ES2234523T3 - Acidos oxamicos que contienen ciano y sus derivados como ligandos de receptores tiroideos. - Google Patents
Acidos oxamicos que contienen ciano y sus derivados como ligandos de receptores tiroideos.Info
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Abstract
Un compuesto de Fórmula un isómero óptico o geométrico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho isómero, en el que: R1 es -CN; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo C1-8; R5 es hidroxi; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es -OR12 o -NR12R13; R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-8; X es O.
Description
Ácidos oxámicos que contienen ciano y sus
derivados como ligandos de receptores tiroideos.
La presente invención se refiere a nuevos
ligandos de receptores tiroideos y, más en particular, se refiere a
nuevos ácidos oxámicos que contienen ciano, y derivados de los
mismos, que son útiles en el tratamiento de la obesidad, la
hiperlipidemia, la enfermedad tiroidea, el hipotiroidismo y
trastornos y enfermedades relacionados como diabetes mellitus,
aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria,
hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis. También se
proporcionan procedimientos, composiciones farmacéuticas y kits para
tratar dichas enfermedades y trastornos.
Se acepta generalmente que las hormonas
tiroideas, específicamente las yodotironinas biológicamente activas,
son fundamentales para el desarrollo normal y para el mantenimiento
de la homeostasis metabólica. Las hormonas tiroideas estimulan el
metabolismo del colesterol a ácidos biliares y potencian las
respuestas lipolíticas de células grasas a otras hormonas.
Las hormonas tiroideas afectan asimismo a la
función cardiaca, tanto directa como indirectamente, por ejemplo,
aumentando la tasa metabólica. Por ejemplo, en pacientes con
hipertiroidismo se observa taquicardia, volumen de expulsión
aumentado, índice cardiaco aumentado, hipertrofia cardiaca,
resistencia vascular periférica reducida y presión de pulso
aumentada.
Los trastornos del tiroides se tratan
generalmente con sustitución hormonal mediante la administración de
hormonas tiroideas de origen natural o de análogos tiromiméticos de
las mismas que emulan los efectos de las hormonas tiroideas.
Seguidamente se muestran dos hormonas tiroideas
de origen natural, que son tiroxina o
3,5,3',5'-tetrayodo-L-tironina
(denominada comúnmente como "T_{4}") y
3,5,3'-triyodo-L-tironina
(denominada comúnmente como "T_{3}"):
T_{3} es la más activa biológicamente de las
dos y, como se reconocerá a partir de las fórmulas estructurales
proporcionadas anteriormente, difiere de T_{4} en la ausencia del
yodo en 5'.
T_{3} puede producirse directamente a partir de
la glándula tiroidea o, en tejidos periféricos, por eliminación del
yodo en 5' mediante las enzimas deyodinasas. Los análogos
tiromiméticos se diseñan a menudo de manera que sean
estructuralmente similares a T_{3}. Además, se conocen metabolitos
de T_{3} de origen natural.
Como se ha expuesto anteriormente, las hormonas
tiroideas afectan al funcionamiento cardiaco, por ejemplo,
provocando un aumento en la frecuencia cardiaca y, en consecuencia,
un aumento en el consumo de oxígeno. Mientras que el aumento en el
consumo de oxígeno puede dar como resultado ciertos efectos
metabólicos deseados, supone sin embargo una carga adicional para el
corazón, que en algunas situaciones puede dar lugar a efectos
secundarios dañinos. Por tanto, como se conoce en la técnica y ha
sido descrito por A.H. Underwood y col. en un artículo publicado en
Nature, Vol. 324, págs. 425-429 (1986), se
han hecho esfuerzos para sintetizar análogos de las hormonas
tiroideas que actúen reduciendo los lípidos y el colesterol sérico
sin generar los efectos cardiacos adversos mencionados
anteriormente.
Las patentes de EE.UU. n^{os} 4.766.121;
4.826.876; 4.910.305; y 5.061.798 desvelan ciertos miméticos de
hormonas tiroideas, en particular,
3,5-dibromo-3'-[6-oxo-3(1H)-piridazinilmetil]-tironinas.
La patente de EE.UU. nº 5.284.971 desvela ciertos
agentes tiromiméticos reductores de colesterol, en particular,
compuestos
4-(3-ciclohexil-4-hidroxi
o -metoxi
fenilsulfonilo)-3,5-dibromo-fenilacéticos.
Las patentes de EE.UU. n^{os} 5.401.772;
5.654.468; y 5.569.674 desvelan ciertos agentes reductores de
lípidos, en particular derivados del ácido heteroacético, que
compiten con T_{3} radiomarcados en ensayos de unión que usan
núcleos de hígado de rata y preparados de membrana plasmática.
En la técnica se conocen ciertos ácidos oxámicos
y derivados de los mismos; por ejemplo, la patente de EE.UU. nº
4.069.343 describe el uso de ciertos ácidos oxámicos para prevenir
reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato; la patente de
EE.UU. nº 4.554.290 describe el uso de ciertos ácidos oxámicos para
controlar plagas en animales y plantas; la patente de EE.UU. nº
5.232.947 describe el uso de ciertos ácidos oxámicos para mejorar
funciones cerebrales dañadas del encéfalo; y la Especificación de
Patente Europea publicada como EP-580.550 desvela
ciertos derivados de ácidos oxámicos como agentes
hipercolesterolémicos.
Además, en la técnica se conocen ciertos
derivados de ácidos oxámicos de hormonas tiroideas. Por ejemplo, N.
Yokoyama y col., en un artículo publicado en Journal of Medicinal
Chemistry, 38(4):695-707 (1995),
describen la sustitución de un grupo -CH_{2} en un metabolito de
T_{3} de origen natural por un grupo -NH que dio como resultado
-HNCOCO_{2}H. Análogamente, R.E. Steele y col., en un artículo
publicado en el International Congressional Service
(Atherosclerosis X) 1066:321-324 (1995), y
Z.F.Stephan y col., en un artículo publicado en
Atherosclerosis, 126:53-63 (1996), describen
ciertos derivados de ácidos oxámicos útiles como agentes
tiromiméticos reductores de lípidos desprovistos además de
actividades cardiacas no deseables.
Todos los documentos citados en la presente
memoria descriptiva, incluidos los anteriores, se incorporan
íntegros como referencia en la presente memoria descriptiva.
La presente invención proporciona compuestos de
Fórmula I:
un isómero geométrico y óptico de
la misma y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y
dicho isómero, en la
que:
R^{1} es -CN; R^{2} es metilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es alquilo C_{1-8};
R^{5} es hidroxi;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es -OR^{12} o -NR^{12}R^{13};
R^{12} y R^{13} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
X es O.
Un grupo preferido de compuestos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, designado como
Grupo B, contiene aquellos compuestos de Fórmula I y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, según se muestra
anteriormente, en los que R^{3} está situado en la posición 2',
R^{4} está situado en la posición 3', R^{5} está situado en la
posición 4' y R^{6} está situado en la posición 5'.
Un grupo preferido de compuestos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, del grupo B,
designado como Grupo C, contiene dichos compuestos de Fórmula I y
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, según se
muestra anteriormente, en los que R^{8} es -OR^{12}.
Un grupo preferido de compuestos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, del grupo C,
designado como Grupo D, contiene dichos compuestos de Fórmula I y
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, según se
muestra anteriormente, en los que R^{12} es hidrógeno, metilo o
etilo, y R^{4} es -CH(CH_{3})_{2}.
Un grupo preferido de compuestos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, del grupo B,
designado como Grupo E, contiene dichos compuestos de Fórmula I y
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, según se
muestra anteriormente, en los que R^{8} es -NR^{12}R^{13}.
Un grupo preferido de las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de Fórmula I, isómeros geométricos y
ópticos de los mismos, contiene aquellas sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos, e isómeros geométricos y ópticos en
los que la sal es una sal de sodio o de potasio.
Un grupo preferido de compuestos de Fórmula I, e
isómeros geométricos y ópticos de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos, e isómeros,
designado como Grupo F, incluye los compuestos específicos ácido
N-[3-ciano-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
y el éster etílico del mismo.
Un grupo preferido de las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos, e isómeros geométricos y ópticos del
Grupo F, designado como Grupo I, contiene aquellas sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos, e isómeros
geométricos y ópticos en los que la sal es una sal de sodio o de
potasio.
La presente invención proporciona asimismo el uso
de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de una dolencia seleccionada del
grupo constituido por obesidad, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea,
hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión,
enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y
osteoporosis en un mamífero (incluido un ser humano).
La presente invención proporciona asimismo el uso
de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anoréxico
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
dolencia seleccionada del grupo constituido por obesidad,
hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, diabetes
mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis en un
mamífero (incluido un ser humano).
La presente invención proporciona asimismo el uso
de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la
lipasa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
una dolencia seleccionada del grupo constituido por obesidad,
hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, diabetes
mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis en un
mamífero (incluido un ser humano).
En un aspecto preferido, la presente invención
proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
en un mamífero (incluido un ser humano).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
agente anoréxico para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluido un ser
humano).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
inhibidor de la lipasa para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluido un ser
humano).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de Fórmula I, o un isómero óptico o geométrico del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o isómero, según se
ha descrito anteriormente, y un vehículo, diluyente o soporte
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de Fórmula I, o un isómero óptico o geométrico del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o isómero, según se
ha descrito anteriormente, un agente anoréxico y un vehículo,
diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de Fórmula I, o un isómero óptico o geométrico del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o isómero, según se
ha descrito anteriormente, un inhibidor de la lipasa y un vehículo,
diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una
dolencia seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, enfermedad
tiroidea, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis,
hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia,
depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluido un ser humano),
que comprenden un compuesto de Fórmula I o un isómero óptico o
geométrico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, o isómero, según se ha descrito anteriormente, y un
vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una
dolencia seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, enfermedad
tiroidea, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis,
hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia,
depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluido un ser humano),
que comprenden un compuesto de Fórmula I o un isómero óptico o
geométrico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, o isómero, según se ha descrito anteriormente, un agente
anoréxico y un vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una
dolencia seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, enfermedad
tiroidea, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis,
hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia,
depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluido un ser humano),
que comprenden un compuesto de Fórmula I o un isómero óptico o
geométrico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, o isómero, según se ha descrito anteriormente, un
inhibidor de la lipasa y un vehículo, diluyente o soporte
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto preferido, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la
obesidad en un mamífero (incluido un ser humano) que comprenden un
compuesto de Fórmula I, o un isómero óptico o geométrico del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o isómero,
según se ha descrito anteriormente, y un vehículo, diluyente o
soporte farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la
obesidad en un mamífero (incluido un ser humano) que comprenden un
compuesto de Fórmula I, o un isómero óptico o geométrico del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o isómero,
según se ha descrito anteriormente, un agente anoréxico y un
vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la
obesidad en un mamífero (incluido un ser humano) que comprenden un
compuesto de Fórmula I, o un isómero óptico o geométrico del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o isómero,
según se ha descrito anteriormente, un inhibidor de la lipasa y un
vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona kits para el tratamiento de una dolencia seleccionada
entre obesidad, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo,
diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis que
comprenden: un primer compuesto, de manera que dicho primer
compuesto es un compuesto de Fórmula I, o un isómero óptico o
geométrico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, o isómero, según se ha descrito anteriormente, y un
vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, en una
primera forma de dosificación unitaria; un segundo compuesto, de
manera que dicho segundo es un agente anoréxico o un inhibidor de la
lipasa, y un vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente
aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y un
envase.
En otro aspecto preferido, la presente invención
proporciona kits para el tratamiento de la obesidad que comprenden:
un primer compuesto, de manera que dicho primer compuesto es un
compuesto de Fórmula I, o un isómero óptico o geométrico del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o isómero,
según se ha descrito anteriormente, y un vehículo, diluyente o
soporte farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de
dosificación unitaria; un segundo compuesto, de manera que dicho
segundo es un agente anoréxico o un inhibidor de la lipasa, y un
vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, en una
segunda forma de dosificación unitaria; y un envase.
Salvo que se indique lo contrario, en la presente
memoria descriptiva:
"alquilo" significa un radical de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, incluyendo en su caso,
por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo;
un "hidrato" es una sustancia cristalina que
contiene una o más moléculas de agua de cristalización, es decir,
una sustancia que contiene agua combinada en la forma molecular, y
todos los hidratos adecuados forman parte de la presente
invención;
"farmacéuticamente aceptable" significa que
el soporte, diluyente, vehículo, excipientes y/o sal deben ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no ser
perjudiciales para el beneficiario del mismo;
"sales farmacéuticamente aceptables" de los
compuestos de la presente invención pueden estar formadas por el
compuesto en sí, profármacos, por ejemplo ésteres, isómeros y
similares, e incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables
que muy a menudo se usan en la química farmacéutica; por ejemplo,
pueden formarse sales con ácidos inorgánicos u orgánicos como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos
carboxílicos, ácidos sulfónicos incluyendo agentes como ácidos
naftalensulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico,
metanosulfónico ("mesilato"), bencensulfónico ("besilato")
y toluensulfónico como, por ejemplo,
p-toluensulfónico ("tosilato"), ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido
pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico,
ácido ftálico, ácido málico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
ascórbico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido
glutámico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido pirúvico, ácido
fenilacético, ácido pamoico, ácido nicotínico y similares; las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen asimismo sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de magnesio y calcio),
sales de amina (por ejemplo, sales de amonio, alquilamonio,
dialquilamonio, trialquilamonio, tetraalquilamonio, dietanolaminio,
trietanolaminio y guanidinio); entre las sales preferidas se
incluyen sales de ácidos orgánicos seleccionados a partir de ácidos
fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cítrico,
maleico, tartárico, metanosulfónico, bencensulfónico o
toluensulfónico, sales de ácidos inorgánicos seleccionadas a partir
de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico,
aminoácidos seleccionados a partir de ácido aspártico y glutámico, y
sales de sodio y de potasio;
un "polimorfo" es una sustancia que aparece
en dos o más formas;
un "radical" es un grupo de átomos que se
comporta como un único átomo en una reacción química; por ejemplo,
un radical orgánico es un grupo de átomos que confieren propiedades
características a un compuesto que lo contiene, o que se mantiene
sin cambios durante una serie de reacciones;
un "solvato" es un complejo iónico o
molecular de iones o moléculas de un disolvente con los de un
soluto; un "solvato" en el que el disolvente es agua forma
"hidratos" o iones hidratados, y todos los solvatos adecuados
forman parte de la presente invención; y
"que trata", "tratar" o
"tratamiento" incluye, entre otras cosas, tratamiento
preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo.
Salvo que se advierta lo contrario, a lo largo de
este documento ºC es grados centígrados, % es porcentaje, Ci es
curies, cm es centímetro o centímetros, EDE es éter dietílico, DMF
es dimetilformamida, DMSO es dimetilsulfóxido, EtOH es etanol,
Encontrado es datos encontrados, g es gramo o gramos, h es hora u
horas, kg es kilogramo o kilogramos, L es litro o litros, M es molar
(concentración), MeOH es metanol, mg es miligramo o miligramos, min
es minuto o minutos, mL es mililitro o mililitros, mmol es milimol o
milimoles, mM es milimolar (concentración), EM es espectro de masas,
N es normal (concentración), nM es nanomolar (concentración), psi es
libras por pulgada al cuadrado, TA es temperatura ambiente, TEA es
trietilamina, THF es tetrahidrofurano, \mug es microgramo o
microgramos, y \muL es microlitro o microlitros.
Como se desvela en la presente memoria
descriptiva, deberá entenderse en todo caso que un compuesto dentro
del ámbito de la Fórmula I incluye todas las formas activas de
dichos compuestos, incluyendo, por ejemplo, las formas libres del
mismo como, por ejemplo, la forma de ácido o base libre y también
todos los profármacos, polimorfos, hidratos, solvatos,
estereoisómeros, como diastereoisómeros y enantiómeros, y similares,
y todas las sales farmacéuticamente aceptables según se ha descrito
anteriormente. También se reconocerá que se incluyen en la presente
memoria descriptiva los metabolitos activos de compuestos dentro del
ámbito de la Fórmula I, en cualquier forma adecuada.
Más específicamente, ciertos compuestos adecuados
para su uso en la presente invención como, por ejemplo, ciertos
compuestos de Fórmula I, pueden tener centros asimétricos y, por
tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los
isómeros ópticos adecuados y los estereoisómeros de dichos
compuestos, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del ámbito
de la invención. Con respecto a dichos compuestos, la presente
invención incluye el uso de un racemato, una forma enantiomérica
única, una forma diastereomérica única o mezclas de los mismos,
según resulte adecuado. Por otra parte, dichos compuestos pueden
existir también como tautómeros. En consecuencia, la presente
invención se refiere al uso de todos estos tautómeros adecuados y a
mezclas de los mismos.
Además, los expertos en la materia reconocerán
fácilmente que frecuentemente se administran compuestos
fisiológicamente activos con grupos hidroxi accesibles en forma de
ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente
invención pueden administrarse como ésteres, formados en los grupos
hidroxi. Mientras que el mecanismo no se ha investigado todavía y
sin querer estar limitados por la teoría, se cree que dichos ésteres
se escinden metabólicamente en el cuerpo, y que el fármaco real es
el compuesto hidroxi en sí. Es posible, como se conoce bien en la
química farmacéutica, ajustar la velocidad o la duración de acción
del compuesto mediante selecciones adecuadas de grupos éster.
Los expertos en la materia comprenderán a partir
de la presente descripción cómo preparar los compuestos de la
presente invención usando cualquier procedimiento conocido adecuado.
Por otra parte, el Esquema A de reacción de la presente invención
ilustra la preparación de los compuestos de la presente invención y,
salvo que se indique lo contrario, R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} en el Esquema A son según se ha descrito anteriormente.
Además, los Ejemplos proporcionados en la presente memoria
descriptiva, así como la descripción de los productos intermedios
comunes, ilustran adicionalmente la preparación de los compuestos de
la presente invención.
La invención objeto incluye asimismo compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la
Fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos están
sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número
atómico diferente de la masa atómica o el número atómico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que
pueden incorporarse en los compuestos de la invención se incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y
cloro, como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O,^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención,
profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos
antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro
del ámbito de la presente invención. Algunos compuestos marcados
isotópicamente de la presente invención como, por ejemplo, aquéllos
en que se incorporan isótopos radiactivos como ^{3}H y ^{14}C,
son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o tejido de
sustrato. Los isótopos de tritio, es decir, ^{3}H, y de carbono
14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su
facilitad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución
con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, ^{2}H, pueden
ofrecer ciertas ventajas terapéuticas para dar como resultado una
mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo
aumentada y requisitos de dosificación reducidos y, por tanto,
pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de
Fórmula I marcados isotópicamente de la presente invención y
profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente aplicando
los procedimientos desvelados en el Esquema A y/o en los Ejemplos
mostrados a continuación, sustituyendo un reactivo marcado
isotópicamente de fácil disponibilidad por un reactivo no marcado
isotópicamente.
Los materiales de partida del Esquema A, los
productos intermedios comunes a y a-1 y los Ejemplos
de la presente descripción pueden obtenerse comercialmente o
prepararse según procedimientos conocidos para los expertos en la
materia, como los que se describen, por ejemplo, en las patentes de
EE.UU. anteriormente mencionadas n^{os} 5.401.772; 5.569.674; y
5.654.468, y en la Especificación de Patente Europea publicada como
EP-580.550.
Por ejemplo, inmediatamente a continuación, y
también en los Ejemplos proporcionados en la presente memoria
descriptiva, se describen procedimientos para preparar diversos
materiales de partida que los expertos en la materia reconocerán
como adecuados para preparar los compuestos de Fórmula I de la
presente invención:
(1)
4-cloro-3-ciano-5-metilnitrobenceno:
puede prepararse utilizando el procedimiento descrito por S.W.
Wright en un artículo publicado en OPPI Briefs,
29(1):128-131 (1997) o según se desvela en
las anteriormente mencionadas patentes de EE.UU. n^{os} 5.401.772;
5.569.674; y 5.654.468, y en la Especificación de Patente Europea
publicada como EP-580.550;
(2)
3-ciano-4,5-dicloronitrobenceno:
puede prepararse usando los procedimientos anteriormente
mencionados, o según describen G. Casiraghi y col. en un artículo
publicado en J.C.S. Perkin Trans. 1862-1865
(1980), partiendo de
3-cloro-2-hidroxibenzaldehído;
y
(3)
3-isopropil-4-metoxifenol:
puede prepararse usando las condiciones descritas por K.S. Webb y D.
Levy en un artículo publicado en Tetrahedron Lett.,
36(29):5117-5118 (1995), partiendo de ácido
3-isopropil-4-metoxi-benceno
borónico.
Según se ha expuesto anteriormente, los
compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de un
producto intermedio común a según se describe más adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
que a su vez puede sintetizarse
según cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la
técnica. Más específicamente, los expertos en la materia
comprenderán a partir de la presente descripción cómo preparar el
producto intermedio común a en el que X es oxígeno,
(SO_{2})_{a}, C=O o NR^{15}, en el que a y R^{15} son
tal como se ha descrito anteriormente. Se prefiere particularmente
que X sea
oxígeno.
Por ejemplo, el producto intermedio común a en el
que X es oxígeno ("a-1") puede prepararse
mediante:
acoplamiento de un
4-nitrofenol (o un tiofenol correspondiente) 1 con
un tetrafluoroborato de bis-aril yodonio 2
aproximadamente a TA en un disolvente orgánico adecuado como, por
ejemplo, diclorometano, cloroformo, DMF o DMSO, en presencia de un
catalizador de cobre adecuado como, por ejemplo, bronce de cobre o
de una base adecuada como, por ejemplo, TEA,
t-butóxido de potasio o hidruro de sodio (J. Med.
Chem., 38:695-707
(1995));
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
acoplamiento de un
4-halonitrobenceno 3 como, por ejemplo,
4-yodonitrobenceno, un
4-bromonitrobenceno o un
4-cloronitrobenceno, con un fenol (o un tiofenol) 4
a una temperatura elevada adecuada (superior a 120ºC
aproximadamente) en presencia de una base adecuada como, por
ejemplo, carbonato de potasio o t-butóxido de
potasio, en un disolvente inerte polar como, por ejemplo, DMSO o
N-metilpirrolidona;
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
acoplamiento (a TA en
diclorometano) de un ácido fenilborónico 2 con un
4-nitrofenol 5 en presencia de acetato de cobre (II)
y de una base adecuada como, por ejemplo, trietilamina, piridina o
una mezcla de trietilamina y piridina (Tetrahedron Lett.,
39:2933-2936, 2937-2940
(1998)).
En el Esquema A descrito más adelante en la
presente memoria descriptiva, el producto intermedio común
a-2 generado en la Etapa a es el producto intermedio
común a-1 en el que R^{2} es -CN y R^{5} es
metoxi.
Como se ha expuesto anteriormente, los expertos
en la materia comprenderán a partir de la presente descripción, por
ejemplo, el Esquema A, cómo preparar compuestos de Fórmula I de la
presente invención. Por ejemplo, los expertos en la materia
comprenderán a partir de la presente descripción cómo modificar el
Esquema A, y los detalles de los Ejemplos descritos más adelante en
la presente memoria descriptiva para preparar cualquier compuesto
específico de Fórmula I de la presente invención según se desea.
Debe entenderse que el Esquema A se proporciona únicamente con fines
ilustrativos.
\newpage
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema A
(continuación)
Etapa a del esquema A
Según se ha expuesto anteriormente, el producto
intermedio común a-2 en el que X es oxígeno, R^{2}
es -CN y R^{5} es metoxi puede prepararse por
acoplamiento de
4-cloronitrobenceno 6 con un fenol 7 a una
temperatura elevada adecuada (superior a 120ºC aproximadamente) en
presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de
potasio o t-butóxido de potasio, en un disolvente
inerte polar como, por ejemplo, DMSO o
N-metilpirrolidona.
Etapa b del esquema A
La desmetilación del fenol puede realizarse por
reacción con un trihaluro de boro adecuado como, por ejemplo,
tribromuro de boro o tricloruro de boro, en un disolvente orgánico
adecuado como, por ejemplo, diclorometano o cloroformo.
Etapa c del esquema A
La reducción de nitro a anilina puede efectuarse
usando procedimientos bien conocidos en la técnica como, por
ejemplo, hidrogenación o reducción química con polvo de cinc o
cloruro de estaño (II).
Etapa d del esquema A
La anilina puede convertirse a oxamato por
reacción con oxalato de dietilo a temperatura elevada (por ejemplo,
de 120ºC aproximadamente) durante un periodo adecuado de tiempo (por
ejemplo, 5 h aproximadamente), o con cloruro oxalílico de etilo a TA
aproximadamente en un disolvente aprótico anhidro adecuado como, por
ejemplo, EDE, diclorometano, cloroformo o THF.
Etapa e del esquema A
El oxamato puede convertirse a ácido oxámico
usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Por ejemplo, el éster puede hidrolizarse al ácido usando alcaluros
acuosos adecuados como, por ejemplo, carbonatos o hidróxidos de
metales alcalinos en una solución de MeOH acuosa.
En la preparación de los compuestos de Fórmula I
se advierte que, como reconocerán los expertos en la materia,
algunos de los procedimientos útiles para la preparación de dichos
compuestos pueden requerir protección de una funcionalidad
particular, por ejemplo para prevenir interferencia de dicha
funcionalidad en reacciones en otros sitios de la molécula o para
preservar la integridad de dicha funcionalidad. La necesidad, y el
tipo, de dicha protección serán fáciles de determinar por los
expertos en la materia, y variarán dependiendo, por ejemplo, de la
naturaleza de la funcionalidad y de las condiciones del
procedimiento de preparación seleccionado; véase, por ejemplo, T.W.
Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, Nueva York, 1991. Entre los grupos protectores adecuados
para una funcionalidad particular se incluirían aquéllos que no
fueran sustancialmente reactivos químicamente bajo las condiciones
de reacción descritas y que puedan eliminarse sin alterar
sustancialmente desde un punto de vista químico otras
funcionalidades de cualquier producto intermedio dado del compuesto
de Fórmula I, o del compuesto de Fórmula I en sí. El grupo protector
puede eliminarse si así se desea en cualquier procedimiento de
preparación dado, por ejemplo, en una etapa posterior.
Algunos de los compuestos de Fórmula I de la
presente invención son ácidos y forman una sal con un catión
farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de Fórmula I
de la presente invención son básicos y forman una sal con un anión
farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del
ámbito de la presente invención y pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales como combinación de entidades ácidas y
básicas, habitualmente en proporción estequiométrica, en un medio
acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según resulte apropiado.
Las sales se recubren por filtración, por precipitación con un no
disolvente seguido de filtración, evaporación del disolvente o, en
el caso de soluciones acuosas, liofilización, según resulte
apropiado. Los compuestos pueden obtenerse en forma cristalina por
disolución en un disolvente o disolventes apropiados como etanol,
hexanos y mezclas de agua/etanol.
Entre los agentes anoréxicos preferidos en las
composiciones, usos y kits de la presente invención se incluyen
fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un
antagonista del neuropéptido Y, un agonista de la colecistoquinina
A, un inhibidor de la recaptación de monoamina, un agente
simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la
dopamina, un agonista o mimético del receptor de hormona
estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor
cannabinoide, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos,
un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína
OB, un análogo de la leptina, un antagonista de la galanina y un
antagonista del receptor de orexina.
Un inhibidor de la recaptación de monoamina
preferido es la sibutramina.
Entre los agentes serotoninérgicos preferidos se
incluyen dexfenfluramina y fenfluramina.
Un agonista de la dopamina preferido es la
bromocriptina.
Un inhibidor de la lipasa preferido es la
tetrahidrolipstatina.
Los agentes anoréxicos adecuados para las
composiciones, usos y kits de la presente invención pueden
prepararse usando procedimientos conocidos para los expertos en la
materia; por ejemplo, la fentermina puede prepararse según se
describe en la patente de EE.UU. nº 2.408.345; la sibutramina puede
prepararse según se describe en la patente de EE.UU. nº 4.929.629;
la fenfluramina y la dexfenfluramina pueden prepararse según se
describe en la patente de EE.UU. nº 3.198.834; y la bromocriptina
puede prepararse según se describe en las patentes de EE.UU.
n^{os} 3.752.814 y 3.752.888.
Los inhibidores de la lipasa adecuados pueden
prepararse usando procedimientos conocidos para los expertos en la
técnica; por ejemplo, tetrahidrolipstatina
{1,3-ácido(2S,3S,5S)-5[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico
lactona} puede prepararse según se describe, por ejemplo, en las
patentes de EE.UU. n^{os} 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y
5.643.874.
La administración de un compuesto, isómero o sal
farmacéuticamente aceptable de la presente invención y de un agente
anoréxico o un inhibidor de la lipasa, según el caso, según la
presente invención puede ser secuencial en el tiempo o simultánea,
prefiriéndose generalmente el procedimiento simultáneo. Para
administración secuencial, un compuesto, un isómero o una sal
farmacéuticamente aceptable de la presente invención y un agente
anoréxico o un inhibidor de la lipasa, según el caso, pueden
administrarse en cualquier orden. Además, para administración
secuencial, el compuesto, isómero o sal farmacéuticamente aceptable
de la presente invención y el agente anoréxico (o el inhibidor de la
lipasa, según el caso) pueden administrarse en cualquier orden.
Generalmente se prefiere que dicha administración sea oral. Más
preferido aún es que la administración sea oral y simultánea. Sin
embargo, por ejemplo, si el sujeto sometido a tratamiento no puede
tragar, o si la absorción oral es no deseable o no practicable por
cualquier otro motivo, será apropiada la administración parenteral o
transdérmica. Cuando la administración es secuencial, la
administración de un compuesto, isómero o sal farmacéuticamente
aceptable de la presente invención y de un agente anoréxico o un
inhibidor de la lipasa, según el caso, pueden realizarse por el
mismo procedimiento o por procedimientos diferentes.
La dosis de un compuesto, isómero o sal
farmacéuticamente aceptable de la presente invención que puede
administrarse a un ser humano o un animal es más bien ampliamente
variable y está sometida al criterio del médico o veterinario al
cargo. Como comprenderán los expertos en la materia, puede ser
necesario ajustar la dosis de un compuesto o isómero de la presente
invención cuando se administra en forma de una sal, por ejemplo,
cuando la fracción formadora de sal del mismo tiene un peso
molecular apreciable. El intervalo general de velocidades de
administración efectivas de los compuestos, isómeros o sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención está
comprendido entre 0,001 mg/kg de peso corporal aproximadamente y 100
mg/kg de peso corporal aproximadamente del sujeto al día. Un
intervalo preferido de velocidades de administración efectivas de
los compuestos, isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención está comprendido entre 0,01 mg/kg de peso
corporal aproximadamente y 50 mg/kg de peso corporal aproximadamente
del sujeto al día. Aunque puede ser práctico administrar la dosis
diaria de un compuesto, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de
la presente invención, en porciones, a varias horas del día, en
cualquier caso, la cantidad de compuesto, isómero o sal
farmacéuticamente aceptable administrada dependerá de factores como
la solubilidad del compuesto, isómero o sal farmacéuticamente
aceptable de la presente invención, la formulación usada y la ruta
de administración (por ejemplo, oral, transdérmica, parenteral o
tópica).
Las dosificaciones de los compuestos, isómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
administrarse a seres humanos por cualquier ruta adecuada, siendo
preferible la administración oral. Los comprimidos o cápsulas
individuales deberían contener generalmente de 0,1 mg
aproximadamente a 100 mg aproximadamente de compuesto, isómero o sal
farmacéuticamente aceptable de la presente invención, en un
vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable adecuado.
Las dosificaciones para administración intravenosa están
comprendidas generalmente en el intervalo de 0,1 mg aproximadamente
a 10 mg aproximadamente por dosis unitaria según se requiera. Para
administración de inhalador o intranasal, la dosificación se formula
generalmente en solución desde el 0,1% aproximadamente al 1% (peso
por volumen). En la práctica, el médico determinará la dosificación
real que será la más adecuada para un paciente individual y que
variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del
paciente en concreto. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas
del caso medio pero, naturalmente, pueden darse casos individuales
en que se consideren intervalos de dosificación superiores o
inferiores, y todas estas dosificaciones de compuestos, isómeros o
sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención están
dentro del ámbito de la presente invención.
Puede usarse cualquier dosificación adecuada de
un agente anoréxico en los aspectos de la presente invención que
comprendan dichos agentes. La dosificación del agente anoréxico está
comprendida generalmente en el intervalo de 0,01 aproximadamente a
50 mg/kg aproximadamente de peso corporal del sujeto al día,
preferentemente de 0,1 aproximadamente a 10 mg/kg aproximadamente de
peso corporal del sujeto al día, administrado en una sola dosis o en
dosis divididas. Por ejemplo, cuando el agente anoréxico es
fentermina, la dosificación de fentermina se encuentra entre 0,01
aproximadamente y 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día,
preferentemente de 0,1 aproximadamente a 1 mg/kg aproximadamente de
peso corporal del sujeto al día. Además, cuando el agente anoréxico
es sibutramina, el intervalo de dosificación está comprendido entre
0,01 aproximadamente y 50 mg/kg aproximadamente de peso corporal del
sujeto al día, preferentemente entre 0,1 aproximadamente y 1 mg/kg
aproximadamente de peso corporal del sujeto al día; cuando el agente
anoréxico es dexfenfluramina o fenfluramina, el intervalo de
dosificación está comprendido entre 0,01 aproximadamente y 50 mg/kg
aproximadamente de peso corporal del sujeto al día, preferentemente
entre 0,1 aproximadamente y 1 mg/kg aproximadamente de peso corporal
del sujeto al día; y cuando el agente anoréxico es bromocriptina, el
intervalo de dosificación está comprendido entre 0,01
aproximadamente y 10 mg/kg aproximadamente de peso corporal del
sujeto al día, preferentemente entre 0,1 aproximadamente y 10 mg/kg
aproximadamente de peso corporal del sujeto al día. En la práctica,
el médico determinará la dosificación real del agente anoréxico que
será la más adecuada para un paciente individual y que variará, por
ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente en
concreto. Las dosificaciones anteriores de agentes anoréxicos son
ilustrativas pero, naturalmente, pueden darse casos individuales en
que se consideren intervalos de dosificación superiores o inferiores
de dichos agentes anoréxicos, y todas estas dosificaciones están
dentro del ámbito de la presente invención.
Puede usarse cualquier dosificación adecuada de
un inhibidor de la lipasa en los aspectos de la presente invención
que comprendan dichos inhibidores. La dosificación del inhibidor de
la lipasa está comprendida generalmente en el intervalo de 0,01
aproximadamente a 50 mg/kg aproximadamente de peso corporal del
sujeto al día, preferentemente de 0,05 aproximadamente a 10 mg/kg
aproximadamente de peso corporal del sujeto al día, administrado en
una sola dosis o en dosis divididas. Por ejemplo, cuando el
inhibidor de la lipasa es tetrahidrolipstatina, la dosificación de
tetrahidrolipstatina se encuentra comprendida preferentemente entre
0,05 aproximadamente y 2 mg/kg de peso corporal del sujeto al día.
En la práctica, el médico determinará la dosificación real del
inhibidor de la lipasa que será la más adecuada para un paciente
individual y que variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la
respuesta del paciente en concreto. Las dosificaciones anteriores de
inhibidores de la lipasa son ilustrativas pero, naturalmente, pueden
darse casos individuales en que se consideren intervalos de
dosificación superiores o inferiores de dichos inhibidores de la
lipasa, y todas estas dosificaciones están dentro del ámbito de la
presente invención.
En la presente invención puede usarse cualquier
ruta adecuada de administración. Habitualmente se prefiere
administrar los compuestos, isómeros y sales farmacéuticamente
aceptables de la presente invención por vía oral por motivos de
comodidad; sin embargo, pueden administrarse, por ejemplo, por vía
percutánea, o como supositorios para absorción por el recto, según
se desee en un caso dado. Como se ha descrito anteriormente, la
administración puede realizarse en dosis únicas o múltiples, según
resulte apropiado.
Los compuestos, isómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
administrarse en solitario, y se administran preferentemente como
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo, soporte o
diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones
farmacéuticas de la invención comprenderán una cantidad adecuada de
un compuesto, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la
presente invención, es decir, una cantidad suficiente para
proporcionar la dosificación deseada.
Los compuestos, profármacos, isómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación
diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos soportes
inertes farmacéuticamente aceptables en cualquier forma adecuada.
Entre dichos soportes se incluyen diluyentes o cargas, medios
acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las
composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera que
contengan una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis
diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un único
comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido.
En la presente invención pueden usarse todos los
tipos habituales de composiciones farmacéuticas, incluyendo
comprimidos, grageas, caramelos, comprimidos masticables, gránulos,
polvos, pulverizadores, cápsulas, píldoras, microcápsulas,
soluciones, soluciones parenterales, trociscos, inyecciones (por
ejemplo, intravenosas, intraperitoneales, intramusculares o
subcutáneas), supositorios, elixires, jarabes y suspensiones.
Para administración parenteral, los compuestos,
isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la presente
invención pueden usarse como soluciones en aceite de sésamo o
cacahuete, o como soluciones acuosas (por ejemplo, propilenglicol
acuoso), según el caso, y se usan mejor en forma de una solución
acuosa estéril que puede contener otras sustancias; por ejemplo,
sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica,
estando el pH de la solución ajustado y tamponado adecuadamente, en
caso necesario, y tensioactivos como, por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa. Dichas soluciones oleosas son adecuadas para
fines de inyección intraarticular, intramuscular o subcutánea.
Dichas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección
intravenosa.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse asimismo por vía tópica, lo que puede hacerse, por
ejemplo, mediante cremas, gelatinas, ungüentos, lociones, geles,
pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica
estándar. Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse asimismo por vía transdérmica (por ejemplo, a través
del uso de un parche).
Puede emplearse cualquier formulación adecuada
para aplicación transdérmica que comprenda un compuesto de la
presente invención, y dichas formulaciones contendrán también
generalmente un soporte transdérmico adecuado como, por ejemplo, un
disolvente absorbible farmacéuticamente aceptable para promover y
ayudar al paso de los compuestos a través de la piel del sujeto. Por
ejemplo, los dispositivos transdérmicos adecuados pueden comprender
la forma de un vendaje que tenga un elemento de soporte y un
recipiente que contenga el compuesto objeto. Dichos dispositivos
transdérmicos de tipo vendaje pueden incluir además soportes
adecuados, barreras de control de velocidad y elementos para fijar
el dispositivo transdérmico a la piel del sujeto.
Como se describirá en detalle más adelante, las
composiciones farmacéuticas pueden prepararse por procedimientos
empleados comúnmente mediante el uso de aditivos orgánicos o
inorgánicos convencionales como, por ejemplo, un excipiente (por
ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa,
celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un
aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona,
gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un
desintegrador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un
lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico
anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio), un agente
aromatizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de
naranja), un conservante (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito
de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (por
ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente
de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
estearato de aluminio), un agente dispersante (por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (por ejemplo, agua), un
agente colorante, un agente emulsificante y una cera de base (por
ejemplo, mantequilla de cacao, vaselina blanca o
polietilenglicol).
Cualquiera de los compuestos, isómeros o sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención puede
formularse fácilmente en forma de comprimidos, cápsulas y similares.
Es preferible preparar soluciones a partir de sales hidrosolubles,
como la sal clorhidrato.
En general, todas las composiciones farmacéuticas
pueden prepararse según procedimientos habituales en la química
farmacéutica.
Las cápsulas pueden prepararse mediante mezcla de
un compuesto, isómero y sal farmacéuticamente aceptable de la
invención con un diluyente adecuado y cargando la cantidad adecuada
de la mezcla en cápsulas. Entre los diluyentes habituales se
incluyen sustancias inertes en polvo como almidón de muchas clases
diferentes, celulosa en polvo, celulosa microcristalina y
especialmente cristalina, azúcares como fructosa, manitol y
sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles semejantes.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión
directa, por granulación en húmedo o por granulación en seco. Sus
formulaciones incluyen habitualmente diluyentes, aglutinantes,
lubricantes y desintegradores, así como un compuesto, isómero o sal
farmacéuticamente aceptable de la presente invención. Entre los
diluyentes comunes se incluyen, por ejemplo, varios tipos de
almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio,
sales inorgánicas como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También
pueden usarse derivados de celulosa en polvo. Entre los aglutinantes
comunes de comprimidos se incluyen sustancias como almidón, gelatina
y azúcares como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son
convenientes gomas naturales o sintéticas, incluyendo acacia,
alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El
polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras pueden servir también
como aglutinantes.
En general, en la formulación del comprimido es
necesario un lubricante para impedir que el comprimido y los
punzones se peguen en el troquel. El lubricante se elige a partir de
sólidos resbaladizos como talco, estearato de magnesio y calcio,
ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Entre los desintegradores de comprimidos se
incluyen sustancias que se hinchan al humedecerse para romper el
comprimido y liberar el compuesto, isómero o sal farmacéuticamente
aceptable de la presente invención. Entre ellas se incluyen
almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más en particular,
pueden usarse, por ejemplo, almidones de maíz y patata,
metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa vegetal, esponja natural en
polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar,
pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato de
sodio.
Los comprimidos están recubiertos a menudo con
azúcar como saborizante y sellador, o con agentes protectores de
formación de película para modificar las propiedades de disolución
del comprimido. Los compuestos de la invención pueden formularse
asimismo como comprimidos masticables, usando en la formulación
grandes cantidades de sustancias de buen sabor como manitol, tal
como está hoy bien establecido en la técnica.
Cuando se desee administrar un compuesto, isómero
o sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención en forma
de supositorio, puede usarse cualquier base adecuada. La base
tradicional de supositorio es la mantequilla de cacao, que puede
modificarse por la adición de ceras para elevar su punto de fusión.
Las bases de supositorios miscibles en agua que comprenden, en
particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares tienen
un uso extenso.
Como se ha expuesto anteriormente, el efecto de
un compuesto, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la
presente invención puede retardarse o prolongarse mediante la
formulación apropiada. Por ejemplo, en un comprimido o cápsula puede
prepararse e incorporarse una pella de solubilidad lenta de un
compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de
la presente invención. La técnica puede mejorarse haciendo pellas de
varias velocidades de disolución diferentes y cápsulas de carga con
una mezcla de las pellas. Los comprimidos o cápsulas pueden
recubrirse con una película que resista la disolución durante un
periodo de tiempo predecible. Los preparados parenterales pueden
hacerse también de larga acción disolviendo o suspendiendo un
compuesto, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la presente
invención, según el caso, en vehículos oleosos o emulsificados que
permitan su dispersión en el suero sólo de forma lenta.
Los compuestos, isómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
administrarse asimismo a un mamífero que no sea un ser humano. El
procedimiento de administración y la dosificación que se ha de
administrar a dicho mamífero dependerán, por ejemplo, de la especie
animal y de la enfermedad o trastorno que se esté tratando. Los
compuestos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden administrarse a animales por cualquier vía
adecuada como, por ejemplo, oral, parenteral o transdérmica, en
cualquier forma adecuada como, por ejemplo, cápsula, bolo,
comprimido, pella, etc., preparada mezclando un compuesto, isómero o
sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención con un
diluyente adecuado como Carbowax, cera de carnuba, junto con un
lubricante, poción líquida o pasta, preparada por ejemplo
dispersando un compuesto, profármaco, isómero o sal
farmacéuticamente aceptable de la presente invención en un aceite
farmacéuticamente aceptable como, por ejemplo, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo o aceite de maíz. Los compuestos, isómeros o sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
administrarse asimismo a los animales como un implante. Dichas
formulaciones se preparan en un modo convencional según la práctica
veterinaria estándar. Como alternativa, los compuestos, isómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
administrarse con el aporte de agua, por ejemplo, en forma de un
líquido o un concentrado hidrosoluble. Además, los compuestos,
isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la presente
invención, por ejemplo dentro de las composiciones farmacéuticas de
la invención, pueden administrarse en el forraje para animales; por
ejemplo, puede prepararse una premezcla o aditivo alimentario
concentrado para mezclarlo con la comida normal del animal,
comúnmente junto con un soporte adecuado. El soporte facilita la
distribución uniforme del compuesto, isómero o sal farmacéuticamente
aceptable de la presente invención en, por ejemplo, la comida
preparada con la que se combina la premezcla. Entre los soportes
adecuados se incluyen, sin limitarse a ellos, líquidos como, por
ejemplo, agua, aceites como, por ejemplo, de soja, maíz, algodón, o
disolventes orgánicos volátiles, y sólidos como, por ejemplo, una
pequeña parte del alimento o varias comidas adecuadas, entre ellas
alfalfa, soja, aceite de algodón, aceite de linaza, zuro, maíz,
melazas, urea y hueso, y mezclas minerales.
Dado que la presente invención tiene un aspecto
que relaciona el tratamiento de la enfermedad/dolencias descritas en
la presente memoria descriptiva con una combinación de ingredientes
activos que pueden administrarse por separado, la invención se
refiere asimismo a la combinación de composiciones farmacéuticas
separadas en forma de kits. El kit comprende dos composiciones
farmacéuticas separadas: un compuesto de Fórmula I, o un isómero
óptico o geométrico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto, o isómero, y un segundo compuesto según se ha
descrito anteriormente. El kit comprende un recipiente que contiene
las composiciones separadas como, por ejemplo, un frasco dividido o
un envase de papel metalizado dividido. Normalmente, el kit
comprende instrucciones para la administración de los componentes
separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los
componentes separados se administran preferentemente en formas de
dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se
administran a intervalos de dosificación diferentes, o cuando la
valoración de los componentes individuales de la combinación es la
deseada por el médico que hace la prescripción.
Un ejemplo de uno de estos kits es el denominado
blíster. Los blísteres se conocen bien en la industria de envasado y
se están usando ampliamente para envasar formas farmacéuticas de
dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los
blísteres consisten generalmente en una base de material
relativamente rígido cubierta por una lámina de un material
preferentemente de plástico transparente. Durante el procedimiento
de envasado, se forman cavidades en la lámina de plástico. Las
cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas
que se van a envasar. A continuación, se colocan los comprimidos o
cápsulas en las cavidades y se sella la base de material
relativamente rígido con la lámina de plástico en la cara de la
lámina opuesta a la dirección en la que se forman las cavidades.
Como resultado, los comprimidos o cápsulas están sellados en las
cavidades entre la lámina de plástico y la base. Preferentemente, la
resistencia de la base es tal que los comprimidos o cápsulas pueden
extraerse del blíster aplicando una presión manual en las cavidades,
con lo que se forma una abertura en la base en el lugar de la
cavidad. El comprimido o cápsula pueden extraerse así por dicha
abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio
en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos
o cápsulas de manera que los números se correspondan con los días
del régimen en que deben tomarse los comprimidos o cápsulas así
especificados. Otro ejemplo de este recordatorio es un calendario
impreso en la tarjeta con las indicaciones, por ejemplo, "Primera
Semana, Lunes, Martes, ..., etc., Segunda Semana, Lunes, Martes,
...", etc. Será fácil imaginar otras variantes de recordatorios.
Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o
varios comprimidos o cápsulas que deben tomarse en un día dado.
Asimismo, la dosis diaria de un compuesto de Fórmula I, o un isómero
óptico o geométrico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto, o isómero, puede consistir en un comprimido o
cápsula, mientras que la dosis diaria del segundo compuesto puede
consistir en varios comprimidos y cápsulas, y a la inversa. El
recordatorio reflejaría esta circunstancia.
En otra forma de realización específica de la
invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las
dosis diarias de una vez en el orden del uso pretendido.
Preferentemente, el dispensador está equipado con un recordatorio,
de manera que facilite mejor el cumplimiento del régimen. Un ejemplo
de recordatorio es un contador mecánico que indique el número de
dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de recordatorio es
un microchip de memoria alimentado por batería acoplado a un lector
de cristal líquido, o una señal acústica de recuerdo que, por
ejemplo, lea la fecha en la que se tomó la última dosis diaria y/o
recuerde la fecha a la que debe tomarse la siguiente dosis.
La utilidad de los compuestos de Fórmula I, o los
isómeros de los mismos, o las sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos, o isómeros de los mismos, puede revelarse por la
actividad en al menos uno de los dos ensayos descritos a
continuación.
Ensayo
1
Como reconocerán los expertos en la materia,
durante un gasto de energía incrementado, los animales consumen
generalmente más oxígeno. Además, combustibles metabólicos, como,
por ejemplo, glucosa y ácidos grasos, se oxidan a CO_{2} y
H_{2}O con la evolución concomitante de calor, denominada
comúnmente en la técnica como termogénesis. Así, la medida de
consumo de oxígeno en animales, incluidos seres humanos y animales
de compañía, es una medida indirecta de termogénesis. La
calorimetría indirecta se usa comúnmente en animales como, por
ejemplo, seres humanos por los expertos en la materia para medir
dichos gastos de energía.
Los expertos en la materia comprenden que un
gasto de energía incrementado y la quema concomitante de
combustibles metabólicos resultante en la producción de calor puede
ser eficaz en lo que respecta al tratamiento de, por ejemplo, la
obesidad. Como conocen bien los expertos en la materia, las hormonas
tiroideas afectan al funcionamiento cardiaco, por ejemplo, causando
un aumento en la frecuencia cardiaca y, en consecuencia, un aumento
en el consumo de oxígeno con producción de calor concomitante.
La capacidad de los compuestos, isómeros de los
mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e
isómeros de la presente invención para generar una respuesta
termogénica puede demostrarse según el protocolo siguiente.
Este cribado in vivo se diseña para
evaluar la eficacia y los efectos cardiacos de compuestos que son
agonistas selectivos de tejido de la hormona tiroidea. Los elementos
finales de eficacia medidos son el consumo de oxígeno total del
cuerpo y la actividad de la alfa-glicerofosfato
deshidrogenasa mitocondrial (mGPDH). Los elementos finales cardiacos
que se miden son el peso del corazón y la actividad mGPDH cardiaca.
El protocolo implica: (a) dosificación a ratas Zucker gruesas
durante 6 días aproximadamente; (b) medida del consumo de oxígeno y
(c) recogida de tejidos para preparación de mitocondrias y ensayo
posterior de la actividad enzimática consiguiente.
Se encierran ratas de Zucker gruesas macho que
tienen un intervalo de peso corporal comprendido entre 400 g
aproximadamente y 500 g aproximadamente de 3 días aproximadamente a
7 días aproximadamente en jaulas individuales bajo condiciones de
laboratorio estándar antes del inicio del estudio.
Se administra un compuesto de Fórmula I, o un
isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o isómero, vehículo o sal de sodio T_{3}, por
alimentación por sonda como una dosis diaria única a entre las 3 de
la tarde aproximadamente y las 6 de la tarde aproximadamente. Se
disuelve un compuesto de Fórmula I, o un isómero del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o isómero o sal
de sodio T_{3} en un volumen adecuadamente pequeño de NaOH
aproximadamente 1 N y después se lleva a un volumen adecuado con
NaOH aproximadamente 0,01 N que contiene un 0,25% aproximadamente de
metilcelulosa (10:1, NaOH/MC 0,01 N: NaOH 1 N). El volumen de
dosificación es de 1 ml aproximadamente.
Aproximadamente 1 día después de administrar la
última dosis del compuesto, se mide el consumo de oxígeno usando un
calorímetro indirecto de circuito abierto (Oxymax, Columbus
Instruments, Columbus, Ohio 43204). Los sensores de gas Oxymax se
calibran con gas N_{2} y una mezcla de gas (0,5% aproximadamente
de CO_{2}, 20,5% aproximadamente de O_{2}, 79% aproximadamente
de N_{2}) antes de cada experimento.
Las ratas objeto se retiran de sus jaulas y se
registran sus pesos corporales. Se colocan las ratas en cámaras
selladas (43 x 43 x 10 cm) del Oxymax, se colocan las cámaras en los
monitores de actividad y se ajusta a continuación la velocidad del
flujo de aire a través de las cámaras desde 1,6 L/min
aproximadamente a 1,7 L/min aproximadamente.
El software de Oxymax calcula a continuación el
consumo de oxígeno (mL/kg/h) por las ratas basándose en la velocidad
de flujo de aire a través de las cámaras y en la diferencia en el
contenido de oxígeno en los orificios de entrada y de salida. Los
monitores de actividad tienen 15 haces luminosos de infrarrojo
separados aproximadamente 2,54 cm (1 pulgada) en cada eje, y se
registra actividad ambulatoria cuando se interrumpen dos haces
consecutivos, y se anotan los resultados como recuentos.
El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria
se miden cada 10 min aproximadamente desde aproximadamente 5 h a
aproximadamente 6,5 h. Se calcula el consumo de oxígeno en reposo en
ratas individuales promediando los valores excluidos los 5 primeros
valores y los valores obtenidos durante periodos de tiempo en los
que la actividad ambulatoria supera los 100 recuentos.
Ensayo
2
La capacidad de un compuesto de Fórmula I, o un
isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o isómero (los "compuestos tiromiméticos de prueba")
para unirse a los receptores de hormonas tiroideas puede demostrarse
por el siguiente protocolo.
Pellas de células High Five
(BTI-TN-5B1-4,
número de catálogo B855-02, Invitrogen®, Carlsbad,
California) obtenidos 48 h aproximadamente después de la infección
con baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland), que expresan
TR\alpha o TR\beta se pusieron en suspensión en Tampón de
Muestra enfriado con hielo (Tris 10 mM, pH 8,0; MgCl_{2} 1 mM; DTT
1 mM; Tween 20 0,05%;
4-(2-aminoetil)-bencensulfonilfluoruro
1 mM; leupeptina 25 \mug/mL). Al cabo de 10 min aproximadamente de
incubación en hielo, la suspensión se homogeneizó mediante 20 golpes
con un homogeneizador Dounce (VWR® Scientific Products, West
Chester, Pennsylvania) y se centrifugó a 800 x g durante 15 min
aproximadamente a 4ºC. La pella (núcleos) se puso en suspensión en
un tampón hipertónico (KCl 0,4 M; Tris 10 mM, pH 8,0; MgCl_{2} 1
mM; DTT 1 mM; Tween 20 0,05%) y se incubó durante 30 min
aproximadamente en hielo. Se centrifugó la suspensión a 100.000 x g
durante 30 min aproximadamente a 4ºC. Se guardó el sobrenadante
(extracto nuclear) en partes alícuotas de 0,5 mL a -80ºC.
Los ensayos de unión en competencia para medir la
interacción de los compuestos tiromiméticos de prueba con receptor
de hormona tiroidea \alpha1 y \beta1 (TR\alpha y TR\beta) se
realizan según el siguiente protocolo.
Se preparan soluciones de compuestos
tiromiméticos de prueba (concentración del compuesto final de 20 mM)
usando DMSO al 100% como disolvente. Cada compuesto se diluye en
serie en un tampón de ensayo (Tris-HCl 5 mM, pH 8,0;
NaCl 50 mM; EDTA 2 mM; glicerol al 10% (v/v); DTT 1 mM, "tampón de
ensayo") que contenía 0,4 nM ^{125}I-T_{3}
(actividad específica 220 Ci/mmol) para producir soluciones que
varían en la concentración del compuesto entre 10 \muM
aproximadamente y 0,1 nM aproximadamente.
El extracto nuclear de células de insectos High
Five que contienen TR\alpha y TP\beta se diluye hasta una
concentración total de proteínas de 0,0075 mg/mL usando el tampón de
ensayo como diluyente.
Un volumen (100 \muL) de cada dilución de
compuesto tiromimético (que contenía 0,4 nM
^{125}I-T3) se combina con un volumen igual (100
\muL) de extracto nuclear reducido que contenía TR\alpha1 o
TR\beta1, y se incuba a TA durante 90 min aproximadamente. Se
eliminan 150 \muL de muestra de la reacción de unión y se colocan
en una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore®, Bedford,
Massachusetts) que ha sido prelavada con tampón de ensayo enfriado
con hielo. Se somete la placa a filtración al vacío usando un
distribuidor de vacío (Millipore®). Se lava cada pocillo cinco veces
mediante adición de 200 \muL de tampón de ensayo enfriado con
hielo y posterior filtración al vacío. Se retira la placa del
distribuidor de filtración de vacío, se seca brevemente el fondo de
la placa en toallas de papel y luego se añaden a cada pocillo 25 mL
de un cóctel de centelleo Optiphase Supermix Wallac® (EG&G
Wallac®, Gaithersburg, Maryland) y se cubre la parte superior de la
placa con cinta selladora (Microplate Press-on
Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove,
Illinois) y se cuantifica la radiactividad usando un contador de
centelleo de placa de 96 pocillos Microbeta Wallac®.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan
únicamente con fines ilustrativos y no limitan la invención que se
define mediante las reivindicaciones.
Se calentó a reflujo durante 18 h una solución de
2-hidroxi-3-metilbenzaldehído
(18,6 g), clorhidrato de hidroxilamina (14,2 g) y formiato de sodio
(19,2 g) en ácido fórmico (200 mL), a continuación se enfrió y de
dividió entre EDE/agua. Se lavó la capa orgánica con agua,
bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, a continuación se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir un
sólido. La recristalización a partir de éter dietílico/éter de
petróleo produjo el compuesto del título como cristales incoloros
(15,0 g).
A una solución calentada (45ºC), agitada de
2-ciano-6-metilfenol
(5 g) en ácido acético glacial (32 mL) se añadió una solución de
ácido nítrico fumante (3,2 mL) en ácido acético (12 mL). Al cabo de
1 h a temperatura elevada (45ºC), se enfrió la mezcla de reacción (a
0ºC), se añadió agua y se dividió entre EDE/agua. Se lavó la fase
orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró al vacío para producir un sólido. La recristalización a
partir de EDE produjo el compuesto del título como cristales
amarillos (3,6 g).
Se agitó una solución de
2-metoxiisopropil-benceno (2 g) y
N-bromosuccinimida (2,6 g) en acetonitrilo (20 mL) a
temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la reacción al
vacío, se enturbió con tetracloruro de carbono y se filtró. Se
concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía instantánea (diclorometano/hexanos al 5%) para
producir el compuesto del título como un aceite (2,5 g).
A una solución enfriada (-78ºC) agitada de
3-isopropil-4-metoxibromobenceno
(2,5 g) se añadió n-butil-litio (4,8 mL de
una solución 2,5 M en hexanos) gota a gota. Al cabo de 30 min, se
añadió triisopropilborato (5 mL) y se dejó calentar la solución de
la reacción a TA y luego se agitó durante 18 h. Se concentró la
solución de la reacción al vacío, se añadió bicarbonato de sodio
acuoso saturado y se agitó la mezcla resultante durante 30 min. Se
extrajo la reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró al vacío para producir un sólido, que se trituró con
hexanos para producir el compuesto del título como placas incoloras
(1,1 g).
A una solución enfriada (0ºC), agitada de
5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(1,7 g) en ácido trifluoroacético (20 mL) se añadió trietilsilano
(4,2 mL) y se calentó la reacción a TA y luego se agitó durante 1,5
h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, se dividió entre
acetato de etilo/agua, se lavó la fase orgánica con agua y salmuera
y a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al
vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía
instantánea (acetato de etilo/hexanos al 10%) para producir el
compuesto del título como un sólido incoloro (1,6 g).
Etapa
A
Se llevó a reflujo durante 18 h una mezcla de
3-isopropil-4-metoxifenol
(200 mg),
4-cloro-3-ciano-5-metilnitrobenceno
(200 mg) y carbonato de potasio (211 mg) en metiletilcetona (8 mL).
Se concentró la mezcla oscura al vacío, se dividió entre acetato de
etilo/agua, se lavó la capa orgánica con hidróxido de sodio 2 N
aproximadamente y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró para dar un aceite oscuro. La cromatografía instantánea
(acetato de etilo/hexanos al 10%) produjo
2-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3-metil-5-nitrobenzonitrilo
como un aceite amarillo (300 mg).
Etapa
B
A una solución enfriada (-78ºC) agitada de
2-(3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3-metil-5-nitrobenzonitrilo
(308 mg) en diclorometano (5 mL) se añadió tribromuro de boro (0,31
mL) gota a gota. Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó
durante 1 h, se inactivó con agua y se agitó durante 20 min. Se
extrajo la reacción con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica
con agua y salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio
y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (acetato de
etilo/hexanos al 20%) sobre gel de sílice produjo
2-(3-isopropil-4-hidroxi-fenoxi)-3-metil-5-nitrobenzonitrilo
como un aceite amarillo (215 mg).
Etapa
C
Una solución de
2-(3-isopropil-4-hidroxi-fenoxi)-3-metil-5-nitrobenzonitrilo
(215 mg) y cloruro estannoso (776 mg) en etanol (5 mL) se llevó a
reflujo durante 2 h, se enfrió, se inactivó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado y se concentró al vacío. Se extrajo el residuo con
acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se purificó el
residuo por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al
40%) para producir
5-amino-2-(3-isopropil-4-hidroxi-fenoxi)-3-metil-benzonitrilo
como una espuma incolora (150 mg).
Etapa
D
Una solución de
5-amino-2(3-isopropil-4-hidroxi-fenoxi)-3-metilbenzonitrilo
(150 mg) en oxilato de dietilo (0,7 mL) se calentó a 130ºC durante
18 h. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 40%)
de la solución de reacción produjo éster etílico de ácido
N-[3-ciano-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
como un sólido incoloro (118 mg). EM Encontrado: 381.
Etapa
A
Etapa A de Ejemplo 6.
Etapa
B
Etapa B de Ejemplo 6.
Etapa
C
Etapa C de Ejemplo 6.
Etapa
D
Etapa D de Ejemplo 6.
Etapa
E
Una solución de éster etílico del ácido
N-[3-ciano-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
(110 mg) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (0,6 mL) en EtOH (1 mL) se
agitó a temperatura ambiente durante 10 min, dividido entre acetato
de etilo/ácido clorhídrico acuoso 1 N, se lavó la capa orgánica con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío
para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (9
mg). EM: 353.
Usando los materiales de partida apropiados, se
preparó el compuesto, ácido
N-[3-cloro-5-ciano-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fenil]-oxámico,
de un modo análogo a la secuencia de reacciones descritas para el
Ejemplo 7. EM Encontrado: 373.
Claims (38)
1. Un compuesto de Fórmula
un isómero óptico o geométrico del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o
dicho isómero, en el
que:
R^{1} es -CN; R^{2} es metilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es alquilo C_{1-8};
R^{5} es hidroxi;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es -OR^{12} o -NR^{12}R^{13};
R^{12} y R^{13} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
X es O.
2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable según se define en la reivindicación 1 en los que R^{3}
está situado en la posición 2', R^{4} está situado en la posición
3', R^{5} está situado en la posición 4' y R^{6} está situado en
la posición 5'.
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable según se define en la reivindicación 2 en los que R^{8}
es -OR^{12}.
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable según se define en la reivindicación 3 en los que R^{12}
es hidrógeno, metilo o etilo, y R^{4} es
-CH(CH_{3})_{2}.
5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable según se define en la reivindicación 2 en los que R^{8}
es -NR^{12}R^{13}.
6. Una sal farmacéuticamente aceptable según se
define en la reivindicación 1 en la que dicha sal es una sal de
sodio o de potasio.
7. Un compuesto, isómero o sal farmacéuticamente
aceptable según se define en la reivindicación 1 en los que dicho
compuesto es ácido
N-[3-ciano-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico.
8. Una sal farmacéuticamente aceptable de ácido
N-[3-ciano-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
según se define en la reivindicación 7 en la que dicha sal es una
sal de potasio.
9. Una sal farmacéuticamente aceptable de ácido
N-[3-ciano-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
según se define en la reivindicación 7 en la que dicha sal es una
sal de sodio.
10. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto, isómero o sal farmacéuticamente aceptable según se define
en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por
obesidad, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo,
diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis en un
mamífero.
11. El uso según se define en la reivindicación
10 en el que dicha afección es obesidad.
12. El uso según se define en la reivindicación
10 que incluye además el uso de un agente anoréxico.
13. El uso según se define en la reivindicación
11 que incluye además el uso de un agente anoréxico.
14. El uso según se define en la reivindicación
12 en el que dicho agente anoréxico se selecciona del grupo
constituido por fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina,
fentermina, un antagonista del neuropéptido Y, un agonista de la
colecistoquinina A, un inhibidor de la recaptación de monoamina, un
agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la
dopamina, un agonista o mimético del receptor de hormona
estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor
cannabinoide, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos,
un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína
OB, un análogo de la leptina, un antagonista de la galanina y un
antagonista del receptor de orexina.
15. El uso según se define en la reivindicación
14 en el que dicho agente anoréxico es fentermina.
16. El uso según se define en la reivindicación
14 en el que dicho inhibidor de la recaptación de monoamina es
sibutramina, dicho agente serotoninérgico es dexfenfluramina o
fenfluramina y dicho agonista de la dopamina es bromocriptina.
17. El uso según se define en la reivindicación
10 que incluye además el uso de un inhibidor de la lipasa.
18. El uso según se define en la reivindicación
11 que incluye además el uso de un inhibidor de la lipasa.
19. El uso según se define en la reivindicación
18 en el que dicho inhibidor de la lipasa es
tetrahidrolipstatina.
20. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto, isómero o sal farmacéuticamente aceptable según se define
en la reivindicación 1, y un vehículo, diluyente o soporte
farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 20 que comprende además un agente
anoréxico.
22. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 20 que comprende además un inhibidor de la
lipasa.
23. Una composición farmacéutica para tratar una
afección seleccionada del grupo constituido por obesidad,
hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, diabetes
mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis en un
mamífero que comprende un compuesto, isómero o sal farmacéuticamente
aceptable según se define en la reivindicación 1, y un vehículo,
diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 23 en la que dicha afección es la obesidad.
25. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 23 que incluye además un agente anoréxico.
26. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 24 que incluye además un agente anoréxico.
27. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 26 en la que dicho agente anoréxico se
selecciona del grupo constituido por fenilpropanolamina, efedrina,
pseudoefedrina, fentermina, un antagonista del neuropéptido Y, un
agonista de la colecistoquinina A, un inhibidor de la recaptación de
monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un
agonista de la dopamina, un agonista o mimético del receptor de
hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor
cannabinoide, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos,
un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína
OB, un análogo de la leptina, un antagonista de la galanina y un
antagonista del receptor de orexina.
28. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 27 en la que dicho agente anoréxico es
fentermina.
29. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 27 en la que dicho inhibidor de recaptación de
monoamina es sibutramina, dicho agente serotoninérgico es
dexfenfluramina o fenfluramina y dicho agonista de la dopamina es
bromocriptina.
30. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 23 que incluye además un inhibidor de la
lipasa.
31. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 24 que incluye además un inhibidor de la
lipasa.
32. Una composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 31 en la que dicho inhibidor de la lipasa es
tetrahidrolipstatina.
33. Un kit para el tratamiento de una afección
seleccionada del grupo constituido por obesidad, hiperlipidemia,
enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, diabetes mellitus,
aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria,
hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis que comprende: un
primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto,
isómero o sal farmacéuticamente aceptable según se define en la
reivindicación 1, y un vehículo, soporte o diluyente
farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación
unitaria; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un
agente anoréxico o un inhibidor de la lipasa, y un vehículo, soporte
o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de
dosificación unitaria; y un envase.
34. Un kit según se define en la reivindicación
33 en el que dicha afección es la obesidad.
35. Un kit según se define en la reivindicación
34 en el que dicho agente anoréxico se selecciona del grupo
constituido por fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina,
fentermina, un antagonista del neuropéptido Y, un agonista de la
colecistoquinina A, un inhibidor de la recaptación de monoamina, un
agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la
dopamina, un agonista o mimético del receptor de hormona
estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor
cannabinoide, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos,
un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína
OB, un análogo de la leptina, un antagonista de la galanina y un
antagonista del receptor de orexina.
36. Un kit según se define en la reivindicación
35 en el que dicho agente anoréxico es fentermina.
37. Un kit según se define en la reivindicación
35 en el que dicho inhibidor de la recaptación de monoamina es
sibutramina, dicho agente serotoninérgico es dexfenfluramina o
fenfluramina y dicho agonista de la dopamina es bromocriptina.
38. Un kit según se define en la reivindicación
34 en el que dicho inhibidor de la lipasa es
tetrahidrolipstatina.
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