CN107250113B - 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及包含N‑[2,4‑双(1,1‑二甲基乙基)‑5‑羟基苯基]‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺(化合物1)和共形成物的共晶及其制备方法。本公开还涉及包括共晶形式的药物组合物和利用其治疗的方法和试剂盒。
Description
本申请要求2014年10月7日提交的美国临时申请62/060,828的优先权，所述申请全文通过引用结合到本文中。
技术领域
本公开一般涉及N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物1)的共晶、其药物组合物及其制备方法。
发明背景
囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，在美国有约30,000个儿童和成人患病，在欧洲有约30,000个儿童和成人患病。尽管治疗CF有进展，但没有治愈。
CF由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因突变所致，该基因为负责帮助在不同组织中调节盐和水吸收及分泌的上皮氯离子通道编码。已知作为增效剂增加CFTR通道开放可能性的小分子药物代表治疗CF的一种潜在治疗策略。这种类型的增效剂公开于WO2006/002421，该专利全文通过引用结合到本文中。另一种潜在治疗策略涉及已知作为CF校正剂增加CFTR通道数和功能的小分子药物。此类型校正剂公开于WO 2005/075435，该专利全文通过引用结合到本文中。
具体地讲，CFTR是一种在多种细胞类型中表达的cAMP/ATP-介导阴离子通道，包括吸收性和分泌性上皮细胞，在此，它调节跨过膜的阴离子通量和其它阴离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对在整个身体维持电解质转运至关重要，包括呼吸和消化组织。CFTR由约1480个氨基酸组成，这些氨基酸给由串联重复跨膜域组成的蛋白编码，各包含6个跨膜螺旋和核苷酸结合域。两个跨膜域由具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化部位的大、极性、调节(R)-域连接。
基因编码CFTR已确定和测序(见Gregory, R. J. et al.(1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al.(1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al.(1989) Science 245:1066-1073)。此基因中的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化("CF")，最常见的致命人遗传疾病。在美国，每2,500婴儿就有1个患囊性纤维化。在总体美国人群中，多达10,000,000人携带单一缺陷基因副本，而没有明显不良作用。相比之下，有两个CF相关基因副本的个人受到CF的衰弱和致命影响，包括慢性肺病。
在有CF的患者中，在呼吸上皮内源表达的CFTR突变导致减少顶端阴离子分泌，造成离子和流体转运失衡。引起的阴离子转运减少促使肺中粘膜积累增强和伴随微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病外，CF患者一般还有胃肠问题和胰腺机能不全，如果不治疗，就导致死亡。另外，有囊性纤维化的大部分男性不育，在有囊性纤维化的女性中生育率降低。与两个CF相关基团副本的严重影响相比，有单一CF相关基因副本的个人显示增加对霍乱和由腹泻引起的脱水的抗性——可解释在人群内CF基因的相对较高频率。
CF染色体CFTR基因的序列分析显示多种致病突变(Cutting, G. R. et al.(1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al.(1990) Cell 61:863:870;和Kerem, B-S. et al.(1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al.(1990) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。至今已确定在CF基因中大于1000种致病突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app)。大部分流行突变是在CFTR氨基酸序列第508位的苯丙氨酸删除，一般称为△F508-CFTR。这种突变发生在约70%囊性纤维化病例，并伴随严重疾病。
在ΔF508-CFTR删除残基508阻止初生蛋白质正确折叠。这导致突变蛋白不能离开ER和运输到质膜。因此，膜中存在的通道数远小于表达野生型CFTR细胞中的观察数。除了削弱运输外，突变也导致缺陷通道门控。减少膜中通道数和缺陷门控一起导致减少跨上皮阴离子转运，造成缺陷离子和流体转运(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4:2709-2727)。然而，研究显示，减少膜中ΔF508-CFTR数是功能性的，即使少于野生型CFTR(Dalemans etal.(1991), Nature Lond. 354:526-528; Denning et al., supra; Pasyk和Foskett(1995), J. Cell. Biochem. 270:12347-50)。除了ΔF508-CFTR外，导致缺陷运输、合成和/或通道门控的CFTR中其它致病突变可上调或下调，以改变阴离子分泌，并减轻疾病恶化和/或严重程度。
虽然除了阴离子外CFTR还转运多种分子，但显然这种作用(转运阴离子)代表跨上皮转运离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括负责氯离子摄入细胞的上皮Na+通道(ENaC)、Na+/2Cl-/K+协同转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道。
这些要素共同起作用，通过其选择性表达和在细胞内定位实现跨上皮的方向性转运。氯离子吸收通过顶端膜上存在的ENaC和CFTR的协同活性和Na+-K+-ATP酶泵及细胞基底外侧表面上表达的Cl-离子通道进行。氯离子从细胞腔侧次级活性转运导致胞内氯离子积累，然后可通过Cl-通道被动离开细胞，引起向量转运。Na+/2Cl-/K+协同转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧表面上的基底外侧膜K+通道及细胞腔侧上的CFTR的布置协调氯离子通过腔侧上的CFTR分泌。由于水可能从不主动转运自身，因此，它跨上皮的流动取决于钠和氯本体流动产生的微小经上皮渗透梯度。
如上讨论，相信在ΔF508-CFTR删除残基508阻止初生蛋白质正确折叠，导致这种突变蛋白不能离开ER和运输到质膜。因此，在质膜存在不足量成熟蛋白，且上皮组织内的氯离子转运显著减少。实际上，通过ER机构实现的ABC转运体的缺陷ER处理的这种细胞现象已显示为不仅对于CF疾病而且对于宽范围的其它孤立和遗传疾病的潜在基础。
N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物1)是野生型和突变(包括但不限于，例如ΔF508 CFTR、R117H CFTR、G551D CFTR、G178RCFTR、S549N CFTR、S549R CFTR、G551S CFTR、G970R CFTR、G1244E CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTR和G1349D CFTR)型人CFTR的有效和选择性CFTR增效剂。N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺可用于治疗具有囊性纤维化和CFTR基因中以下突变之一的6岁和更大年龄患者：G551D CFTR、G1244E CFTR、G1349D CFTR、G178R CFTR、G551S CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTR、S549N CFTR、S549R CFTR或R117HCFTR。
因此，可容易制备的稳定生物可利用型化合物1，包括包含N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的共晶及其药物组合物，可用于研发治疗患有CF的患者的产物和/或方法。
在一个方面，本公开提供包含化合物1和共形成物(co-former)的共晶，其中化合物1由下式表示：
并且共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族。
在一些实施方案中分离共晶。
在一些实施方案中，在共晶中，化合物1与共形成物的化学计量为2:1至6:1。
在一些实施方案中，共晶中化合物1与共形成物的化学计量为6:1。
在一些实施方案中，共晶中化合物1与共形成物的化学计量为约6:约1。
在一些实施方案中，共晶中化合物1与共形成物的化学计量为3:1。
在一些实施方案中，共晶中化合物1与共形成物的化学计量为约3:约1。
在一些实施方案中，化合物1可在共晶中生成六聚超分子(六聚体)，其中各六聚体包含由氢键结合的化合物1的6个分子，如图1中所示。
在一些实施方案中，在溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)时，共晶能够得到大于0.4mg/mL的化合物1浓度。
在一些实施方案中，在溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)时，共晶能够得到大于0.4mg/mL的化合物1浓度，且浓度保持至少10小时。
在一些实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一些实施方案中，共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
在另一些其它实施方案中，共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、130.5和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
本公开的另一个方面提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量化合物1和药学上可接受的载体或赋形剂，其中至少30%化合物1以本文公开的共晶型存在。
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含附加治疗剂。
例如，在一个实施方案中，附加治疗剂选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、化合物1以外的CFTR调节剂或营养剂或其组合。在另一个实施方案中，附加治疗剂为化合物1以外的CFTR调节剂。
进一步作为实例，在一个实施方案中，CFTR调节剂为(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸或(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。
在另一个方面，本公开提供一种治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，所述疾病选自囊性纤维化、遗传性肺气肿、COPD或干眼病，所述方法包括给予患者有效量任何本文提到共晶的步骤。例如，在一个实施方案中，疾病为囊性纤维化。
在一些实施方案中，方法进一步包括随同给予受试者一种或多种附加治疗剂。例如，在一个实施方案中，附加治疗剂为(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸或(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。在另一个实施方案中，附加治疗剂与共晶同时、在共晶之前或之后给药。
本公开的另一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括组合化合物1和共形成物，以生成共晶的步骤。
本公开的一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族。
本公开的另一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和共形成物的混合物；并且
(b)将混合物加热到80℃。
本公开的另一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和共形成物的混合物；并且
(b)将混合物加热到高于共形成物熔点约5至10℃的温度。
本公开的一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和共形成物的混合物；
(b)加热混合物；
(c)冷却混合物；并且
(d)重复步骤(b)和(c)。
本公开的另一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和共形成物的混合物；
(b)将混合物加热到80℃；
(c)使混合物冷却到40℃；并且
(d)重复步骤(b)和(c)。
在一些实施方案中，将包含化合物1和共形成物的混合物加热12小时。在其它实施方案中，将包含化合物1和共形成物的混合物加热至少12小时。在一些实施方案中，将包含化合物1和共形成物的混合物加热24小时。在其它实施方案中，将包含化合物1和共形成物的混合物加热至少24小时。
在一些实施方案中，本文中公开的共晶，例如化合物1:甘油三酸酯共晶，可显示数个优点。例如，化合物1:甘油三酸酯共晶可显示经较长时间比纯非晶型和固体非晶分散型化合物1(化合物1 SDD)两者更佳的过饱和维持。另外作为实例，化合物1:甘油三酸酯共晶可通过脂酯酶(脂酶)在小肠中体内代谢，根据勒沙特列原理，这将有效去除甘油三酸酯并进一步提高化合物1浓度。
在一些实施方案中，本文公开的共晶，例如化合物1:甘油三酸酯共晶，相对于固体非晶分散型化合物1(化合物1 SDD)可具有以下优点：(1)共晶可在它们热力学稳定的条件下配制、储存和使用；(2)可研发能够降低潜在杂质水平(杂质包括但不限于溶剂)的控制结晶；(3)可研发更有效和成本有效的制备方法(例如，可在制备中使用较少溶剂，并且可研发比喷雾干燥更低成本的方法)；和(4)配制共晶可不需要稳定聚合物。
附图简述
图1显示一些实施方案中化合物1:甘油三酸酯共晶的结构特征。图1(左)显示化合物1:甘油三酸酯共晶中存在的六聚体(6个化合物1分子)。图1(右)显示由两个三聚体(A和B)组成的六聚体，各三聚体由3个化合物1分子组成(三聚体A：A1、A2和A3；和三聚体B：B1、B2和B3)。
图2显示一些实施方案中化合物1:甘油三酸酯共晶中氢键合的实例。图2(左)显示化合物1的三聚体A和可在三聚体内化合物1分子(A1、A2和A3)之间存在的氢键[R3,3(18) >b>b>b]。图2(右)描绘可在化合物1分子内存在的氢键[S1,1(6)a]和可在来自两个三聚体(A和B)的两个化合物1分子之间存在的氢键[R2,2(20) >c>c]。三聚体A和B生成六聚体。
图3为化合物1:三辛酸甘油酯的示例性X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为化合物1:三辛酸甘油酯的示例性13C固态核磁共振谱(13C ssNMR)谱图。
图5为化合物1:三辛酸甘油酯的示例性热重量分析(TGA)迹线。
图6为化合物1:三辛酸甘油酯的示例性差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图7为DMSO-d6中化合物1:三辛酸甘油酯的示例性1H核磁共振(1H NMR)谱。
图8为化合物1:三油酸甘油酯的示例性XRPD图。
图9为化合物1:三油酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱。
图10为化合物1:三油酸甘油酯的示例性TGA迹线。
图11为化合物1:三油酸甘油酯的示例性DSC温谱图。
图12为丙酮-d6中化合物1:三油酸甘油酯的示例性1H NMR谱。
图13为化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性XRPD图。
图14为化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱。
图15为化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性TGA迹线。
图16为化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性DSC温谱图。
图17为丙酮-d6中化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性1H NMR谱。
图18为化合物1与三乙酸甘油酯的共晶的示例性XRPD衍射图。
图19为化合物1:三醋精的示例性13C ssNMR谱。
图20为化合物1:三乙酸甘油酯的示例性DSC温谱图。
图21为化合物1与三丁酸甘油酯的共晶的示例性XRPD衍射图。
图22为化合物1与三硬脂酸甘油酯的共晶的示例性XRPD衍射图。
图23为化合物1:三硬脂酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱。
图24为化合物1:三硬脂酸甘油酯的示例性DSC温谱图。
图25为化合物1与三棕榈酸甘油酯的共晶的示例性XRPD衍射图。
图26为化合物1:三棕榈酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱。
图27为化合物1:三棕榈酸甘油酯的示例性DSC温谱图。
图28为化合物1与三(十二烷酸)甘油酯的共晶的示例性XRPD衍射图。
图29为化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的示例性13C ssNMR谱。
图30为化合物1与三肉豆蔻酸甘油酯的共晶的示例性XRPD衍射图。
图31为化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱。
图32为化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的示例性DSC温谱图。
图33为化合物1与三己酸甘油酯的共晶的示例性XRPD衍射图。
图34为化合物1与三癸酸甘油酯的共晶的示例性XRPD衍射图。
图35为化合物1:三癸酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱。
图36为FeSSIF中化合物1:三辛酸甘油酯(实心圆)、化合物1:三油酸甘油酯(实心方块)和化合物1:三亚油酸甘油酯(实心三角形)与非晶型化合物1(实心菱形)、化合物1喷雾干燥分散体(SDD)(实心倒三角形)的示例性溶出度曲线比较。
图37为化合物1与不同纯甘油三酸酯的共晶和从婴儿制剂和化合物的混合物分离的共晶的示例性XRPD衍射图。
实施方案详述
定义
本文所用以下定义适用于本发明，除非另外指明。
本文所用“一个”(a)、“一种”(an)和“至少一个”分别指“一个或多于一个”。
本文所用术语“ABC-转运体”指包含结合域的ABC-转运体蛋白或其片段，其中所述蛋白或其片段在体内或体外存在。本文所用术语“结合域”指可结合到调节剂的ABC-转运体上的域。见例如Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998):111(3), 477-90。
本文所用“CFTR”指囊性纤维化跨膜传导调节蛋白。
本文所用“突变”可指CFTR基因或CFTR蛋白的突变。“CFTR突变”指CFTR基因突变，而“CFTR突变”指CFTR蛋白突变。基因缺陷或突变或基因中核苷酸变化一般导致从那种基因转译的CFTR蛋白突变。基因缺陷或突变包括但不限于ΔF508 CFTR、R117H CFTR、G551DCFTR、G178R CFTR、S549N CFTR、S549R CFTR、G551S CFTR、G970R CFTR、G1244E CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTR和G1349D CFTR或ΔF508 CFTR、R117H CFTR、G551D CFTR、G178RCFTR、S549N CFTR、S549R CFTR、G551S CFTR、G970R CFTR、G1244E CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTR和G1349D CFTR(关于CFTR突变，见例如http://www.genet.sickkids.on.ca/app)。
本文所有“ΔF508突变”或“F508del突变”为CFTR蛋白内的特异突变。这种突变是在第508位置包含氨基酸苯丙氨酸的密码子的三个核苷酸的删除，产生缺乏这种苯丙氨酸残基的CFTR蛋白。经突变CFTR蛋白一般称为“F508del”。
本文所用术语“CFTR门控突变”指一种CFTR突变，该突变引起产生与正常CFTR比较对其主要缺陷是低通道开放可能性的CFTR蛋白(Van Goor, F., Hadida S.和GrootenhuisP., “Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment ofCystic Fibrosis”(治疗囊性纤维化的突变CFTR功能的药物救济), Top. Med. Chem. 3:91-120 (2008))。门控突变包括但不限于G551D、G178R、S549N、S549R、G551S、G970R、G1244E、S1251N、S1255P和G1349D。
如本文所用，对特定突变(例如F508del)“纯合”的患者在各等位基因上具有相同突变。
如本文所用，对特定突变(例如F508del)“杂合”的患者在一个等位基因上具有此突变，在其它等位基因上具有不同突变。
本文所用术语“调节剂”指提高化合物(例如，蛋白)活性的化合物。例如，CFTR调节剂为提高CFTR活性的化合物。由CFTR调节剂提高活性可通过校正剂机制、增效剂机制或通过校正剂和增效剂双重机制。
本文所用术语“CFTR校正剂”指增加到细胞表面的功能CFTR蛋白的量，引起促进离子转运的化合物。
本文所用术语“CFTR增效剂”指增加使位于细胞表面的CFTR蛋白通道活性，引起促进离子转运的化合物。
术语“结晶”指包含以有序几何图型或晶格排列的原子、分子和/或离子的固体物质。结晶固体显示一定熔点，并具有刚性长程有序。
本文所用术语“共晶”指包含化学计量比或非化学计量比的至少两种分子的结晶实体。共晶可任选进一步包含离子。
共晶一般包含活性药物成分(API)和共形成物。共形成物一般可直接氢键合到API，或者可氢键合到结合到API的另外的分子。也可存在其它方式分子识别，包括pi-堆叠、客-主复合和范德华相互作用。
本文所用术语“共形成物”或“共晶形成物”指共晶中API以外的分子，例如甘油三酸酯。共形成物在与API生成共晶后可经历或可不经历任何变化。
“化合物1:甘油三酸酯”指包含化合物1和甘油三酸酯的共晶。例如，本文所用“化合物1:三辛酸甘油酯”指包含化合物1和三辛酸甘油酯的共晶。本文所用“化合物1:三油酸甘油酯”指包含化合物1和三油酸甘油酯的共晶。本文所用“化合物1:三亚油酸甘油酯”指包含化合物1和三亚油酸甘油酯的共晶。
本文所用术语“活性药物成分”或“API”指生物活性化合物。
本文所用术语“纯”指化学纯或不含可由常规化学分析(例如，HPLC)检测的杂质。
本文所用“基本纯”指混合物内目标物质70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%的纯度。
本文所用术语“分离”，如在经分离共晶中，指与其它物质分开的共晶，其它物质如可通过常规分析(例如，XRPD)与目标共晶区别的其它结晶物质。在一些实施方案中，共晶可通过过滤或离心与其它物质分离或分开。在一些实施方案中，经分离共晶可以为至少50%纯度。在一些实施方案中，经分离共晶可包含杂质，作为非限制实例，例如残余共形成物、溶剂或其中产生共晶的介质中存在的其它物质，它们可能难以从共晶去除。在其它实施方案中，经分离共晶可以是基本纯的。
本文所用术语“脂族”包括经取代或未取代烷基、烯基和炔基。“烷基”指包含1-29个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可以为直链或支链。本文所用“烯基”指包含2-29个碳原子和双键的脂族碳基。如烷基一样，烯基可以为直链或支链。本文所用“炔基”指包含2-29个碳原子且具有三键的脂族碳基。炔基可以为直链或支链。
本文所用术语“诱导”，如在诱导CFTR活性中，指提高CFTR活性，无论是通过校正剂、增效剂还是其它机制。
本文所用术语“调节”指增加或减小可检测量量的例如活性。
本文所用术语“减小的CFTR”或“减小的CFTR功能”指小于正常CFTR或小于正常CFTR功能。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，指人或非人动物。该术语包括哺乳动物，例如人。
本文所用术语“有效剂量”或“有效量”可互换使用，指对给药产生期望效果的量(例如，改善CF或改善CF症状或减轻CF严重程度或CF症状)。精确量取决于治疗用途，可通过本领域技术人员用已知技术确定(见，例如Lloyd (1999) The Art, Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding (药物复合的艺术、科学和技术))。
本文所用术语“治疗”一般指改善受试者的CF或其症状或减轻受试者的CF严重程度或其症状。本文所用“治疗”包括但不限于以下：增进受试者发育、增加体重、减少肺中的粘液、改善胰腺和/或肝功能、减少胸感染发病率和/或减少咳嗽或呼吸短促情况。改善或减轻任何这些状况的严重程度可容易根据标准方法和本领域已知的技术评估。
在指两种或更多种化合物或剂时，本文所用术语“与…组合”意指给药次序包括在彼此给予患者之前、同时或之后给予该化合物或剂。
共晶
本公开提供共晶，该共晶包含具有以下结构式的N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物1)：
化合物1
化合物1描述于国际PCT公布WO2006002421，并具有分子式C24H28N2O3。
在一个方面，本公开提供包含化合物1和共形成物的共晶，其中共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族。
在一些实施方案中分离共晶。
在一些实施方案中，R1、R2和R3独立为C7-29脂族。
在一些实施方案中，共形成物具有470至1400Da平均分子量。
在一些实施方案中，共形成物选自三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三己酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯、三棕榈油酸甘油酯、三芥酸甘油酯、三丙酸甘油酯、棕榈油酸二油酸甘油酯(palmitodiolein)、三花生四烯酸甘油酯(triarachidonin)、三亚麻酸甘油酯、三芥精、三花生酸甘油酯、三(顺-13-二十二碳烯酸)甘油酯、三岩芹酸甘油酯、三山萮酸甘油酯、三反油酸甘油酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、三丁酸甘油酯。
在一些实施方案中，共形成物选自：
在一些实施方案中，共形成物选自三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三己酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯、三棕榈油酸甘油酯、三芥酸甘油酯、棕榈油酸二油酸甘油酯、三花生四烯酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、三芥精、三花生酸甘油酯、三(顺-13-二十二碳烯酸)甘油酯、三岩芹酸甘油酯、三山萮酸甘油酯和三反油酸甘油酯。
在一些实施方案中，共形成物选自三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三己酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和三(十二烷酸)甘油酯。
在一些实施方案中，共形成物选自三乙酸甘油酯和三丁酸甘油酯。
在一些实施方案中，仅一种共形成物存在于共晶中。作为非限制实例，化合物1的共晶可只包含三辛酸甘油酯，只包含三油酸甘油酯，只包含三亚油酸甘油酯，只包含三己酸甘油酯，只包含三硬脂酸甘油酯，只包含三癸酸甘油酯，只包含三棕榈酸甘油酯，只包含三(十二烷酸)甘油酯，只包含三乙酸甘油酯，或只包含三丁酸甘油酯。
在一些实施方案中，在共晶中存在多于一种甘油三酸酯，例如两种、三种、四种、五种或六种甘油三酸酯。作为非限制实例，化合物1的共晶包含两种甘油三酸酯，例如(i)三辛酸甘油酯和三油酸甘油酯；(ii)三油酸甘油酯和三亚油酸甘油酯；或(iii)三辛酸甘油酯和三亚油酸甘油酯。
在一些实施方案中，在共晶中，化合物1与共形成物的化学计量为2:1至6:1。在一个实施方案中，在共晶中，化合物1与共形成物的化学计量为3:1至6:1。在一个实施方案中，在共晶中，化合物1与共形成物的化学计量为4:1至6:1。在一个实施方案中，在共晶中，化合物1与共形成物的化学计量为5:1至6:1。
在一个实施方案中，在共晶中，化合物1与共形成物的化学计量为约6:约1。在一个实施方案中，在共晶中，化合物1与共形成物的化学计量为6:1。
作为非限制实例，化合物1的共晶包含选自三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和三棕榈酸甘油酯的共形成物，且共晶中化合物1与共形成物的化学计量为约6:约1。进一步作为非限制实例，在一个实施方案中，共晶包含化合物1和三油酸甘油酯，其中化合物1与三油酸甘油酯的化学计量为约6:约1。在另一个实施方案中，共晶包含化合物1和三亚油酸甘油酯，其中化合物1与三亚油酸甘油酯的化学计量为约6:约1。在另一个实施方案中，共晶包含化合物1和三硬脂酸甘油酯，其中化合物1与三硬脂酸甘油酯的化学计量为约6:约1。在另一个实施方案中，共晶包含化合物1和三棕榈酸甘油酯，其中化合物1与三棕榈酸甘油酯的化学计量为约6:约1。在任何以上实施方案中，化合物1:甘油三酸酯中化合物1与共形成物之比或化学计量为6:1。
在一些实施方案中，共晶中化合物1与共形成物的化学计量为约3:约1。在一个实施方案中，共晶中化合物1与共形成物的化学计量为3:1。
作为非限制实例，化合物1的共晶包含选自三辛酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯和三癸酸甘油酯的共形成物，且共晶中化合物1与甘油三酸酯的化学计量为约3:约1。
进一步作为非限制实例，在一个实施方案中，本公开提供一种共晶，所述共晶包含化合物1和三辛酸甘油酯，其中化合物1与三辛酸甘油酯的化学计量为约3:约1。在另一个实施方案中，本公开提供一种共晶，所述共晶包含化合物1和三(十二烷酸)甘油酯，其中化合物1与三(十二烷酸)甘油酯的化学计量为约3:约1。在另一个实施方案中，本公开提供一种共晶，所述共晶包含化合物1和三癸酸甘油酯，其中化合物1与三癸酸甘油酯的化学计量为约3:约1。在任何以上实施方案中，化合物1:甘油三酸酯中化合物1与甘油三酸酯共形成物之比或化学计量为3:1。
在一些实施方案中，R1、R2和R3独立为C7-29脂族，且化合物1可在共晶中以六聚体型存在。
在一些实施方案中，化合物1可在共晶中以六聚体型存在，其中各六聚体包含由氢键合结合的化合物1的6个分子，如图1中所示。
在一些实施方案中，化合物1可在共晶中以六聚体型存在，其中各六聚体包含由氢键合结合的化合物1的6个分子，如图1中所示，且其中R1、R2和R3独立为C7-29脂族。
作为非限制实例，如图2(左)中所示，在一个实施方案中，化合物1的三个分子(A1,A2, A3)可通过三个氢键结合成化合物三聚体，两个化合物1三聚体可进一步由另外的例如6个氢键结合成化合物1六聚体，其中所给三聚体中的各化合物1分子通过两个氢键结合到第二三聚体中的相应化合物1分子，如图2(右)中所示。在一个实施方案中，在化合物1的六聚体中存在分子内氢键，如图2(右)中所示。
在一个实施方案中，化合物1的分子可通过一个或多个以下氢键结合成六聚体：
S1,1(6) a;
R2,2(20) >c>c;
R3,3(18) >b>b>b;
R4,4(28) >b>c>b>c;
R4,4(30) >b>c>b<c;
R4,4(32) >b<c>b<c;
R5,5(36) >b>b<c<b<c;
R5,5(36) >b>b<c<b>c;
R5,5(36) >b>b>c<b<c;
R5,5(36) >b>b>c<b>c;
R6,6(40) >b>b>c>b>b>c;
R6,6(42) >b>b>c>b>b<c;
R6,6(44) >b>b<c>b>b<c.
图集符号描述可发现于Bernstein, J., Davis, R. E., Shimoni, L. & Chang,N.-L, “Patterns in Hydrogen Bonding:Functionality and Graph Set Analysis inCrystals”(氢键合模型：结晶中的功能性和图集分析), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 1555–1573 (1995); W. D. S. Motherwell, G. P. Shields, 和F. H. Allen,“Automated assignment of graph-set descriptors for crystallographicallysymmetric molecules”(结晶对称分子的图集标志符的自动指定), Acta. Cryst. B56,466-473 (2000), 和M. C. Etter, “Encoding and decoding hydrogen-bond patternsof organic compounds”(有机化合物的氢键模型编码和解码), Acc. Chem. Res., 23,120-126 (1990)。
在其它实施方案中，化合物1:甘油三酸酯共晶中的化合物1六聚体通过存在甘油三酸酯共形成物稳定。
在一些实施方案中，在溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)时，共晶能够得到大于0.4mg/mL化合物1浓度。
在一些实施方案中，在溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)时，共晶能够得到大于0.4mg/mL化合物1浓度，且浓度保持至少10小时。
在一些实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、10.9、16.9和18.0有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.0和23.8有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一些实施方案中，共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
在另一些实施方案中，共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、130.5和119.4的特征峰的13C ssNMR谱。
本公开也提供包含化合物1和选自三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯和三亚油酸甘油酯的共晶生成物的共晶，其中化合物1由以下结构式表示：
。
在一些实施方案中，直接在上面段落中描述的共晶溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)，得到大于0.4mg/mL化合物1浓度，且浓度保持至少10小时。
在一个实施方案中，共晶生成物为三辛酸甘油酯。
在一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯的化学计量为3:1。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.1、10.9、16.9、18.0和23.8有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，共晶特征为在186.7±0.5℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。
在一些实施方案中，共晶生成物为三油酸甘油酯。
在一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯的化学计量为6:1。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.1和23.8有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、130.5和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，共晶特征为在197.5±0.5℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。
在一些实施方案中，共晶生成物为三亚油酸甘油酯。
在一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯的化学计量为6:1。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.2、10.9、17.0、18.1和23.8有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.5、155.0、130.6和119.3有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，共晶特征为在182.3±0.5℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。
在供选的实施方案中，可使氘(2H)结合到化合物1，以通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢。一级动力学同位素效应是由同位素核交换引起的化学反应速率变化，它进而由这种同位素交换后共价键形成所必需的基态能量变化导致。较重同位素交换通常导致关于化学键的基态能量降低，并因此引起速率限制键断裂的减少。如果在沿着多产物反应坐标的鞍点区域内或在其附近发生键断裂，则可基本改变产物分布比。为了说明，如果氘在不可交换位置结合到碳原子，则kM/kD = 2-7速率差是典型的。如果该速率差成功用于化合物1，则该化合物的体内曲线可显著改变，并改善药物动力学性质。关于进一步讨论，见S. L. Harbeson和R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development,Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417，其全文通过引用结合到本文中。
在发现和研发治疗剂时，本领域的技术人员试图优化药物动力学参数，同时保持合乎需要的体外性质。合理的是保证具有不良药物动力学曲线的很多化合物容易氧化代谢。目前可得到的体外肝微粒体检验提供关于此类型氧化代谢过程的有价值信息，这又允许通过抗此氧化代谢合理设计具有改善稳定性的化合物I的氘代化合物。化合物1的药物动力学曲线由此显著改善，并且可关于体内半衰期(t1/2)、在最大治疗效果的浓度(Cmax)、在剂量反应曲线下的面积(AUC)和生物利用率增加及以减小的清除率、剂量和原料成本定量表示。
例如，在一个供选的实施方案中，化合物1中的至少一个氢原子由氘原子代替，以提供氘代化合物。在一个供选的实施方案中，化合物1中的一个或两个叔丁基由d9-t-丁基代替。在另一个供选的实施方案中，化合物1中邻近OH基的叔丁基由d9-t-丁基代替(化合物2)。化合物2的共晶可用本文所述方法生成。本领域的技术人员应了解，化合物2和甘油三酸酯的共晶或这些供选实施方案中任何其它氘代化合物和甘油三酸酯的共晶的XRPD图具有与化合物1:甘油三酸酯共晶相同的特征峰。半衰期测定能够有利和精确地确定改善抗氧化代谢的程度。
在一些供选的实施方案中，为了减少或消除不合需要的毒性代谢物，也可用化合物1中的氘-氢交换有利改变起始化合物的代谢物范围。例如，如果毒性代谢物通过氧化性碳-氢(C-H)键裂出现，则可合理地假定，氘代化合物将极大减少或消除不合需要代谢物的产生，即使特定氧化不是速率决定步骤。关于氘-氢交换的目前发展水平的其它信息可发现于例如Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J.Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gilletteet al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994和Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
化合物1:三辛酸甘油酯
包含化合物1和三辛酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三辛酸甘油酯”。
化合物1:三辛酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图3为化合物1:三辛酸甘油酯的示例性X-射线粉末衍射(XRPD)图。图4为化合物1:三辛酸甘油酯的示例性13C固态核磁共振谱(13C ssNMR)谱图。图5为化合物1:三辛酸甘油酯的示例性热重量分析(TGA)迹线。图6为化合物1:三辛酸甘油酯的示例性差示扫描量热法(DSC)温谱图。图7为DMSO-d6中化合物1:三辛酸甘油酯的示例性1H核磁共振(1H NMR)谱。
在一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.1、10.9、12.0、12.5、13.2、13.7、15.0、16.2、16.9、18.0、19.3、20.2、21.7、22.5、23.8、25.8、27.0、27.6、28.3、30.0、31.0和32.6有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.1、10.9、16.9、18.0和23.8的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.1、10.9、12.0、12.5、13.2、13.7、15.0、16.2、16.9、18.0、19.3、20.2、21.7、22.5、23.8、25.8、27.0、27.6、28.3、30.0、31.0和32.6有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有基本与图3中所示相同的X-射线粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的选自178.6、172.9、171.6、169.9、165.1、155.0、143.2、139.4、137.3、134.6、133.0、126.0、119.4、117.7、112.1、67.3、64.0、62.0、59.6、54.2、35.8、34.8、31.7、30.5、23.5和14.6的一个或多个特征峰的13C固态核磁共振(13C ssNMR)谱。
在一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
在另一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、134.6、126.0、119.4和35.8有特征峰的13C ssNMR谱。
在另一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、172.9、171.6、169.9、165.1、155.0、143.2、139.4、137.3、134.6、133.0、126.0、119.4、117.7、112.1、67.3、64.0、62.0、59.6、54.2、35.8、34.8、31.7、30.5、23.5和14.6有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为在186.7℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。在另一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为在186.7±0.2℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。在另一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯特征为在186.7±0.5℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。
在一些实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯中化合物1与三辛酸甘油酯的比或化学计量为3:1。在一些实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯中化合物1与三辛酸甘油酯的比或化学计量为约3:约1。
化合物1:三油酸甘油酯
包含化合物1和三油酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三油酸甘油酯”。
化合物1:三油酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图8为化合物1:三油酸甘油酯的示例性XRPD图。图9为化合物1:三油酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱。图10为化合物1:三油酸甘油酯的示例性TGA迹线。图11为化合物1:三油酸甘油酯的示例性DSC温谱图。图12为丙酮-d6中化合物1:三油酸甘油酯的示例性1H NMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、9.8、10.4、10.9、12.0、12.7、13.3、13.8、15.1、16.3、16.9、18.1、18.5、19.4、19.9、20.2、21.2、21.8、22.6、23.8、26.0、27.0、27.8、28.5、30.0、30.7和32.7有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个具体实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.1和23.8有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、9.8、10.9、12.0、12.7、13.3、13.8、15.1、16.3、16.9、18.1、18.5、19.4、19.9、20.2、21.2、21.8、22.6、23.8、26.0、27.0、27.8、28.5、30.0、30.7和32.7有特征峰的X-射线粉末衍射图。在一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、9.8、10.4、10.9、12.0、12.7、13.3、13.8、15.1、16.3、16.9、18.1、18.5、19.4、19.9、20.2、21.2、21.8、22.6、23.8、26.0、27.0、27.8、28.5、30.0、30.7和32.7有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有基本与图8中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的选自178.6、172.9、171.6、169.9、165.0、155.0、142.9、139.3、137.4、134.5、133.0、130.5、127.3、126.0、119.4、117.7、112.1、67.2、63.9、59.6、35.8、34.8、31.7、30.5、28.2、24.6、23.6和14.7有一个或多个特征峰的13C固态核磁共振(13C ssNMR)谱。
在一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、130.5和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
在另一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、134.5、130.5、126.0、119.4和35.8有特征峰的13C ssNMR谱。
在另一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、172.9、171.6、169.9、165.0、155.0、142.9、139.3、137.4、134.5、133.0、130.5、127.3、126.0、119.4、117.7、112.1、67.2、63.9、59.6、35.8、34.8、31.7、30.5、28.2、24.6、23.6和14.7有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为在197.5℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。在另一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为在197.5±0.2℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。在另一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯特征为在197.5±0.5℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。
在一些实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯中化合物1与三油酸甘油酯的比或化学计量为6:1。在一些实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯中化合物1与三油酸甘油酯的比或化学计量为约6:约1。
化合物1:三亚油酸甘油酯
包含化合物1和三亚油酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三亚油酸甘油酯”。
化合物1:三亚油酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图13为化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性XRPD图。图14为化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱。图15为化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性TGA迹线。图16为化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性DSC温谱图。图17为丙酮-d6中化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性1H NMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.2、10.9、12.0、12.5、13.8、15.1、16.3、17.0、18.1、19.4、20.2、21.8、22.6、23.8、25.9、27.1、27.8、28.4和32.7有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个具体实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.2、10.9、17.0、18.1和23.8有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.2、10.9、12.0、12.5、13.8、15.1、16.3、17.0、18.1、19.4、20.2、21.8、22.6、23.8、25.9、27.1、27.8、28.4和32.7有特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有基本与图13中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的选自178.6、172.8、171.5、169.8、165.1、155.0、142.9、139.3、137.4、134.4、133.1、130.6、126.0、119.4、117.6、112.0、86.5、67.2、63.9、59.7、35.8、34.8、31.7、30.6、28.2和14.8有一个或多个特征峰的13C固态核磁共振(13C ssNMR)谱。
在一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、130.6和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
在另一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、134.4、130.6、126.0、119.4和35.8有特征峰的13C ssNMR谱。
在另一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、172.8、171.5、169.8、165.1、155.0、142.9、139.3、137.4、134.4、133.1、130.6、126.0、119.4、117.6、112.0、86.5、67.2、63.9、59.7、35.8、34.8、31.7、30.6、28.2和14.8有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为在182.3℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。在另一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为在182.3±0.2℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。在另一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯特征为在182.3±0.5℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰。
在一些实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯中化合物1与三亚油酸甘油酯的比或化学计量为6:1。在一些实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯中化合物1与三亚油酸甘油酯的比或化学计量为约6:约1。
化合物1:三醋精
包含化合物1和三乙酸甘油酯(三醋精)的共晶以下称为“化合物1:三乙酸甘油酯”或“化合物1:三醋精”。
化合物1:三醋精的表征以下在实施例部分详述。图18为化合物1:三醋精的示例性XRPD图。图19为化合物1:三醋精的13C ssNMR谱。图20为化合物1:三醋精的DSC温谱图。
在一个实施方案中，化合物1:三醋精特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置4.9、9.5、9.8和14.7有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三醋精特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置4.9、9.5、9.8、14.7、16.5、18.2和23.1有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三醋精特征为具有基本与图18中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三醋精特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.2、155.1、154.8、119.7和119.2有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三醋精特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.2、155.1、154.8、134.1、125.9、125.6、119.7、119.2和35.3有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三醋精特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.2、165.4、164.3、155.1、154.8、154.1、149.4、146.8、145.6、140.0、134.1、133.2、132.3、127.0、125.9、125.6、124.3、120.6、119.7、119.2、118.3、117.6、111.9、111.1、110.4、35.3、35.0、31.8、29.8、21.9、20.4和18.9有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三醋精特征为在123.9℃(峰)具有差示扫描量热(DSC)吸热峰，对应于化合物1:三醋精共晶的熔融。在此事件之后是在141.9℃另一次吸热，在193.8℃另一次吸热。
化合物1:三丁酸甘油酯
包含化合物1和三丁酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三丁酸甘油酯”。
化合物1:三丁酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图21为化合物1:三丁酸甘油酯的示例性XRPD图。
在一个实施方案中，化合物1:三丁酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置6.8、9.5和22.6有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三丁酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置4.8、4.9、6.8、9.5、9.6、14.3、18.0、19.0、19.8、21.4、22.6和23.8有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三丁酸甘油酯特征为具有实质与图21中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
化合物1:三硬脂酸甘油酯
包含化合物1和三硬脂酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三硬脂酸甘油酯”。
化合物1:三硬脂酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图22为化合物1:三硬脂酸甘油酯的示例性XRPD图。图23为化合物1:三硬脂酸甘油酯的13C ssNMR谱。图24为化合物1:三硬脂酸甘油酯的DSC温谱图。
在一个实施方案中，化合物1:三硬脂酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.6、6.9和11.0有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三硬脂酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.6、6.2、6.9、9.3、11.0、17.0和18.2有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三硬脂酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.6、5.4、6.2、6.9、9.3、11.0、12.1、12.6、13.4、13.9、15.4、16.4、17.0、18.2、18.5、19.4、20.0、20.4、21.8、23.8、26.0、27.0、28.4、29.1、29.9、31.2和32.8有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三硬脂酸甘油酯特征为具有基本与图22中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三硬脂酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.5、155.0和119.5有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三硬脂酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.5、155.0、134.4、126.1、119.5和35.7有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三硬脂酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.5、172.9、171.6、169.9、165.0、155.0、143.6、139.4、137.2、135.1、134.4、133.0、127.3、126.1、119.5、117.6、112.0、67.3、64.1、59.6、35.7、34.7、31.7、30.6、23.6和14.8有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三硬脂酸甘油酯特征为在55.1℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰，对应于化合物1:三硬脂酸甘油酯共晶和三硬脂酸甘油酯的低共熔。在此事件之后是在71.3℃另一次吸热，对应于纯三硬脂酸甘油酯熔融。在201.3℃吸热和在208.1℃放热重叠分别对应于共晶熔融和纯化合物1结晶。在284.7℃另一次吸热对应于纯型化合物1熔融。
化合物1:三棕榈酸甘油酯
包含化合物1和三棕榈酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三棕榈酸甘油酯”。
化合物1:三棕榈酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图25为化合物1:三棕榈酸甘油酯的示例性XRPD图。图26为化合物1:三棕榈酸甘油酯的13C ssNMR谱。图27为化合物1:三棕榈酸甘油酯的DSC温谱图。
在另一个实施方案中，化合物1:三棕榈酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和11.0有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三棕榈酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.3、17.0、18.2和23.7有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三棕榈酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.9、9.3、11.0、13.8、15.1、16.3、17.0、18.2、19.4、19.9、20.3、21.8和23.7有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三棕榈酸甘油酯特征为具有基本与图25中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三棕榈酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.4、155.0、144.0和119.6有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三棕榈酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.4、155.0、134.5、126.0、119.6和35.7有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三棕榈酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.4、173.0、169.9、165.0、155.0、144.0、139.5、137.2、134.5、133.0、127.2、126.0、119.6、117.5、112.0、67.2、64.0、59.7、35.7、34.6、31.7、30.6、23.7和14.8的特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三棕榈酸甘油酯特征为在47.7℃(峰)具有差示扫描量热(DSC)吸热峰，对应于依伐卡托:三棕榈酸甘油酯共晶和三棕榈酸甘油酯的低共熔。在此事件之后是在63.0℃(峰)另一次吸热，对应于纯三棕榈酸甘油酯熔融。在174.9℃(峰)吸热和在186.7℃(峰)放热重叠分别对应于共晶熔融和纯依伐卡托结晶。在266.2℃(峰)另一次吸热对应于纯型依伐卡托熔融。
化合物1:三(十二烷酸)甘油酯
包含化合物1和三(十二烷酸)甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三(十二烷酸)甘油酯”。
化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图28为化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的示例性XRPD图。图29为化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三(十二烷酸)甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、4.4、6.1、6.9、8.6、9.3、11.0、12.1、12.6、13.2、13.8、15.0、16.3、17.0、18.1、19.5、20.3、21.9、23.3、23.9、24.8和30.2有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三(十二烷酸)甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和11.0有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三(十二烷酸)甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.1、6.9、9.3、11.0、17.0、18.1和23.3有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三(十二烷酸)甘油酯特征为具有基本与图28中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三(十二烷酸)甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.4、155.0和119.6有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三(十二烷酸)甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.4、155.0、134.6、126.1、119.6和35.6有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三(十二烷酸)甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.4、173.1、171.5、169.8、165.0、155.0、143.0、139.4、137.2、134.6、133.0、127.3、126.1、119.6、117.6、112.1、67.1、63.9、59.7、35.6、31.7、30.6和23.6有特征峰的13C ssNMR谱。
化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯
包含化合物1和三肉豆蔻酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯”。
化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图30为化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的示例性XRPD图。图31为化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的13C ssNMR谱。图32为化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的DSC温谱图。
在一个实施方案中，化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.8和10.9有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.8、9.2、10.9、16.9和18.0有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.0、6.8、7.4、8.3、9.2、9.9、10.9、12.0、12.5、13.2、13.7、14.9、16.2、16.9、17.6、18.0、18.5、19.4、20.0、21.2、22.1、23.2、24.1、25.1、26.4、27.2、27.7、28.3、29.2、29.7、31.0和32.7有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯特征为具有基本与图30中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.1、155.0和119.9有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.1、155.0、134.6、126.0、119.9和35.6有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.1、171.4、169.8、165.0、155.0、142.9、139.5、137.2、134.6、133.1、127.3、126.0、119.9、117.4、112.0、67.0、63.7、61.4和35.6有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯特征为在59.2℃具有差示扫描量热(DSC)吸热峰，对应于三肉豆蔻酸甘油酯熔融。在此事件之后是在134.4℃与吸热重叠的宽放热。在此事件之后是在171.3℃放热，对应于纯化合物1结晶。在280.1℃另一次吸热对应于纯型化合物1熔融。
化合物1:三己酸甘油酯
包含化合物1和三己酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三己酸甘油酯”。
化合物1:三己酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图33为化合物1:三己酸甘油酯的示例性XRPD图。
在一个实施方案中，化合物1:三己酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置6.5、9.2和21.4有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三己酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置4.7、6.5、9.2、14.5、17.4、18.7、19.9、21.4和24.4有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三己酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置4.7、6.5、9.2、9.9、11.8、12.5、14.5、15.1、15.6、17.4、18.7、19.9、21.4、23.0、24.4、25.2、26.5、28.3、29.1、30.5和35.6有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三己酸甘油酯特征为具有实质与图33中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
化合物1:三癸酸甘油酯
包含化合物1和三癸酸甘油酯的共晶以下称为“化合物1:三癸酸甘油酯”。
化合物1:三癸酸甘油酯的表征以下在实施例部分详述。图34为化合物1:三癸酸甘油酯的示例性XRPD图。图35为化合物1:三癸酸甘油酯的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三癸酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三癸酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.1、6.9、9.2、10.9、16.9、18.1和23.9有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物1:三癸酸甘油酯特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.1、6.9、9.2、10.9、11.8、12.1、12.6、13.2、13.8、14.9、16.3、16.9、18.1、18.5、19.4、19.8、20.3、21.7、23.4、23.9、25.2、25.8、27.2和28.4有一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，化合物1:三癸酸甘油酯特征为具有基本与图34中所示相同的XRPD粉末衍射图。X-射线粉末衍射图在室温用Cu Kα辐射得到。
在一个实施方案中，化合物1:三癸酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.5、155.0和119.5有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三癸酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.5、155.0、134.9、126.1和35.7有特征峰的13C ssNMR谱。
在一个实施方案中，化合物1:三癸酸甘油酯特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.5、171.6、169.9、165.0、155.0、143.3、139.5、137.2、134.9、133.0、127.3、126.1、119.5、117.6、112.1、67.2、64.0、59.8、35.7、34.7、31.7、30.5、25.8和23.5有特征峰的13CssNMR谱。
溶出度比较
在图36中显示FeSSIF中化合物1:三辛酸甘油酯、化合物1:三油酸甘油酯和化合物1:三亚油酸甘油酯与非晶型化合物1和化合物1 SDD(分散于HPMCAS(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)的非晶型化合物1(即，喷雾干燥分散体(SDD)))的溶出度曲线比较。化合物1具有溶解性限制口服生物利用率，对口服剂型研发可行的任何固体型化合物1需要维持FeSSIF中高溶液浓度。化合物1:甘油三酸酯共晶就溶出速率和维持FeSSIF中高溶液浓度而言相互具有类似表现。化合物1:甘油三酸酯共晶也显示经较长时间比纯非晶型和固体非晶分散型化合物1(化合物1 SDD)更佳的过饱和维持。另外，化合物1:甘油三酸酯共晶应通过脂酯酶(脂酶)在小肠中体内代谢，根据勒沙特列原理，这将有效去除甘油三酸酯并进一步提高化合物1浓度。
另外，结晶化合物1:甘油三酸酯共晶可具有相对于固体非晶分散型化合物1(化合物1 SDD)的以下优点：(1)共晶可在它们热力学稳定的条件下配制、储存和使用；(2)可研发能够降低潜在杂质水平(杂质包括但不限于溶剂)的控制结晶；(3)可研发更有效和成本有效的制备方法(例如，可在制备中使用较少溶剂，并且可研发比喷雾干燥更低成本的方法)；和(4)共晶不需要稳定聚合物。
在一个实施方案中，共晶溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)，以得到大于0.4mg/mL化合物1浓度。在另一个实施方案中，共晶溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)，得到大于0.4mg/mL化合物1浓度，且浓度保持至少10小时。在另一个实施方案中，共晶在37℃温度溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)，得到大于0.4mg/mL化合物1浓度，且浓度保持至少10小时。在一些实施方案中，共晶在2小时内溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)，以得到大于0.4mg/mL化合物1浓度。在另一个实施方案中，共晶溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)，得到大于0.4mg/mL化合物1浓度，且浓度保持至少10小时，而不需要稳定聚合物。在一些实施方案中，稳定聚合物为HPMCAS。
制备共晶型的方法
在一个方面，本公开涉及一种制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中共晶选自以下结构式：
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，其中化合物由以下结构式表示：
所述方法包括以下步骤：
搅拌或混合化合物1和共形成物，以生成共晶。
在一些实施方案中，R1、R2和R3独立为C7-29脂族。
在一些实施方案中，共形成物具有470和1400Da之间的平均分子量。
在一些实施方案中，共形成物选自三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三(十三烷酸盐)甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯、三癸酸甘油酯、三棕榈油酸甘油酯、三芥酸甘油酯、三丙酸甘油酯、棕榈油酸二油酸甘油酯、三花生四烯酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、三芥精、三花生酸甘油酯、三(顺-13-二十二碳烯酸)甘油酯、三岩芹酸甘油酯、三山萮酸甘油酯、三反油酸甘油酯和三醋精。
在一些实施方案中，共形成物选自：
在一个实施方案中，化合物1为纯非晶型。在另一个实施方案中，共形成物是纯的。在一个实施方案中，搅拌化合物1和共形成物至少0.5小时。在另一个实施方案中，搅拌化合物1和共形成物18小时。在另一个实施方案中，搅拌化合物1和共形成物至少18小时。在一个实施方案中，搅拌化合物1和共形成物大于0.5小时(包括但不限于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时)。在另一个实施方案中，在40℃搅拌化合物1和共形成物。在另一个实施方案中，在约40℃搅拌化合物1和共形成物。在另一个实施方案中，在35-45℃搅拌化合物1和共形成物(例如，在35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃)。在一个实施方案中，在40℃搅拌化合物1和共形成物至少18小时。在一个实施方案中，在40℃搅拌化合物1和共形成物至少0.5小时。在一个实施方案中，在40℃搅拌化合物1和共形成物至少18小时。
作为非限制实例，在一个实施方案中，搅拌化合物1和三辛酸甘油酯至少0.5小时，在另一个实施方案中，搅拌化合物1和三辛酸甘油酯0.5小时，在另一个实施方案中，在40℃搅拌化合物1和三辛酸甘油酯至少0.5小时，在另一个实施方案中，在40℃搅拌化合物1和三辛酸甘油酯0.5小时。
在一个实施方案中，本公开提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，
其中化合物1由以下结构式表示：
其中共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和甘油三酸酯的混合物，以生成共晶；并且
(b)通过过滤收集共晶。
在另一个实施方案中，方法任选进一步包括以下步骤：
(c)收集母液；
(d)搅拌化合物1与收集的母液至少18小时；并且
(e)收集共晶。
本公开的一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
并且其中共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和共形成物的混合物；并且
(b)加热混合物。
在一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到约80℃。在一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到约80℃经历12小时。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历12小时。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到约80℃经历24小时。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历24小时。
本公开的一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(c)制备包含化合物1和共形成物的混合物；并且
(d)将混合物加热到80℃。
在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历12小时。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历24小时。
本公开的另一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和共形成物的混合物；并且
(b)将混合物加热到高于共形成物熔点约5至10℃的温度。
本公开的一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
其中共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和共形成物的混合物；
(b)加热混合物；
(c)冷却混合物；并且
(d)重复步骤(b)和(c)。
在一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到约80℃。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到约80℃，并冷却到约40℃。在一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃，并冷却到40℃。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历12小时。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历24小时。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历12小时，并冷却到约40℃。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历12小时。在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物加热到80℃经历24小时，并冷却到约40℃。在任何以上实施方案中，重复加热和冷却的步骤。
本公开的另一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
其中共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和共形成物的混合物；
(b)将混合物加热到约80℃；
(c)冷却混合物；并且
(d)重复步骤(b)和(c)。
在另一个实施方案中，将化合物1和共形成物冷却到40℃。
本公开的另一个方面提供制备包含化合物1和共形成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
其中共形成物选自以下结构式：
,
其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族，
所述方法包括以下步骤：
(a)加入化合物1和甘油三酸酯；
(b)加热到约80℃；
(c)冷却到约40℃；并且
(d)重复步骤(b)和(c)。
在一些实施方案中，可通过在适合溶剂中以共晶在三元相图中稳定的浆料组成使化合物1和共形成物成浆制备共晶，例如，通过共研磨化合物1和共形成物；通过共研磨化合物1和共形成物，并加入少量适合溶剂；通过共研磨化合物1和共形成物，随后退火；通过共研磨化合物1和共形成物，随后在高温退火；通过共研磨化合物1和共形成物，随后在高湿度退火；通过共研磨化合物1和共形成物，随后在高温和高湿度退火；通过在至少共形成物为液体的温度混合化合物1和共形成物；通过在至少共形成物为液体的温度混合化合物1和共形成物，随后在结晶阶段后冷却；通过在共晶稳定的一定温度和共晶组成挤出化合物1和共形成物；或者通过在适合溶剂中溶解化合物1和共形成物，随后蒸发溶剂。共晶可用多种共形成物以类似方式制备。
在一个实施方案中，通过在高于共形成物熔融温度的温度离心过滤收集共晶。
在另一个实施方案中，在过滤后洗涤共晶，以去除过量共形成物。
将由任何以上方法产生的共晶分离或纯化。共晶纯由HPLC检测。在一个实施方案中，共晶超过99%(w/w)。在另一个实施方案中，化合物1:甘油三酸酯共晶超过99.5%(w/w)。在一个实施方案中，化合物1:甘油三酸酯共晶为99.5%(w/w)。在另一个实施方案中，化合物1:甘油三酸酯共晶为99.6%(w/w)。在另一个实施方案中，化合物1:甘油三酸酯共晶为99.7%(w/w)。在另一个实施方案中，化合物1:甘油三酸酯共晶为99.8%(w/w)。在另一个实施方案中，化合物1:甘油三酸酯共晶为99.9%(w/w)。在一个实施方案中，化合物1:三辛酸甘油酯共晶为99.9%(w/w)。在另一个实施方案中，化合物1:三油酸甘油酯共晶为99.9%(w/w)。在另一个实施方案中，化合物1:三亚油酸甘油酯共晶为99.5%(w/w)。通过HPLC关于杂质的检出限为0.005%。
本公开也提供制备包含化合物1和选自三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯和三亚油酸甘油酯的共晶生成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
所述方法包括以下步骤：
搅拌化合物1和共晶生成物，以生成共晶。
在一些实施方案中，共晶生成物为三辛酸甘油酯。
在一些实施方案中，共晶生成物为三油酸甘油酯。
在一些实施方案中，共晶生成物为三亚油酸甘油酯。
本公开也提供制备包含化合物1和选自三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯和三亚油酸甘油酯的共晶生成物的共晶的方法，其中化合物1由以下结构式表示：
所述方法包括以下步骤：
一起加入化合物1和共形成物；并且加热。
用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
在本公开的一个方面提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任何以上实施方案之一的共晶和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，药学上可接受组合物中存在的至少30%化合物1处于本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶型。作为非限制实例，至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、92.5%、95%、97.5%、98%或99%化合物1处于本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶型。
在某些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一种或多种附加治疗剂。
如上所述，本公开的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、辅剂或媒介物，如本文所用，包括适合所需具体剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明顿药物科学), 第16版, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)公开用于配制药学上可接受组合物的各种载体及其制备所用的已知技术。除了任何常规载体介质与本公开化合物不相容的外，例如，产生任何不合乎需要的生物作用或另外以有害方式与药学上可接受组合物的任何其它组分作用，其使用涵盖于本公开的范围内。可作为药学上可接受载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如，人血清白蛋白；缓冲剂物质，例如，磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如，硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；羊毛脂；糖，例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可豆脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯、例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲剂溶液；和其它非毒性相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据配方设计师判断，在组合物中也可存在防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受组合物的用途
除了囊性纤维化外，调节CFTR活性也可有利用于不直接由CFTR突变引起的其它疾病(例如分泌疾病)和由CFTR介导的其它蛋白折叠疾病。这些包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格伦综合征。COPD特征为渐进性且不完全可逆的气流限制。气流限制是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变体或野生型CFTR的活化剂给予粘液分泌过多和受损粘膜纤毛清除的潜在治疗，这在COPD中是常见的。具体地讲，增加跨CFTR阴离子分泌可促进流体输入呼吸道表面液体，以水合粘液，和优化纤周流体粘度。这会提高粘膜纤毛清除率和减轻与COPD相关的症状。干眼病特征为泪水产生减少和异常泪膜脂质、蛋白和粘蛋白特性。有很多干眼原因，其中一些包括年龄、Lasik眼部手术、关节炎、药物、化学/热烧伤、过敏和疾病(例如，囊性纤维化和斯耶格伦综合征)。通过CFTR增加阴离子分泌促进从角膜内皮细胞和眼周围的分泌腺输送流体，以增加角膜水合。这有助于减轻与干眼病相关的症状。斯耶格伦综合征是自身免疫病，其中免疫系统进攻遍布身体的水分产生腺，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼干、口干、阴干及肺病。该病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化症和多肌炎/皮肌炎相关。相信缺陷蛋白运输引起治疗选项受限的疾病。CFTR活性的增强剂或诱导剂可水合患病的各种器官，并帮助改善相关症状。
在一个方面，本公开提供一种治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给予所述患者任何上述实施方案之一的共晶，所述疾病选自囊性纤维化、哮喘、抽烟引起的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺机能不全、由先天性双侧输精管缺失(CBAVD)引起的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血纤溶不足(例如，蛋白C不足)、1型遗传性血管水肿、脂处理缺陷(例如，家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血、无β脂蛋白血、溶酶体贮积病(例如，I-细胞病/假-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶不足、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、聚糖病(glycanosis)CDG 1型、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性血纤维蛋白原过少、ACT不足、尿崩症(DI)、神经垂体性DI、肾原性DI、Charcot-Marie牙综合征、Pelizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、数种多聚谷氨酰胺神经障碍(例如，亨廷顿病、脊髓小脑共济失调I型、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状红核苍白球吕伊斯体萎缩症和肌强直性营养不良及海绵样脑病(例如，遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白处理缺陷))、法布莱病、Sträussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sjogren病、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修补、骨再生、骨再吸收减少和骨沉积增加)、Gorham综合征、氯离子通道病(例如，先天性肌强直(Thomson和Becker型)、巴特氏综合征III型、Dent病、癫痫病、过度惊吓症、溶酶体贮积病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)(纤毛结构和/或功能遗传疾病的术语，包括有逆位的PCD(也称为Kartagener综合征)、没有逆位的PCD和纤毛发育不全)。在一些实施方案中，共晶为本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗患者囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括给予所述患者任何上述实施方案之一的共晶。在一些实施方案中，共晶为本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。在某些实施方案中，患者有突变型人CFTR。在其它实施方案中，患者有人CFTR的一种或多种以下突变ΔF508、R117H和G551D。在一个实施方案中，方法包括治疗有人CFTR ΔF508突变患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括给予所述患者本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。在一个实施方案中，方法包括治疗有人CFTRG551D突变患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括给予所述患者本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。在一个实施方案中，方法包括治疗在一个等位基因上有人CFTR ΔF508突变患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括给予所述患者本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。在一个实施方案中，方法包括治疗在两个等位基因上有人CFTR ΔF508突变患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括给予所述患者本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。在一个实施方案中，方法包括治疗在一个等位基因上有人CFTRG551D突变患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括给予所述患者本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。在一个实施方案中，方法包括治疗在两个等位基因上有人CFTRG551D突变患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括给予所述患者本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。
在另一个方面，本公开提供治疗涉及CFTR突变的病症、疾病或紊乱或减轻其严重程度的方法。在某些实施方案中，本公开提供治疗涉及CFTR活性不足的病症、疾病或紊乱的方法，所述方法包括给予需要的受试者(优选哺乳动物)包含任何上述实施方案之一的共晶的组合物。在一些实施方案中，共晶为本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。
在某些实施方案中，本公开提供治疗与由于基因编码CFTR突变或环境因素(例如，抽烟)降低CFTR功能相关的疾病的方法。这些疾病包括囊性纤维化、慢性支气管炎、复发性支气管炎、急性支气管炎、由先天性双侧输精管缺失(CBAVD)引起的男性不育、由先天性子宫和阴道缺失(CAUV)引起的女性不育、特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性鼻窦炎、原发性硬化性胆管炎、过敏性支气管肺曲霉病、糖尿病、眼干、便秘、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、骨病(例如，骨质疏松症)和哮喘，所述方法包括给予所述患者任何上述实施方案之一的共晶。在一些实施方案中，共晶为本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。
在某些实施方案中，本公开提供治疗与正常CFTR功能相关的疾病的方法。这些疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、复发性支气管炎、急性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎(包括慢性胰腺炎、复发性胰腺炎和急性胰腺炎)、胰腺机能不全、由先天性双侧输精管缺失(CBAVD)引起的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、肝病、遗传性肺气肿、胆结石、胃食管反流病、胃肠恶性肿瘤、炎性肠病、便秘、糖尿病、关节炎、骨质疏松症和骨质减少，所述方法包括给予所述患者任何上述实施方案之一的共晶。在一些实施方案中，共晶为本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。
在某些实施方案中，本公开提供治疗与正常CFTR功能相关的疾病的方法，疾病包括遗传性血色病、凝血纤溶不足(例如，蛋白C不足)、1型遗传性血管水肿、脂处理缺陷(例如，家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血、无β脂蛋白血、溶酶体贮积病(例如，I-细胞病/假-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶不足、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、聚糖病(glycanosis)CDG 1型、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性血纤维蛋白原过少、ACT不足、尿崩症(DI)、神经垂体性DI、肾原性DI、Charcot-Marie牙综合征、Pelizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、数种多聚谷氨酰胺神经障碍(例如，亨廷顿病、脊髓小脑共济失调I型、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状红核苍白球吕伊斯体萎缩症和肌强直性营养不良及海绵样脑病(例如，遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白处理缺陷))、法布莱病、Sträussler-Scheinker综合征、Gorham综合征、氯离子通道病、先天性肌强直(Thomson和Becker型)、巴特氏综合征III型、Dent病、癫痫病、过度惊吓症、溶酶体贮积病、Angelman综合征、原发性纤毛运动障碍(PCD)、有逆位的PCD(也称为Kartagener综合征)、没有逆位的PCD和纤毛发育不全或Sjogren病，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量任何上述实施方案的共晶的步骤。在一些实施方案中，共晶为本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶。
根据一个供选实施方案，本公开提供一种治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物一种组合物的步骤，包括给予所述哺乳动物有效量包含本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶的组合物的步骤。
根据本公开，化合物1:甘油三酸酯共晶或其药学上可接受组合物的“有效量”为有效治疗一种或多种上述疾病、紊乱或病症或减轻其严重程度的量。
本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶或其药学上可接受的组合物可用有效治疗一种或多种上述疾病、紊乱或病症或减轻其严重程度的任何给药量和途径给药。
在某些实施方案中，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶或其药学上可接受的组合物用于治疗在呼吸和非呼吸上皮顶端膜中显示残余CFTR活性患者的囊性纤维化或减轻其严重程度。在上皮表面存在残余CFTR活性可容易用在本领域已知的方法检测，包括标准电生理学、生物化学或组织化学技术。这些方法用体内或回体电生理学技术、汗或唾液Cl-浓度检测或回体生物化学或组织化学技术监测细胞表面密度确定CFTR活性。使用这些方法，可容易检测对多种不同突变杂合或纯合的患者的残余CFTR活性，包括对最常见突变△F508杂合或纯合的患者。
在另一个实施方案中，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶或其药学上可接受的组合物用于治疗具有用药理学方法或基因治疗诱导或增强的残余CFTR活性的患者的囊性纤维化或减轻其严重程度。这种方法提高在细胞表面存在的CFTR的量，从而诱导患者的至今不存在CFTR的活性，或者增强患者的现有残余CFTR活性水平。
在一个实施方案中，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶或其药学上可接受的组合物用于治疗显示残余CFTR活性的某些基因型内患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，例如III类突变(削弱调节或门控)、IV类突变(改变传导)或V类突变(减少合成)(Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosisTransmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy(治疗的I、II、III、IV和V型囊性纤维化跨膜传导调节蛋白缺陷和机遇); Current Opinion inPulmonary Medicine 6:521 – 529, 2000)。显示残余CFTR活性的其它患者基因型包括对这些类之一纯合或与任何其它类突变(包括I类突变、II类突变或没有分类的突变)杂合的患者。
在一个实施方案中，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶或其药学上可接受的组合物用于治疗在某些临床表现型内患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，例如，一般与上皮顶端膜中一定量残余CFTR活性相关的中度至轻度临床表现型。这些表现型包括显示胰腺机能不全的患者或诊断有特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病的患者。
所需精确量依受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定剂、给药方式等因受试者而异。为了容易给药和剂量均匀，本公开的化合物优选以单位剂型配制。本文所用表达“单位剂型”指适合要治疗患者的剂的物理离散单位。然而，应了解，本公开化合物和组合物的总日剂量在合理医学判断内由主治医师决定。对于任何具体患者或生物体的具体有效剂量水平取决于多种因素，包括正治疗的疾病和疾病的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；和医疗技术中熟知的类似因素。本文所用术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人。
根据要治疗的感染的严重程度，本公开的药学上可接受的组合物可对人和其它哺乳动物口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂、滴剂或贴剂)、口含、作为口或鼻喷剂等给药。在某些实施方案中，本公开的化合物可以每日约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重剂量水平口服或胃肠外给药，优选约0.5mg/kg至约25mg/kg，每日一次或多次，以得到所需治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型也可包含在本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸二乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地讲，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物也可包含诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂一类的辅剂。
可注射制剂，例如，无菌可注射含水或含油混悬剂，可用适合分散或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制。无菌可注射制剂也可以为无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液剂。可用的可接受媒介物和溶剂为水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，也常用无菌、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成单酸-或二酸-甘油酯。另外，可在可注射液制备中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可例如通过挡菌滤器过滤灭菌，或者通过以无菌固体组合物形式加入灭菌剂，组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质。
为了延长本公开化合物的效果，通常理想延缓从皮下或肌内注射吸收化合物。这可用具有不良水溶解性的结晶或非晶物质的液体悬浮体来实现。因此，化合物的吸收速率取决于其溶出速率，这又可取决于晶体大小和结晶型。或者，通过使化合物在油媒介物中溶解或悬浮，可延迟胃肠外给药化合物型的吸收。通过在生物可降解聚合物(例如，聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质，也制备可注射长效剂型。根据化合物与聚合物之比和所用具体聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。通过使化合物截留于与身体组织相容的脂质体或微乳液，也可制备长效可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过混合本公开的化合物与适合无刺激性赋形剂或载体制备栓剂，例如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡，这些在环境温度为固体，但在体温为液体，因此在直肠或阴道腔融化，并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与下列混合：惰性药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
使用诸如乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇等的赋形剂，也可在软和硬填充明胶胶囊中用类似类型固体组合物作为填料。可用包衣料和壳制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型，例如肠溶衣料和在药物配制领域熟知的其它包衣料。它们可任选包含遮光剂，也可以为使它们只或优先在肠道的某些部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。使用诸如乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇等的赋形剂，也可在软和硬填充明胶胶囊中用类似类型固体组合物作为填料。
活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂以微囊化形式。可用包衣料和壳制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型，例如肠溶衣料、控释衣料和在药物配制领域熟知的其它包衣料。在这些固体剂型中，活性化合物可与惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。这些剂型也可包含惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选包含遮光剂，也可以为使它们只或优先在肠道的某些部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本公开化合物局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。在本公开范围内也涵盖眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂。另外，本公开涵盖使用透皮贴剂，透皮贴剂有控制化合物输送到身体的另外的优点。通过使化合物溶解或分配于适合介质，可制备此类剂型。也可用吸收促进剂增加化合物跨皮肤的通量。通过提供速率控制膜，或者在聚合物基质或凝胶中分散化合物，可控制速率。
也应了解，可在组合治疗中利用任何上述实施方案之一的共晶(例如，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶)或其药学上可接受的组合物，即，可与一种或多种其它所需治疗或医疗程序同时、在其之前或之后给予任何上述实施方案的共晶(例如，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶)或其药学上可接受的组合物。在组合方案中利用的治疗(治疗或程序)的具体组合应考虑所需治疗和/或程序和要达到的所需治疗效果的相容性。也应了解，所用治疗可对相同疾病达到所需效果(例如，发明化合物可与用于治疗相同疾病的另外剂同时给药)，或者，它们可达到不同效果(例如，控制任何副作用)。如本文所用，正常给药治疗或预防具体疾病或病症的附加治疗剂称为“适用于正被治疗的疾病或病症”。
在一个实施方案中，附加治疗剂选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、本公开化合物以外的CFTR调节剂或营养剂。
在一个实施方案中，附加治疗剂为在细胞表面稳定CFTR存在的化合物，例如Rac1信号传导的活化剂，肝细胞生长因子(HGF)为其实例。
在一个实施方案中，附加治疗剂为抗生素。本文所用示例性抗生素包括妥布霉素(包括妥布霉素吸入粉(TIP))、阿奇霉素、cayston、氨曲南(包括氨曲南的气溶胶化型)、阿米卡星(包括其脂质体制剂)、环丙沙星(包括其适用于通过吸入给药的制剂)、左氧氟沙星(levoflaxacin)(包括其气溶胶化制剂)和两种抗生素的组合(例如，磷霉素和妥布霉素)。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为粘液溶解剂。在本文中使用的示例性粘液溶解剂包括Pulmozyme®.
在另一个实施方案中，附加治疗剂为支气管扩张剂。示例性支气管扩张剂包括沙丁胺醇、硫酸奥西那林(metaprotenerol sulfate)、乙酸吡布特罗、沙美特罗或tetrabuline sulfate。
在另一个实施方案中，附加治疗剂有效用于恢复肺呼吸道表面液体。这些剂改善盐出入细胞，从而使肺呼吸道中的粘液更加水合，因此，更容易清除。示例性此类剂包括高渗盐水、地纽福索钠([[(3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基氧杂戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代嘧啶-1-基)-3,4-二羟基氧杂戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧基-羟基磷酰基]磷酸氢盐)或bronchitol(甘露醇的吸入制剂)。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为抗炎剂，即，可减轻肺中炎症的药剂。本文所用示例性此类剂包括布洛芬、二十二碳六烯酸(docosahexanoic acid) (DHA)、西地那非、吸入谷胱甘肽、吡格列酮、羟氯喹或辛伐他汀(simavastatin)。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为化合物1的共晶以外的增强或诱导CFTR活性的化合物。示例性此类剂包括阿塔鲁伦(“PTC124®”; 3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽、兰考韦泰、地来司他(人重组嗜中性弹性蛋白酶抑制剂)和cobiprostone(7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊并[b]吡喃-5-基}庚酸)。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为营养剂。示例性营养剂包括胰脂肪酶(胰酶(pancreating enzyme)代替物)，包括Pancrease®、Pancreacarb®、Ultrase®或Creon®、Liprotomase®(以前为Trizytek®)、Aquadeks®或谷胱甘肽吸入剂。在一个实施方案中，附加营养剂为胰脂肪酶。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为选自庆大霉素、姜黄素、环磷酰胺、4-苯基丁酸酯、麦格司他、非洛地平、尼莫地平、Philoxin B、染料木素、芹菜素、cAMP/cGMP增强剂或诱导剂(例如，咯利普兰、西地那非、米力农、他达拉非、氨力农、异丙肾上腺素、沙丁胺醇和almeterol)、脱氧精胍菌素、HSP 90抑制剂、HSP 70抑制剂、蛋白酶体抑制剂(例如，环氧酶素)、乳胞素等的化合物。
在另一个实施方案中，附加治疗剂直接通过阻断通道或间接通过调节导致ENaC活性增加的蛋白酶(例如，丝氨酸(seine)蛋白酶、通道活化蛋白酶)降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性。示例性此类剂包括卡莫司他(类胰蛋白酶蛋白酶抑制剂)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic和阿米洛利。降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性的附加治疗剂可例如发现于PCT公布No. WO2009/074575，其全部内容全文通过引用结合到本文中。
在本文所述其它疾病中，CFTR调节剂的组合，例如本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶和降低ENaC活性的药剂，用于治疗Liddle综合征、囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥和干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sire)、呼吸道感染(急性和慢性，病毒和细菌性)和肺癌。
CFTR调节剂的组合，例如本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶和降低ENaC活性的药剂，也用于治疗由上皮钠通道阻断介导的疾病，也包括与跨上皮异常流体调节相关呼吸疾病以外的疾病，可涉及其表面上保护性表面液体异常生理，例如口腔干燥(口干)或干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sire)(干眼病)。另外，可用肾中上皮钠通道阻断促进利尿，从而诱导降压作用。
慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿和在其它药物治疗后呼吸道高反应性加剧，具体地讲，其它吸入药物治疗。在一些实施方案中，CFTR调节剂的组合，例如本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶和降低ENaC活性的药剂，用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包括急性、花生吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶以外的CFTR调节剂，即，具有调节CFTR活性作用的药剂。示例性此类剂包括阿塔鲁伦(“PTC124®”;3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽、兰考韦泰、地来司他(人重组嗜中性弹性蛋白酶抑制剂)和cobiprostone(7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊并[b]吡喃-5-基}庚酸)、(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸或(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。在一个实施方案中，附加治疗剂为(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸或(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。在另一个实施方案中，附加治疗剂为(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。在另一个实施方案中，附加治疗剂为(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。
在一个实施方案中，附加治疗剂为本公开化合物以外的CFTR调节剂。
本公开组合物中附加治疗剂的量不大于在包含本发明治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常给药的量。本公开组合物中附加治疗剂的量优选为在包含本发明治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常存在量的约50%至100%。
任何上述实施方案的共晶(例如，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶)或其药学上可接受的组合物也可加入用于涂覆可植入医疗装置的组合物，例如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，在另一个方面，本公开包括一种用于涂覆可植入装置的组合物，所述组合物包含以上一般描述本公开化合物和种类及亚类及适用于涂覆所述可植入装置的载体。在另一个方面，本公开包括一种用组合物涂覆的可植入装置，所述组合物包含以上一般描述本公开化合物和种类及亚类及适用于涂覆所述可植入装置的载体。适合涂料和经涂覆可植入装置的一般制备描述于美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料一般为生物相容性聚合物材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。涂料可任选进一步由氟聚硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的适合面涂层覆盖，以给予组合物控释性质。
在一个实施方案中，本公开特征为包含本公开片剂、单独治疗剂或其药物组合物的试剂盒。在一个实施方案中，附加治疗剂为CFTR校正剂。在另一个实施方案中，该治疗剂为(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸或(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。在另一个实施方案中，该治疗剂为(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。在另一个实施方案中，该治疗剂为(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。在另一个实施方案中，片剂和治疗剂在分开的容器中。在另一个实施方案中，本公开的试剂盒接近其中本公开的化合物或药物组合物和一种或多种附加治疗剂在分开的容器的试剂盒。在一个实施方案中，分开的容器为瓶。在另一个实施方案中，分开的容器为管形瓶。在另一个实施方案中，分开的容器为泡罩包装。在另一个实施方案中，容器为瓶、管形瓶、泡罩包装或其组合。
本公开的另一个方面涉及调节生物样品或患者(例如，体外或体内)的CFTR活性，方法包括给予患者任何上述实施方案的共晶(例如，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶)或其药学上可接受的组合物或使所述生物样品与其接触。本文所用术语“生物样品”包括(没有限制)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物得到的活检物质；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪或其它体液或提取物。
调节生物样品的CFTR用于本领域技术人员已知的多种用途。这些用途的实例包括但不限于研究生物和病理现象中的CFTR和比较性评价CFTR的新调节剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种调节体外或体内阴离子通道活性的方法，所述方法包括使所述通道与本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶或其药学上可接受的组合物接触的步骤。在一些实施方案中，阴离子通道为氯离子通道或碳酸氢根离子通道。在其它实施方案中，阴离子通道为氯离子通道。
根据一个供选实施方案，本公开提供一种增加细胞膜中功能CFTR数的方法，所述方法包括使所述细胞与任何上述实施方案之一的共晶(例如，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶)或其药学上可接受的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，通过测定跨膜电压电位检测CFTR活性。测定生物样品中跨膜电压电位的方法可利用任何在本领域已知的方法，例如光学膜电位检验或其它电生理学方法。
光学膜电位检验利用Gonzalez和Tsien描述的压敏FRET感测器(见Gonzalez, J.E.和R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energytransfer in single cells"(在单细胞中由荧光共振能量转移感测电压), Biophys J 69(4):1272-80, 和Gonzalez, J. E.和R. Y. Tsien (1997); "Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer"(使用荧光共振能量转移的细胞膜电位的改良指示器) Chem Biol 4(4):269-77)与测定荧光变化的仪器(例如, Voltage/Ion Probe Reader (VIPR)) (见Gonzalez, J. E., K. Oades,et al.(1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channeltargets"(筛选离子通道靶的细胞基检验和检测仪器) Drug Discov Today 4(9):431-439)组合。
这些压敏检验基于膜溶压敏染料DiSBAC2(3)和荧光磷脂CC2-DMPE(结合到质膜的外叶并作为FRET供体)之间的荧光共振能量转移(FRET)变化。膜电位(Vm)变化引起带负电荷DiSBAC2(3)跨质膜再分布，因此，从CC2-DMPE的能量转移量变化。监测荧光发射变化可使用VIPRTM II，这是一种设计在96-或384-孔微量滴定板中进行细胞基筛选的集成液体控制器和荧光检测器。
在另一个方面，本公开提供用于测定体外或体内生物样品中CFTR或其片段活性的试剂盒，该试剂盒包括(i)包含任何上述实施方案的共晶(例如，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶)的组合物；和(ii)关于a)使组合物与生物样品接触和b)测定所述CFTR或其片段活性的说明书。在一个实施方案中，试剂盒还包括关于a)使另外的组合物与生物样品接触；b)测定在所述另外的化合物存在下所述CFTR或其片段的活性；和c)将在另外的化合物存在下CFTR的活性与在任何上述实施方案的共晶(例如，本文所述化合物1:甘油三酸酯共晶)存在下CFTR的密度比较的说明书。在一些实施方案中，用试剂盒测定CFTR密度。
在另一个方面，本公开提供用于测定体外或体内生物样品中CFTR或其片段活性的试剂盒，该试剂盒包括：
(i)包含任何上述实施方案的共晶(例如，化合物1:甘油三酸酯共晶)的组合物；
(ii)关于：
(a)使组合物与生物样品接触；
(b)测定所述CFTR或其片段的活性
的说明书。
在一个实施方案中，试剂盒进一步包括关于
i.使另外的组合物与生物样品接触；
ii.测定在所述另外的化合物存在下所述CFTR或其片段的活性；和
iii.将在另外的化合物存在下CFTR或其片段的活性与在任何上述实施方案的共晶(例如，化合物1:甘油三酸酯共晶)存在下CFTR或其片段的密度比较
的说明书。
在另一个实施方案中，比较所述CFTR或其片段活性的步骤提供所述CFTR或其片段密度的量度。
为了更充分描述本公开，现阐述以下实施例。应了解，这些实施例只是为了说明，不应解释为以任何方式限制本公开。
实施例
初始制备化合物1
化合物1如WO 2010/18162、US 2010/0267768和US 8,476,442中所述制备，所述文献通过引用结合到本文中。以下也描述制备。
将化合物A(1.0eq.)和化合物B(1.1eq.)加到反应器。加入2-MeTHF(4.0vol.，相对于化合物A)，随后加入EtOAc(2.5eq.)中的T3P® 50%溶液。用2-MeTHF(3.5vol.)洗涤T3P加料容器。然后加入吡啶(2.0eq.)。将所得悬浮液加热到45.0至50.0℃，并在此温度保持15小时。取样，并通过HPLC检查完成。一旦完成，就使所得混合物冷却到20.0℃+/-5.0℃。加入2-MeTHF(12.5vol.)稀释混合物。用水(10.0vol.)洗涤反应混合物3次。加入2-MeTHF，使反应总体积达到40.0vol.(已加~16.5vol.)。利用2-MeTHF，通过在35.0℃+/-5℃从40vol.连续蒸馏到30vol.去除残余水，直到使用卡尔-费歇尔方法的过程中控制检验显示水含量不大于1.0%w/w。使溶液冷却到20.0℃+/-5.0℃。向此溶液加入NaOMe/MeOH(1.7equiv)，以进行碳酸酯水解。搅拌反应不少于1.0小时，并通过HPLC检查完成。一旦完成，反应用1N HCl/H2O(10.0vol.)猝灭，并用0.1N HCl(10.0vol.)洗涤。精密过滤有机溶液，以去除任何微粒，并放入第二烧瓶。将经过滤溶液在25.0℃+/-5.0℃在减压下浓缩到20vol。加CH3CN到40vol.，并将溶液在25.0℃+/-5.0℃浓缩到20vol。将加入CH3CN和浓缩再重复2次，使得总共3次加入CH3CN和4次浓缩到20vol。在最终浓缩到20vol.后，加入16.0vol. CH3CN，随后加入4.0vol. H2O，以得到相对于化合物A 40vol. 10% H2O/CH3CN最终浓度。使此浆料回流5小时。使浆料冷却到20.0℃+/-5.0℃，并过滤。用CH3CN(5vol.)洗涤饼2次。将所得固体在真空烘箱中在50.0℃+/-5.0℃干燥，直至达到恒重。
制备纯非晶型化合物1
根据表A，通过将如上制备的化合物1搅拌进入90% MEK/10%水，制备以下溶液。
表 A
| (MEK/水=90/10) | 重量(g) |
| MEK | 360.00 |
| 水 | 40.00 |
| 化合物1(如上制备) | 35.00 |
| 总溶液重量 | 400.00 |
| 固体载量 | 35.00 |
使用表B中所用参数，利用除湿器B-296和惰性回路Inert Loop B-295，在BuchiMini Spray Dryer B-290小型喷雾干燥器上进行喷雾干燥。系统用要喷雾的溶剂饱和，并在喷雾干燥前使入口和出口温度平衡。在浅盘中合并来自收集容器和旋风分离器的粉末，并在真空烘箱中利用轻微氮吹洗干燥7天。然后，在真空烘箱中在75至80℃和约0.1mmHg压力干燥非晶型物质，直至通过1H NMR使MEK浓度减小到<1.0%w/w(50小时)。在N2 50℃下冷却后从真空移出该物质。
表B：喷雾干燥参数
| 入口温度 | 110℃ |
| 出口温度 | 50-60℃ |
| 氮压力 | 120 psi |
| 吸气器 | 100 % |
| 泵速 | 45 % |
| 喷嘴 | 1mm |
| 雾化器 | 35 mm |
| 过滤压力 | -50至-70mbar |
| 冷凝器温度 | -5℃ |
| 运行时间 | 40 min. |
制备化合物1的共晶
方法1：在HEL Polyblock合成器中，在40℃或高于甘油三酸酯熔点5℃-10℃，通过以5%-10%重量/体积固体载量在纯甘油三酸酯中浆化或搅拌纯非晶型化合物1经历至少18小时，制备所有纯化合物1共晶。利用偏振光显微法，通过悬浮颗粒的双折射确定转化完成。使用Millipore 2ml离心装置，通过离心过滤分离粗共晶。
在一些情况下，收集母液制备另外的化合物1共晶，以提高与甘油三酸酯相关的产率。这通过以5%-10%重量/体积比在母液中浆化或搅拌纯非晶型化合物1经历18小时来实现。对于另外的转化，使用母液不多于两次。随后转化的粗共晶并入2ml离心装置，并以1.5:2体积/重量比加入庚烷。在简短涡旋混合物后，通过离心过滤过滤庚烷，并收集固体。通过在40至45℃在真空中干燥至少18小时去除过量庚烷。通过1H溶液态NMR定期检查庚烷含量，并继续干燥，直至庚烷在可接受水平，例如，直至观察到重叠甘油三酸酯和庚烷CH3共振不进一步减小。
方法2：将约50mg纯非晶型混合物1加到约1g甘油三酸酯，加热到80℃，并在此温度保持至少1小时。然后使溶液冷却到高于甘油三酸酯熔点的温度，以结晶出化合物1共晶。为了改善结晶品质和大小，再次加热系统到80℃，并冷却。重复温度循环，直至得到适合大小的结晶用于分析。通过在高于甘油三酸酯熔点的温度离心过滤分离所有化合物1共晶。
化合物1共晶的表征
所用表征技术：
X-射线粉末衍射(XRPD)分析：使用Pananalytical Empyrean II或Bruker D8Advance衍射仪，以反射模式在室温得到XRPD图。将粉末样品放入Pananalytical不锈钢样品固定器或Bruker浅腔样品固定器，并分别在15rpm旋转。仪器参数列于下表中。
13C固态核磁共振谱(13C ssNMR)：对所有13C ssNMR试验使用装配有Bruker-Biospin 4mm HFX探针的Bruker-Biospin 400MHz宽口径AVance III能谱仪。将样品包入4mm ZrO2转子，并在幻角自旋(MAS)条件利用12.5kHz旋转速度旋转。碳CPMAS试验的CP接触时间设定到2ms。利用具有线性坡升(50%至100%)的CP质子脉冲。对于外参比样品(甘氨酸)优化Hartmann-Hahn匹配。利用约100kHz场强，使用TPPM15去偶序列。在所有13C CPMAS试验中，将弛豫延迟设定到5s。用饱和恢复序列检测1H T1值。所有谱用在29.5ppm的金刚烷(adamantine)高磁场共振在外部作参比。样品温度控制到275K。
热重量分析(TGA)：在TA Instruments Q5000 V3.8型热重量分析仪上进行热重量分析(TGA)。将约5-15mg固体样品放入铂样品盘，并在60mL/min样品和40mL/min平衡氮流以10℃/min从环境温度加热到350℃。用TA Instruments Universal Analysis 2000软件V4.4A分析所有温谱图。
差示扫描量热法(DSC)：用配有Universal Analysis 2000软件的TA InstrumentsDSC Q2000得到DSC迹线。将0.5-2mg量化合物1共晶称入铝盘，并用针孔盖密封。将样品以10℃/min从环境温度加热到350℃或300℃。
1H溶液核磁共振谱(1H NMR)：对所有试验使用装配有Bruker-Biospin 5mm宽带探针的Bruker窄口径400MHz AvanceIII Nanobay能谱仪。在5mm NMR管中，使约0.5-2mg化合物1共晶样品溶于0.65ml丙酮-d6(对于化合物1:三油酸甘油酯和化合物1:三亚油酸甘油酯)或DMSO-d6(对于化合物1:三辛酸甘油酯)。选择60s弛豫延迟，以使化合物1和甘油三酸酯上不同质子位置之间的1H差别弛豫最大限度地减小。所有谱用在0.0ppm的四甲基硅烷内标作参比。
所有1H NMR溶液态谱与存在化合物1和相应甘油三酸酯共形成物二者一致，并符合化学纯共晶。与单独纯组分谱比较，对于化合物1和甘油三酸酯二者，在溶解共晶的谱中没有显著位移。这提供在溶液中共晶组分离解的迹象，证明在固体中化合物1和甘油三酸酯缔合的弱缔合。关于1H NMR谱中化合物1:三辛酸甘油酯中质子的积分强度之比表明共晶中3:1(化合物1:甘油三酸酯)化学计量，而化合物1:三油酸甘油酯的积分强度和化合物1:三亚油酸甘油酯积分强度表明相应共晶中6:1(化合物1:甘油三酸酯)化学计量。对于化合物1:三辛酸甘油酯共晶，由溶液态1H NMR测定的化学计量与通过热重量分析测定的化学计量一致。
1H NMR结果与共晶的高效液相色谱分析一致。对于化合物1:三辛酸甘油酯、化合物1:三油酸甘油酯和化合物1:三亚油酸甘油酯共晶，测定检验值为72.1%(w:w)、72.4%(w:w)和68.6%(w:w)化合物1。用UV检测发现杂质小于0.5%总量。
质谱分析：如以下关于各复合物所述进行质谱分析。
单晶X-射线结晶学：在设定到80℃的烘箱中，通过在1000mg甘油三酸酯中溶解56mg非晶型化合物1制备单晶。在结晶时移出一些结晶，用于单晶X-射线分析。在100K温度，利用波长0.70158Å在ESFR同步加速器源(参考编号Phil Pattison 130813)上得到衍射数据。用SHELX程序(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解释和修正结构。
化合物1:三辛酸甘油酯的表征
化合物1:三辛酸甘油酯的XRPD：
用Panalytical Empyrean II diffractometer衍射仪得到图3中化合物1:三辛酸甘油酯的示例性X-射线粉末衍射(XRPD)图。如XRPD图中观察的化合物1:三辛酸甘油酯的XRPD代表峰提供于以下表C中。所有以下所列峰大于最大峰强度的5%。
表C
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 3.5 |
| 2 | 6.0 |
| 3 | 6.9 |
| 4 | 9.1 |
| 5 | 10.9 |
| 6 | 12.0 |
| 7 | 12.5 |
| 8 | 13.2 |
| 9 | 13.7 |
| 10 | 15.0 |
| 11 | 16.2 |
| 12 | 16.9 |
| 13 | 18.0 |
| 14 | 19.3 |
| 15 | 20.2 |
| 16 | 21.7 |
| 17 | 22.5 |
| 18 | 23.8 |
| 19 | 25.8 |
| 20 | 27.0 |
| 21 | 27.6 |
| 22 | 28.3 |
| 23 | 30.0 |
| 24 | 31.0 |
| 25 | 32.6 |
化合物1:三辛酸甘油酯的13C ssNMR
化合物1:三辛酸甘油酯的示例性13C固态核磁共振谱(13C ssNMR)谱图显示于图4中。化合物1:三辛酸甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表D中。
表D
化合物1:三辛酸甘油酯的TGA
化合物1:三辛酸甘油酯的示例性热重量分析(TGA)迹线显示于图5中。对于化合物1:三辛酸甘油酯，从150℃至300℃观察到对应于三辛酸甘油酯蒸发的28.3%失重。基于物质失重的计算化合物1:三辛酸甘油酯摩尔比为1:3.1。
化合物1:三辛酸甘油酯的DSC
化合物1:三辛酸甘油酯的示例性差示扫描量热法(DSC)温谱图显示于图6中。温谱图在186℃具有吸热，对应于化合物1:三辛酸甘油酯熔融。温谱图检测误差为±0.2℃。在此吸热之后是放热，对应于重结晶为纯型化合物1，然后在以后吸热事件中熔融。
化合物1:三辛酸甘油酯的1H NMR
DMSO-d6中化合物1:三辛酸甘油酯的示例性1H核磁共振(1H NMR)谱显示于图7中。
表E和表F分别概括1H NMR数据和指定化合物1和三辛酸甘油酯氢。指定化合物1中氢所用的编号系统如下：
。
指定三辛酸甘油酯中氢所用的编号系统如下：
。
表E
表F
对于化合物1的位置3和6对组合积分强度校准积分，得到2.00单位。
质谱分析：在Agilent 6210飞行时间质谱仪上测定化合物1:三辛酸甘油酯的精确质量。样品在MeOH中溶解到约0.1mg/ml，并用注射泵通过直流注射来注射。用0体积空白螺母(blank nut)进行直接注射分析。
发现以下质量，证明化合物1:三辛酸甘油酯分子组成的等同性。
化合物1：HRMS (ESI-TOF) m/z:[M + H]+ 对C24H29N2O3+计算为393.2173；实验值：393.2179.
三辛酸甘油酯：HRMS (ESI-TOF) m/z:[M + NH3]+ 对C27H54NO6+计算为488.3947；实验值：488.3951.
化合物1:三辛酸甘油酯的分子离子和精确质量
化合物1:三油酸甘油酯的表征
化合物1:三油酸甘油酯的XRPD：
用Panalytical Empyrean II diffractometer衍射仪得到图8中所示化合物1:三油酸甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三油酸甘油酯的代表峰提供于以下表G中。所有以下所列峰大于最大峰强度的5%。
表G
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 3.5 |
| 2 | 6.9 |
| 3 | 9.2 |
| 4 | 9.8 |
| 5 | 10.4 |
| 6 | 10.9 |
| 7 | 12.0 |
| 8 | 12.7 |
| 9 | 13.3 |
| 10 | 13.8 |
| 11 | 15.1 |
| 12 | 16.3 |
| 13 | 16.9 |
| 14 | 18.1 |
| 15 | 18.5 |
| 16 | 19.4 |
| 17 | 19.9 |
| 18 | 20.2 |
| 19 | 21.2 |
| 20 | 21.8 |
| 21 | 22.6 |
| 22 | 23.8 |
| 23 | 26.0 |
| 24 | 27.0 |
| 25 | 27.8 |
| 26 | 28.5 |
| 27 | 30.0 |
| 28 | 30.6 |
| 29 | 32.7 |
化合物1:三油酸甘油酯的13C ssNMR
化合物1:三油酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱显示于图9中。化合物1:三油酸甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表H中。
表H
| 峰编号 | <sup>13</sup>C化学位移(± 0.1 ppm) |
| 1 | 178.6 |
| 2 | 172.9 |
| 3 | 171.6 |
| 4 | 169.9 |
| 5 | 165.0 |
| 6 | 155.0 |
| 7 | 142.9 |
| 8 | 139.3 |
| 9 | 137.4 |
| 10 | 134.5 |
| 11 | 133.0 |
| 12 | 130.5 |
| 13 | 127.3 |
| 14 | 126.0 |
| 15 | 119.3 |
| 16 | 117.7 |
| 17 | 112.1 |
| 18 | 67.2 |
| 19 | 63.9 |
| 20 | 59.6 |
| 21 | 35.8 |
| 22 | 34.8 |
| 23 | 31.7 |
| 24 | 30.5 |
| 25 | 28.2 |
| 26 | 24.6 |
| 27 | 23.6 |
| 28 | 14.7 |
化合物1:三油酸甘油酯的TGA
化合物1:三油酸甘油酯的示例性TGA迹线显示于图10中。对于化合物1:三油酸甘油酯，从150℃至300℃观察到1.1%失重。由于其高沸点，未观察到三油酸甘油酯蒸发。
化合物1:三油酸甘油酯的DSC
化合物1:三油酸甘油酯的示例性DSC温谱图显示于图11中。温谱图在197.5℃具有吸热，对应于化合物1:三油酸甘油酯熔融。吸热检测误差为±0.2℃。在此吸热事件之后是放热，对应于纯型化合物1结晶。观察到另一次吸热，对应于该纯型化合物1熔融。观察到第二纯型化合物1另一次随后的放热重结晶。随后吸热对应于该第二型化合物1熔融。
化合物1:三油酸甘油酯的1H NMR
化合物1:三油酸甘油酯的示例性1H NMR谱显示于图12中。
表I和表J分别概括1H NMR数据和指定化合物1和三油酸甘油酯氢。指定化合物1中氢所用的编号系统如上所示。
指定三油酸甘油酯中氢所用的编号系统如下：
.
表 I
表J
对于化合物1的位置3和6对组合积分强度校准积分，得到2.00单位。在化合物1的位置22慢H-D交换导致对于化合物1对H23观察到二重峰(位置22 H)和单峰(位置22 D)二者。
化合物1:三油酸甘油酯的质谱分析
在Thermo LTQ Orbi Trap XL质谱仪上测定该复合物的精确质量。样品在MeOH中溶解到约0.1mg/ml，并用注射泵以50µl/s速率通过直流注射来注入。用FTMS分析仪在30000分辨率设定采集50次扫描。
发现以下质量，证明化合物1:三油酸甘油酯分子组成的等同性。
化合物1：HRMS (ESI-TOF) m/z:[M + H]+ 对C24H29N2O3+计算为393.2173；实验值：393.2170.
三油酸甘油酯：HRMS (ESI-TOF) m/z:[M +化合物1 + H]+ 对C81H133N2O9+计算为1278.0006；实验值：1277.9991。
化合物1:三油酸甘油酯的分子离子和精确质量
化合物1:三亚油酸甘油酯的表征
化合物1:三亚油酸甘油酯的XRPD：
用Panalytical Empyrean II diffractometer衍射仪得到图13中所示化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三亚油酸甘油酯的代表峰提供于以下表K中。所有以下所列峰大于最大峰强度的5%。
表K
化合物1:三亚油酸甘油酯的13C ssNMR
化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱显示于图14中。化合物1:三亚油酸甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表L中。
表L
| 峰编号 | <sup>13</sup>C化学位移(± 0.1 ppm) |
| 1 | 178.5 |
| 2 | 172.8 |
| 3 | 171.5 |
| 4 | 169.8 |
| 5 | 165.1 |
| 6 | 155.0 |
| 7 | 142.9 |
| 8 | 139.3 |
| 9 | 137.4 |
| 10 | 134.4 |
| 11 | 133.1 |
| 12 | 130.6 |
| 13 | 126.0 |
| 14 | 119.3 |
| 15 | 117.6 |
| 16 | 112.0 |
| 17 | 86.5 |
| 18 | 67.2 |
| 19 | 63.9 |
| 20 | 59.7 |
| 21 | 35.8 |
| 22 | 34.8 |
| 23 | 31.7 |
| 24 | 30.6 |
| 25 | 28.2 |
| 26 | 14.8 |
化合物1:三亚油酸甘油酯的TGA
化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性TGA迹线显示于图15中。对于化合物1:三亚油酸甘油酯，从40℃至190℃观察到1.7%失重。由于其高沸点，未观察到三亚油酸甘油酯蒸发。
化合物1:三亚油酸甘油酯的DSC
化合物1:三亚油酸甘油酯的示例性DSC温谱图显示于图16中。图16中化合物1:三亚油酸甘油酯的温谱图在182.3℃具有吸热，对应于化合物1:三亚油酸甘油酯熔融。吸热检测误差为±0.2℃。在此吸热事件之后是放热，对应于纯型化合物1结晶。观察到另一次吸热，对应于该纯型熔融。观察到第二纯型化合物1另一次随后放热重结晶。随后吸热对应于该第二型化合物1熔融。
化合物1:三亚油酸甘油酯的1H NMR
化合物1:三油酸甘油酯的示例性1H NMR谱显示于图17中。
表M和表N分别概括1H NMR数据和指定化合物1和三油酸甘油酯氢。指定化合物1中氢所用的编号系统如上所示。对于化合物1的位置3和6对组合积分强度校准积分，得到2.00单位。
指定三亚油酸甘油酯中氢所用的编号系统如下：
。
表M
表N
对于化合物1的位置3和6对组合积分强度校准积分，得到2.00单位。在化合物1的位置22慢H-D交换导致对于化合物1对H23观察到二重峰(位置22 H)和单峰(位置22 D)二者。
化合物1:三亚油酸甘油酯的质谱分析
在LTQ Orbi Trap XL质谱仪上测定该复合物的精确质量。样品在MeOH中溶解到约0.1mg/ml，并用注射泵以2µl/s速率通过直流注射来注入。用FTMS分析仪在30000分辨率设定采集50次扫描。
发现以下质量，证明化合物1:三亚油酸甘油酯分子组成的等同性。
化合物1：HRMS (ESI-TOF) m/z:[M + H]+ 对C24H29N2O3+计算为393.2173；实验值：393.2176.
三亚油酸甘油酯：HRMS (ESI-TOF) m/z: [M +化合物1 + H]+ 对C81H127N2O9+计算为1271.9536；实验值：1271.9541
化合物1:三亚油酸甘油酯的分子离子和精确质量
化合物1:三醋精的表征
化合物1:三醋精的XRPD：
用Panalytical Empyrean II diffractometer衍射仪得到图18中所示化合物1:三醋精的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三醋精的代表峰提供于以下表O中。所有以下所列峰大于最大峰强度的5%。
表O
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 4.9 |
| 2 | 9.5 |
| 3 | 9.8 |
| 4 | 14.7 |
| 5 | 16.5 |
| 6 | 18.2 |
| 7 | 23.1 |
化合物1:三醋精的13C ssNMR
化合物1:三醋精的示例性13C ssNMR谱显示于图19中。化合物1:三乙酸甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表P中。
表P
化合物1:三醋精的DSC
化合物1:三醋精的示例性DSC温谱图显示于图20中。化合物1:三醋精的温谱图在123.9℃具有吸热，对应于化合物1:三醋精共晶熔融。在此事件之后是在141.9℃另一次吸热，在193.8℃另一次吸热。
化合物1:三丁酸甘油酯的表征
化合物1:三丁酸甘油酯的XRPD：
用Panalytical Empyrean II diffractometer衍射仪得到图21中所示化合物1:三丁酸甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三丁酸甘油酯的代表峰提供于以下表Q中。所有以下所列峰大于最大峰强度的5%。
表Q
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 4.8 |
| 2 | 4.9 |
| 3 | 6.8 |
| 4 | 9.5 |
| 5 | 9.6 |
| 6 | 14.3 |
| 7 | 18.0 |
| 8 | 19.0 |
| 9 | 19.8 |
| 10 | 21.4 |
| 11 | 22.6 |
| 12 | 23.8 |
化合物1:三硬脂酸甘油酯的表征
化合物1:三硬脂酸甘油酯的XRPD：
用Bruker D8 Advance diffractometer衍射仪得到图22中所示化合物1:三硬脂酸甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三硬脂酸甘油酯的代表峰提供于以下表R中。所有以下所列峰等于或大于最大峰强度的1%。
表R
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 3.6 |
| 2 | 5.4 |
| 3 | 6.2 |
| 4 | 6.9 |
| 5 | 9.3 |
| 6 | 11.0 |
| 7 | 12.1 |
| 8 | 12.6 |
| 9 | 13.4 |
| 10 | 13.9 |
| 11 | 15.4 |
| 12 | 16.4 |
| 13 | 17.0 |
| 14 | 18.2 |
| 15 | 18.5 |
| 16 | 19.4 |
| 17 | 20.0 |
| 18 | 20.4 |
| 19 | 21.8 |
| 20 | 23.8 |
| 21 | 26.0 |
| 22 | 27.0 |
| 23 | 28.4 |
| 24 | 29.1 |
| 25 | 29.9 |
| 26 | 31.2 |
| 27 | 32.8 |
化合物1:三硬脂酸甘油酯的13C ssNMR
化合物1:三硬脂酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱显示于图23中。化合物1:三硬脂酸甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表S中。
表S
化合物1:三硬脂酸甘油酯的DSC：
化合物1:三硬脂酸甘油酯的示例性DSC温谱图显示于图24中。图24中化合物1:三硬脂酸甘油酯的温谱图在55.1℃具有吸热，对应于化合物1:三硬脂酸甘油酯共晶和三硬脂酸甘油酯的低共熔熔融。在此事件之后是在71.3℃另一次吸热，对应于纯三硬脂酸甘油酯熔融。在201.3℃吸热和在208.1℃放热(峰)重叠分别对应于共晶熔融和纯化合物1结晶。在284.7℃另一次吸热对应于纯型化合物1熔融。
化合物1:三棕榈酸甘油酯的表征
化合物1:三棕榈酸甘油酯的XRPD：
用Bruker D8 Advance diffractometer衍射仪得到图25中所示化合物1:三棕榈酸甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三棕榈酸甘油酯的代表峰提供于以下表T中。所有以下所列峰大于最大峰强度的1%。
表T
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 3.5 |
| 2 | 6.0 |
| 3 | 6.9 |
| 4 | 9.3 |
| 5 | 11.0 |
| 6 | 13.8 |
| 7 | 15.1 |
| 8 | 16.3 |
| 9 | 17.0 |
| 10 | 18.2 |
| 11 | 19.4 |
| 12 | 19.9 |
| 13 | 20.3 |
| 14 | 21.8 |
| 15 | 23.7 |
化合物1:三棕榈酸甘油酯的13C ssNMR
化合物1:三棕榈酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱显示于图26中。化合物1:三棕榈酸甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表U中。
表U
化合物1:三棕榈酸甘油酯的DSC
化合物1:三棕榈酸甘油酯的示例性DSC温谱图显示于图27中。图27中化合物1:三棕榈酸甘油酯的温谱图在47.7℃具有吸热，对应于化合物1:三棕榈酸甘油酯共晶和三棕榈酸甘油酯的低共熔熔融。在此事件之后是在63.0℃另一次吸热，对应于纯三棕榈酸甘油酯熔融。在174.9℃吸热和在186.7℃放热重叠分别对应于共晶熔融和纯化合物1结晶。在266.2℃另一次吸热对应于纯型化合物1熔融。
化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的表征
化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的XRPD：
用Bruker D8 Advance diffractometer衍射仪得到图28中所示化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的代表峰提供于以下表V中。所有以下所列峰等于或大于最大峰强度的1%。
表V
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 3.5 |
| 2 | 6.1 |
| 3 | 6.9 |
| 4 | 9.2 |
| 6 | 10.9 |
| 7 | 11.8 |
| 8 | 12.1 |
| 9 | 12.6 |
| 10 | 13.2 |
| 11 | 13.8 |
| 12 | 14.9 |
| 13 | 16.3 |
| 14 | 16.9 |
| 15 | 18.1 |
| 16 | 18.5 |
| 17 | 19.4 |
| 18 | 19.8 |
| 19 | 20.3 |
| 20 | 21.7 |
| 21 | 23.4 |
| 22 | 23.9 |
| 23 | 25.2 |
| 24 | 25.8 |
| 25 | 27.2 |
| 26 | 28.4 |
化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的13C ssNMR
化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的示例性13C ssNMR谱显示于图29中。化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表W中。
表W
化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的单晶X-射线结晶学：
化合物1:三(十二烷酸)甘油酯的代表性单晶x-射线结晶学数据提供于表X-i至X-vii中。
表X-i：结晶数据
表X-ii：数据采集
表X-iii：修正
表X-iv：特殊细节
表X-v：分数原子坐标和各向同性或等效各向同性位移参数(Å2)
| <i>x</i> | <i>y</i> | <i>z</i> | <i>U</i><sub>iso</sub>*/<i>U</i><sub>eq</sub> | |
| C1 | 0.2708 (3) | 0.8168 (4) | 0.1302 (11) | 0.197 (5) |
| C2 | 0.3516 (3) | 0.8099 (3) | 0.1185 (11) | 0.197 (5) |
| C3 | 0.2429 (3) | 0.7620 (4) | 0.1281 (9) | 0.183 (4) |
| N1 | 0.4387 (3) | 0.8802 (2) | 0.0983 (10) | 0.226 (5) |
| H1 | 0.4223 | 0.8979 | 0.0865 | 0.271* |
| C4 | 0.4097 (3) | 0.8311 (3) | 0.1168 (11) | 0.209 (6) |
| C5 | 0.3276 (3) | 0.8423 (3) | 0.1157 (13) | 0.217 (6) |
| O2 | 0.4277 (2) | 0.7989 (2) | 0.1347 (11) | 0.274 (6) |
| C6 | 0.3197 (3) | 0.7569 (3) | 0.1298 (9) | 0.173 (4) |
| H6 | 0.3356 | 0.7356 | 0.1372 | 0.208* |
| O1 | 0.3551 (2) | 0.8934 (2) | 0.1076 (9) | 0.228 (5) |
| N2 | 0.2668 (2) | 0.7333 (2) | 0.1311 (6) | 0.164 (3) |
| H2 | 0.2477 | 0.6986 | 0.1340 | 0.197* |
| C7 | 0.1863 (4) | 0.7341 (5) | 0.1360 (15) | 0.244 (8) |
| H7 | 0.1667 | 0.6965 | 0.1396 | 0.292* |
| C8 | 0.5250 (4) | 0.9194 (3) | 0.1741 (16) | 0.228 (8) |
| H8 | 0.5060 | 0.9049 | 0.2282 | 0.274* |
| C9 | 0.2438 (4) | 0.8470 (4) | 0.1279 (14) | 0.233 (7) |
| H9 | 0.2629 | 0.8843 | 0.1202 | 0.280* |
| O3 | 0.6057 (3) | 0.9569 (3) | 0.2587 (12) | 0.253 (6) |
| H3 | 0.5836 | 0.9407 | 0.2996 | 0.380* |
| C10 | 0.1619 (5) | 0.7629 (6) | 0.1383 (17) | 0.270 (9) |
| H10 | 0.1243 | 0.7450 | 0.1410 | 0.324* |
| C11 | 0.1907 (4) | 0.8204 (5) | 0.1369 (16) | 0.263 (9) |
| H11 | 0.1721 | 0.8393 | 0.1422 | 0.316* |
| C12 | 0.6673 (4) | 1.0096 (4) | 0.1039 (14) | 0.227 (7) |
| C13 | 0.6068 (4) | 0.9709 (4) | 0.1014 (15) | 0.220 (7) |
| C14 | 0.6792 (3) | 1.0569 (4) | 0.1638 (14) | 0.229 (7) |
| H14A | 0.6564 | 1.0445 | 0.2170 | 0.344* |
| H14B | 0.6723 | 1.0818 | 0.1304 | 0.344* |
| H14C | 0.7164 | 1.0747 | 0.1823 | 0.344* |
| C15 | 0.5781 (4) | 0.9486 (3) | 0.1736 (16) | 0.228 (8) |
| C37 | 0.5243 (15) | 0.9305 (18) | -0.1442 (11) | 0.57 (3) |
| H37A | 0.5473 | 0.9689 | -0.1506 | 0.857* |
| H37B | 0.4974 | 0.9174 | -0.1915 | 0.857* |
| H37C | 0.5457 | 0.9132 | -0.1493 | 0.857* |
| C17 | 0.5782 (4) | 0.9571 (5) | 0.0208 (16) | 0.279 (12) |
| H17 | 0.5998 | 0.9664 | -0.0312 | 0.334* |
| C18 | 0.5182 (5) | 0.9296 (5) | 0.0001 (12) | 0.289 (10) |
| C19 | 0.6974 (4) | 0.9824 (4) | 0.1357 (16) | 0.247 (8) |
| H19A | 0.7322 | 1.0090 | 0.1585 | 0.371* |
| H19B | 0.7020 | 0.9634 | 0.0855 | 0.371* |
| H19C | 0.6774 | 0.9572 | 0.1836 | 0.371* |
| C20 | 0.6882 (5) | 1.0244 (10) | 0.007 (2) | 0.336 (17) |
| H20A | 0.6658 | 0.9950 | -0.0336 | 0.504* |
| H20B | 0.7247 | 1.0313 | 0.0039 | 0.504* |
| H20C | 0.6873 | 1.0562 | -0.0118 | 0.504* |
| C21 | 0.4997 (5) | 0.9114 (4) | 0.0947 (14) | 0.209 (7) |
| C22 | 0.5057 (8) | 0.9220 (8) | -0.0808 (11) | 0.266 (9) |
| C23 | 0.4695 (12) | 0.864 (2) | -0.109 (5) | 0.68 (7) |
| H23A | 0.4703 | 0.8408 | -0.0635 | 1.018* |
| H23B | 0.4818 | 0.8581 | -0.1666 | 1.018* |
| H23C | 0.4332 | 0.8577 | -0.1161 | 1.018* |
| C24 | 0.4561 (6) | 0.9358 (7) | -0.0824 (14) | 0.252 (8) |
| H24A | 0.4709 | 0.9742 | -0.0812 | 0.378* |
| H24B | 0.4334 | 0.9199 | -0.0298 | 0.378* |
| H24C | 0.4351 | 0.9212 | -0.1370 | 0.378* |
| C31 | 0.3177 (9) | 0.7343 (12) | 0.873 (2) | 0.333 (15) |
| C32 | 0.2650 (16) | 0.731 (2) | 0.856 (6) | 0.64 (7) |
| C33 | 0.267 (2) | 0.7790 (16) | 0.891 (2) | 0.78 (9) |
| C35 | 0.190 (2) | 0.8034 (12) | 0.892 (4) | 1.05 (18) |
| C36 | 0.1312 (16) | 0.7838 (11) | 0.889 (3) | 0.325 (16) |
| C34 | 0.214 (2) | 0.770 (2) | 0.864 (2) | 0.53 (4) |
| C38 | 0.3078 (14) | 0.6793 (14) | 0.898 (3) | 0.40 (2) |
| C41 | 0.1040 (18) | 0.8161 (9) | 0.885 (2) | 1.05 (7) |
| C42 | 0.077 (3) | 0.846 (3) | 0.884 (5) | 0.73 (8) |
| O51 | 0.3333 | 0.6667 | 0.024 (2) | 0.325 (13) |
| O52 | 0.152 (5) | 0.937 (4) | 0.186 (6) | 0.97 (13) |
表X-vi：原子位移参数(Å2)
| <i>U</i><sup>11</sup> | <i>U</i><sup>22</sup> | <i>U</i><sup>33</sup> | <i>U</i><sup>12</sup> | <i>U</i><sup>13</sup> | <i>U</i><sup>23</sup> | |
| C1 | 0.058 (4) | 0.076 (5) | 0.449 (17) | 0.027 (4) | 0.016 (7) | 0.001 (7) |
| C2 | 0.075 (4) | 0.062 (4) | 0.453 (16) | 0.033 (3) | -0.024 (7) | -0.083 (7) |
| C3 | 0.060 (4) | 0.077 (5) | 0.400 (14) | 0.026 (4) | 0.019 (6) | -0.012 (7) |
| N1 | 0.054 (3) | 0.062 (3) | 0.550 (16) | 0.020 (3) | 0.024 (6) | -0.045 (6) |
| C4 | 0.058 (4) | 0.059 (4) | 0.501 (17) | 0.022 (3) | 0.005 (7) | -0.063 (7) |
| C5 | 0.059 (4) | 0.057 (4) | 0.527 (19) | 0.023 (3) | -0.009 (7) | -0.036 (7) |
| O2 | 0.065 (3) | 0.067 (3) | 0.684 (19) | 0.030 (3) | -0.002 (6) | -0.084 (6) |
| C6 | 0.067 (4) | 0.060 (4) | 0.380 (13) | 0.023 (3) | 0.001 (6) | 0.006 (6) |
| O1 | 0.067 (3) | 0.059 (3) | 0.555 (14) | 0.029 (2) | 0.057 (5) | -0.008 (5) |
| N2 | 0.066 (3) | 0.054 (3) | 0.359 (9) | 0.022 (3) | 0.033 (4) | 0.016 (4) |
| C7 | 0.056 (4) | 0.104 (7) | 0.56 (2) | 0.030 (5) | 0.017 (9) | 0.026 (11) |
| C8 | 0.067 (5) | 0.052 (4) | 0.57 (3) | 0.036 (4) | 0.000 (10) | -0.038 (8) |
| C9 | 0.061 (4) | 0.092 (6) | 0.54 (2) | 0.032 (4) | 0.034 (9) | 0.023 (9) |
| O3 | 0.054 (4) | 0.077 (4) | 0.614 (19) | 0.022 (3) | 0.042 (7) | 0.033 (7) |
| C10 | 0.076 (6) | 0.127 (9) | 0.57 (3) | 0.020 (7) | 0.021 (11) | 0.021 (14) |
| C11 | 0.072 (5) | 0.108 (7) | 0.62 (3) | 0.050 (5) | 0.050 (11) | 0.021 (12) |
| C12 | 0.059 (5) | 0.100 (7) | 0.52 (2) | 0.036 (5) | 0.049 (9) | 0.004 (10) |
| C13 | 0.050 (5) | 0.074 (5) | 0.53 (2) | 0.022 (5) | 0.024 (10) | -0.057 (10) |
| C14 | 0.061 (4) | 0.077 (5) | 0.53 (2) | 0.016 (4) | 0.009 (8) | -0.061 (9) |
| C15 | 0.050 (5) | 0.041 (4) | 0.58 (3) | 0.014 (4) | 0.073 (11) | -0.022 (8) |
| C37 | 0.55 (5) | 1.09 (9) | 0.138 (9) | 0.46 (6) | 0.021 (16) | -0.21 (2) |
| C17 | 0.057 (6) | 0.150 (10) | 0.58 (3) | 0.017 (6) | 0.097 (12) | -0.125 (15) |
| C18 | 0.239 (14) | 0.157 (8) | 0.45 (2) | 0.085 (8) | 0.227 (15) | -0.110 (10) |
| C19 | 0.065 (4) | 0.096 (6) | 0.59 (3) | 0.046 (4) | -0.008 (9) | -0.014 (10) |
| C20 | 0.072 (7) | 0.26 (3) | 0.63 (5) | 0.053 (11) | 0.022 (15) | -0.10 (3) |
| C21 | 0.080 (6) | 0.090 (6) | 0.48 (2) | 0.057 (5) | 0.005 (10) | -0.056 (9) |
| C22 | 0.314 (17) | 0.332 (18) | 0.194 (10) | 0.193 (14) | 0.098 (11) | -0.123 (11) |
| C23 | 0.25 (4) | 1.05 (18) | 0.89 (11) | 0.45 (8) | -0.23 (6) | -0.40 (12) |
| C24 | 0.136 (10) | 0.189 (13) | 0.384 (18) | 0.046 (10) | 0.038 (11) | -0.106 (14) |
| C31 | 0.159 (17) | 0.27 (3) | 0.48 (3) | 0.035 (19) | 0.089 (18) | 0.06 (3) |
| C32 | 0.20 (3) | 0.28 (6) | 1.3 (2) | -0.01 (3) | -0.09 (6) | 0.16 (9) |
| C33 | 1.19 (18) | 0.21 (3) | 0.32 (3) | -0.11 (6) | -0.30 (6) | 0.11 (3) |
| C35 | 2.0 (4) | 0.083 (14) | 0.53 (7) | 0.12 (6) | -0.40 (17) | 0.00 (2) |
| C36 | 0.33 (4) | 0.136 (18) | 0.53 (4) | 0.13 (2) | -0.06 (3) | -0.07 (2) |
| C34 | 0.78 (11) | 0.36 (5) | 0.41 (4) | 0.26 (6) | -0.34 (6) | -0.05 (4) |
| C38 | 0.25 (3) | 0.29 (3) | 0.58 (5) | 0.07 (2) | 0.11 (3) | 0.26 (4) |
| C41 | 1.81 (15) | 0.26 (2) | 0.64 (5) | 0.19 (5) | -0.35 (7) | 0.34 (3) |
| C42 | 0.78 (13) | 0.47 (9) | 0.86 (13) | 0.25 (9) | 0.12 (10) | 0.45 (10) |
| O51 | 0.274 (18) | 0.274 (18) | 0.43 (3) | 0.137 (9) | 0.000 | 0.000 |
| O52 | 1.3 (4) | 1.1 (3) | 0.99 (16) | 1.0 (3) | -0.23 (16) | -0.40 (15) |
表X-vii：几何参数(Å, º)，对于(hexe)
| C1—C3 | 1.383 (13) | C12—C14 | 1.531 (19) |
| C1—C9 | 1.445 (14) | C12—C20 | 1.55 (3) |
| C1—C5 | 1.453 (12) | C13—C15 | 1.32 (2) |
| C2—C6 | 1.357 (12) | C13—C17 | 1.40 (2) |
| C2—C5 | 1.431 (12) | C37—C22 | 1.06 (2) |
| C2—C4 | 1.483 (11) | C17—C18 | 1.55 (2) |
| C3—N2 | 1.332 (10) | C18—C22 | 1.25 (2) |
| C3—C7 | 1.433 (13) | C18—C21 | 1.51 (2) |
| N1—C4 | 1.276 (12) | C22—C23 | 1.53 (4) |
| N1—C21 | 1.541 (15) | C22—C24 | 1.68 (2) |
| C4—O2 | 1.311 (13) | C31—C32 | 1.51 (4) |
| C5—O1 | 1.296 (10) | C31—C38 | 1.53 (4) |
| C6—N2 | 1.337 (11) | C32—C33 | 1.47 (5) |
| C7—C10 | 1.35 (2) | C33—C34 | 1.49 (5) |
| C8—C15 | 1.342 (15) | C35—C34 | 1.50 (4) |
| C8—C21 | 1.35 (2) | C35—C36 | 1.51 (5) |
| C9—C11 | 1.348 (15) | C36—C41 | 1.51 (4) |
| O3—C15 | 1.46 (2) | C38—C38<sup>i</sup> | 1.70 (6) |
| C10—C11 | 1.45 (2) | C38—C38<sup>ii</sup> | 1.70 (6) |
| C12—C19 | 1.524 (16) | C41—C42 | 1.45 (5) |
| C12—C13 | 1.546 (15) | ||
| C3—C1—C9 | 121.1 (7) | C15—C13—C17 | 114.7 (13) |
| C3—C1—C5 | 116.8 (7) | C15—C13—C12 | 123.4 (18) |
| C9—C1—C5 | 120.9 (8) | C17—C13—C12 | 121.9 (16) |
| C6—C2—C5 | 118.1 (7) | C13—C15—C8 | 124 (2) |
| C6—C2—C4 | 117.9 (7) | C13—C15—O3 | 117.9 (11) |
| C5—C2—C4 | 123.9 (7) | C8—C15—O3 | 117.8 (18) |
| N2—C3—C1 | 122.2 (7) | C13—C17—C18 | 132.6 (14) |
| N2—C3—C7 | 117.1 (8) | C22—C18—C21 | 145.1 (12) |
| C1—C3—C7 | 120.1 (8) | C22—C18—C17 | 116.1 (12) |
| C4—N1—C21 | 126.4 (8) | C21—C18—C17 | 96.2 (15) |
| N1—C4—O2 | 124.6 (7) | C8—C21—C18 | 133.6 (13) |
| N1—C4—C2 | 116.8 (8) | C8—C21—N1 | 116.1 (14) |
| O2—C4—C2 | 118.6 (8) | C18—C21—N1 | 110.1 (15) |
| O1—C5—C2 | 122.4 (7) | C37—C22—C18 | 139 (2) |
| O1—C5—C1 | 119.6 (7) | C37—C22—C23 | 90 (3) |
| C2—C5—C1 | 117.8 (8) | C18—C22—C23 | 116 (3) |
| N2—C6—C2 | 123.1 (7) | C37—C22—C24 | 110 (2) |
| C6—N2—C3 | 120.5 (6) | C18—C22—C24 | 100.4 (10) |
| C10—C7—C3 | 117.6 (9) | C23—C22—C24 | 93.1 (17) |
| C15—C8—C21 | 117.5 (19) | C32—C31—C38 | 109 (3) |
| C11—C9—C1 | 117.9 (9) | C33—C32—C31 | 109 (5) |
| C11—C10—C7 | 122.8 (10) | C32—C33—C34 | 102 (3) |
| C10—C11—C9 | 119.9 (9) | C34—C35—C36 | 123 (3) |
| C19—C12—C13 | 111.8 (9) | C35—C36—C41 | 128 (3) |
| C19—C12—C14 | 111.0 (14) | C35—C34—C33 | 126 (4) |
| C13—C12—C14 | 109.5 (10) | C31—C38—C38<sup>i</sup> | 155 (2) |
| C19—C12—C20 | 100.8 (14) | C31—C38—C38<sup>ii</sup> | 99 (3) |
| C13—C12—C20 | 109.1 (15) | C38<sup>i</sup>—C38—C38<sup>ii</sup> | 60.000 (18) |
| C14—C12—C20 | 114.5 (14) | C42—C41—C36 | 178 (3) |
对称码：(i) -y+1, x-y+1, z; (ii) -x+y, -x+1, z.
化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的表征
化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的XRPD：
用Panalytical Empyrean II diffractometer衍射仪得到图30中所示化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的代表峰提供于以下表X中。所有以下所列峰大于最大峰强度的1%。
表X
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 3.5 |
| 2 | 6.0 |
| 3 | 6.8 |
| 4 | 7.4 |
| 5 | 8.3 |
| 6 | 9.2 |
| 7 | 9.9 |
| 8 | 10.9 |
| 9 | 12.0 |
| 10 | 12.5 |
| 11 | 13.2 |
| 12 | 13.7 |
| 13 | 14.9 |
| 14 | 16.2 |
| 15 | 16.9 |
| 16 | 17.6 |
| 17 | 18.0 |
| 18 | 18.5 |
| 19 | 19.4 |
| 20 | 20.0 |
| 21 | 21.2 |
| 22 | 22.1 |
| 23 | 23.2 |
| 24 | 24.1 |
| 25 | 25.1 |
| 26 | 26.4 |
| 27 | 27.2 |
| 28 | 27.7 |
| 29 | 28.3 |
| 30 | 29.2 |
| 31 | 29.7 |
| 32 | 31.0 |
| 36 | 32.7 |
化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的13C ssNMR
化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱显示于图31中。化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表Y中。
表Y
| 峰编号 | <sup>13</sup>C化学位移(± 0.1 ppm) |
| 1 | 178.1 |
| 2 | 171.4 |
| 3 | 169.8 |
| 4 | 165.0 |
| 5 | 155.0 |
| 6 | 142.9 |
| 7 | 139.5 |
| 8 | 137.2 |
| 9 | 134.6 |
| 10 | 133.1 |
| 11 | 127.3 |
| 12 | 126.0 |
| 13 | 119.9 |
| 14 | 117.4 |
| 15 | 112.0 |
| 16 | 67.0 |
| 17 | 63.7 |
| 18 | 61.4 |
| 19 | 35.6 |
化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的DSC
化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的示例性DSC温谱图显示于图32中。图32中化合物1:三肉豆蔻酸甘油酯的温谱图在59.2℃具有吸热，对应于三肉豆蔻酸甘油酯熔融。在此事件之后是在134.4℃与吸热重叠的宽放热。在此事件之后是在171.3℃放热，对应于纯化合物1结晶。在280.1℃另一次吸热对应于纯型化合物1熔融。
化合物1:三己酸甘油酯的表征
化合物1:三己酸甘油酯的XRPD：
用Panalytical Empyrean II diffractometer衍射仪得到图33中所示化合物1:三己酸甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三己酸甘油酯的代表峰提供于以下表Z中。所有以下所列峰大于最大峰强度的1%。
表Z
| 峰编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 4.7 |
| 2 | 6.5 |
| 3 | 9.2 |
| 4 | 9.9 |
| 5 | 11.8 |
| 6 | 12.5 |
| 7 | 14.5 |
| 8 | 15.1 |
| 9 | 15.6 |
| 10 | 17.4 |
| 11 | 18.7 |
| 12 | 19.9 |
| 13 | 21.4 |
| 14 | 23.0 |
| 15 | 24.4 |
| 16 | 25.2 |
| 17 | 26.5 |
| 18 | 28.3 |
| 19 | 29.1 |
| 20 | 30.5 |
| 21 | 35.6 |
化合物1:三癸酸甘油酯的表征
化合物1:三癸酸甘油酯的XRPD：
用Bruker D8 Advance diffractometer衍射仪得到图34中所示化合物1:三癸酸甘油酯的示例性XRPD图。如XRPD图中观察的化合物1:三癸酸甘油酯的代表峰提供于以下表AA中。所有以下所列峰大于最大峰强度的1%。
表AA
| 编号 | 角2θ，度(±0.2°) |
| 1 | 3.5 |
| 2 | 6.1 |
| 3 | 6.9 |
| 4 | 9.2 |
| 6 | 10.9 |
| 7 | 11.8 |
| 8 | 12.1 |
| 9 | 12.6 |
| 10 | 13.2 |
| 11 | 13.8 |
| 12 | 14.9 |
| 13 | 16.3 |
| 14 | 16.9 |
| 15 | 18.1 |
| 16 | 18.5 |
| 17 | 19.4 |
| 18 | 19.8 |
| 19 | 20.3 |
| 20 | 21.7 |
| 21 | 23.4 |
| 22 | 23.9 |
| 23 | 25.2 |
| 24 | 25.8 |
| 25 | 27.2 |
| 26 | 28.4 |
化合物1:三癸酸甘油酯的13C ssNMR
化合物1:三癸酸甘油酯的示例性13C ssNMR谱显示于图35中。化合物1:三癸酸甘油酯的一些13C ssNMR峰列举提供于以下表AB中。
表AB
化合物1:甘油三酸酯共晶的HPLC分析
样品制备.
称量30mg化合物1:甘油三酸酯共晶样品，并定量移入100mL琥珀色容量瓶。加入50ml稀释剂，并超声处理样品制剂15分钟。然后，将各样品制剂以200次移动/秒在机械摇动器上摇动30分钟。加入另外40ml稀释剂，并将各样品制剂以200次移动/秒在机械摇动器上摇动30分钟。使完全溶解的化合物1:三辛酸甘油酯样品制剂返回到室温，然后用稀释剂稀释到体积，并充分混合。化合物1:三辛酸甘油酯和化合物1:三亚油酸甘油酯样品制剂不完全溶解。分别超声处理这两种样品制剂15分钟，然后以200次移动/秒摇动30分钟。两种样品制剂仍不溶解。向各制剂加入8ml乙腈，超声处理样品制剂15分钟，然后以200次移动/秒摇动30分钟。两种样品制剂仍不溶解。向各制剂加入1ml甲醇，超声处理两种样品制剂15分钟，然后以200次移动/秒摇动30分钟。两种样品制剂仍不溶解。使样品制剂返回到室温，用甲醇稀释到体积，并充分混合。两种样品制剂是混浊的。通过0.45µm Whatman PVDF滤器过滤溶液的等分试样。在琥珀色HPLC管形瓶中收集用于分析之前，弃去前2mL滤液。
制备样品制剂用于下述HPLC方法。
HPLC方法
样品用下述方法参数分析。流动相A为水中的0.1%磷酸。流动相B为乙腈中的0.1%磷酸。以下表AC显示所用梯度程序。
表AC：HPLC方法所用梯度程序
| 时间(min) | %A | %B |
| 0.0 | 80 | 20 |
| 7.0 | 40 | 60 |
| 9.0 | 40 | 60 |
| 9.1 | 0 | 100 |
| 12.0 | 0 | 100 |
| 12.1 | 80 | 20 |
| 16.0 | 80 | 20 |
在Agilent 1260 HPLC仪器上，用Waters Symmetry Shield RP18, 4.6 x 50mm,3.5µm柱(P/N 186000177)进行HPLC。稀释剂为70:30乙腈:水。流速为1.5mL/min。柱温为35℃。所用针洗液为90:10(乙腈:水)。注入体积为10µL。检测器波长235nM。数据采集时间为10.0分钟。管形瓶温度为环境温度或25℃。运行时间为16分钟。所用注射滤器为0.45µmPVDF Syringe Filter注射滤器。样品和标准稳定性二者均为2天。制备和使用化合物1的两个标准样(75.12mg化合物1在250mL稀释剂中，75.29mg化合物1在250mL稀释剂中)。
通过合计杂质峰相对积分强度并从100%减去该强度，测定各共晶的纯度。化合物1:三辛酸甘油酯共晶和化合物1:三油酸甘油酯共晶分别为99.9%(w/w)。化合物1:三亚油酸甘油酯共晶为99.5%(w/w)。通过HPLC关于杂质的检出限为0.005%。
也从该HPLC检验测定各共晶的化学计量。如以下表AD所示，测定的化学计量与溶液态1H NMR和热重量分析的结果一致。
表AD
活性检验
A. 规程1
检测和测定化合物的ΔF508-CFTR增效性质的检验
检验化合物的ΔF508-CFTR调节性质的膜电位光学方法
检验利用荧光电压感测染料用荧光平板读取器(例如，FLIPR III, MolecularDevices, Inc.)检测膜电位变化，作为NIH 3T3细胞中功能ΔF508-CFTR增加的读出。响应的驱动力是在细胞已预先用化合物处理随后负载电压感测染料后，通过单一液体加入步骤与通道活化结合产生氯离子梯度。
增效剂化合物的确定
为了确定ΔF508-CFTR的增效剂，研发双加HTS检验形式。这种HTS检验利用荧光电压感测染料检测FLIPR III上的膜电位变化，作为温度校正ΔF508 CFTR NIH 3T3细胞中ΔF508-CFTR门控(传导)增加的量度。响应的驱动力是在细胞已预先用增效剂化合物(或DMSO媒介物对照)处理随后负载再分布染料后，使用荧光平板读取器(例如，FLIPR III)，在单一液体加入步骤Cl-离子梯度与用毛喉素通道活化结合。
溶液
浴液#1：(mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4, 利用NaOH.
无氯浴液：浴液#1(以上)中的氯盐用葡糖酸盐代替。
细胞培养
用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3鼠成纤维细胞光学检测膜电位。在37℃在5%CO2和90%湿度，在175cm2培养瓶中在补加2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA、βME、1X pen/strep和25mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中保持细胞。对于所有光学检验，以~20,000/孔在384孔基质胶涂覆板中接种细胞，并在37℃培养2小时，随后在27℃培养24小时，用于增效剂检验。对于校正检验，利用和不利用化合物，在27℃或37℃培养细胞16-24小时。
检验化合物的ΔF508-CFTR调节性质的电生理学检验
乌型池检验
对表达ΔF508-CFTR的极化呼吸道上皮细胞进行乌型池试验，以进一步表征在光学检验中确定的ΔF508-CFTR调节剂。从支气管组织分离非CF和CF呼吸道上皮，如前所述培养(Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi,G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481)，并接种到预涂有NIH3T3调节培养基的Costar® SnapwellTM滤器上。4天后，去除顶端培养基，并在使用前，使细胞在空气-液体界面生长>14天。这得到有纤毛的单层完全分化柱细胞，特征是呼吸道上皮的特征。从没有任何已知肺病的不抽烟者分离非CF HBE。从对△F508-CFTR纯合的患者分离CF-HBE。
使在Costar® SnapwellTM细胞培养插入物上生长的HBE固定在乌型池(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)中，用电压钳系统(Department ofBioengineering, University of Iowa, IA)检测在基底外侧至顶端Cl-梯度(ISC)存在下的经上皮电阻和短路电流。简而言之，在电压钳记录条件(V保持=0mV)下在37℃检验HBE。基底外侧溶液包含(mM) 145 NaCl、0.83 K2HPO4、3.3 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(pH用NaOH调节到7.35)，顶端溶液包含(mM) 145葡糖酸钠、1.2 MgCl2、1.2CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(pH用NaOH调节到7.35)。
增效剂化合物的确定
一般规程利用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立此梯度，在基底外侧膜上使用标准林格溶液，而顶端NaCl由等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH 7.4)，以得到跨上皮的大Cl-浓度梯度。将毛喉素(10μM)和所有试验化合物加到细胞培养插入物的顶端侧。将假定ΔF508-CFTR增效剂的功效与已知增效剂染料木素比较。
膜片钳记录
用穿孔膜片记录配置监测∆F508-NIH3T3细胞的总Cl-电流，如以前所述(Rae,J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods37, 15-26)。在22℃用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)进行电压钳记录。吸移溶液包含(mM)150 N-甲基-d-葡糖胺(NMDG)-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10EGTA、10 HEPES和240µg/mL两性霉素-B (pH用HCl调节到7.35)。胞外培养基包含(mM)150NMDG-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(pH用HCl调节到7.35)。脉冲产生、数据采集和分析用装配Digidata 1320 A/D界面的PC与Clampex 8结合(Axon Instruments Inc.)进行。为了活化△F508-CFTR，向浴加入10μM毛喉素和20μM染料木素，并每30秒监测电流-电压关系。
增效剂化合物的确定
ΔF508-CFTR增效剂增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观ΔF508-CFTRCl-电流(I△F508)的能力也用穿孔膜片记录技术研究。从光学检验确定的增效剂引起IΔF508的剂量依赖性增加，且有在光学检验中观察的类似效能和效力。在所有检验细胞中，在增效剂应用之前和期间的逆电位为约-30mV，这是计算的ECl (-28mV)。
细胞培养
将稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3鼠成纤维细胞用于全细胞记录。在37℃在5%CO2和90%湿度，在175cm2培养瓶中在补加2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1Xpen/strep和25mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中保持细胞。对于全细胞记录，将2,500 - 5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸涂覆玻璃盖片上，且在用于检验增效剂活性之前在27℃培养24 - 48小时；并在37℃利用或不利用校正化合物培养，用于检测校正剂的活性。
单通道记录
使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.)，用切除的内翻外膜片记录观察在NIH3T3细胞中表达的wt-CFTR和温度校正∆F508-CFTR的门控活性，如以前所述(Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D.,Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354,526 – 528)。吸移溶液包含(mM)150 NMDG、150天冬氨酸、5 CaCl2、2 MgCl2和10 HEPES(pH用Tris碱调节到7.35)。浴液包含(mM)150 NMDG-Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TES和14 Tris碱(pH用HCl调节到7.35)。切除后，通过加入1mM Mg-ATP、75nM催化亚单位cAMP-依赖性蛋白激酶(PKA; Promega Corp. Madison, WI)和10mM NaF，以抑制蛋白磷酸酶，防止电流降低，活化wt-和∆F508-CFTR二者。吸移电位保持在80mV。从包含≤2个活性通道的膜片分析通道活性。同时开放的最大数决定试验期间活性通道数。为了测定单通道电流幅度，在100Hz“离线”筛选从120秒记录的∆F508-CFTR活性数据，然后用其构建所有点幅度组织图，组织图用Bio-Patch Analysis分析软件(Bio-Logic Comp.France)用多高斯函数拟合。从120秒通道活性确定总微观电流和开放概率(Po)。Po用Bio-Patch软件或从关系Po = I/i(N)确定，其中I=平均电流，i=单通道电流幅度，N=膜片中的活性通道数。
细胞培养
将稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3鼠成纤维细胞用于切除膜片钳记录。在37℃在5% CO2和90%湿度，在175cm2培养瓶中在补加2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1Xpen/strep和25mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中保持细胞。对于单通道记录，将2,500 - 5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸涂覆玻璃盖片上，并在使用前在27℃培养24 - 48小时。
化合物的1活性
本公开的化合物用作ATP结合盒型转运蛋白的调节剂。以下表AD显示表1中某些实施方案的EC50和相对效力。在以下表AE中适用以下含义。EC50：“+++”指<10uM，“++”指在10uM至25uM之间，“+”指在25uM至60uM之间。%效力：“+”指<25%，“++”指在25%至100%之间，“+++”指>100%。
表AE
| 化合物编号 | EC50 (uM) | %活性 |
| 1 | +++ | ++ |
B. 规程2
检测和测定化合物的ΔF508-CFTR增效性质的检验
检验化合物的ΔF508-CFTR调节性质的膜电位光学方法
检验利用荧光电压感测染料用荧光平板读取器(例如，FLIPR III, MolecularDevices, Inc.)检测膜电位变化，作为NIH 3T3细胞中功能ΔF508-CFTR增加的读出。响应的驱动力是在细胞已预先用化合物处理随后负载电压感测染料后，通过单一液体加入步骤与通道活化结合产生氯离子梯度。
增效剂化合物的确定
为了确定ΔF508-CFTR的增效剂，研发双加HTS检验形式。这种HTS检验利用荧光电压感测染料检测FLIPR III上的膜电位变化，作为温度校正ΔF508 CFTR NIH 3T3细胞中ΔF508-CFTR门控(传导)增加的量度。响应的驱动力是在细胞已预先用增效剂化合物(或DMSO媒介物对照)处理随后负载再分布染料后，使用荧光平板读取器(例如，FLIPR III)，在单一液体加入步骤Cl-离子梯度与用毛喉素通道活化结合。
溶液
浴液#1：(mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4, 利用NaOH.
无氯浴液：浴液#1(以上)中的氯盐用葡糖酸盐代替。
细胞培养
用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3鼠成纤维细胞光学检测膜电位。在37℃在5%CO2和90%湿度，在175cm2培养瓶中在补加2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1Xpen/strep和25mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中保持细胞。对于所有光学检验，以~20,000/孔在384孔基质胶涂覆板中接种细胞，并在37℃培养2小时，随后在27℃培养24小时，用于增效剂检验。对于校正检验，利用和不利用化合物，在27℃或37℃培养细胞16-24小时。
检验化合物的ΔF508-CFTR调节性质的电生理学检验
乌型池检验
对表达ΔF508-CFTR的极化呼吸道上皮细胞进行乌型池试验，以进一步表征在光学检验中确定的ΔF508-CFTR调节剂。从支气管组织分离非CF和CF呼吸道上皮，如前所述培养(Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi,G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481)，并接种到预涂有NIH3T3调节培养基的Costar® SnapwellTM滤器上。4天后，去除顶端培养基，并在使用前，使细胞在空气-液体界面生长>14天。这得到有纤毛的单层完全分化柱细胞，特征是呼吸道上皮的特征。从没有任何已知肺病的不抽烟者分离非CF HBE。从对△508-CFTR纯合的患者分离CF-HBE。
使在Costar® SnapwellTM细胞培养插入物上生长的HBE固定在乌型池(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)中，用电压钳系统(Department ofBioengineering, University of Iowa, IA)检测在基底外侧至顶端Cl-梯度(ISC)存在下的经上皮电阻和短路电流。简而言之，在电压钳记录条件(V保持=0mV)下在37℃检验HBE。基底外侧溶液包含(mM) 145 NaCl、0.83 K2HPO4、3.3 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(pH用NaOH调节到7.35)，顶端溶液包含(mM) 145葡糖酸钠、1.2 MgCl2、1.2CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(pH用NaOH调节到7.35)。
增效剂化合物的确定
一般规程利用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立此梯度，在基底外侧膜上使用标准林格溶液，而顶端NaCl由等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH 7.4)，以得到跨上皮的大Cl-浓度梯度。将毛喉素(10μM)和所有试验化合物加到细胞培养插入物的顶端侧。将假定ΔF508-CFTR增效剂的功效与已知增效剂染料木素比较。
膜片钳记录
用穿孔膜片记录配置监测∆F508-NIH3T3细胞的总Cl-电流，如以前所述(Rae,J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods37, 15-26)。在22℃用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)进行电压钳记录。吸移溶液包含(mM)150 N-甲基-d-葡糖胺(NMDG)-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10EGTA、10 HEPES和240µg/mL两性霉素-B (pH用HCl调节到7.35)。胞外培养基包含(mM)150NMDG-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(pH用HCl调节到7.35)。脉冲产生、数据采集和分析用装配Digidata 1320 A/D界面的PC与Clampex 8结合(Axon Instruments Inc.)进行。为了活化△F508-CFTR，向浴加入10μM毛喉素和20μM染料木素，并每30秒监测电流-电压关系。
增效剂化合物的确定
ΔF508-CFTR增效剂增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观ΔF508-CFTRCl-电流(I△F508)的能力也用穿孔膜片记录技术研究。从光学检验确定的增效剂引起IΔF508的剂量依赖性增加，且有在光学检验中观察的类似效能和效力。在所有检验细胞中，在增效剂应用之前和期间的逆电位为约-30mV，这是计算的ECl (-28mV)。
细胞培养
将稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3鼠成纤维细胞用于全细胞记录。在37℃在5%CO2和90%湿度，在175cm2培养瓶中在补加2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA、βME、1X pen/strep和25mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中保持细胞。对于全细胞记录，将2,500 -5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸涂覆玻璃盖片上，且在用于检验增效剂活性之前在27℃培养24 - 48小时；并在37℃利用或不利用校正化合物培养，用于检测校正剂的活性。
单通道记录
使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.)，用切除的内翻外膜片记录观察在NIH3T3细胞中表达的wt-CFTR和温度校正∆F508-CFTR的门控活性，如以前所述(Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D.,Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354,526 – 528)。吸移溶液包含(mM)150 NMDG、150天冬氨酸、5 CaCl2、2 MgCl2和10 HEPES(pH用Tris碱调节到7.35)。浴液包含(mM)150 NMDG-Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TES和14 Tris碱(pH用HCl调节到7.35)。切除后，通过加入1mM Mg-ATP、75nM催化亚单位cAMP-依赖性蛋白激酶(PKA; Promega Corp. Madison, WI)和10mM NaF，以抑制蛋白磷酸酶，防止电流降低，活化wt-和∆F508-CFTR二者。吸移电位保持在80mV。从包含≤2个活性通道的膜片分析通道活性。同时开放的最大数决定试验期间活性通道数。为了测定单通道电流幅度，在100Hz“离线”筛选从120秒记录的∆F508-CFTR活性数据，然后用其构建所有点幅度组织图，组织图用Bio-Patch Analysis分析软件(Bio-Logic Comp.France)用多高斯函数拟合。从120秒通道活性确定总微观电流和开放概率(Po)。Po用Bio-Patch软件或从关系Po = I/i(N)确定，其中I=平均电流，i=单通道电流幅度，N=膜片中的活性通道数。
细胞培养
将稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3鼠成纤维细胞用于切除膜片钳记录。在37℃在5% CO2和90%湿度，在175cm2培养瓶中在补加2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1Xpen/strep和25mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中保持细胞。对于单通道记录，将2,500 - 5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸涂覆玻璃盖片上，并在使用前在27℃培养24 - 48小时。
溶出度
在饱食态肠液(FeSSIF)中的溶出度
化合物1共晶的溶出度试验在放入夹套容器的50ml琥珀色瓶中进行。夹套容器的温度由Iso Temp 360水浴/冷却器控制，并设定到37℃。将20毫升模拟饱食态肠液放入瓶中，并使其经1小时平衡到37℃，同时在125rpm搅拌。然后将预称量(见表AD，化合物1目标浓度~1mg/ml)化合物1:甘油三酸酯共晶加到各瓶，并在37℃搅拌溶出度研究的时间。在选择时间点(5和30分钟，和1、2、3、4、6、16和24小时)收集1微升样品。样品用Millex®-LH 0.45µm PTFE注射滤器过滤，并通过HPLC分析浓度水平。
化合物1 SDD和化合物1非晶型的溶出度试验在Varian VK700溶出系统中进行。溶出浴的温度控制并设定到37℃。将500毫升模拟饱食态肠液放入溶出容器中，并使其平衡到37℃，同时搅拌。然后将预称量(化合物1目标浓度~1mg/ml)化合物1加到各容器，并在37℃搅拌，经过溶出度研究的时间。在选择时间点(0.5、1、1.5、3、6、9、12、18、24和48小时)收集3毫升样品。样品用具有0.45µm PTFE注射滤器的Whatman 25mm过滤，并通过HPLC分析浓度水平。
表AF：用于溶出的加到各容器的化合物的重量
| 试验编号 | 化合物1:甘油三酸酯共晶的重量[mg] |
| 1 | 31.9 |
| 2 | 31.6 |
| 3 | 32.0 |
| 4 | 33.1 |
| 5 | 32.5 |
| 6 | 31.2 |
| 7 | 30.2 |
| 8 | 32.0 |
| 9 | 34.1 |
图36显示FeSSIF中化合物1:三辛酸甘油酯、化合物1:三油酸甘油酯和化合物1:三亚油酸甘油酯与非晶型化合物1和化合物1 SDD的最多24小时溶出度曲线的比较。
从婴儿制剂和非晶型化合物1的混合物分离的固体物质
使Abbot Iron增强婴儿制剂与非晶型化合物1以约7%w/v固体比(即，在100ml重组制剂中7g非晶型化合物1)混合。使悬浮体在环境条件成浆，并通过真空过滤分离固体。分析前，回收的固体经空气干燥至少1小时。
图37显示化合物1与不同纯甘油三酸酯的共晶和从婴儿制剂和化合物1的混合物分离的固体物质的示例性低角度XRPD图。基于图37中所示数据，从婴儿制剂和化合物1的混合物分离的固体物质可由化合物1:甘油三酸酯的不同共晶的混合物或化合物1与在晶体结构中一定范围甘油三酸酯的共晶组成。
另外，基于13C CPMAS谱中芳族化合物1信号强度，平均量22%化合物1在接触1小时至24小时期间以从婴儿制剂的混合物分离的固体物质形式存在。
Claims (20)
1.一种包含化合物1和仅一种甘油三酸酯的共晶的药物组合物，其中甘油三酸酯选自：三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯和三醋精，并且
其中化合物1由以下结构式表示：
，
且其中所述药物组合物为配制用于口腔施用的固体。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述共晶特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.0和23.8有特征峰的X-射线粉末衍射图。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述共晶特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、130.5和119.4有特征峰的13C ssNMR谱。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述共晶中化合物1:甘油三酸酯的化学计量为3:1。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述共晶中化合物1:甘油三酸酯的化学计量为6:1。
8.权利要求1的药物组合物，其中化合物1在共晶中生成六聚体。
9.权利要求1的药物组合物，其中所述共晶溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF)，得到大于0.4mg/mL的化合物1浓度，且浓度保持至少10小时。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物1和药学上可接受的载体或赋形剂，其中化合物1由以下结构式表示：
，并且
其中至少30%化合物1作为包含化合物1和甘油三酸酯的共晶存在，其中甘油三酸酯选自：三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯和三醋精，且其中所述药物组合物为配制用于口腔施用的固体。
11.权利要求10的药物组合物，所述药物组合物进一步包含选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、化合物1以外的CFTR调节剂或营养剂或其组合的附加治疗剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述附加治疗剂为化合物1以外的CFTR调节剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述CFTR调节剂为(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸或(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。
14.权利要求1-13中任一项的组合物在制备用于治疗患者疾病或减轻其严重程度的药物中的用途，其中所述疾病选自囊性纤维化、遗传性肺气肿、COPD或干眼病。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病为囊性纤维化。
16.权利要求14的用途，其中将所述药物配制用于与一种或多种附加治疗剂共同给药。
17.权利要求16的用途，其中所述附加治疗剂为(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸或(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。
18.权利要求17的用途，其中所述附加治疗剂与所述药物同时、在所述药物之前或之后给药。
19.一种制备包含化合物1和甘油三酸酯的共晶的方法，
其中化合物1由以下结构式表示：
，并且
其中甘油三酸酯选自三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯和三醋精；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备包含化合物1和甘油三酸酯的混合物；和
(b)加热该混合物。
20.权利要求1或10的药物组合物，其中所述配制用于口腔施用的固体为胶囊、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
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