可在以上闡述之R7 基團之任一可用位置處與分子其餘部分連接。舉例而言， 意欲包括5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪-3-基、5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪-4-基、5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪-5-基、5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪-6-基、5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪-7-基(亦即取代可在5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪環之3、4、5、6或7位處)。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自： ，其每一者視情況經以下取代基取 代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-,-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波形 線表示與分子其餘部分之連接點。符號意謂R7可在以上闡述之R7 基團之任一可用位置處與分子其餘部分連接。舉例而言， 意欲包括5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-2-基、5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-5-基、5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-6-基及5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-7-基(亦即取代可在5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶環之2、4、5、6或7位處)。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7係選自： 或，其每一者視情況經以下取代基取 代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波形線表示與分子其餘部分之連接點。符號意謂R7可在以上闡述之R7 基團之任一可用位置處與分子其餘部分連接。舉例而言， 意欲包括5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基(亦即取代可在5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪環之2、3、5、6或7位處)。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為環烷基或環烯基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-環戊烯基、3-環戊烯基、4-環戊烯基、1-環己烯基、3-環己烯基、4-環己烯基、1-環己烯基、1-辛烯基、1,4-環己二烯基、1,4-環己二烯-3-基或環辛四烯，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。在一些情況下，R7為環戊烯基、環己烯基或環丙基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、 Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。式(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7視情況經以下取代基取代之雜環烷基：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為1-氮丙啶基、2-氮丙啶基、1-1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2,3-二氫-1H-吡咯-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,3-二氫-1H-吡咯-4-基、2,3-二氫-1H-吡咯-5-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫-1H-咪唑-2-基、2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、2,3-二氫噻唑-2-基、2,3-二氫噻唑-4-基、2,3-二氫噻唑-5-基、2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫呋喃-4-基、2,3-二氫呋喃-5-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫哌喃-2-基、2,3-二氫哌喃-3-基、2,3-二氫哌喃-4-基、2,3-二氫哌喃-5-基、2,3-二氫哌喃-6-基、3,6-二氫-2H-哌喃-2-基、3,6-二氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-5-基、3,6-二氫-2H-哌喃-6-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-2-基、1,2,3,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶 -5-基或1,2,3,6-四氫吡啶-6-基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。在一些情況下，R7為1-氮丙啶基、2-氮丙啶基、2,3-二氫-1H-吡咯-5-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、2,3-二氫呋喃-4-基、2,3-二氫呋喃-5-基、2,3-二氫呋喃-4-基、2,3-二氫呋喃-5-基、2,5-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫哌喃-5-基、2,3-二氫哌喃-6-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-5-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基或1,2,3,6-四氫吡啶-5-基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。在其他情況下，R7為1,2,3,6-四氫吡啶-4-基或1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基或2,5-二氫-1H-吡咯-3-基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為C2-4烯基或C2-4炔基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v) 1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為乙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-氟-丙炔基或環丙基乙炔基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。在一些情況下，R7為乙炔基、1-丙炔基、3-氟-丙炔基或環丙基乙炔基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，R7為鹵素、C1-6烷基、CN、-C1-2烷基-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRk，其中各Rk獨立地為C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或雜環烷基，其中Rk視情況進一步經1-3個Rd基團取代。在一些情況下，Rk為C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、4-嗎啉基、1-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基或2-哌嗪基，其中Rk視情況進一步經1-3個Rd基團取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，兩個相鄰R7取代基與其所連接之原子一起形成具有0-2個選自N、O或S之雜原子的5或6員環，其中在環中視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個R19取代基取代。在某些實施例中，5或6員環係選自環戊烷、環己烷、吡咯啶、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、四氫呋喃、四氫哌喃、1,4-二噁烷、吡啶、吡嗪、哌啶、哌嗪、嘧啶或噠嗪環系統，其每一者視情況經1-3個R16；或1-3個R17；或1-3個R18取代基取代，其中R16、R17或R18取代基視情況進一步經1-3個R19取代基取代。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5及下標m如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)或(I'a)化合物之一些實施例中，環A為具有1-3個選自O、N或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5員稠合雜環芳環；或視情況經取代之稠合苯環；或當環A經兩個或兩個以上取代基取代時，兩個該等取代基與其所連接之原子一起視情況形成5或6員環。式(I'a)或(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(I'a)或(IV)化合物之任一實施例中，R7中之氫原子視情況經1至12個或1至8個或1至6個或1至3個或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個氘原子置換，就各氘而言具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。在某些實施例中，R7中之各氫原子視情況經氘原子置換，就各氘而言具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。
在式(I'a)或(IV)化合物之一些實施例中，環A為具有1-3個選自O、N或S之雜原子作為環成員的5員稠合雜環芳環；或稠合苯環。式(IV)之所有其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5如本文中所述之任一實施例中所定義。在某些情況下，環A為稠合吡咯、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、咪唑、噻吩或苯環。
在式(IV)化合物之某些實施例中，部分： 係選自 或，其每一者視情況經1-2 個R7基團取代，且波形線表示與分子其餘部分之連接點。在一些實施 例中，經1-2個R7基團取代。在一個實施例中，為 (吡咯并[2,3-b]吡啶部分)，其視情況經1-2個R7基團取代。在 其他實施例中，為(吡唑并[1,5-a]嘧啶部分)，其視情 況經1-2個R7基團取代。在其他實施例中，為(噻吩并 [2,3-b]吡啶部分)，其視情況經1-2個R7基團取代。在其他實施例中， 為(吡唑并[3,4-b]吡啶部分)，其視情況經R7基團取 代。在其他實施例中，為(喹啉部分)，其視情況經1- 2個R7基團取代。式(IV)之所有其他變數R3、R4及R5如本文中所述之 任一實施例中所定義。在一些實施例中，中之氫原子視情況 經1至6個氘置換，就各氘而言具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。在一些實施例中， 中之各氫原子視情況經氘原子置換，就各氘而言具有至少 52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%氘併入。
在式(IV)化合物之某些實施例中，部分： 係選自 或，其每一者視情 況經1-2個R7基團取代，且波形線表示與分子其餘部分之連接點。
在式(I')、(I'a)、(I)、(II)或(III)化合物之一些實施例中，本發明提供式(V)化合物：
在某些實施例中，R1為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基或孤電子對；L2為一鍵、-CH2-、-C(O)-或-SO2；R6為烷基、芳基或雜芳基，其每一者視情況經1-3個獨立地選自以下之R9成員取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、雜芳基-X1-、雜芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烷基-X1-、C3-6環烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烯基-X1-、CH2=CH-X1-、C3-6環烷基- C2-4烯基-X1-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X1-、雜環基-X1-、雜環基-C1-4烷基-X1-或R8；或兩個相鄰R9成員與其所連接之原子一起形成具有0-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的5或6員稠合環。在一些情況下，R1為H或孤電子對。在一種情況下，R1為H。在其他情況下，Y1為N，且R1為孤電子對。式(V)之其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4、L1及L2如本文中所述之任一實施例中所定義。在式(V)化合物之一些實施例中，L1為-C(O)NR5-，其中L1中之羰基共價鍵聯於吡唑環，且L1中之氮原子共價鍵結於式(V)中之6員芳環。
在式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(V)化合物之一些實施例中，本發明提供式(V')化合物：
在某些實施例中，R1為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基或孤電子對；L2為一鍵、-CH2-、-C(O)-或-SO2；R6為烷基、芳基或雜芳基，其每一者視情況經1-3個獨立地選自以下之R9成員取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、雜芳基-X1-、雜芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烷基-X1-、C3-6環烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6環烯基-X1-、CH2=CH-X1-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X1-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X1-、雜環基-X1-、雜環基-C1-4烷基-X1-或R8；或兩個相鄰R9成員與其所連接之原子一起形成具有0-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的5或6員稠合環。在一些情況下，R1為H或孤電子對。在一種情況下，R1為H。在其他情況下，Y1為N，且R1為孤電子對。式(V')之其他變數Y1、Y2、Y3、R3、R4及L2如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(V)或(V')化合物之一些實施例中，R6為芳基或雜芳基，其 每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在某些情況下，R6為苯基、1-萘基或2-萘基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些情況下，R6為具有1-3個選自O、N或S之雜原子作為環成員的雜芳基。在其他情況下，R6為具有1-2個選自N之雜原子作為環成員的雜芳基。式(V)之其他變數Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5及L2如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(V)或(V')化合物之一些實施例中，R6為苯基，其視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii) 1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基；或(viii)1-3個R19取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(V)之其他變數Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5及L2如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(V)或(V')化合物之一些實施例中，R6為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9取代基；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基；或(viii)1-3個R19取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(V)或(V')之其他變數Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5及L2如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')及其任一子式之化合物的 一些實施例中，R3及R4各獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、環丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基、Rg或孤電子對；或R3及R4與其所連接之原子結合在一起形成具有0-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的視情況經取代之5至8員環；其中Rg為-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(S)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NRhC(S)Rh、-NHS(O)2Rh、-NRhS(O)2Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(S)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NRhC(S)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NHC(S)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NRhC(S)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRh或-NRhRh，其中各Rh獨立地為H或C1-2烷基。在某些實施例中，R3及R4不同時為氫。在一些情況下，R3及R4各獨立地選自H、C1-6烷基、鹵素、CN、環丙基、CN-CH2-、苯基、環丙基甲基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基或Rg。在一些實施例中，R3及R4各獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、環丙基、-CN、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基。在其他實施例中，R3及R4各獨立地選自Br、Cl、甲基、乙基、環丙基、-CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F、CNCH2-、NH2C(O)-、CH3NHCO-或CH3C(O)NH-。在其他情況下，R3及R4各獨立地選自H、-CH3、-CD3、-C6D5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、鹵素、CN、環丙基、CN-CH2-、苯基、環丙基甲基或-OCH3。在其他情況下，R3及R4各獨立地為H、 F、Cl、Br、NH2C(O)-、CH3、CD3、Et、環丙基、CN、CH2CH2-或CH3C(O)NH-。在其他情況下，R3及R4各獨立地選自H、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Rh、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRh或-NRhRh，其中Rh為H或C1-6烷基。在一些實施例中，R3及R4為H。在其他實施例中，R3為H，且R4為如本文中所述之除氫以外之取代基。在其他實施例中，R4為H，且R3為如本文中所述之除氫以外之取代基。在其他實施例中，R3及R4均為如本文中所述之除氫以外之取代基。其他變數及取代基如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')或其任一子通式之化合物的一些實施例中，Y1為C，Y2為CR10，且Y3為CH。在其他實施例中，Y1為C，且Y2及Y3為N。在其他實施例中，Y1為C，Y2為N，且Y3為CH。在其他實施例中，Y1為C，Y2為CR10，且Y3為N。在其他實施例中，Y1為N，Y2為N，且Y3為N。在其他實施例中，Y1為N，Y2為CR10，且Y3。在其他實施例中，Y1為N，Y2為CR10，且Y3為N。在其他實施例中，Y1為N，Y2為CR10，且Y3為CH。在其他實施例中，Y1為N，Y2為N，且Y3為CH。在某些情況下，R10為H、CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧基。在一個實施例中，R10為H。所有其他變數R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3、R4、R5、 L1或L2如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')或其任一子式之化合物的某些實施例中，Y1為C，Y3為CH，且Y2為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙烯基、乙炔基、苯基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團或1-5個Rc基團或1-5個Rd基團或1-5個Re基團取代。所有其他變數R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3、R4、R5、L1或L2如本文中所述之任一實施例中所定義。
在式(IV)、(V)、(V')或其任何子通式之化合物的某些實施例中，或式(IV)、(V)、(V')化合物如本文中所述之任何實施例中，或如實例 中所述之任一化合物中，部分可以互變異構形式存在： 其中波形線表示與分子其餘部分之連接點。
式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')之子式
在一群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)或(III)化合物具有子式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)：
子式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)中之變數及取代基R3、R4、R7、L1、Y2及Y3如式(I')、(I'a)、(I)、(II)或(III)化合物之任一實施例中及如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R7如式(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。在一些實施例中，L1如式(I')、(I'a)、(I)或(II)化合物如本文中揭示之實施例中所定義。在一些實施例中，R5為H。在某些情況下，L1為-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(=NH)NH-或-NHC(=NH)-。在一些情況下，L1為-SO2NH-、-CH2O-、-OCH2-或-C(O)NH-。在其他情況下，L1為-C(O)NH-。在一個實施例中，本發明提供式(IIIa)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIb)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIc)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIId)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIe)化合物。在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)化合物之一些實施例中，Y2及Y3為CH。在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)化合物之其他實施例中，Y2為N，且Y3為CH。在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)化合物之其他實施例中，Y2為CR10，其中R10為如本文中關於式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')化合物所述之除氫以外之取代基，且Y3為CH。
在第二群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)或(IIIa)化合物具有子式(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)或(IIIa-8)：
變數R3、R4、L1、R10及R7如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IIIa)化合物之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R7如式(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIIa-1)至(IIIa-8)化合物之一些實施例中，L1為-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或-OCH2-。在式(IIIa-1)至(IIIa-8)化合物之某些實施例中，L1為-C(O)NH-。在一個實施例中，本發明提供式(IIIa-1)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-2)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-3)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-4)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-5)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-6)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-7)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-8)化合物。
在第三群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)或(IIIb)化合 物具有子式(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)或(IIIb-5)：
變數R3、R4、R10、L1及R7如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IIIb)化合物之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R7如式(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIIb-1)至(IIIb-5)化合物之一些實施例中，L1為-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或-OCH2-。在式(IIIb-1)至(IIIb-5)化合物之某些實施例中，L1為-C(O)NH-。在一個實施例中，本發明提供式(IIIb-1)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIb-2)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIb-3)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIb-4)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIb-5)化合物。
在第4群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)或(IIIc)化合物具有子式(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)或(IIIc-5)：
變數R3、R4、R10、L1及R7如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IIIc)化合物之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R7如式(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIIc-1)至(IIIc-5)化合物之一些實施例中，L1為-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或-OCH2-。在式(IIIc-1)至(IIIc-5)化合物之某些實施例中，L1為-C(O)NH-。在一個實施例中，本發明提供式(IIIc-1)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIc-2)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIc-3)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIc-4)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIc-5)化合物。
在第5群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)或(IIId)化合物具有子式(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)或(IIId-5)：
變數R3、R4、R10及L1如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IIId)化合物之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIId-1)至(IIId-5)化合物之一些實施例中，L1為-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或-OCH2-。在式(IIId-1)至(IIId-5)化合物之某些實施例中，L1為-C(O)NH-。在一個實施例中，本發明提供式(IIId-1)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIId-2)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIId-3)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIId-4)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIId-5)化合物。
在第6群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)或(IIIe)化合物具有子式(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)或(IIIe-5)：
變數R3、R4、R10、R7及L1如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IIIe)化合物之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R7如式(IV)化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。在一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIIe-1)至(IIIe-5)化合物之一些實施例中，L1為-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或-OCH2-。在式(IIIe-1)至(IIIe-5)化合物之某些實施例中，L1為-C(O)NH-。在一個實施例中，本發明提供式(IIIe-1)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIe-2)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIe-3)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIe-4)化合物。在另一實施例中，本發明提供式(IIIe-5)化合物。
在第7群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)化合物具有子式(IVa)：
變數R3、R4、R5、R7、m、Y2及Y3如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在另一實施例中，R5為H。在一些實施例中，Y2為N或CR10，且Y3為N或CH，其中R10為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-5個R9基團；或(ii)1-5個Rc取代基；或(iii)1-5個Rd取代基；或(iv)1-5個R15取代基；或(v)1-5個R16取代基；或(vi)1-5個R17取代基；或(vii)1-5個R18取代基；或(viii)1-5個R19取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVa)化合物之一些實施例中，Y2及Y3為CH。在其他實施例中，Y2為N，且Y3為CH。在其他實施例中，Y2為CR10，其中R10為如本文中所述之除氫以外之取代基，且Y3為CH。在式(IVa)化合物之某些實施例中，下標m為0。在式(IVa)化合物之其他實施例中，下標m為1。在式(IVa)化合物之其他實施例中，下標m為2。
在第8群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物具有子式(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)：
變數R3、R4、R5、R7及R10如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物之任一實施例中及如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在另一實施例中，R5為H。在另一實施例中，R5為C1-4烷基。在一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在其他實施例中，R10為CN、CH3、 Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在第9群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)或(IVa-10)化合物具有子式(IVa-Ia)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)或(IVa-10a)：
變數R3、R4、R7及R10如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)或(IVa-10)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。
在第10群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、 (IVa-5a)或(IVa-8a)化合物具有子式(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)或(IVa-6b)：
變數R3、R4及R7如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)或(IVa-10)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，化合物具有子式(IVa-2b)。
在第11群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物具有子式(IVb)：
變數R3、R4、R5、R7、m、Y2及Y3如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物之任一實施例中及如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在另一實施例中，R5為H。在式(IVb)化合物之一些實施例中，Y2為CR10，且Y3為CH，其中R10為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、 CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-5個R9基團；或(ii)1-5個Rc取代基；或(iii)1-5個Rd取代基；或(iv)1-5個R15取代基；或(v)1-5個R16取代基；或(vi)1-5個R17取代基；或(vii)1-5個R18取代基；或(viii)1-5個R19取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVb)化合物之其他實施例中，Y2及Y3為CH。在其他實施例中，Y2為N，且Y3為CH。在其他實施例中，Y2為CR10，其中R10為如本文中揭示之除氫以外之取代基，且Y3為CH。在式(IVb)化合物之某些實施例中，下標m為0。在式(IVb)化合物之其他實施例中，下標m為1。在式(IVb)化合物之其他實施例中，下標m為2。
在第12群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVb)化合物具有子式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)：
變數R3、R4、R5、R7、m及R10如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVb)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一些實施例中，m為0。在式(IVb-7)或(IVb-8)中，各R7為經獨立地選擇之成員。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)化合物之一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)化合物之另一實施例中，R5為H。在另一實施例中，R5為C1-4烷基。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)化合物之一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或 R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)化合物之其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)化合物之其他實施例中，R10為CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在第13群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物具有子式(IVc)：
變數R3、R4、R5、R7、m、Y2及Y3如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在式(IVc)化合物之另一實施例中，R5為H。在式(IVc)化合物之一些實施例中，Y2為N或CR10，且Y3為N或CH，其中R10為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-5個R9基團；或(ii)1-5個Rc取代基；或(iii)1-5個Rd取代基；或(iv)1-5個R15取代基；或(v)1-5個R16取代基；或(vi)1-5個R17取代基；或(vii)1-5個R18取代基；或(viii)1-5個R19取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環 丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVc)化合物之其他實施例中，Y2及Y3為CH。在其他實施例中，Y2為N，且Y3為CH。在其他實施例中，Y2為CR10，其中R10為如本文中揭示之除氫以外之取代基，且Y3為CH。在式(IVc)化合物之某些實施例中，下標m為0。在式(IVc)化合物之其他實施例中，下標m為1。在式(IVc)化合物之其他實施例中，下標m為2。
在第14群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVc)化合物具有子式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)：
式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)中之變數R3、R4、R5、R7、m及R10如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVc)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，m為0。在另一實施例中，m為1。在另一實施例中，m為2，且各R7為經獨立地選擇之成員。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、 (IVc-4)或(IVc-5)化合物之一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)化合物之另一實施例中，R5為H。在另一實施例中，R5為C1-4烷基。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)化合物之一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)化合物之其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)化合物之其他實施例中，R10為CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在第15群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物具有子式(IVd)：
式(IVd)中之變數R3、R4、R5、R7、p、Y2及Y3如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在式(IVd)化合物之另一實施例中，R5為H。在式(IVd)化合物之一些實施例中，Y2為N或CR10，且Y3為N或CH，其中R10為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、 C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-5個R9基團；或(ii)1-5個Rc取代基；或(iii)1-5個Rd取代基；或(iv)1-5個R15取代基；或(v)1-5個R16取代基；或(vi)1-5個R17取代基；或(vii)1-5個R18取代基；或(viii)1-5個R19取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVd)化合物之其他實施例中，Y2及Y3為CH。在其他實施例中，Y2為N，且Y3為CH。在其他實施例中，Y2為CR10，其中R10為如本文中揭示之除氫以外之取代基，且Y3為CH。下標p為0、1、2或3。在式(IVd)化合物之某些實施例中，下標p為0。在式(IVd)化合物之其他實施例中，下標p為1。在式(IVd)化合物之其他實施例中下標p為2。在式(IVd)化合物之其他實施例中，下標p為3。
在第16群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVd)化合物具有子式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)：
式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)中之變數R3、R4、R5、R7、m及R10如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVd)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1。在另一實施例中，p為2，且各R7為經獨立地選擇之成員。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)化合物之一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)化合物之另一實施例中，R5為H。在另一實施例中，R5為C1-4烷基。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)化合物之一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)化合物之其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)化合物之其他實施例中，R10為CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在第17群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物具有子式(IVe)：
變數R3、R4、R5、R7、m、Y2及Y3如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在式(IVe)化合物之另一實施例中，R5為H。在式(IVe)化合物之一些實施例中，Y2為N或CR10，且Y3為N或CH，其中R10為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)1-5個R9基團；或(ii)1-5個Rc取代基；或(iii)1-5個Rd取代基；或(iv)1-5個R15取代基；或(v)1-5個R16取代基；或(vi)1-5個R17取代基；或(vii)1-5個R18取代基；或(viii)1-5個R19取代基，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVe)化合物之其他實施例中，Y2及Y3為CH。在其他實施例中，Y2為N，且Y3為CH。在其他實施例中，Y2為CR10，其中R10為如本文中揭示之除氫以外之取代基，且Y3 為CH。
在第18群本發明之實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVe)化合物具有子式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)：
式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)中之變數R3、R4、R5、R7、m及R10如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVe)化合物之任一實施例中或如本文中揭示之任一實施例中所定義。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)化合物之一個實施例中，R5為H或C1-4烷基。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)化合物之另一實施例中，R5為H。在另一實施例中，R5為C1-4烷基。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)化合物之一些實施例中，R10係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C3-6環烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6環烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6環烷基-C2-4炔基-X2-、雜環基-C1-4烷基-或R8，其每一者視情況經1-5個R9基團取代；其中X2為C1-4伸烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)化合物之其他實施例中，R10為CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4 鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)化合物之其他實施例中，R10為CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在第19群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)或(V')化合物具有子式(Va)：
Y4、Y5、Y6、Y7及Y8取代基中之每一者獨立地選自CH、CR9或N，其中在每次出現時，Y4、Y5、Y6、Y7及Y8取代基中之至少兩者獨立地選自CH或CR9，其中R9如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)或(V')化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。在某些實施例中，R9為Rc或Rd或Re取代基。在一些實施例中，L2為一鍵、-CH2-、-C(O)-或-SO2-。在一種情況下，L2為一鍵。在另一情況下，L2為-CH2-、-C(O)-或-SO2-。在式(Va)化合物之一些實施例中，Y4、Y5、Y6、Y7及Y8各獨立地為CH或CR9。在其他實施例中，Y4為N，且Y5、Y6、Y7及Y8各獨立地為CH或CR9。在其他實施例中，Y4為N，Y5為N，且Y6、Y7及Y8各獨立地為CH或CR9。在其他實施例中，Y4為N，Y6為N，且Y5、Y7及Y8各獨立地為CH或CR9。Y4為N，Y7為N，且Y5、Y6及Y8各獨立地為CH或CR9。Y4為N，Y8為N，且Y5、Y6及Y7各獨立地為CH或CR9。Y5為N，且Y4、Y6、Y7及Y8各獨立地為CH或CR9。Y6為N，且Y4、Y5、Y7及Y8各獨立地為CH或CR9。在式(Va)化合物之某些實施例中，含有Y4、Y5、Y6、Y7及Y8之芳環視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9基團；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個 R18取代基；(viii)1-3個R19取代基；或(ix)1-3個獨立地選自以下之R20取代基：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-嗎啉基、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-或CH3OC(O)O-，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19或R20取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一個實施例中，R5為H。在一些實施例中，Y1為N，且R1為孤電子對。在某些實施例中，Y1為C及R1為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷氧基或環丙基。在一個實施例中，Y1為C及R1為H。變數R1、R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3及L2如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物之任一實施例中及如本文中揭示之任一實施例中所定義。
在第20群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')或(Va)化合物具有子式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)：
式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)中之變數R3、R4、R5、R10、R1、L2、Y4、Y5、Y6、Y7或Y8如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')或(Va)化合物之任一實施例中所定義。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)化合物之一些情況下，R5為H。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)化合物之其他情況下，R1為H。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)化合物之其他情況下，L2為一鍵。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)化合物之其他情況下，R10為H。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)化合物之一個實施例中，R1、R5及R10為H，且L2為一鍵。
在第21群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)、(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)化合物具有子式(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)或(Va-3a)：
式(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)或(Va-3a)中之變數R3、R4、R10、R1、L2、Y4、Y5、Y6、Y7或Y8如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)、(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)化合物之任一實施例中所定義。
在第22群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)或(Va-3a)化合物具有子式(Va-1b)、(Va-1b-1)、(Va-2b)、(Va-2b-1)或(Va-3b)：
式(Va-1b)、(Va-1b-1)、(Va-2b)、(Va-2b-1)或(Va-3b)中之變數R3、R4、R1、Y4、Y5、Y6、Y7或Y8如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)或(Va-2a-1)化合物之任一實施例中所定義。
在第23群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')或(Va)化合物具有子式(Va-4)：
式(Va-4)中之變數R3、R4、L1、Y2、Y3、R1、L2及R9如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')或(Va)化合物之任一實施例中所定義。下標n為0、1、2或3。在式(Va-4)化合物之一些實施例中，L1為-C(O)N(R5)-，其中R5為H或C1-4烷基。在式(Va-4)化合物之一些實施例中，L2為一鍵。在式(Va-4)化合物之一些實施例中，Y3為N，且Y2為CR10。在式(Va-4)化合物之其他實施例中，Y3為N，且Y2為CH。在式(Va-4)化合物之其他實施例中，Y3及Y2為CH。在式(Va-4)化合物之其他實施例中，Y3為CH，且Y2為N。在式(Va-4)化合物之一些實施例 中，R9為Rc；或Rd；或Re；或R15；或R16；或R17；或R19；或R20基團。
在第24群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)或(Va-4)化合物具有子式(Va-4a)：
變數R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、L2及R9如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)或(Va-4a)化合物之任一實施例中所定義。下標n為0、1、2或3。在式(Va-4a)化合物之一些實施例中，R5為H。在式(Va-4a)化合物之其他實施例中，R5為C1-4烷基。在式(Va-4a)化合物之一些實施例中，L2為一鍵、-CH2-、-C(O)-或-SO2。在式(Va-4a)化合物之一些實施例中，L2為一鍵。在式(Va-4a)化合物之一些實施例中，Y3為N，且Y2為CR10。在式(Va-4a)化合物之其他實施例中，Y3為N，且Y2為CH。在式(Va-4a)化合物之其他實施例中，Y3及Y2為CH。在式(Va-4a)化合物之其他實施例中，Y3為CH及Y2為N。在式(Va-4a)化合物之一些實施例中，R9為Rc；或Rd；或Re；或R15；或R16；或R17；或R19；或R20基團。
在第25群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)、(Va-4)或(Va-4a)化合物具有子式(Va-4a-1)：
變數R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、L2、R9及下標n如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)、(Va-4)或(Va-4a)化合物之任一實施例中 所定義。在式(Va-4a-1)化合物之一些實施例中，L2為一鍵、-CH2-、-C(O)-或-SO2。
在第26群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)、(Va-4)、(Va-4a)或(Va-4a-1)化合物具有子式(Va-4a-Ia)：
變數R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、R9及下標n如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)、(Va-4)、(Va-4a)或(Va-4a-1)化合物之任一實施例中所定義。在式(Va-4a-1)化合物之一些實施例中，Y3為N，且Y2為CR10。在式(Va-4a-1)化合物之其他實施例中，Y3為N，且Y2為CH。在式(Va-4a-1)化合物之其他實施例中，Y3及Y2為CH。在式(Va-4a-1)化合物之其他實施例中，Y3為CH，且Y2為N。
在第27群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')或(Va)化合物具有子式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)：
變數R3、R4、L1、Y2、Y3、R1、L2及R9如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')或(Va)化合物之任一實施例中所定義。下標n為0、1、2或3。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)化合物之一些實施例中，L1為-C(O)N(R5)-，其中R5為H或C1-4烷基。在式(Vb)化合物之一些實施例中，L2為一鍵。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)化合物之一些實施例中，Y3為N，且Y2為CR10。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)化合物之其 他實施例中，Y3為N，且Y2為CH。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)化合物之其他實施例中，Y3及Y2為CH。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)化合物之其他實施例中，Y2為CH，且Y2為N。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)化合物之一些實施例中，R9為Rc；或Rd；或Re；或R15；或R16；或R17；或R19；或R20基團。
在第28群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')或(Va)化合物具有子式(Va-6)：
式(Va-6)中之變數R3、R4、R5、R10、L2、Y4、Y5、Y6、Y7或Y8如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')或(Va)化合物之任一實施例中所定義。在式(Va-6)化合物之一些情況下，R5為H。在式(Va-6)化合物之其他情況下，R1為H。在式(Va-6)化合物之其他情況下，L2為一鍵。在式(Va-6)化合物之其他情況下，R10為H。在式(Va-6)化合物之其他情況下，Y4、Y5、Y6、Y7及Y8為CH，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)R9基團；或(ii)Rc取代基；或(iii)Rd取代基；或(iv)R15取代基；或(v)R16取代基；或(vi)R17取代基；或(vii)R18取代基；(viii)R19取代基；或(ix)R20取代基，其選自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、 PhSO2-、4-嗎啉基、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-或CH3OC(O)O-，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19或R20取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)化合物之一些實施例中，R1、R5及R10為H；L2為一鍵；且Y4、Y5、Y6、Y7及Y8為CH，其每一者視情況經以下取代基取代：(i)R9基團；或(ii)Rc取代基；或(iii)Rd取代基；或(iv)R15取代基；或(v)R16取代基；或(vi)R17取代基；或(vii)R18取代基；(viii)R19取代基；或(ix)R20取代基，其選自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-嗎啉基、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-或CH3OC(O)O-，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19或R20取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、 CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。
在第29群本發明之實施例中，式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)或(Va-6)化合物具有子式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)：
式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)中之變數R3、R4及R9如式(I')、(I)、(II)、(III)、(V)、(V')、(Va)或(Va-6)化合物之任一實施例中所定義。下標p為0、1、2或3。在式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)化合物之一些實施例中，R9為R20。
在任一式(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)化合物之一些實施例中，其中含有Y4、Y5、Y6、Y7及Y8之芳環視情況經以下取代基取代：(i)1-3個R9基團；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個R18取代基；(viii)1-3個R19取代基；或(ix)1-3個 獨立地選自以下之R20取代基：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-嗎啉基、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-或CH3OC(O)O-，其中R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19或R20取代基中之每一者視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之R19取代基取代：-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、環丙基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些情況下，含有Y4、Y5、Y6、Y7及Y8之芳環為視情況經取代之苯環。在其他情況下，含有Y4、Y5、Y6、Y7及Y8之芳環為視情況經取代之吡啶環，其中Y4為N；或Y5為N或Y6為N。在其他情況下，含有Y4、Y5、Y6、Y7及Y8之芳環為視情況經取代之嘧啶環，其中Y4及Y6為N；或Y4及Y8為N；或Y5及Y7為N。在其他情況下，含有Y4、Y5、Y6、Y7及Y8之芳環為視情況經取代之吡嗪環，其中Y4及Y7為N。在其他情況下，含有Y4、Y5、Y6、Y7及Y8之芳環為視情況經取代之噠嗪環，其中Y4及Y5為N；或Y5及Y6為N。在一些實施例中，苯、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪環之視情況選用之取代基為(i)1-3個R9基團；或(ii)1-3個Rc取代基；或(iii)1-3個Rd取代基；或(iv)1-3個R15取代基；或(v)1-3個R16取代基；或(vi)1-3個R17取代基；或(vii)1-3個 R18取代基；(viii)1-3個R19取代基；或(ix)1-3個R20取代基。
在任一式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(V)、(V')、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)化合物之一些實施例中，R3及R4各獨立地選自H、C1-6烷基、鹵素、CN、環丙基、CN-CH2-、苯基、環丙基甲基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基或Rg。在其他情況下，R3及R4各獨立地選自H、-CH3、-CD3、-C6D5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、鹵素、CN、環丙基、CN-CH2-、苯基、環丙基甲基或-OCH3。在其他情況下，R3及R4各獨立地為H、F、Cl、Br、NH2C(O)-、CH3、CD3、Et、環丙基、CN、CH2CH2-或CH3C(O)NH-。在其他情況下，R3及R4為D。在其他情況下，R3及R4為C1-6烷基。在其他情況下，R3及R4為C1-4烷氧基。
在一些實施例中，本發明提供表1中闡述之任一化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體。在某些實施例中，本發明提供以上經選擇之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本發明提供如本文中所述之化合物P-2001至P-2273及P-2274至P-2307中任一者，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體。在某些實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或任一子式之任一化合物、實例中所述之任一化合物、及本文中所述之任一化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體。
在一些實施例中，本發明提供選自以下之化合物：(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇(P-2001)、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2002)、N-(3-胺甲醯基苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺(P-2003)、2-苯基-N-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺(P-2004)、4-溴-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2005)、3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺甲醯基胺基]丙酸乙酯(P-2006)、3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2007)、4-甲基-3-苯基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2008)、3-環丙基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2009)、5-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 (P-2010)、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-甲醯胺(P-2011)、3-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺(P-2012)、3,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑-4-甲醯胺(P-2013)、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)噠嗪-3-甲醯胺(P-2014)、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-三唑-4-甲醯胺(P-2015)、3-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺(P-2016)、4,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑-3-甲醯胺(P-2017)、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(P-2018)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2019)、N3-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯-1,3-二甲醯胺(P-2020)、3-(氰基甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯胺(P-2021)、2-氯-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-6-甲基-苯甲醯胺(P-2022)、4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2023)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡 唑-5-甲醯胺(P-2024)、3-氰基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯胺(P-2025)、3-乙醯胺基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯胺(P-2026)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2H-吲唑-4-甲醯胺(P-2027)、3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2028)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2029)、2-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑-3-磺醯胺(P-2030)、5-甲基-N-[2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2031)、3,4-二甲基-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2032)、N-[1-(苯磺醯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2033)、3,4-二甲基-N-[2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2034)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺(P-2035)、4-氯-3-甲基-N-[2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2036)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-2H-三唑-4- 甲醯胺(P-2037)、N-[2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2038)、4-氯-N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2039)、3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2040)、N-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2041)、N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2042)、N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2043)、N-(2-苯胺基嘧啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2044)、N-(6-苯胺基-3-吡啶基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2045)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺(P-2046)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(P-2047)、3,4-二甲基-N-[2-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2048)、N-(2-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2049)、N-[2-[3-(乙基胺磺醯基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2050)、3,4-二甲基-N-[2-(3-N-嗎啉基苯胺基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯 胺(P-2051)、3,4-二甲基-N-[2-[3-(丙磺醯胺基)苯胺基]嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2052)、N-[2-[3-(苯磺醯胺基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2053)、3,4-二甲基-N-[2-[3-(甲基胺甲醯基)苯胺基]嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2054)、N-[3-[[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]嘧啶-2-基]胺基]苯基]胺基甲酸乙酯(P-2055)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-甲醯胺(P-2056)、4-氯-3-甲基-N-[2-(1-甲磺醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2057)、3-甲基-N-(2-N-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2058)、4,5-二甲基-N-[2-(4-N-嗎啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2059)、4-氯-N-[2-[1-(環丙羰基)-2,5-二氫吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2060)、N-[2-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2061)、4-氯-3-甲基-N-[2-[1-(嗎啉-4-羰基)-2,5-二氫吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2062)、N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2063)、N-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基 -1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2064)、N-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2065)、3,4-二甲基-N-[2-[3-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2066)、3,4-二甲基-N-[2-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2067)、N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2068)、4,5-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2069)、4,5-二甲基-N-[2-(3-N-嗎啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2070)、N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺(P-2071)、N-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2072)、3,4-二甲基-N-[2-[1-(2-N-嗎啉基乙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2073)、N-[2-[1-(2,3-二羥基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2074)、N-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2075)、N-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2076)、N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲 基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2077)、N-[2-(3-氟-5-N-嗎啉基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2078)、3,4-二甲基-N-[2-(3-吡咯啶-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2079)、N-[2-(4-胺基環己烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2080)、N-[2-(4-氰基-3-N-嗎啉基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2081)、N-[2-(3-氟-2-N-嗎啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2082)、N-[2-(1-異丁基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2083)、N-[2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2084)、N-[2-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2085)、3,4-二甲基-N-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2086)、N-[2-[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2087)、3,4-二甲基-N-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2088)、3,4-二甲基-N-[2-(6-N-嗎啉基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2089)、N-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲 基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2090)、3,4-二甲基-N-[2-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2091)、N-[2-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2092)、N-[2-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2093)、N-[2-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2094)、N-[2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2095)、N-[2-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2096)、3,4-二甲基-N-[2-(鄰甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2097)、N-[2-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2098)、N-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2099)、N-[2-(3-乙醯胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2100)、3,4-二甲基-N-[2-[4-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2101)、N-[2-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2102)、3,4-二甲基-N-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2104)、3,4-二甲基-N-[2-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2105)、3,4-二甲基-N-[2-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2106)、3,4-二甲基-N-[2-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2107)、N-[2-(2-環丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2108)、N-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2109)、3,4-二甲基-N-[2-(2-N-嗎啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2110)、N-[2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2111)、3,4-二甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2112)、N-[2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2113)、4,5-二甲基-N-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2114)、3,4-二甲基-N-(2-吡咯啶-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2115)或3-甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2116)、N-[2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲 基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2117)、N-[2-[3-[4-(環丙羰基)哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2118)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺(P-2119)、N-[2-(4-氰基-3-吡咯啶-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2120)、3,4-二甲基-N-[2-[3-(甲基胺磺醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2121)、N-[2-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2122)、3,4-二甲基-N-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2123)、3,4-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2124)、3,4-二甲基-N-[2-(4-吡咯啶-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2125)、3,4-二甲基-N-[2-[3-(丙磺醯胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2126)、N-[2-(4-二甲基磷醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2127)、N-[2-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2128)、N-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2129)、3,4-二甲基-N-[2-(間甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡 唑-5-甲醯胺(P-2130)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺(P-2131)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2132)、N-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2133)、N-[2-[3-(丁基胺甲醯基胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2134)、N-[2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2135)、3,4-二甲基-N-[2-(2-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2136)、N-[2-(4-乙醯胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2137)、3,4-二甲基-N-[2-[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2138)、N-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2139)、N-[2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2140)、N-[(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2141)、2-(4-氟苯基)-N-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2142)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺 (P-2143)、3,4-二甲基-N-(2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2144)、3,4-二甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2145)、N-[2-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2146)、N-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2147)、N-[2-[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2148)、3,4-二甲基-N-[2-[4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2149)、4-氯-3-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2150)、3-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2151)、N-[2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2152)、N-[2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2153)、N-[2-(2-異丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2154)、N-[2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2155)、N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-5-甲醯胺(P-2156)、N-[2-[2-(環丙胺基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2157)、3,4-二甲基-N-[2-(2-N-嗎啉基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2158)、3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2159)、3,4-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2160)、N-[2-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2161)、4-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(P-2162)、N-[2-(2-異丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2163)、3,4-二甲基-N-[2-(2,3,4,5,6-五氘苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2164)、3,4-二甲基-N-[2-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2165)、3,4-二甲基-N-[3-(3-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2166)、N-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2167)、3,4-二甲基-N-[2-[3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2168)、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]- 3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2169)、N-[2-(2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2170)、N-[2-(3-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2171)、3-(二氟甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2172)、4-氯-3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2173)、N-[2-[4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2174)、N-環丙基-4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡啶-2-甲醯胺(P-2175)、3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2176)、N-[2-(2-乙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2177)、N-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2178)、N-[2-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2179)、3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2180)、N-[2-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2181)、3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2182)、N-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2183)、3,4-二甲基-N-[2-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2184)、N-[2-(4-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2185)、3,4-二甲基-N-[2-[2-(4-甲磺醯基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2186)、N-[2-[2-[4-(環丙羰基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2187)、N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2188)、N-[2-[2-[4-(2-氰基乙醯基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2189)、4,5-二甲基-N-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2190)、4,5-二甲基-N-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2191)、4,5-二甲基-N-(3-(6-N-嗎啉基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2192)、4,5-二甲基-N-(3-(2-N-嗎啉基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2193)、N-(2-(1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2194)、N-(2-(1-(氮雜環丁-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2195)、4,5-二甲基-N-(2-(5-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2196)、N-(2-(1-(氮雜環丁-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2197)、4,5-二甲基-N-(2-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2198)、N-(2-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2199)、N-(2-(1-(1-(環丙羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2200)、4,5-二甲基-N-(2-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2201)、N-(2-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2202)、N-(2-(1-(1-(環丙羰基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2203)、N-(2-(2-(環丙胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2204)、N-(2-(3-氯-2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2205)、N-(2-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2206)、N-(2-(2-(1-(環丙羰基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2207)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2208)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2209)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2210)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2211)、N-(2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2212)、N-(2-(2-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2213)、N-(2-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2214)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-(3-甲基丁-2-烯醯基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2215)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(嗎啉-4-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2216)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2217)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2218)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(硫代嗎啉-4-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2219)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶甲醯胺(P-2220)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2- 基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)吡啶甲醯胺(P-2221)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶甲醯胺(P-2222)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲氧基吡啶甲醯胺(P-2223)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺(P-2224)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-N-嗎啉基乙基)吡啶甲醯胺(P-2225)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶甲醯胺(P-2226)、N-(2-氰基乙基)-4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶甲醯胺(P-2227)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-異丁基吡啶甲醯胺(P-2228)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-異丙基吡啶甲醯胺(P-2229)、4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶甲醯胺(P-2230)、4-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2231)、4-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2232)、5-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2233)、5-(二氟甲基)-4-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H- 吡唑-3-甲醯胺(P-2234)、4-(二氟甲基)-5-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2235)、5-氯-4-(二氟甲基)-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2236)、4-氯-5-(二氟甲基)-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2237)、N-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2238)、N-(2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2239)、N-(2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2240)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2241)、N-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2242)、N-(2-(5-環丙基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2243)、N-(2-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2244)、N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2245)、4,5-二甲基-N-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2246)、N-(2-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲 基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2247)、N-(2-(2-異丙氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2248)、N-(2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2249)、N-(2-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2250)、4,5-二甲基-N-(2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2251)、4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2252)、N-(2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2253)、4,5-二甲基-N-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2254)、N-(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2255)、N-(2-(5-乙基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2256)、N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2257)、N-(2-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2258)、N-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2259)、N-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H- 吡唑-3-甲醯胺(P-2260)、N-(2-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2261)、N-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2262)、N-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2263)、N-(2-(2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2264)、N-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2265)、4,5-二甲基-N-(2-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2266)、N-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2267)、N-[2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2268)、N-[2-(6-氟-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2269)、N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2270)、N-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2271)、3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡啶-4-甲醯胺(P-2272)、N-[2-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4- 二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2273)、3,4-二甲基-N-[2-(3-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2274)、4-氟-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2275)、N-[2-[3-(異丁基胺甲醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2276)、N-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2277)、N-[2-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2278)、N-[2-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2279)、N-[2-(2,6-二氟-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2280)、N-[2-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2281)、N-[2-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2282)、N-[2-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2283)、N-[2-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2284)、3-[4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(P-2285)、N-[2-[1-(氮雜環丁-3-基)-3-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2286)、3-(二氟甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2287)、N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-吲唑-4-甲醯胺(P-2288)、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-吲唑-4-甲醯胺(P-2289)、3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺甲醯基]苯甲酸甲酯(P-2290)、3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺甲醯基]苯甲酸(P-2291)、4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-氟-苯甲酸(P-2292)、2-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]苯基]乙酸(P-2293)、1-[4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]苯基]環丙烷甲酸(P-2294)、2-[4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]苯基]乙酸(P-2295)、4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-甲基-苯甲酸(P-2296)、3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-甲基-苯甲酸(P-2297)、1-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲唑-4-甲醯胺(P-2298)、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(P-2299)、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(P- 2300)、N-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-吲唑-4-甲醯胺(P-2301)、3,4-二甲基-N-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2302)、4-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺甲醯基]苯甲酸(P-2303)、N,3,4-三甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2304)、N-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2305)、4-[4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(P-2306)或、N-[2-(環己烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2307)、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體。在某些實施例中，化合物P-2001至P-2273及P-2274至P-2307 中任一者中之吡唑環部分：可以互變異構形式存在：，其 中波形線表示與分子其餘部分之連接點。
在一些實施例中，本發明提供任一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa- 7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體。
在一些實施例中，本發明提供選自以下之任一化合物：P-2001至P-2102、P-2104至P-2273及P-2274至P-2307，例如化合物P-2001、P-2002、P-2003、P-2004、P-2005、P-2006、P-2007、P-2008、P-2009、P-2010、P-2011、P-2012、P-2013、P-2014、P-2015、P-2016、P-2017、P-2018、P-2019、P-2020、P-2021、P-2022、P-2023、P-2024、P-2025、P-2026、P-2027、P-2028、P-2029、P-2030、P-2031、P-2032、P-2033、P-2034、P-2035、P-2036、P-2037、P-2038、P-2039、P-2040、P-2041、P-2042、P-2043、P-2044、P-2045、P-2046、P-2047、P-2048、P-2049、P-2050、P-2051、P-2052、P-2053、P-2054、P-2055、P-2056、P-2057、P-2058、P-2059、P-2060、P-2061、P-2062、P-2063、P-2064、P-2065、P-2066、P-2067、P-2068、P-2069、P-2070、P-2071、P-2072、P-2073、P-2074、P-2075、P-2076、P-2077、P-2078、P-2079、P-2080、P-2081、P-2082、P-2083、P-2084、P-2085、P-2086、P-2087、P-2088、P-2089、P-2090、P-2091、P-2092、P-2093、P-2094、P-2095、P-2096、P-2097、P-2098、P-2099、P- 2100、P-2101、P-2102、P-2104、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2118、P-2119、P-2120、P-2121、P-2122、P-2123、P-2124、P-2125、P-2126、P-2127、P-2128、P-2129、P-2130、P-2131、P-2132、P-2133、P-2134、P-2135、P-2136、P-2137、P-2138、P-2139、P-2140、P-2141、P-2142、P-2143、P-2144、P-2145、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2150、P-2151、P-2152、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171、P-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2177、P-2178、P-2179、P-2180、P-2181、P-2182、P-2183、P-2184、P-2185、P-2186、P-2187、P-2188、P-2189、P-2190、P-2191、P-2192、P-2193、P-2194、P-2195、P-2196、P-2197、P-2198、P-2199、P-2200、P-2201、P-2202、P-2203、P-2204、P-2205、P-2206、P-2207、P-2208、P-2209、P-2210、P-2211、P-2212、P-2213、P-2214、P-2215、P-2216、P-2217、P-2218、P-2219、P-2220、P-2221、P-2222、P-2223、P-2224、P-2225、P-2226、P-2227、P-2228、P-2229、P-2230、P-2231、P-2232、P-2233、P-2234、P-2235、P-2236、P-2237、P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266、P-2267、P-2268、P-2269、P-2270、P-2271、P-2272、P-2273、P-2274、P-2275、P-2276、P-2277、P-2278、P-2279、P-2280、P-2281、P-2282、P-2283、P- 2284、P-2285、P-2286、P-2287、P-2288、P-2289、P-2290、P-2291、P-2292、P-2293、P-2294、P-2295、P-2296、P-2297、P-2298、P-2299、P-2300、P-2301、P-2302、P-2303、P-2304、P-2305、P-2306或P-2307，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體。
製備方法
在另一態樣中，本發明提供一種製備如本文中所述之式(IV)或任一子式之化合物的方法。該方法包括使具有式(VI)或其任一子式之化合物：
與具有下式之試劑：
在足以形成具有式(VIII)之化合物之條件下接觸：
且使式VIII化合物與具有下式：G2-(R7)m之試劑在足以形成式(IV)化合物之條件下反應，其中J1為-NR5、-NH2、P1NH-、P1NR5-、-COOH或-C(O)Q1；G1為-NH2、-COOH或-C(O)Q2；且J2為鹵素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。P1為胺基保護基。Q1及Q2各獨立地為-OH、鹵素、C1-4烷氧基或苯氧基。G2為NH2、-B(OR50)2或-Sn(Bu)3，其中R50為-OH、烷基或兩個-OR50取代基與其所連接之硼原子一起形成視情況經取代之5或6員環。在一種情況下，-B(OR50)2為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基。變數R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3 及A如式及子式如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一些實施例中，A為稠合吡咯環，與其所稠合之芳環一起形成吡咯并[2,3-b]吡啶。在其他實施例中，A為稠合噻吩環，與其所稠合之芳環一起形成噻吩并[3,2-b]吡啶部分。在其他實施例中，A為稠合吡唑環，與其所稠合之芳環一起形成吡唑并[3,4-b]吡啶部分。在其他實施例中，A為稠合苯環，與其所稠合之芳環一起形成喹啉部分。在一個實施例中，J2為I、Cl或Br，且J1為NH2或NHP1。在另一實施例中，G2為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基。在另一實施例中，G1為-COOH。在另一實施例中，G1為-NH2。在某些情況下，式(VI)化合物與式(VII)之試劑之間的反應可在偶合劑存在下進行。例示性偶合劑包括(但不限於)六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(PyBOP)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲(HBTU)。在一些實施例中，R50為H。在一些實施例中，G2-(R7)m與式(VIII)化合物在鈀錯合物存在下反應。在某些情況下，鈀錯合物包括(但不限於)Pd(PPh3)4、乙酸鈀、雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)及其類似物。在某些實施例中，式VI化合物具有子式(VI-1)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)或(VI-5)：
其中P2為H或胺基保護基；J1及J2如本文中揭示之實施例及式中任一者中所定義，且Y2及Y3如本文中揭示之實施例及式中任一者中所定義。在某些實施例中，P1及P2各獨立地選自9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、三甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、苯磺醯基、 4-甲基苯磺醯基或2,6-二氯苯基羰基。
在一些實施例中，製備式(IV)化合物之方法包括使式VI化合物與試劑G2-(R7)m在足以形成式(IX)化合物之條件下接觸：
及隨後使式(IX)化合物與具有下式：之試劑在足以形成式 IV化合物之條件下反應。在一些情況下，式(IX)化合物與試劑 之間的反應可在偶合劑存在下進行。例示性偶合劑包括(但不限於)六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(PyBOP)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲(HBTU)。在某些情況下，試劑G2-(R7)m與式(VI)化合物在鹼性條件下(例如在三乙胺存在下)或在100℃以上之溫度下反應。
在一些實施例中，本發明提供製備式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)化合物之方法。該方法包括(i)使任一式(VI-1)、(VI-2)、(VI- 2)、(VI-3)、(VI-4)或(VI-5)化合物與具有下式：之試劑在足以 形成具有式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)或(VI-5a)之化合物之條件下接觸：
(ii)分別使任一式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)或(VI-5a)化合物與具有下式：G2-(R7)m之試劑在足以形成具有式(VI-1b)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(VI-5b)之化合物之條件下反應：
就式(VI-1b)或(VI-5b)化合物而言，該方法包括另一步驟：分別在足以形成式(IVa)或(IVe)化合物之條件下移除式(VI-1b)或(VI-5b)化合物中之保護基P2。在一個實施例中，移除保護基P2在鹼性條件下(例如在KOH存在下)進行。在某些情況下，該方法亦包括藉由以下方式製備式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)化合物：次序顛倒地進行以上步驟(i)及(ii)，例如首先使任一式(VI-1)、(VI-2)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)或(VI-5)化合物與G2-(R7)m反應，及隨後與下式化合物： 反應。子式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)、(VI-5a)、(VI- 1b)及(VI-5b)中之變數R3、R4、R5、Y2、Y3、m、R7及P2如式及子式 如本文中揭示之任一實施例中所定義。在一種情況下，m為1。
在一個實施例中，G2為-B(OH)2。在另一實施例中，G2為2-羥基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烯或2-羥基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-苯并-二氧硼-2-基。在另一實施例中，G2為-Sn(Bu)3。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(V')化合物之方法：
該方法包括使式(X)化合物：
與式(XI)化合物：NH2-L2-R6在足以形成式(V')化合物之條件下接觸，其中J2為鹵素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，且變數R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3及R1如式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')化合物如本文中所述之任一實施例中所定義。在一些實施例中，反應在100℃以上之溫度下在酸性條件下進行。在一個實施例中，反應可在鹽酸水溶液存在下進行。在某些情況下，J2為Cl或Br。在一些實施例中，Y1為N，且R1為孤電子對。在一些情況下，L2為一鍵。在其他情況下，R6為芳基或雜芳基，其每一者視情況經以下取代基取代：1-3個R9；或1-3個Rc；或1-3個Rd；或1-3個Re；或1-3個R15；或1-3個R16；或1-3個R17；或1-3個R19；或1-3個R20基團。
在其他實施例中，本發明提供一種具有式(XII)之合成中間物： 其中J1為-NR5、-NH2、P1NH-、(P1)2N-或P1NR5，其中P1為胺基保 護基；J3為-B(OR50)2，其中R50為-OH、烷基或兩個-OR50取代基與其所連接之硼原子一起形成視情況經取代之5或6員環。在某些情況下，藉由兩個-OR50基團形成之5或6員環視情況經1-3個獨立地選擇之C1-6烷基取代。在一種情況下，-B(OR50)2為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基、5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基或4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧硼-2-基。在另一情況下，-B(OR50)2為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基。在另一情況下，R50為H。變數R5、Y1、Y2、Y3及A如式及子式如本文中揭示之任一實施例中所定義。該中間物適用於製備式(I'a)或(IV)或其任何子式之化合物。在一些實施例中，A為稠合吡咯環，與其所稠合之芳環一起形成吡咯并[2,3-b]吡啶。在其他實施例中，A為稠合噻吩環，與其所稠合之芳環一起形成噻吩并[3,2-b]吡啶部分。在其他實施例中，A為稠合吡唑環，與其所稠合之芳環一起形成吡唑并[3,4-b]吡啶部分。在其他實施例中，A為稠合苯環，與其所稠合之芳環一起形成喹啉部分。在某些實施例中，式(XII)化合物具有子式(XII-1)、(XII-2)、(XII-3)、(XII-4)或(XII-5)：
其中P2為H或胺基酸保護基。在一個實施例中，P2為H。在一些實施例中，式(XII)化合物具有選自以下之子通式：式(XII-6)、(XII-7)、(XII-8)、(XII-9)、(XII-10)、(XII-11)、(XII-12)、(XII-13)、(XII-14)、(XII-15)、(XII-16)或(XII-17)：
其中P2為H或胺基酸保護基。在一個實施例中，P2為H。
在式(XII)或子式(XII-1)至(XII-17)中任一者之化合物之一些實施例中，Y2為CR10，且Y3為CH。在某些情況下，R10為H。在一些實施例中，Y2為N，且Y3為CH。在其他實施例中，Y2為CR10，且Y3為N。在一些實施例中，Y2及Y3為CH。在式(XII)或子式(XII-1)至(XII-17)中任一者之化合物如本文中所述之一些實施例中，J1為NH2。在式(XII)或子式(XII-1)至(XII-17)中任一者之化合物如本文中所述之一些實施例中，J3為-B(OR50)2，其中R50為-OH、烷基或兩個-OR50取代基與其所連接之硼原子一起形成視情況經取代之5或6員環。在式(XII)或子式(XII-1)至(XII-17)中任一者之化合物如本文中所述之一些實施例中，J3為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基。在式(XII)或子式(XII-1)至(XII-17)中任一者之化合物如本文中所述之一些實施例中，P2為H。在一個實施例中，J1為NH2，J3為-B(OR50)2，其中R50為-OH、烷基或兩個-OR50取代基與其所連接之硼原子一起形成視情況經取代之5或6員 環。在式(XII)或子式(XII-1)至(XII-17)中任一者之化合物如本文中所述之一個情況下，J1為NH2，且J3為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基。
有機合成技術
在此項技術中存在多種有機合成技術以有助於建構潛在調節劑。此等有機合成方法中之多者詳細描述於熟習此項技術者所使用之標準參考文獻源中。該種參考文獻之一個實例為1994年3月，Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill。因此，適用於合成激酶功能之潛在調節劑的技術可易於供熟習有機化學合成之技術者使用。
替代化合物形式或衍生物
本文中所涵蓋之化合物係參考通式及特定化合物來描述。另外，揭示化合物可以許多不同形式或衍生物存在，其均屬於本發明之範疇內。替代形式或衍生物包括例如(a)前藥及活性代謝物；(b)互變異構體、異構體(包括立體異構體及區位異構體)及外消旋混合物；(c)醫藥學上可接受之鹽；及(d)固體形式，包括不同晶體形式、多晶或非晶固體，包括其水合物及溶劑合物，及其他形式。
(a)前藥及代謝物
除本文中所述之本發明之式及化合物之外，本發明亦包括前藥(通常醫藥學上可接受之前藥)、活性代謝衍生物(活性代謝物)及其醫藥學上可接受之鹽。
前藥為當在生理條件下代謝時或當藉由溶劑分解而轉化時產生所要活性化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。前藥包括(但不限於)活性化合物之酯、醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、醯脲、溶劑合物或水合物。典型地，前藥為無活性的或者活性低於活性化合物，但可提供一或多種有利操作、投藥及/或代謝性質。舉例而言，一些前 藥為活性化合物之酯；在代謝期間，酯基經裂解而產生活性藥物。酯包括例如羧酸基之酯，或硫醇、醇或酚基團之S-醯基或O-醯基衍生物。在此情形下，常見實例為羧酸之烷基酯。前藥亦可包括變體，其中化合物之-NH基團進行醯化，諸如如本文所述之化合物之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶環之1位或磺醯胺基之氮，其中醯基裂解得到活性藥物之游離-NH基團。一些前藥可以酶促方式活化得到活性化合物，或化合物可進行其他化學反應，得到活性化合物。前藥可在單個步驟中自前藥形式變成活性形式，或可具有一或多種自身可具有活性或可不具活性之中間物形式。
如The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(編輯Wermuth,Academic Press,San Diego,CA,2001)中所述，可在概念上將前藥劃分為兩個不互斥類別，生物前驅體前藥及載劑前藥。一般而言，生物前驅體前藥為無活性或具有低於對應活性藥物化合物活性之活性的化合物，其含有一或多個保護基，且藉由代謝或溶劑分解而轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物均應具有可接受之低毒性。典型地，活性藥物化合物之形成涉及具有以下類型之一的代謝過程或反應：氧化反應：氧化反應由諸如以下之反應例示(但不限於)：醇、羰基及酸官能基之氧化、脂族碳之羥基化、脂環碳原子之羥基化、芳族碳原子之氧化、碳碳雙鍵之氧化、含氮官能基之氧化、矽、磷、砷及硫之氧化、氧化性N-去烷基化、氧化性O-去烷基化及S-去烷基化、氧化去胺以及其他氧化反應。
還原反應：還原反應由諸如以下之反應例示(但不限於)：羰基官能基之還原、醇官能基及碳碳雙鍵之還原、含氮官能基之還原及其他還原反應。
氧化態不變之反應：氧化態不變之反應由諸如以下之反應例示 (但不限於)：酯及醚之水解、碳氮單鍵之水解分裂、非芳族雜環之水解分裂、複鍵之水合及脫水、由脫水反應產生之新的原子鍵聯、水解脫鹵、鹵化氫分子移除及其他該等反應。
載劑前藥為含有轉運部分(例如改良攝取及/或局部遞送至作用位點者)之化合物。對於該種載劑前藥而言，希望藥物部分與轉運部分之間的鍵聯為共價鍵，前藥為無活性的或比藥物化合物之活性低，前藥及任何釋放轉運部分為可接受之無毒性的。對於其中希望轉運部分增強攝取之前藥而言，轉運部分之釋放典型地應為快速的。在其他情形下，需要採用提供緩慢釋放之部分(例如，某些聚合物或其他部分，諸如環糊精)。(參見例如Cheng等人，美國專利公開案第20040077595號、申請案第10/656,838號，其以引用的方式併入本文中)。該等載劑前藥對於經口投與之藥物而言通常有利。在一些情況下，轉運部分提供藥物之靶向遞送，例如藥物可結合至抗體或抗體片段。載劑前藥可(例如)用於改良以下性質之一或多者：增加之親脂性、增加之藥理學效應持續時間、增加之位點特異性、減少之毒性及不利反應及/或藥物調配物之改良(例如穩定性、水溶性、抑制不合乎需要之感官或生物化學性質)。舉例而言，可藉由用親脂性羧酸酯化羥基或用醇(例如脂族醇)酯化羧酸基來增加親脂性。Wermuth，同前文獻。
代謝物(例如活性代謝物)與如上文所述之前藥(例如生物前驅體前藥)一致。因此，該等代謝物為藥理學活性化合物或可在個體體內進一步代謝成藥理學活性化合物(其為由代謝過程產生之衍生物)的化合物。其中，活性代謝物為該等藥理學活性衍生化合物。對於前藥而言，前藥化合物一般為無活性的或者具有低於代謝產物活性之活性。對於活性代謝物而言，母體化合物可為活性化合物或者可為無活性前藥。舉例而言，在一些化合物中，一或多個烷氧基可代謝成羥基同時 保留藥理學活性，及/或羧基可經酯化，例如葡萄糖醛酸苷化。在一些情況下，可存在一種以上代謝物，其中中間代謝物進一步代謝以提供活性代謝物。舉例而言，在一些情況下，由代謝葡萄糖醛酸苷化產生之衍生化合物可不具活性或具有低活性，且可進一步代謝以提供活性代謝物。
化合物之代謝物可使用此項技術中已知之常規技術加以鑑別且其活性可使用諸如本文中所描述之測試的測試進行測定。參見例如Bertolini等人，1997,J.Med.Chem.,40：2011-2016；Shan等人，1997,J Pharm Sci 86(7)：756-757；Bagshawe,1995,Drug Dev.Res.,34：220-230；Wermuth，同前文獻。
(b)互變異構體、立體異構體及區位異構體
應理解，一些化合物可展現互變異構現象。在該等情況下，本文中所提供之式僅清楚描述一種可能之互變異構形式。因此應理解，本文中所提供之式意欲代表所描述化合物之任何互變異構形式，且不僅限於由該等式之圖式所描述之特定互變異構形式。
同樣，一些本發明之化合物可以立體異構體形式存在，意即具有經共價鍵結之原子之相同原子連接，但原子之空間定向不同。舉例而言，化合物可為光學立體異構體，其含有一或多個對掌性中心，且因此其可以兩種或兩種以上立體異構形式(例如對映異構體或非對映異構體)存在。因此，該等化合物可以單一立體異構體(意即，基本上無其他立體異構體)、外消旋體及/或對映異構體及/或非對映異構體之混合物形式存在。作為另一實例，立體異構體包括幾何異構體，諸如雙鍵之相鄰碳上的取代基之順-或反-定向。希望所有該等單一立體異構體、外消旋體及其混合物均在本發明之範疇內。除非相反說明，否則所有該等立體異構形式均包括於本文中所提供之式內。
在一些實施例中，本發明之對掌性化合物呈含有至少80%單一異 構體(60%對映異構過量(「e.e.」)或非對映異構過量(「d.e.」))或至少85%(70% e.e.或d.e.)單一異構體、90%(80% e.e.或d.e.)單一異構體、95%(90% e.e.或d.e.)單一異構體、97.5%(95% e.e.或d.e.)單一異構體或99%(98% e.e.或d.e.)單一異構體之形式。熟習此項技術者一般應瞭解，具有一個對掌性中心之光學純化合物為基本上由兩種可能對映異構體之一者組成(意即，對映異構純)的化合物，且具有一個以上對掌性中心之光學純化合物為非對映異構純與對映異構純兩者的化合物。在一些實施例中，化合物以光學純形式存在，該光學純形式係由此項技術中已知之方法(例如藉由再結晶技術、對掌性合成技術(包括自光學純起始物質合成)及使用對掌性管柱之層析分離)來製備及/或分離。
(c)醫藥學上可接受之鹽
除非相反說明，否則本文中化合物之說明包括該化合物之醫藥學上可接受之鹽。因此，本文中所述及申請專利範圍中任一項中列舉之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式，或可以醫藥學上可接受之鹽形式調配。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽形式包括(不限於)單鹽、雙鹽、參鹽、肆鹽等等。醫藥學上可接受之鹽在其所投與之量及濃度下無毒性。藉由改變化合物之生理特徵而不妨礙其發揮其生理作用，而使該等鹽之製備可有利於藥理學用途。適用物理性質改變包括降低熔點以利於經黏膜投藥，及增加溶解性以利於投與較高濃度之藥物。本發明化合物可具有充分酸性官能基、充分鹼性官能基或兩種官能基，且因此可與多種無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應，形成醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如含有以下之鹽：氯化物、溴化物、碘化物、鹽酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯 甲酸鹽、碳酸氫鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖-6-磷酸鹽、麩胺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、苯基丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、甲基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、異菸鹼酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、正磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、2-磷酸甘油酸鹽、3-磷酸甘油酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、丙炔酸鹽、丙酮酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、胺磺酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)(亦即苯磺酸鹽(besylate))、乙烷磺酸鹽(亦即乙磺酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(亦即羥乙磺酸鹽)、甲烷磺酸鹽(亦即甲磺酸鹽)、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽(亦即萘磺酸鹽)、丙烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽(亦即甲苯磺酸鹽)、二甲苯磺酸鹽、環己基胺磺酸鹽、酒石酸鹽及三氟乙酸鹽。此等醫藥學上可接受之酸加成鹽可使用適當相應酸來製備。
當存在酸性官能基，諸如羧酸或酚時，醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，諸如含有以下之鹽：苄星青黴素、氯普魯卡因、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、第三丁胺、二環己胺、乙二胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、葡甲胺、羥乙基吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌嗪、普魯卡因、鋁、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅、銨及單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺(例如二乙胺)，或衍生自諸如L-組胺酸、L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺酸之胺基酸之鹽。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co., Easton,PA，第2卷，第1457頁，1995。此等醫藥學上可接受之鹼加成鹽可使用適當相應鹼來製備。
醫藥學上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而言，化合物之游離鹼形式可溶解於諸如含適當酸之水溶液或水-醇溶液的適合溶劑中，且隨後藉由蒸發溶液來分離。在另一實例中，鹽可藉由在有機溶劑中使游離鹼與酸反應來製備。若特定化合物為酸，則所要醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合方法來製備，例如以適當無機鹼或有機鹼處理游離酸。
(d)其他化合物形式
在呈固體狀之試劑的情況下，熟習此項技術者應理解，化合物及鹽可以不同晶體或多晶型形式存在，或可調配成共晶體，或可呈非晶形式，或可為其任何組合(例如，部分結晶、部分非晶或多晶型物之混合物)，其全部均意欲處於本發明及指定式之範疇內。然而鹽係由酸/鹼加成形成，亦即相關化合物之游離鹼或游離酸分別與相應加成鹼或加成酸形成酸/鹼反應，產生離子電荷相互作用，共晶體為在中性化合物之間形成的新型化學物質，使得化合物及另一分子物質處於相同晶體結構中。
在一些情況下，本發明化合物與酸或鹼複合，包括鹼加成鹽，諸如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、第三丁胺、哌嗪、葡甲胺之鹽；酸加成鹽，諸如乙酸鹽、乙醯水楊酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽；及胺基酸，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在將本發明化合 物與酸或鹼組合中，較佳形成非晶複合物而非結晶物質，諸如典型鹽或共晶體。在一些情況下，複合物之非晶形式係藉由額外加工促成，諸如藉由噴霧乾燥、機械化學方法(諸如碾壓)或微波照射與酸或鹼混合之母體化合物。該等方法亦可包括添加離子及/或非離子聚合物系統，包括(但不限於)乙酸丁二酸羥基丙基甲基纖維素(HPMCAS)及甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit® L100-55)，其進一步使複合物之非晶性質穩定。該等非晶複合物提供若干優點。舉例而言，相對於游離鹼降低熔融溫度可有利於額外加工(諸如熱熔擠壓)以進一步改良化合物之生物醫藥性質。此外，非晶複合物易於粉碎，其提供改良壓縮以將固體裝載於膠囊或錠劑形式中。
另外，該等式意欲涵蓋所鑑別結構之水合物或溶劑合物以及非水合或非溶劑化形式。舉例而言，所示化合物包括水合及非水合形式。溶劑合物之其他實例包括與適合溶劑(諸如異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺)組合之結構。
IV.調配物及投藥
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含/包括醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑，及本文中所述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一例示性實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其包含/包括如本文中所述之化合物。在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含/包括具有如本文中所述之任一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')及任一子通式、例如任一下式之化合物：(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、 (IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)，及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
該等方法及化合物典型地將用於治療人類個體。然而，其亦可用於治療其他動物個體之類似或相同適應症。本文中所述之化合物可由不同途徑投與，包括注射(亦即非經腸，包括靜脈內、腹膜內、皮下及肌肉內)、經口、經皮、經黏膜、經直腸或吸入投與。該等劑型應允許化合物達至標靶細胞。其他因素在此項技術中熟知，且包括諸如毒性及使化合物或組合物延遲發揮其效應之劑型的考慮因素。技術及調配物一般可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott,Williams及Wilkins,Philadelphia,PA,2005(據此以引用的方式併入本文中)中。
在一些實施例中，組合物將包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、錯合劑、增溶劑及界面活性劑，其可經選擇以有助於藉由特定途徑投與化合物。載劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各類型澱粉、纖維素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米粒子及其類 似物。載劑亦包括作為溶劑或用於懸浮液的生理學上相容之液體，包括例如注射用水(WFI)之無菌溶液、生理食鹽水溶液、右旋糖溶液、漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)、植物油、礦物油、動物油、聚乙二醇、液體石蠟及其類似物。賦形劑亦可包括例如膠態二氧化矽、矽膠、滑石、矽酸鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、粗晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、syloid、stearowet C、氧化鎂、澱粉、羥乙酸澱粉鈉、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氫化棉籽油、蓖麻籽油礦物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚維酮(povidone)、交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、褐藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多庫酯鈉、環糊精(例如2-羥基丙基-δ-環糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、溴化十六烷基三甲銨(cetrimide)、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇醚、聚乙二醇之二脂肪酸酯，或聚氧化烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯Tween®)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如來自諸如油酸、硬脂酸或棕櫚酸之脂肪酸的脫水山梨糖醇脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、單水合乳糖或噴霧乾燥之乳糖、蔗糖、果糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑(dextrate)、聚葡萄糖(dextran)、糊精、右旋糖、乙酸纖維素、麥芽糊精、聚二甲矽氧烷、聚右旋糖、脫乙醯殼多糖、明膠、HPMC(羥基丙基甲基纖維素)、HPC(羥基丙基纖維素)、羥基乙基纖維素及其類似物。
醫藥調配物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑量 形式呈遞。該種單位可視正治療之病況、投藥途徑及患者之年齡、體重及病況而含有例如0.5mg至1g、較佳1mg至700mg、更佳5mg至100mg本發明化合物(呈任何形式之游離鹼、溶劑合物(包括水合物)或鹽形式)。較佳之單位劑量調配物為含有活性成分之日劑量、週劑量、月劑量、其子劑量或適當部分的調配物。此外，該等醫藥調配物可藉由藥劑學技術中熟知之任一方法製備。
醫藥調配物可適合於藉由任何適當途徑投與，例如藉由經口(包括膠囊、錠劑、液體填充膠囊、崩解錠劑、立即、延遲及控制釋放錠劑、經口條狀物、溶液、糖漿、頰內及經舌下)、經直腸、經鼻、吸入、局部(包括經皮)、經陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內或真皮內)途徑。該等調配物可藉由藥劑學技術中已知之任何方法(例如，藉由使活性成分與載劑、賦形劑或稀釋劑締合)來製備。一般而言，醫藥調配物中所用之載劑、賦形劑或稀釋劑為「無毒」意謂其就以醫藥組合物中遞送之量食用而言被視為安全的，且「惰性」意謂其並不可觀地與活性成分反應或對活性成分之治療活性產生非所要之作用。
在一些實施例中，可使用經口投與。用於經口用途之醫藥製劑可調配為習知口服劑型，諸如離散單位膠囊、錠劑及液體製劑，諸如糖漿、酏劑及濃滴劑。本文中所述之化合物可與固體賦形劑組合，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合助劑後加工顆粒之混合物，得到例如錠劑、包衣錠劑、硬膠囊、軟膠囊、溶液(例如水溶液、醇溶液或油性溶液)及其類似物。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP：聚維酮)；油性賦形劑，包括植物油及動物油，諸如 葵花子油、橄欖油或魚肝油。口服劑量調配物亦可含有崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；塑化劑，諸如甘油或山梨糖醇；甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖；天然或合成香味料，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑；或染料或顏料，其可用於鑑別或表徵不同劑量或組合，諸如單位劑量。亦提供具有適合包衣之糖衣藥丸核<。出於此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液，及適合有機溶劑或溶劑混合物。可以單位劑型製備諸如溶液、糖漿及酏劑之經口液體以便既定量含有預定量之化合物。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠所製得之配合插入膠囊(「膠囊錠」)，以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之塑化劑所製得之軟、密封膠囊。配合插入膠囊可含有與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況選用之穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。
在一些實施例中，可使用注射(非經腸投與)，例如肌肉內、靜脈內、腹膜內及/或皮下注射。本文中所述用於注射之化合物可於無菌液體溶液中調配，較佳於生理學上相容之緩衝液或溶液中調配，諸如生理食鹽水溶液、漢克氏溶液或林格氏溶液。分散液亦可在非水性溶液中製備，諸如甘油、丙二醇、乙醇、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及植物油。溶液亦可含有防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)及其類似物。另外，化合物可調配成固體形式，包括例如凍乾形式，且在臨用前再溶解或懸浮。調配物可呈遞於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需要在使用之前即 刻添加無菌液體載劑(例如注射用水)。
在一些實施例中，可使用經黏膜、局部或經皮投與。在本文中所述之該等化合物調配物中，使用適合於欲滲透之障壁的滲透劑。此等滲透劑一般在此項技術中為已知的，且對於經黏膜投藥而言，包括例如膽汁鹽(bile salt)及梭鏈孢酸(fusidic acid)衍生物。此外，可使用清潔劑促進滲透。舉例而言，經黏膜投藥可經由鼻用噴霧或栓劑(直腸或陰道)。本文中所述用於局部投與之化合物之組合物可藉由選擇此項技術中已知之適當載劑而調配為油劑、乳膏、洗劑、軟膏及其類似物。適合載劑包括植物油或礦物油、白礦脂(白色軟石蠟)、分支鏈脂肪或油、動物脂肪及高分子量醇(C12以上)。在一些實施例中，載劑經選擇以使得活性成分可溶。亦可包括乳化劑、穩定劑、保濕劑及抗氧化劑，以及必要時，可包括賦予顏色或芳香之藥劑。用於局部施用之乳膏較佳由礦物油、自乳化蜂蠟及水之混合物來調配，在該混合物中，混合有溶解於少量溶劑(例如油)中之活性成分。另外，藉由經皮方法投與可包含經皮貼片或敷料，諸如浸漬有活性成分及視情況選用之一或多種此項技術中已知之載劑或稀釋劑的繃帶。欲以經皮遞送系統形式投與，在整個給藥方案期間劑量投與將為連續而非間歇。
在一些實施例中，化合物以吸入劑形式投與。本文中所述之化合物可調配成乾粉或適合溶液、懸浮液或氣霧劑。散劑及溶液可與在此項技術中已知之適合添加劑一起調配。舉例而言，散劑可包括適合散劑基質(諸如乳糖或澱粉)且溶液可包含丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及其他添加劑(諸如酸、鹼及緩衝鹽)。該等溶液或懸浮液可藉由經由噴霧器(spray)、泵、霧化器(atomizer)或噴灑器(nebulizer)及其類似物的吸入來投與。本文中所述之化合物亦可與其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇，諸如丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)及糠酸莫美他松(mometasone furoate)；β促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅(formoterol)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(ipratroprium bromide)或噻托銨(tiotropium)；血管舒張劑，諸如曲前列素(treprostinal)及伊洛前列素(iloprost)；酶，諸如DNA酶；治療性蛋白；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，諸如單股或雙股DNA或RNA、siRNA；抗生素，諸如托普黴素(tobramycin)；蕈毒鹼受體拮抗劑；白細胞三烯拮抗劑；細胞激素拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉(cromolyn sodium)；奈多羅米納(nedocril sodium)；及色甘酸鈉(sodium cromoglycate)。
待投與之各種化合物之量可藉由標準程序，顧及諸如以下之因素來確定：化合物活性(活體外，例如化合物針對目標之IC50，或在動物功效模型中之活體內活性)、動物模型中之藥物動力學結果(例如生物半衰期或生物可用性)、個體之年齡、體型及體重以及與個體相關之病症。此等及其他因素之重要性為一般技術者熟知。一般而言，劑量將在約0.01至50mg/kg、亦約0.1至20mg/kg正治療之個體的範圍內。可使用多劑量。
本文中所述之化合物亦可與用於治療相同疾病之其他療法組合使用。該組合使用包括在不同時間投與化合物及一或多種其他治療劑，或共同投與化合物及一或多種其他療法。在一些實施例中，組合中所用之一或多種本發明化合物或其他治療劑的劑量可由一般技術者所熟知之方法加以修改，例如相對於單獨使用化合物或療法降低給藥量。
應理解，組合使用包括與其他療法、藥物、醫學程序等一起使用，其中，另一療法或程序可相較於本文中所述之化合物在不同時間(例如，在短時間內，諸如在數小時(例如1、2、3、4-24小時)內，或 在較長時間(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4週)內)投與，或與本文中所述之化合物同時投與。組合使用亦包括與一次性或偶爾投與之療法或醫學程序(諸如手術)一起使用，其中在另一療法或程序之前或之後短時間或較長時間內投與本文中所述之化合物。在一些實施例中，本發明提供藉由不同投藥途徑或藉由相同投藥途徑遞送本文中所述之化合物及一或多種其他藥物治療劑的遞送。用於任何投藥途徑之組合使用包括藉由相同投藥途徑以任何調配物一起遞送本文中所述之化合物及一或多種其他藥物治療劑的遞送，該調配物包括兩種化合物以在投與時保持其治療活性之方式化學鍵聯的調配物。在一個態樣中，另一藥物療法可與本文中所述之化合物共同投與。藉由共同投與組合使用包括投與化學接合之化合物的共調配物或調配物，或在彼此相隔短時間內(例如在1小時、2小時、3小時、至多24小時內)以各別調配物投與兩種或兩種以上化合物，該等化合物藉由相同或不同途徑投與。共同投與各別調配物包括藉由經由一個裝置(例如同一吸入裝置、同一注射器等)遞送來共同投與，或在彼此相隔短時間內自各別裝置投與。藉由相同途徑遞送之本文中所述之化合物與一或多種其他藥物療法的共調配物包括物質共同之製劑以使得其可藉由一個裝置投與，包括組合成一個調配物之各別化合物，或經修飾以便化學接合但仍保持生物活性之化合物。該等化學接合之化合物可具有在活體內實質上維持之鍵聯，或該鍵聯可在活體內分解，使兩種活性組分分離。
V. c-kit激酶之疾病適應症及調節 與c-Kit或c-Kit之突變形式相關的例示性疾病
式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一子式之化合物及如本文中所述之化合物適用於治療與c-kit相關之病症，例如與不受調控激酶信號轉導相關之疾病，尤其包括細胞增殖病症、纖維變性病症及代謝障礙。如下文及以全文引用的方式併入本文中的Lipson 等人，U.S.20040002534(2003年6月23日申請之美國申請案10/600,868)中更詳細所述，可藉由本發明治療之細胞增殖病症包括癌症及肥大細胞增殖病症。
如下文所述，c-kit或突變c-kit之存在亦與許多不同類型之癌症、疾病及病況相關。另外，c-kit異常與疾病之間的相關不限於癌症。因此，c-kit與以下相關：惡性病，包括肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、轉移性GIST、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道癌、神經外胚層源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤相關之許旺細胞瘤形成、急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、黑色素瘤及犬肥大細胞腫瘤；及發炎性疾病，包括哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化症、炎症性腸病、移植排斥反應、嗜曙紅細胞過多、色素性蕁麻疹(UP)、持久性發疹性斑狀毛細血管擴張(telangiectasia macularis eruptiva perstans，TMEP)、全身性肥大細胞增多症、惰性全身性肥大細胞增多症、和緩性全身性肥大細胞增多症、侵襲性全身性肥大細胞增多症、肥大細胞白血病及肥大細胞肉瘤。c-kit之突變形式之存在與例如以下之疾病或病況相關：胃腸基質腫瘤(GIST)、肥大細胞白血病、生殖細胞腫瘤、t細胞淋巴瘤、肥大細胞增多症、急性淋巴細胞性白血病及精原細胞瘤。
與c-kit相關之例示性惡性疾病
c-kit及/或c-kit之突變形式的異常表現及/或活化已牽涉於多種癌症中(Roskoski,2005,Biochemical and biophysical Research Comm.338：1307-1315)。c-kit參與贅生性病理之證據包括其與白血病及肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌以及胃腸道及中樞神經系統之一些癌症的相關。另外，c-kit已牽涉於以下中：在女性生殖道癌發生(Inoue等人，1994,Cancer Res.54(11)：3049-3053)、神經外胚層源之肉瘤 (Ricotti等人，1998,Blood 91：2397-2405)及與神經纖維瘤相關之許旺細胞瘤形成(Ryan等人，1994,J.Neuro.Res.37：415-432)中起作用。發現肥大細胞參與改進腫瘤微環境且增強腫瘤生長(Yang等人，2003,J Clin Invest.112：1851-1861；Viskochil,2003,J Clin Invest.112：1791-1793)。因此，c-kit為治療神經纖維瘤以及惡性腫瘤之適用標靶。
小細胞肺癌：已發現c-kit激酶受體在小細胞肺癌(SCLC)細胞之許多情況下異常地表現(Hibi等人，1991,Oncogene 6：2291-2296)。因此，作為一實例，抑制c-kit激酶可有益於治療SCLC，例如改良患有SCLC之患者之長期存活。
白血病：SCF結合至c-kit保護造血幹及祖細胞免於細胞凋亡(Lee等人，1997,J.Immunol.159：3211-3219)，從而促進群落形成及血細胞生成。c-kit之表現時常於急性髓細胞性白血病(AML)中且在急性淋巴細胞性白血病(ALL)之一些情況下觀測到(關於綜述，參見Sperling等人，1997,Haemat 82：617-621；Escribano等人，1998,Leuk.Lymph.30：459-466)。儘管c-kit表現於大多數AML細胞中，但其表現不呈現為疾病進展之預後(Sperling等人，1997,Haemat 82：617-621)。然而，SCF保護AML細胞免於由化學治療劑誘發之細胞凋亡(Hassan等人，1996,Acta.Hem.95：257-262)。c-kit藉由本發明之抑制將增強此等藥劑之功效且可誘發AML細胞之細胞凋亡。
發現患有骨髓發育不良症候群(Sawada等人，1996,Blood 88：319-327)或慢性骨髓性白血病(CML)(Sawai等人，1996,Exp.Hem.2：116-122)之患者的細胞之純系生長藉由SCF與其他細胞激素組合而顯著增強。CML特徵在於骨髓之費城染色體(Philadelphia chromosome)陽性細胞之擴增(Verfaillie等人，Leuk.1998,12：136-138)，其似乎主要由細胞凋亡死亡之抑制而產生(Jones,Curr.Opin.Onc.1997,9：3-7)。已報導費城染色體之產物p210BCR-ABL可介導細胞凋亡之抑制(Bedi等人， Blood 1995,86：1148-1158)。因為p210BCR-ABL及c-kit均抑制細胞凋亡且已建議p62dok作為受質(Carpino等人，Cell 1997,88：197-204)，所以藉由此等激酶所介導之純系擴增可經由常見信號轉導路徑而發生。然而，亦已報導c-kit與p210BCR-ABL直接相互作用(Hallek等人，Brit.J Haem.1996,94：5-16)，其表明c-kit在CML病理中具有原因更大之作用。因此，抑制c-kit將適用於治療以上病症。
胃腸癌：正常結腸直腸黏膜不表現c-kit(Bellone等人，1997,J.Cell Physiol.172：1-11)。然而，c-kit時常表現於結腸直腸癌中(Bellone等人，1997,J.Cell Physiol.172：1-11)，且SCF及c-kit之自分泌環已於若干結腸癌細胞株中觀測到(Toyota等人，1993,Turn Biol 14：295-302；Lahm等人，1995,Cell Growth & Differ 6：1111-1118；Bellone等人，1997,J.Cell Physiol.172：1-11)。此外，藉由使用中和抗體(Lahm等人，1995,Cell Growth & Differ.6：1111-1118)及下調c-kit及/或SCF來破壞自分泌環顯著抑制細胞增殖(Lahm等人，1995,Cell Growth & Differ 6：1111-1118；Bellone等人，1997,J.Cell Physiol.172：1-11)。
SCF/c-kit自分泌環已於胃癌細胞株中觀測到(Turner等人，1992,Blood 80：374-381；Hassan等人，1998,Digest.Dis.Science 43：8-14)，且組成性c-kit活化就胃腸基質腫瘤(GIST)而言亦似乎為重要的。GIST為消化系統之最常見間葉細胞腫瘤。GIST中90%以上表現c-kit，其與此等腫瘤細胞來自Cajal間質細胞(ICC)之推定來源一致(Hirota等人，1998,Science 279：577-580)。認為ICC調控胃腸道之收縮，且在其ICC中缺乏c-kit之患者展現肌病形式之慢性特發性腸假性梗阻(Isozaki等人，1997,Amer.J.of Gast.9 332-334)。觀測到表現於若干不同患者之GIST中的c-kit在細胞內近膜域中具有突變，導致c-kit組成性活化(Hirota等人，1998,Science 279：577-580)。因此，抑制c-kit激酶將為治療此等癌症之有效方法。
Kit突變之過度表現或組成性活化已於胃腸基質腫瘤(GIST)中牽涉及相關，且大多數GIST含有致癌KIT受體或PDGFRA受體酪胺酸激酶突變(Miettinen等人，2006,Arch Pathol Lab Med,130：14661478；Fletcher等人，2007,Current Opinion in Genetics & Development,17：3-7；及Frost等人2002,Molecular Cancer Therapeutics,1：1115-1124)。Frost等人，2002已展示，D816V KIT突變對伊馬替尼(imatinib)具有抗性，使得其他類型之c-kit抑制劑適用。許多GIST在KIT近膜區域中具有活化突變(Lux等人，2000,American Journal Pathology,156：795)。Kit受體酪胺酸激酶之組成性活化為大多數GIST中之中心病理事件且一般由致癌點突變產生(Heinrich等人2002,Human Pathology,33：484-495)。用小分子酪胺酸激酶抑制劑抑制野生型KIT及/或某些突變KIT同功異型物已變成治療患有轉移性GIST之患者的護理標準(Schittenhelm等人2006,Cancer Res.,66：473-481)。因此，抑制c-kit激酶及/或突變c-kit激酶將為治療GIST之有效方法。
睪丸癌：男性生殖細胞腫瘤已在組織學上分類為精原細胞瘤，其維持生殖細胞特徵；及非精原細胞瘤，其顯示胚分化特徵。認為精原細胞瘤及非精原細胞瘤均由命名為原位癌(CIS)之蔓延前階段開始(Murty等人，1998,Sem.Oncol.25：133-144)。已報導c-kit及SCF均對胚胎發生期間正常性腺發展必不可少(Loveland等人，1997,J.Endocrinol 153：337-344)。受體或配位體任一者喪失均導致動物無生殖細胞。在出生後睪丸中，已發現c-kit表現於萊氏細胞(Leydig cell)及精原細胞中，而SCF表現於足細胞中(Loveland等人，1997,J.Endocrinol 153：337-344)。睪丸腫瘤在表現人類乳頭狀瘤病毒16(HPV16)E6及E7致癌基因之轉殖基因小鼠中經常由萊氏細胞產生(Kondoh等人，1991,J.Virol.65：3335-3339；Kondoh等人，1994,J.Urol.152：2151-2154)。此等腫瘤表現c-kit及SCF兩者，且自分泌環可促進與功能p53之細胞 喪失相關之腫瘤形成(Kondoh等人，1995,Oncogene 10：341-347)及藉由與E6及E7締合所得之視網膜母細胞瘤基因產物(Dyson等人，1989,Science 243：934-937；Werness等人，1990,Science 248：76-79；Scheffner等人，1990,Cell 63：1129-1136)。SCF(Kondoh等人，1995,Oncogene 10：341-347)或c-kit(Li等人，1996,Canc.Res.56：4343-4346)之缺陷信號轉導突變抑制表現HPV16 E6及E7之小鼠中睪丸腫瘤之形成。c-kit激酶活化對於此等動物中之腫瘤形成將為關鍵的，且因此藉由本發明調節c-kit激酶路徑將預防或治療該等病症。
c-kit於生殖細胞腫瘤中之表現顯示，受體由大多數原位癌及精原細胞瘤表現，但c-kit僅表現於少數非精原細胞瘤中(Strohmeyer等人，1991,Canc.Res.51：1811-1816；Rajpert-de Meyts等人，1994,Int.J.Androl.17：85-92；Izquierdo等人，1995,J.Pathol.177：253-258；Strohmeyer等人，1995,J.Urol.153：511-515；Bokenmeyer等人，1996,J.Cancer Res.Clin.Oncol.122：301-306；Sandlow等人，1996,J.Androl.17：403-408)。因此，抑制c-kit激酶提供治療此等病症之方法。
CNS癌：SCF及c-kit在發展中嚙齒動物之CNS各處表現，且表現模式指示在神經外胚層細胞之生長、遷移及分化中的作用。受體及配位體之表現均亦報導於成人腦中(Hamel等人，1997,J.Neuro-Onc.35：327-333)。c-kit之表現亦已於正常人類腦組織中觀測到(Tada等人，1994,J.Neuro 80：1063-1073)。定義大多數顱內腫瘤之神經膠母細胞瘤及星形細胞瘤由星形膠質細胞之贅生性轉化而產生(Levin等人，1997,Principles & Practice of Oncology：2022-2082)。c-kit之表現已於神經膠母細胞瘤細胞株及組織中觀測到(Berdel等人，1992,Canc.Res.52：3498-3502；Tada等人，1994,J.Neuro 80：1063-1073；Stanulla等人，1995,Act Neuropath 89：158-165)。
Cohen等人，1994,Blood 84：3465-3472報導，所有14種經檢查之神經母細胞瘤細胞株含有c-kit/SCF自分泌環，且受體及配位體之表現均於所檢查之腫瘤樣品中45%中觀測到。在兩種細胞株中，抗c-kit抗體抑制細胞增殖，表明SCF/c-kit自分泌環促進生長(will Cohen等人，1994,Blood 84：3465-3472)。因此，c-kit激酶抑制劑可用於治療此等癌症。
涉及c-kit之例示性肥大細胞疾病
c-kit之過量活化亦與由肥大細胞過多產生之疾病相關。肥大細胞增多症為用於描述特徵在於過量肥大細胞增殖之病症之異質群體的術語(Metcalfe,1991,J.Invest.Derm 93：2S-4S；Golkar等人，1997,Lancet 349：1379-1385)。增加之c-kit表現報導於患有侵襲性肥大細胞增多症之患者的肥大細胞上(Nagata等人，1998,Leukemia 12：175-181)。
另外，肥大細胞及嗜酸性粒細胞表示過敏症、炎症及哮喘中涉及之關鍵細胞(Thomas等人，1996,Gen.Pharmacol 27：593-597；Metcalfe等人，1997,Physiol Rev 77：1033-1079；Naclerio等人，1997,JAMA 278：1842-1848；Costa等人，1997,JAMA 278：1815-1822)。SCF及由此c-kit直接及間接調控肥大細胞及嗜酸性粒細胞兩者之活化，從而經由多種機制影響過敏症及哮喘中涉及之初級細胞。由於肥大細胞與嗜酸性粒細胞功能之此相互調節及SCF可於此調節中扮演之角色，因此c-kit之抑制可用於治療過敏症相關之慢性鼻炎、炎症及哮喘。
肥大細胞增多症：已報導c-kit之SCF(亦稱為肥大細胞生長因子)刺激對肥大細胞之生長及發育必不可少(Hamel等人，1997,J.Neuro-Onc.35：327-333；Kitamura等人，1995,Int.Arch.Aller.Immunol.107：54-56)。具有衰減其信號轉導活性之c-kit突變的小鼠在其皮膚中展現顯著更少肥大細胞(Tsujimura,1996,Pathol Int 46：933-938)。c-kit之過量活化可與由肥大細胞過多產生之疾病相關。
肥大細胞增多症限於大多數患者之皮膚，但在15-20%之患者中可涉及其他器官(Valent,1996,Wein/Klin Wochenschr 108：385-397；Golkar等人，1997,Lancet 349：1379-1385)。即使在患有全身性肥大細胞增多症之患者之中，疾病亦可在具有相對良性預後至侵襲性肥大細胞增多症及肥大細胞白血病範圍內。(Valent,1996,Wein/Klin Wochenschr 108：385-397；Golkar等人，1997,Lancet 349：1379-1385)。c-kit已於來自犬肥大細胞腫瘤之惡性肥大細胞上(London等人，1996,J.Compar.Pathol.115：399-414)以及於來自患有侵襲性全身性肥大細胞增多症的患者之肥大細胞上(Baghestanian等人，1996,Leuk.：116-122；Castells等人，1996,J.Aller.Clin.Immunol.98：831-840)觀測到。
已顯示SCF以膜結合蛋白形式表現於基質細胞上，且其表現可由諸如PDGF之纖維發生生長因子誘發。亦已顯示其以膜結合蛋白形式表現於正常皮膚之角質細胞上。然而，在患有肥大細胞增多症之患者之皮膚中，已觀測到增加量之可溶SCF(Longley等人，1993,New Engl.J.Med.328：1302-1307)。
已報導肥大細胞凝乳酶可使膜締合SCF裂解為可溶且生物學活性形式。此肥大細胞介導之過程可產生反饋環以增進肥大細胞增殖及功能(Longley等人，1997,Proc.Natl.Acad.Sci.94：9017-9021)，且就肥大細胞增多症之病源學而言可為重要的。過度表現不能以蛋白分解方式自角質細胞釋放之SCF形式的轉殖基因小鼠並不患上肥大細胞增多症，而於角質細胞中表現正常SCF之類似動物展現類似於人類皮膚肥大細胞增多症之表型(Kunisada等人，1998,J.Exp.Med.187：1565-1573)。形成大量可溶SCF可於一些患者中促進與肥大細胞增多症相關之病理，且本發明可藉由調節SCF與c-kit激酶之間的相互作用來治療或預防該等病症。c-kit之產生組成性激酶活性之若干不同突變已見於人類及嚙齒動物肥大細胞腫瘤細胞株中(Furitsu等人，1993,J.Clin. Invest.92：1736-1744；Tsujimura等人，1994,Blood 9：2619-2626；Tsujimura等人，1995,Int.Arch.Aller.Immunol 106：377-385；Tsujimura,1996,Pathol Int 46：933-938)。另外，c-kit基因之活化突變已於自患有肥大細胞增多症及相關血液學病症之患者分離的外周單核細胞中(Nagata等人，1998,Mastocytosis Leuk 12：175-181)及於來自患有色素性蕁麻疹及侵襲性肥大細胞增多症之患者的肥大細胞中(Longley等人，1996,Nat.Gen,12：312-314)觀測到。因此，抑制c-kit激酶將證實對於治療此等病症具有極佳治療作用。
在一些患者中，c-kit之活化突變可造成疾病之病原，且可藉由調節SCF與c-kit激酶之相互作用來治療此等患者或預防其疾病。已顯示c-kit之SCF活化可預防肥大細胞細胞凋亡，其對維持皮膚肥大細胞內穩定可為關鍵的(Iemura等人，1994,Amer.J.Pathol 144：321-328；Yee等人，1994,J.Exp.Med.179：1777-1787；Mekori等人，1994,J.Immunol 153：2194-2203；Mekori等人，1995,Int.Arch.Allergy Immunol.107：137-138)。抑制肥大細胞細胞凋亡可導致與肥大細胞增多症相關之肥大細胞積聚。因此，由受體過度表現、可溶SCF過量形成或組成性活化其激酶之c-kit基因突變產生的c-kit活化之觀測結果提供以下基本原理，抑制c-kit之激酶活性將減少肥大細胞數目且向患有肥大細胞增多症之患者提供益處。
就具有活化c-kit突變之細胞而言，發現c-kit之抑制劑抑制或甚至致死細胞(Ma等人，2000,J Invest Dermatol.114：392-394)，尤其就調節區域中之突變而言如此(Ma等人，2002,Blood 99：1741-1744)。Ma等人，2002亦展示就催化區域中之突變而言，抑制劑STI571(Gleevec)及SU9529並不抑制細胞，使得其他類型之c-kit抑制劑適用。因此，可使用針對野生型c-kit以及在調節區域及/或催化區域中具有突變、例如活化突變之c-kit兩者的c-kit抑制劑。
已顯示，肥大細胞增多症特徵在於在與KIT突變相關之組織中肥大細胞病理性增加(Metcalfe,2008,Blood,112：946-956；及Ma等人，2002)。c-kit之D816突變已於具有肥大細胞增多症之患者中偵測到(Taylor等人，2001,Blood,98：1195-1199；及Longley等人1999,Proc.Natl.Acad.Sci.96：1609-14)。用小分子酪胺酸激酶抑制劑抑制KIT致癌蛋白KITD816V能夠治療患有全身性肥大細胞增多症之患者(Shah等人，2006,Blood,108：286-291)。因此，c-kit抑制劑可用於治療患有肥大細胞增多症之患者。
哮喘及過敏症：肥大細胞及嗜酸性粒細胞表示寄生蟲感染、過敏症、炎症及哮喘中之關鍵細胞(Thomas等人，1996,Gen.Pharmacol 27：593-597；Metcalfe等人，1997,Physiol Rev 77：1033-1079；Holgate,1997,CIBA Found.Symp.；Naclerio等人，1997,JAMA 278：1842-1848；Costa等人，1997,JAMA 778：1815-1822)。已顯示SCF對於肥大細胞發育、存活及生長至關重要(Kitamura等人，1995,Int.Arch.Aller.Immunol.107：54-56；Metcalfe等人，1997,Physiol Rev 77：1033-1079)。另外，SCF與嗜酸性粒細胞特異性調節因子IL-5合作以增加嗜酸性粒細胞祖細胞之發育(Metcalf等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 95：6408-6412)。亦已報導SCF可誘發肥大細胞分泌因子(Okayama等人，1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114：75-77；Okayama等人，1998,Eur.J.Immunol.28：708-715)，其促進嗜酸性粒細胞存活(Kay等人，1997,Int.Arch.Aller.Immunol.113：196-199)，其可促進慢性嗜酸性粒細胞介導之炎症(Okayama等人，1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114：75-77；Okayama等人，1998,Eur.J.Immunol.28：708-715)。在此方面，SCF直接及間接調控肥大細胞及嗜酸性粒細胞兩者之活化。
SCF誘發介體自肥大細胞之釋放，以及激活此等細胞之IgE誘發之脫粒(Columbo等人，1992,J.Immunol 149：599-602)且致敏其對嗜酸 性粒細胞衍生之顆粒主要鹼性蛋白之反應(Furuta等人，1998,Blood 92：1055-1061)。在由活化肥大細胞釋放之因子之中為IL-5、GM-CSF及TNF-α，其影響嗜酸性粒細胞蛋白分泌(Okayama等人，1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114：75-77；Okayama等人，1998,Eur.J.Immunol.28：708-715)。除了誘發組織胺自肥大細胞之釋放(Luckacs等人，1996,J.Immunol.156：3945-3951；Hogaboam等人，1998,J.Immunol.160：6166-6171)之外，SCF促進嗜酸性粒細胞趨化因子(eosinophil chemotactic factor，eotaxin)之肥大細胞產生(Hogaboam等人，1998,J.Immunol.160：6166-6171)及嗜酸性粒細胞浸潤(Luckacs等人，1996,J.Immunol.156：3945-3951)。
SCF亦直接影響肥大細胞(Dastych等人，1994,J.Immunol.152：213-219；Kinashi等人，1994,Blood 83：1033-1038)及嗜酸性粒細胞(Yuan等人，1997,J.Exp.Med.186：313-323)兩者之黏著力，其轉而調控組織浸潤。因此，SCF可經由多種機制影響過敏症及哮喘中涉及之初級細胞。當前，皮質類固醇為慢性鼻炎及與過敏症相關之炎症的最有效治療(Naclerio等人，1997,JAMA 278：1842-1848；Meltzer,1997,Aller.52：33-40)。此等藥劑經由多種機制起作用，包括減少循環及浸潤肥大細胞及嗜酸性粒細胞，及削弱與細胞激素產生之抑制相關的嗜酸性粒細胞之存活(Meltzer,1997,Aller.52：33-40)。亦已報導類固醇可藉由纖維母細胞及常駐型結締組織細胞抑制SCF之表現，其導致肥大細胞存活削弱(Finotto等人，1997,J.Clin.Invest.99 1721-1728)。由於肥大細胞與嗜酸性粒細胞功能之此相互調節及SCF可於此調節中扮演之角色，因此c-kit激酶之抑制將提供治療過敏症相關之慢性鼻炎、炎症及哮喘的方法。
發炎性關節炎(例如類風濕性關節炎)：由於肥大細胞與關節炎過程相關(Lee等人，2002,Science 297：1689-1692)，因此c-kit提供預防、 延遲及/或治療發炎性關節炎(諸如類風濕性關節炎)之適用標靶。
多發性硬化症：如多發性硬化症(MS)、實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE)之小鼠模型中所展現，已顯示肥大細胞在自體免疫疾病中起廣泛作用。指示肥大細胞為疾病之充分體現所需。Secor等人，2000,J Exp Med 191：813-821。因此，c-kit亦提供預防、延遲及/或治療多發性硬化症之適用標靶。
激酶活性分析
可採用許多不同激酶活性分析來分析活性調節劑及/或測定調節劑對特定激酶或激酶群之特異性。除了下文實例中所提及之分析之外，一般技術者將瞭解可使用之其他分析且可針對特定應用修改分析。舉例而言，許多關於激酶之論文描述可使用之分析。
在某些實施例中，式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')或任一子式之化合物或如本文中揭示之化合物在量測c-kit及/或突變c-kit蛋白激酶活性之分析中為活性的。在一些實施例中，如在一般公認之c-kit及/或突變c-kit激酶活性分析中所測定，式(I)、(II)或任一子式之化合物或如本文中所述之化合物的IC50小於10,000nM、1,000nM、小於500nM、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM。在一些實施例中，如在一般公認之突變c-kit激酶(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C及T670I)活性分析中所測定，如本文中所述之化合物的IC50小於10,000nM、1,000nM、小於500nM、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM。在一些實施例中，用於量測c-kit激 酶活性及/或突變c-kit激酶(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C及T670I)活性之分析包括諸如實例17中所述之分析(例如生化或細胞基分析)或在此項技術中熟知之類似於實例17中所述之分析的分析。
在一些實施例中，如本文中所述之式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V')或任一子式之化合物或如本文中所述之化合物在量測c-kit蛋白激酶活性之分析及/或量測突變c-kit(諸如D816V及/或V560G)之分析中為活性的。在一些實施例中，如在一般公認之c-kit激酶活性分析(包括突變c-kit激酶活性分析)中所測定，如本文中所述之化合物的IC50小於10,000nM、1,000nM、小於500nM、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM。在一些實施例中，在D816V及/或V560G突變c-kit活性分析中，如本文中所述之化合物的IC50小於100nM、小於10nM或小於1nM。
調節c-kit激酶
在另一態樣中，本發明提供一種調節或抑制c-kit及/或突變c-kit激酶之方法。該方法包括向個體投與有效量之如本文中所述的任一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')及任一子通式、例如任一下式之化合物：(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V0、(V')、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe- 1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)，或表1、表2或表3中闡述之化合物，或P-2001至P-2273及P-2274至P-2307之化合物，或如本文中所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體，或包含如本文中所述之任一式之化合物的組合物，從而調節或抑制c-kit及/或突變c-kit激酶。在一些實施例中，c-kit為野生型kit激酶。在其他實施例中，c-kit激酶為具有選自以下之突變的突變kit激酶：D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C及T670I。在一個實施例中，突變c-kit具有活化D816V及/或V560G突變。在一些實施例中，該方法包括使細胞活體內或活體外與如本文中所述之式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一子式之化合物、或如本文中揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體、或包含如本文中所述之任一式 之化合物的組合物接觸。在其他實施例中，該方法包括使突變c-kit激酶活體內或活體外與如本文中所述之式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一子式之化合物、或如本文中揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體、或包含如本文中所述之任一式之化合物的組合物接觸。
VI.治療藉由c-Kit激酶所介導之病況的方法
在另一態樣中，本發明提供一種治療罹患c-kit及或突變c-kit蛋白激酶介導之疾病或病況或處於c-kit及或突變c-kit蛋白激酶介導之疾病或病況風險中之個體的方法。該方法包括向個體投與有效量之任一下式之化合物：(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)，或實例中揭示之化合物，表1、表2或表3中闡述之化合物，或P-2001至P-2273及P-2274至P-2307之化合物，或 如本文中所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體，或包含如本文中所述之任一式之化合物的組合物。在一些實施例中，突變c-kit激酶具有選自以下之突變：D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I或其組合。在一個實施例中，突變c-kit具有活化D816突變。在一個實施例中，突變c-kit具有活化D816V突變。在另一實施例中，突變c-kit具有V560G突變。在另一實施例中，突變c-kit具有活化D816V及V560G突變。在某些實施例中，該方法包括與一或多種用於疾病或病況之其他療法組合向個體投與有效量之任一或多種如本文中所述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種抑制表現D816(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)及/或V560G突變c-kit蛋白激酶之腫瘤細胞之非所要的增殖之方法。該方法包括使表現D816(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)及/或V560G突變c-kit蛋白激酶之腫瘤細胞與有效量之如本文中所述之任一式(I')、(I'a)(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一項子式之化合物、或如本文中所述之任一化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體、或包含如本文中所述之化合物的組合物接觸。在一些情況下，腫瘤細胞表現D816V及/或V560G突變c-kit激酶。
在某些實施例中，本發明提供一種治療c-kit蛋白激酶D816(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)及/或V560G突變陽性患者之方法。該方法包括向有需要之患者投與有效量之如本文中所述之任 一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一子式之化合物、或如本文中所述之任一化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體、或包含如本文中所述之化合物的組合物。在一些實施例中，患者為D816V突變陽性的。在其他實施例中，患者為V560G突變陽性的。在一些實施例中，患者為D816V及V560G突變陽性的。在某些情況下，患者罹患胃腸基質腫瘤(GIST)及/或肥大細胞增多症。
在一些實施例中，可用本發明化合物治療之疾病或病況包括(但不限於)多元梗塞癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病、癲癇發作及癲癇；贅生性疾病，包括(但不限於)黑色素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維性星形細胞瘤、肉瘤、癌(例如胃腸、肝、膽道、膽管(膽管癌)、結腸直腸、肺、膽囊、乳房、胰臟、甲狀腺、腎、卵巢、腎上腺皮質、前列腺)、淋巴瘤(例如組織細胞淋巴瘤)神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、急性骨髓白血病、骨髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、神經內分泌腫瘤(諸如髓質甲狀腺癌)、類癌瘤、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)及嗜鉻細胞瘤；神經病變性或發炎性來源之疼痛，包括(但不限於)急性疼痛、慢性疼痛、癌症相關疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包括(但不限於)心臟衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓症(例如血栓形成微血管病症候群)、動脈粥樣硬化及再灌注損傷；炎症及/或增殖，包括(但不限於)牛皮癬、濕疹、關節炎及自體免疫疾病及病況、骨關節炎、子宮內膜異位、疤痕、血管再狹窄、纖維變性病症、類風濕性關節炎、發炎性腸疾病(IBD)；免疫缺乏疾病，包括(但不限於)器官移植排斥、移植物抗宿主疾病及HIV相關之卡波西氏肉瘤；腎、囊或前列腺疾病，包括(但不限於)糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、絲球體腎炎、前列腺過度增生、肝多囊病、結節性硬化、逢希伯 -林道病(Von Hippel Lindau disease)病、髓質囊腎疾病、腎消耗病及囊腫性纖維化；代謝障礙，包括(但不限於)肥胖；感染，包括(但不限於)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、肝炎(Hepatitis)及流感(Influenza)病毒、發燒、HIV及敗血症；肺病，包括(但不限於)慢性阻塞性肺病(COPD)及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；遺傳發育疾病，包括(但不限於)努南氏症候群(Noonan's syndrome)、克斯提洛氏症候群(Costello syndrome)(面皮膚骨骼症候群)、豹症候群(LEOPARD syndrome)、心-面皮膚症候群(cardio-faciocutaneous syndrome，CFC)及導致心血管、骨骼、腸、皮膚、毛髮及內分泌疾病之神經脊症候群異常；及與肌肉再生或退化相關之疾病，包括(但不限於)、少肌症、肌營養不良(包括(但不限於)裘馨氏(Duchenne)、貝克(Becker)、埃米瑞-德賴弗斯(Emery-Dreifuss)、胺帶型(Limb-Girdle)、面肩胛肱型(Facioscapulohumeral)、肌強直型(Myotonic)、眼咽型(Oculopharyngeal)、遠端型及先天性肌營養不良)、運動神經元疾病(包括(但不限於)肌肉萎縮性側索硬化、嬰兒脊髓性進行性肌萎縮、中度型脊髓性肌萎縮、青年脊髓性肌萎縮、脊椎延髓肌肉萎縮及成人脊髓性肌萎縮)、發炎性肌病(包括(但不限於)皮肌炎、多發性肌炎及包含體肌炎)、神經肌肉接點疾病(包括(但不限於)重症肌無力、伯特-伊頓(Lambert-Eaton)症候群及先天性肌無力症候群)、因內分泌異常所致之肌病(包括(但不限於)甲亢性肌病及甲狀腺機能不足性肌病)、周邊神經疾病(包括(但不限於)恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、代-索二氏病(Dejerine-Sottas disease)及弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia))、其他肌病(包括(但不限於)先天性肌強直、先天性副肌強直、中央軸空病(central core disease)、桿狀體肌病、肌小管肌病及週期性麻痺)及肌肉代謝性疾病(包括(但不限於)磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支酶缺乏症、線 粒體肌病、肉鹼缺乏症、肉鹼脂醯基轉移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸歧化酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症)。在一個實施例中，疾病或病況係選自由以下組成之群：黑色素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維性星形細胞瘤、肉瘤、肝癌、膽道癌、膽管癌、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌、組織細胞淋巴瘤、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、急性骨髓白血病、骨髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、髓質甲狀腺癌、類癌瘤、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤、嗜鉻細胞瘤、急性疼痛、慢性疼痛及多囊性腎病。在一較佳實施例中，疾病或病況係選自由以下組成之群：黑色素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維性星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸基質腫瘤、膽道癌、膽管癌、急性疼痛、慢性疼痛及多囊性腎病。
在其他實施例中，可用本發明化合物治療之疾病或病況包括(但不限於)缺血性中風、腦血管局部缺血、多元梗塞癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、癡呆、老年性舞蹈病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、贅生性疾病、與贅生性疾病之併發症、化學療法誘發之缺氧、胃腸基質腫瘤、前列腺瘤、肥大細胞腫瘤、大肥大細胞腫瘤、急性骨髓白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓白血病、慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大細胞增多症、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤、神經外胚層源之肉瘤、平滑肌肉瘤、肺癌、乳癌、胰臟癌、結腸癌、肝細胞癌、腎癌、女性生殖道癌、鱗狀細胞癌、原位癌、淋巴瘤、組織細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、MEN2症候群、神經纖維瘤、許旺細胞瘤形成、骨髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、甲狀腺 癌、肝癌、骨癌、皮膚癌、腦癌、中樞神經系統癌、胰臟癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、胃腸道癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、睪丸癌、卵巢癌、神經病變性來源之疼痛、發炎性來源之疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、心血管疾病、心臟衰竭、心臟肥大、血栓症、血栓形成微血管病症候群、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、局部缺血、腦血管局部缺血、肝局部缺血、炎症、多囊性腎病、年齡相關之黃斑部變性、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、發炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡、休格連氏症候群(Sjogren's Syndrome)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、重症肌無力、多發性硬化症、骨關節炎、子宮內膜異位、表皮疤痕、組織疤痕、血管再狹窄、纖維變性病症、嗜曙紅細胞過多、CNS炎症、胰臟炎、腎炎、異位性皮膚炎、肝炎、免疫缺乏疾病、重度聯合免疫缺乏症、器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、腎病、前列腺病、糖尿病性腎病、腎硬化、絲球體腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎、前列腺過度增生、慢性腎衰竭、腎小管壞死、糖尿病相關腎併發症、相關腎肥大、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群、肥胖、肝脂肪變性、胰島素抗性、高血糖症、脂解肥胖、感染、幽門螺桿菌感染、流感病毒感染、發燒、敗血症、肺病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、哮喘、過敏症、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維化、遺傳發育疾病、努南氏症候群、克魯宗症候群(Crouzon syndrome)、I型尖頭併指(趾)(acrocephalo-syndactyly type I)、法伊弗氏症候群(Pfeiffer's syndrome)、傑克遜-威爾斯症候群(Jackson-Weiss syndrome)、克斯提洛氏症候群、面皮膚骨骼症候群、豹症候群、心-面皮膚症候群、導致心血管、骨骼、腸、皮膚、毛髮或內分泌疾病之神經脊症候群異常、骨結構病症或礦物化、骨質疏鬆症、增加之骨折 風險、血鈣過多、骨轉移、格雷夫斯氏病、希什斯普隆氏病(Hirschsprung's disease)、淋巴水腫、選擇性T細胞不足、X聯無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)、糖尿病性視網膜病變、脫髮、勃起功能障礙及結節性硬化症。
在一些實施例中，疾病選自由以下組成的群組：肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、轉移性GIST、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道癌、神經外胚層源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤相關之許旺細胞瘤形成、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、色素性蕁麻疹(UP)、持久性發疹性斑狀毛細血管擴張(TMEP)、全身性肥大細胞增多症、惰性全身性肥大細胞增多症、和緩性全身性肥大細胞增多症、侵襲性全身性肥大細胞增多症、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤黑色素瘤及大肥大細胞腫瘤，及發炎性疾病，包括哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化症、炎症性腸病、移植排斥反應及嗜曙紅細胞過多。在某些情況下，疾病為c-kit及/或c-kit突變體(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V56OG、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突變體)介導之疾病。在一個實施例中，疾病為D816(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)突變體介導之疾病。在另一實施例中，疾病為D816V突變介導之疾病。在另一實施例中，疾病為V560G突變介導之疾病。在另一實施例中，疾病為D816V及V560G突變介導之疾病。在一個實施例中，疾病為較佳選自由以下組成之群之癌症：黑色素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質 母細胞瘤、纖維性星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸基質腫瘤、膽道癌及膽管癌。在一個實施例中，癌症為黑色素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌或肺癌。
在一些實施例中，本發明提供一種治療選自以下之疾病或病況之方法：色素性蕁麻疹(UP)、持久性發疹性斑狀毛細血管擴張(TMEP)、全身性肥大細胞增多症、惰性全身性肥大細胞增多症、和緩性全身性肥大細胞增多症、侵襲性全身性肥大細胞增多症、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、GIST及轉移性GIST。該方法包括向有需要之個體投與有效量之任一或多種如本文中所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體、或如本文中所述之組合物。
在一些實施例中，本發明提供在有需要之動物個體中治療任一c-kit蛋白激酶介導之疾病或病況、包括任一c-kit突變體激酶介導之疾病或病況的方法，其中該方法包括向個體投與有效量之任一或多種如本文中所述之化合物。在某些實施例中，該方法包括與一或多種用於疾病或病況之其他療法組合向個體投與有效量之任一或多種如本文中所述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供在有需要之動物個體中治療任一c-kit D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突變體蛋白激酶介導之疾病或病況的方法，其中該方法包括向個體投與有效量之任一或多種如本文中所述之化合物。在某些實施例中，該方法包括與一或多種用於疾病或病況之其他療法組合向個體投與有效 量之任一或多種如本文中所述之化合物。在一些實施例中，c-kit突變體蛋白激酶為c-kit D816(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)突變體激酶。在一個實施例中，c-kit突變體蛋白激酶為c-kit D816V突變體。在另一實施例中，c-kit突變體蛋白激酶為c-kit V560G突變體。在另一實施例中，c-kit突變體蛋白激酶為c-kit D816V/V560G突變體。
在一些實施例中，如本文中所述之任一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一子式之化合物、或如本文中所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體、或包含如本文中所述之化合物的組合物為c-kit及/或突變c-kit激酶抑制劑，且如在一般公認之c-kit激酶活性分析中所測定，IC50小於500nM、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM。在一些實施例中，就c-kit、c-kit D816V突變、c-kit V560G突變或D816V/V560G突變而言，如本文中所述之化合物的IC50將小於500nM、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM。在一些實施例中，如本文中所述之化合物將相對於一或多種其他突變c-kit激酶而選擇性抑制一或多種突變c-kit激酶。
在一些實施例中，本發明提供一種抑制c-kit突變體蛋白激酶(諸如D816V、V560G或D816V/V560G突變體蛋白激酶)之方法。該方法包括使如本文中所述之任一式(I)、(II)或任一子式之化合物、或如本文中所述之化合物、或包含如本文中所述之化合物的組合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體與細胞或c-kit突變體蛋白激酶活體外或活體內接觸。
在某些實施例中，本發明提供如本文中所述之任一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一子式之化合物、或如本 文中所述之化合物、或包含如本文中所述之化合物的組合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體的用途，其用於製造治療如本文中所述之疾病或病況的藥劑。在其他實施例中，本發明提供如本文中所述之任一式(I)、(II)或任一子式之化合物、或如本文中所述之化合物、或包含如本文中所述之化合物的組合物、或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體，其用於治療如本文中所述之疾病或病況。
組合療法
蛋白激酶調節劑可有用地與另一藥理學活性化合物或與兩種或兩種以上其他藥理學活性化合物組合，尤其用於治療癌症。在一個實施例中，組合物包括任一或多種如本文中所述之化合物以及一或多種對同一疾病適應症具有治療有效性之化合物，其中該等化合物對該疾病適應症具有協同效應。在一個實施例中，組合物包括任一或多種如本文中所述之有效治療癌症之化合物及一或多種有效治療同一癌症之其他化合物，此外其中該等化合物對治療該癌症具有協同有效性。
在一些實施例中，本發明提供在有需要之動物個體中治療c-kit及/或突變c-kit蛋白激酶介導之疾病或病況的方法，其中該方法包括與一或多種如本文中所述之其他治療劑組合向個體投與有效量之任一或多種如本文中所述之化合物、或一或多種如本文中所述之任一式(I')、(I'a)(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一子式之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或異構體、或包含如本文中所述之化合物的組合物。在某些實施例中，本發明提供在有需要之動物個體中治療c-kit及/或突變c-kit蛋白激酶介導之疾病或病況的方法，其中該方法包括與一或多種用於疾病或病況之其他療法組合向個體投與有效量之任一或多種如本文中所述之化合物、或一或多種如本文中所述之任一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或 任一子式之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或異構體、或包含如本文中所述之化合物的組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如一種醫藥組合物，其包含任一下式之化合物：(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(V)、(V')、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)，或實例中揭示之化合物，表1、表2或表3中闡述之化合物，或P-2001至P2002及P-2004至P-2307之化合物，或如本文中所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或異構體，及一或多種其他治療劑。在一些實施例中，一種或多種其他治療劑係選自：烷基化劑，包括(但不限於)阿多來新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、比折來新(bizelesin)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫氟 (carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、依託格魯(etoglucid)、福莫司汀(fotemustine)、和普蘇姆(hepsulfam)、異環磷醯胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡(mannosulfan)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、奈達鉑(nedaplatin)、尼莫司汀(nimustine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、撒塔鉑(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、三亞胺醌(triaziquone)、三伸乙基三聚氰胺、四硝酸三鉬、曲洛磷胺(trofosphamide)及烏拉莫司汀(uramustine)；抗生素，包括(但不限於)阿柔比星(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、美諾立爾(menogaril)、絲裂黴素(mitomycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、噴司他丁(pentostatin)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、伐柔比星(valrubicin)及左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，包括(但不限於)胺基蝶呤(aminopterin)、阿紮胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、羥基尿素(hydroxyurea)、巰嘌呤、甲胺喋呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲賽(raltitrexed)、喃氟啶- 尿嘧啶、硫鳥嘌呤、甲氧苄啶(trimethoprim)、三甲曲沙(trimetrexate)及阿糖腺苷(vidarabine)；免疫療法、抗體療法，包括(但不限於)阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、加利昔單抗(galiximab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、布倫妥昔單抗(brentuximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、90 Y替伊莫單抗(90 Yibritumomab tiuxetan)、易普利單抗(ipilimumab)、曲默力莫單抗(tremelimumab)及抗CTLA-4抗體；激素或激素拮抗劑，包括(但不限於)阿那曲唑(anastrozole)、雄激素、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、來曲唑(letrozole)、亮丙立德(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；紫杉烷，包括(但不限於)DJ-927、多西他賽(docetaxel)、TPI 287、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、DHA-太平洋紫杉醇及替司他賽(tesetaxel)；類視黃素，包括(但不限於)亞利崔托寧(alitretinoin)、貝瑟羅汀(bexarotene)、芬維A胺(fenretinide)、異維甲酸(isotretinoin)及維甲酸(tretinoin)；生物鹼，包括(但不限於)秋水仙胺(demecolcine)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)及長春瑞賓(vinorelbine)；抗血管生成劑，包括(但不限於)AE-941(GW786034，新伐司他(Neovastat))、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺(lenalidomide)及沙立度胺(thalidomide)；拓撲異構酶抑制劑，包括(但不限於)安吖啶(amsacrine)、貝洛替康(belotecan)、(edotecarin)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷、依喜替康 (exatecan)、伊立替康(irinotecan)(亦活性代謝物SN-38(7-乙基-10-羥基-喜樹鹼))、硫蒽酮(lucanthone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、匹克生瓊(pixantrone)、魯比特康(rubitecan)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)及9-胺基喜樹鹼；激酶抑制劑，包括(但不限於)阿西替尼(axitinib，AG 013736)、達沙替尼(dasatinib，BMS 354825)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate，AMG 706)、尼羅替尼(nilotinib，AMN107)、塞利西利(seliciclib)、索拉非尼(Sorafenib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羥基十字孢鹼)、維羅非尼(vemurafenib)、達帕菲尼(dabrafenib)、PLX3397、司美替尼(selumetinib)及凡塔藍尼(vatalanib)；靶向信號轉導抑制劑，包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)、格爾德黴素(geldanamycin)及雷帕黴素(rapamycin)；生物反應調節劑，包括(但不限於)咪喹莫特(imiquimod)、干擾素-α及介白素-2；及其他化學治療劑，包括(但不限於)3-AP(3-胺基-2-甲醛縮胺基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬醯胺酶、苔蘚抑素-1(bryostatin-1)、西侖吉肽(cilengitide)、伊利司莫(elesclomol)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate，E7389)、伊沙匹隆(ixabepilone)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、米托胍腙(mitoguanazone)、奧利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睪內酯(testolactone)、噻唑呋林(tiazofurin)、mTOR抑制劑(例如西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(deforolimus))、PI3K抑制劑(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制劑(例如PD-332991)、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑(例如格爾德黴素、根赤殼菌素(radicicol)、坦螺旋黴素(tanespimycin))、 法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor)(例如替吡法尼(tipifarnib))及芳香酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)。在一個實施例中，治療癌症之方法包括與選自以下之化學治療劑組合向個體投與有效量之包括任一或多種如本文中所述之式(I)、(II)或任一子式之化合物、或如本文中所述之化合物的組合物：卡培他濱、5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、長春鹼、貝伐單抗、西妥昔單抗、干擾素-α、介白素-2或埃羅替尼。在另一實施例中，化學治療劑為Mek抑制劑。例示性Mek抑制劑包括(但不限於)AS703026、AZD6244(司美替尼)、AZD8330、BIX 02188、CI-1040(PD184352)、GSK1120212(JTP-74057)、PD0325901、PD318088、PD98059、RDEA119(BAY 869766)、TAK-733及U0126-EtOH。在另一實施例中，化學治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。例示性酪胺酸激酶抑制劑包括(但不限於)AEE788、AG-1478(替伏汀(Tyrphostin)AG-1478)、AG-490、阿帕替尼(Apatinib，YN968D1)、AV-412、AV-951(替沃贊尼(Tivozanib))、阿西替尼、AZD8931、BIBF1120(瓦爾加特氟(Vargatef))、BIBW2992(阿法替尼(afatinib))、BMS794833、BMS-599626、布立尼布(Brivanib，BMS-540215)、丙胺酸布立尼布(Brivanib alaninate，BMS-582664)、西地尼布(Cediranib，AZD2171)、大黃根酸(Chrysophanic acid)(大黃酚(Chrysophanol))、克倫蘭尼(Crenolanib，CP-868569)、CUDC-101、CYC116、雙乳酸多韋替尼(Dovitinib Dilactic acid，TKI258 Dilactic acid)、E7080、鹽酸埃羅替尼(它賽瓦(Tarceva)，CP-358774、OSI-774、NSC-718781)、弗雷替尼(Foretinib，GSK1363089，XL880)、吉非替尼(ZD-1839或易瑞沙(Iressa))、伊馬替尼(格列維克(Gleevec))、甲磺酸伊馬替尼、Ki8751、KRN 633、拉帕替尼(泰克泊(Tykerb))、利尼伐尼 (Linifanib，ABT-869)、馬賽替尼(Masitinib，馬西韋特(Masivet)，AB1010)、MGCD-265、莫替沙尼(Motesanib，AMG-706)、MP-470、木利替尼(Mubritinib，TAK 165)、來那替尼(Neratinib，HKI-272)、NVP-BHG712、OSI-420(去甲埃羅替尼(Desmethyl Erlotinib)，CP-473420)、OSI-930、鹽酸帕唑帕尼(Pazopanib HCl)、鹽酸PD-153035、PD173074、培利替尼(Pelitinib，EKB-569)、PF299804、普納替尼(Ponatinib，AP24534)、PP121、RAF265(CHIR-265)、Raf265衍生物、(瑞格非尼(Regorafenib)，BAY 73-4506)、甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate，蕾莎瓦(Nexavar))、蘋果酸舒尼替尼(索坦)、替拉替尼(Telatinib，BAY 57-9352)、TSU-68(SU6668)、凡德他尼(Vandetanib，紮克替馬(Zactima))、二鹽酸凡塔藍尼(Vatalanib dihydrochloride，PTK787)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、XL-184游離鹼(卡博替尼(Cabozantinib))、XL647、EGFR siRNA、FLT4 siRNA、KDR siRNA、抗糖尿病劑，諸如二甲雙胍(metformin)、PPAR促效劑(羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、英格列紮(indeglitazar))及DPP4抑制劑(斯他里普汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin))。在另一實施例中，藥劑為EGFR抑制劑。例示性EGFR抑制劑包括(但不限於)AEE-788、AP-26113、BIBW-2992(托沃克(Tovok))、CI-1033、GW-572016、易瑞沙、LY2874455、RO-5323441、它賽瓦(埃羅替尼，OSI-774)、CUDC-101及WZ4002。在一個實施例中，治療癌症之方法包括與選自以下之化學治療劑組合向個體投與有效量之包括任一或多種如本文中所述之化合物的組合物：卡培他濱、5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、太平 洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、長春鹼、貝伐單抗、西妥昔單抗、干擾素-α、介白素-2或埃羅替尼。在一些實施例中，可與一或多種如上文所述之藥劑組合同時、依序或各別地投與kit蛋白激酶調節劑，尤其如本文中所述之任一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或任一子式之化合物、或本文中所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或異構體。
在一些實施例中，本發明提供藉由與一或多種如本文中所述之其他治療劑組合向個體投與有效量之如本文中所述之組合物來治療藉由c-kit及/或突變c-kit激酶(包括其任一突變)所介導之疾病或病況的方法，該組合物包括任一或多種如本文中所述之化合物。在其他實施例中，本發明提供藉由與一或多種用於治療疾病或病況之其他適合療法組合向個體投與有效量之如本文中所述之組合物來治療藉由c-kit及/或突變c-kit激酶(包括其任一突變)所介導之疾病或病況的方法，該組合物包括任一或多種如本文中所述之化合物。
在一些實施例中，提供組合物，其包括治療有效量之任一或多種如本文中所述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑，包括任兩種或兩種以上如本文中所述之化合物之組合。組合物可進一步包括複數種不同之藥理學活性化合物，其可包括複數種如本文中所述之化合物。在某些實施例中，組合物可包括任一或多種如本文中所述之化合物以及一或多種對同一疾病適應症具有治療有效性之化合物。在一個態樣中，組合物包括任一或多種如本文中所述之化合物以及一或多種有效治療同一疾病適應症的化合物，其中該等化合物對該疾病適應症具有協同效應。在一個實施例中，組合物包括任一或多種如本文中所述之有效治療癌症之化合物及一或多種有效治療同一癌症之其他化合物，此外其中該等化合物對治療該癌症具有協同有效性。化合物可同時或依序投與。
在一個實施例中，本發明提供藉由與一或多種如本文中所述之用於治療疾病之其他適合療法組合向個體投與有效量之組合物來治療藉由c-kit突變體激酶(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突變體激酶)所介導之疾病或病況的方法，該組合物包括任一或多種如本文中所述之化合物。在一個實施例中，本發明提供藉由向個體投與有效量之組合物來治療藉由c-kit突變體激酶(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突變體)所介導之癌症的方法，該組合物包括任一或多種如本文中所述之化合物。在一個實施例中，本發明提供藉由與一或多種如本文中所述之適合抗癌療法(諸如一或多種化學治療藥物或藥劑)組合向個體投與有效量之組合物來治療藉由c-kit突變體激酶(諸如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突變體)所介導之癌症的方法，該組合物包括任一或多種如本文中所述之化合物。在一種情況下，c-kit突變體激酶為D816V突變體激酶。在另一情況下，c- kit突變體激酶為V560G突變體激酶。在另一情況下，c-kit突變體激酶兼具有D816V及V560G突變。
在一些實施例中，本發明提供藉由與一或多種有效治療癌症之其他療法或醫學程序組合向個體投與有效量之如本文中所述之化合物或包括任一或多種化合物的組合物，在有需要之個體中治療如本文中所述之癌症的方法。其他療法或醫學程序包括適合抗癌療法(例如藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動力療法)或醫學程序(例如手術、輻射治療、高溫加熱、骨髓或幹細胞移植)。在一個實施例中，一或多種適合抗癌療法或醫學程序係選自以化學治療劑(例如化學治療藥物)進行治療、輻射治療(例如x射線、γ射線或電子、質子、中子或α粒子束)、高溫加熱(例如微波、超音波、射頻切除術)、疫苗療法(例如AFP基因肝細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、同種異體GM-CSF分泌型乳癌疫苗、樹突狀細胞肽疫苗)、基因療法(例如Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7之腺載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子α)、光動力療法(例如胺基乙醯丙酸、莫特沙芬鎦(motexafin lutetium))、溶瘤細胞病毒或細菌療法、手術或骨髓及幹細胞移植。在某些實施例中，本發明提供藉由向個體投與有效量之如本文中所述之化合物及各別地或同時施加如本文中所述之輻射治療，在有需要之個體中治療癌症的方法。在一個實施例中，本發明提供藉由向個體投與有效量之如本文中所述之化合物隨後輻射治療(例如x射線、γ射線或電子、質子、中子或α粒子束)，在有需要之個體中治療癌症的方法。在另一實施例中，本發明提供藉由向個體施加輻射治療(例如x射線、γ射線或電子、質子、中子或α粒子束)隨後向個體投與有效量之如本文中所述之化合物，在有需要之個體中治療癌症的方法。在另一實施例中，本發明提供藉由同時向個體投與如本文中所述之化合物及進行輻射療法(例如x射線、γ射線或電子、質子、中子或α粒子束)，在有需要之個 體中治療癌症的方法。
在另一態樣中，本發明提供套組或容器，其包括如本文中所述之任一式(I')、(I'a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V')或任一子式之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、如本文中所述之化合物、或其如本文中所述之組合物。在一些實施例中，化合物或組合物係封裝於例如小瓶、瓶、燒瓶中，其可進一步封裝於例如盒子、封套或袋子內；化合物或組合物係經美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)或類似管理機構批准用於投與至哺乳動物(例如人類)；化合物或組合物係經批准用於投與至哺乳動物(例如人類)以用於蛋白激酶介導之疾病或病況；本發明套組或容器可包括關於使用及/或化合物或組合物適用或經批准用於投與至哺乳動物(例如人類)以用於c-kit蛋白激酶介導之疾病或病況之其他適應症的書面說明書；且化合物或組合物可封裝成單位劑量或單次劑量形式(例如單次劑量丸劑、膠囊或其類似物)。
VII. 實例
提供以下實例以說明但不限制所主張之發明。
屬於本發明之範疇內的化合物可如下文所述使用熟習此項技術者已知之多種反應來合成。熟習此項技術者亦將認識到，可使用替代性方法以合成本發明之標靶化合物，且本文件主體內所述之方法並非窮舉的，但確實向相關化合物提供廣泛適用且實際之途徑。在一些實例中，所指示之化合物之質譜結果可具有一個以上值，其係歸因於諸如具有溴或氯取代基之化合物的分子中原子之同位素分佈。
本專利中主張之某些分子可以不同對映異構及非對映異構形式存在，或分子之一或多個氫原子可經一或多個氘原子置換，包括全氘化類似物，主張此等化合物之所有該等變體。此外，應注意術語「氘化類似物」係指其中至少一個氫原子已經氘原子置換之化合物。
熟習此項技術者亦將認識到，在有機化學中之標準處理程序期間，時常使用酸及鹼。在本專利內所述之實驗程序期間，有時產生母體化合物之鹽(在其具有必需固有酸度或鹼度時)。
實例1：製備N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2024)
步驟1-合成3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺(3)：向含3-溴-5-硝基-吡啶-2-胺(1)(62.63g，287mmol)之四氫呋喃(400mL)及三乙胺(120mL，861mmol)中之懸浮液中添加1-乙炔基-4-氟苯2(38.0g，316mmol)、碘化銅(I)(378mg，1.98mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.39g，1.98mmol)。將反應混合物在室溫下用氮氣淨化5分鐘，且在密封容器中在50℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻，且過濾。將所得固體用3：1庚烷：乙酸乙酯(1.6L)、水(500mL)、庚烷(1L)洗滌，且在50℃下在真空烘箱中乾燥，得到呈金色固體狀之粗3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺3(59.27g)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致，且固體無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟2-合成3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2,5-二胺(4)：歷時90分鐘向含3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺3(59.27g)之四氫呋喃(800mL)及乙酸乙酯(800mL)中添加氯化錫(II)(208g，0.952mol)， 同時將反應物加熱至60℃。在完成添加之後，將反應物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻，且經矽藻土(550g)過濾。將矽藻土用乙酸乙酯(3L)隨後四氫呋喃(5L)洗滌，得到化合物4(55.22g)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致，且化合物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3-合成2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(5)：在80℃下歷時7分鐘向N-甲基-2-吡咯啶酮(360mL)中相繼添加第三丁醇鉀(55g)及含粗3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2,5-二胺4(55.22g)之N-甲基-2-吡咯啶酮(750mL)中。在2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫(約22℃)，且添加水(5.5L)。將水層用二氯甲烷(約8L)萃取。將有機層合併，且用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質經由矽膠(1.5kg)管柱層析以0-5%甲醇/二氯甲烷溶離來純化，得到2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(4.5g)。1HNMR及MS光譜學資料與所要產物一致。
步驟4-合成N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2024)：將3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(0.11g，0.78mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.5g，0.96mmol)於二甲基乙醯胺(4mL)中之混合物攪拌30分鐘。向混合物中相繼添加2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(0.12g，0.53mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.1mL)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加乙腈及水，且將沈澱物收集，用乙酸乙酯及甲醇洗滌。將其在真空下乾燥，得到化合物(P-2024)(85mg，46%)。MS ESI[M+H+]+=350.1。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2019)；N3-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基]苯-1,3-二甲醯胺(P-2020)；3-(氰基甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯胺(P-2021)；2-氯-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-6-甲基-苯甲醯胺(P-2022)；4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2023)；3-氰基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯胺(P-2025)；3-乙醯胺基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯胺(P-2026)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2H-吲唑-4-甲醯胺(P-2027)；3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2028)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2029)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺(P-2035)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-2H-三唑-4-甲醯胺(P-2037)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺(P-2046)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(P-2047)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-甲醯胺(P-2056)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺(P-2119)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺(P-2131)；N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2132)；3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2159)；3-(二氟甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2172)；及4-氯-3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2173)係根據流程1及實例1中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例2：製備3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡 唑-5-甲醯胺(P-2007).
步驟1-合成5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10)：將5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8(196g，994mmol)於無水四氫呋喃(2L)中之溶液冷卻至0℃，且歷時30分鐘用氫化鈉(60%於礦物油中，49.3g 1233mmol)處理。在兩個小時之後，逐滴添加苯磺醯氯9(153mL，1193mmol)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物以鹽水(1L)淬滅。分離各層，且將水相用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。將有機層合併，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將產物與甲基第三丁基醚一起濕磨，得到呈茶色固體狀之化合物10(319g，95%)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟2-合成(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(11)：將5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10)(200g，594mmol)、胺基甲酸第三丁酯(118g，1009mmol)、碳酸銫(368g，1128mmol)、Xantphos(32g，65mmol)及乙酸鈀(II)(10.7g，47.5mmol)於1,4-二噁烷(3L)中之懸浮液用氮氣脫氣10分鐘，隨後在回流下加熱隔夜。LC/MS及TLC指示反應完成。將反應物用乙酸乙酯/四氫呋喃(1：1，1L)稀釋，且經由矽藻土過濾。將濾液用水(1L)萃取。分離各層，且將水相用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。將經合併之有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將產物與甲基第三丁基醚一起濕磨，得到呈茶色固體狀之化合物11(125g，57%)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟3-合成(2-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(12)：在-78℃下向含N-[1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯(0.5g，1.34mmol)之無水四氫呋喃(10mL)中添加第三丁基鋰(1.7mL，1.7M)。使所得混合物升溫至-20℃，且隨後冷卻至-78℃。添加含碘(0.4g，1.58mmol)之無水四氫呋喃(2mL)，且使反應混合物升溫至室溫後隔夜。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。將有機層收集，用硫代硫酸鈉水溶液(10%)、鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之化合物(12)(0.38g，56%)。MS(ESI)[M+H+]+=500.15。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟4-合成(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(13)：向(2-碘-1-(苯基)磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(12)(45g，73mmol)於四氫呋喃(600mL)中之溶液中添加氟化四丁銨三水合物(126g，400mmol)。將溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾至水(500mL)中，且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將經合併之有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質與二氯甲烷一起濕磨，得到呈灰白色固體狀之化合物(13)(15g，59%)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟5-合成(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(15)：將(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯13(8.3g，23mmol)、苯基酸14(3.0g，25mmol)、碳酸鉀(9.6g，69mmol)於1,4-二噁烷/水(10：1，165mL)中之懸浮液用氮氣脫氣10分鐘，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(1.6g，1.4mmol，0.06當量)。將反應混合物在回流下加熱隔夜。LC/MS指示反應完成。將反應混合物用稀釋，四氫呋喃(50mL)且經由矽藻土過濾。將濾液用鹽水(100mL) 萃取。分離各層，且將水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將有機層合併，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將產物與二氯甲烷一起濕磨，得到呈茶色固體狀之化合物(15)(5.3g，74%)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟6-合成2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(16)：向(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯15(5.3g，17mmol)於二氯甲烷(60mL)中之懸浮液中添加三氟乙酸(12mL)。將溶液在室溫下攪拌兩小時，此時LC/MS指示反應完成。將反應物在減壓下濃縮。將粗物質懸浮於10%碳酸鈉水溶液(100mL)中，且在室溫下攪拌1小時。將固體過濾，用水(50mL)、甲基第三丁基醚(50mL)及二氯甲烷(50mL)洗滌，且在真空中在50℃下乾燥。得到呈茶色固體狀之化合物16(3.2g，89%)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟7-合成3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2007)：將化合物6(0.09g，0.67mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.35g，0.67mmol)於二甲基乙醯胺(4mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。向此混合物中相繼添加2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(16)(0.08g，0.38mmol)及二異丙基乙胺(0.1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物逐滴添加至水中，且將懸浮液攪拌1小時。將固體過濾，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物(P-2007)(46mg，36%)。MS ESI[M+H+]+=332.2。1H NMR光譜與化合物之結構一致。
例示性化合物4-溴-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2005)；4-甲基-3-苯基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2008)；3-環丙基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2009)；5-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(P-2010)；N-(2-苯基-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-甲醯胺(P-2011)；3-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺(P-2012)；3,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑-4-甲醯胺(P-2013)；N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)噠嗪-3-甲醯胺(P-2014)；N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-三唑-4-甲醯胺(P-2015)；3-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺(P-2016)；及4,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑-3-甲醯胺(P-2017)係根據流程2及實例2中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例3：製備(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇(P-2001)及(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2002)
步驟1-製備(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇(P-2001)：在-78℃下在氮氣下向含5-溴-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(18)(56mg，0.21mmol)之四氫呋喃(6mL)中緩慢添加含正丁基鋰之四氫呋喃(0.21ml，2.5M)。在一小時之後，添加含3-吡啶甲醛(19)(0.02ml，0.19mmol)之四氫呋喃(5mL)至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫(約22℃)，且傾至水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液濃縮，且用矽膠管柱層析以含20%至100%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，得到化合物(P-2001)(40mg，64.7%)。MS(EI)[M+H+]+=301.85。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟2-製備(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲 酮(P-2002)：將化合物(P-2001)用含2-碘苯甲酸(IBX)的四氫呋喃與二氯甲烷之混合物氧化。將反應混合物在室溫下攪拌48小時，且用水淬滅。在水性處理之後，將產物用矽膠層析以二氯甲烷及甲醇之梯度(2-20%)溶離來純化，得到化合物(P-2002)(17mg，68%)。MS ESI[M+H+]+=299.85。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
實例4：製備(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2006)及(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2018)
步驟1-製備(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮P-2006：向2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺16(50mg，0.24mmol)及3-異氰酸酯基丙酸乙酯22(50mg，0.35mmol)於二甲基甲醯胺(3ml)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將所形成之沈澱物過濾，且用乙酸乙酯與己烷之混合物洗滌，得到化合物(P-2006)(22mg，26%)。MS ESI[M+H+]+=352.85。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟2-製備(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2018)：向含2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺16(15mg，0.07mmol)之吡啶(3mL)中添加1H-吡唑-4-磺醯氯24(30mg，0.18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析以二氯甲烷及甲醇之梯度(0-15%)溶離來純化，得到化合物(P-2018)(9mg，37%)。MS ESI[M+H+]+=340.1。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物2-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑-3-磺醯胺(P-2030)係根據流程4及實例4中闡述之合成方案而 製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例5：製備(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2071)
步驟1-合成6-胺基-5-(苯基乙炔基)菸鹼乙酸(28)：向6-胺基-5-溴-菸鹼酸乙酯26(5.04g，20.6mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液中添加三乙胺(8.6mL，61.7mmol，3.0當量)、碘化銅(I)(23.4mg，0.28mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(190mg，0.28mmol)及苯基乙炔27(4.1mL，37.6mmol)。將反應混合物用氮氣淨化，隨後於密封管中加熱至回流。當LCMS指示完全反應時，將反應物冷卻，傾至水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗產物與3：1庚烷：乙酸乙酯一起濕磨，得到化合物(28)(3.05g)。使濾液在室溫下靜置隔夜，在用庚烷洗滌之後，得到呈米色固體狀之另一化合物(28)(1.67g)。總產率：4.72g(86%產率)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟2-合成2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(29)：向含化合物(28)(40mg，0.15mmol)之N-甲基吡咯啶(1.6mL)中添加第三丁醇鉀(35mg，0.32mmol，3.2當量)。將反應混合物在80℃下加熱隔夜，冷卻至室溫，添加鹽酸(1N，3mL)且傾至水(250mL)中。使用1 N鹽酸水溶液調節所得溶液之pH值以產生沈澱物。將沈澱物過濾，用水及乙醚洗滌，得到呈橙茶色固體狀之化合物(29)(30mg，71%產率)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟3-合成(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2071)：向含2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸29(50mg，0.21mmol)之四氫呋喃(3mL)中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.12g，0.23mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.2ml，1.16mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，且添加含3,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(30)(28mg，0.25mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且將反應物用水淬滅。將沈澱物收集，用乙酸乙酯洗滌，且用矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之化合物(P-2071)(18mg，25%)。MS ESI[M+H+]+=331.85。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物N-(3-胺甲醯基苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺(P-2003)；及2-苯基-N-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺(P-2004)係根據流程5及實例5中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例6：製備N-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2072)及N-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2041)
流程6.
步驟1-合成6-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(34)：向含3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺32(75g，423mmol)及溴丙二醛33(63.9g，423mmol)之乙醇(652mL)中添加對甲苯磺酸單水合物(8.05g，42.3mmol)。將反應混合物加熱至回流隔夜。在冷卻後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且藉由矽膠管柱層析以0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物34(3.6g，12.32mmol，2.9%產率)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟2-合成2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(35)：向6-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(34)(4g，13.69mmol)、第三丁醇鈉(1.842g，19.17mmol)及二苯甲酮亞胺(2.76mL，16.43mmol)於脫氣甲苯(45.6mL)中之混合物中添加2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.294g，1.027mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.313g，0.342mmol)。將反應混合物在100℃下加熱隔夜，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，將其溶解於四氫呋喃(150mL)及2N鹽酸水溶液(150mL)中，且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將水層分離，用飽和碳酸鉀水溶液鹼化，且用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且藉由矽膠 管柱層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化，且與甲基第三丁基醚/庚烷一起濕磨，得到呈茶色固體狀之化合物(35)(0.05g，0.219mmol，1.6%產率)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟3-合成N-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2072)：向含3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(35mg，0.25mmol)之二甲基乙醯胺(4mL)中相繼添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.12g，0.23mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.2ml，1.16mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。向此懸浮液中添加2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(35)(22mg，0.1mmol，帶棕色固體)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且傾至水中。將沈澱物收集，且藉由管柱層析來純化，得到呈淺黃色固體之化合物(P-2072)(5mg，15%)。MS ESI[M+H+]+=351.95。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟4-合成3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(38)：將3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺32(10g，56.4mmol)及內部製備之硝基丙二醛鈉單水合物37(9.31g，59.3mmol)於乙酸(202mL)中之黃色懸浮液在50℃下加熱隔夜。將反應混合物用水(10體積)稀釋，且將所得固體過濾，且用更多水洗滌，得到化合物38，其直接用於下一步驟中。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟5-合成3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺39：向含有3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶38(14.57g，56.4mmol)於乙醇(500mL)與四氫呋喃(500mL)之混合物中之溶液的反應容器中添加40psi壓力下之氫氣。在氫耗停止之後，終止反應。將反應混合物經由矽藻土床過濾，且將殘餘物用另外的四氫呋喃洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到呈固體狀之化合物39(11.4g，50.0mmol，89%產率，經2個步驟)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟6-合成N-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2041)：向3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺39(0.150g，0.657mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.87mL)中之溶液中添加三乙胺(0.102mL，0.723mmol)、3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.101g，0.723mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲金尿(0.250g，0.657mmol)之混合物，且在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物傾至水中，且用乙酸酯萃取。將有機層分離，且在減壓下濃縮，且將所得殘餘物溶解於最小量之二氯甲烷中，且藉由層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化，且與甲基第三丁基醚/庚烷一起濕磨，得到呈淡黃色固體狀之化合物(P-2041)(0.100g，0.285mmol，43.4%產率)。MS ESI[M+H+]+=351.3。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2040)及4,5-二甲基-N-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2114)係根據流程6及實例6中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例7：製備N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2063)
步驟1-合成N-[1-(苯磺醯基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基 甲酸第三丁酯41：在-78℃下向含N-[1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯11(0.5g，1.34mmol)之無水四氫呋喃(10mL)中添加第三丁基鋰(1.6mL，1.7M)。使所得混合物升溫至-20℃，且隨後冷卻至-78℃。向混合物中緩慢添加含1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(0.22g，0.676mmol)之無水四氫呋喃(3mL)，且使反應混合物達至室溫後隔夜。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。將乾燥劑及溶劑移除，且將殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈黏性油狀之化合物41，使其凝固為淺黃色固體(0.24g，39%)。MS(ESI)[M+H+]+=453.8。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟2-合成N-[1-(苯磺醯基)-2-(3-羥基丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯43：向N-[1-(苯磺醯基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯41(250mg，0.55mmol)、碘化銅(I)(20mg，0.11mmol)、乙酸鈀(II)(20mg，0.09mmol)及三苯基膦(40mg，0.15mmol)於二乙胺(5mL)中之混合物中添加炔丙醇42(0.25ml，4.23mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時，且經由矽藻土過濾，且濃縮。將殘餘物與水混合，且用乙酸乙酯萃取。將有機層收集，用水及鹽水洗滌，且隨後經硫酸鈉乾燥。將溶劑移除，且將殘餘物藉由矽膠層析以乙酸乙酯與己烷之梯度(10-100%)溶離來純化，得到化合物43(100mg，34%)。MS ESI[M+H+]+=427.9。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟3-合成N-[1-(苯磺醯基)-2-(3-氟丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯44：在-10℃下向含N-[1-(苯磺醯基)-2-(3-羥基丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯43(100mg，0.23mmol)之二氯甲烷(10ml)中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.08ml，0.43mmol)。將反應混合物在-10℃與0℃之間下攪拌10 分鐘，且使其升溫至室溫。將反應物用水淬滅。將有機層收集，用水與鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。將溶劑移除，且將殘餘物藉由層析以乙酸乙酯與己烷(20-100%)溶離來純化，得到化合物44。MS ESI[M+H+]+=430.1。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟4-合成2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(45)：向N-[1-(苯磺醯基)-2-(3-氟丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯44(50mg，0.12mmol)中添加含氫氧化鉀之甲醇(4ml，1M)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加含鹽酸之二噁烷(6mL，4M)，且將反應物在室溫下攪拌三小時。將反應混合物自甲苯濃縮兩次，且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之化合物(45)(30mg)。MS ESI[M+H+]+=190.1。化合物無需進一步純化即可用於後續反應。
步驟5-合成N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2063)：向含3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(50mg，0.36mmol)之二甲基乙醯胺(3mL)中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(200mg，0.38mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，且添加2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽45(12mg，0.05mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1mL)，且在室溫下進一步攪拌三小時。隨後將反應混合物藉由層析以乙酸乙酯與己烷之梯度溶離來純化，得到化合物(P-2063)(2.2mg，13%)。MS ESI[M+H+]+=312.1。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2068)係根據流程7及實例7中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例8：製備N-[2-[3-(苯磺醯胺基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2053)
步驟1-合成N-(2-氯嘧啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(48)：向20mL閃爍瓶中添加含3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(0.6g，4.28mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(2.4g，4.61mmol)之二甲基乙醯胺(4mL)以形成反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，得到溶液A。向另一20mL閃爍瓶中添加2-氯嘧啶-5-胺47(0.75g，5.79mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.1mL)以形成混合物。將混合物在60℃下加熱以形成溶液B。隨後將活性酸(溶液A)添加至胺(溶液B)中。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜，且冷卻至室溫。添加水至反應混合物中，以形成沈澱物，將其收集，得到化合物48(323mg，30%)。MS ESI[M+H+]+=251.8。
步驟2-製備N-[2-[3-(苯磺醯胺基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2053)：向微波反應容器中添加N-(2-氯嘧啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺48(50mg，0.2mmol)、異丙醇(3mL)、N-(3-胺基苯基)苯磺醯胺49(113.64mg，0.46mmol)及鹽酸水溶液(0.1mL，37%)。將反應混合物於微波反應器中在160℃下加熱120分鐘。將反應混合物藉由矽膠層析以二氯甲烷與甲醇之梯度(0-15%)溶離來純化。將所要溶離份合併，得到化合物(P-2053)：(41mg，45%)。MS ESI[M+H+]+=464.3。
例示性化合物N-(2-苯胺基嘧啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯 胺(P-2044)；N-(6-苯胺基-3-吡啶基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2045)；N-[2-[3-(乙基胺磺醯基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2050)；3,4-二甲基-N-[2-(3-N-嗎啉基苯胺基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2051)；3,4-二甲基-N-[2-[3-(丙磺醯胺基)苯胺基]嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2052)；3,4-二甲基-N-[2-[3-(甲基胺甲醯基)苯胺基]嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2054)；及N-[3-[[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]嘧啶-2-基]胺基]苯基]胺基甲酸乙酯(P-2055)係根據流程8及實例8中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例9：製備N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2043)
步驟1-合成N-[2-氯嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺52：向含4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯51(3g，9.7mmol)之二氯甲烷(5mL)中添加含鹽酸之1,4-二噁烷(4N，5mL)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後自甲苯濃縮兩次。將殘餘物用乙酸乙酯洗滌，且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之化合物52(2.3g，96%)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟2-合成環丙基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)- 3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]甲酮54：向含4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽52(0.7g，2.85mmol)之乙腈(15mL)中相繼添加環丙烷羰醯氯53(0.3g，2.87mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.8mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後通過矽膠管柱(以乙酸乙酯及己烷溶離)，得到於淡色溶離份中之粗產物。將溶離份合併，且濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯與己烷之混合物一起濕磨。將母液收集，且濃縮，得到呈橙色凝膠狀之化合物54。化合物54無需進一步純化即可用於後續反應。
步驟3-合成N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯55：向微波反應容器中饋入含N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯13(400mg，1.11mmol)、環丙基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]甲酮54(340mg，1.23mmol)、二氯(1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(ii)丙酮加合物(68.41mg，0.09mmol)之乙腈(6mL)及碳酸鉀(1N，3.3mL)。將混合物在100℃下用微波照射30分鐘。將反應物用水淬滅，用鹽酸水溶液(5N)中和，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在將溶劑移除，且過濾鹽之後，將殘餘物藉由矽膠層析以乙酸乙酯及己烷溶離來純化，得到化合物55(102mg，24%)。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟4-合成[4-(5-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-環丙基-甲酮56：向含N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯55(102mg，0.27mmol)之二氯甲烷中添加含鹽酸之1,4-二噁烷(4M，0.7mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在移除溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物56(85mg，100%)。MS ESI[M+H+]+=282。其無需純化即可原樣使用。
步驟5-合成N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2043)：向含4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸6(0.02g，0.17mmol)之乙腈(3mL)中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.1g，0.19mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一小時，且隨後添加[4-(5-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-環丙基-甲酮鹽酸鹽56(0.05g，0.16mmol)及三乙胺(0.03ml，0.19mmol)，且室溫下攪拌隔夜。將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物與乙酸乙酯一起濕磨。將固體收集，用甲醇及水洗滌，得到呈白色固體狀之化合物57(5mg，7%)。MS ESI[M+H]+=404.9。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物5-甲基-N-[2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2031)；N-[1-(苯磺醯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2033)；3,4-二甲基-N-[2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2034)；4-氯-3-甲基-N-[2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2036)；4-氯-N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2039)；及N-[2-[1-(環丙羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2042)係根據流程9及實例9中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例10：製備3,4-二甲基-N-[2-[1-(2-N-嗎啉基乙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2073)
步驟1-合成2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽58：向含2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯13(0.25g，0.7mmol)之二氯甲烷(5mL)中添加含鹽酸之1,4-二噁烷(3mL，4M)。將懸浮液在室溫下攪拌三小時。將反應混合物濃縮，且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之化合物58(0.26g)。MS ESI[M+H+]+=260.0。化合物58無需純化即可用於後續反應。
步驟2-合成N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺59：將3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(0.81g，5.79mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(3.01g，5.79mmol)於二甲基乙醯胺(20ml)中之溶液在室溫下攪拌一小時。向反應混合物中相繼添加2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺58(0.5g，1.93mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.67ml，3.86mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後逐滴添加至冰水(200mL)中。將所得懸浮液攪拌隔夜。將固體藉由過濾來收集，用水洗滌，且與甲醇一起濕磨，得到化合物59(1.4g，96%)。MS ESI[M+H+]+=382.05。化合物無需純化即可用於後續反應。
步驟3-製備3,4-二甲基-N-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺60：向含N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺59(0.15g，0.39mmol)之1,4-二噁烷(3ml)中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2- 基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽52(0.19g，0.79mmol)、二氯(1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(ii)丙酮加合物(0.02g，0.03mmol)及碳酸鉀水溶液(1.2mL，1M)。將反應混合物於微波反應器中在130℃下加熱20分鐘。將反應混合物傾至冰水中，且將沈澱物藉由過濾收集，且隨後與乙酸乙酯一起濕磨，得到化合物60(73mg，55%)。化合物無需進一步純化即可用於後續反應。
步驟4-製備3,4-二甲基-N-[2-[1-(2-N-嗎啉基乙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2073)：向2-N-嗎啉基乙酸鹽酸鹽61(0.02g，0.11mmol)於二甲基乙醯胺(2ml)中之溶液中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(55.69mg，0.11mmol)。將混合物在室溫下攪拌40分鐘，隨後添加3,4-二甲基-N-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺60(0.02g，0.07mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.02ml，0.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌兩小時。在如藉由LCMS證明反應完成之後，將反應混合物過濾，且藉由製備型HPLC純化，得到化合物(P-2073)(5mg，15%)。MS(ESI)[M+H]+=464.6。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物N-[2-[1-(2,3-二羥基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2074)係根據流程10及實例10中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例11：製備3-甲基-N-(2-N-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2058)
流程11.
步驟1-合成N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺64：將3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸63(0.15g，1.19mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.66g，1.27mmol)於二甲基乙醯胺(2mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。向此反應混合物中相繼添加2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽58(0.15g，0.51mmol)及N,N-二異丙基乙胺。將反應混合物在室溫下攪拌三小時，隨後藉由於矽膠上管柱層析以二氯甲烷於甲醇中之梯度(5-20%)溶離來純化，得到化合物64(0.1g，64%)。MS ESI[M+H+]-=368.0。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟2-合成3-甲基-N-(2-N-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2058)：將N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺64(0.05g，0.14mmol)及嗎啉65(4mL)之混合物於微波反應器中在160℃下加熱60分鐘。將反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到化合物(P-2058)(18mg，40%)。MS ESI[M+H+]+=327.3。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物3,4-二甲基-N-(2-吡咯啶-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2115)係根據流程11及實例11中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例12：製備N-[2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2038)
流程12
步驟1-合成1-(苯磺醯基)-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺67：向N-[1-(苯磺醯基)-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯12(0.5g，1mmol)於乙腈(5ml)中之溶液中添加含鹽酸之二噁烷(10mL，4M)。將反應混合物在室溫下攪拌四小時。將反應混合物濃縮，且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之化合物67(0.6g)。化合物無需純化即可用於後續反應。
步驟2-合成N-[1-(苯磺醯基)-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺68：向含3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(0.2g，1.43mmol)之乙腈(20mL)中相繼添加六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-(0.55g，1.45mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.5ml，2.89mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2小時，得到透明溶液。向透明溶液中添加含1-(苯磺醯基)-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽67(0.4g，0.92mmol)之四氫呋喃(1mL)。將反應混合物在40℃下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，且將殘餘物用乙酸乙酯分配，用鹽水洗滌，且用硫酸鈉乾燥。將溶劑移除，且將殘餘物藉由於矽膠上急驟層析純化，得到呈淺黃色固體之產物68(0.1g，21%)。MS(ESI)[M+H+]+=522.0。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟3-合成N-[1-(苯磺醯基)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺70：向含N-[1-(苯磺醯基)-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺68 (52mg，0.1mmol)之乙腈(3ml)中添加1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑69(26mg，0.12mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(14mg，0.02mmol)及碳酸鉀水溶液(1ml，1M)。將反應混合物在100℃下用微波照射15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯分配，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。將乾燥劑及溶劑移除，且將殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之產物70(0.02g，36%)。MS(ESI)[M+H+]+=490.0。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟4-合成N-[2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2038)：向含N-[1-(苯磺醯基)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺70(0.02g，0.04mmol)之乙腈(2mL)中添加氟化四丁銨(0.23ml，0.76mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌六小時，隨後用乙酸乙酯分配，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。將乾燥劑及溶劑移除，且將殘餘物藉由於矽膠上管柱層析隨後製備型HPLC來純化，得到化合物(P-2038)(5mg，35%)。MS(ESI)[M+H+]+=349.9。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物N-[1-(苯磺醯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2033)係根據流程12及實例12中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例13：製備3,4-二甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2112)
流程13.
步驟1-合成N-[1-(苯磺醯基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯72：向圓底燒瓶中添加N-[1-(苯磺醯基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯41(1.2g，2.65mmol)、四氫呋喃(10mL)、二碳酸二-第三丁酯(1.32g，6.07mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.01g，0.08mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.5ml)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑移除，且將殘餘物在真空下乾燥，得到化合物72。MS ESI[M+H+]+=554.2。化合物無需進一步純化即可用於後續反應。
步驟2-合成N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯74：向微波容器中添加N-[1-(苯磺醯基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯72(0.4g，0.72mmol)、1H-吡唑73(0.5g，7.34mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.05g，0.05mmol)及外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.050g，0.08mmol)及甲苯(5mL)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，隨後相繼添加第三丁醇鉀(0.7g，6.24mmol)及另外2mL甲苯。將混合物在145℃下用微波照射15分鐘。將混合物傾至鹽水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層收集，且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑移除，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析以甲醇與二氯甲烷之梯度(0-20%)溶離來純化，得到化合物74(0.12g，55%)。MS ESI[M+H+]+=300.1。來自1H NMR光譜之 資料與化合物之結構一致。
步驟3-合成2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽75：向含N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯74(0.12g，0mol)之二氯甲烷(4mL)中添加含鹽酸之1,4-二噁烷(5mL，4N)。將反應混合物攪拌30分鐘，且濃縮。將殘餘物在真空下乾燥，得到化合物75(0.13g，96%)。MS ESI[M+H+]+=199.85。化合物無需純化即可用於後續反應。
步驟4-合成3,4-二甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2112)：向20mL閃爍瓶中添加3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(0.1g，0.71mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.36g，0.7mmol)及二甲基乙醯胺(2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌一小時。向混合物中相繼添加含2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽75(0.13g，0.39mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.5ml，8.67mmol)之二甲基乙醯胺(1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌兩小時，且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析以甲醇與二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到產物，將其進一步用乙酸乙酯與己烷之混合物滴定，得到化合物76(5mg，4%)。MS ESI[M+H+]+=322.3。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物3-甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2116)係根據流程13及實例13中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例14：製備N-[2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2113)
流程14.
向N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺59(0.05g，0.13mmol)、[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]酸77(37.84mg，0.16mmol)及二氯(1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(ii)丙酮加合物(7.05mg，0.01mmol)於1,4-二噁烷(3ml)中之溶液中添加碳酸鉀水溶液(0.4mL，1M)。將反應混合物在120℃下用微波照射20分鐘。將反應物用水淬滅，用1M鹽酸水溶液中和，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。將殘餘物吸附至矽膠墊上，且經由急驟管柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化。將所要溶離份濃縮至乾燥，且隨後與乙酸乙酯一起濕磨，得到呈灰白色固體狀之化合物(P-2113)(30mg，51%)。MS ESI[M+H+]+=450.2。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
例示性化合物4,5-二甲基-N-[2-(4-N-嗎啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2059)；N-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2064)；N-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2065)；3,4-二甲基-N-[2-[3-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2066)；3,4-二甲基-N-[2-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2067)；4,5-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2069)；4,5-二甲基-N-[2-(3-N-嗎啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2070)；N-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2075)；N-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；(P-2076)；N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2077)；N-[2-(3-氟-5-N-嗎啉基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2078)；3,4-二甲基-N-[2-(3-吡咯啶-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2079)；N-[2-(4-胺基環己烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2080)；N-[2-(4-氰基-3-N-嗎啉基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2081)；N-[2-(3-氟-2-N-嗎啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2082)；N-[2-(1-異丁基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2083)；N-[2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2084)；N-[2-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2085)；3,4-二甲基-N-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2086)；N-[2-[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2087)；3,4-二甲基-N-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2088)；3,4-二甲基-N-[2-(6-N-嗎啉基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2089)；N-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2090)；3,4-二甲基-N-[2-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2091)；N-[2-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2092)；N-[2-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2093)；N-[2-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P- 2094)；N-[2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2095)；N-[2-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2096)；3,4-二甲基-N-[2-(鄰甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2097)；N-[2-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2098)；N-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2099)；N-[2-(3-乙醯胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2100)；3,4-二甲基-N-[2-[4-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2101)；N-[2-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2102)；3,4-二甲基-N-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2104)；3,4-二甲基-N-[2-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2105)；3,4-二甲基-N-[2-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2106)；3,4-二甲基-N-[2-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2107)；N-[2-(2-環丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2108)；N-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2109)；3,4-二甲基-N-[2-(2-N-嗎啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2110)；N-[2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2111)；N-[2-[3-[4-(環丙羰基)哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2118)；N-[2-(4-氰基-3-吡咯啶-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2120)；3,4-二甲基-N-[2-[3-(甲基胺磺醯基)苯基]-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2121)；N-[2-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2122)；3,4-二甲基-N-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2123)；3,4-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(2124)；3,4-二甲基-N-[2-(4-吡咯啶-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2125)；3,4-二甲基-N-[2-[3-(丙磺醯胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2126)；N-[2-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2128)；N-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2129)；3,4-二甲基-N-[2-(間甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2130)；N-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2133)；N-[2-[3-(丁基胺甲醯基胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2134)；N-[2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2135)；3,4-二甲基-N-[2-(2-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2136)；N-[2-(4-乙醯胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2137)；3,4-二甲基-N-[2-[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2138)；N-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2139)；N-[2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2140)；3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2176)；N-[2-(2-乙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2177)；N-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]- 3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2178)；N-[2-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2179)；3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2180)；N-[2-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2181)；3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2182)；N-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(p-2183)；3,4-二甲基-N-[2-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2184)；N-[2-(4-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2185)；及化合物P-2144、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2153、P-2154、p-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2160、P-2161、P-2163、P-2164、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171及P-2174係根據流程14及實例14中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。另外，化合物P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266及P-2267可根據實例14及流程14中闡述之合成途徑而製備。
實例15：製備N-[2-(4-二甲基磷醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2127)
流程15.
步驟1-合成甲基膦醯基甲烷(80)：在圓底燒瓶中，將含甲基氯化鎂之四氫呋喃(20ml，3M)用冰水浴冷卻。逐滴添加含1-乙氧基膦醯氧基乙烷79(2.58ml，20mmol)之四氫呋喃(5ml)。使反應混合物自0℃至室溫攪拌5小時。相繼將飽和碳酸氫鈉(20mL)及甲醇(20mL)緩慢添加至反應混合物中。形成沈澱物，且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所形成之鹽過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將反應混合物在真空下乾燥，得到澄清半固體/油(80)。1H NMR[D2O]光譜與所要產物一致。
步驟2-合成1-溴-4-二甲基磷醯基-苯(82)：在壓力容器中，將1,4-二溴苯81(4g，16.96mmol)、甲基膦醯基甲烷(80)(5.5g，70.67mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.98g，0.85mmol)及三乙胺(9.45ml，67.82mmol)溶解於乙腈(40ml)中。將反應物在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且濃縮。將殘餘物裝載至矽膠上，且經由矽膠層析純化，得到呈帶黃色固體狀之粗化合物82(2.1g)。固體無需進一步純化即可用於後續反應。MS(ESI)[M+H+]+=232.7/234.7。1H NMR光譜與化合物之結構一致。
步驟3-合成2-(4-二甲基磷醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 83：向壓力容器中1-溴-4-二甲基磷醯基-苯82(2.1g，9.01mmol) 於1,4-二噁烷(50ml)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(4.58g，18.02mmol)、乙酸鉀(2.99ml，47.76mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(0.99ml，1.17mmol)。將混合物在90℃下攪拌四小時。將反應混合物冷卻，且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾燥。將三分之一之物質裝載至矽膠上，且經由矽膠層析純化，得到化合物83(350mg)。MS(ESI)[M+H+]+=280.80。化合物83無需進一步純化即可用於後續反應。
步驟4：合成N-[2-(4-二甲基磷醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2127)：向2-(4-二甲基磷醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 83(60mg，0.21mmol)於1,4二噁烷(3mL)中之懸浮液中添加N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺59(163.3mg，0.43mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(0.01g，0.01mmol)及碳酸鉀水溶液(0.64ml，1M)。將反應混合物在110℃下用微波照射20分鐘。將反應混合物過濾，且將沈澱物收集，且與甲醇與乙腈之混合物一起濕磨，得到呈灰白色固體狀之產物(P-2127)(33mg，37.8%)。MS(ESI)[M+H+]+=408.30。1H NMR光譜及質譜資料與化合物之結構一致。
實例16：製備N-[(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2141)及製備2-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2142)
步驟1-製備N-[(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2141)：向含4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛85(0.16g，1.1mmol)之四氫呋喃(5mL)中添加2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(0.4g，粗)及硼氫化鈉(84mg，1.34mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌三天。將反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層收集，藉由鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。將乾燥劑及溶劑移除，且將殘餘物相繼藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之產物(P-2141)(48mg，12%)。MS(ESI)[M+H+]+=355.95。1HNMR光譜及質譜資料與化合物之結構一致。
步驟2-製備2-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2142)：向2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(46mg，0.2mmol)及5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛87(58mg，0.53mmol)於乙腈(3mL)中之混合物中相繼添加三氟乙酸(0.1ml，1.3mmol)及三乙基矽烷(0.1ml，0.63mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於水與飽和碳酸氫鈉溶液之混合物中，且隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈茶色固體狀之化合物(P-2142)(28mg，43%)。MS(ESI)[M+H+]+=453.75。1H NMR光譜及質譜資料與化合物之結構一致。
實例17：製備3,4-二甲基-N-(2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2144)
流程17.
步驟1-合成6-硝基-2-苯基-噻唑并[5,4-b]吡啶(103)：在壓力容器中，將2-氯-3,5-二硝基-吡啶101(2.5g，12.04mmol)及苯硫代碳醯胺102(6.6g，48.18mmol)溶解於環丁碸(20ml，209.87mmol)中。將混合物加熱至100℃，且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水淬滅，用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之.後，將殘餘物與甲醇一起濕磨，過濾，且將濾餅用己烷洗滌。將固體再次與甲醇一起濕磨，得到呈棕色固體狀之產物103(0.46g，14.7%)。
步驟2-合成2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺104：向含有含6-硝基-2-苯基-噻唑并[5,4-b]吡啶103(30mg，0.116mmol)之鹽酸水溶液(12N，1mL)及甲醇(1mL)的圓底燒瓶中添加鐵(30mg)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且用甲醇及二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮至一半體積，用水過濾，用碳酸氫鈉中和，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，且用硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到呈帶黃色固體狀之2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺104(93mg，98%)。
步驟3-合成3,4-二甲基-N-(2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺105：向閃爍瓶中添加含3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(0.03g，0.21mmol)及(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲)(0.1g，0.26mmol)之二甲基乙醯胺(3ml)。將反應混合物在室 溫下攪拌一小時。隨後向此混合物中添加2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺104(30mg，0.13mmol)及三乙胺(0.04ml，0.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物藉由逆相管柱層析來純化，得到呈蓬鬆白色固體狀之化合物(P-2144)(6.3mg，13.7%)。MS(ESI)[M+H+]+=349.85。1H NMR及質譜資料與所要產物一致。
實例18：製備N-[2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2152)
步驟1-合成2-(2-氟苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(108)：向含有5-硝基吡啶-2,3-二胺106(125mg，0.8mmol)及2-氟苯甲酸107(112.17mg，0.8mmol)之壓力容器中添加伊頓試劑(Eaton's reagent)(2ml，12.73mmol)。將反應混合物在150℃下攪拌。將混合物冷卻至室溫，且用水淬滅。將沈澱物收集，且在真空下乾燥，得到化合物108。化合物無需純化即可用於後續反應。
步驟2-合成2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(109)：向以2-(2-氟苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶108(100mg，0.38mmol)、鹽酸水溶液(12N，3mL)及甲醇(3mL)饋入之壓力容器中添加鐵(22mg)。將反應混合物在80℃下攪拌兩小時，冷卻至室溫，經 矽藻土過濾，且用甲醇及二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮至一半體積，用水過濾，用碳酸氫鈉中和，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，且用硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物109(60mg，68.4%)。化合物無需純化即可用於後續反應。
步驟3-合成N-[2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2152)：向閃爍瓶中添加含3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(44mg，0.32mmol)及(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲)(0.15g，0.39mmol)之二甲基乙醯胺(3ml)。將反應混合物在室溫下攪拌一小時，隨後添加2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺109(45mg，0.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.07ml，0.39mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌。將有機層收集，且用硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物藉由管柱層析純化，且進一步與甲醇一起濕磨，得到呈灰白色固體狀之化合物(P-2152)(22mg，30%)。MS(ESI)[M+H+]+=351.1。1H NMR及質譜資料與所要產物一致。
例示性化合物3,4-二甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2145)、4-氯-3-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2150)及3-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2151)係根據流程18及實例18中闡述之合成方案而製備。來自1H NMR光譜之資料及所觀測之分子量(表1)與化合物之結構一致。
實例19：製備4-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(P-2162)及3,4-二甲基-N-[3-(3-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2165)
步驟1-合成4-[3-(5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(113)：向含3-溴-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶111(0.1g，0.41mmol)之乙腈(3ml)中添加4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯112(0.2g，0.52mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(12mg，0.016mmol)及碳酸鉀水溶液(1ml，1M)。將反應混合物於微波中在120℃下照射20分鐘且在150℃下照射170分鐘。將反應混合物傾至水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層藉由鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，得到呈帶棕色固體狀之化合物113(58mg，23%)。MS(ESI)[M-H-]-=423.20。
步驟2-合成4-[3-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(114)：向含4-[3-(5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯113(58mg，0.14mmol)的甲醇(2ml)與二氯甲烷(2ml)之混合物中添加披鈀碳(5mg，10%，濕)。將反應混合物在室溫下在氫氣氣球下攪拌隔夜。在移除催化劑及溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到呈帶棕色固體狀之化合物114(46mg，85%)。 MS(ESI)[M-H+]-=395.25。化合物無需純化即可用於後續反應。
步驟3-合成4-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(P-2162)：向含4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸6(30mg，0.21mmol)之N,N-二甲醯胺(4mL)中相繼添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.115g，0.22mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.1ml，0.58mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌60分鐘。向此懸浮液中添加含4-[3-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯114(46mg，0.12mmol)之N,N-二甲醯胺(1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌兩天，隨後用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由管柱層析及製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之化合物115(12mg，10%)。MS(ESI)[M+H+]+=517.4。來自1H NMR光譜之資料與化合物之結構一致。
步驟4-製備3,4-二甲基-N-[3-(3-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2165)：向含4-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯115(8mg，0.02mmol)之四氫呋喃(1mL)中添加含鹽酸之二噁烷(0.4ml，4M)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物116(2mg，28%)。MS(ESI)[M+H+]+=417.15。1H NMR及MS與所要產物一致。
例示性化合物4,5-二甲基-N-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2190)；4,5-二甲基-N-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2191)；4,5-二甲基-N-(3-(6-N-嗎啉基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2192)；及4,5-二甲基-N-(3-(2-N-嗎啉基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2193)可根據流程19及實例19中闡述之合成方案而製備。
實例20：製備3,4-二甲基-N-[2-[3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2168)
步驟1-合成3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡唑(119)：向圓底燒瓶中置入含3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑117(0.7g，3.36mmol)之二甲基甲醯胺(10ml)，且於冰水浴中冷卻。添加氫化鈉(60%於礦物油中，0.34g，8.41mmol)，且將混合物攪拌60分鐘。在氮氣下向此混合物中逐滴添加3-碘氧雜環丁烷118(0.3ml，3.49mmol)。使反應物升溫至室溫，且攪拌隔夜。將反應物用甲醇淬滅，且濃縮至乾燥。所得液體粗產物凝固為中褐色黏稠物119。該物質無需純化即可用於後續反應。MS ESI[M+H+]+=264.8。
步驟2-合成3,4-二甲基-N-[2-[3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(2168)：向微波容器中置入N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺59(0.05g，0.13mmol)及3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑119(0.18g，粗)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.01g，0.02mmol)及1,4-二噁烷(3mL)。向此混合物中添加碳酸鉀(1M水溶液，0.8ml)，且將反應物在110℃下照射20分鐘。在過濾之後，將混合物用製備型HPLC以乙腈：水及0.1%甲 酸之梯度溶離來純化，得到呈主要產物形式之化合物(P-2168)。MS(ESI)[M+H+]+=392.2。1H NMR及質譜與所要產物一致。
例示性化合物N-(2-(1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2194)，N-(2-(1-(氮雜環丁-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2195)；4,5-二甲基-N-(2-(5-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2196)；N-(2-(1-(氮雜環丁-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2197)；4,5-二甲基-N-(2-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2198)；N-(2-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2199)；N-(2-(1-(1-(環丙羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2200)；4,5-二甲基-N-(2-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2201)；N-(2-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2202)；及N-(2-(1-(1-(環丙羰基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2203)可根據流程20及實例20中闡述之合成方案而製備。
實例21：製備N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2024)
流程21.
步驟1-製備5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯122：向圓底燒瓶中置入含1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺121(1g，7.51mmol)、二碳酸二-第三丁酯(6.5g，29.78mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.03g，0.23mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5ml，28.71mmol)之四氫呋喃(20mL)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮。將殘餘物與水及鹽水混合，且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，且蒸發至乾燥。將所得固體藉由矽膠層析來純化，得到化合物122(0.73g，22%)。MS ESI[M+H+]+=434.3。1H NMR及質譜資料與所要產物一致。
步驟2-製備[5-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基] 酸124：在氮氣氛下向5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯122(0.38g，0.88mmol)及硼酸三異丙酯123(2ml，8.67mmol)於四氫呋喃(5mL)中之冰冷溶液中添加2M二異丙胺基鋰之溶液(3.6ml)。將反應混合物在0℃下攪拌一小時，隨後使反應物在室溫下攪拌另一小時。將混合物用2N HCl淬滅，且置於二氧化矽上，且濃縮至乾燥。將粗物質藉由矽膠層析以甲醇：二氯甲烷之梯度(0-30%)溶離來純化，得到化合物124(0.1g，41%)。分析資料與所要產物一致。
步驟3-製備N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯(126)：向微波容器中置入[5-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]酸124(0.1g，0.36mmol)、1-氟-4-碘-苯(0.09g，0.4mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg，0.06mmol)及1,4-二噁烷(4mL)。添加碳酸鉀(1M水溶液，1mL)，且將反應物在80℃下照射10分鐘。將混合物置於二氧化矽上，且用矽膠層析以乙酸乙酯：己烷之梯度(20-100%)溶離來純化，得到化合物126(0.02g，17%)。MS ESI[M+H+]+=327.8。分析資料與所要產物一致。
步驟4-製備2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5：向含N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯125(0.02g，0.06mmol)之二氯甲烷(2mL)中添加含鹽酸之1,4-二噁烷(4mL，4N)及鹽酸水溶液(50μL，12N)。將反應物在室溫下攪拌兩小時，且濃縮。將殘餘物在真空下乾燥，得到粗化合物5，其無需純化即可使用。MS ESI[M+H+]+=227.7。分析資料與所要產物一致。
步驟5-製備N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P2034)：向3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(0.03g，0.21mmol)於二甲基乙醯胺(2mL)中之溶液中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.11g，0.21mmol)，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。相繼添加2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽5(16mg，0.06mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.5ml，2.89mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一小時，且藉由製備型HPLC純化，得到化合物(P-2034)(5mg，21%)。MS ESI[M+H+]+=350.15。1H NMR及質譜資料與所要產物一致。
步驟6-製備5-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)胺基]-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸異丙酯(128)：在-20℃下向含4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸6(69.3mg，0.49mmol)之N-甲基嗎啉(2mL)中逐滴添 加氯甲酸異丙酯127(0.5ml，1.0M於甲苯中，0.5mmol)。將混合物在-20℃下攪拌10分鐘。隨後向此混合物中添加2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5胺5(105mg，0.46mmol)、N-甲基嗎啉(2mL)。將反應混合物在-20℃下攪拌20分鐘，且使其升溫至室溫。隨後將其在室溫下攪拌隔夜。將溶劑移除，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由管柱層析純化，得到化合物128(32mg，15.9%)。MS ESI[M+H+]+=435.90。1H NMR及MS與所要產物一致。
步驟7-製備N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2034)：向含5-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)胺基]-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸異丙酯128(20mg，0.046mmol)之甲醇(2mL)中添加氫氧化鉀(8mg，0.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮，置於水及鹽水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物(P-2034)(12mg，74%)。MS ESI[M+H+]+=350.1。
實例22：製備N-[2-(2-環丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2108)
流程22.
步驟1-合成5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(127)：向圓底燒瓶中置入含1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺126(1g，7.51mmol)、二碳酸二-第三丁酯(6.5g，29.78mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.03g，0.23mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5ml，28.71mmol)之四氫呋喃(20mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，且用硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由於矽膠上管柱層析以乙酸乙酯：己烷之梯度溶離來純化，得到化合物127(0.73g，22%)。MS(ESI)[M+H+]+=434.3。1H NMR及質譜資料與所要產物一致。
步驟2-合成5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(131a)：向冰冷含5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯127(0.1g，0.23mmol)及異丙氧基-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)硼烷(0.091g，0.49mmol)之四氫呋喃(3ml)中添加二異丙胺基 鋰(2M，0.23ml，0.46mmol)。將混合物在0℃下攪拌一小時。將反應物用鹽酸水溶液淬滅。將反應混合物傾至水中，且用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物用矽膠管柱層析來純化，得到化合物131a。MS(ESI)[M+H+]+=559.80。分析資料與所要產物一致。
步驟3-合成2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(132)：向含5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯131a(1當量)之四氫呋喃(THF)中添加鹽酸(1至10當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑移除，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。將有機層用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到化合物132。
步驟4-合成5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(129)：向圓底燒瓶中置入含N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯128(0.8g，2.23mmol)、二碳酸二-第三丁酯(1g，4.58mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.01g，0.08mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1ml，5.74mmol)之四氫呋喃(20mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到化合物129，其無需純化即可用於後續反應。MS(ESI)[M+H+]+=560.25。
步驟5-合成N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯(131b)：向含5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯129(0.1g，0.23mmol)之四氫呋喃(3ml)中添加丁基鋰(1.6M，0.6ml，0.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。向此混合物中緩慢添加含異丙氧基- (4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)硼烷130(0.1g，0.53mmol)之四氫呋喃(2ml)。將所得混合物在室溫下攪拌三小時且隨後隔夜。將反應混合物傾至水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物用矽膠管柱層析來純化，得到呈灰白色固體狀之化合物131(16mg，16%)。MS(ESI)[M+H+]+=359.9。
步驟6-合成2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(132)：向含N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯131(14mg，0.04mmol)之四氫呋喃(1ml)中添加含鹽酸之二噁烷(0.5mL，4M)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑移除，且將殘餘物分配於適當溶劑(乙酸乙酯或二氯甲烷)、水與飽和碳酸氫鈉之間。將有機層收集，且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到呈茶色固體狀之粗化合物132(8mg，67%)，其無需純化即可用於後續反應。MS(ESI)[M+H+]+=259.8。
步驟7-合成4,5-二甲基-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(133)：向於適量溶劑(諸如二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中之3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸6(1當量)中相繼添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(1當量)或六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-(1當量)及N-羥基苯并三唑(1當量)以及N,N-二異丙基乙胺(1當量)或三乙胺(1當量)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘至數小時。向此混合物中添加2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺132(1當量)及N,N-二異丙基乙胺(1當量)或三乙胺(1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌一小時至2-3天。需要時可使用加熱。將反應混合物分配於有機溶劑(包括(但不限於)己烷、苯、乙酸乙酯及二氯 甲烷)與水之間。將有機層收集，且經硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由層析來純化，得到化合物133。
步驟8-合成N-[2-(2-環丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2108)：向4,5-二甲基-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺133(1當量)、4-溴-2-環丙基-吡啶134(1當量)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)或肆(三苯基膦)鈀(0)(0.1當量)於適量溶劑(例如乙腈或四氫呋喃或二噁烷)中之混合物中添加適量碳酸鉀水溶液(1M)。將反應混合物在90℃至180℃範圍內之溫度下於微波中照射約10分鐘至2-3小時。將反應混合物分配於水與有機溶劑(包括(但不限於)己烷、乙酸乙酯及二氯甲烷)之間。將有機層收集，藉由鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由層析來純化，得到化合物135。
步驟9-合成5-[第三丁氧基羰基-(1-第三丁氧基羰基-4,5-二甲基-吡唑-3-羰基)胺基]-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(136)：向圓底燒瓶中置入含N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺59(0.5g，1.31mmol)、二碳酸二-第三丁酯(1.15g，5.25mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.02g，0.13mmol)之四氫呋喃(18ml)。添加N,N-二異丙基乙胺(0.8ml，4.59mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾至水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層藉由鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷，12 G)來純化，得到呈白色脆性泡沫狀之化合物136(700mg.78.3%)。MS(ESI)[M+H+]+=682.4。1H NMR及質譜資料與所要產物之結構一致。
步驟10-合成5-[第三丁氧基羰基-(1-第三丁氧基羰基-4,5-二甲基-吡唑-3-羰基)胺基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(137)：在-20℃下向含5-[第三丁氧基羰基-(1-第三丁氧基羰基-4,5-二甲基-吡唑-3-羰基)胺基]-2-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯136(50mg，0.073mmol)及異丙氧基-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)硼烷130(0.03g，0.15mmol)之四氫呋喃(3ml)中添加含二異丙胺基鋰(2M，0.15ml，0.3mmol)之四氫呋喃(1ml)。使混合物緩慢升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。將反應物用鹽酸水溶液淬滅。將混合物傾至水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物用矽膠管柱層析來純化，得到化合物137。MS(ESI)[M+H+]+=682.5。
步驟11-合成3-[[2-(2-環丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺甲醯基]-4,5-二甲基-吡唑-1-甲酸第三丁酯(138)：向5-[第三丁氧基羰基-(1-第三丁氧基羰基-4,5-二甲基-吡唑-3-羰基)胺基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯137(1當量)、4-溴-2-環丙基-吡啶134(1當量)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)或肆(三苯基膦)鈀(0)(0.1當量)於適量溶劑(例如乙腈或四氫呋喃或二噁烷)中之混合物中添加適量碳酸鉀水溶液(1M)。將反應混合物在90至180℃範圍內之溫度下於微波中照射10分鐘至2-3小時。將反應混合物分配於水與適當溶劑(乙酸乙酯或二氯甲烷)之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由層析來純化，得到化合物138。
步驟12-合成N-[2-(2-環丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2108)：向於適量四氫呋喃中之3-[[2-(2-環丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]胺甲醯基]-4,5-二甲基-吡唑-1-甲酸第三丁酯138(1當量)中添加鹽酸(1至10當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑移除，且將殘餘物分配於適當溶劑(乙酸乙酯或二氯甲烷)、水及飽和碳酸氫鈉之間。將有機層收 集，用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由層析來純化，得到化合物135。
例示性化合物N-(2-(2-(環丙胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2204)；N-(2-(3-氯-2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2205)；N-(2-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2206)；N-(2-(2-(1-(環丙羰基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2207)；4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2208)；4,5-二甲基-N-(2-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2209)；4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2210)；4,5-二甲基-N-(2-(2-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2211)；N-(2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2212)；及N-(2-(2-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2213)可根據實例22及流程22中闡述之合成方案而製備。
實例23：製備4,5-二甲基-N-[2-[2-(4-甲磺醯基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2189)
步驟1-合成3-側氧基-3-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2- 基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙腈(141)：向含2-氰基乙酸140(0.1g，1.18mmol)之四氫呋喃(3ml)中添加六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-(0.48ml，1.32mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.4ml，2.31mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中添加含1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-吡啶基]哌嗪139(0.2g，0.69mmol)之四氫呋喃(1ml)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到粗化合物141(0.35g)，其無需純化即可用於後續反應。
步驟2-合成4,5-二甲基-N-[2-[2-(4-甲磺醯基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2189)：向含N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺59(0.1g，0.26mmol)之乙腈(3ml)中添加3-側氧基-3-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙腈141(0.2g，粗)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(15mg，0.019mmol)及碳酸鉀水溶液(1ml，1M)。將反應混合物在130℃下於微波中照射30分鐘。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之化合物(P-2189)(35mg，25%)。MS(ESI)[M+H+]-+=484.30。1H NMR及質譜資料與所要產物一致。
例示性化合物3,4-二甲基-N-[2-[2-(4-甲磺醯基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2186)及N-[2-[2-[4-(環丙羰基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(P-2187)係根據實例23及流程23中闡述之合成方案而製備。1HNMR及質譜資料與化合物之結構一致。化合物N-(2-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5- 二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2214)及4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-(3-甲基丁-2-烯醯基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2215)亦可經由實例23及流程23中概述之合成途徑而製備。
實例24：製備N-環丙基-4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡啶-2-甲醯胺(P-2175)
步驟1-製備[2-(環丙基胺甲醯基)-4-吡啶基] 酸(141)：向圓底燒瓶中添加含4-二羥硼基吡啶-2-甲酸139(120mg，0.72mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.28g，1.44mmol)及1-羥基苯并三唑(0.19g，1.44mmol)之二甲基乙醯胺(3ml)。將混合物在室溫下攪拌40分鐘，隨後相繼添加環丙胺(0.06ml，1.44mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌三小時，傾至水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層藉由鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物在真空下乾燥，得到化合物141(60mg，40.5%)。化合物無需純化即可用於後續反應。
步驟2-製備N-環丙基-4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡啶-2-甲醯胺(P-2175)：向微波容器中置入N-(2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺59(60mg，0.16mmol)、[2-(環丙基胺甲醯基)-4-吡啶基]酸141(0.06g，0.31mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(0.01g， 0.01mmol)及1,4二噁烷(3mL)。向混合物中進一步添加碳酸鉀水溶液(0.47ml，1M)，且將反應物在130℃下於微波中照射30分鐘。添加另外當量之[2-(環丙基胺甲醯基)-4-吡啶基]酸、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及碳酸鉀水溶液(0.47ml，1M)，且將反應混合物在135℃下於微波中再照射30分鐘。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和，傾至水中，且用乙酸乙酯萃取。將有機層藉由鹽水洗滌，且在硫酸鈉下乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，且與甲醇一起濕磨，得到呈白色固體狀之化合物(P-2175)(5.5mg，8.4%)。MS(ESI)[M+H+]+=415.85。1H NMR及質譜資料與化合物之結構一致。
例示性化合物4,5-二甲基-N-(2-(2-(嗎啉-4-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2216)；4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2217)；4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2218)；4,5-二甲基-N-(2-(2-(硫代嗎啉-4-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2219)；4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶甲醯胺(P-2220)；4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)吡啶甲醯胺(P-2221)；4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶甲醯胺(P-2222)；4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲氧基吡啶甲醯胺(P-2223)；4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺(P-2224)；4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-N-嗎啉基乙基)吡啶甲醯胺(P-2225)；4-(5-(4,5-二甲基-1H- 吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶甲醯胺(P-2226)；N-(2-氰基乙基)-4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶甲醯胺(P-2227)；4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-異丁基吡啶甲醯胺(P-2228)；4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-異丙基吡啶甲醯胺(P-2229)；及4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶甲醯胺(P-2230)可根據實例24及流程24中闡述之合成方案而製備。
實例25：製備5-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2190)
步驟1-製備5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(145)：向雙(三氟甲磺醯基)鋅(0.15g，0.45mmol)及5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸143(0.05g，0.4mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物中相繼添加水(0.5mL)及氫過氧化第三丁基(0.3ml，70%水溶液，2mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌兩小時，且隨後隔夜。將反應混合物在50℃下攪拌三天。將反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。將有機層收集，且經硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物145(5mg，6.5%)。MS(ESI)[M+H+]+=194.70。1H NMR及質譜資料與化合物之結構一致。
步驟2-製備5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(P-2190)：向於適量溶劑(諸如二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲醯 胺)中之5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1當量)145中相繼添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(1當量)或六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-(1當量)及N-羥基苯并三唑(1當量)以及N,N-二異丙基乙胺(1當量)或三乙胺(1當量)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘至數小時。向此混合物中添加2-(4-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽16(1當量)及N,N-二異丙基乙胺(1當量)或三乙胺(1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌一小時至2-3天。需要時可使用加熱。將反應混合物分配於有機溶劑(乙酸乙酯、二氯甲烷等)與水之間。將有機層收集，且經硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，將殘餘物藉由層析或/及製備型HPLC純化，得到化合物P-2190。
例示性化合物4-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2231)；4-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2232)；5-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2233)；5-(二氟甲基)-4-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2234)；4-(二氟甲基)-5-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2235)；5-氯-4-(二氟甲基)-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2236)；及4-氯-5-(二氟甲基)-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(P-2237)可根據實例25及流程25中闡述之合成方案而製備。
下表1中列出之化合物(例如化合物P-2001至P-2189)係根據實例1至25及流程1至25中闡述之方案而製備。The 1H NMR及質譜資料與化合物之結構一致。
如表2中闡述之例示性本發明化合物，例如化合物P-2190至P-2273係根據實例1至25及流程1至25中闡述之方案而製備。1H NMR及質譜資料與化合物之結構一致。
如表3中闡述之例示性本發明化合物，例如化合物P-2274至P-2307係根據實例1至25及流程1至25中闡述之方案而製備。1H NMR及質譜資料與化合物之結構一致。
實例26：化合物性質
雖然化合物對於任一c-kit激酶及其突變體之抑制活性對其治療疾病之活性為重要的，但本文中所述之化合物展示同樣提供作為藥物之優勢的有利性質。
本文中所述之化合物適用於治療與c-kit及其突變體相關之病症，例如與不受調控之激酶信號轉導相關之疾病，尤其包括細胞增殖病症、纖維變性病症及代謝障礙。如下文及以全文引用的方式併入本文中的Lipson等人，U.S.2004/0002534(2003年6月23日申請之美國申請案10/600,868)中更詳細描述，可藉由本發明治療之細胞增殖病症包括癌症及肥大細胞增殖病症。
c-kit或c-kit突變體之存在亦與許多不同類型之癌症相關。另外，c-kit異常與疾病之間的相關性不限於癌症。因此，c-kit與以下相關：惡性病，包括肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道癌、神經外胚層源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤相關之許旺細胞瘤形成、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、黑色素瘤及犬肥大細胞腫瘤；及發炎性疾病，包括哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化症、炎症性腸病、移植排斥反應及嗜曙紅細胞過多。
例示性c-kit生化分析
對於c-kit激酶之基於生化細胞之活性的分析為此項技術中已知的，例如如美國專利第7498342號及第7846941號中所述，其涉及該等分析之揭示內容據此以引用的方式併入。c-kit(或其激酶域)為AlphaScreen中之活性激酶。測定針對c-Kit激酶活性抑制之IC50值，其中量測肽受質之磷酸化抑制作用，其作為化合物濃度之函數。將待測試化合物溶解於DMSO中，達到20mM濃度。將其自30μl稀釋成120μl DMSO(4mM)，且將1μl添加至分析板。隨後將其1：3連續稀釋(50μl至100μl DMSO)總共8個點。預備各板，使得各激酶反應物為於1×激酶緩衝液(50mM HEPES(pH 7.2)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、0.01% NP-40、0.2% BSA)、5% DMSO及10μM ATP中之20μl反應 物。受質為100nM生物素-(E4Y)3(Open Source Biotech,Inc.)。c-kit激酶之濃度為每樣品0.1ng。在室溫下培育激酶反應物1小時之後，添加5μl於終止緩衝液(50mM EDTA於1×激酶緩衝液中)中之供體珠子(經抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠子(Perkin Elmer Life Science)，最終濃度1μg/ml)，將樣品混合，且在室溫下培育20分鐘，隨後添加5μl於終止緩衝液中之受體珠子(經PY20塗佈之珠子(Perkin Elmer Life Science)，最終濃度1μg/ml)。將樣品在室溫下培育60分鐘，且在AlphaQuest讀取器上讀取每孔之信號。磷酸化受質引起PY20抗體結合及供體與受體珠子締合，因此信號與激酶活性相關。利用信號對化合物濃度測定IC50。
亦使用具有高10倍之ATP濃度的類似分析測試化合物。就此等樣品而言，將待測試化合物溶解於DMSO中，達到20mM濃度。將其自30μl稀釋成120μl DMSO(4mM)，且將1μl添加至分析板。隨後將其1：3連續稀釋(50μl至100μl DMSO)總共8個點。預備各板，使得各激酶反應物為於1×激酶緩衝液(25mM HEPES(pH 7.5)、2mM MgCl2、2mM MnCl2、0.01% Tween-20、1mM DTT及0.001% BSA)、5% DMSO及100μM ATP中之20μl反應物。受質為30nM生物素-(E4Y)10(Upstate Biotech，目錄號12-440)。c-kit激酶之濃度為每樣品1ng。在室溫下培育激酶反應物1小時之後，添加5μl於終止緩衝液(25mM HEPES pH 7.5、100mM EDTA、0.3% BSA)中之供體珠子(經抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠子(Perkin Elmer Life Science)，最終濃度10μg/ml)，將樣品混合，且在室溫下培育20分鐘，隨後添加5μl於終止緩衝液中之受體珠子(經PY20塗佈之珠子(Perkin Elmer Life Science)，最終濃度10μg/ml)。將樣品在室溫下培育60分鐘，且在AlphaQuest或Envision讀取器(Perkin Elmer Life Science)上讀取每孔之信號。磷酸化受質引起PY20抗體結合及供體與受體珠子締合，因此 信號與激酶活性相關。利用信號對化合物濃度測定IC50。
以上分析中所用之c-kit酶獲自Cell Signaling Technology(目錄號7754)或如下製備：使用常見聚合酶鏈反應(PCR)方法工程改造質體編碼kit(如下所示之DNA及編碼之蛋白序列)。選殖自各種人類組織之互補DNA係購自Invitrogen，且其用作PCR反應之受質。特定定製合成寡核苷酸引子經設計以引發PCR產物以及向與質體之接合提供適當限制酶裂解位點。經由基因合成程序、使用涵蓋完整編碼序列之定製合成寡核苷酸(Invitrogen，參見下文)製得編碼酶之完整序列。
用於與激酶編碼插入物接合之質體為pET(Novagen)之使用大腸桿菌(E.coli)表現之衍生物。將Kit激酶工程改造以包括組胺酸標籤用於使用金屬親和性層析純化。將激酶編碼質體工程改造為雙順反子mRNA以共同表現在其於宿主細胞中表現期間修飾激酶蛋白之第二蛋白。共同表現蛋白酪胺酸磷酸酶1B(PTP)的磷酸酪胺酸脫磷酸作用。
就蛋白表現而言，將含有Kit基因之質體轉移至大腸桿菌菌株BL21(DE3)RIL及經選擇於含有適當抗生素之LB瓊脂板上生長的轉移體中。使單個群落在37℃下於200mL TB(極品肉湯(Terrific broth))培養基中生長隔夜。將2.8L燒瓶中之16×1L新鮮TB培養基以10mL隔夜培養基接種，且在恆定震盪下在37℃下生長。一次培養基在600nm下達至1.0之吸光度，即添加IPTG，且使培養基在12-30℃範圍內之溫度下再生長12至18小時。藉由離心收集細胞，且將集結粒冷凍於-80℃下直至準備溶解。
就蛋白純化而言；將冷凍大腸桿菌細胞集結粒再懸浮於溶解緩衝液中，且使用標準機械方法溶解。經由多組胺酸標籤使用固定化金屬親和力純化IMAC純化蛋白。使用利用以下之3步純化方法純化Kit激酶：IMAC、尺寸排阻層析法及離子交換層析。使用凝血酶(Thrombin，Calbiochem)移除多組胺酸標籤。
使用與上述分析類似之分析、使用25μl以下物質之最終反應體積來分析化合物：c-Kit(h)(5-10mU)於8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/ml多(Glu,Tyr)4：1、10mM乙酸鎂及γ-33P-ATP(約500cpm/pmol)，具有適當濃度之化合物。在室溫下培育40分鐘，且藉由添加5μl 3%磷酸終止。將10μl各樣品點樣至Filtermat A上，且用75mM磷酸洗滌3次(一次與甲醇一起)，乾燥，且於閃爍計數器上量測(在Upstate USA,Charlottesville,VA進行)。
例示性c-kit突變體生化分析
c-kit突變體D816V(或其激酶域)為AlphaScreen中之活性激酶。測定針對c-Kit突變體D816V激酶活性抑制之IC50值，其中量測肽受質之磷酸化抑制作用，其作為化合物濃度函數。將待測試化合物溶解於DMSO中，達到20mM濃度。將其自30μl稀釋成120μl DMSO(4mM)，且將1μl添加至分析板。隨後將其1：3連續稀釋(50μl至100μlDMSO)總共8個點。預備各板，使得各激酶反應物為於1×激酶緩衝液(25mM HEPES(pH 7.2)、8mM MgCl2、2mM MnCl2、50mM NaCl、0.01% Brij、1mM DTT、0.01% BSA)、5% DMSO及10μM ATP中之20μl反應物。受質為30nM生物素-(E4Y)10(EMD Millipore，目錄號12-440)。c-kit突變體D816V激酶之濃度為每樣品0.75ng。在室溫下培育激酶反應物30分鐘之後，添加5μl於終止緩衝液(25mM Hepes pH 7.5、100mM EDTA、0.01% BSA)中之供體珠子(經抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠子(Perkin Elmer Life Science)，最終濃度7.5μg/ml)，將樣品混合，且在室溫下培育20分鐘，隨後添加5μl於終止緩衝液中之受體珠子(經PY20塗佈之珠子(Perkin Elmer Life Science)，最終濃度7.5μg/ml)。將樣品在室溫下培育60分鐘，且在EnVision讀取器上讀取每孔之信號。磷酸化受質引起PY20抗體結合及供體與受體珠子締合，因此信號與激酶活性相關。利用信號對化合物濃度測定IC50。
蛋白表現及純化
使具有6×組胺酸N末端標籤之重組c-kit突變體D816V(殘基551-934，激酶插入域殘基694-753缺失)表現於大腸桿菌Arctic Express(DE3)RIL(Stratagene)中。使細胞於極品肉湯(TB)培養基中在37℃下生長至0.6之OD600，此時將溫度降低至10℃，用1.0mM IPTG誘導蛋白18小時，且藉由在8000×g下離心20分鐘進行收集。將細胞再懸浮於0.1M KPO4 pH 8.0、250mM NaCl、10%甘油、0.75% NP-40、25mM咪唑、5mM BME(具有0.2mg/ml溶菌酶)、2.0mM PMSF、25μg/ml DNA酶I中，於冰中培育30分鐘，且用細胞瓦解劑(MicroFluidics)溶解。藉由在20,000×g下離心2小時使溶解物澄清。用Talon樹脂(Clontech)捕獲蛋白。用25mM Tris-HCl pH 8.3、250mM NaCl、15%甘油、1% Triton X-100洗掉污染蛋白，且使用100mM EDTA使蛋白溶離。將蛋白使用凝膠過濾管柱26/600 Superdex 200(GE)於50mM Tris-HCl，pH 8.0、250mM NaCl、15%甘油、5mM BME中進一步純化。將蛋白等分試樣且急驟冷凍於液氮中。
c-kit突變體激酶活性之例示性基於細胞之分析
使用經工程改造之BaF3-FL KIT D816V或BaF3-FL KIT V560G/D816V細胞株評估c-Kit突變體D816V抑制劑。藉由引入KIT突變體(D816V)全長構築體來產生BaF3-FL KIT D816V細胞株，該等構築體使細胞變得依賴於引入之激酶而生長。c-Kit突變體D816V激酶之抑制劑減少或消除所介導之c-kit突變體D816V激酶活化，導致BaF3-FL Kit突變體D816V細胞之細胞增殖減少。藉由化合物濃度對細胞生長之作用來量測此抑制以評估IC50值。將BaF3-FL KIT D816V細胞以96孔細胞培養板之每孔1×104個細胞接種於50μl補充有10% FBS(Invitrogen編號10438)、1%非必需胺基酸(Invitrogen編號11140)、1%青黴素鏈黴素(Invitrogen編號15140)、1% L-麩醯胺酸(Invitrogen編號 25030-081)之RPMI培養基1×(Invitrogen編號11875-093)的細胞培養基中。將化合物以5mM濃度溶解於DMSO中，且1：3連續稀釋總共八個點，且以10μM於100μl細胞培養基中之最終最大濃度(最終濃度0.2% DMSO)添加至細胞中。亦用達沙替尼處理細胞作為陽性對照。將細胞在37℃，5% CO2下培育三天。使ATPlite緩衝液(Perkin Elmer編號6016739)及受質平衡至室溫，且復原酶/受質重組螢火蟲螢光素酶/D-螢光素。使細胞板平衡至室溫後持續30分鐘，隨後藉由添加每孔25μL ATPlite試劑溶解。將板於板震盪器上混合5分鐘以溶解細胞。於Tecan Safire上使用經改進以每孔讀取0.1s之發光方案對板讀數。發光讀數評估ATP含量，其與細胞數目直接相關，以使得使用讀數作為化合物濃度函數來確定IC50值。
將質體P75635及P75565工程改造用於哺乳動物細胞表現。在兩種質體中，將全長人類v-kit Hardy-Zuckerman 4貓肉瘤病毒癌基因同源物基因(NCBI寄存NM_000222，KIT，殘基M1-V976)次選殖至pCI-Neo載體(Promega E1841)中。質體P75635含有殘基天冬胺酸816向纈胺酸之突變。質體P75565含有殘基纈胺酸560向甘胺酸及天冬胺酸816向纈胺酸之雙重突變。pCI-neo哺乳動物表現載體攜有人類巨細胞病毒(CMV)即早期強化子/啟動子區域以促進KIT之組成性表現且含有新黴素磷酸轉移酶基因(一種可選擇標記)。
應理解，此等分析之結果可能隨分析條件變化而變化。在本文中所述之條件下測定之抑制水準表示在所使用之特定條件下所測試化合物之相對活性。基於細胞之分析有可能由於系統複雜性及其對分析條件之任何變化的敏感性而展示可變性。因此，基於細胞之分析中的某種抑制水準指示化合物對彼等細胞具有一定抑制活性，而在低於所測試之最高濃度之臨限值下缺乏抑制作用未必指示該化合物對細胞無抑制活性，僅指示在所測試之條件下，未觀測到抑制作用。在一些情 況下，化合物並不在所有分析中均進行測試，或分析結果並不有效。
下表提供表示如本文中所述之例示性化合物的c-kit及c-kitD816V生化抑制活性之資料。在下表中，kit及kit突變體分析中之活性如下提供：+++=0.0001<IC50<1μM；++=1μM<IC50<10μM；+=10μM<IC50<200μM。
化合物P-2001至P-2102、P-2104至P-2116及P-2118至P-2189，例如化合物P-2001、P-2002、P-2004、P-2005、P-2006、P-2007、P-2008、P-2012、P-2013、P-2014、P-2015、P-2016、P-2019、P-2020、P-2022、P-2023、P-2024、P-2026、P-2027、P-2028、P-2029、P-2030、P-2031、P-2032、P-2033、P-2034、P-2035、P-2036、P-2037、P-2038、P-2039、P-2040、P-2041、P-2042、P-2043、P-2044、P-2045、P-2046、P-2047、P-2048、P-2049、P-2050、P-2051、P-2052、P-2053、P-2054、P-2055、P-2056、P-2057、P-2058、P-2059、P-2060、P-2061、P-2062、P-2063、P-2064、P-2065、P-2066、P-2067、P-2068、P-2069、P-2070、P-2072、P-2073、P-2074、P-2075、P-2076、P-2077、P-2078、P-2079、P-2080、P-2081、P-2082、P-2083、P-2084、P-2085、P-2086、P-2087、P-2088、P-2089、P-2090、P-2091、P-2092、P-2093、P-2094、P-2095、P-2096、P-2097、P-2098、P-2099、P-2100、P-2101、P-2102、P-2104、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2118、P-2119、P-2120、P-2121、P-2122、P- 2123、P-2124、P-2125、P-2126、P-2127、P-2128、P-2129、P-2130、P-2131、P-2132、P-2133、P-2134、P-2135、P-2136、P-2137、P-2138、P-2139、P-2140、P-2141、P-2142、P-2144、P-2145、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2150、P-2151、P-2152、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171、P-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2177、P-2178、P-2179、P-2180、P-2181、P-2182、P-2183、P-2184、P-2185、P-2186、P-2187、P-2188及P-2189在上文實例26中所述之至少一個c-kit細胞分析中之IC50小於10μM。
化合物P-2190至P-2267，例如化合物P-2190、P-2191、P-2192、P-2193、P-2194、P-2195、P-2196、P-2197、P-2198、P-2199、P-2200、P-2201、P-2202、P-2203、P-2204、P-2205、P-2206、P-2207、P-2208、P-2209、P-2210、P-2211、P-2212、P-2213、P-2214、P-2215、P-2216、P-2217、P-2218、P-2219、P-2220、P-2221、P-2222、P-2223、P-2224、P-2225、P-2226、P-2227、P-2228、P-2229、P-2230、P-2231、P-2232、P-2233、P-2234、P-2235、P-2236、P-2237、P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266及P-2267在上文實例26中所述之至少一個c-kit細胞分析中之IC50小於10μM。
化合物P-2268至P-2307，例如化合物P-2268、P-2269、P-2270、P-2271、P-2272、P-2273、P-2274、P-2275、P-2276、P-2277、P- 2278、P-2279、P-2280、P-2281、P-2282、P-2283、P-2284、P-2285、P-2286、P-2287、P-2288、P-2289、P-2290、P-2291、P-2292、P-2293、P-2294、P-2295、P-2296、P-2297、P-2298、P-2299、P-2300、P-2301、P-2302、P-2303、P-2304、P-2305、P-2306及P-2307在上文實例26中所述之至少一個c-kit細胞分析中之IC50小於10μM。
在雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)或雄性米格魯犬(Beagle dog)中評估如本文中所述之化合物(包括其任何固體形式或調配物)(例如化合物P-2001、P-2002、P-2004至P-2273及P-2274至P-2307)的藥物動力學性質。每日藉由經手術植入之頸靜脈導管進行靜脈內(IV)注射或藉由經口管飼(PO)對大鼠給藥化合物。將各化合物在二甲亞碸中製成20mg/mL儲備溶液，將其進一步稀釋以提供對於IV或PO調配物所要之濃度的給藥儲液。對於IV給藥，將給藥儲液在Solutol®：乙醇：水之1：1：8混合物中稀釋。對於PO給藥，將給藥儲液在1%甲基纖維素中稀釋。以卡匣格式(或各化合物、其固體形式或其調配物係個別進行)，將化合物各稀釋成0.5mg/mL(用於IV給藥)及0.4mg/mL(用於PO給藥)，且分別以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)給藥。對於IV給藥之動物，每天在給藥後第5分鐘、第15分鐘、第30分鐘及第60分鐘以及第4小時、第8小時及第24小時用肝素鋰抗凝血劑收集尾靜脈血液樣品。對於PO給藥之動物，每天在給藥後第30分鐘、第1小時、第2小時、第4小時、第8小時及第24小時用肝素鋰抗凝血劑收集尾靜脈血液樣品。每日用口服膠囊以50mg/mL之適合調配物對大進行給藥。每天在給藥後第30分鐘、第1小時、第2小時、第4小時、第8小時及第24小時用肝素鋰抗凝血劑收集頭靜脈血液樣品。將所有樣品處理為血漿且冷凍以供隨後藉由LC/MS/MS對各化合物進行分析之用。繪製作為時間函數之血漿水準以評估AUC (ng*hr/mL)。本發明化合物較佳相對於先前所述之化合物展示改良之藥物動力學性質，亦即相對於先前所述之化合物，本發明化合物之AUC、Cmax及半衰期中一或多者之值實質上更高。
說明書中所引用之所有專利、專利申請案及其他參考文獻均表示熟習本發明所屬技術者之技術水準，且以其包括任何表及圖在內之全文引用的方式併入，該引用程度就如同已個別地將各參考文獻以全文引用的方式併入一般。
熟習此項技術者易於瞭解本發明極適於獲得所述目標及優勢，以及彼等其中所固有之目標及優勢。本文中所述之目前代表較佳實施例的方法、變化及組合物為例示性的，且並不意欲限制本發明之範疇。其中之改變及其他用途應由熟習此項技術者想到，其涵蓋於本發明之精神內，由申請專利範圍之範疇界定。
雖然本發明已參考特定實施例來揭示，但顯而易見，本發明之其他實施例及變化形式可由熟習此項技術者在不悖離本發明之真實精神及範疇的情況下來設計。
另外，在根據馬庫西(Markush)組或其他替代分組描述本發明之特徵或態樣時，熟習此項技術者應瞭解，本發明亦因此係根據任何馬庫西組或其他組之個別成員或者子群成員而得以描述。
同樣，除非與此相反地指出，否則在將各種數值提供於實施例時，藉由採用任何兩個不同於範圍終點之值來描述其他實施例。該等範圍亦屬於所述揭示內容之範疇內。
SEQ ID NO：1序列NP_000213
SEQ ID NO：2序列NM_000222

Claims (27)

  1. 一種化合物，其具有式(IVa-2)： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、異構體，其中：R7係鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、芳基、氘化芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRa或-SO2NRaRa；各Ra獨立地係C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4烷基；其中各Ra視情況進一步經1-3個獨立地選自以下之Rb取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵烷基，及C1-6鹵烷氧基；R7視情況經1-4個獨立地選自以下之R9成員取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基及R8；或芳環上之兩個相鄰R9取代基結合在一起形成具有0-2個獨立地選自O、N及S之雜原子的5或6員環； 其中R8係鹵素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa或-NRaRa；R10為H、-CN、C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基或C1-4烷氧基；R3及R4各獨立地係H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環丙基、-CN、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基；或R3及R4與其所連接之原子結合在一起形成具有0-2個獨立地選自N及S之雜原子作為環成員的5至8員環，其中該5至8員環視情況經鹵素取代；及R5各獨立地係H或C1-4烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R10為H。
  3. 如請求項1之化合物，其中R3及R4各獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環丙基、-CN、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R3及R4各獨立地為H、溴、氯、甲基、乙基、環丙基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH3、- OCF3、-OCHF2或-OCH2F、CNCH2-、NH2C(O)-、CH3NHCO-或CH3C(O)NH-；或R3及R4與其所連接之原子結合在一起形成：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環己烯、環辛烷或環辛三烯。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中各R9獨立地為鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-2烷基、雜環基或雜環基-C1-4烷基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R7為乙烯基、乙炔基、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、2-環丙基乙炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、苯甲基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、環丙基、環丙基甲基、環丙基羰基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、苯甲醯基、苯胺甲醯基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-環戊烯基、1-環己烯基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基或2,5-二氫-吡咯-1-基，其每一者視情況經1-4個獨立地選自以下之R11成員取代：鹵素、-OH、-NH2、-CH3、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、-CD3、-OCH3、-CN、-CH2F、-CF2H、-CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、環丙基、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-SO2R13、-C(O)NHR13、-C(O)R13、-OR13，其中各R13獨立地係C1-6烷基、 C3-6環烷基、苯基、C4-5雜環烷基或C4-5雜環烷基-C1-2烷基，其中各R13進一步視情況經1至2個獨立地選自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R7係氯、溴、苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-環丙基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-N-嗎啉基羰基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基或1-(4-哌啶基)吡唑-4-基、3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基、1-(環丙基羰基)-2,5-二氫-吡咯-3-基、3-氟-丙炔基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基或5-噻唑基。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R5為H。
  9. 一種化合物，其係選自： 和，或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如請求項9之化合物，具有以下結構： 或其藥學上可接受的鹽。
  11. 如請求項9之化合物，具有以下結構： 或其藥學上可接受的鹽。
  12. 如請求項9之化合物，具有以下結構： 或其藥學上可接受的鹽。
  13. 如請求項9之化合物，具有以下結構： 或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項9之化合物，具有以下結構： 或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如請求項9之化合物，具有以下結構： 或其藥學上可接受的鹽。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物或如請求項16之組合物及另一治療劑，其中該另一治療劑係選自阿多來新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、比折來新(bizelesin)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司 汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、依託格魯(etoglucid)、福莫司汀(fotemustine)、和普蘇姆(hepsulfam)、異環磷醯胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡(mannosulfan)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、奈達鉑(nedaplatin)、尼莫司汀(nimustine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、撒塔鉑(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、三亞胺醌(triaziquone)、三伸乙基三聚氰胺、四硝酸三鉬、曲洛磷胺(trofosphamide)、烏拉莫司汀(uramustine)、阿柔比星(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、美諾立爾(menogaril)、絲裂黴素(mitomycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、噴司他丁(pentostatin)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、伐柔比星(valrubicin)、左柔比星(zorubicin)、胺基蝶呤(aminopterin)、阿紮胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、羥基尿素(hydroxyurea)、巰嘌呤、甲胺喋呤 (methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲賽(raltitrexed)、喃氟啶-尿嘧啶、硫鳥嘌呤、甲氧苄啶(trimethoprim)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、加利昔單抗(galiximab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、布倫妥昔單抗(brentuximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、90 Y替伊莫單抗(90 Y ibritumomab tiuxetan)、易普利單抗(ipilimumab)、曲默力莫單抗(tremelimumab)、抗CTLA-4抗體、阿那曲唑(anastrozole)、雄激素、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、來曲唑(letrozole)、亮丙立德(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、DJ-927、多西他賽(docetaxel)、TPI 287、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、DHA-太平洋紫杉醇、替司他賽(tesetaxel)、亞利崔托寧(alitretinoin)、貝瑟羅汀(bexarotene)、芬維A胺(fenretinide)、異維甲酸(isotretinoin)、維甲酸(tretinoin)、秋水仙胺(demecolcine)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、GW786034、新伐司他(Neovastat)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺(lenalidomide)及沙立度胺(thalidomide)、安吖啶(amsacrine)、貝洛替康(belotecan)、(edotecarin)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依 託泊苷、依喜替康(exatecan)、伊立替康(irinotecan)、硫蒽酮(lucanthone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、匹克生瓊(pixantrone)、魯比特康(rubitecan)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)及9-胺基喜樹鹼、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate)、尼羅替尼(nilotinib)、塞利西利(seliciclib)、索拉非尼(sorafenib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、AEE-788、BMS-599626、7-羥基十字孢鹼、維羅非尼(vemurafenib)、達帕菲尼(dabrafenib)、PLX3397、司美替尼(selumetinib)、凡塔藍尼(vatalanib)、硼替佐米(bortezomib)、格爾德黴素(geldanamycin)、雷帕黴素(rapamycin)、咪喹莫特(imiquimod)、干擾素-α、介白素-2、3-胺基-2-甲醛縮胺基硫脲、阿曲生坦(altrasentan)、胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬醯胺酶、苔蘚抑素-1(bryostatin-1)、西侖吉肽(cilengitide)、伊利司莫(elesclomol)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、伊沙匹隆(ixabepilone)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、米托胍腙(mitoguanazone)、奧利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睪內酯(testolactone)、噻唑呋林(tiazofurin)、mTOR抑制劑選自西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)及地磷莫司(deforolimus)、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor)及芳香酶抑制劑。
  18. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或如請求項16或17之組合物於製備藥物的用途，該藥物用以調節蛋白激酶，其中該蛋白 激酶為c-kit蛋白激酶或突變c-kit蛋白激酶。
  19. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或如請求項16或17之組合物於製備藥物的用途，該藥物用以治療罹患藉由蛋白激酶所介導之疾病或病況或處於藉由蛋白激酶所介導之疾病或病況風險中之個體，其中該蛋白激酶為c-kit蛋白激酶或突變c-kit蛋白激酶。
  20. 如請求項19之用途，其中該疾病或病況係黑色素瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維性星形細胞瘤、肉瘤、肝癌、膽道癌、膽管癌、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳房癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌、組織細胞淋巴瘤、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、急性骨髓白血病、骨髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、髓質甲狀腺癌、類癌瘤、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、嗜鉻細胞瘤、急性疼痛、慢性疼痛或多囊性腎病。
  21. 如請求項19之用途，其中該疾病或病況係癌症、急性髓細胞性白血病(AML)、胃腸基質腫瘤或肥大細胞增多症。
  22. 如請求項19之用途，其中該疾病或病況係胃腸基質腫瘤。
  23. 一中間體化合物，其具有式(XII-6)： 其中：Y2是N或CH；且Y3是N或CH；條件是Y2和Y3不同時為N；J1為-NR5、-NH2、P1NH-、(P1)2N-或P1NR5，其中各P1獨立地為胺基保護基；各R5獨立地為C1-6烷基；且 J3為-B(OR50)2，其中R50為-OH、C1-6烷基或兩個-OR50取代基與其所連接之硼原子一起形成之5或6員環，其中該5或6員環視情況獨立地經1至4個C1-6烷基基團取代；且其中P2為H或胺基保護基。
  24. 如請求項23之化合物，其中Y2為CH。
  25. 如請求項23或24之化合物，其中Y3為CH。
  26. 如請求項23或24之化合物，其中J1為NH2。
  27. 如請求項23或24之化合物，其中J3為-B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基。
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