PT89502B - Processo para a preparacao de derivados de 2-(2-hidroxi-3-fenoxi-metilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição
ANA 2
A presente invenção refere-se a compostos de 2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilfenoximetilo e em particular a esses compostos que contenham um grupo amido. A presente invenção também se refere a processos e intermediários para a sua preparação, à sua utilização em métodos de terapia e a composições farmacêuticas que os contenham. A administração dos compostos da presente invenção a animais de sangue quente proporciona um efeito termogéneo, i. é, estimula a termogénese e a administração dos compostos é útil, por exemplo, no tratamento da obesidade e condições afins como a obesidade de diabetes desenvolvida .
Na Patente Europeia EP-A-140243 encontra-se descrita uma série de derivados de ácido fenoxi-acético que se diz serem de importância no tratamento da obesidade. Concluímos agora que, inesperadamente, as amidas da presente invenção proporcionam significantes propriedades termogéneas em doses que causam relativamente pouco estímulo cardíaco e/ou outros efeitos secundários. Sabe-se que a selectividade do efeito termogéneo é um requisito importante para um agente terapêutico útil no trata1
mento de, por exemplo, obesidade e condições afins. Saber-se-á, também, que um requisito importante para um agente terapêutico útil é o de ser capaz de ser suficientemente biodisponível, especialmente após administração oral. Os compostos da presente invenção mostram vantagens por proporcionarem uma apropriada duração da acção; em particular, a seguir à administração oral numa formulação farmacêutica apropriada, os compostos apresentam estabilidade no intestino (a partir do qual são absorvidos pela corrente sanguínea) o que permite mais elevados níveis de compostos na corrente sanguínea. Claro que quanto mais apropriada for a biodisponibilidade e/ou a duração da acçãc menor será a necessidade de administrar doses frequentes e menor a possibilidade de efeitos secundários indesejados.
Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I)
OH I
OC^CHCB^h/HC^CH^
(D em que R3 é seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, flúor ou cloro;
R é seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, grupo alquilo ou alquenilo sendo cada grupo opcionalmente substituído por grupos hidroxi, alcoxi fenoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo di-alquilcarbamoilo C piridilo, fenilo ou clorofenilo, ou R2 é seleccionado de entre um grupo que consiste em alquenilo C_ ,, ciclo-alquilo Co r ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo halogéneo trifluorometilo, ciano ou nitro;
R e seleccionado de entre um grupo que consiste em hidrogénio, alquilo , ou um grupo -0R4 em que R4 é seleccionado um grupo que consiste em hidrogénio, grupo alquilo C.
1—6 mente substituído por hidroxi ou alcoxi alquenilo opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi ou R seleccionado de entre o grupo que consiste em alquenilo C-,
3—6 t fenilo, naftilo, fenil-alquilo 0χ_4, ou iaftil-alquilo C.^, de entre opcionale
3 ou R e R juntos formam uma cadeia de metileno C(em que uma unidade de metileno pode eventualmente ser substituída por oxigénio ou enxofre situada pelo menos à distância de dois áto2 3 mos de carbono do átomo de azoto de -NR R ) em que duas unidades de metileno adjacentes podem eventualmente ser substituídas por dois átomos de carbono de um anel de benzeno fundido à referida cadeia de metileno C4_7» e ° referido anel de benzeno opcionalmente substituído por um grupo halogéneo, alquilo C, .
4 1-4' alcoxi Cg_4, trifluorometilo, ciano ou nitro, ou R e R juntos formam uma cadeia de metileno Cg_^: ou im sal respectivo farmaceuticamente aceitável.
Numa realização, R3 e R3 são conforme anteriormente se descreveu e R é seleccionado de um grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C^_^ ou alquenilo Cg_^ sendo cada grupo eventualmente substituído por hidroxi, alcoxi C, fenoxi, car2 1-4 bamoilo, fenilo ou clorofenilo, ou R é seleccionado de entre um grupo que consiste em alquenilo , ciclo-alquilo Cg $ ou fenilo eventualmente substituído por um grupo halogéneo, alqui2 lo C, alcoxi C.., trifluorometilo, ciano ou nitro, ou R é 1 4 3 4 1 4 junto a R e R como anteriormente se definiu.
R1 é seleccionado de entre um grupo que consiste em hidrogénio, cloro ou flúor. De preferência R^ é hidrogénio.
3
O substituente -OCl^CONR R nos compostos de fórmula (I) está geralmente situado na posição meta ou para do anel de fenilo relativo ao substituente fenoxipropilamino-etilo. De preferência os substituentes encontram-se numa relação para.
Num outro aspecto R é um grupo alquilo , por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, butilo, pentilo e hexilo ou é um grupo alquenilo cg_g, por exemplo, alilo. Os substituentes eventuais para R2 que são grupos alquilo C. , ou ou alquenilo cg_g incluem grupos hidroxi, alcoxi por exemplo metoxi ou etoxi e fenilo. Ainda substituentes eventuais para R que sao grupos alquilo ou alquenilo Cg & incluem o carbamoilo, alquilcarbamoilo Cj^g por exemplo metilcarbamoilo, di-alquilcarbamoilo C^_g por exemplo dimetilcarbamoilo e piridilo.
Um exemplo de R que é alquenilo é propinilo.
R pode ser também um grupo ciclo-alquilo por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo e ciclopentilo.
Quando R é fenilo os substituentes eventuais são grupos halogéneo por exemplo bromo, cloro, fluoro, alquilo C^_4 por exemplo metilo e etilo, alcoxi C^_4 por exemplo metoxi e etoxi, trifluorometilo, ciano e nitro.
Numa realização R é hidrogénio ou alquilo por exemplo metilo ou etilo.
Numa realização posterior R8 é um grupo -OR^, formando assim um ácido hidroxâmico ou respectivos derivados. De preferência R^ é hidrogénio, alquilo eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi C^_4 por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxi4
-etilo ou 2-etoxi-etilo, ou R é alquenilo eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi C^_4 por exemplo alilo, ou alquenilo por exemplo propinilo. Em particular R é hidrogénio ou alquilo C. , .
— 6 ? 3
Ainda numa outra realizaçao R“ e R juntos formam uma cadeia de metileno de modo a formar, junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterociclico de 5-8 membros. Eventualmente substitui-se uma unidade de metileno
3 da cadeia por oxigénio ou enxofre. Por exemplo, -NR R pode representar pirrolidino, piperidino, hexa-hidro-azepino, morfolino ou tiamorfolino. Quaisquer duas unidades de metileno adjacentes da cadeia podem eventualmente ser substituídas por dois átomos de carbono de um anel de benzeno unido à referida cadeia e o mencionado anel de benzeno pode ser eventualmente substituído por um grupo halogéneo por exemplo cloro, flúor ou bromo; alquilo 0^_4 por exemplo metilo, etilo ou propilo; alcoxi C 4 por exemplo metoxi ou etoxi; trifluorometilo, ciano ou nitro.
4
Numa outra realizaçao R e R juntos formam uma cadeia de metileno 0^_4, de modo a que com os átomos -N-0 se forme uma porção de tetra-hidro-iso-oxazino ou iso-oxazolidino.
Um grupo de compostos preferidos da presente invenção compreende os compostos de fórmula (I) em que R1 é hidrogénio;
composição farmacêutica apropriada mas mados in vivo a partir de compostos de os substituintes fenoxipropilamino-etilo e -OCH-CONR R estão
3, em relação para-; e NR R é alquilamino C^_^ eventualmente substituído por alcoxi C^_4 ou carbamoilo; di-alquilamino , piperidino ou morfolino.
Um grupo de compostos particularmente preferidos da presente invenção compreende os compostos de fórmula (I) em que R·^ é hidrogénio; os substituentes fenoxipropilamino-etilo e
3 2 3 -OCH-CONR R estão em relaçao para-; e -NR R e metilamino, etil-amino, dimetilamino, di-etilamino, 3-metoxipropilamino, 3-etoxipropilamino, 2-metoxi-etilamino, 2-etoxi-etilamino, metiletilamino e piperidino.
Cremos, mas não desejamos estar ligados à teoria, que os compostos de fórmula (I), pelo menos em parte, quando administrados a um animal de sangue, quente formam compostos de fór2 3, mula (I) em que o grupo -OCNR R é substituído por um grupo -COOH. Estes compostos possuem propriedades termogéneas significantes com selectividade de efeito. Estes compostos são novos e podem ser administrados a um animal de sangue quente numa de preferência são forfórmula (I).
a presente invenção proporciona os
Assim numa outra realização, compostos de fórmula (II):
OH I
(II) em que p7 é seleccionado de um grupo que consiste em hidrogénio, cloro ou flúor; e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
De preferência é hidrogénio e os substituentes -OCH^COOH e fenoxipropilamino-etilo estão em relação para-.
Os compostos de fórmula (I) são básicos e podem ser isolados e utilizados quer em forma de base livre ou de um sal respectivo com adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Além disto, os compostos de fórmula (II) são anfotéricos e podem ser utilizados na forma do ião dipolar ou como um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma base que proporcione um catião aceitável pios específicos de sais com adição de ácido com ácidos inorgânicos cloridratos e bromidraou como um sal com em farmácia. Exem farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais como os halogenidratos (especialmente tos), sulfatos e fosfatos, e sais com ácidos orgânicos como succinatos, citratos, lactatos, tartratos, oxalatos e sais derivados a partir de polímeros ácidos solúveis em água. Exemplos específicos de sais com bases que proporcionam um catião farmaceuticamente aceitável incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como os sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio, e sais de amónio e sais com bases orgânicas apropriadas tais como tri-etanolamina.
Será conveniente que os compostos de fórmula I contenham um ou mais átomos de carbono assimétricos (e os compostos de fórmula (II) contenham um átomo de carbono assimétrico) e possam existir como racémicos opticamente qualquer enantiómero, dois ou mais átomos de carbono assimétricos enantiómeros opticamente activos ou como inactivos. A presente invenção inclui racêmico e/ou di-estereoisómero (quando estão presentes), que quando administrados numa quantidade terapêutica proporcionam um efeito termogéneo em animais de sangue quente, sendo bem conhecido na técnica da química como preparar enantiómeros in dividuais, por exemplo por resolução do composto racêmico ou por síntese esterospecífica, e como determinar as propriedades termogéneas, por exemplo, utilizando os testes padrão anteriormeni-.e descritos. É preferível que os compostos da presente invenção sejam proporcionados em forma opticamente activa de rotação levogira (-) o que corresponde a uma configuração absoluta (S) segundo as regras Cahn-Prelog-Ingold.
A fim de se utilizar um composto da presente invenção ou um sal respectivo farmacêuticamente aceitável para o tratamento terapêutico de mamíferos de sangue quente incluindo seres humanos, em particular no tratamento da obesidade, é normalmente formulado de acordo com a prática padrão em farmácia como
composição farmacêutica.
Além disto numa outra realização a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmulas (I) ou (II) ou um sal respectivo farmaceuticamente aceitável e um veículo aceitável em farmácia.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas de modo comum, por exemplo, por administração oral ou parentérica. Para estes fins devem ser formuladas por meios conhecidos na técnica em forma de, por exemplo, pastilhas, cápsulas, comprimidos, pós, suspensões ou soluções oleosas ou aquosas, emulsões e suspensões ou soluções oleosas ou aquosas injectá-zeis estéreis.
Em geral, preferem-se as composições para administração oral.
As composições podem ser obtidas utilizando-se excipientes e procedimentos padrão bem conhecidos da técnica. Uma forma de dose unitária como uma pastilha ou cápsula conterá normalmente, por exemplo, 0,1-250 mg de ingrediente activo. As composições podem ainda conter outros ingredientes activos conhecidos para utilização no tratamento da obesidade e condições afins, por exemplo, supressones do apetite, vitaminas e agentes hipoglicémicos.
Numa realização preferida da presente invenção, os compostos das fórmulas (I) e (II) podem ser formulados para administração oral numa composição de libertação controlada (ou retardada) por exemplo, uma formulação de pastilhas matriz compreendendo um enchimento polimérico expansível ou insolúvel, ou uma formulação esferóide revestida. Deste modo, os compostos das fórmulas (I) e (II) são conduzidos, imutáveis, para o intestino onde são libertos e passam subsequentemente para a corrente sanguínea. Uma composição de libertação controlada prolonga a duração da acção dos compostos da presente invenção.
Quando utilizada para produzir efeitos termogéneos em animais de sangue quente incluindo o Homem, um composto das fórmulas (I) (ou (II)), ou um sal respectivo farmaceuticamente apropriado, será administrado de modo a que uma dose na variação
entre 0,002-20 mg/kg, e de preferência na variação entre 0,02-10 mg/kg, seja diariamente administrada, dada numa dose única ou em doses divididas conforme necessário. Contudo, será apreciado pelos peritos na técnica gue a dosagem seja necessariamente variável conforme for apropriada, dependendo da gravidade da condição sujeita a tratamento e na idade e sexo do doente e de acordo com os princípios médicos conhecidos.
Numa realização posterior a presente invenção proporciona um processo para preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal respectivo farmaceuticamente aceitável, cujo processo compreende:
(a) fazer reagir um composto da fórmula (III) com um composto de fórmula (IV):
OU I
oc^coa5 (III) nhr2r3 (IV) em que R -R são conforme anteriormente se definiu e R5 é um grupo amovível; ou (b) fazer reagir um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI):
xch2conr2r3 (VI)
em que R -k são conforme anteriormente se definiu e X é um grupo removível; ou (c) fazer reagir um composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (VIII):
OCI^CH--CHZ (VII)
Cf?
(VIII) em que R -R são como anteriormente se definiu; ou (d) desproteger um composto de fórmula (IX)
OC^Coa/Λ3 em que R -R são como anteriormente se definiu e Q é um grupo de protecção; ou (e) fazer reagir um composto apropriadamente protegido de fórou respectivos derivados activos
oci^cooh (X) em de que R3 fórmula (IV) como antes definida;
é conforme anteriormente se descreveu com um composto e depois disso, se necessário, mente aceitável.
formar-se um sal farmaceuticaA reacção dos compostos das fórmulas (III) e (IV) é geralmente realizada num solvente apropriado substancialmente inerte, por exemplo, alcanol como o metanol ou etanol, numa temperatura não-extrema, por exemplo na variação entre 0-80° C. A reacção realiza-se, por opção, num vaso de pressão quando se utiliza uma amina volátil. O composto de fórmula (IV) está eventualmente presente como um excedente.
Os valores de R8 particularmente adequados incluem o grupo alcoxi C. , por exemplo, metoxi e etoxi , fenoxi e benzi5 l-o loxi. R é, de preferência metoxi ou etoxi.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por desprotecção de um composto de fórmula (XI):
(XI) em que Q é um grupo de protecção e R e R são conforme anterior mente definido. Os grupos de protecção Q e os métodos de desprotecção são análogos aos que a seguir se descrevem para a desprotecção dos compostos de fórmula (IX). Podem preparar-se os compostos de fórmula (XI) de qualquer um dos modos convenientes, por exemplo, por fazer reagir um composto da fórmula (XIII) como mais adiante se define com um composto da fórmula:
5
XCH2COR em que X e R são como atrás se definiu e subsequentemente fazer reagir o produto com um composto de fórmula (VII). Estas reacções realizam-se por métodos semelhantes aos aqui descritos para reacções análogas.
Em alternativa os compostos da fórmula (III) podem preparar-se ao fazer reagir um composto da fórmula (V) com um composto da fórmula: XCH-COR5 em que X é um grupo removível e z
R é conforme anteriormente se definiu. Esta reacção é realizada de modo análogo à reacção entre os compostos das fórmulas (V) e (VI) conforme anteriormente se descreveu.
Nos compostos da fórmula (VI) X é um grupo removível, por exemplo cloro, iodo, bromo, metano-sufoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi. A reacção dos compostos das fórmulas (V) e (VI) realiza-se de modo conveniente na presença de uma base externa, por exemplo, uma base inorgânica como um acetato ou carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio ou acetato de sódio), ou um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio) e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 10 e 120°C. Pode utilizar-se convenientemente um solvente ou diluente apropriado por exemplo acetona, metil etil cetona, propan-2-ol, 1,2-dimetoxi-etano ou éter t-butil metílico. A fim de minimizar reacções secundárias, pode também efectuar-se o processo ao fazer reagir previamente o fenol da fórmula (V) com uma base apropriada, por exemplo, terc-butóxido de potássio, para formar o sal correspondente que é então
3 adicionado ao agente de alquilação de fórmula XCE^CONR R .
Os compostos de fórmula (V) podem obter-se por processos convencionais da química orgânica, veja-se, por exemplo, a Patente Europeia EP-A-140243 e correspondentes métodos análogos. Assim, por exemplo, podem obter-se por reacção de um fenol de fórmula (XII) :
com um epóxido de fórmula (VII) num solvente apropriado, por exemplo, um álcool como o etanol ou propan-2-ol, à temperatura compreendida entre, por exemplo, 10° e 110°C e de modo conveniente no, ou perto do, ponto de ebulição da mis tu'a de reacção. Os epóxidos de fórmula (VII) são conhecidos per se mas podem ser feitos por reacção do fenol, o-clorofenol ou o-fluorofenol com epicloro-hidrina ou epibromo-hidrina na presença de uma base apropriada como um hidróxido de metal alcalino, piperidina, morfolina, ou N-metilmorfolina, num solvente ou diluente apropriado como o metanol, etanol ou propan-2-ol, convenientemente no, ou perto do, ponto de ebulição da mistura da reacção.
Em geral, é preferível fazer reagir o epóxido da fórmula (VII) com um derivado de fenol protegido de fórmula (XIII):
OH (XIII) em que Q é um grupo de protecção apropriado, como o benzilo. Neste caso, a seguir à reacção dos compostos das fórmulas (VII) e (XIII), o grupo de protecção é retirado, por exemplo, no caso do benzilo por hidrogenólise, utilizando por exemplo a hidrogenação à pressão compreendida, por exemplo, entre 1 e 30 bar na presença de um catalisador de paládio-sobre-carvão num solvente ou diluente inerte, por exemplo, um grupo alcanol (como o metanol, etanol ou álcool t-butilo) ou um ácido alcanóico (como o ácido acético) e a uma temperatura de, por exemplo, 20-80°C.
A reacção dos compostos das fórmulas (VII) e (VIII) é realizada convenientemente sob condições geralmente semelhantes às anteriormente descritas para a reacção entre os compostos das fórmulas (VII) e (XII). Os compostos da fórmula (VIII) podem preparar-se ao fazer reagir um composto de fórmula (XII) com um composto da fórmula (VI) sob condições geralmente semelhantes às anteriormente descritas para a reacção dos compostos das fórmulas (V) e (VI).
A desprotecção de um composto de fórmula (IX) pode realizar-se de modo convencional, por exemplo, por hidrogenólise. Os grupos Q hidrogenolisáveis apropriados incluem o benzilo, 4-metoxibenzilo e 3,4-dimetoxibenzilo. A hidrogenação é convenientemente realizada à pressão compreendida entre 1 e 30 bar na presença de um catalisador de paládio, como paládio sobre carvão, num solvente substancialmente inerte por exemplo um grupo alcanol C^_4 (como o metanol, etanol, isopropanol ou t-butar.ol) ou um ácido alcanóico C1-4 (como o ácido acético) e a uma temperatura não-extrema, por exemplo compreendida entre 10 e 80°C, de conveniência à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (IX) podem preparar-se de modo análogo ao descrito para a preparação dos compostos de fórmula (I). Por exemplo, um composto de fórmula (VI) pode fazer-se reagir com um composto de fórmula (XIV):
(XIV) em que Q é um grupo de protecção por exemplo benzilo, 4-metoxibenzilo ou 3,4-dimetoxibenzilo e R3- é como atrás se definiu, num modo análogo ao descrito anteriormente para os compostos da reacção das fórmulas (V) e (VI). Como alternativa pode fazer-se reagir um composto da fórmula (IX) com um composto da fórmula (IV) em condições semelhantes às anteriormente descritas para a reacção de compostos das fórmulas mais uma alternativa os compostos da fórmula rar-se por reacção de um composto da fórmula
-d (xv) em que Q, R e R são como anteriormente se definiu, com um composto da fórmula (VII) sob condições semelhantes às descritas anteriormente para os compostos da reacção das fórmulas (VII) e (VIII).
Os compostos da fórmula (XIV) e (XV) são convenientemente preparados ao fazer reagir um composto da fórmula (XIII) com um composto da fórmula (VII) ou (VI) respectivamente, sob condições de reacção convencionais. Um exemplo da fórmula (XIII é N-benziltiramina facilmente preparada por aminação redutiva de benzaldeído com tiramina.
Além disso, os compostos da fórmula (IX) em que R3 é um grupo OR4 em que R4 é diferente de hidrogénio podem ser pre13
parados ao fazer reagir um composto da fórmula (IX) em que R é um grupo -OH com um agente de alquilação (ou agente de arilação) sob condições de alquilação convencionais. Por exemplo, em geral, realiza-se a O-alquilação na presença de um agente de alquilação e cerca de um equivalente de uma base apropriada. Se R for hidrogénio, realiza-se a O,N-di-alquilação na presença de um agente de alquilação e cerca de dois equivalentes de uma base apropriada. Especificamente, um composto da
4 fórmula (IX) em que R e R juntos formam uma cadeia de metileno C-. . pode ser preparado pela alquilação de um composto da
3, fórmula (IX) em que -NR R é -NHOH com um composto da fórmula:
12,12
L (CH2)nL em que né3ou4eL eL são ambos grupos removíveis. Pode também fazer-se referência às Patentes Europeias n2s. EP-A-140243 e EP-A-210849 que apresentam em detalhe a preparação de certos compostos N-benzilo.
A reacção entre o composto da fórmula (X) protegido de modo apropriado ou respectivo derivado activado e o composto da fórmula (IV) é realizada sob condições convencionais, por exemplo sob condições de acilação padrão em que o ácido é activado como o brometo de ácido, o cloreto de ácido, um anidrido ou um éster activado, ou se realiza a reacção na presença de um agente de ligação como o diciclo-hexilcarbodi-imida. 0 ácido da fórmula (X) é protegido de modo apropriado antes da reacção, por exemplo por benzilação no átomo de azoto (alquilação redutiva com benzaldeído) e introdução do grupo sililo no grupo hidroxi. Os grupos protectores podem, é claro, ser retirados de modo convencional a partir da conclusão da acilação ou da reacção de ligação.
Os compostos da fórmula (X) são intermediários recentes úteis, e, é claro, correspondem aos compostos da fórmula (II) que possuem actividade termogénea. A utilização destes compostos como intermediários representa ainda uma realização da presente invenção.
Os compostos da fórmula (X) (e (II)) podem ser preparados por métodos análogos aos descritos para a preparação de compostos da fórmula (I), utilizando grupos protectores padrão como apropriado. Especificamente, é preferível converter um
composto da fórmula (III) em que R^ é um grupo móvel como alcoxi C, r. fenoxi ou benziloxi para o ácido livre da fórmula (X) (ou (II)). Num método preferido, o composto da fórmula (III) é hidrolisado sob condições de base, de ácido ou enzímicas. As condições de ácido apropriadas são por exemplo um ácido mineral forte como o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, de conveniência à temperatura compreendida entre, por exemplo 20° e 110°C e num solvente polar, como a água, um grupo alcanol C^_4 (por exemplo metanol ou etanol) ou ácido acético. Nestes casos, o sal de ácido mineral correspondente do composto de fórmula (II) pode ser isolado de modo conveniente. Como alternativa, podem utilizar-se condições de base, por exemplo lítio, hidróxido de potássio ou sódio, num solvente ou diluente apropriados como um alcanol à temperatura na variação, por exemplo, entre 10° e 110°C. Ainda como posteriores alternativas, quando R é t-butoxi, pode efectuar-se a decomposição, por exemplo, por termólise à temperatura compreendida, por exemplo, entre 100 e 220°C, simples ou na presença de um diluente apropriado como o éter difenílico; ou, quando R^ é benziloxi, por hidrogenólise.
Podem preparar-se sais farmaceuticamente aceitáveis ao fazer reagir o composto da fórmula (I) ou (II) com o ácido apropriado de modo convencional. Como alternativa quando é necessário um sal de ácido clorídrico, pode-se obtê-lo eventualmente por hidrogenação da base livre juntamente com uma quantidade estequiométrica do haleto de benzilo correspondente.
Os métodos, dados e Exemplos dos testes biológicos que se seguem, servem para ilustrar esta invenção.
Os efeitos termogéneos dos compostos das fórmulas (I) e (II) podem ser demonstrados utilizando um ou mais dos testes-padrão seguintes:
(a) Ambientaram-se ratos ao frio colocando-os num ambiente arrefecido (4°C) durante 10 dias a fim de aumentar a sua capacidade à termogénese. Transferiram-se para um ambiente termicamente neutro (29°C). Três horas mais tarde mede-se a temperatura interior para determinar uma leitura de linha-base e administra-se o composto de teste por via sub-cutânea ou oral
como suspensão ou solução e 0,45% de peso em volume de cloreto de sódio aquoso, 0,25% de peso em volume de Polysorbate 80. Uma hora depois mede-se de novo a temperatura interior. Neste teste, um composto que provoque um aumento estatisticamente significante na temperatura interior de cerca de 0,3°C (ou mais) numa dose sub-cutânea de 15 mg/kg (ou menos) é considerado como sendo significantemente activo. 0 teste actua como um modelo para a termogénese diminuída que ocorre durante a dieta.
(b) Ambientaram-se ratos ao frio a 4°C durante 4 dias para aumentar a sua capacidade à termogénese. Transferem-se, então, para um ambiente aquecido a 23°C durante 2 dias. No dia seguinte administra-se um composto de teste por via sub-cutânea ou oral conforme se descreveu em (a). Sacrificam-se os animais uma hora mais tarde e retira-se uma porção de tecido adiposo castanho (BAT) situada entre os ombros. Prepararam-se as mitocôndrias de BAT por centrifugação diferencial e determinou-se a ligação de GDP (Holloway et al., International Journal of Obesity, 1984, 8, 295) como medida de activação termogénea. Cada teste inclui um controle que é doseado apenas com o veículo de solução/suspensão e um controle positivo que é doseado com isoprenalina (ou o seu sulfato) a 1 mg/kg. Os compostos de teste são doseados como rotina a 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 e 10 mg/ kg e os resultados expressos em termos de efeito na ligação GDP produzida pela isoprenalina. A partir destes resultados, calcula-se a dose (Εϋ^θ) necessária para produzir 50% do efeito da isoprenalina por análise de regressão linear. Consideram-se activos neste teste os compostos que provoquem uma elevação significante na ligação GDP quando comparada com os controles. Este teste serve para indicar que os efeitos termogéneos observados no teste (a) são mediados através de um aumento no efeito sobre BAT melhor do que por alguns mecanismos tóxicos ou não específicos.
(c) Ambientaram-se ratos a um ambiente termicamente neutro (29°C) durante duas semanas a fim de diminuir a sua capacidade à termogénese não tiritante mediada por BAT. Durante os três últimos dias prepararam-se os animais para utilizar um aparelho para medir o débito cardíaco de modo não-invasivo por meio de
eléctrodos ligados a um integrador de ECG que proporciona uma leitura contínua do débito cardíaco. Administra-se um composto de teste por via sub-cutânea ou oral à ΕΌ^θ determinada no teste (b) até o débito cardíaco (HR) alcançar ou exceder os 500 batimentos por minuto, o que permite que se calcula a dose necessária para produzir um débito cardíaco de 500 batimentos por minuto (dose Dcnn). A razão entre e ED no teste (b) pode definir-se como o índice de selectividade (SI) e proporciona uma medida da selectividade do composto para BAT quando oposta ao sistema cardiovascular. Considera-se que possuem selecti-
| vidade | significante | os compostos | que | possuem | um SI > | 1. | Com- |
| postos | não-selectivos possuem um | SI | < 1 (por | exemplo | a | isopre | |
| nalina | = 0,6) . | ||||||
| (d) | Ambientam-se | ratos ao frio | a | 4°C durante 4 dias | para |
aumentar a sua capacidade à termogénese. Transferem-se para um ambiente aquecido a 23°C durante dois dias. No dia a seguir determina-se o índice metabólico basal dos animais utilizando um dispositivo de consumo de oxigénio de circuito fechado do tipo descrito por Arundel et al., 1984, J. Appl. Physiol. Respirai . Environ. Exercise Physiol., 1984, 57 (5) 1591-1593. Os ratos são, então, doseados (por via oral ou sub-cutânea) com o composto de teste a cerca de 10 mg/kg como solução ou suspensão em 0,4% de peso em volume de cloreto de sódio aquoso, 0,25% de peso em volume de Polysorbate 80. Determina-se, então, o índice metabólico durante pelo menos uma hora após a dosagem. Consideram-se activos neste teste os compostos que provocam um aumento significante no índice metabólico quando comparado com animais de controle doseados apenas com a solução ou suspensão veículo (Student's t test: p < 0,5).
Nos testes anteriores, os compostos de fórnula (I) produzem em geral os efeitos a seguir enumerados sem produzir toxicidade em excesso:
teste (a): aumento na temperatura interior de cerca de 0,5°C (ou mais) a seguir a uma dosagem por via sub-cutânea de < 15 mg/kg;
teste (b): ΕΏ^θ sub-cutânea ou oral para ligação GDP em mitocôndria de BAT de 0,01-10 mg/kg; e
teste (c): apresenta uma SI >50.
Como ilustração, o composto descrito no Exemplo 24 anexo, produz os seguintes efeitos nos testes anteriormente referidos:
(a) +1.35°C numa dose sub-cutânea de 10 mg/kg;
(b) EDgg oral de 0,39 mg/kg;
(c) D5qq: >38,6 mg/kg (oral); SI >100 (oral).
A invenção será agora ilustrada pelos Exemplos que se seguem em que, a menos que de outro modo se indique:
a) se determinaram espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) a 200MHz a menos que de outro modo se indique, em άθ-dimetilsulfóxido/ácido d^-acético como solvente utilizando tetrametil-silano (TMS) como um padrão interno e expressaram-se em valores delta (partes por milhão) para os protões relativos ao TMS, utilizando abreviaturas convencionais para descrever tipos de sinais.
b) todos os produtos finais cristalinos apresentaram micro-análises satisfatórias.
c) realizou-se cromatografia em Merck Kieselgel (art. 7734) obtido a partir da firma E. Merck, Darmstadt, República Federal da Alemanha.
d) quando verificadas, as soluções eram levadas a um pH baixo conforme controle por papel indicador da humidade.
EXEMPLO 1
Suspendeu-se cloridrato de 4-|^2-( 2-hidroxi-3-f enoxilpropilamino)etil^-fenoxi-acetato de metilo (3,0 g) em ácido clorídrico 2N (150 ml) e aqueceu-se sobre banho de vapor durante 2 horas. Produziu-se uma solução clara, a partir da qual o produto cristalizou ao arrefecer. Filtraram-se os cristais, lavaram-se com um pequeno volume de ácido clorídrico 2N seguido por éter, e secaram-se sobre pentóxido de fósforo. Obteve-se, assim, cloridrato de ácido 4-£2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)-etilj fenoxiacético (2,04 mg) pf 192-94°C; NMR 2,86-3,33 [m,6H, CH2NHCH2CH2J ; 4,02 [m,2H, PhOCH^ ; 4,22 Qn, 1H, CHOHj ; 4,63 [s,
2H,0CH2C0j; 6,84-7,38 Qn , 9H , Η aromáticoQ : microanálise: encontrado C, 59,8; H, 6,3; N, 3,5; Cl, 9,3%; C ^NC^.nCl requer: C, 59,8; H, 6,3; N,3,7; Cl, 9,3%.
Preparou-se o material de partida por dissolução de 4- Q2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilQ fenoxiacetato de metilo, (3,0 mg) (veja-se Exemplo 8) em metanol (150 ml), adicionando gota-a-gota ácido clorídrico étereo para proporcionar um pH de 3, seguido por 10% de paládio sobre carvão (250 mg). Submeteu-se a mistura a agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 horas. Retirou-se o catalisador por filtração através de terras diatomáceas e evaporou-se o filtrado para proporcionar cloridrato de 4-^2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-acetato de metilo (3.0 g) na forma de uma goma, que se utilizou directamente e sem qualquer purificação posterior.
EXEMPLO 2
Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 (em que o material de partida é preparado de acordo com o Exemplo 8) mas utilizando éter de (S)-fenilglicidilo como material de partida, obteve-se cloridrato de ácido 4- []2-( 2S-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-acético, pf 196-7° :o<d-18,2° (c = 1, CH3OH): microanálise: encontrados: C,59,3; H,6,2; N,3,6%; C19H23NO5HC1'°H2° re3uer: C,59,l; H,6,3; N,3,6%: NMR: 400 MHz 2,8 7-3,00 Qn , 2H , Cí^CgHj ; 3,02,3,06 [pr.d,lH, um de CHOHCH2NHj ; 3,10-3,2 Qrn, 2H, NHCH^CH^ ; 3,18-3,21 [pr.d,lH, um de CHOHCH^NHj ; 3,9 7 Qsepteto , 2H ,~ÕCH2CHOhQ ; 4,21 Qn , 1H , CHOhQ ; 4,63 [s ,2H7ÕCH2CO] ; 6,82-7,0 Qm, 5H , H aromático] ; 7,12-7,35 Qn , 4H , H aromáticcQ .
EXEMPLO 3
Submeteu-se a agitação uma mistura de ácido 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilj fenoxi-acético (3,0 g), hidroxibenztriazol (2,25 g), diciclo-hexilcarbodi-imida (1,9 g) e 3-metoxipropilamina (1,0 g) em dimetilformamida (25 ml) à temperatura ambiente, durante 16 horas. Adicionou-se éter (50 ml) e filtrou-se a diciclo-hexilureia. Evaporou-se o
filtrado sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno ao resíduo e evaporou-se o material volátil. Repetiu-se este processo duas vezes para proporcionar um óleo espesso (4,8 g) que se purificou por cromatografia sobre sílica K60 (260 g) utilizando 2% de metanol em diclorometano como eluente. Obteve-se, assim, N-3-metoxipropil 4-^2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil) amino)etil^fenoxi-acetamida (2,8 g) que estava contaminada com diciclo-hexilureia.. NMR 1,66 ^quinteto , 2H , ; 2,60-2,86 £m , 6H ,CHOHCH2NCH2CH2] ; 3,14-3,26 [m , 5H , CONHCH2 e^CH^ ; 3,30 Qt, 2H,CH2OCH3j7^3,72-4706[m,5H,OCH2CHOH e CH2PhJ; 4 ,ΤΪ[s,2H,OCH2CCQ ; 6,77-7,40 Qn , 14H , H aromático^ .
Dissolveu-se Ν-3-metoxipropil 4-£2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilj fenoxi-acetamida em metanol (130 ml) e acidificou-se para o pH 3 com uma solução etérea de ácido clorídrico. Adicionou-se 10% de paládio sobre carvão (440 mg) e submeteu-se a mistura a agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de terras diatomáceas e evaporou-se o filtrado para proporcionar um produto não rafinado, que se purificou por cromatografia sobre sílica K60 (55 g) utilizando 10% de metanol em diclorometano como eluente. Dissolveu-se o produto em diclorometano e adicionou-se ácido clorídrico etéreo para proporcionar um pH de 3. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano que também se evaporou. Recristalizou-se o resíduo (1,4 g) a partir de acetato de metilo (50 ml) e metanol (15 ml). Obteve-se assim Ν-3-metoxipropil 4-Q2-(2-hidroxi-3-fenoxipropil-amino)-etiljfenoxi-acetamida (0,75 g), p.f. 167-9°, os dados de NMR foram consistentes com os do Exemplo 11.
Preparou-se o material de partida como a seguir se indica:
Dissolveu-se 4- Q?-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil) amino )-etilj fenoxi-acetato de metilo (3,1 g) em metanol (100 ml) e tratou-se com uma solução de hidróxido de sódio (0,5 g) em água (3 ml). Aqueceu-se a mistura para refluir durante 30 minutos. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em água (50 ml) e extraiu-se com éter (50 ml). Acidificou-se a solução aquosa para pH2 com ácido clorídrico 2N e extraíu-se
o produto com acetato de etilo (4 x 100 ml). Evaporaram-se os extractos, e os resíduos com tolueno, para proporcionar ácido 4-^2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil) amino) etilj fenoxi-acético (3,0 g) NMR: 2,8 3-3,20 ( m , 6H , CHOHCH 2NCH 2CH23 ; 3,90£m, 2H ,OCH2CHOHj ; 4,12-4,28 [m , 3H ,CHOH e , 2H , OCHyÒ] ;
, 76-7,56 Qn , 14H , H aromáticoj . O produto foi contaminado com um resto de tolueno.
EXEMPLO 4
Adicionou-se o catalisador (10% Pd/C (0,5 g)) a uma solução de Ν-3-metoxipropil 4-Q2-(N-benzil-N-(2S-hidroxi-3-fenoxipropi1)amino)etilj fenoxi-acetamida (6,0 g) em metanol (100 ml) e hidrogenou-se a mistura numa atmosfera de hidrogénio de um dia para outro. Filtrou-se a mistura através de terras diatomáceas sob atmosfera inerte (argon) e evaporou-se o filtrado para secagem sob pressão reduzida, proporcionando um sólido sem cor (4,5 g). Este foi dissolvido em metanol e acidificou-se a solução para <pH3 por adição de uma solução saturada de HC1 em éter. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida para secagem e voltou a dissolver-se em metanol e evaporou-se de novo sob pressão reduzida. Este ciclo repetiu-se uma vez mais, para proporcionar cloridrato de N-3(3-metoxipropil 4-^2-(2S-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etiljfenoxi-acetamida (4,4 g) como plaquetas sem cor, p.f. 168-169°C, -15,3°(c = l,MeOH) NMR; idêntica à do Exemplo 11.
O material de partida foi obtido conforme a seguir se descreve:
Submeteu-se a agitação uma solução de éter (S)-fenilglicidílico (2,45 g) e Ν-3-metoxipropil 4-[2-(N-benzilamino)etilj f enoxi-acetamida (5,28 g) em isopropano.l (39 ml) à temperatura ambiente durante 4 dias. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em tolueno, e evaporou-se de novo. Repetiu-se este ciclo três vezes para proporcionar um óleo quase sem cor (8,7 g) que se submeteu a cromatografia sobre gel de sílica utilizando uma eluição gradiente de 1-5% de metanol em diclorometano para proporcionar Ν-3-metoxipropil 4-Q2-(N-benzil-N-(2S-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etiljfenoxi21
-acetamida (6,5 g) como um óleo sem cor.
Preparou-se Ν-3-metoxipropil 4-(2-(N-benzilamino)etil] fenoxi-acetamida fazendo reagir cloridrato de 4-£2-(jM-benzilamino)etil] -fenoxi-acetato de metilo (10 g) com excesso de 3-metoxipropilamina (15 ml) em metanol (75 ml). Submeteram-se a agitação, de um dia para outro, a suspensão inicial dissolvida por agitação à temperatura ambiente e a reacção da mistura. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um óleo sem cor que se dividiu entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (3x) depois com solução salina (lx), e secou-se sobre MgSO^. A evaporação sob pressão reduzida proporcionou Ν-3-metoxipropil 4-[2-(N-benzilamino ) etilj -f enoxi-acetamida (10,5 g) como um óleo sem cor.
EXEMPLO 5
Seguindo o mesmo procedimento descrito no Exemplo 4, hidrogenou-se Ν-3-etoxipropil 4-£2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etil]-fenoxi-acetamida (1,8 g) em propan-2-ol (100 ml) para proporcionar um sólido sem cor (1,5 g) que se cristalizou de novo a partir de propan-2-ol para proporcionar cloridrato de Ν-3-etoxipropil 4-^2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-acetamida (1,05 g) como um sólido sem cor, p.f. 166-168°C; NMR 1,13 Qt, 3H ; 1,72 ^quinteto , 2H , ) ;
2.95- 3,10 [m,2H,CH2C6H4J ; 3,10-3,5 [m , 10H , CH2NHCH2 + NHCF^CíÇoChJ
3.95- 4,12[m,2H,OCH2CriOH] ; 4,23-4,38 (m , H , CriÕH ) ; 4,50 Qs ,Ση ,OCH2CC>] 6,85-7,05 Qn , 5H , H aromático]; 7,15-7,40 Qn , 4H , H aromátic<^.
Preparou-se o material de partida, Ν-3-etoxipropil 4-^2- (N-benzil-N- ( 2-hidroxi-3-fenoxipropil )amino)etiljfenoxi-acetamida, de modo semelhante ao do Exemplo 4, fazendo reagir l-etoxipropilaniina (1,0 g) com cloridrato de 4-[/-(N-benzilamino ) etilj-fenoxi-acetato de metilo (1,7 g) em metanol (50 ml) para proporcionar Ν-3-etoxipropil 4-[2-(N-benzilamino)eti 1J fenoxi-acetamida como um óleo sem cor. Este fez-se reagir com éter fenilglicidílico, de modo análogo ao Exemplo 4, para proporcionar o composto desejado.
EXEMPLO 6
Fez-se reagir, de modo semelhante ao do Exemplo 5, 2-metoxi-etilamina com cloridrato de 4-[2-( N-benzilamino ) etiQ fenoxi-acetato de metilo para proporcionar Ν-2-metoxi-etil 4-
- £2-(N-benzilamino)etilj-fenoxi-acetamida. Fez-se reagir este com éter fenilglicidílico para conseguir Ν-2-metoxi-etil 4- Q2-(N-benzil-N-{2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etiQ fenoxi-acetamida que se hidrogenou (como no Exemplo 5) para proporcionar Ν-2-metoxi-etil 4- £2- (2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-acetamida que cristalizou a partir de metanol como um sólido sem cor, p.f. 168-170°C; NMR: 2,92-3,06 £m , 2d , CH/dgHQ ; 3,06-3,45 [m,8H,CH2NHZH2 + C^C^Ô] ; 3,26 fs , 3H , OCri-QJ 4,02£m,2H, OCH2CHOHj ; 4728θη,1Η,ΟΗ0^~4,48[s,2H,OCH2CO*] ; 6,90-7,02[m,5H,
H aromáticoj ; 7,16-7 , 36 £m , 4H , H aromáticoj .
EXEMPLO 7
De modo análogo ao Exemplo 5, fez-se reagir cloridrato de N-etil-N-metilamina com 4-£2-(N-benzilamino)etiljfenoxi-acetato de metilo para proporcionar N-etil-N-metilo 4-^2-(N-benzilamino)etilj-fenoxi-acetamida. Este fez-se reagir com éter fenilglicidílico para proporcionar N-etil-N-metil 4-£2-
- (N-benzil-N- ( 2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etil·] fenoxi-acetamida que se hidrogenou (como no Exemplo 5) para proporcionar metil 4- £2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj feno <i-acetamida que cristalizou a partir de propan-2-ol para proporcionar um sólido sem cor, p.f.HI-9°C; NMR: 1,07-1,18 [pr. t, rotâmeros retardados, 3H,CH2CH3J; 2,88-3,00 £pr. s , rotâmeros retardados, SH^CHj, 2,95-3,10~£m,2H,CH2C6H42 ; 3,10-3,46 [m , 6H ,CH2NHCH2 + NCF^CHj ; 4,03 [m,2H,OCH2CHÕ^[ ; 4,34 £m , IH , CHOHj ; 4,75-4,77£d, rotâmeros retardados, 2H,OCH2CoJ; 6,85-7,03 £m , 5H , H aromáticoj; 7,15-7,36 £m,4H, H aromáticoj.
EXEMPLO 8
Armazenou-se uma solução de 4-£2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilj fenoxi-acetato de metilo (6,0 g) e piperidina (1,6 ml) em metanol (60 ml) à temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente e o reagente em excesso foram evaporados sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno ao resíduo
e evaporou-se o material volátil. Este procedimento foi repetido por mais duas vezes. O intermediário não refinado (8,0 g) foi purificado por cromatografia sobre sílica K60 (210 g) utilizando uma mistura de metanol e díclorometano de polaridade crescente (1% para 2% de metanol) para proporcionar N-(4-^2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilj fenoxi-acetil)piperidina (6,2) como uma goma. O intermediário purificado (6,2 g) foi desbenzilado de modo semelhante ao do Exemplo 23, para proporcionar um sólido sem cor (5,1 g) que se cristalizou de novo a partir de propan-2-ol para proporcionar cloridrato de N- ( 4- [j2- ( 2-hidroxi-3-f enoxipropilamino) etilj f enoxi-acetil) piperidina (3,7 g) p.f. 139-41°C; NMR: 1,40-1,70 [m , 6H , CH^ ( ;
2,90-3,10[m,2H,CH2C6H43 ? 3,10-3,35 Qn , 4H , C^NHCHj ; 3,35^3, 5 5 [m , 4 4 , CH2NCH2J ; 4,0TQn,2H PhOCH^J ; 4,30 [m , IhTchOhJ ; 4,75[s,2H, OCH2CÕ] ; 6,85-7,05 Qm, 5H , H aromático| ; 7,15-7,38 Qn , 43 , H aromáticoj : micro-análise: encontrados: C, 64,2; H, 7,4; N, 5,8; Cl, 7,7%; C24H32N2O4.HC1 requer: C, 64,2; H, 7,4; N, 6,2; Cl 7,9%.
Obteve-se o material de partida do seguinte modo: Adicionou-se N-benziltiramina í9,03 g) a jma solução submetida a agitação de t-butóxido de potássio (4,5 g) em dimetoxi-etano (80 ml). Adicionou-se bromo-acetato de metilo (6,2 g) à solução pura e submeteu-se a mistura a agitação durante uma noite. Diluiu-se a mistura com éter (250 ml) e lavou-se com água (2 χ 25 ml). Secou-se a solução éterea (MgSO4) e evaporou-se para proporcionar 4-(benzilamino)eter^feaoxi-acetato de metilo (15,0 g) como um óleo, que se dissolveu em isopropanol e se tratou com éter fenilglicidílico (7,5 g). Aqueceu-se a solução para refluir durante uma hora e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e evaporou-se o material volátil antes de ser purificado por cromatografia em sílica K60 (220 g) utilizando 1% de metanol em díclorometano. Obteve-se 4-Q2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilj fenoxi-acetato de metilo como um óleo (9,5 g), NMR: 2,55-2,85 [m, 6H , C^NHCH^hJ ; 3,65-4,05[m,8H,PhOCH2CHOH e PhCH2 e OCH J ; 4,6 7 [s , 2H , OCH^Co] ; 6,73-7,40£m,14H, H aromáticoj .
EXEMPLOS 9-16
Utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo mas utilizando a amina apropriada, obtiveram-se os compostos a seguir indicados, em cada caso isolado como um sal de cloridrato .
| Exemplo | 1 R2 1 | R3 | Ip.f. (°c) 1..... | |Re-cristalização | Solvente |
| 9 | I-ch3 | | H | | 208-210 | |metanol/acetato de metilo |
| 10 | l-c2d5 | | H | 1202-4 | |metanol/acetato de metilo |
| 11 | 1-(08^,)^008^ | | H | |167-9 | | metanol./aoe tato de metilo |
| 12 | |-ciclopropil| | 8 | |198-200 | |metanol |
| 13 | |-(CH?)4Cd? | | H | 1196-3 | |metanol/éter |
| 14 | I-ch3 1 | ch3 | |130-2 | | metanol/éter |
| 15 | I-(ch2)5ch3 | | H | |195-7 | | metanol/éter |
| 16 | 1-C8 CONH I | H | 1 209-11 | I metanol |
Dados de NMR
EXEMPLO 9
2.64 [β,βΗ,ΟΗ^ ; 2.85-3.00 [m, 2H, CH^CgHj ; 3.00-3.25 [m , 4H , CHgNHCH^l ; 3.96^,28,008^080^: 4.19 [m , 1H ,080(Γ[ ; 4.40 Qs , 2H , OCHgCo] ; &T84-6.96 Qn , 58 , H aromáticoj ; 7.0-7.33[m,48, 8 aromático^.
EXEMPLO 10
1.05 Qt, 3H,CH2CH3J ; 2.88-3.05 fm , 28 , CHyC H ] ; 3.05-3.30 [m , 6H , DHgNHCHg + NHChÇcHgj ; 4.00 Qn , 2H , OCHJÕHOh] ; 4.2 3 £m , 1H , CdOI-i] ; 4.45 £s , 28 ,OCH2Co] ; 6.88-7.0 2 Qn, 5H , H aromático^; 7.15-7.33^m, 4H, H aromáticcQ ·
EXEMPLO 11
1.65[q,2H, CH^EH^hJ ; 2.82-3.00 Qn , 28 , C^CgHj ; 3.00-3.34 [m, 8H,
CH2NHCH2 + NHCH2CH2CH2o3 ; 3.15[s,3H,OCH3] ; 3.95 [m , 2H , OCH2CH0h] ;
4ΪΪ8 [mTlH , CHOHjY 4.4CT[s , 2H , OCH2CoJ ; 6.84-6.96 [m , 5H , H aromático]]
7.10-7.33 [m , 4H , H aromático] .
EXEMPLO 12
0.45-0.71Qn,4H, CHCH2CH2] ; 2.68 [m , IH , NHCH] ; 2.87-3.04[m,2H, CH2C6HJ ; 3.04-3.30*[m , 4H , CH2NHCH2J ; 3.98 [m , 2H , OCH2CHOf£] ; 4.22 [m , 1H, CHOh] ; 4.42 [s , 2H ,OCd2Õ^ ; 6.85-7.05 [m, 5H , H aromático-];
7.15-7.38 [m, 4H , H aromático]] .
EXEMPLO 13
0.86[t,3H,CH3] ; 1.15-1.35 [m , 4H , CH -,CH2CH3] ; 1.35-1.55 [quinteto , 2H, NHCH2CH2CH J ; 2.85-3.05 [m, 2H~rÇc5H J ; 3.05-3.30[m,6H, Cd2NHCri2 +~CONCH23 ; 4.00[m,2H, OCH^CHOh] ; 4.20 [m , IH , CHOH] ; 4.45 [s72H,ÕCH2C03 ; 6Ϊ88-7.02[m,5H, H aromático] ; 7.15-7.35 [m , 4H , H aromático] .
EXEMPLO 14
2.85 [s , 3H , N-CH3] ; 3.0 [s , 3H , N-CH3] ; 2.85-3.30 [m , 6H , CH2NHCH2CH] ; 3.98[m,2H, OCH2CHOH] ; 4.22 [m , IH , CHOH] ; 4.75 [s , 2H , OCÊÇco] ~6T847.04[m,5H, H aromático]] ; 7.10-7.38 [m , 4H , H aromático].
EXEMPLO 15
0.86[t,3.H,CH3] ; 1.25[s,6H, CH2CH2CH2CH3][ ; 1.4 5 [quinte to , 2H, CONHCH2CHj ; 2.86-3.03 [m,2H,“CH~Õ6H^] ; 3.03-3.30 [m, 6H , CH NHCH + CONHCHêJ; 3.98[m,2H, OC^CHOHj; 4.24[m,lH, CHOH] ; 4.45_[Í,2h7_ OCH2CO[] ; 6.8 6-7.03 [m , 5H , H aromático]] ; 7.14-7.40 [m , 4H , H aromático] .
EXEMPLO 16
2.85-3.05 [m, 2H , CH^.H^ ; 3.05-3.30 [m, 4H ,CH NHCH ] ; 3.75[s,2H,
NHCH2CO] ; 3.98[m,2H,OCH2CHOí{] ; 4.22 [m , 1H , CHÕh] ;~4.53 [s , 2H ,
OCH2Co] ; 6.88-7.04 [m , 5H , H aromático]]; 7.15-7.38 [m , 4H , H aromácico] .
EXEMPLO 17
21· V&Í&llxãSSgC^Ep.^
Conservou-se uma mistura de 4- Q2-(2-hidroxi-3-fenoxipropil-amino)etiljfenoxi-acetato de metilo (0,47 g) e n-hexilamina (5 ml) em metanol (5 ml) à temperatura ambiente durante 24 horas. Evaporou-se o solvente e o excesso de reagente. Adicionou-se tolueno ao resíduo e evaporou-se o material volátil. Triturou-se o resíduo com éter, que se suprimiu, e dissolveu-se em diclorometano. Adicionou-se ácido clorídrico etéreo para um pH de 3, evaporou-se o diclorometano e substitui-se com diclorometano fresco que também se evaporou. Cristalizou-se de novo o resídua a partir de metanol/éter para proporcionar cloridrato de N-n-hexil-4- £2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)e tiljf enox i-acetam.ida (0,133 g) p.f. 192-95°C; NMR: 0,88[t,33, CH^-
1H, CHOhJ ; 4,45[s,2H, OCH^oJT 6,9-7,4 [complexo , 9H, H aromáticoj: micro-análise: encontrados: C,64,3; H,8,2; N,5,9; C25H36N2°4' HC‘'’ requer: C,64,6; H,8,0; N,6,0; Cl,7,6%.
Cl, 7,0%;
Obteve-se o material de partida conforme a seguir se descreve: Dissolveu-se 4~G2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)eti1J-fenoxi-acetato (1,9 g) em diclorometano (50 ml) e metanol (20 ml) e acidificou-se para um pH3 com ácido clorídrico etéreo. Retirou-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida, e substituiu-se com metanol (150 ml). Adicionou-se 10% de paládio sobre carvão (240 mg), e submete-se a mistura à agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. Retirou-se o catalisador por filtração, e evaporou-se o filtrado para proporcionar um sólido branco (1,5 g), que se cristalizou de novo a partir de metanol para proporcionar cloridrato de 4- [2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)-etiljfenoxi-acetato de metilo (0,95 g) p.f. 159-61°C; NMR: 2,85-3,25[m,6H, CH^NHCH? CH 2^ ' 3,66[s,3H, CH3J ; 3,95[m,2H, PhOCH^ ; 4,22[m,lH, CHÕHj ,Τλ £s , 2H, OCH2CÓ] ; 6,82-5,98 [m , 5H aromaticoj ; 7,12-H, 7,32[m,4H, H aromático']: micro-análise: encontrados: C,60. H, 6,6; N, 3,5; 4;
EXEMPLOS 18 - 20
Utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo
- 27 17 mas utilizando o composto de amina apropriado de fórmula (IV) obtiveram-se os compostos a seguir indicados, em cada caso como um sal de cloridrato
| Exemplo | 1 | |R3' | [p.f. (°C)I 1 1 | Recristalização Solven te | ||
| 18 | |-Cd(CH3)2 | 1H | |203-5 | | metanol/acetato | de | meti- |
| | | I | | | | lo/éter | |||
| 19 | |-CH2C=CH | 1H | |170-2 | | metanol | ||
| 20 | | -CH22H2OCH2CH | 2“ | |135-7 | | metanol/acetato | de | meti- |
| 1 1 1 1 | lo/éter |
Dados de NMR
EXEMPLO 18
1.10[d,6H, (CH ; 2.85-3.03 [m, 2H , CH^hJ ; 3.03-3.30 [m , 4H , CH^HCH^ ; 3.8 7-4.08 fm , 3H , OCi^CHOH-+ NHCh] ; 4.21 [m , 1H , CHOH] ;
4.42 [s , 2H , OCH2CO] ; 6.88-7.03 [m,5H, Η aromático] , 7.13-7.38 Qn , 4H , H aromático]] .
EXEMPLO 19
2.84- 3.30 Qn,7H,CH2NHCH2CH2 + = C h] ; 3.90-4.06 £m ,4H,OCH2CHOH + CH2CeCh] ; 4.22 ^m/TH , CHÕhJ? 4.50 £s , 2H , OCH^oJ ; 6.88-7 .ÕT Qm , 5H , H aromático]; 7.15-7.38 £m , 4H, H aromático]].
EXEMPLO 20
2.85- 3.00 Qn,2H,CH2C6H4J ; 3.00-3.28 ]]m , 4H , CH2NHCH2] ;
3.45 [br .d, 4H ,CH2NCH2J ; 3.55 £br. s , 4H , CH2OCH^J; 3/98Qn,2H, OCH2CHOH] ; 4.25 [m,lH,CHOH] ; 4.79 [s , 2H , OCH2CoJ ; 6.83[m,5H, H aromático]; 7.12-7.40 [m,4H, H aromático]].
EXEMPLO 21
Tratou-se uma solução de 4-(2-£(2-hidroxi-3-fenoxipropil)aminoj etil)fenol (2,55 g) (Rzeszotarski et al., J. Med. Chem 22. 735 (1979)) em dimetoxi-etano (100 ml) com t-butóxido de potássio (1,1 g) e submeteu-se a mistura a agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se N-alil-N-metilcloro-acetamida (1,35 g) e submeteu-se a mistura da reacção a agitação durante duas horas. Evaporou-se a mistura para um pequeno volume sob pressão reduzida, diluiu-se com éter (200 ml), lavou-se, então, com água (3 x 15 ml) e secou-se a fase orgânica sobre MgSO^. A evaporação do éter sob pressão reduzida proporcionou um óleo castanho (3,4 g) que se dissolveu em diclorometano e se acidificou para um pH3 por adição de uma solução saturada de HC1 em éter. Evaporou-se a mistura para um volume pequeno sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Evaporou-se, de novo, a solução e repetiu-se o ciclo uma vez mais. Cristalizou-se o óleo residual (3,6 g) a partir de propan-2-ol (30 ml) a -5°C durante 3 dias. Filtrou-se o sólido sem cor e triturou-se com um pequeno volume de propan-2-ol seguido de acetato de metilo. Cristalizou-se de novo o sólido seco a ar (1,6 g) a partir de propan-2-ol para proporcionar cloridrato de N-alil-N-metil-4-[]2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-acetamida (0,4 g) p.f. 100-102°C; NMR 400 MHz 2,85 e 2,95 Qor.s. ,3H, rotâmeros retardados, NCH^J ; 2,88-3,05 [m , 2H ,CH2C6H4J ; 3,05-3,28 [m , 4H , C^NHCH2] ; 3,90-4,05 [m , 4H , OCH2CHOH + NCH2CHj ; 4,25[m,lH,CHOH] ; T/76 ~4,8 3 [pr . s, 2H, rotâmeros retardados, OCH2CC^ ; 5,10-5,25 [m , 2H ,CH=CH^j ; 5,68-5,95 [m,lH, CH2CH=CH J ; 6,73-7,08 [m, 5H , H aromático]; 7]T4-7,3 5 [m , 4H, H aromáticc]] .
EXEMPLO 22
De modo semelhante ao do Exemplo 21, utilizando N-(4-piridilmetil)cloro-acetamida em vez de N-ali1-N-metilcloro-acetamida, e permitindo que a reacção se realizasse durante uma noite à temperatura ambiente, obteve-se cloridrato de N-(4-piridilmetil)-4 - ^2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)eti 1J fenoxi-acetamida. Este foi cristalizado de novo a partir de propan-2-ol para proporcionar um sólido sem cor, p.f. 128-130°C; NMR 2,94-3,09[m,2H, CH^bJ ; 3,09-3,35 [m, 4H , CH^HCHj; 4,03[m,2H, OCH2CHOH]; 4,3Õ[m,lH, CHOH]; 4,65 e 4,óê^pr.s,4H, OCH2CO e NC^2C5H4!>0 ' 6'90-7 < 06 Em >5H > H aromático]]; 7,19-7,48 Qn , 4H , H máticoj ; 7,88-8,88 Q4H , H piridilc^ .
aro-
material de partida obteve-se do seguinte modo:
Adicionou-se lentamante, durante 30 minutos, uma solução de 4-piridilmetilamina (1,08 g) e tri-etilamina (1,0 g) em diclorometano (25 ml) a uma solução de cloreto de cloro-acetilo refrigerada e submetida a agitação, em diclorometano (7,5 ml). Manteve-se a mistura da reacção a 0-5°C durante a adição, submeteu-se a agitação por mais uns trinta minutos e levou-se a aquecer à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura da reacção com água (2 χ 10 ml) e secou-se sobre MgSO^. A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou N-(4-piridilmetil)cloro-acetamida como um óleo castanho, que se utilizou de imediato.
EXEMPLO 23
Adicionou-se 4-^2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilj fenol (5,1 g) a uma solução submetida a agitação de t-butóxido de potássio (1,57 g) em dimetoxi-etano (100 ml). Adicionou-se N,N-di-etil-cloro-acetamida (2,1 g) à solução resultante e submeteu-se a mistura a agitação durante duas horas. Diluiu-se a mistura com éter (300 ml) e lavou-se com solução salina (2 χ 20 ml). Secou-se a solução (MgSO^) e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário não refinado (12,5 g). Purificou-se o intermediário não refinado por cromatografia sobre sílica K60 (225 g) utilizando uma mistura gradiente de metanol e diclorometano (1% para 3% de metanol para proporcionar N, N-di-etil-4-[^2-( N-benzil-N-( 2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilj-fenoxi-acetamida (6,6 g) como uma goma. Dissolveu-se a goma em metanol (400 ml) e tratou-se com 10% de paládio sobre carvão (380 mg). Submeteu-se a mistura a agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Retirou-se o catalisador através de terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado para proporcionar o produto (5,0 g) como um óleo sem cor, que se dissolveu em diclorometano (300 ml) e se acidificou para o pH3 com ácido clorídrico etéreo. Retirou-se o solvente por evaporação e substituiu-se por diclorometano fresco que também se evaporou. Dissolveu-se a goma residual em acetato de metilo a partir do qual cristalizou como cloridrato
de N,N-di-etil-4- [2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilaminoJetiljfenoxi-acetamida (4,49 g) p.f. 113-5°C; NMR: 1,05 Qt, 3H , C8^ ; l,15^t, 38,08^; 2,90-3,08[m,2HCH2C6H43 ; 3,08-3,45(m,88, CH2NCH2 + CH2NHCH22 ; 4,0[m,2H, PhOCH^ ; 4,25 [m , Η ,CHOh] ; 4,75^1,28, OCH2CoJ ; 67^5-7*705 Qm , 58 , 8 aromático]; 7,25-7,4 [m , 48 , 8 aromáticoj : micro-análise: encontrados: C, 62,9; 8, 7,6; N, 6,1; Cl 8,3%;
C23H32N2°4'HC1 re9uer: C, 63,2; H, 7,6; N, 6,4; Cl 8,1%.
O material de partida foi obtido conforme a seguir se descreve:
Durante 3 horas aquece-se para referir uma mistura de éter fenilglicidílico (8,0 g), cioridrato de N-benziltiramina (13,0 g) e tri-etilamina (7,5 ml) em isopropanol (200 ml). Evaporou-se o solvente e adicionou-se o tolueno ao resíduo. Evaporou-se o material volátil. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica K60 (300 g) utilizando uma mistura gradiente de metanol em diclorometano (1 para 2% de metanol). Obteve-se assim 4-£2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etix]fenol (16,5 g) como um óleo que cristalizou lentamente, p.f. 103-5°C: NMR: 2,55-2,85 Qn,6H, C8CH2N8CH2CH } ; 3,65-4,05 [m, 58, PhOC82C8O8 + PhC82] ; 6,65-7,4 [m , 14 8/ H ãromatico].
EXEMPLOS 24 - 25
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 23 mas utilizando o intermediário de cloro-acetamida apropriado, obtiveram-se os compostos a seguir indicados, em cada caso isolado como um sal de cioridrato.
Exemplo
| R3 | p.f. (°O
Re-cristalização
Solvente | ~(CH2)2OCH3 I -CH3 I 92 - 94° | -CH2CON(CH3)2 I H |145 - 7° | acetato de metilc | propan-2-ol
Dados de NMR
EXEMPLO 24
2.85-3.55[m,16H,CH2NHCH2CH2 e sinais duplos para CH3NCH2CH2OCH3 rotâmeros retardados^ 4.00 Qrn, 2H , OCH2CHOHj ; 4.26 Γγπ , 1H , CHOHj· 4.76 4.83£p~.s. 2H,OCH2CO rotâmeros retardado^; 6.83-7.03 Qn , 5H , H aromáticoj ; 7.14-7.37 £m,4H, H aromáticoj ;
EXEMPLO 25
2.88[s,3H,CH32 ; 2.98 £s , 3H , CH^] ; 2.90-3.26 [m , 6H , CE^NHCH^Hj ; 4.02[m,2H,OCH2CHOHj ; 4.06 [s/Jh , NCH2CO] ; 4.28 [m , IH/chOhJ; 4.56Qs,2H,0CíÇC0] ; 6.90-7.04 [m, 5H~H aromáticoj ; 7.18-7.38[m, 4H, H aromáticoj] .
Preparou-se a cloro-acetamida necessária para o Exemplo 24 conforme a seguir se indica:
Submeteu-se cloreto de cloro-acetilo (1,35 g) em diclorometano (50 ml) a agitação num banho de gelo. Adicionou-se uma solução de N-metil-N-(2-metoxi-etil)amina (1,067 g) e tri-etilamina (1,8 ml) em diclorometano durante 20 minutos. Submeteu-se a mistura da reacção a agitação durante mais uns 30 minutos, lavou-se depois com água (1 x 20 ml, 2 x 15 ml) e secou-se sobre MgSO4· Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar N-(2-metoxi-etil)-N-cloro-acetamida como um óleo castanho (1,8 g).
A cloro-acetamida necessária foi preparada do seguinte modo:
Submeteu-se uma solução de cloreto de cloro-acetilo (1,7 g) em diclorometano a agitação num banho de gelo enquanto se adicionou uma solução de N, N-dimetilglicinamida (1,8 g) e tri-etilamina (2,2 ml) em diclorometano (20 ml) durante 20 minutos. Submeteu-se a mistura da reacção a agitação durante 30 minutos e lavou-se depois com água (2 χ 10 ml), e secou-se sobre MgSO^. Evaporou-se a solução sob pressão reduzida. Obteve-se assim Ν,Ν-dimetil cloro-acetilglicinamida (2,0 g) como um óleo castanho que se utilizou directamente e sem purificação posterior.
EXEMPLO 26
Adicionou-se 4- [2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)-etiljfenol (1,93 g) a uma dispersão submetida a agitação de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,25 g) em dimetilformamida (60 ml). Após um período de 30 minutos adicionou-se , N—di—n-propilcloro—acetamida (0,9 g) e submeteu-se a mistura a agitação durante 20 horas. Diluiu-se a mistura com água (100 ml) e extraiu-se o produto em éter (1 χ 100 ml, 3 χ 50 ml). Secaram-se os extractos sobre MgSO^ e evaporaram-se para proporciona.·- um óleo castanho claro (3,6 g) que se purificou por cromatografia K60 utilizando uma mistura de 1% de metanol em diclorometano para proporcionar N, N-di-n-propil-4 [_2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino)etilj- fenoxi-acetamida (1,9 g) como uma goma.
A goma atrás mencionada foi desbenzilada de modo análogo ao Exemplo 23. Dissolveu-se o produto não refinado assim obtido (1,3 g) em diclorometano e acidificou-se para um pH3 com ácido clorídrico etéreo. Removeu-se o solvente por evaporação sob pressão e substituiu-se por diclorometano fresco que também se evaporou. Dissolveu-se o resíduo em acetato de metilo a partir do qual o cloridrato de N, N-di-n-propi .1 4-^2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj-fenoxi-acetamida cristalizou como um sólido sem cor p.f. 104-7°C; NMR: 0,8-1,0[m,6H, 2 χ CH^ ; 1,4-1,7[m,4H, 2 x CF^CH.^ ; 2,9-3,4 fm , 10H , CH2NHCH2CH2 + CH2NCHj; 3,95-4,1 Qn, 2H, PhÕCHj ; 4,28[m,lH, CHOHj ;~4,75^, 2H , OCH2CoJ ; 6,8-7,4 [m, 9H , H aromático]; micro-análise: encontrados: C, 64,3; H, 8,1; N, 5,9; Cl, 7,4%; C^H^N^. HC1 requer: C, 64,6; H, 8,0; N 6,0; Cl, 7,6%.
EXEMPLO 27
Dissolveu-se uma solução de N-metil-N-propargil 4-[2-
- (N-benzil-N- ( 2-hidrox.i - 3-f enoxipropil) amino ) etil} fenoxi-acetamida (1,0 g) em propan-2-ol (70 ml). Adicionou-se o catalisador de 10% de paládio sobre carvão (0,2 g) e hidrogenou-se a mistura durante a noite sob uma atmosfera de hidrogénio. Separou-se o catalisador por filtração através de terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter um óleo. Dissolveu-se este resíduo em diclorometano (70 ml) e ajustou-se o pH para 3 (conforme indicado sobre o papel de teste de humidade) por adição de uma solução saturada de HC1 em éter. Evaporou-se o solvente e repetiu-se este processo conforme se descreveu no Exemplo 26. Suspendeu-se o óleo residual final (0,9 g) numa quantidade mínima de propan-2-ol a partir do qual cristalizou. Adicionou-se uma pequena quantidade de acetato de metilo antes de se filtrar e secar o sólido para obter sal de cloridrato de N-metil-N-propargil-4-£2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-acetamida (0,3 g) p.f. 105-107°C. NMR: 0,73-0,92 Qn, 33 , rotâmeros retardados CHgCHgJ; 1,35-1,67[m,2H, rotâmeros retardados, NCH2CH2CH^] ; 2,80 e Σ/96 Q>r . s, 3H, rotâmeros retardados, N-CH^J ; 2,84-3,02 fm , 2H , CH2CgH4'] ; 3,02-3,30 [m , 4H , CH^HCHj ; 3,98[m,2H, OCH2CHOHj ; 4,20[m,lH“ CHOfT] ; 4,74^s,2H, OCH2cÕ| ; 6,80-6,98 Qm , 5H , H aromáticoj ; 7,10-7,34Qn,4H, H aromáticoj .
Obteve-se o material de partida conforme a seguir se descreve:
Utilizando um processo semelhante ao utilizado no Exemplo 8 excepto por se utilizar N-metil-N-propargilamina em vez de piperidina e prolongou-se o tempo da reacção a 4 semanas à temperatura ambiente para obter N-metil-N-propargil-4-
- £2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etil^ fenoxi-acetamida como um óleo isolado por cromatografia utilizando sílica K60 e por eluição com um gradiente de aumento de 10 a 22% de acetato de etilo em diclorometano. Obteve-se o produto como um material manchado conforme concluído por cromatografia de camada fina (Rf 0,35 sobre sílica utilizando 10% de acetato de etilo-diclorometano como eluente.
EXEMPLO 28 hidróxido de submetida a
Adicionou-se gota a gota uma solução de potássio (1,4 g) em metanol (20 ml) a uma solução agitação de cloridrato de hidroxilamina (1,4 g) e 4-[[2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-acetato de matilo (1,8 g) em metanol à temperatura ambiente. Submeteu-se a suspensão resultante a agitação durante 3 dias, e adicionou-se depois ácido acético glacial (0,5 ml) e continuou-se a agitação por mais 2 horas. Retirou-se o sólido por filtração e lavou-se com metanol (20 ml). Combinaram-se o filtrado e as lavagens e evaporaram-se no vácuo para proporcionar um sólido amarelo pastoso (2,0 g).
sem cor;
Η, 6,7;
0; H, 6,7;
Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (100 g) por eluição com uma mistura de diclorometano/metanol (9:1 v/v) para proporcionar uma espuma sem cor (0,45 g). Esta foi cristalizada a partir de propan-2-ol para proporcionar ácido 4-[[2-( 2-hidroxi-3-f enoxipropilamino ) etilj fenoxi-aceto-hidroxâmico (0,25 g) como cristais p.f. 126-128°C; micro-análise; encontrados: N, 7,5; H2O, 0,4%; N, 7,7; H O, 0,5%;
3,8-4,0 [complexo, -7,3 [complexo, 9H micro-análise; encontrados: C, 62,8;
<19Η24^2θ5* θ'*· H2° re3uer · C' 63
NMR 2,6-2,9 (complexo , 6H, -CH2NHCH2CH2Ar[J , 3H, PhOCH2CH-[| , 4,4 [s,2H, ArÕCH2C^J ~6,8H aromáticoj : m/e 361 (M+H)+.
EXEMPLO 29
Adicionou-se uma solução de cloridrato de O-alil-hidroxilamina (7,7 g) em metanol (40 ml) a uma solução submetida a agitação de hidróxido de potássio (3,9 g) em metanol (40 ml), e continuou-se a agitação durante 5 minutos. Retirou-se o precipitado por filtração e lavou-se bem com metanol (20 ml). Adicionou-se ao combinado de filtrado e lavagens 4-^2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-acetato de metilo (3,6) e submeteu-se a solução resultante a refluxo durante 16 horas. Adicionou-se ainda uma solução de O-alil-hidroxilamina em metanol (20 ml) (preparada como anteriormente descrita em detalhe a partir de cloridrato de O-alil-hidroxilamina (2,2 g) a hidróxido de potássio (2,2 g)) à mistura da reacção e submeteu-se a
mistura a agitação em refluxo por mais 5 dias. Arrefeceu-se a mistura da reacção à temperatura ambiente e adicionou-se ácido acético glacial (2,0 ml). Retirou-se uma pequena quantidade de material sólido por filtração e evaporou-se o filtrado por secagem em vácuo para proporcionar um xarope amarelo pálido (6,0 g). Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica (250 g) por eluição com uma quantidade aumentada de metanol em diclorometano (7,5% v/v para 10% v/v) para proporcionar O-alil-4- [2- (2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-aceto-hidroxamato (0,84 g) como uma base sólida livre. Esta foi dissolvida em acetato de etilo/diclorometano (100 ml 1:1 v/v) e acidificada com uma solução de ácido clorídrico em cloreto de metileno. A evaporação seguida por duas cristalizações a partir de propan-2-ol proporcionou o sal de cloridrato correspondente (0,2 g). p.f. 146-148°C; NMR: 2,9-3,3 [complexo, 6H, -CH2NHCH2ZH2ArJ , 4,0 [m,2H, PhOCH^J 4,25 [m,lH, CH2CH (OH) CHj , 4,15 (d72H~OCH2CH=CH23 , 4,5 [s,2H, ArO-CH2CoJ , 5,2-5,4 [dd, 2H, -CH=CH2^J , 5795-6,05 [m,lH, -CH=CH2J , 679-7,4 [complexo, 9H, H aromático]: micro-análise, encontrados: C, 60,1; H, 6,6; N, 6,0; Cl, 8,0%, C22H28N2O5.HC.l requer: C, 60,5; H, 6,7; N, 6,4; Cl 8,1%; m/e 401 (MH)+.
EXEMPLO 30
Adicionou-se cloreto de benzilo (4 gotas) e 5% de paládio sobre carvão vegetal (0,56 g) a uma solução de O,N-dimetil-4-[2- ( N-benzil-N- ( 2-hidroxi-3-fenoxipropil) amino) eti 1] f enoxi-aceto-hidroxamato (0,95 g) em acetato de etilo (100 ml). Submeteu-se a suspensão a agitação vigorosa à temperatura ambiente e pressão numa atmosfera de hidrogénio até não restar qualquer material de partida (calculado por cromatografia de camada fina). Adicionou-se carvão vegetal à mistura da reacção e deixou-se repousar durante meia hora e filtrou-se, então, a mistura através de terras diatomáceas. Lavaram-se as terras diatomáceas com acetato de etilo/metanol (1:1, 100 ml) e combinaram-se o filtrado e as lavagens e evaporou-se em vácuo. Tratou-se o sólido branco resultante com excesso de ácido clorídrico com acetato de etilo/diclorometano. O sal de cloridrato assim obtido cristalizou a partir de acetona para proporcionar
cloridrato de 0,N-dimetil-4- [2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino) etilj fenoxi-aceto-hidroxamato (0,25 g) como cristais sem cor; p.f. 139-141°C; micro-análise, encontrados: C, 59,4; H, 6,9;
N, 6,5; Cl, 8,2%; C21H28N2°5’HC1 requer: C, 59,4; H, 6,9; N,6,6; Cl, 8,3%; NMR 2,9-3,3 [complexo, 6H, CH2NHCH2CH2-ArJ; 3,1 [s,3H, CH3N-[f ; 3,75[s,3H, CH3O-J ; 4,0[m,2H, -ÕCH^DhJ T[3 [m , 1H , -CHOH-] ; 4,9[s,2H, -OCH2CO-J ; 6,8-7,3 [complexo, 9H, H aromático] ; m/e 389 (MH)\
Obteve-se o material de partida de benzilo protegido necessário conforme a seguir se descreve:
Adicionou-se hidreto de sódio (0,44 g) de uma dispersão em óleo mineral de 50% p/p) a uma solução submetida a agitação de ácido 4- [2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino )etilj fenoxi-aceto-hidroxâmico (2,0 g) em N,N-dimetilformamida (DMF) seco (50 ml), e continuou-se a agitação até se atingir uma solução completa (aproximadamente meia hora). Adicionou-se então, iodeto de metilo (0,56 ml), e submeteu-se a solução resultante a agitação durante duas horas. Deitou-se a mistura da reacção em água (300 ml) e extraíu-se com acetato de etilo (4 χ 50 ml). Lavaram-se os extratos combinados (água e depois solução salina), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionar um óleo amarelo (2,6 g). Este foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (150 g) por eluição com uma quantidade aumentada de acetato de etilo em diclorometano (1:19 v/v para 1:4 v/v) para proporcionar O,N-dimetil-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino) etil] fenoxi-acetato-hidroxamato (1,05 g) como um óleo amarelo pálido; 2,6-2,9 [complexo, 6H, -CH2N-CH2CH2ArJ 2,75 [s,3H, CH-jN-J , 3,75 [s , 3H, CH3O-] ;
3,8-4,1“ (complexo, 5H, NCH2?h, PhOCH2CHOH] , 4,8 [s,2H, OCH2c] , 6,7-7,4 ^complexo, 14H, H aròmáticoJT
Obteve-se o material de partida de ácido hidroxâmico de benzilo protegido necessário por reacção de 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etil]fenoxi-acetato de metilo com cloridrato de hidroxilamina e hidróxido de potássio de modo semelhante ao do Exemplo 28. Assim, obteve-se ácido 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etil] -fenoxi-aceto-hidroxâmico como um sólido sem cor; micro-análise, encontrados:
C, 68,7; Η, 6,7; N, 5,9; H20, 1,1%; c26H30N2°5‘0'25 H.?0 requer:
C, 68,6; H, 6,7; N, 6,2; H20 1,0%; NMR 2,6-2,9 [complexo, 6H,
CH2NCH2CH2ArJ , 3,7-4,1 [complexo, 5H, -OCH2CHOH- + NCH2Ph[ ,
4~4 [s, 2H, -OCH2CO-j , 6,8-7,4 [complexo, 14H, H aromaticoj;
m/e 451 (MH)+.
EXEMPLO 31
Desbenzilou-se uma solução de O-isopropil-4-[2-(N-benzil-N- ( 2-hidroxi-3-fenoxipropil) amino) etil[ f enoxi-aceto-hidroxamato (1,1 g) em acetato de etilo (150 ml) de modo semelhante ao do Exemplo 30. Isolou-se o produto como a base livre, fez-se reagir com ácido clorídrico e cristalizou-se a partir de propan-2-ol para proporcionar clocidrato de O-isopropil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj fenoxi-aceto-hidroxamato (0,34 g), p.f. 168-9°C; micro-análise, encontrados: C, 60,4; H, 7,1; N, 6,3; Cl 7,9%; c22H30N2°5*HC1 requer: C, 60,2; H, 7,1 N, 6,4; Cl, 8,1%; NMR 1,1-1,2 [d,6H, (CH^CH-J, 2,9-3,3 [complexo, 6H, CH2NHCH2CH2Ar7, 3,9-4,1 [complexo, 3H, PhOCH2 + -OCH(CH3 ) 2[ ,“4,25~[complexo , 1H, PhOCH2CH ( OH ) -J , 4,5 [s,2H, -OCH2CO-[ , 6,9-7,4 [complexo, 9H, H aromático[] ; m/e 403 (MH)+.
Preparou-se o material de partida de N-benzil protegido necessário de modo análogo ao do Exemplo 30. Assim, fez-se reagir ácido 4- [2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil) amino)etilj fenoxi-aceto-hidroxâmico (2,65 g) em dimetilformamida (DMF) (25 ml) de modo sequencial com hidreto de sódio (0,28 g de uma dispersão em óleo mineral de 50% p/p) e brometo de 2-propilo (0,56 ml). A elaboração padrão e a purificação proporcionaram O-isopropil-4- [2 (N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil·) amino)etilj-fenoxi-aceto-hidroxamato (1,1 g) como um sólido sem cor; NMR 1,15 [d, 6H, (CH^CH-J, 2,8-3,1 [complexo, 6H,
CH2NHCH2CH2Ar[J ; 3,8-4,2 [complexo, 6H, PhOCH2CH(OH) + NCH2Ph + +“0021^^22; 4,45 [s,2H, O-CH2CO-J , 6,8-7/5 [complexo ,~4H, H aromáticoj .
EXEMPLO 32
Desbenzilou-se uma solução de O-n-butil-4-[2-(N-benzil-N- (2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etilj fenoxi-aceto-hidroxa38
mato (0,65 g) em acetato de etilo (130 ml) de modo análogo ao do Exemplo 30. Isolou-se o produto desejado como a base livre, fez-se reagir com ácido clorídrico e cristalizou-se a partir de propan-2-ol para proporcionar cloridrato de O-n-butil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etilj -fenoxi-aceto-hidroxamato (0,13 g), p.f. 175-177°C; micro-análise, encontrados: C, 60,6;
H, 7,2;
7,3; N,
N, 5,8; Cl, 7,6%; ^-23^2^2^5^^ requer: C, 61,0; H,
6,2; Cl, 7,8%; NMR 0,9 [t,3H, CH-^O^-] , 1,3-1,6 [complexo, 4H, ΟΗ3ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2[[ , 2,9-3,3 (complexo, 6H, CH2NCH2CH2ArJ ; 3,8 [t,2H, -OCH~dê“n-butilo} , 4,0 [m,2H, PhOCH2-}~4, 5 [m,lH, CH-Oh} ; 4,5 [sT2H, O-CH2CO-3 , 6,9-7,4 [complexo/ 9H, H coj ; m/e 417 (MH) + .
aromátiObteve-se o material de partida de N-benzilo protegido necessário de modo análogo ao do Exemplo 30. Assim, fez-se reagir ácido 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino) etil}fenoxi-aceto-hidroxâmico (1,2 g) em DME (25 ml) de modo sequêncial com hidreto de sódio (0,14 g de uma dispensão em óleo mineral de 50% p/p) e brometo de n-butilo (0,3 ml). A purificação e elaboração padrão proporcionaram O-n-butil-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etil} feaoxi-aceto-hidroxamato (0,65 g)como um sólido sem cor; NMR 0,9 [t,3H, CH3 de n-butilo} , 1,3-1,6 [complexo, 4H, CH3CH2CH2CH2J , 2,7-3,0 [complexo, 6H, CH2NCH2CH2 Ar}, 3,8-4,1 [complexo,-7H , PhOCH2CH(OH) + -OCH2 de n-butilo 4,5 [s,2H, OCH2CO-} , 6,8-775 [complexo, 14H, H aromático}; m/e 507 (MH) + .
EXEMPLO 33
O-Benzil-4- [2- ( 2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino ) e til} fenoxi-aceto-hidroxamato
Obteve-se cloridrato de 0-benzil-4-[2-(2-hiároxi-3-fenoxipropilamino)etil} fenoxi-aceto-hidroxamato, como cristais sem cor, de modo similar ao do Exemplo 29 utilizando cloridrato de O-benzil-hidroxilamina como material de partida, p.f. 162-4°c micro-análise, encontrados: C, 63,8; H, 6,3; N, 5,6%; Co,H_,nNn0r z b J (J z 5 HCl requer C, 64,1; H, 6,4; N, 5,7%; NMR 2,85-3,35 [m,6H, CH2NCH2CH2ArJ , 4,00 [m,2H, -OCHJ , 4,25 [m,lH, CHOh} , 4,5 [s,2H, -NÕCtTJ· T/86 [s,2H, OCH2COj e 6,8-7,5 [m,14H, Ar}; m/e 451 (MH) +
EXEMPLO 34
Adicionou-se 10% de paládio em carvão vegetal (0,4 g) a uma solução de N-(4-£2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etiljfenoxi-acetil)iso-oxazolidina (2,4 g) em acetato de etilo (250 ml). Submeteu-se a solução a agitação vigorosa à temperatura ambiente e pressão em atmosfera de hidrogénio até não restar nenhum material de partida ( por cromatografia de camada fina) (2 dias). Diluiu-se a mistura da reacção com diclorometano (40 ml), tratou-se com carvão vegetal durante 15 minutos e filtrou-se através de terras diatomáceas, lavagem com acetato de etilo/diclorometano (1:1, 200 ml) e combinaram-se o filtrado e a lavagem e evaporaram-se em vácuo. Tratou-se o resíduo resultante com ácido clorídrico em solução de diclorometano. O sal de cloridrato assim obtido foi cristalizado a partir de etanol para proporcionar N-(4-[2-(2-hidroxi-3~fenoxipropi lamino ) etiljj f enoxi-acetil) iso-oxazolidina como prismas sem cor p.f. 144-6°; micro-análise, encontrados: C, 60,8; H, 6,7; N, 6,4; Cl, 8,3%; C 22H28N2°5*HC1 requer C, 60,5; H, 6,7;
N, 6,4; Cl, 8,1%; NMR 2,28 £quinteto, 2H,-CH2CH2CH2-J, 2,85-3,25 [m,6H, CH2NCH2CH2ArJ , 3,63 £t,2H, ONChJ , 4,02Mm,4H, NOCH2 e OCHj , 4726 ^,19, CHOHj , 4,83 [s,2H, OCH2CO] e 6,8-7,4 [m,9H, ArJ ; m/e 401 (MH+).
O material de partida de benzilo protegido necessário preparou-se do seguinte modo:
Adicionou-se hidreto de sódio (0,6 g de uma dispersão em óleo mineral de 50% p/p) a uma solução submetida a agitação de 4- £2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino)etil£ fenol (3,77 g) em N,N-dimetilformamida seco (DMF) (40 ml) e continuou-se a agitação até se atingir solução completa (aproximadamente 1 hora). Adicionou-se, então, iso-oxazolidina de N-cloro-acetilo (1,5 g) como uma solução em N,N-dimetiIformamida (5 ml e submeteu-se a solução resultante a agitação durante 3 horas. Deitou-se a mistura da reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo (x 3). Lavaram-se os extratos combinados (água (2 x) e depois solução salina), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionar um óleo dourado pálido (4,7 g). Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica por
eluição com acetato de etilo para proporcionar N-(4-[2-(N-benzil-N- ( 2-hidroxi-3-fenoxiprop.il) - amino )e til]fenoxi-acetil)iso-oxazolidina como um óleo sem cor; NMR 2,27 [quinteto, 2H, -CH CH2CH2-J , 2,8-3,2 [m,6H, CH2NCH2CH2Ar[ , 3,62 [t,2H, O-NChJ ,
3,8-4/1 [m, 4H, NOCH2 e OCH2],~4,22 [m,3H, NCHPh e CHOH] , 4,78 [s,2H, OCH2CoJ e 6,7-7,6 [m, 14H, ArJ (M + H)+ foi observado no espectro de massa induzido por ionização química em m/e 491 EC29H34H2°5 rec?uer m+ em 490L
Preparou-se iso-oxazolidina de N-cloro-acetilo conforme a seguir se descreve:
Adicionou-se tri-etilamina (28,0 ml) e uma solução de cloreto de cloro-acetilo (8,0 ml) em éter (50 ml) a uma pasta fluida, submetida a agitação, de cioridrato de iso-oxazolidina finamente pulverizado (H. King, J. Chem. Soc. 433, 1942) (11,0 g) em éter seco (200 ral) a 0°C. A mistura da reacção foi submetida a agitação por mais quatro horas, enquanto a temperatura subiu para a temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado de cioridrato de tri-etilamina através de terras diatomáceas e lavou-se bem o fundo do filtro com éter. Evaporaram-se as soluções de éter combinadas para proporcionar iso-oxazolid lna de N-cloro-acetilo como um óleo (11,5 g) NMR (CDCl^) 2,38 [quinteto, 2H, ChJ 3,78 [t,2H, NCHj , 4,05 [t,2H, OCH ] e 4,22 [s,2H, ClCH2C0j .
EXEMPLO 35
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 34 mas utilizando tetra-hidro-iso-oxazina de N-cloro-acetilo como material de partida obteve-se N-(4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)stiljfenoxi-acetil)tetra-hidro-iso-oxazina como cristais sem cor p.f. 128-134°C; micro-análise, encontrados: C, 61,5; H, 6,9; N, 6,1; Cl, 8,2%; C2 3H 3QN2O5. HC.l requer C, 61,3; H, 6,9; N, 6,2; Cl, 7,9%, NMR 1,6-1,9 [m,4H, C^C^CH^hJ , 2,85-3,25 [m,6H, CH2NCH2CH2ArJ , 3,68 [t,2H, ONCH^^/ÕI [m,4H, NOCH2 e OCH [] , 4727 *[m,ΪΗ, CHOHj 4,84 [s,2H, OCH2CoJ e -5,8-7,4 [m,9H, ArH] ; m/e 415 (MH+).
Preparou-se o material de partida necessário, tetra-hidro-iso-oxaz.ina de N-cloro-acetilo, a partir de cioridrato
de tetra-hidro-iso-oxazina (H. King., J. Chem. Soc., 433, 1942) de modo semelhante ao descrito no Exemplo 34, e obteve-se como um óleo, NMR (CDC13) 1,80 [m,4H, -CH2CH2~J , 3,75 [t,2H, NCH^ ,
3,98 [m,2H, OCH2J e 4,15 [s,2H, ClCE^CcTj .
EXEMPLO 35
Conforme préviamente se afirmou, podem obter-se composições farmacêuticas apropriadas de compostos de fórmula I aqui definidos por técnicas de formulação padrão.
Uma focmulação em comprimidos apropriada para administração oral a animais de sangue quente compreende como ingrediente activo uma forma triturada e/ou pulverizada de ura composto de fórmula I, ou um sal respectivo farmaceuticamente aceitável, conforme anteriormente se definiu (por exemplo como descrito num dos .Exemplos precedentes), e que pode ser produzida por compressão directa ou granulação humedecida seguida por compressão junta com lactose triturada ou pulverizada contendo um desintegrante e/ou lubrificante padrão
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES- lã de um composto de fórmula (I) ochiCwrV (I)Processo para a prepaoaçãoOH I (II) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R1 é hidrogénio, flúor ou cloro;R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou alquenilo (Cg-Cg) , sendo cada grupo eventualmente substituído por hidroxi, alcoxi (C^ -C4), fenoxi, carbamoilo, alquil (C4~Cg)-carbamoilo, di-alquil(C^-Cg)-carbamoilo, piridilo, fenilo ou cloro-fenilo, ou R2 é alquinilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg) ou é fenilo even tualmente substituído por halo, alquilo(C1~C4), alcoxi(C1~ -C4), trifluoro-metilo, ciano ou nitro;3 4 4 zR é hidrogénio, alquilo(C^-Cg) ou um grupo -OR em que R e hidrogénio, alquilo(C^-Cg) aventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi(0^-04), alqueniloíCg-Cg) eventuatmente substituído por hidroxi ou alcoxi () , ou R4 é alquinilo(Cg-Cg), fenilo, naftilo, fenil-alquilo(-1~C4) ou naftil-alquilo(CL-C4); ou2 3R e R em conjunto formam uma cadeia de metileno(C4~C^) em que uma unidade metileno pode eventualmente ser substituída por oxigénio ou enxofre situado a pelo menos dois átomos de car2 3 bono de distância do átomo de azoto de -NR R , na qual duas unidades metileno adjacentes podem eventualmente ser substituídas oor dois átomos de carbono de um anel de benzeno fundido à referida cadeia de metileno(C^-C^) , sendo o referido anel de benzeno eventualmente substituído por halo, alquilo(C,-C4), alcoxi(C^-C4), trifluoro-metilo, ciano ou nitro, ou 2 4R e R em conjunto formam uma cadeia de metileno(Cg-C4), caracterizado por:a) fazer-se reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV):NHR2R3 (IV)13 5 em que R a R são como anteriormente definidos e R é um grupo removível; oub) fazer-se reagir um composto de fórmula (V) com um composto da fórmula (VI):2 3XCH2CONR r(.VI) em que R a R são como anteriormente definidos e X é um grupo removível; ouc) fazer-se reagir um composto da fórmula (VII) com um composto de fórmula (VIII):(VII) r—Ά/0 c tye o 3 (VIII) em que R a R são como anteriormente definidos; oud) desproteger-se um composto de fórmula (IX)OM Q.(IX) em que R a R' são como anteriormente definidos e Q é um grupo protector; oue) fazer-se reagir um composto protegido de fórmula (X) ou um seu derivado activado:em que R1 é como anteriormente definido, com um composto da fórmula (IV) como anteriormente definido;e em seguida, se necessário, formar-se um sal farmaceuticamente aceitável.- 2a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser hidrogénio.- 3a -Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o grupo fenoxi-pcopilamino-etilo e o substi2 3 tuinte -OCH2COrJR R estarem numa relaçao para.- 4â Processo de acordo com qualquer das reivindica2 çoes de 1 a 3, caracterizado por R ser alquilo(C.-C,) ou alque1 o nilo(Cg-Cg), sendo cada grupo eventualmente substituído por hidroxi, alcoxi(C1~C4) ou fenilo.- 5a ções de 1 a 4,Processo de acordo com qualquer das reivindica3 caracterizado por R ser hidrogénio ou alquilo-- 6a ções de 1 a 4,Processo de acordo com qualquer das 3 caracterizado por R ser hidroxi ou reivindicaalcoxi (C.. -Cc )J_ 6Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter:N_2-metoxi-etil 4- Q2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etilj f enoxi-acetamida,N_3_metoxi-propil 4- [2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino) etilQ f enoxi-acetamida,Ν-3-metoxi-propil 4- Q>-(2S-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etilQ fenoxi-acetamida,Ν-2-etoxi-propil 4-^2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etilQfenoxi-acetamida , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.- 8â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter:Ν,Ν-dietil 4-^2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etil^ -fenoxi-acetamida,N-etil-N-metil 4 — Q2—(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etilj - fenoxiacetamida,N-(4- Q2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propi1amino)etilQ - fenoxi-acetil)morfolina,N-(4- £2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etilQ-fenoxi-acetil)piperidina, ácido 4-^2-( 2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino )etilj-fenoxi-aceto-hidroxâmico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.- 9ê Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por se obter um composto sob a forma activa opticamente levogira.- lOâ 46Processo para a preparação de uma composição far macêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou II quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.- lia Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a composição farmacêutica ser do tipo de libertação controlada.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 21 de Janeiro de 1988, sob o nQ. 8801306.Lisboa, 20 de Janeiro de 1989 + · 7:· u,- j Di - -- · ' PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2-(2-HIDROXI-3-FENOXI-PROPILAMINO)ETIL-FENOXI-METILO E DE COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊMA invenção refere-se a ração de um composto um processo para a prepade fórmula (I) de fórmula (II)OHOCHZCOOH que compreende mula (III) com ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável nomeadamente fazer-se reagir um composto de fórum composto de fórmula (IV):OC^COR5· (III)2 3NHR Rb) fazer-se reagir um composto de fórmula (V) com um composto da fórmula (VI):(IV) (V)
- 2 3XCH2CONR r (VI)OH ouc) fazer-se reagir um composto da fórmula (VII) com um composto de fórmula (VIII)OC^CH—CHg (VII) (VIII) oud) desproteger-se um composto da fórmula (IX)OHQ. IOC^CO^R2/?3 (IX) ou activado:fazer-se reagir um composto protegido da fórmula (X) ou um seu derivadoOHOC^COOH (x) te com um composto da fórmula (IV) como em seguida, se necessário, formar-se aceitável.anteriormente definido;um sal farmaceuticamen-
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