DE60018225T2

DE60018225T2 - Oxamsäuren mit einer Cyanogruppe als Liganden für den Thyroidrezeptor

Info

Publication number: DE60018225T2
Application number: DE60018225T
Authority: DE
Inventors: Robert Lee Groton Dow
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-03-01
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2020-02-15
Also published as: PT1033364E; ES2234523T3; JP2000256299A; ATE289586T1; EP1033364A1; CA2299760C; DE60018225D1; US6194454B1; JP3564680B2; DK1033364T3; EP1033364B1; CA2299760A1; BR0000968A

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Thyroidrezeptorliganden und insbesondere bezieht sie sich auf neue Cyano-enthaltende Oxamidsäuren und Derivate hiervon, die bei der Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenkrankheit, Schilddrüsenunterfunktion und damit in Verbindung stehenden Leiden und Krankheiten wie Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose verwendbar sind. Es werden ebenso Verfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung solcher Krankheiten und Leiden bereitgestellt.
Hintergrund der Erfindung
Im allgemeinen wird angenommen, daß Thyroidhormone, insbesondere biologisch aktive Iodthyronine, hinsichtlich der normalen Entwicklung und des Erhalts einer metabolischen Homöostase kritisch sind. Thyroidhormone stimulieren den Metabolismus von Cholesterol zu Gallensäuren und verstärken die lipolytischen Reaktionen von Fettzellen auf andere Hormone.
Thyroidhormone beeinflussen auch die Herzfunktion sowohl direkt als auch indirekt, z. B. durch die Erhöhung der Stoffwechselrate. Beispielsweise sind Tachykardie, erhöhtes Schlagvolumen, erhöhter Herzindex, Herzhypertrophie, verringerte periphere Gefäßresistenz und erhöhter Pulsdruck bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion zu beobachten.
Schilddrüsenleiden werden im allgemeinen durch Hormonaustausch durch die Verabreichung von entweder natürlich vorkommenden Thyroidhormonen oder thyromimetischen Analoga hiervon behandelt, die die Wirkungen der Thyroidhormonen beeinflussen.
Zwei natürlich vorkommende Thyroidhormone, nämlich Thyroxin oder 3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyronin (verbreitet als „T₄" bezeichnet) und 3,5,3'-Triiod-L-thyronin (verbreitet als „T₃" bezeichnet), werden nachstehend angezeigt:
T₃ ist das biologisch aktivere von den beiden und wie aus der Strukturformel ersichtlich, die oben angegeben wird, unterscheidet es ich von T₄ durch das Nichtvorhandensein von 5'-Iod.
T₃ kann direkt aus der Schilddrüse oder in peripheren Geweben durch die Entfernung des 5'-Iods durch Deiodinaseenzyme hergestellt werden. Thyromimetische Analoga sind oftmals so gestaltet, daß sie T₃ strukturell ähnlich sind. Außerdem sind natürlich vorkommende Metabolite von T3 bekannt.
Wie oben erörtert beeinflussen Thyroidhormone die Herzfunktion, zum Beispiel, indem die Herzrate und demnach der Sauerstoffverbrauch erhöht wird. Während die Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs zu bestimmten wünschenswerten metabolischen Wirkungen führen kann, belastet dies das Herz extra, woraus in einigen Situationen schädigende Nebenwirkungen erwachsen können. Daher sind, wie im Stand der Technik bekannt, wie von A. H. Underwood et al. in einem Artikel, veröffentlicht in Nature, Bd. 324: Seiten 425 bis 429 (1986) beschrieben, Bemühungen zur Synthese von Thyroidhormon-Analoga unternommen worden, die Lipide und Serumcholesterol ohne die Erzeugung der nachteiligen Herzwirkungen, auf die man sich oben bezieht, verringern.
Die U.S. Patente Nr. 4,766,121; 4,826,876; 4,910,305 und 5,061,798 offenbaren bestimmte Thyroidhormonmimetika, nämlich 3,5-Dibrom-3'-[6-oxo-3(1H)-pyridazinylmethyl]-thyronine.
U.S. Patent Nr. 5,284,971 offenbart bestimmte Mittel, die thyromimetisches Cholesterol verringern, nämlich 4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxy- oder -methoxyphenylsulfonyl)-3,5-dibromphenyl-essigsäure-Verbindungen.
Die U.S. Patente Nr. 5,401,772; 5,654,468 und 5,569,674 offenbaren bestimmte Lipidverringernde Mittel, nämlich Heteroessigsäurederivate, die mit radioaktiv markiertem T₃ in Bindungsassays unter Verwendung von Rattenleberzellkernen und Plasmamembranpräparaten konkurrieren.
Bestimmte Oxamidsäuren und Derivate hiervon sind in der Technik bekannt, beispielsweise beschreibt U.S. Patent Nr. 4,069,343 die Verwendung von bestimmten Oxamidsäuren zur Verhinderung von allergischen Reaktionen vom Soforttyp; U.S. Patent Nr. 4,554,290 beschreibt die Verwendung von bestimmten Oxamidsäuren zur Bekämpfung von Schädlingen auf Tieren und Pflanzen; U.S. Patent Nr. 5,232,947 beschreibt die Verwendung von bestimmten Oxamidsäuren zur Verbesserung geschädigter Zerebralfunktionen des Gehirns und die europäische Patentbeschreibung, veröffentlicht als EP 580,550 , offenbart bestimmte Oxamidsäurederivate als hypocholesterämische Mittel.
Außerdem sind in der Technik bestimmte Oxamidsäurederivate von Thyroidhormonen bekannt. Beispielsweise beschreiben N. Yokoyama et al. in einem Artikel, veröffentlicht im Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695 bis 707 (1995) den Austausch einer -CH₂-Gruppe in einem natürlich vorkommenden Metabolit von T₃ mit einer -NH-Gruppe, was zu -HNCOCO₂H führt. Desgleichen beschreiben R. E. Steele et al. in einem Artikel, veröffentlicht in International Congressional Service (Atherosclerosis X) 1066: 321 bis 324 (1995) und Z. F. Stephan et al. in einem Artikel, veröffentlicht in Atherosclerosis, 126: 53 bis 63 (1996), bestimmte Oxamidsäurederivate, die als Lipid-verringernde thyromimetische Mittel, jedoch ohne unerwünschte Herzaktivitäten verwendbar sind.
Alle der hierin zitierten Dokumente, einschließlich der vorstehenden, sind hierin in ihrer Gesamtheit durch Verweis aufgenommen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I:
ein geometrisches und optisches Isomer derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen und der Isomere, wobei:
R¹ für -CN steht;
R² für Methyl steht;
R³ für Wasserstoff steht;
R⁴ für C_1-8-Alkyl steht,
R⁵ für Hydroxy steht;
R⁶ für Wasserstoff steht;
R⁷ für Wasserstoff steht;
R⁸ für -OR¹² oder -NR¹²R¹³ steht;
R¹² und R¹³ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C_1-8-Alkyl stehen;
X für 0 steht.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen solcher Verbindungen, die als B-Gruppe bezeichnet werden, enthält die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze solcher Verbindungen, wie oben gezeigt, worin R³ sich an der Position 2' befindet, R⁴ sich an der Position 3' befindet, R⁵ sich an der Position 4' befindet und R⁶ sich an der Position 5' befindet.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen solcher Verbindungen der Gruppe B, die als Gruppe C bezeichnet werden, enthält die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze solcher Verbindungen, wie oben gezeigt, worin R⁸ für-OR¹² steht.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen solcher Verbindungen der Gruppe C, die als Gruppe D bezeichnet werden, enthält die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze solcher Verbindungen, wie oben gezeigt, worin R¹² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R⁴ für -CH(CH₃)₂ steht.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen solcher Verbindungen der Gruppe B, die als Gruppe E bezeichnet werden, enthält die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze solcher Verbindungen, wie oben gezeigt, worin R⁸ für -NR¹²R¹³ steht.
Eine bevorzugte Gruppe der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I und geometrischer und optischer Isomere hiervon, enthält die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und geometrische und optische Isomere, worin das Salz ein Kalium- oder Natriumsalz ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I und der geometrischen und optischen Isomere hiervon und der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Isomere, die als Gruppe F bezeichnet werden, umfaßt die speziellen Verbindungen N-[3-Cyano-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-5-methyl-phenyl]-oxamidsäure und die Ethylester hiervon.
Eine bevorzugte Gruppe der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und der geometrischen und optischen Isomere der Gruppe F, die als Gruppe I bezeichnet werden, enthält die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und der geometrischen und optischen Isomere, worin das Salz ein Kalium- oder Natriumsalz ist.
Die vorliegende Erfindung sorgt ebenso für die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenkrankheit, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen).
Die vorliegende Erfindung sorgt ebenso für die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und eines appetithemmenden Mittels, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenkrankheit, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen).
Die vorliegende Erfindung sorgt ebenso für die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und eines Lipasehemmers, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenkrankheit, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen).
In einem bevorzugten Aspekt sorgt diese Erfindung für die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen).
In einem anderen Aspekt sorgt diese Erfindung für die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und eines appetithemmenden Mittels, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen).
In einem anderen Aspekt sorgt diese Erfindung für die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und eines Lipasehemmers, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen).
In einem anderen Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem anderen Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, ein appetithemmendes Mittel und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem anderen Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, einen Lipasehemmer und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem anderen Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenkrankheit, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen), umfassend eine Verbindung der Formel I, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem anderen Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenkrankheit, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen), umfassend eine Verbindung der Formel I, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, ein appetithemmendes Mittel und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem anderen Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenkrankheit, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen), umfassend eine Verbindung der Formel I, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, einen Lipasehemmer und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem anderen bevorzugten Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen), umfassend eine Verbindung der Formel I, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem noch anderen Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen), umfassend eine Verbindung der Formel I, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, ein appetithemmendes Mittel und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem noch anderen Aspekt liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen), umfassend eine Verbindung der Formel I, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung, oder eines Isomers, wie oben beschrieben, einen Lipasehemmer und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger.
In einem anderen Aspekt liefert diese Erfindung Kits zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenkrankheit, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, umfassend: eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger in einer ersten Einheitsdosierungsform; eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein appetithemmendes Mittel oder ein Lipasehemmer ist, und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, einen Träger oder ein Verdünnungsmittel, in einer zweiten Einheitsdosierungsform, und einen Behälter.
In einem anderen bevorzugten Aspekt liefert diese Erfindung Kits zur Behandlung von Fettleibigkeit, umfassend: eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger in einer ersten Einheitsdosierungsform; eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein appetithemmendes Mittel oder ein Lipasehemmer ist, und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, einen Träger oder ein Verdünnungsmittel, in einer zweiten Einheitsdosierungsform, und einen Behälter.
Sofern hierin nicht anders angegeben:
bedeutet „Alkyl" einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkettenrest, einschließlich je nachdem zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl;
ist ein „Hydrat" eine kristalline Substanz, die ein oder mehrere Moleküle aus Kristallisationswasser enthält, das heißt, eine Substanz, die Wasser, vereinigt in der Molekularform enthält, und alle geeigneten Hydrate sind Teil der vorliegenden Erfindung;
bedeutet "pharmazeutisch akzeptabel", das die Träger-, Verdünnungsmittel-, Vehikel-Hilfsstoffe und/oder das Salz mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel sein müssen und für den Empfänger nicht schädlich sein dürfen;
können „pharmazeutisch akzeptablen Salze" der Verbindungen dieser Erfindung aus der Verbindung selbst, Prodrugs, zum Beispiel Estern, Isomeren und dergleichen gebildet werden und umfassen alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, die am häufigsten in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden; beispielsweise können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Carbonsäuren, Sulfonsäuren, einschließlich solcher Mittel wie Naphthalinsulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Methansulfon- („Mesylat"), Benzensulfon- („Besylat") und Tololsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfon- („Tosylat"), Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Dischwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Fumarsäure, Pyruvinsäure, Phenylessigsäure, Pamoasäure, Nicoti ninsäure und dergleichen gebildet werden; geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen ebenso Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesium-, Calciumsalze), Aminsalze (z. B. Ammonium-, Alkylammonium-, Dialkylammonium-, Trialkylammonium-, Tetraalkylammonium-, Diethanolaminium-, Tri-ethanolaminium- und Guanidiniumsalze); bevorzugte Salze umfassen Salze von organischen Säuren, ausgewählt aus Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Zitronen-, Malein-, Wein-, Methansulfon-, Benzensulfon- oder Toluolsulfonsäure, Salze von anorganischen Säuren, ausgewählt aus Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, Aminosäuren, ausgewählt aus Asparagin- und Glutaminsäure, und Salze von Natrium und Kalium;
ist ein „Polymorph" eine Substanz, die in zwei oder mehr Formen auftritt;
ist ein „Rest" eine Gruppe aus Atomen, die sich wie ein Einzelatom in einer chemischen Reaktion verhält, z. B. ist ein organischer Rest eine Gruppe aus Atomen, die einer Verbindung, die diese enthält, charakteristische Eigenschaften verleiht, oder die während einer Reihe von Reaktionen unreagiert verbleibt;
ist ein „Solvat" ein molekularer oder ionischer Komplex aus Molekühlen oder Ionen eines Lösungsmittels mit denen eines gelösten Stoffes; ein „Solvat", bei dem das Lösungsmittel Wasser ist, bildet „Hydrate" oder hydratisierte Ionen, und alle geeigneten Solvate sind Teil der vorliegenden Erfindung; und
umfaßt „Behandlung" oder „Behandeln" unter anderem die vorbeugende (z. B. prophylaktische), die palliative und die kurative Behandlung.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht etwas anderes angegeben ist, steht durch dieses Dokument hindurch: °C für Grad Celsius, % für Prozent, Ci für Curie, cm für Zentimeter oder Zentimeter, DEE für Diethylether, DMF für Dimethylformamid, DMSO für Dimethylsulfoxid, EtOH für Ethanol, Gefunden für gefundene Daten, g für Gramm oder Gramm, h für Stunde oder Stunden, kg für Kilogramm oder Kilogramm, 1 für Liter oder Liter, M für Molar (Konzentration), McOH für Methanol, mg für Milligramm oder Milligramm, min für Minute oder Minuten, ml für Milliliter oder Milliliter, mmol für Millimol oder Millimol, mM für Millimolar (Konzentration), MS für Massespektrum, N für normal(Konzentration), nM für Nanomolar (Konzentration), psi für Pfund pro Quadratinch, RT für Raumtemperatur, TEA für Triethylamin, THF für Tetrahydrofuran, μg für Mikrogramm oder Mikrogramm und μl für Mikroliter oder Mikroliter.
Wie hierin offenbart sollte eine Verbindung im Umfang der Formel I zu jederzeit alle aktiven Formen solcher Verbindungen umfassen, einschließlich zum Beispiel die freie Form davon, zum Beispiel die freie Säuren- oder Basenform, und auch alle Prodrugs, Polymorphe, Hydrate, Solvate, Stereoisomere, z. B. Diastereomere und Enantiomere und dergleichen, und alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, wie oben beschrieben. Es wird ebenso zu erkennen sein, daß geeignete aktive Metabolite der Verbindungen im Umfang der Formel I, in jeder geeigneten Form, ebenso hierin enthalten sind.
Genauer gesagt, können bestimmte Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, wie zum Beispiel bestimmte Verbindungen der Formel I, asymmetrische Zentren haben und daher in unterschiedlichen enantiomeren Formen existieren. Alle geeigneten optischen Isomere und Stereoisomere solcher Verbindungen und Gemische davon, liegen im Umfang dieser Erfindung. Unter Berücksichtigung solcher Verbindungen umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Racemats, einer einzelnen enantiomeren Form, einer einzelnen diastereomeren Form oder Gemischen davon, wie geeignet. Überdies können solche Verbindungen als Tautomere existieren. Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung aller geeigneter Tautomere und Gemischen davon.
Außerdem wird ein Fachmann leicht erkennen, daß physiologisch aktive Verbindungen, die zugängliche Hydroxygruppen aufweisen, häufig in Form von pharmazeutisch akzeptablen Estern verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können als Ester, gebildet an den Hydroxygruppen, verabreicht werden. Während der Mechanismus bisher nicht untersucht worden ist, und ohne sich an eine Theorie zu binden, wird angenommen, daß solche Ester im Körper metabolisch gespalten werden und daß das tatsächliche Arzneimittel die Hydroxyverbindung selbst ist. Wie seit langem in der pharmazeutischen Chemie bekannt, ist es möglich, die Rate oder Dauer der Wirkung der Verbindung durch die geeignete Wahl der Estergruppen einzustellen.
Einem Fachmann wird aus dieser Offenbarung verständlich sein, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung irgendeines geeigneten Verfahrens herzustellen sind. Überdies veranschaulicht Reaktionsschema A der vorliegenden Beschreibung die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und, sofern nicht etwas anderes ange geben ist, sind R¹, R³, R⁴ und R⁶ in Schema A wie oben beschrieben. Außerdem veranschaulichen die hierin bereitgestellten Beispiele, ebenso wie die Beschreibung des üblichen Zwischenproduktes die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter.
Die betreffende Erfindung umfaßt ebenso isotopenmarkierte Verbindungen, die denen in Formel I identisch sind, außer der Tatsache, daß ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer atomaren Masse oder Massezahl, die sich von der atomaren Masse oder Massezahl, die üblicherweise in der Natur zu finden ist, unterscheidet, ausgetauscht werden. Beispiele für Isotope, die in die Verbindungen der Erfindung einbezogen werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs davon und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die zuvor genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen im Umfang dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel die, in die radioaktive Isotope wie ³H und ¹⁴C einbezogen sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungsassays verwendbar. Tritiierte, das heißt, ³H- und Kohlenstoff-14, d. h. ¹⁴C-Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d. h., ²H, bestimmte therapeutische Vorteile bewirken, die aus einer größeren metabolischen Stabilität resultieren, zum Beispiel erhöhte in-vivo-Halbwertszeit oder verringerte Dosierungserfordernisse, und können daher unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im allgemeinen mittels der Durchführung der Verfahren, die in Schema A und/oder in den nachstehenden Beispielen offenbart werden, hergestellt werden, indem ein leicht verfügbares isotopenmarkiertes Reagens durch ein nicht-isotopenmarkiertes Reagens ersetzt wird.
Die Ausgangsmaterialien für Schema A, übliche Zwischenprodukte a und a-1 und die Beispiele der vorliegenden Beschreibung sind entweder kommerziell erhältlich oder können gemäß Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, wie zum Beispiel in den zuvor genannten U.S. Patenten Nr. 5,401,772; 5,569,674 und 5,654,468, und der europäischen Patentbeschreibung, veröffentlicht als EP 580,550 beschrieben.
Beispielsweise werden unmittelbar nachstehend und auch in den hierin bereitgestellten Beispielen, Verfahren zur Herstellung verschiedener Ausgangsmaterialien, die ein Fachmann als für die Herstellung der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung als geeignet betrachtet, beschrieben:
(1)-Chlor-3-cyano-5-methylnitrobenzol: kann unter Nutzung des Verfahrens, das von S. W. Wright in einem Artikel, veröffentlicht in den OPPI Briefs, 29(1): 128 bis 131 (1997) beschrieben wird, oder wie in den zuvor genannten U.S. Patenten Nr. 5,401,772; 5,569,674 und 5,654,468 und der europäischen Patentbeschreibung, veröffentlicht als EP 580,550 offenbart, hergestellt werden;
(2) 3-Cyano-4,5-dichlornitrobenzol: kann unter Verwendung der zuvor genannten Verfahren, oder wie von G. Casiraghi et al. in einem Artikel, veröffentlicht in J. C. S. Perkin Trans. 1: 1862 bis 1865 (1980)) offenbart, ausgehend von 3-Chlor-2-hydroxybenzaldehyd hergestellt werden; und
(3) 3-Isopropyl-4-methoxyphenol: kann unter Verwendung der Bedingungen, die von K. S. Webb und D. Levy in einem Artikel, veröffentlicht in Tetrahedron Lett., 36(29): 5117 bis 5118 (1995) offenbart, ausgehend von 3-Isopropyl-4-methoxy-benzolborsäure hergestellt werden.
Wie oben erörtert, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus einem üblichen Zwischenprodukt hergestellt werden, wie nachstehend beschrieben:
welches nach irgendeinem geeigneten Verfahren, das in der Technik bekannt ist, synthetisiert werden kann. Genauer gesagt, wird einem Fachmann basierend auf der vorliegenden Offenbarung verständlich sein, wie das übliche Zwischenprodukt a herzustellen ist, worin X für Sauerstoff, (SO₂)_a, C=O oder NR¹⁵ steht, worin a und R¹⁵ wie oben beschrieben sind. Besonders bevorzugt steht X für Sauerstoff.
Beispielsweise kann das übliche Zwischenprodukt a, worin X für Sauerstoff steht („a-1"), entweder durch (a)
Kupplung eines 4-Nitrophenols (oder eines entsprechenden Thiophenols) 1 mit einem Bisaryliodoniumtetrafluorborats 2 bei etwa Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, DMF oder DMSO, in der Gegenwart eines geeigneten Kupferkatalysators wie zum Beispiel Kupferbronze und einer geeigneten Base wie zum Beispiel TEA, Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid (J. Med. Chem, 38: 695 bis 707 (1995)); (b)
Kupplung eines 4-Halonitrobenzols 3 wie zum Beispiel eines 4-Iodnitrobenzols, eines 4-Bromnitrobenzols oder eines 4-Chlornitrobenzols mit einem Phenol (oder einem Thiophenol) 4 bei einer geeigneten erhöhten Temperatur (größer als etwa 120 °C) in der Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Kaliumcarbonat oder Kalium-t-butoxid, in einem polaren inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel DMSO oder N-Methylpyrrolidon; oder (c)
Kupplung (bei Raumtemperatur in Dichlormethan) einer Phenylborsäure 2 mit einem 4-Nitrophenol 5 in der Gegenwart von Kupfer(II)-acetat und einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder einem Gemisch aus Triethylamin und Pyridin. (Tetrahedron. Lett., 39:2933 – 2936, 2937 – 2940 (1998)) hergestellt werden.
In Schema A, das nachstehend hierin beschrieben wird, ist das übliche Zwischenprodukt a-2, das in Schritt a erzeugt wurde, das übliche Zwischenprodukt a-1, worin R² für -CN steht und R⁵ für Methoxy steht.
Wie oben erörtert, wird einem Fachmann basierend auf der vorliegenden Offenbarung, z. B. Schema A, verständlich sein, wie die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung herzustellen sind. Beispielsweise wird einem Fachmann aus der vorliegenden Offenbarung verständlich sein, wie Schema A und die Details der Beispiele, die hierin nachstehend beschrieben werden, zur Herstellung irgendeiner speziellen Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung wie beschrieben, zu modifizieren sind. Es sollte selbstverständlich sein, daß Schema A allein zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt wird.
Schema A
Schritt a aus Schema A
Wie oben erörtert kann das übliche Zwischenprodukt a-2, worin X Sauerstoff ist, R²–CN ist und R⁵ Methoxy ist, durch
die Kupplung von 4-Chlornitrobenzol 6 mit einem Phenol 7 bei einer geeigneten erhöhten Temperatur (größer als etwa 120 °C) in der Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Kaliumcarbonat oder Kalium-t-butoxid, in einem polaren inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel DMSO oder N-Methylpyrrolidon hergestellt werden.
Schritt b aus Schema A
Die Demethylierung zu dem Phenol kann durch die Umsetzung mit einem geeigneten Bortrihalogenid wie zum Beispiel Bortribromid oder Bortrichlorid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform herbeigeführt werden.
Schritt c aus Schema A
Die Nitroreduktion zu dem Anilin kann unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, wie zum Beispiel Hydrierung oder chemische Reduktion mit Zinkstaub oder Zinn(II)chlorid bewirkt werden.
Schritt d aus Schema A
Das Anilin kann durch die Umsetzung mit Diethyloxalat bei erhöhter Temperatur (z. B. etwa 120 °C) für einen geeigneten Zeitraum (z. B. etwa 5 h), oder mit Ethyloxalylchlorid bei etwa RT in einem geeigneten wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie zum Beispiel DEE, Dichlormethan, Chloroform oder THF zu dem Oxamat umgewandelt werden.
Schritt e aus Schema A
Das Oxamat kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, zu der Oxamidsäure umgewandelt werden. Beispielsweise kann der Ester unter Verwendung geeigneter wasserfreier Alkalide wie zum Beispiel Alkalimetallcarbonate oder Hydroxide in einer wässerigen MeOH-Lösung zu der Säure hydrolysiert werden.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I sollte, wie einem Fachmann ersichtlich ein wird, berücksichtigt werden, daß einige Verfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen verwendbar sind, die Schätzung einer bestimmten Funktionalität erfordern, z. B. zur Verhinderung der Interferenz einer solchen Funktionalität in Reaktionen an anderen Stellen in dem Molekül oder zur Bewahrung der Integrität einer solchen Funktionalität. Der Bedarf und die Art einer solchen Schützung kann von einem Fachmann ohne weiteres bestimmt werden, und wird zum Beispiel vom Wesen der Funktionalität und den Bedingungen des ausgewählten Herstellungsverfahrens abhängen, siehe zum Beispiel T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Geeignete Schutzgruppen für irgendeine bestimmte Funktionalität werden die enthalten, die unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen nicht wesentlich chemisch reaktiv sind und die ohne die wesentliche chemische Veränderung anderer Funktionalitäten eines gegebenen Zwischenproduktes der Verbindung der Formel I, oder der Verbindung der Formel I selbst, entfernt werden können. Die Schutzgruppe kann, sofern erwünscht, in irgendeinem angegebenen Herstellungsverfahren, z. B. in einem nachfolgenden Schritt, entfernt werden.
Einige der Formel I-Verbindungen dieser Erfindung sind sauer und sie bilden mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation ein Salz. Einige der Formel I-Verbindungen dieser Erfindung sind basisch und sie bilden mit einem pharmazeutisch akzeptablen Anion ein Salz. Alle diese Salze sind im Umfang dieser Erfindung und sie können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch die Vereinigung der sauren und basischen Elemente, für gewöhnlich in einem stöchiometrischen Verhältnis, oder entweder in einem wässerigen, nicht-wässerigen oder teilweise wässerigen Medium, wie geeignet. Die Salze werden entweder durch Filtration, durch Ausfällung mit einem Nichtlösungsmittel, gefolgt von Filtration, durch Verdampfung des Lösungsmittels oder im Falle von wässerigen Lösungen, durch Lyophilisierung, wie geeignet, rückgewonnen werden. Die Verbindungen können in kristalliner Form durch die Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Hexanen oder Wasser/Ethanol-Gemischen erhalten werden.
Bevorzugte appetithemmende Mittel in den Zusammensetzungen, Verwendungen und Kits dieser Erfindung umfassen Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, einen Neuropeptid-Y-Antagonisten, einen Cholezystokinin-A-Agonisten, einen Monoamin-Reuptake-Hemmer, ein sympathomimetisches Mittel, ein serotoninergisches Mittel, einen Dopaminagonisten, einen melanozytenstimulierenden Hormonrezeptoragonisten oder -mimetikum, einen Cannabinoidrezeptorantagonisten, ein melanozytenstimulierendes Hormonanalogon, einen Melanin konzentrierenden Hormonantagonisten, das OB-Protein, ein Leptinanalogon, einen Galaninantagonisten und einen Orexinrezeptorantagonisten.
Ein bevorzugter Monoamin-Reuptake-Hemmer ist Sibutramin.
Bevorzugte serotoninergische Mittel umfassen Dexfenfluramin und Fenfluramin.
Ein bevorzugter Dopaminagonist ist Bromcriptin.
Ein bevorzugter Lipasehemmer ist Tetrahydrolipstatin.
Geeignete appetithemmende Mittel für die Zusammensetzungen, Verwendungen und Kits dieser Erfindung können unter Verwendung von Verfahren, die einem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise kann Phentermin wie in U.S. Patent Nr. 2,408,345 beschrieben hergestellt werden; Sibutramin kann wie in U.S. Patent Nr. 4,929,629 beschrieben hergestellt werden; Fenfluramin und Dexfenfluramin können wie in U. S. Patent Nr. 3,198,834 beschrieben hergestellt werden und Bromcriptin kann wie in den U.S. Patenten Nr. 3,752,814 und 3,752,888 beschrieben hergestellt werden.
Geeignete Lipasehemmer können unter Verwendung von Verfahren, die einem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise kann Tetrahydrolipstatin {(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-Formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-hexadecan-1,3-säurelacton} wie beispielsweise in den U.S. Patenten Nr. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; und 5,643,874 beschrieben hergestellt werden.
Die Verabreichung einer Verbindung, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung und eines appetithemmenden Mittels oder eines Lipasehemmers, je nach dem, gemäß der Erfindung kann nacheinander oder gleichzeitig stattfinden, wobei das gleichzeitige Verfahren im allgemeinen bevorzugt ist. Für die aufeinanderfolgende Verabreichung kann eine Verbindung, ein Isomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der vorliegenden Erfindung und ein appetithemmendes Mittel oder ein Lipasehemmer, je nach dem, in irgendeiner Reihenfolge verabreicht werden. Außerdem kann bei der aufeinanderfolgenden Verabreichung die Verbindung, das Isomer oder das pharmazeutisch akzeptable Salz der vorliegenden Erfindung und das appetithemmende Mittel (oder der Lipasehemmer, je nach dem), in irgendeiner Reihenfolge verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine orale Verabreichung bevorzugt. Noch stärker bevorzugt erfolgt die Verabreichung oral und gleichzeitig. Kann der Patient, der behandelt wird, jedoch zum Beispiel nicht schlucken, oder ist die orale Absorption anderweitig beeinträchtigt oder unerwünscht, wird eine parenterale oder transdermale Verabreichung geeignet sein. Findet die Verabreichung nacheinander statt, kann die Verabreichung einer Verbindung, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung und eines appetithemmenden Mittels oder eines Lipasehemmers, je nach dem, durch dasselbe Verfahren oder durch andere Verfahren stattfinden.
Die Dosis einer Verbindung, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung, die einem Menschen oder einem Tier verabreicht werden soll, ist recht weit variabel und unterliegt der Beurteilung des behandelnden Arztes oder Veterinärs. Wie einem Fachmann verständlich sein wird, ist es notwendig, die Dosis einer Verbindung oder eines Isomers dieser Erfindung bei der Verabreichung in Form eines Salzes, z. B. wo die Salzbildungseinheit ein nennenswertes Molekulargewicht hat, einzustellen. Der allgemeine Bereich effektiver Verabreichungsraten der Verbindungen, Isomere oder pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung beträgt etwa 0,001 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Ein bevorzugter Bereich an effektiven Verabreichungsraten der Verbindungen, Isomere oder pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung beträgt etwa 0,01 mg/kg Körpergewicht bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Während es praktisch sein kann, die tägliche Dosis einer Verbindung, eines Isomers oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung, in Portionen zu verschiedenen Stunden des Tages zu verabreichen, wird in jedem der angegebenen Fälle die Menge der Verbindung, des Isomers oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes, die verabreicht wird, von Faktoren wie der Löslichkeit der Verbindung, des Isomers oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung, der verwendeten Formulierung und dem Verabreichungsweg (z. B. oral, transdermal, parenteral oder topisch) abhängen.
Die Dosierungen der Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung können Menschen auf irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Einzelne Tabletteten oder Kapseln sollten im allgemeinen etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg der Verbindung, des Isomers oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung, in einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Die Dosierungen für die intravenöse Verabreichung liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg pro Einzeldosis, je nach Bedarf. Für die intranasale oder Inhalatorverabreichung wird die Dosierung im allgemeinen als eine etwa 0,1 % bis etwa 1 % (GN)-Lösung formuliert. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis, die für den einzelnen Patienten am geeignetsten ist, bestimmen, und diese wird zum Beispiel mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind Beispiele des Durchschnittes, es kann jedoch natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche gelten, und alle Dosierungen der Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung sind im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Es kann irgendeine geeignete Dosierung eines appetithemmenden Mittels in Aspekten der vorliegenden Erfindung, die solche Mittel umfassen, verwendet werden. Die Dosierung des appetithemmenden Mittels liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, bevorzugt bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, einzeln oder als eine geteilte Dosis verabreicht. Wenn das appetithemmende Mittel beispielsweise Phentermin ist, liegt die Dosis an Phentermin bei etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, bevorzugt bei etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Ferner, wenn das appetithemmende Mittel Sibutramin ist, liegt die Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, bevorzugt bei etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag; wenn das appetithemmende Mittel Dexfenfluramin oder Fenfluramin ist, liegt die Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, bevorzugt bei etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag; und wenn das appetithemmende Mittel Bromcriptin ist, liegt die Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, bevorzugt bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis des appetithemmenden Mittels bestimmen, die für den einzelnen Patienten am geeignetsten ist, und diese wird mit beispielsweise dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variieren. Die obigen Dosierungen des appetithemmenden Mittels sind Beispiele des Durchschnittes, es kann jedoch natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche des appetithemmenden Mittels gelten, und alle Dosierungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Es kann jede geeignete Dosierung eines Lipasehemmers in Aspekten der vorliegenden Erfindung, die solche Hemmer umfassen, verwendet werden. Die Dosierung des Lipasehemmers liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, bevorzugt bei etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, einzeln oder in einer geteilten Dosis verabreicht. Wenn der Lipasehemmer beispielsweise Tetrahydrolipstatin ist, beträgt die Dosis von Tetrahydrolipstatin bevorzugt etwa 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis des Lipasehemmers bestimmen, die für den einzelnen Patienten am geeignetsten ist, und diese wird mit beispielsweise dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variieren. Die obigen Dosierungen des Lipasehemmers sind Beispiele des Durchschnittes, es kann jedoch natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche solcher Lipasehemmer gelten, und alle Dosierungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung.
In der vorliegenden Erfindung kann jeder geeignete Verabreichungsweg angewendet werden. Üblicherweise werden die Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt oral verabreicht, sie können jedoch zum Beispiel perkutan, oder als Zäpfchen zur Absorption durch den Enddarm, wie in einem gegebenen Fall gewünscht, verabreicht werden. Wie oben beschrieben, kann die Verabreichung in einzelnen oder mehrfachen Dosen, wie geeignet, durchgeführt werden.
Die Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung können allein verabreicht werden und werden bevorzugt als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, die ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, einen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden eine geeignete Menge einer Verbindung, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung, d. h., eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte Dosis bereitzustellen, umfassen.
Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung können in einer bereiten Vielzahl an unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in irgendeiner geeigneten Form kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine tägliche Dosis oder einen praktischen Bruchteil einer täglichen Dosis, in einer Dosierungseinheit enthalten, die eine einzelne Tablette oder eine Kapsel oder ein praktisches Volumen einer Flüssigkeit sein kann.
Alle verwendbaren Arten der pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich Tabletteten, Pastillen, harte Bonbons, kaubare Tabletteten, Granulate, Pulver, Sprays, Kapseln, Pillen, Mikrokapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, Pastillen, Injektionen (z. B. intravenös, intraperitoneal, intramuskulär oder subkutan), Zäpfchen, Elixiere, Syrups und Suspensionen.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung als Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, oder als wässerige Lösungen (z. B., wässeriges Propylenglykol), je nach dem, verwendet werden, und sie werden am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann; zum Beispiel genug Salze oder Glukose, damit die Lösung isotonisch wird, wobei der pH der Lösung geeignet eingestellt und gepuffert ist, wo notwendig, und oberflächenaktive Mittel wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet.
Die Verbindungen dieser Erfindung können ebenso topisch verabreicht werden, und dies kann zum Beispiel mittels Cremes, Gellees, Balsamen, Lotionen, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis herbeigeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenso transdermal verabreicht werden (z. B. durch die Verwendung eines Pflasters).
Es kann jede geeignete Formulierung für die transdermale Auftragung eingesetzt werden, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, und solche Formulierungen werden im allgemeinen ebenso einen geeigneten transdermalen Träger enthalten, zum Beispiel ein absorbierbares pharmakologisch akzeptables Lösungsmittel, zur Förderung und Unterstützung der Verbindungen durch die Haut des Patienten. Beispielsweise können geeignete transdermale Vorrichtungen die Form einer Bandage mit einem Trägerteil und einem Speicher, der die betreffende Verbindung enthält, umfassen. Solche Bandagen-artigen transdermalen Vorrichtungen können ferner geeignete Träger, geschwindigkeitsbestimmende Sperren und Mittel zur Befestigung der transdermalen Vorrichtung auf der Haut des Patienten umfassen.
Wie nachstehend ausführlich beschrieben, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Verfahren, die üblicherweise eingesetzt werden, unter Verwendung herkömmlicher organischer oder anorganischer Additive, wie einem Trägerstoff (z. B., Saccharose, Stärke, Mannitol, Sorbitol, Lactose, Glukose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat), einem Bindemittel (z. B. Cellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabikum, Polyethylenglykol, Saccharose oder Stärke), einem Desintegrationsmittel (z. B. Stärke, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, wenig substituierter Hydroxypropylcellulose, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcitrat), einem Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, leichter wasserfreier Kieselsäure, Talk oder Natriumlaurylsulfat), einem Geschmacksstoff (z. B. Zitronensäure, Menthol, Glycin oder Orangenpulver), einem Konservierungsmittel (z. B. Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben oder Propylparaben), einem Stabilisator (z. B. Zitronensäure, Natriumcitrat oder Essigsäure), einem Suspendiermittel (z. B. Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Aluminiumstearat), einem Dispergiermittel (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose), einem Verdünnungsmittel (z. B. Wasser), einem Färbemittel, einem Emulgator und einem Grundwachs (z. B. Kakaobutter, weiße Vaseline oder Polyethylenglykol) hergestellt werden.
Jede der Verbindungen, Isomere oder pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung kann ohne weiteres als Tabletten, Kapseln und dergleichen formuliert werden. Lösungen werden bevorzugt aus wasserlöslichen Salzen wie dem Hydrochloridsalz hergestellt.
Im allgemeinen werden alle pharmazeutischen Zusammensetzungen nach den Verfahren, die in der pharmazeutischen Chemie üblich sind, hergestellt.
Kapseln können durch das Mischen einer Verbindung, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Erfindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und das Füllen der richtigen Mengen des Gemisches in Kapseln, hergestellt werden. Die üblichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverisierte Substanzen wie Stärke vieler verschiedener Arten, pulverisierte Cellulose, insbesondere kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker wie Fruktose, Mannitol und Saccharose, Getreidemehl und ähnliche eßbare Pulver.
Tabletten können durch direkte Komprimierung, durch Nassgranulation oder durch Trockengranulation hergestellt werden. Ihre Formulierung umfaßt üblicherweise Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel und Desintegrationsmittel sowie eine Verbindung, ein Isomer oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Erfindung. Verbreitete Verdünnungsmittel umfassen zum Beispiel verschiedene Arten von Stärke, Lactose, Mannitol, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze wie Natriumchlorid und pulverisierten Zucker. Pulverisierte Cellulosederivate können ebenso verwendet werden. Verbreitete Tablettenbindemittel umfassen Substanzen wie Stärke, Gelatine und Zucker wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummis sind ebenso praktisch, einschließlich Gummi arabikum, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und dergleichen. Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse können ebenso als Bindemittel dienen.
Ein Schmiermittel ist im allgemeinen in einer Tablettenformulierung notwendig, damit die Tablette und die Stempel nicht in der Form hängen bleiben. Das Schmiermittel wird aus gleitfähigen Feststoffen wie Talk, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen ausgewählt.
Tablettendesintegrationsmittel umfassen Substanzen, die bei der Befeuchtung quellen, damit die Tablette zerbrochen werden kann und eine Verbindung, ein Isomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Erfindung freigesetzt werden kann. Diese umfassen Stärken, Tone, Cellulosen, Alginate und Gummis. Genauer gesagt, können beispielsweise Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverisierter natürlicher Schwamm, Kationenaustauschharze, Alginsäure, Guargummi, Citrusfleisch und Carboxymethylcellulose verwendet werden sowie Natriumlaurylsulfat.
Tabletten werden oftmals mit Zucker als ein Geschmacksstoff und Dichtungsmittel, oder mit Film-bildenden Schutzmitteln, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren, beschichtet. Die Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung großer Mengen an gutschmeckenden Substanzen wie Mannitol in der Formulierung ebenso als kaubare Tabletten formuliert werden, wie es nunmehr in der Technik allgemein anerkannt ist.
Wenn eine Verbindung, ein Isomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Erfindung als ein Zäpfchen verabreicht werden soll, kann irgendeine geeignete Grundlage verwendet werden. Kakaobutter ist eine herkömmliche Zäpfchengrundlage, die durch die Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um seinen Schmelzpunkt zu erhöhen. Mit Wasser mischbare Zäpfchengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, werden verbreitet verwendet.
Wie oben erörtert, wird die Wirkung einer Verbindung, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung durch die richtige Formulierung verzögert oder verlängert. Beispielsweise kann ein langsam lösbares Pellet aus einer Verbindung, einem Prodrug, einem Isomer oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz dieser Erfindung hergestellt und in eine Tablette oder Kapsel eingeführt werden. Die Technik kann verbessert werden, indem Pellets mit mehreren unterschiedlichen Auflösungsraten hergestellt werden und die Kapseln mit einem Gemisch aus den Pellets gefüllt werden. Die Tabletten oder Kapseln können mit einem Film beschichtet werden, der die Auflösung für einen merklichen Zeitraum aushält. Die parenteralen Präparate können ebenso langwirkend gemacht werden, indem eine Verbindung, ein Isomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Erfindung, je nach dem, in öligen oder emulgierten Vehikeln, durch die sie sich in dem Serum nur langsam verteilen können, gelöst oder suspendiert wird.
Die Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung können auch einem anderen Säuger als einem Menschen verabreicht werden. Das Verfahren der Verabreichung und die an einen solchen Säuger zu verabreichende Dosierung wird beispielsweise von der Tierart und der zu behandelnden Krankheit oder Erkrankung abhängen. Die Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung können Tieren auf irgendeine Art und Weise verabreicht werden z. B. oral, parenteral oder transdermal, in irgendeiner geeigneten Form wie zum Beispiel einer Kapsel, einer Pille, Tablette, Pellet, beispielsweise hergestellt durch die Beimischung einer Verbindung, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel wie Carbowax oder Carnaubawachs zusammen mit einem Schmiermittel, einem flüssigen Arzneitrank oder einer Paste, z. B. hergestellt durch das Dispergieren einer Verbindung, Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Öl wie Erdnußöl, Sesamöl oder Maisöl. Die Verbindungen, Isomere oder pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung können Tieren ebenso als ein Implantat verabreicht werden. Solche Formulierungen werden auf herkömmliche Art und Weise nach Standardveterinärpraxis hergestellt. Als eine Alternative können die Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung mit der Wasserzufuhr verabreicht werden, zum Beispiel in Form eines flüssigen oder wasserlöslichen Konzentrats. Außerdem können die Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung, z. B. in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung, im Tierfutter verabreicht werden, zum Beispiel kann ein konzentrierter Futterzusatz oder -vorgemisch zum Mischen mit dem Tierfutter hergestellt werden, üblicherweise zusammen mit einem geeigneten Träger hiervon. Der Träger erleichtert die gleichmäßige Verteilung der Verbindung, des Isomers oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Erfindung zum Beispiel in dem fertigen Futter, mit dem das Vorgemisch vermischt wird. Geeignete Träger umfassen Flüssigkeiten, zum Beispiel Wasser, Öle wie Sojabohnen, Mais, Baumwollsaat oder flüchtige organische Lösungsmittels, und Feststoffe, z. B. eine kleine Portion des Futters oder verschiedener geeigneter Mehle einschließlich Alfalfa, Sojabohnen, Baumwollsaatenöl, Leinsamenöl, Maiskolben, Mais, Melasse, Harnstoff und Knochen und Mineralgemische, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Da die vorliegende Erfindung einen Aspekt aufweist, die sich auf die Behandlung der hierin beschriebenen Krankheiten/Zustände mit einer Kombination aus Wirkstoffen, die separat verabreicht werden können, bezieht, bezieht sich die Erfindung ebenso auf die Vereinigung separater pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kitform. Der Kit umfaßt zwei separate pharmazeutische Zusammensetzungen: eine Verbindung der Formel I, oder ein geometrisches oder optisches Isomer hiervon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz solcher Verbindungen oder Isomere, und eine zweite Verbindung wie oben beschrieben. Der Kit umfaßt einen Behälter, der die separaten Zusammensetzungen enthält, wie eine geteilte Flasche oder eine geteilte Folienverpackung. Typischerweise umfaßt der Kit Instruktionen für die Verabreichung der separaten Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn separate Komponenten bevorzugt in unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden (z. B. oral und parenteral), bei verschiedenen Dosierungsintervallen verabreicht werden oder wenn die Titration der einzelnen Komponenten der Kombination durch den behandelnden Arzt gewünscht wird.
Ein Beispiel für einen solchen Kit ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie allgemein bekannt, und werden verbreitet für die Verpackung von pharmazeutischen Einheitsdosierformen verwendet (Tabletten, Kapseln und dergleichen). Blisterpackungen bestehen im allgemeinen aus einer Schicht aus einem relativ steifen Material, das mit einer Folie aus einem bevorzugt transparenten Kunststoffmaterial bedeckt ist. Während des Verpackungsverfahrens werden Vertiefungen in der Kunststoffolie gebildet. Die Vertiefungen haben die Größe und die Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in die Vertiefungen plaziert und die Schicht aus dem relativ steifen Material wird gegen die Kunststoffolie an der Seite der Folie, die der Richtung, in die die Vertiefungen gebildet wurden, gegenüberliegt, versiegelt. Im Ergebnis werden die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Kunststoffolie und der Schicht versiegelt. Bevorzugt ist die Festigkeit der Schicht so, daß die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuelles Anlegen von Druck auf die Vertiefungen entfernt werden können, wobei eine Öffnung in der Schicht an der Stelle der Vertiefung gebildet wird. Die Tablette oder Kapsel kann dann über diese Öffnung entfernt werden.
Wünschenswerterweise wird eine Gedächtnisstütze auf dem Kit bereitgestellt, zum Beispiel in Form vieler Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen den Tagen des Regims, in dem die so spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten, entsprechen. Ein anderes Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein Kalender, der auf der Karte gedruckt ist, zum Beispiel wie folgt: „Erste Woche, Montag, Dienstag,...", usw. Zweite Woche, Montag, Dienstag,..." usw. Andere Variationen von Gedächtnisstützen werden schnell ersichtlich. Eine „tägliche Dosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Tabletten oder Kapseln sein, die an einem bestimmten Tag genommen werden sollen. Eine tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I, oder eines geometrischen oder optischen Isomers hiervon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer solchen Verbindung oder Isomers, kann ebenso aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine tägliche Dosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln und umgekehrt bestehen kann. Die Gedächtnisstütze sollte dies reflektieren.
In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung wird ein Spender, der so gestaltet ist, daß er die tägliche Dosis einzeln in der Reihenfolge der vorgesehenen Verwendung abgibt, bereitgestellt. Bevorzugt ist der Spender mit einer Gedächtnisstütze ausgestattet, um so die Einhaltung des Regimes zu erleichtern. Ein Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein mechanisches Zählwerk, das die Anzahl der täglichen Dosen, die abgeben wurden, anzeigt. Ein anderes Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein Batterie-betriebener Mikrochipspeicher, der mit einem Flüssigkristallausleser verbunden ist, oder ein akustisches Erinnerungssignal, das beispielsweise die Angabe, daß die letzte Tagesdosis eingenommen worden ist ausliest und/oder einen daran erinnert, daß die nächste Tagesdosis eingenommen werden muß.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I, oder der Isomere hiervon oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze solcher Verbindungen oder Isomere hiervon, kann durch die Wirkung in zumindest einem der beiden nachstehend beschriebenen Assays bewiesen werden.
ASSAY 1
Sauerstoffverbrauch
Wie einem Fachmann ersichtlich sein wird, verbrauchen die Tiere während eines erhöhten Energieaufwandes im allgemeinen mehr Sauerstoff Außerdem werden metabolische Kraftstoffe wie zum Beispiel Glucose und Fettsäuren unter der gleichzeitigen Entwicklung von Wärme, in der Technik üblicherweise als Thermogenese bezeichnet, zu CO₂ und H₂O oxidiert. Daher ist die Messung des Sauerstoffverbrauchs bei Tieren, einschließlich Menschen und zugehöriger Tiere eine indirekte Messung der Thermogenese. Die indirekte Kalorimetrie wird üblicherweise bei Tieren, zum Beispiel Menschen, von einem Fachmann zur Messung solcher Energieaufwendungen verwendet.
Dem Fachmann ist verständlich, daß ein erhöhter Energieaufwand und die damit zusammenhängende Verbrennung von metabolischen Kraftstoffen, die zur Produktion von Wärme führt, in bezug auf die Behandlung von beispielsweise Fettleibigkeit wirksam sein kann. Wie einem Fachmann bekannt sein wird, beeinflussen Thyroidhormone die Herzfunktion zum Beispiel indem sie eine Erhöhung der Herzrate und demgemäß eine Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs unter Wärmeerzeugung verursachen.
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, Isomere hiervon und der pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Isomere dieser Erfindung zur Erzeugung einer thermogenen Antwort kann gemäß dem folgenden Protokoll demonstriert werden.
A. Experimenteller Teil
Dieser in vivo-Screen ist zur Bewertung der Wirksamkeit und der Herzwirkungen der Verbindungen, die Gewebe-selektive Thyroidhormonagonisten sind, gestaltet. Die gemessenen Wirkungsendpunkte sind der gesamte Körpersauerstoffverbrauch und die Aktivität der Leber-Mitochondrien-alpha-Glycerophosphat-Dehydrogenase („mGPDH"). Die gemessenen Herzendpunkte sind das Herzgewicht und die Herz-mGPDH-Aktivität. Das Protokoll umfaßt: (a) die Dosierung von fetten Zucker-Ratten für etwa 6 Tage, (b) das Messen des Sauerstoffverbrauchs und (c) das Ernten von Gewebe zur Herstellung von Mitochondrien und das anschließende Mustern der Enzymaktivität dadurch.
B. Pränaration von Ratten
Männliche fette Zucker-Ratten mit einem Körpergewicht im Bereich von etwa 400 g bis etwa 500 g werden vor der Initiierung der Studie für etwa 3 bis etwa 7 Tage in einzelnen Käfigen unter Standardlaborbedingungen untergebracht.
Eine Verbindung der Formel I, oder ein Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder Isomers, Vehikel oder T₃ Natriumsalz, wird durch orale Sondenfütterung als eine einzelne Tagesdosis, die zwischen etwa 3 bis etwa 6 Uhr Abends für etwa 6 Tage gegeben wird, verabreicht. Eine Verbindung der Formel I, oder ein Isomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder Isomers, oder T3-Natriumsalz wird in einem geeignet kleinen Volumen von etwa 1N NaOH gelöst und dann mit etwa 0,01N NaOH, das etwa 0,25 % Methylcellulose enthält (10 : 1, 0,01N Na-OH/MC:1N NaOH) auf ein geeignetes Volumen gebracht. Das Dosiervolumen beträgt etwa 1 ml.
C. Sauerstoffverbrauch
Etwa 1 Tag, nachdem die letzte Dosis der Verbindung verabreicht wurde, wird der Sauerstoffverbrauch unter Verwendung eines indirekten Kalorimeters mit offenem Kreislauf (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204) gemessen. Die Oxymax-Gassensoren werden mit N₂-Gas und einem Gasgemisch (etwa 0,5 % CO₂, etwa 20,5 % O₂, etwa 79 % N₂) vor jedem Experiment kalibriert.
Die betreffenden Ratten werden aus ihren Käfigen entfernt, und es wird ihr Körpergewicht aufgezeichnet. Die Ratten werden in geschlossene Kammern (43 x 43 x 10 cm) des Oxymax eingebracht, die Kammern werden in die Aktivitätsüberwachungen eingebracht und dann wird die Luftstromrate durch die Kammern bei etwa 1,6 l/min bis etwa 1,71/min eingestellt.
Die Oxymax-Software berechnet dann den Sauerstoffverbrauch (ml/kg/h) der Ratten, basierend auf der Luftstromrate durch die Kammern und der Differenz hinsichtlich des Sauerstoffgehaltes bei den Einlässen und den Auslässen. Die Aktivitätsüberwachungen weisen 15 infra rot Lichtstrahlen auf, die etwa einen Inch von jeder Achse weg sind, und die Bewegungsaktivität wird aufgezeichnet, wenn zwei aufeinanderfolgende Strahlen gebrochen werden, und die Ergebnisse werden als Punkte aufgezeichnet.
Der Sauerstoffverbrauch und die Bewegungsenergie werden etwa alle 10 min für etwa 5 h bis etwa 6,5 h gemessen. Der ruhende Sauerstoffverbrauch wird an einzelnen Ratten gemessen, indem die Werte, ausschließlich die 5 Werte, und die Werte, die während der Zeit erhalten wurden, wo die Bewegungsaktivität etwa 100 Punkte betrug, gemittelt werden.
ASSAY 2
Bindung an Thyroidhormonrezeptoren
Die Fähigkeit einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers hiervon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer solchen Verbindung oder Isomers, („die Testthyromimetischen Verbindungen"), an Thyroidhormonrezeptoren zu binden, kann in dem folgenden Protokoll demonstriert werden.
A. Herstellung von Insektenzellenkernextrakten
High Five-Zellpellets (BTI-TN-5B1-4, Katalognummer B855-02, Invitrogem^® , Carlsbad, California), die etwa 48 h nach der Infektion mit Baculovirus erhalten wurden (GibcoBRL^®, Gaithersburg, Maryland), der entweder Human TRα oder TRβ exprimiert, wurden in eiskaltem Probepuffer (10 mM Tris, pH 8,0; 1 mM MgCl₂; 1 mM DTT; 0,05 % Tween 20; 1 mM 4-(2-Aminoethyl)-benzensulfonylfluorid; 25 μg/ml Leupeptin) suspendiert. Nach etwa 10 min Inkubation auf Eis wurde die Suspension durch 20 Hübe mit einem Dounce-Homogenisator (VWR^® Scientific Products, West Chester, Pennsylvania) homogenisiert und bei 800 x g für etwa 15 min bei 4 °C zentrifugiert. Das Pellet (Kern) wurde in einem hypertonischen Puffer (0,4 M KCl; 10 mM Tris, pH 8,0; 1mM MgCl₂; 1 mM DTT; 0,05 % Tween 20) suspendiert und für etwa 30 min auf Eis inkubiert. Die Suspension wurde bei 100.000 xg für etwa 30 min bei 4 °C zentrifugiert. Der Überstand (nuklearer Extrakt) wurde in 0,5 ml Aliquoten bei –80 °C gelagert.
B. Bindungsassay
Es werden Konkurrenz-Bindungsassays zur Messung der Wechselwirkung der thyromimetischen Testverbindungen mit dem Thyroidhormonrezeptor α1 und β1 (TRα und TRβ) gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
Lösungen aus den thyromimetischen Testverbindungen (endgültige Verbindungskonzentration von 20 mM) werden unter Verwendung von 100 % DMSO als ein Lösungsmittel hergestellt. Jede Verbindung wird fortlaufend in einem Assaypuffer (5 mM Tris-HCl, pH 8,0; 50 mM NaCl; 2 mM EDTA; 10 % (V/V) Glycerol; 1 mM DTT, „Assaypuffer"), der 0,4 nM ¹²⁵I-T₃ (spezifische Aktivität von etwa 220 Ci/mmol) enthält, verdünnt, wodurch Lösungen erhalten werden, die hinsichtlich der Verbindungskonzentration von etwa 10 μM bis etwa 0,1 nM variierten.
High Five-Insektenzellenkernextrakt, der entweder TRα oder TRβ enthält, wird unter Verwendung des Assaypuffers als Verdünnungsmittel auf eine Gesamtproteinkonzentration von 0,0075 mg/ml verdünnt.
Ein Volumen (100 μl) jeder thyromimetischen Verbindungsverdünnung (enthaltend 0,4 nM ¹²⁵I-T₃) wird mit einem gleichen Volumen (100 μl) verdünntem Kernextrakt, der TRα1 oder TRβ1 enthält, vereinigt und bei RT für etwa 90 min inkubiert. Eine 150 μl-Probe der Bindungsreaktion wird entfernt und in eine 96-Loch Filterplatte plaziert (Millipore, Bedford, Massachusetts), die mit eiskaltem Assaypuffer vorgewaschen worden ist. Die Platte wird unter Verwendung eines Filtrationverteilers (Millipore) der Vakuumfiltration unterzogen. Jedes Loch wird fünf Mal durch die Zugabe von 200 μl eiskaltem Assaypuffer und anschließender Vakuumfiltration gewaschen. Die Platte wird aus dem Vakuumfiltrationsverteiler entfernt, der Boden der Platte wird kurz auf Papiertüchern getrocknet, dann werden 25 μl Wallac (EG&G Wallac^®, Gaithersburg, Maryland) Optiphase Supermix-Szintillationscocktail in jedes Loch gegeben und das obere Ende der Platte wird mit einem Kunststoffsiegelband bedeckt (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard^® Instrument Co., Inc., Downers Grove, Illinois) und die Radioaktivität wird unter Verwendung eines Wallac®-Microbeta-96-Lochplatten-Szintillationszählers gezählt.
Die folgenden Beispiele werden nur zum Zwecke der Veranschaulichung breitgestellt und schränken die Erfindung, die durch die Ansprüche definiert ist, nicht ein.
Beispiel 1
2-Cyano-6-methylphenol
Eine Lösung aus 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (18,6 g), Hydroxylaminhydrochlorid (14,2 g) und Natriumformiat (19,2 g) in Ameisensäure (200 ml) wurde unter Rückfluß 18 h erhitzt, dann abgekühlt und in DEE/Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Diethylether/Petroleumether ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle (15,0 g).
Beispiel 2
3-Cyano-4-hydroxy-5-methylnitrobenzol
Zu einer erhitzten (45 °C), gerührten Lösung aus 2-Cyano-6-methylphenol (5 g) in Eisessig (32 ml) wurde eine Lösung aus rauchender Salpetersäure (3,2 ml) in Essigsäure (12 ml) zugegeben. Nach einer Stunde bei erhöhter Temperatur (45 °C) wurde das Reaktionsgemisch gekühlt (auf 0 °C), Wasser wurde zugegeben und in DEE/Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation aus DEE ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (3,6 g).
Beispiel 3
3-Isopropyl-4-methoxybrombenzol
Eine Lösung aus 2-Methoxyisopropyl-benzol (2 g) und N-Bromsuccinimid (2,6 g) in Acetonitril (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. Die Reaktion wurde in Vakuum konzentriert, in Kohlenstofftetrachlorid aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde in Va kuum konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (5 % Dichlormethan/Hexane), wodurch die Titelverbindung als ein Öl erhalten wurde (2,5 g).
Beispiel 4
3-Isopropyl-4-methoxybenzolborsäure
Zu einer gekühlten (–78 °C), gerührten Lösung aus 3-Isopropyl-4-methoxybrombenzol (2,5 g) wurde tropfenweise n-Butyllithium (4,8 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) zugegeben. Nach 30 min wurde Triisopropylborat (5 ml) zugegeben und die Reaktionslösung konnte sich auf RT erwärmen und wurde dann 18 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Vakuum konzentriert, gesättigtes, wässeriges Natriumbicarbonat wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 30 min gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Hexanen verrieben wurde, wodurch die Titelverbindung als farblose Platten (1,1 g) erhalten wurde.
Beispiel 5
4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ol
Zu einer gekühlten (0 °C), gerührten Lösung aus 5-Hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (1,7 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde Triethylsilan (4,2 ml) zugegeben und die Reaktion auf RT erwärmt und dann 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum konzentriert, in Ethylacetat/Wasser geteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde flashchromatographiert (10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (1,6 g).
Beispiel 6
N-[3-Cyano-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-5-methyl-phenyl]-oxamidsäureethyl
Schritt A
Ein Gemisch aus 3-Isopropyl-4-methoxyphenol (200 mg), 4-Chlor-3-cyano-5-methyl-nitrobenzol (200 mg) und Kaliumcarbonat (211 mg) in Methylethylketon (8 ml) wurde unter Rückfluß 18 h erhitzt. Das dunkle Gemisch wurde in Vakuum konzentriert, in Ethylacetat/Wasser geteilt, die organische Schicht wurde mit etwa 2N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl konzentriert. Die Flashchromatographie (10 % Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3-methyl-5-nitrobenzonitril als ein gelbes Öl (300 mg).
Schritt B
Zu einer gekühlten (–78 °C), gerührten Lösung aus 2-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3-methyl-5-nitrobenzonitril (308 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde Bortribromid (0,31 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion konnte auf RT erwärmen und wurde 1 h gerührt, mit Wasser abgeschreckt und 20 min gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (20 % Ethylacetat/Hexane) auf Kieselgel ergab 2-(3-Isopropyl-4-hydroxy-phenoxy)-3-methyl-5-nitrobenzonitril als ein gelbes Öl (215 mg).
Schritt C
Eine Lösung aus 2-(3-Isopropyl-4-hydroxy-phenoxy)-3-methyl-5-nitrobenzonitril (215 mg) und Zinndichlorid (776 mg) in Ethanol (5 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat abgeschreckt und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden mit Kochssalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (40 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 5-Amino-2-(3-isopropyl-4-hydroxy-phenoxy)-3-methyl-benzonitril als ein farbloser Schaum erhalten wurde (150 mg).
Schritt D
Eine Lösung aus 5-Amino-2-(3-isopropyl-4-hydroxy-phenoxy)-3-methylbenzonitril (150 mg) in Diethyloxylat (0,7 ml) wurde bei 130 °C 18 h erhitzt. Die Flashchromatographie (40 % Ethylacetat/Hexane) der Reaktionslösung ergab N-[3-Cyano-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-5-methyl-phenyl]-oxamidsäureethylester als einen farblosen Feststoff (118 mg). MS gefunden: 381.
Beispiel 7
N-[3-Cyano-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-5-methyl-phenyl]-oxamidsäure
Schritt A
Schritt A aus Beispiel 6.
Schritt B
Schritt B aus Beispiel 6.
Schritt C
Schritt C aus Beispiel 6.
Schritt D
Schritt D aus Beispiel 6.
Schritt E
Eine Lösung aus N-[3-cyano-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-5-methyl-phenyl)-oxamidsäureethylester (110 mg) und 1N wässerigem Natriumhydroxid (0,6 ml) in EtOH (1 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 10 min gerührt, in Ethylacetat/1N wässerige Salzsäure geteilt, die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu erhalten (9 mg). MS: 353.
Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Verbindung, N-[3-Chlor-5-cyano-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-phenyl]-oxamidsäure, auf analoge Weise zu der Sequenz der Reaktionen, die für Beispiel 7 beschrieben wurden, hergestellt. MS gefunden: 373.

Claims

Verbindung der Formel
geometrisches oder optisches Isomer derselben oder pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Isomers, wobei: R¹ für -CN steht; R² für Methyl steht; R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für C_1-8-Alkyl steht; R⁵ für Hydroxy steht; R⁶ für Wasserstoff steht; R⁷ für Wasserstoff steht; R⁸ für -OR¹² oder -NR¹²R¹³ steht; R¹² und R¹³ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C_1-8-Alkyl stehen; X für O steht.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz wie in Anspruch 1 definiert, wobei R³ sich an der Position 2' befindet, R⁴ sich an der Position 3' befindet, R⁵ sich an der Position 4' befindet und R⁶ sich an der Position 5' befindet.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz wie in Anspruch 2 definiert, wobei R⁸ für -OR¹² steht.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz wie in Anspruch 3 definiert, wobei R¹² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und R⁴ für -CH(CH₃)₂ steht.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz wie in Anspruch 2 definiert, wobei R⁸ für -NR¹²R¹³ steht.
Pharmazeutisch akzeptables Salz wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Salz ein Kalium- oder Natriumsalz ist.
Verbindung, Isomer oder pharmazeutisch akzeptable Salz wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Verbindung N-[3-Cyan-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-5-methyl-phenyl]oxamsäure ist.
Pharmazeutisch akzeptables Salz von N-[3-cyan-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-5-methyl-phenyl]-oxamsäure wie in Anspruch 7 definiert, wobei das Salz Kaliumsalz ist.
Pharmazeutisch akzeptables Salz von N-[3-cyan-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-5-methyl-phenyl]-oxamsäure wie in Anspruch 7 definiert, wobei das Salz ein Natriumsalz ist.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung, eines Isomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes wie in Anspruch 1 definiert für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenerkrankung, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung Hypercholestäremie, Depression und Osteoporose bei einem Säuger.
Verwendung wie in Anspruch 10 definiert, wobei der Zustand Fettleibigkeit ist.
Verwendung wie in Anspruch 10 definiert, einschließlich des Weiteren der Verwendung eines appetithemmenden Mittels.
Verwendung wie in Anspruch 11 definiert, einschließlich des Weiteren der Verwendung eines appetithemmenden Mittels.
Verwendung wie in Anspruch 12 definiert, wobei das appetithemmende Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, einem Neuropeptid-Y-Antagonisten, einem Cholezystokinin-A-Agonisten, einem Monoamin-Reuptake-Hemmer, einem sympathomimetischen Mittel, einem serotoninergischen Mittel, einem Dopaminagonisten, einem melanozytenstimulierenden Hormonrezeptoragonisten oder -mimetikum, einem Cannabinoidrezeptorantagonisten, einem melanozytenstimulierenden Hormonanalogon, einem Melanin konzentrierenden Hormonantagonisten, dem OB-Protein, einem Leptinanalogon, einem Galaninantagonisten und einem Orexinrezeptorantagonisten.
Verwendung wie in Anspruch 14 definiert, wobei das appetithemmende Mittel Phentermin ist.
Verwendung wie in Anspruch 14 definiert, wobei der Monoamin-Reuptake-Hemmer Sibutramin, das serotoninergische Mittel Dexfenfluramin oder Fenfluramine und der Dopaminagonist Bromocriptin ist.
Verwendung wie in Anspruch 10 definiert, einschließlich des Weiteren der Verwendung eines Lipasehemmers.
Verwendung wie in Anspruch 11 definiert, einschließlich des Weiteren der Verwendung eines Lipasehemmers.
Verwendung wie in Anspruch 18 definiert, wobei der Lipasehemmer Tetrahydrolipostatin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung, ein Isomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz wie in Anspruch 1 definiert und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 20 definiert des Weiteren ein appetithemmendes Mittel umfassend.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 20 definiert, des Weiteren einen Lipasehemmer umfassend.
Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenerkrankung, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholestäremie, Depression und Osteoporose bei einem Säuger umfassend eine Verbindung, ein Isomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz wie in Anspruch 1 definiert und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 23 definiert, wobei der Zustand die Fettleibigkeit ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 23 definiert einschließlich des Weiteren der Verwendung eines appetithemmenden Mittels.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 24 definiert einschließlich des Weiteren der Verwendung eines appetithemmenden Mittels.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 26 definiert, wobei das appetithemmende Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, einem Neuropeptid-Y- Antagonisten, einem Cholezystokinin-A-Agonisten, einem Monoamin-Reuptake-Hemmer, einem sympathomimetischen Mittel, einem serotoninergischen Mittel, einem Dopaminagonisten, einem melanozytenstimulierenden Hormonrezeptoragonisten oder -mimetikum, einem Cannabinoidrezeptorantagonisten, einem melanozytenstimulierenden Hormonanalogon, einem Melanin konzentrierenden Hormonantagonisten, dem OB-Protein, einem Leptinanalogon, einem Galaninantagonisten und einem Orexinrezeptorantagonisten.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 27 definiert, wobei das appetithemmende Mittel Phentermin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 27 definiert, wobei der Monoamin-Reuptake-Hemmer Sibutramin, das serotoninergische Mittel Dexfenfluramin oder Fenfluramine und der Dopaminagonist Bromocriptin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 23 definiert einschließlich des Weiteren der Verwendung eines Lipasehemmers.
Pharmazeutisch Zusammensetzung wie in Anspruch 24 definiert einschließlich des Weiteren der Verwendung eines Lipasehemmers.
Pharmazeutisch Zusammensetzung wie in Anspruch 31 definiert, wobei der Lipasehemmer Tetrahydrolipostatin ist.
Kit für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Schilddrüsenerkrankung, Schilddrüsenunterfunktion, Zuckerkrankheit, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholestäremie, Depression und Osteoporose, der Folgendes umfasst: eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung, ein Isomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wie in Anspruch 1 definiert, ist und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierform; und eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein appetithemmendes Mittel oder ein Lipasehemmer ist, und ein pharmazeutisch akzeptable Vehikel, einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierform, und einem Behälter.
Kit wie in Anspruch 33 definiert, wobei der Zustand die Fettleibigkeit ist.
Kit wie in Anspruch 34 definiert, wobei das appetithemmende Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, einem Neuropeptid-Y-Antagonisten, einem Cholezystokinin-A-Agonisten, einem Monoamin-Reuptake-Hemmer, einem sympathomimetischen Mittel, einem serotoninergischen Mittel, einem Dopaminagonisten, einem melanozytenstimulierenden Hormonrezeptoragonisten oder -mimetikum, einem Cannabinoidrezeptorantagonisten, einem melanozytenstimulierenden Hormonanalogon, einem Melanin konzentrierenden Hormonantagonisten, dem OB-Protein, einem Leptinanalogon, einem Galaninantagonisten und einem Orexinrezeptorantagonisten.
Kit wie in Anspruch 35 definiert, wobei das appetithemmende Mittel Phentermin ist.
Kit wie in Anspruch 35 definiert, wobei der Monoamin-Reuptake-Hemmer Sibutramin, das serotoninergische Mittel Dexfenfluramin oder Fenfluramine und der Dopaminagonist Bromocriptin ist.
Kit wie in Anspruch 34 definiert, wobei der Lipasehemmer Tetrahydrolipostatin ist.