JPS6165855A - １‐〔Ｎ‐（α‐アルキルアミノ‐α‐メチルアセチル）アミノフエニール〕‐２‐アルキルアミノプロパノン誘導体及びそれらの製法並びにそれらの治療用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は工業製品としての新しい１−（Ｎ−（α−アミ
ノ−α−メチルアセチル）アミノフェニール〕−２−ア
ミノプロパノン誘導体に関し、更に詳述すれば、 （ｉ）　　一般式 但し、式中Ｒはｃ、　　Ｃ４アルキル基を、Ｒ′は水素
又はＣ，−Ｃ。

アルキル基を表わす の１−（Ｎ−（α−アルキルアミノ−α−メチルアセチ
ル）アミノフェニールシー２−アルキルアミノプロパノ
ン、及び （ｉｉ　）その付加塩 からなる群から選択された新しい誘導体に関する。

これらの新しい誘導体は、（：ＮＳ　（中枢神経系）−
活性化物質、特に興奮剤及び抗抑春剤として有用である
。

本発明はまた、それらの製法に関する。

上記の弐Ｎ）の新しい誘導体及びその付加塩が中枢神経
系に作用する有効成分として治療学的に、特にそれらの
抗抑ぼ効果に関して有益であることが、驚くほどわかっ
てきた。

本発明に係る新しい誘導体は上述の如く、（ｉ）一般式 但し、式中ＲはＣ，−Ｃ４アルキル基 を、Ｒ′は水素又はＣ，−Ｃ。

アルキル基を表わす の１−（Ｎ−（α−アルキルアミノ−α−メチルアセチ
ル）アミノフェニールシー２−アルキルアミノプロパノ
ン、及び （Ｉ１）それらの付加塩 からなる群から選択される。

基Ｒ及びＲ′の定義によって含まれるＣ、−Ｃ。

アルキル基には、ＣＨ２，ＣＦ２Ｃｌ２　、　ｃｌ１２
ｃ）１２ＣＨ３、ＣＩｌ　（ＣＨ、）　２　。

（：ＩＩ　２ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ＋３．　Ｃ１１２ＣＩ＋
　（０１１３）２及びＣ（ＣＩｌ〕）３を特に挙げるこ
とができる。

本発明によれば、Ｒは好ましくはＣｔｌ（ＣＪ）２を、
更に好ましくはＣ（ＣＨ３）３を表わし、Ｒ′は好まし
くは水素を表わすものとする。臨床治療において最も価
値のある製品は、１−　（４−Ｎ−（α−ｔ、ｅｒｔ−
ブチルアミノーα−メチルアセチル）アミノフェニール
）　−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロパノン及びその
付加塩からなる。

ここで付加塩は、一方では一般式（Ｉ）の遊離塩基の無
機酸又は有機酸との反応により得られる酸性付加塩及び
他方ではアンモニウム塩を意味している。一般式口）の
遊離塩基と共に塩を形成するために用いられる酸の中に
は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、蓚
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、メタンスルフォン酸、及ヒｐ
−トルエンスルフォン酸を特に挙げることができる。ア
ンモニウム塩を得るための化合物の中には、ＣＩ（３１
及びＣ１１３Ｃ７！を特に挙げることができる。

一般に酸性付加塩はアンモニウム塩よりも好ましい。

本発明による多数の化合物は、何ら限定を意味すること
なく以下の第１表に整理される。

（以下余白） 第　　　１　　　表 注　（ａ）コニ塩酸塩 （ｂ）ニジメタンスルフォン酸塩 式（Ｉ）の化合物は通常の反応機構を適用することによ
りそれ自体既知の一つの方法により製造可能である。式
（Ｉ）の一つの化合物の合成のた但し、式中ＸはＦ、Ｃ
β及びＢｒからなる群から選択されるハロゲン原子 を表わし、好ましいハロゲン原子は 塩素原子である のジハロゲン誘導体を、下記式（ＩＩＩ）ＨＮＲＲ’　
　　・・・（Ｉ［ｒ） 但し、式中ＲとＲ′の定義は前述同様 のアミンと反応させることからなる。

好ま°しくは、式＜ｎ＞の物質１モルに対して２モル以
上の式（ＩＩＩ）の物質を用い、アミン（ＩＩ）は同時
に反応体及び溶剤（または補助溶剤）として用いる。（
ＩＩ）と（ＩＩＩ）の縮合反応は、１５℃と反応媒体の
還流温度との間の温度で少なくとも１時間行われる。実
用上の理由で、ｃ、　−Ｃ３低級アルコールとアミン（
ＩＩＩ）の混合物が溶剤として用いられる。

本発明による式（Ｉ）の化合物、及びその塩は臨床治療
、特に前状態の治療において、興奮剤及び抗抑営剤とし
ての性質のために有用である。本発明による式（Ｉ）の
少なくとも一つの化合物またはその無毒性の付加塩の一
つを有効成分として生理的に許容される賦形剤と共に含
有する治療効果を有する組成物が推薦される。

勿論、この型の組成物において、有効成分は薬理学的有
効歴存在する。

本発明の他の利点と特徴は、全く限定を意味するもので
はない以下の製法例を読むことにより明確に理解される
であろう。

〔製法〕

１　　　（４−Ｎ　−（α−ｔｅｒｔ−ブチルアミノー
α−メチルアセチル）アミノフェニール）　−２−ｔｅ
ｒｔ−プチルアミノプロバノン２塩酸塩の製法（実施例
１；コード番号：　ＣＲＬ　４１２７５）＋ａ＋　　α
−クロロ−α−メチルアセトアニリドアニリン１８ｇを
約１０℃の２−クロロプロピオニルクロライド２２．６
ｇ中に滴下し、ＨＣｎの発生が終わるまで攪拌する。濾
過したのち、α−クロロ−α−メチルアセトアニリド３
１ｇ（収率：　８４．５％）がピンク色の粉末の形で得
られる。融点（測定値）＝＝８０℃。

（ｂｌ　　１−（４−Ｎ−（α−クロロ−α−メチルア
セチル）アミノフェニール〕−２−クロロプロノ々ノン 上記ステップＴａ）で得られたα−クロロ−α−メチル
アセトアニリド３１ｇを３５℃と４５℃の間の温度でＡ
ｌ１Ｃｊ！３６７ｇと２−クロロプロピオニルクロライ
ド７６．８ｇとからなる混合物中に入れる。水／水混合
物中で２時間接触して沈澱させると、１−（４−Ｎ−（
α−クロロ−α−メチルアセチル）アミノフェニールク
ー２−クロロプロパノン４０ｇ（収率ニア４％）が得ら
れる。融点（測定値）＝６０℃。

ｆｃｌ　　ＣＲＬ　４１２７５ 上記ステップ（ｂ）で得られた１−（４−Ｎ、（α−ク
ロロ−α−メチルアセチル）アミノフェニールツー−２
−クロロプロパノン４０ｇを２００ｍ　Ｉｔのエタノー
ルに熔解する。生成する溶液にｔｅｒ　ｔ−ブチルアミ
ン２００ｍ　ｌを添加する。混合物を８時間還流して加
熱し、真空中で蒸発させ、油状蒸発残滓を水２００ｍ　
ｌで熔解する。ＣＨ２ＣＡ２で抽出し、蒸発させたのち
、ペースト状残滓をエタノールに熔解する。

予期された二塩酸塩がそれからＨ１ｌガスにて沈澱され
る。８．５ｇのＣＲＬ　４１２７５　（収率：１０％）
を乳白色粉末の形で得る。融点（測定値）〉２６０℃。

本発明によるＣＲＬ　４１２７５を用いて着手された試
験結果のいくつかを以下に要約した。

（ＣＲＬ　４１２７５　（実施例１の製品）に関連する
試験〕以下の神経精神薬理学的研究において、ＣＲＬ　
４１２７５の蒸留水溶液（ｐＨ５，５）を雄マウスに対
して２０ｖａ　ｌ　／　ｋｇ、また雄ラットに対して５
ｍ　ｌ　／　ｋｇの溶量で腹腔内に投与した。

１、ｓ性 雄マウスにおいて、腹腔内投与によるＬＤｏ（最大非致
死りは１２８ｍｇ／ｋｒより大きく、かつ１．０３０は
約２５０…ｇ／賭のオーダーである。

■、包括的挙動及び反応性 ３頭の動物群について、ＣＲＬ　４１２７５の投与前、
投与後０．２５時間、０．５０時間、１時間、２時間、
３時間及び２４時間経過するまで及びその時点において
それぞれ観察する。その観察結果は以下の通りである。

１°）マウスでは １〜１６＋ｍｇ／ｋｇの投与量においては挙動及び反応
性の明白な変異はなく、また６５ｍｇ／ｋｔｒの投与量
においては 投与後、Ｔ＋１ｈとＴ＋２ｈの間触診に対する反応性の
減少を伴って鎮静（３頭のうち２頭の動物に対して）、
そして Ｔ＋２ｈとＴ＋３ｈの間穏やかな低体温（最大ｉ−１，
２℃） ２°）ラットでは ０．５ｍｇ／　ｋｇ　〜３２ｍｇ／　ｋｇの投与量にお
いては１〜２時間、穏やかな瞳孔散大 ■、アポモルフインとの相互作用 １°）マウスでは ６頭のマウス群は、アポモルフイン１又は１６ｍｇ／ｋ
ｇの皮下注射の３０分前にＣＲＬ　４１２７５が投与さ
れる。ＣＩ？Ｌ　４１２７５はアポモルフインによって
誘発される低体温を緩和せず、正向挙動及び常開におい
て何ら変化を起こさないことが観察される。

２°）ラットでは アポモルフイン０．５ｍｇ　／　ｋＨの皮下注射０．５
時間前に、６Ｍのラット群にＣＲＬ　４１２７５を投与
する。　ＣＲＬ　４１２７５は、アポモルフインによっ
て誘発される常開の強度及び持続期間をわずかに増加さ
せることが観察される。

■、チアンェタミンとの相互作用 アンフェタミン（２１ＩＩｇ／ｋｒ）はＣＩ？Ｌ　４１
２７５の投与３０分後に、６頭のラット群に腹腔内注射
される。

３２Ｔ＠ｅ／ｋｇの投与量では（：ＲＬ　４１２７５は
アンフェタミンによって誘発される常開の強度及び持続
期間を非常に増加させることがわかる。

■、レセルピンとの相互作用 レセルピン２．５ｍｇ／−の腹腔内注射４時間後、６頭
のマウス群はＣＲＬ　４１２７５を投与される。ＣＲＬ
　４１２７５はレセルピンによって誘発される低体温及
び眼瞼下垂を緩和しないことがわかる。

■、オキソトレモリンとの相互作用 ＣＲＬ　４１２７５がオキソトレモリン０．５ｍｇ／ｋ
ｇの腹腔内注射の０．５時間前に６頭のマウスに投与さ
れる。

１°）体温への作用 使用された両方の強力な投与１ｋ　（Ｉ６ｍｇ／ｋｇ及
び６４＋Ｈ／　ｋｇ　）では、ＣＲＬ　４１２７５はオ
キソトレモリンによる低体温作用をわずかに妨げること
がわかる。

２°）震えへの作用 ＣＲＬ　４１２７５はオキソトレモリンによって誘発さ
れる震えの強さを緩和しないことがわかった。

３°）末梢コリン性症状への作用 ＣＲＬ　４１２７５はオキソトレモリンによって誘発さ
れる末梢コリン性刺激の徴候を緩和しないことが観察さ
れる。

■、４つのプレートテスト、収縮及び電撃への作用 ＣＲＬ　４１２７５の投与３０分後に１０！１１のマウ
ス群についてテストが行われる。−ＣＲＬ　４１２７５
は打撃状態の数を緩和せず、主要な運動性無力を起こさ
ず、かつ痙彎性効果を緩和しないが、６４ｍｇ／ｋｇの
投与量では電撃の致死効果を加重するように見える。

■、自発運動性への作用 ＣＲＬ　４１２７５を投与した０、５時間後、マウス（
投与６、対照動物１２）がアクチメータ内に置かれ、そ
こでマウスの運動性が３０分間記録される。

用いられた最も強い投与量＜６４ｍｇ／ｋｇ＞では、Ｃ
ＲＬ　４１２７５はマウスの自発運動の活動度を穏やか
に増加させることが観察される。

■、集団間の攻撃性への作用 不透明な仕切りによって分割された二つの半分の籠の中
に３週間留められた後、３Ｍのマウス群にＣＲ１，４１
２７５を投与する。半時間後、同じ籠からの２つの群は
仕切りを除いて一緒にされ、１０分間で起こる戦いの数
が記録される。テストの半分は普通マウス（ＮＭＲＩ、
　Ｃ，Ｅ、Ｒ，Ｊａｎｖｉｅｒ）について、そして残り
の半分はＮＭＲＩ　（Ｉｆｆａ　Ｃｒｅｄｏ）マウスに
ついて行われる。

１６哨ｇ／ｋｇの投与量では、ＣＲＬ　４１２７５は戦
いの数を減少させることがわかる。

Ｘ０種々の薬剤によって混乱させられる挙動のいく°り
かの形態に対する作用 １°）習慣性により減少する囲いに対する運動性 １８時間アクチメーター内に置かれた後、マウス（投与
６、対照動物１２）にＣＲＬ　４１２７５を投与する。

マウスは直ちに各々の囲いに戻り、半時間後に、マウス
の運動性が３０分間記録される。

４及び１６ｍｇ／ｋｇ、そして特に６４ｍｇ／ｋｇの投
与量では、ＣＲＬ　４１２７５は囲いに慣れたマウスの
運動の活動度を明瞭に回復させることが観察される。

２°）低酸素症にもとづく攻撃によって減少された運動
性 ＣＲＬ　４１２７５を投与３０分後に、マウス（投与１
０、対照動物２０）は急性低圧酸素欠乏症〔９０秒で６
００ｍ１ｇ　（即ち、約８　ＸＩＯ’　Ｐａ）の圧力降
下；４５秒で真空開放）を受け、それからアクチメータ
内に置かれ、そこでマウスの運動′性が１０分間記録さ
れる。

４　、１６ｍｇ／　ｋｇ及び特に６４ｍｇ／ｋｇの投与
量では、ＣＲＬ　４１２７５は短期間減圧された囲い内
にいたため運動性が低下してきたマウスの運動性の回復
を増進する。この増進は１６＋ｗｇ／ｋｇよりも４ｍｇ
／ｋｇで明瞭であるが、特に８４＋＋４／ｋｇで明言さ
れる。

３°）窒息性酸素欠乏症 トリ沃化エチルガラミン３２ｍｇ／に＋ｒ　（基準クラ
ーレ作用薬）の腹腔内投与３０分前に１０頭のマウス群
にＣ１？Ｌ　４１２７５を投与する。

ＣＩ？Ｌ　４１２７５は、クラーレ作用薬によって引き
おこされる窒息性酸素欠乏症に続いて起こる痩彎及び死
亡に敗る時間を緩和しないことが観察される。

Ｘｌ、バルビツールとの相互作用 ＣＲＬ　４１２７５の投与３０分後、１ｏｔ１１１のマ
ウス群は、バルビツール（２２０ｍｇ／　ｋｇ　）の腹
腔内注射を受ける。

（ｉ　）　６４ｍｇ／　ｋｇの投与量では、Ｃｌ１Ｌ　
４１２７５は入眠に要する時間を若干増加させ、バルビ
ツールによって誘発される睡眠の継続期間を減少させ且
つ、（ｉｉ　）弱い投与量（Ｉ６ｍｇ／ｋｇ）では、バ
ルビツールによって誘発される睡眠の継続期間をわずか
に減少させることがわかる。

ｘｎ、ｒ行動の絶望」への作用 ＣＩ？Ｌ　４１２７５を投与して３０分後に水を６＋：
１ｍの高さまで満たしたビーカーの中に６ｇのマウス群
を置く。液浸に続く２分目から６分目の間の非活動性の
全期間が注目される。

４ｍｇ／ｋＩｒの投与量から、ＣＩ？Ｌ　４１２７５は
強制的に液浸されているマウスの非活動性の期間に統計
的なかなりの減少をもたらすことが観察される。絶望に
よる非活動性期間の減少は１６ｓ＋ｇ／ｋｌｒの投与量
においては相当なものである。

ｘｍ、　　結嘉余 上述の神経精神薬理学的試験は全体としてＣＩ？Ｌ４１
２７５が興奮剤として、生体において活性であることを
示す。それはたとえ穏やかであっても、臨床治療的価値
及び抗抑含効果がある興奮性の効果を有する。

臨床試験において、−日量２０〜５０ｍｇの経口投与で
内因性の抑街症の治療では良好な結果が得られた。成人
に対して推薦される一日量は各々ＣＲＬ　４１２７５　
１２ｍｇを含有する錠剤又はゼラチンカプセル３個を投
薬することにある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 但し、式中ＲはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを、Ｒ′は水素
   またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを表わす の１−〔Ｎ−（α−アルキルアミノ−α−メチルアセチ
   ル）アミノフェニール〕−２−アルキルアミノプロパノ
   ンと、 （ｉｉ）その付加塩と からなる群から選択された１−〔Ｎ−（α−アミノ−α
   −メチルアセチル）アミノフェニール〕−２−アミノプ
   ロパノン誘導体。 ２、前記ＲがＣＨ（ＣＨ＿３）＿２又はＣ（ＣＨ＿３）
   ＿３である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３、前記Ｒ′がＨである特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。 ４、１−〔４−Ｎ−（α−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−α
   −メチルアセチル）アミノフェニール〕−２−ｔｅｒｔ
   −ブチルアミノプロパノン及びその無毒性付加塩。 ５、生理的に許容される賦形剤及び、特許請求の範囲第
   １項記載の式（ I ）の誘導体またはその無毒性付加塩
   の薬理的有効量とからなる治療効果を有する組成物。 ６、１−〔４−Ｎ−（α−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−α
   −メチルアセチル）アミノフェニール〕−２−ｔｅｒｔ
   −ブチルアミノプロパノン又はその無毒性付加塩の薬理
   的有効量からなる特許請求の範囲第５項記載の治療効果
   を有する組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） 但し、式中ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒを表わす のジハロゲン誘導体を、 式、ＨＮＲＲ′・・・（III） 但し、式中ＲとＲ′は前記Ｒ、Ｒ′と同定義のアミンと
   反応させることからなる特許請求の範囲第１項記載の式
   （ I ）の誘導体の製法。 ８、前記式（II）の物質１モルを前記式（III）の物質
   ２モル以上と、１５℃と反応媒体の還流温度との間の温
   度で反応させる特許請求の範囲第７項記載の誘導体の製
   法。