JPH0730047B2 - フェニルピペラジン誘導体、その付加塩、これらを含む中枢神経系の抗抑製剤、免疫調節剤並びにその製造方法 - Google Patents
フェニルピペラジン誘導体、その付加塩、これらを含む中枢神経系の抗抑製剤、免疫調節剤並びにその製造方法Info
- Publication number
- JPH0730047B2 JPH0730047B2 JP61181806A JP18180686A JPH0730047B2 JP H0730047 B2 JPH0730047 B2 JP H0730047B2 JP 61181806 A JP61181806 A JP 61181806A JP 18180686 A JP18180686 A JP 18180686A JP H0730047 B2 JPH0730047 B2 JP H0730047B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenylpiperazine
- general formula
- alkyl group
- methyl
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の概要］ 本発明は、一般式 ［R1:H又は炭素数（以下、Ｃ数と略す）１〜４のアルキ
ル基、R2:H又はＣ数１若しくは２のアルキル基、R3:H又
はＣ数１〜４のアルキル基、X:H,F,Cl又はBr、但しR1，
R2，R3,Xのうち少なくとも１つはＨと異なる］ で示されるフェニルピペラジン誘導体及びその付加塩、
これらを含む中枢神経系（以下CNSと略す）の抗抑制
剤、免疫調節剤並びにその製造方法に関するもるであ
る。
ル基、R2:H又はＣ数１若しくは２のアルキル基、R3:H又
はＣ数１〜４のアルキル基、X:H,F,Cl又はBr、但しR1，
R2，R3,Xのうち少なくとも１つはＨと異なる］ で示されるフェニルピペラジン誘導体及びその付加塩、
これらを含む中枢神経系（以下CNSと略す）の抗抑制
剤、免疫調節剤並びにその製造方法に関するもるであ
る。
フェニルピペラジン誘導体については既に多くのものが
提案されている。特に、下記一般式（Ia） （Ra:ハロゲン原子,C数１〜８のアルキル基,C数１〜８
のアルキル基，ニトロ基，シアノ基，ベンジルオキシ
基、相互作用してメチレンジオキシラジカルを生成する
２つの基Ｒ、n:1〜３の整数）の化合物は、鎮痛剤，血
管拡張剤，抗けいれん剤としてフランス国特許公報（FR
−Ａ−2 351 108）に提案されている。
提案されている。特に、下記一般式（Ia） （Ra:ハロゲン原子,C数１〜８のアルキル基,C数１〜８
のアルキル基，ニトロ基，シアノ基，ベンジルオキシ
基、相互作用してメチレンジオキシラジカルを生成する
２つの基Ｒ、n:1〜３の整数）の化合物は、鎮痛剤，血
管拡張剤，抗けいれん剤としてフランス国特許公報（FR
−Ａ−2 351 108）に提案されている。
また下記一般式（Ib） （▲R3 b▼：（ｉ）Ｃ数が５より少ないアルキル基，（i
i）置換基のあるフェニル基，（iii）フェニル核及びＣ
数が５より少ないアルキルラジカルで置換さたフェニル
アルキル基、▲R1 b▼:C数５より少ないアルキル基,C数
が３より少ないアルキルラジカルで置換されたフェニル
アルキル基、▲R2 b▼：ハロゲン原子,C数が５より少な
いアルキル基）の化合物も、至適量で使用することによ
って鎮静作用を有する心血管拡張剤として作用する旨、
フランス国特許公報（FR−Ｍ−8477）に開示されてい
る。
i）置換基のあるフェニル基，（iii）フェニル核及びＣ
数が５より少ないアルキルラジカルで置換さたフェニル
アルキル基、▲R1 b▼:C数５より少ないアルキル基,C数
が３より少ないアルキルラジカルで置換されたフェニル
アルキル基、▲R2 b▼：ハロゲン原子,C数が５より少な
いアルキル基）の化合物も、至適量で使用することによ
って鎮静作用を有する心血管拡張剤として作用する旨、
フランス国特許公報（FR−Ｍ−8477）に開示されてい
る。
さて下記一般式（Ｉ） （R1:H又はＣ数１〜４のアルキル基、R2:H又はＣ数１若
しくは２のアルキル基、R3:H又はＣ数１〜４のアルキル
基、X:H,F,Cl又はBr、但しR1，R2，R3,Xのうち少なくと
も１つはＨと異なる）の化合物（これらは上記従来技術
に明確な記載が存在しない）は、CNSにとって特に効果
的であることが分かった。
しくは２のアルキル基、R3:H又はＣ数１〜４のアルキル
基、X:H,F,Cl又はBr、但しR1，R2，R3,Xのうち少なくと
も１つはＨと異なる）の化合物（これらは上記従来技術
に明確な記載が存在しない）は、CNSにとって特に効果
的であることが分かった。
上記一般式（Ｉ）で示されるフェニルピペラジン誘導体
としては、下記１°）〜10°）の化合物が挙げられる。
としては、下記１°）〜10°）の化合物が挙げられる。
１°）３−メチル−２−フェニルピペラジン， ２°）１−イソプロピル−２−フェニルピペラジン， ３°）１−エチル−２−メチル−３−フェニルピペラジ
ン， ４°）１−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピ
ペラジン， ５°）1,2,4−トリメチル−３−フェニルピペラジン， ６°）２−（３−クロロフェニル）ピペラジン， ７°）２−（２−フルオロフェニル）ピペラジン， ８°）２−（４−クロロフェニル）ピペラジン， ９°）下記一般式（Io） （Xo:F,Cl又はBr、R1，R2，R3は前記と同じ、但しR1，R
2，R3のうち少なくとも１つはＨと異なる）で示される
化合物であって、フェニル環にハロゲン原子が存在し、
ピペラジニル環には少なくとも１つのアルキル基を有す
る（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン， 10°）それらの付加塩。
ン， ４°）１−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピ
ペラジン， ５°）1,2,4−トリメチル−３−フェニルピペラジン， ６°）２−（３−クロロフェニル）ピペラジン， ７°）２−（２−フルオロフェニル）ピペラジン， ８°）２−（４−クロロフェニル）ピペラジン， ９°）下記一般式（Io） （Xo:F,Cl又はBr、R1，R2，R3は前記と同じ、但しR1，R
2，R3のうち少なくとも１つはＨと異なる）で示される
化合物であって、フェニル環にハロゲン原子が存在し、
ピペラジニル環には少なくとも１つのアルキル基を有す
る（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン， 10°）それらの付加塩。
ところでIUPACの命名法によると、一般式（Ｉ）の化合
物におけるフェニル環は、ピペラジン環の置換基の位置
によって該ピペラジン環の２位又は３位に位置するとし
て規定されている。この理由については次の通りであ
る。即ち系統的命名法を、一般式（Ｉ）の化合物及びこ
れらの合成中間体に適用すると、ピペラジン環： の１位は、R1がＨでないとき“a"の窒素原子となり、逆
にR1がＨのとき“b"の窒素原子となるからである。
物におけるフェニル環は、ピペラジン環の置換基の位置
によって該ピペラジン環の２位又は３位に位置するとし
て規定されている。この理由については次の通りであ
る。即ち系統的命名法を、一般式（Ｉ）の化合物及びこ
れらの合成中間体に適用すると、ピペラジン環： の１位は、R1がＨでないとき“a"の窒素原子となり、逆
にR1がＨのとき“b"の窒素原子となるからである。
付加塩としては、一般式（Ｉ）の塩基部（free bases）
を無機又は有機酸で反応させて得られる酸付加塩やアン
モニウム塩が挙げられる。一般式（Ｉ）の塩基部と塩を
形成する為に用いることのできる酸としては、特に塩
酸、臭化水素酸，ぎ酸，プロピオン酸，しゅう酸，フマ
ル酸，マレイン酸，こはく酸，安息香酸，けい皮酸，マ
ンデル酸，くえん酸，りんご酸，酒石酸，アスパラギン
酸，グルタミン酸，メチルスルホン酸,p−トルエンスル
ホン酸等が例示される。一方アンモニウム塩を得ること
のできる化合物としては、ハロゲン化アルキル（特にＣ
数１〜10），ハロゲン化アリール，ハロゲン化アルキル
が例示さ、特にそれらの臭化物，塩化物，沃化物等が推
奨される。一般には酸付加塩はアンモニウム塩が推奨さ
れる。
を無機又は有機酸で反応させて得られる酸付加塩やアン
モニウム塩が挙げられる。一般式（Ｉ）の塩基部と塩を
形成する為に用いることのできる酸としては、特に塩
酸、臭化水素酸，ぎ酸，プロピオン酸，しゅう酸，フマ
ル酸，マレイン酸，こはく酸，安息香酸，けい皮酸，マ
ンデル酸，くえん酸，りんご酸，酒石酸，アスパラギン
酸，グルタミン酸，メチルスルホン酸,p−トルエンスル
ホン酸等が例示される。一方アンモニウム塩を得ること
のできる化合物としては、ハロゲン化アルキル（特にＣ
数１〜10），ハロゲン化アリール，ハロゲン化アルキル
が例示さ、特にそれらの臭化物，塩化物，沃化物等が推
奨される。一般には酸付加塩はアンモニウム塩が推奨さ
れる。
本発明に係る典型的な化合物を多数第１表に挙げるが、
本発明の化合物はこれらに限定される訳ではない。
本発明の化合物はこれらに限定される訳ではない。
R1基をＣ数１〜４のアルキル基をすることが有利である
と考えられる；R1基はR2基がＣ数１又は２のアルキル基
であるときＨとなることもある。
と考えられる；R1基はR2基がＣ数１又は２のアルキル基
であるときＨとなることもある。
本発明に係る上記化合物のうち、CNSに対する作用、と
りわけ抗抑制作用にとって好ましいのは、特に下記の化
合物であると考えられる。
りわけ抗抑制作用にとって好ましいのは、特に下記の化
合物であると考えられる。
ａ）一般式（Ｉ）中、R1がＨ又はＣ数１〜４のアルキル
基、R2がＣ数１又は２のアルキル基、R3がＨ又はＣ数１
〜４のアルキル基、ＸがＨの化合物：及び ｂ）一般式（Ｉ）中、R1がＣ数１〜４のアルキル、R2が
Ｈ又はＣ数１若しくは２のアルキル、R3がＨ又はＣ数１
〜４のアルキル、Ｘがハロゲン原子（好ましくは２−C
l,2−Br,2−Ｆ）の化合物。
基、R2がＣ数１又は２のアルキル基、R3がＨ又はＣ数１
〜４のアルキル基、ＸがＨの化合物：及び ｂ）一般式（Ｉ）中、R1がＣ数１〜４のアルキル、R2が
Ｈ又はＣ数１若しくは２のアルキル、R3がＨ又はＣ数１
〜４のアルキル、Ｘがハロゲン原子（好ましくは２−C
l,2−Br,2−Ｆ）の化合物。
これらの好ましい化合物のうち、治療的見地から最も有
用なものは、３−メチル−２−フェニルピペラジン,1−
エチル−３−（２−クロロフェニル）−ピペラジン,1−
エチル−３−（２−フルオロフェニル）ピペラジン及び
それらの付加塩とりわけ２塩酸塩である。
用なものは、３−メチル−２−フェニルピペラジン,1−
エチル−３−（２−クロロフェニル）−ピペラジン,1−
エチル−３−（２−フルオロフェニル）ピペラジン及び
それらの付加塩とりわけ２塩酸塩である。
一般式（Ｉ）の化合物は、公知の反応機構を組み合わせ
た方法によって製造することができる。
た方法によって製造することができる。
Ａ）一般式（II） （Ｘ及びR2は上記と同様）で表わされる１−フェニルア
ルカン−1,2−ジオンを、エチレンジアミン H2NCH2CH2NH2 （III） と反応させ一般式（IV） （Ｘ及びR2は上記と同様）で表わされる２−フェニルジ
ヒドロピラジンを得る。
ルカン−1,2−ジオンを、エチレンジアミン H2NCH2CH2NH2 （III） と反応させ一般式（IV） （Ｘ及びR2は上記と同様）で表わされる２−フェニルジ
ヒドロピラジンを得る。
Ｂ）得られた化合物［一般式（IV）］を、引き続き還元
剤特にLiAIH4，NaBH4から選択される還元剤によって還
元し、一般式（Ｉ）［R1及びR3:H）の２−フェニルピペ
ラジンを得る。
剤特にLiAIH4，NaBH4から選択される還元剤によって還
元し、一般式（Ｉ）［R1及びR3:H）の２−フェニルピペ
ラジンを得る。
Ｃ）もし必要ならば、上記Ｂ）で得られた化合物［一般
式（Ｉ）（R1及びR3:H）］をアルキル化させ、R1基にＣ
数１〜４のアルキル基又はR1基及びR3基の夫々にＣ数１
〜４のアルキル基を導入する。
式（Ｉ）（R1及びR3:H）］をアルキル化させ、R1基にＣ
数１〜４のアルキル基又はR1基及びR3基の夫々にＣ数１
〜４のアルキル基を導入する。
上記Ａ）の環化反応は、化学量論的状態に対してエチレ
ンジアミンが過剰な状態で［（III）の化合物と（II）
の化合物のモル比が1.1〜1.5が好ましい］、少なくとも
10分間15〜25℃で反応させてやれば、有利に進行させる
ことができる。メタノールやエタノールの様な低級アル
コールは、上記Ａ）の環化に適した溶媒として特に例示
される。
ンジアミンが過剰な状態で［（III）の化合物と（II）
の化合物のモル比が1.1〜1.5が好ましい］、少なくとも
10分間15〜25℃で反応させてやれば、有利に進行させる
ことができる。メタノールやエタノールの様な低級アル
コールは、上記Ａ）の環化に適した溶媒として特に例示
される。
上記Ｂ）の環化反応は、ボロヒドリドやアルミノヒドリ
ド、例えばLiAIH4やNaBH4又はKBH4の様な類似物質によ
って行なわれる。この反応は０〜25℃の温度で少なくと
も10分間行なわれる。実際、アルミノヒドリドによる還
元反応は低温（０〜５℃）で10〜30分間で行なわれ、ボ
ロヒドリドによる還元反応は低温（０〜５℃）で15〜60
分間で行なわれ、これに対し室温では少なくとも３時間
が必要である。
ド、例えばLiAIH4やNaBH4又はKBH4の様な類似物質によ
って行なわれる。この反応は０〜25℃の温度で少なくと
も10分間行なわれる。実際、アルミノヒドリドによる還
元反応は低温（０〜５℃）で10〜30分間で行なわれ、ボ
ロヒドリドによる還元反応は低温（０〜５℃）で15〜60
分間で行なわれ、これに対し室温では少なくとも３時間
が必要である。
上記Ｃ）の段階においてＮ−アルキル化は公知の方法に
よって遂行され、一般式（Ｉ）［R1:C数１〜４のアルキ
ル基，R3:C数１〜４のアルキル基］のＮ−モノアルキル
化誘導体が得られ、一般式（Ｉ）［R1:C数１〜４のアル
キル，R3:H］のN,N′−ジアルキル化誘導体が得られ
る。
よって遂行され、一般式（Ｉ）［R1:C数１〜４のアルキ
ル基，R3:C数１〜４のアルキル基］のＮ−モノアルキル
化誘導体が得られ、一般式（Ｉ）［R1:C数１〜４のアル
キル，R3:H］のN,N′−ジアルキル化誘導体が得られ
る。
Ｎ−モノアルキル化は、一般式（Ｉ）［R1及びR3;H］の
化合物と、下記（ｉ）〜（iii）よりなるグループから
選択される試薬とを反応させることによって有利に進行
させることができる。
化合物と、下記（ｉ）〜（iii）よりなるグループから
選択される試薬とを反応させることによって有利に進行
させることができる。
（ｉ）一般式（Ｖ） ▲Ｒ′１▼Ha1 （Ｖ） ［▲Ｒ′１▼:C数１〜４のアルキル基,Ha1:ハロゲン原
子，アルカリ性媒体中（Na+又はK+イオン存在下）］の
アルカリハライド， （ii）一般式 ▲Ｒ″１▼−COO−A1K （VI） ［A1K:C数１〜３のアルキル基（例えばCH3好ましくはC2
H5）、▲Ｒ″１▼:C数１〜３のアルキル基，A1LiH4存在
下，テトラヒドロフランの様な不活性溶媒］のカルボン
酸エステル，アルキルハライド▲Ｒ′１▼Ha1（Ha1:F,C
l,Br又はＩ）とのＮ−アルキル化反応において、ICH3の
様なアイオダイドは窒素原子の“a"の部分を優先的にア
ルキル化することが分かった。
子，アルカリ性媒体中（Na+又はK+イオン存在下）］の
アルカリハライド， （ii）一般式 ▲Ｒ″１▼−COO−A1K （VI） ［A1K:C数１〜３のアルキル基（例えばCH3好ましくはC2
H5）、▲Ｒ″１▼:C数１〜３のアルキル基，A1LiH4存在
下，テトラヒドロフランの様な不活性溶媒］のカルボン
酸エステル，アルキルハライド▲Ｒ′１▼Ha1（Ha1:F,C
l,Br又はＩ）とのＮ−アルキル化反応において、ICH3の
様なアイオダイドは窒素原子の“a"の部分を優先的にア
ルキル化することが分かった。
還元剤A1LiH4の存在下、一般式（VI）のエステルとのＮ
−アルキル化反応において、アシルラジカル▲Ｒ″１▼
COも含まれる。ここに、ジェイ・エム・カンナ（J.M.Kh
anna）によって述べられた反応機構［合成,9月1975年，
頁607〜608（Synthesis,September 1975,pages 607−6
08）］によると、▲Ｒ″１▼がCH3のときCH3COラジカル
はR1＝C2H5基を導き、▲Ｒ″１▼がC2H5のときCH3CH2CO
ラジカルは分枝基R1＝CH(CH3)2を導く。
−アルキル化反応において、アシルラジカル▲Ｒ″１▼
COも含まれる。ここに、ジェイ・エム・カンナ（J.M.Kh
anna）によって述べられた反応機構［合成,9月1975年，
頁607〜608（Synthesis,September 1975,pages 607−6
08）］によると、▲Ｒ″１▼がCH3のときCH3COラジカル
はR1＝C2H5基を導き、▲Ｒ″１▼がC2H5のときCH3CH2CO
ラジカルは分枝基R1＝CH(CH3)2を導く。
上述の如く本質的に好ましいＮモノアルキル化に窒素原
子“a"に関係する。窒素原子“b"のＮ′−モノアルキル
化は従来の方法によって行なわれる。例えば、（ｉ）窒
素原子“a"よりはむしろ窒素原子“b"のアルキル化を優
先する触媒によって、 （ii）一般式 H2NCH2CH2NH▲Ｒ′３▼ （III bis） （▲Ｒ′３▼:C数１〜４のアルキル基）のエチレンジア
ミンと１−フェニルアルカン−1,2−ジオン［一般式（I
I）］とを反応させ、反応中間体から単離して一般式
（Ｉ）［R3:C数１〜４のアルキル,R:H］の環化誘導体及
びアイソマーを得ることによって。
子“a"に関係する。窒素原子“b"のＮ′−モノアルキル
化は従来の方法によって行なわれる。例えば、（ｉ）窒
素原子“a"よりはむしろ窒素原子“b"のアルキル化を優
先する触媒によって、 （ii）一般式 H2NCH2CH2NH▲Ｒ′３▼ （III bis） （▲Ｒ′３▼:C数１〜４のアルキル基）のエチレンジア
ミンと１−フェニルアルカン−1,2−ジオン［一般式（I
I）］とを反応させ、反応中間体から単離して一般式
（Ｉ）［R3:C数１〜４のアルキル,R:H］の環化誘導体及
びアイソマーを得ることによって。
N,N−ジアルキル化を行なう一般的な方法は、Ｎ−モノ
アルキル化化合物に引き続き公知法によるＮ′−アルキ
ル化反応を行なう過程よりなるものである。一方、N,
N′−ジアルキル化は一般式（VI）［▲Ｒ′１▼:H］の
ぎ酸アルキルによってA1LiH4の存在下で直接行なわれ、
一般的（Ｉ）［R1＝R3＝CH3］の化合物が得られる。
アルキル化化合物に引き続き公知法によるＮ′−アルキ
ル化反応を行なう過程よりなるものである。一方、N,
N′−ジアルキル化は一般式（VI）［▲Ｒ′１▼:H］の
ぎ酸アルキルによってA1LiH4の存在下で直接行なわれ、
一般的（Ｉ）［R1＝R3＝CH3］の化合物が得られる。
本発明化合物は、全てCHSに有効である。一般にそれら
は臓器の抗抑制剤として作用する性質を有している。神
経精神薬理学的な観点では、抗抑制剤としての作用に加
え投与量によっては刺激及び／又は鎮静作用も有してい
る。一般Ioの生成物［CRLRL 41 238の様な（実施例11の
生成物）］は、上記作用に加えて有益な免疫調節作用を
有している。
は臓器の抗抑制剤として作用する性質を有している。神
経精神薬理学的な観点では、抗抑制剤としての作用に加
え投与量によっては刺激及び／又は鎮静作用も有してい
る。一般Ioの生成物［CRLRL 41 238の様な（実施例11の
生成物）］は、上記作用に加えて有益な免疫調節作用を
有している。
本発明に係るCHSの抗抑制剤としては、活性成分として
少なくとも１種のフェニルピペラジン誘導体又はその無
毒な付加塩、および生物学的に許容し得る賦形剤を含有
する組成物が推奨される。
少なくとも１種のフェニルピペラジン誘導体又はその無
毒な付加塩、および生物学的に許容し得る賦形剤を含有
する組成物が推奨される。
もちろん、この種の組成物中には、一般式（Ｉ）の前記
誘導体、それらの無毒な付加塩及びそれらの混合物より
なるグループから選択される活性成分が薬理学的有効量
含まれている。
誘導体、それらの無毒な付加塩及びそれらの混合物より
なるグループから選択される活性成分が薬理学的有効量
含まれている。
抑うつ症や抗うつ状態を改善するCNSの抗抑制剤として
は、上述の如き一般式（Ｉ）のフェニルピペラジン誘導
体及びその無毒性付加塩並びにそれらの混合物が推奨さ
れる。
は、上述の如き一般式（Ｉ）のフェニルピペラジン誘導
体及びその無毒性付加塩並びにそれらの混合物が推奨さ
れる。
又、免疫学的に用いられることが期待される免疫調節剤
としては、１−エチル−３−（２−クロロフェニル）ピ
ペラジン，その無毒付加塩，一般式（Io）におけるそれ
らの類似物，並びにそれらの混合物が推奨される。
としては、１−エチル−３−（２−クロロフェニル）ピ
ペラジン，その無毒付加塩，一般式（Io）におけるそれ
らの類似物，並びにそれらの混合物が推奨される。
本発明の利点及び特徴は、下記の如き製造方法の説明及
び薬理学的試験結果を通してより一層明確に理解される
であろう。尚これらのデータは全て本発明の単なる例示
に過ぎず、本発明に制限を与えるものではない。
び薬理学的試験結果を通してより一層明確に理解される
であろう。尚これらのデータは全て本発明の単なる例示
に過ぎず、本発明に制限を与えるものではない。
製造法Ｉ ３−メチル−２−フエニルピペラジン ２塩酸塩の合成 （実施例1;コード番号:CRL41223） １−フエニルプロパン−1,2−ジオン5g（0.0338モル）
及びエチレンジアミン2.5g（0.0417モル）のメタノール
溶液（メタノール300ml）を0.5時間放置しておき、氷浴
で冷却しつつNaBH45g（0.132モル）を加え、得られた混
合物を一晩放置しておく。この後水分を蒸発させ、蒸発
残留物に水を加えてからクロロホルムで抽出し、該クロ
ロホルム溶液を水で洗浄し、更にMgSO4で水を除去した
後MgSO4を濾別した。一方濾液はこれが乾燥するまで水
分を蒸発させた。蒸発残留物にメタノールを加え、次い
で塩酸添加エタノール溶液（3H塩酸を含むエタノール）
を加えて上記混合物を酸性化してから乾燥させ、該乾燥
残留物にアセトンを加えて結晶化し該結晶を濾別した。
メタノールによる再結晶化によって3gのCRL41223を得た
（収率:36％）。
及びエチレンジアミン2.5g（0.0417モル）のメタノール
溶液（メタノール300ml）を0.5時間放置しておき、氷浴
で冷却しつつNaBH45g（0.132モル）を加え、得られた混
合物を一晩放置しておく。この後水分を蒸発させ、蒸発
残留物に水を加えてからクロロホルムで抽出し、該クロ
ロホルム溶液を水で洗浄し、更にMgSO4で水を除去した
後MgSO4を濾別した。一方濾液はこれが乾燥するまで水
分を蒸発させた。蒸発残留物にメタノールを加え、次い
で塩酸添加エタノール溶液（3H塩酸を含むエタノール）
を加えて上記混合物を酸性化してから乾燥させ、該乾燥
残留物にアセトンを加えて結晶化し該結晶を濾別した。
メタノールによる再結晶化によって3gのCRL41223を得た
（収率:36％）。
M.P.inst.260℃（分解） 製造法II １−エチル−２−メチル−３−フエニルピペラジン２塩
酸塩の合成 （実施例3;コード番号:CRL41270） ３−メチル−２−フエニルピペラジン0.169モルの無水
テトラヒドロフラン（THF）溶液（無水THF250ml）をA1L
iH425gの懸濁液（無水THF:1000ml）中に加え、次いで得
られた混合物を0.25時間放置し、この後これに酢酸エチ
ル83mlをゆっくりと添加する。混合物を0.25時間放置
後、3N水酸化ナトリウム水溶液を慎重に加えてから濾過
し、得られた濾過物を蒸発乾燥させ、蒸発残留物に水を
加えてからクロロホルムで抽出する。そしてクロロホル
ム相を水で洗浄した後MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾別
した後濾液を蒸発乾燥させ、蒸発残留物にメタノールを
加え、中間体を塩酸添加エタノール溶液で酸性化し、得
られた混合物を冷蔵庫中に放置する。濾過（塩基部が未
反応の３−メチル−２−フエニルピペラジン２塩酸塩を
除去する為）後、濾液を蒸発乾燥させる；蒸発残留物の
ジエチルエーテル／エタノール混合液（1:1v/v）による
再結晶化によって、12gのCRL41270が得られた（収率:2
5.6％）。
酸塩の合成 （実施例3;コード番号:CRL41270） ３−メチル−２−フエニルピペラジン0.169モルの無水
テトラヒドロフラン（THF）溶液（無水THF250ml）をA1L
iH425gの懸濁液（無水THF:1000ml）中に加え、次いで得
られた混合物を0.25時間放置し、この後これに酢酸エチ
ル83mlをゆっくりと添加する。混合物を0.25時間放置
後、3N水酸化ナトリウム水溶液を慎重に加えてから濾過
し、得られた濾過物を蒸発乾燥させ、蒸発残留物に水を
加えてからクロロホルムで抽出する。そしてクロロホル
ム相を水で洗浄した後MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾別
した後濾液を蒸発乾燥させ、蒸発残留物にメタノールを
加え、中間体を塩酸添加エタノール溶液で酸性化し、得
られた混合物を冷蔵庫中に放置する。濾過（塩基部が未
反応の３−メチル−２−フエニルピペラジン２塩酸塩を
除去する為）後、濾液を蒸発乾燥させる；蒸発残留物の
ジエチルエーテル／エタノール混合液（1:1v/v）による
再結晶化によって、12gのCRL41270が得られた（収率:2
5.6％）。
M.P.inst.＝198℃ 製造法III １−イソプロピル−２−メチル−３−フエニルピペラジ
ン２塩酸塩の合成 （実施例4;コード番号:CRL41271） ３−メチル−２−フエニルピペラジンヒドロクロリド
（CRL41223,製造法Ｉによって得られる）42g（0.169モ
ル）を水に溶解させ水酸化ナトリウムで中和させ、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム相を水洗した後MgSO4
で乾燥させた。濾過後濾液を蒸発乾燥させ、得られた蒸
発残留物に無水THFを加えた。
ン２塩酸塩の合成 （実施例4;コード番号:CRL41271） ３−メチル−２−フエニルピペラジンヒドロクロリド
（CRL41223,製造法Ｉによって得られる）42g（0.169モ
ル）を水に溶解させ水酸化ナトリウムで中和させ、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム相を水洗した後MgSO4
で乾燥させた。濾過後濾液を蒸発乾燥させ、得られた蒸
発残留物に無水THFを加えた。
得られた溶液（CRL41223の塩基部を含む）をA1LiH425g
懸濁THF溶液（THF1000ml）に加え、その後混合物を0.25
時間放置し、プロピオン酸エチル98mlを徐々に加え、該
混合物を0.25時間放置する。次いで3N水酸化ナトリウム
水溶液を慎重に加えてから濾過し、濾液を蒸発乾燥さ
せ、蒸発残留物にメタノールを加えて溶解し混合物を塩
酸添加エタノール溶液で酸性化し、冷蔵庫中に放置す
る。CRL41223（未反応塩基部から形成された）を濾別
し、濾液を蒸発乾燥する。蒸発残留物のジエチルエーテ
ル／エタノール混合液（1:1v/v）による再結晶化によっ
て、7.8gの油状CRL41271が得られた（収率:16％）。
懸濁THF溶液（THF1000ml）に加え、その後混合物を0.25
時間放置し、プロピオン酸エチル98mlを徐々に加え、該
混合物を0.25時間放置する。次いで3N水酸化ナトリウム
水溶液を慎重に加えてから濾過し、濾液を蒸発乾燥さ
せ、蒸発残留物にメタノールを加えて溶解し混合物を塩
酸添加エタノール溶液で酸性化し、冷蔵庫中に放置す
る。CRL41223（未反応塩基部から形成された）を濾別
し、濾液を蒸発乾燥する。蒸発残留物のジエチルエーテ
ル／エタノール混合液（1:1v/v）による再結晶化によっ
て、7.8gの油状CRL41271が得られた（収率:16％）。
製造法IV １−エチル−３−（２−クロロフエニル）ピペラジン２
塩酸塩の合成 （実施例11;コード番号:CRL41238） ２−（２−クロロフエニル）ピペラジン２塩酸塩［M.P.
inst.＝230℃；フランス国特許公報（FR−Ａ−2 351 10
8）に記載された化合物；該特許公報の第６頁第１行参
照］18.86g（0.070モル）を水に溶解し水酸化ナトリウ
ムで中和した後、クロロホルムで抽出し、該クロロホル
ム溶液を水洗してからMgSO4で水を除去し該MgSO4を濾別
した。濾液を蒸発乾燥させ蒸発残留物を無水THF200mlに
溶解した。この溶液をA1LiH410gの無水THF懸濁液（無水
THF1000ml）に加え、得られた溶液を10分間放置してか
ら酢酸エチル20mlを徐々に加え、この過程で生成される
反応中間体を0.5時間放置後3N水酸化ナトリウム水溶液
を加えた。混合物を濾過し濾液を蒸発乾燥させ、蒸発残
留物に水を加えて溶解し、次いでクロロホルムで抽出し
クロロホルム溶液を水洗しMgSO4で水を除去した。MgSO4
を濾別し、濾液を蒸発乾燥させて得られる残留物をメタ
ノールに溶解し、該混合物を塩酸添加エタノール溶液で
酸性化する。冷蔵庫で冷却した後、形成される沈殿物
［２−（２−クロロフエニル）ピペラジン２塩酸塩］を
濾別し濾液を蒸発乾燥させた。蒸発残留物のアセトン／
エタノール混合液（1:1v/v）による再結晶化によって7.
2gのCRL41238が得られた（収率:34.6％）。M.P.inst.＝
215℃（分解） 製造法Ｖ １−メチル−３−（４−クロロフエニル）ピペラジン２
塩酸塩の合成 （実施例6;コード番号:CRL41202） ２−（４−クロロフエニル）ピペラジン（実施例13の化
合物）10g（0.0512モル），Na2CO310.80g（0.102モ
ル），沃化メチル7.24g（0.051モル），水100mlの混合
物を６時間還流下で加熱する。これを冷却し、クロロホ
ルムで抽出しクロロホルム相で水洗しMgSO4で水を除去
した。濾過後、濾液を乾燥させ、乾燥残留物をメタノー
ルに溶解させた後、混合物を塩酸添加エタノール溶液で
酸性化した。これを蒸発乾燥し、蒸発残留物をメリノー
ル／酢酸エチル（1:1v/v）で再結晶化すると、3gのCRL4
1202が得られ（収率20.8％）。M.P.inst.＝200℃（分
解） 製造法VI 1,2,4−トリメチル−３−フエニルピペラジン２塩酸塩 （実施例5;コード番号:CRL41272） ３−メチル−２−フエニルピペラジン0.169モルの無水T
HF溶液をA1LiH425gのTHF懸濁液（THF1000ml）に加え
る。該混合物を0.25時間放置した後、ぎ酸エチル67mlを
徐々に加える。その後混合物を0.25時間放置し、3N水酸
化ナトリウム水溶液を慎重に加える。混合物を濾過し、
濾液を蒸発乾燥し、蒸発残留物に水を加えて溶解し、ク
ロロホルムで抽出しクロロホルム溶液を水洗した後MgSO
4で水を除去し、これを濾過し濾液を蒸発乾燥させ、蒸
発残留物をメタノールに溶解してから、塩酸添加エタノ
ール溶液で酸性化する。得られた混合物を冷蔵庫内へ放
置し、CRL41223（相当する未反応塩基部から形成されて
いる）を濾別し、濾液を蒸発乾燥した後、蒸発残留物の
ジエチルエーテル／エタノール混合溶液（1:1v/v）によ
る再結晶化を行なうと13gのCRL41272が得られた（収率:
28％）。M.P.inst.＝190℃ 製造法VII １−イソプロピル−３−フエニルピペラジン塩酸塩の合
成 （実施例2;コード番号:CRL41235） 沃化メチルを沃化イソプロピルに変えること以外は前記
Ｖに示した合成過程を経ることによって、CRL41235を収
率25％で得ることができる。M.P.＝180〜182℃（吸湿性
化合物） 本発明による化合物について行なった試験は下記の通り
である。
塩酸塩の合成 （実施例11;コード番号:CRL41238） ２−（２−クロロフエニル）ピペラジン２塩酸塩［M.P.
inst.＝230℃；フランス国特許公報（FR−Ａ−2 351 10
8）に記載された化合物；該特許公報の第６頁第１行参
照］18.86g（0.070モル）を水に溶解し水酸化ナトリウ
ムで中和した後、クロロホルムで抽出し、該クロロホル
ム溶液を水洗してからMgSO4で水を除去し該MgSO4を濾別
した。濾液を蒸発乾燥させ蒸発残留物を無水THF200mlに
溶解した。この溶液をA1LiH410gの無水THF懸濁液（無水
THF1000ml）に加え、得られた溶液を10分間放置してか
ら酢酸エチル20mlを徐々に加え、この過程で生成される
反応中間体を0.5時間放置後3N水酸化ナトリウム水溶液
を加えた。混合物を濾過し濾液を蒸発乾燥させ、蒸発残
留物に水を加えて溶解し、次いでクロロホルムで抽出し
クロロホルム溶液を水洗しMgSO4で水を除去した。MgSO4
を濾別し、濾液を蒸発乾燥させて得られる残留物をメタ
ノールに溶解し、該混合物を塩酸添加エタノール溶液で
酸性化する。冷蔵庫で冷却した後、形成される沈殿物
［２−（２−クロロフエニル）ピペラジン２塩酸塩］を
濾別し濾液を蒸発乾燥させた。蒸発残留物のアセトン／
エタノール混合液（1:1v/v）による再結晶化によって7.
2gのCRL41238が得られた（収率:34.6％）。M.P.inst.＝
215℃（分解） 製造法Ｖ １−メチル−３−（４−クロロフエニル）ピペラジン２
塩酸塩の合成 （実施例6;コード番号:CRL41202） ２−（４−クロロフエニル）ピペラジン（実施例13の化
合物）10g（0.0512モル），Na2CO310.80g（0.102モ
ル），沃化メチル7.24g（0.051モル），水100mlの混合
物を６時間還流下で加熱する。これを冷却し、クロロホ
ルムで抽出しクロロホルム相で水洗しMgSO4で水を除去
した。濾過後、濾液を乾燥させ、乾燥残留物をメタノー
ルに溶解させた後、混合物を塩酸添加エタノール溶液で
酸性化した。これを蒸発乾燥し、蒸発残留物をメリノー
ル／酢酸エチル（1:1v/v）で再結晶化すると、3gのCRL4
1202が得られ（収率20.8％）。M.P.inst.＝200℃（分
解） 製造法VI 1,2,4−トリメチル−３−フエニルピペラジン２塩酸塩 （実施例5;コード番号:CRL41272） ３−メチル−２−フエニルピペラジン0.169モルの無水T
HF溶液をA1LiH425gのTHF懸濁液（THF1000ml）に加え
る。該混合物を0.25時間放置した後、ぎ酸エチル67mlを
徐々に加える。その後混合物を0.25時間放置し、3N水酸
化ナトリウム水溶液を慎重に加える。混合物を濾過し、
濾液を蒸発乾燥し、蒸発残留物に水を加えて溶解し、ク
ロロホルムで抽出しクロロホルム溶液を水洗した後MgSO
4で水を除去し、これを濾過し濾液を蒸発乾燥させ、蒸
発残留物をメタノールに溶解してから、塩酸添加エタノ
ール溶液で酸性化する。得られた混合物を冷蔵庫内へ放
置し、CRL41223（相当する未反応塩基部から形成されて
いる）を濾別し、濾液を蒸発乾燥した後、蒸発残留物の
ジエチルエーテル／エタノール混合溶液（1:1v/v）によ
る再結晶化を行なうと13gのCRL41272が得られた（収率:
28％）。M.P.inst.＝190℃ 製造法VII １−イソプロピル−３−フエニルピペラジン塩酸塩の合
成 （実施例2;コード番号:CRL41235） 沃化メチルを沃化イソプロピルに変えること以外は前記
Ｖに示した合成過程を経ることによって、CRL41235を収
率25％で得ることができる。M.P.＝180〜182℃（吸湿性
化合物） 本発明による化合物について行なった試験は下記の通り
である。
Ａ、CRL41238（実施例11の化合物）に関する試験 以下の神経精神薬理学的検討において、CRL41238の蒸留
水溶液は、雄のマウスに対しては20ml/kg,雄のラットに
対しては5ml/kgの量で腹腔内投与された。
水溶液は、雄のマウスに対しては20ml/kg,雄のラットに
対しては5ml/kgの量で腹腔内投与された。
注入溶液のpHは、CRL41238の濃度に従って下記の第２表
の如く変化する。
の如く変化する。
Ｉ、毒性 雄のマウスにおいて、腹腔内投与によるLD0（最大非致
死量）は128mg/kgより大きく、LD100（試験された動物
全てにとっての最小致死量）は256mg/kg以下である。
死量）は128mg/kgより大きく、LD100（試験された動物
全てにとっての最小致死量）は256mg/kg以下である。
II、全身的行動及び反応性 ３匹の動物群を対象とし、投与前，並びにCRL41238の投
与後0.25,0.50,1,2,3,24時間において観察し、以下の様
な結果を得た。
与後0.25,0.50,1,2,3,24時間において観察し、以下の様
な結果を得た。
１°）マウスにおいて 投与量１及び4mg/kg: 一水のみを投与したコントロール群に比較して行動及び
反応性の明瞭な変化なし、及び−4mg/kgの投与量で低温
症； 投与量16mg/kg: −0.5〜１時間にかけて鎮静、 −低温症、及び −１時間の起毛：並びに 投与量64mg/kg: −３時間の鎮静、 −１時間の呼吸速度の減少、 −0.25時間の接触反応における反応性低下、 並びに −３時間の低温症，その低温症は投与0.5時間後に最大
効果（−3.2℃）が得られた；及び ２°）ラットにおいて 投与量0.5mg/kg,2mg/kg,8mg/kg: −行動様式，反応性，瞳孔直径及び直腸温度の変化は、
実質的に蒸留水のみを投与したコントロール群と同等；
及び 投与量32mg/kg: −鎮静並びに３時間の呼吸速度低下、 −接触反応の低下並びに１時間の筋肉緊張、 及び −１時間の適度な散瞳。
反応性の明瞭な変化なし、及び−4mg/kgの投与量で低温
症； 投与量16mg/kg: −0.5〜１時間にかけて鎮静、 −低温症、及び −１時間の起毛：並びに 投与量64mg/kg: −３時間の鎮静、 −１時間の呼吸速度の減少、 −0.25時間の接触反応における反応性低下、 並びに −３時間の低温症，その低温症は投与0.5時間後に最大
効果（−3.2℃）が得られた；及び ２°）ラットにおいて 投与量0.5mg/kg,2mg/kg,8mg/kg: −行動様式，反応性，瞳孔直径及び直腸温度の変化は、
実質的に蒸留水のみを投与したコントロール群と同等；
及び 投与量32mg/kg: −鎮静並びに３時間の呼吸速度低下、 −接触反応の低下並びに１時間の筋肉緊張、 及び −１時間の適度な散瞳。
III、アポモルフィンとの相互作用 １°）マウスにおいて ６匹のマウス群に皮下注で１又は16mg/kgのアポロモル
フィンを投与する0.5時間前に、CRL41238を投与した。
大量投与（64mg/kg）でCRL41238はアポモルフィン16mg/
kg投与で誘起される低温症に拮抗し、またアポモルフィ
ン1mg/kg及び16mg/kgで誘起される正向行動や常同症に
対しては、その投与量で実質的な変化は認められなかっ
た。
フィンを投与する0.5時間前に、CRL41238を投与した。
大量投与（64mg/kg）でCRL41238はアポモルフィン16mg/
kg投与で誘起される低温症に拮抗し、またアポモルフィ
ン1mg/kg及び16mg/kgで誘起される正向行動や常同症に
対しては、その投与量で実質的な変化は認められなかっ
た。
２°）ラットにおいて CRL41238は、アポモルフィン皮下注（0.5mg/kg）0.5時
間前に６匹のラット群に投与された。CRL41238はアポモ
ルフィンによって誘起される常同症に変化を与えないこ
とが観察された。
間前に６匹のラット群に投与された。CRL41238はアポモ
ルフィンによって誘起される常同症に変化を与えないこ
とが観察された。
IV、アンフェタミンとの相互作用 アンフェタミン（2mg/kg）は、CRL41238投与30分後６匹
のラット群に腹腔内投与された。最高投与量（32mg/k
g）において、CRL41238はアンフェタミンによって誘発
される常同症に影響を与えないことが分かった。
のラット群に腹腔内投与された。最高投与量（32mg/k
g）において、CRL41238はアンフェタミンによって誘発
される常同症に影響を与えないことが分かった。
Ｖ、レセルピンとの相互作用 レセルピン2.5mg/kg腹腔内投与４時間後、６匹のマウス
群にCRL41238を投与した。
群にCRL41238を投与した。
CRL41238はレセルピンによって誘起される下垂症及び低
温症に拮抗しないことが分かった。
温症に拮抗しないことが分かった。
VI、オキソトレモリンとの相互作用 オキソトレモリン0.5mg/kg腹腔内投与0.5時間前に、CRL
41238が６匹のマウス群に投与された。
41238が６匹のマウス群に投与された。
１°）温度に対する作用 最高投与量（64mg/kg）においてCRL41238はオキソトレ
モリンの低温作用に拮抗し、一方4mg/kgから特に16及び
32mg/kgの投与量において、CRL41238はそれ自身の投与
によって低温症を誘発することが分かった。
モリンの低温作用に拮抗し、一方4mg/kgから特に16及び
32mg/kgの投与量において、CRL41238はそれ自身の投与
によって低温症を誘発することが分かった。
２°）振戦に対する作用 最高投与量（64mg/kg）において、CRL41238はオキソト
レモリンによって誘発される振戦を抑制することが分か
った。
レモリンによって誘発される振戦を抑制することが分か
った。
３°）末梢コリン作動性症候に対する作用 VRL41238はオキソトレモリンによって誘発される末梢コ
リン作動性刺激の徴候に変化を与えないことが分かっ
た。
リン作動性刺激の徴候に変化を与えないことが分かっ
た。
VII、４プレート試験，索引，電気ショックに対する作
用 上記試験は、CRL41238の投与30分後に10匹のマウス群に
行なわれた。
用 上記試験は、CRL41238の投与30分後に10匹のマウス群に
行なわれた。
CRL41238は強打状態（punished passes）に変化を与え
ず、主要な運動筋肉の麻痺を招かず、電気ショックによ
る痙れんや致死効果を悪化させないことが観察された。
ず、主要な運動筋肉の麻痺を招かず、電気ショックによ
る痙れんや致死効果を悪化させないことが観察された。
VIII、自発運動に対する作用 CRL41238投与0.5時間後、マウス（投与は６匹、12コン
トロール群）をアクチノメータに入れ、マウスの行動を
30分間記録した。
トロール群）をアクチノメータに入れ、マウスの行動を
30分間記録した。
投与量1mg/kgから特に4mg/kg及び64mg/kgの投与量で、C
RL41238はマウスの自発行動を抑制することが分かっ
た。
RL41238はマウスの自発行動を抑制することが分かっ
た。
IX、グループ間の闘争作用（Action on the intergroup
aggressiveness） 透明な仕切りで分割したかごの２区画に３週間マウスを
隣接飼育した後、３匹のマウス群にCRL41238を投与し
た。30分後に仕切りを取り除き同じ箱の２グループを同
一区画に集合させ10分間闘争行動を観察した。
aggressiveness） 透明な仕切りで分割したかごの２区画に３週間マウスを
隣接飼育した後、３匹のマウス群にCRL41238を投与し
た。30分後に仕切りを取り除き同じ箱の２グループを同
一区画に集合させ10分間闘争行動を観察した。
CRL41238はわずかに闘争数を減少させたが、コントロー
ルマウスが極めて非闘争的であることを考えると、上記
減少は有意ではないと結論された。
ルマウスが極めて非闘争的であることを考えると、上記
減少は有意ではないと結論された。
Ｘ、種々の薬物によってかき乱された行動形態に対する
作用 １°）エンクロージャーへの習慣性により減じられる固
有運動性 18時間アクチノメータ内で居住させた後、マウス（投与
は６匹、コントロールは12匹）に急性低酸素症を引き起
こし［90秒間の600mmHg（即ち約８×104Pa）の減圧、45
秒の真空解放］、次いでアクチノメータにマウスを入れ
てから10分間固有運動性を記録した。
作用 １°）エンクロージャーへの習慣性により減じられる固
有運動性 18時間アクチノメータ内で居住させた後、マウス（投与
は６匹、コントロールは12匹）に急性低酸素症を引き起
こし［90秒間の600mmHg（即ち約８×104Pa）の減圧、45
秒の真空解放］、次いでアクチノメータにマウスを入れ
てから10分間固有運動性を記録した。
CRL41238は、上記短時間の減圧下においてその固有運動
性が抑制されたマウスの、運動回復に明瞭な改善効果を
もたらさないことが観察された。
性が抑制されたマウスの、運動回復に明瞭な改善効果を
もたらさないことが観察された。
３°）窒息剤酸素欠乏症 トリヨードエチルガラミン（標準クラーレ作用薬）の32
mg/kg腹腔内投与30分前に、CRL41238を10匹のマウス群
に投与した。
mg/kg腹腔内投与30分前に、CRL41238を10匹のマウス群
に投与した。
CRL41238は、クラーレ作用薬によって誘発される窒息剤
酸素欠乏症に続いて起こる痙攣及び死に至るまでの時間
を実質的に変化させないことが観察された。
酸素欠乏症に続いて起こる痙攣及び死に至るまでの時間
を実質的に変化させないことが観察された。
XI、バルビタールとの相互作用 CRL41238の投与半時間後に10匹のマウス群に腹腔内投与
でバルビタール（220mg/kg）を投与した。
でバルビタール（220mg/kg）を投与した。
CRL41238はバルビタールによって誘発される眠りの期間
に変化を与えないことが分かった。
に変化を与えないことが分かった。
XII、行動的絶望に対する作用 CRL41238の投与30分後に、6cmの高さまで水を入れたビ
ーカーに６匹のマウス群を入れ、この浸漬後２〜６分の
全期間非可動性について調査した。
ーカーに６匹のマウス群を入れ、この浸漬後２〜６分の
全期間非可動性について調査した。
4mg/kgの投与量から特に8mg/kg,16mg/kg,32mg/kg,64mg/
kgの投与量において、CRL41238は強制的に浸漬されてき
たマウスの非可動性期間を短縮することが観察された。
kgの投与量において、CRL41238は強制的に浸漬されてき
たマウスの非可動性期間を短縮することが観察された。
XIII、結論 上述の如き神経精神薬理学的試験全体を通してCRL41238
は下記の如き作用を発揮することが分かった。
は下記の如き作用を発揮することが分かった。
−抗抑制作用：アポモルフィン，レセルピン，オキソト
レモリンをマウスに大量投与することによって誘発され
る低温症に対する適度な拮抗作用、及び少量投与から
“絶望”による非可動期間の明瞭な短縮；並びに −鎮静作用：マウス及びラットにおいて反応性の低下を
伴なう鎮静、マウスにおける低温症、マウスの自発的行
動性の低下。
レモリンをマウスに大量投与することによって誘発され
る低温症に対する適度な拮抗作用、及び少量投与から
“絶望”による非可動期間の明瞭な短縮；並びに −鎮静作用：マウス及びラットにおいて反応性の低下を
伴なう鎮静、マウスにおける低温症、マウスの自発的行
動性の低下。
XIV、比較試験（免疫学的検討） I mmunology第14巻第599〜601頁（1968）に記載された
「Further improvements in the plaque technique for
deteching singie antibody forming cells」と題され
るエイ・ジェイ・カニンガム（A.J.CUNNINGHAM）の技術
によるいわゆる溶解領域（崩壊領域）形成細胞試験、並
びに国立癌研究所ジァーナル（Journal of the Nationa
l Cancer Institute）第51巻第５号、第1669〜1676頁
（1973）に記載の「Immunopotentiation with BCG II m
odulation of the response to sheed blood cells」と
題される論文におけるティ・イー・ミラー（T.E.MILLE
R）らの技術による羊の赤血球についての遅延感作性過
度の強度の測定によって、100mg/kgの経口投与のCRL412
38は細胞性及び体液性免疫能を活性化させることが分か
った。
「Further improvements in the plaque technique for
deteching singie antibody forming cells」と題され
るエイ・ジェイ・カニンガム（A.J.CUNNINGHAM）の技術
によるいわゆる溶解領域（崩壊領域）形成細胞試験、並
びに国立癌研究所ジァーナル（Journal of the Nationa
l Cancer Institute）第51巻第５号、第1669〜1676頁
（1973）に記載の「Immunopotentiation with BCG II m
odulation of the response to sheed blood cells」と
題される論文におけるティ・イー・ミラー（T.E.MILLE
R）らの技術による羊の赤血球についての遅延感作性過
度の強度の測定によって、100mg/kgの経口投与のCRL412
38は細胞性及び体液性免疫能を活性化させることが分か
った。
臨床試験において、CRL41238は優れた抗抑制剤として、
殊に（ｉ）憂うつ型の精神抑うつ症（ii）神経症型の抑
制状態に煩らわされている患者に対して、有用であるこ
とが証明された。推奨される投与量はCRL41238の45〜90
mg/日（成人）であり、特に15mg含有ゼラチンカプセル
を３〜６ゼラチンカプセル／日経口で服用するのが好ま
しい。
殊に（ｉ）憂うつ型の精神抑うつ症（ii）神経症型の抑
制状態に煩らわされている患者に対して、有用であるこ
とが証明された。推奨される投与量はCRL41238の45〜90
mg/日（成人）であり、特に15mg含有ゼラチンカプセル
を３〜６ゼラチンカプセル／日経口で服用するのが好ま
しい。
Ｂ、CRL41233（実施例１の化合物）に関する試験 CRL41238と同様に、CRL41223についての神経精神薬理学
的試験が行なわれた。但し、雄のマウスにおける腹腔内
投与（20ml/kgの容積）、雄のラットにおける腹腔内投
与（5ml/kgの容積）については、CRL41223をアラビアゴ
ムの水溶液に懸濁させる（濃度が25g/lより大きいと
き）か、又は蒸留水に溶解させた［濃度が25g/l・（pH
4.5）以下の場合］後行なった。
的試験が行なわれた。但し、雄のマウスにおける腹腔内
投与（20ml/kgの容積）、雄のラットにおける腹腔内投
与（5ml/kgの容積）については、CRL41223をアラビアゴ
ムの水溶液に懸濁させる（濃度が25g/lより大きいと
き）か、又は蒸留水に溶解させた［濃度が25g/l・（pH
4.5）以下の場合］後行なった。
ａ）毒性 雄のマウスにおいて、腹腔内投与によるCRL41223のLD0
は256mg/kgより大きく、LD100は512mg/kg以下であっ
た。
は256mg/kgより大きく、LD100は512mg/kg以下であっ
た。
ｂ）全身的行動及び反応性 １°）マウスにおいて マウスに腹腔内投与することによって、CRL41223は以下
の投与量で以下の作用を発揮した。
の投与量で以下の作用を発揮した。
2mg/kg: −３時間の適度な散瞳;8mg/kg −投与１時間後最大（−1.4℃）になる低温症、及び −３時間の適度な散瞳； 32mg/kg: −投与後0.25時間後から始まる鎮静、 −投与後0.5時間に最大（−3.3℃）に達する低温症、 −３時間の適度な散瞳、 −起毛、及び −呼吸困難、並びに 128mg/kg: −投与動物の2/3の一過性の鎮静（0.25時間）及び接触
に対する恐怖反応や反応性を伴なった（１時間の）投与
１時間後における興奮、 −呼吸困難、 −起毛、 −投与0.5時間後最大（−2.3℃）に達する低温症、及び −３時間の散瞳。
に対する恐怖反応や反応性を伴なった（１時間の）投与
１時間後における興奮、 −呼吸困難、 −起毛、 −投与0.5時間後最大（−2.3℃）に達する低温症、及び −３時間の散瞳。
２°）ラットにおいて 雄のラットに腹腔内投与することによって、CRL41223は
以下の投与量で以下の作用を発揮した； 1mg/kg: −３時間の適度な散瞳； 4mg/kg: −２時間の鎮静、 −起毛、及び −３時間の実質的な散瞳； 16mg/kg: −接触に対する筋肉の緊張及び反応性の低下を伴なう、
２時間の鎮静、 −起毛、及び −３時間の実質的な散瞳；並びに 64mg/kg: −投与0.25時間後一過性の鎮静、 それに引き続く接触及び音に対する反応性の増加を伴な
う３時間の興奮、 −呼吸困難、 −0.5時間の起毛、及び −３時間の適度な散瞳。
以下の投与量で以下の作用を発揮した； 1mg/kg: −３時間の適度な散瞳； 4mg/kg: −２時間の鎮静、 −起毛、及び −３時間の実質的な散瞳； 16mg/kg: −接触に対する筋肉の緊張及び反応性の低下を伴なう、
２時間の鎮静、 −起毛、及び −３時間の実質的な散瞳；並びに 64mg/kg: −投与0.25時間後一過性の鎮静、 それに引き続く接触及び音に対する反応性の増加を伴な
う３時間の興奮、 −呼吸困難、 −0.5時間の起毛、及び −３時間の適度な散瞳。
ｃ）神経精神薬理学的作用 CRL41238で行なったのと同様の試験をCRL41223について
も全般的に行なったところ、次の様な神経精神薬理学的
作用を発揮することが分かった。
も全般的に行なったところ、次の様な神経精神薬理学的
作用を発揮することが分かった。
−アポモルフィン，レセルピン，オキソトレモリンによ
って誘発される低温症に対する拮抗作用、一方絶望によ
る非可動期間の減少作用として説明される抗抑制作用； −投与量依存的な２相性作用： −その２相性とは少量投与において鎮静作用を有するこ
と： ・マウスの自発的行動活性の減少、及び低温症；並びに −他方のその２相性とは大量投与における興奮作用を有
すること： ・バルビタールによって誘発される眠りの拮抗作用、 ・接触反応の適度な増加、 ・アポモルフィン及びアンフエタミンによって誘発され
る常同症の活性化 ・マウスの自発的行動活性の過度な増加、減圧下密閉空
間内に短時間さらされることによって抑制状態になった
マウスの可動性回復の増加；及び最後に −末梢α−アドレナリン刺激によって説明される作用、 それは、レセルピンによって誘発される下垂症に対する
拮抗作用、散瞳、起毛、並びにオキソトレモリンによっ
て誘発される振戦の明瞭な拮抗作用によって説明され
る。
って誘発される低温症に対する拮抗作用、一方絶望によ
る非可動期間の減少作用として説明される抗抑制作用； −投与量依存的な２相性作用： −その２相性とは少量投与において鎮静作用を有するこ
と： ・マウスの自発的行動活性の減少、及び低温症；並びに −他方のその２相性とは大量投与における興奮作用を有
すること： ・バルビタールによって誘発される眠りの拮抗作用、 ・接触反応の適度な増加、 ・アポモルフィン及びアンフエタミンによって誘発され
る常同症の活性化 ・マウスの自発的行動活性の過度な増加、減圧下密閉空
間内に短時間さらされることによって抑制状態になった
マウスの可動性回復の増加；及び最後に −末梢α−アドレナリン刺激によって説明される作用、 それは、レセルピンによって誘発される下垂症に対する
拮抗作用、散瞳、起毛、並びにオキソトレモリンによっ
て誘発される振戦の明瞭な拮抗作用によって説明され
る。
ｄ）比較試験 CRL41223は、生理的血清溶液（使用された最大濃度:56g
/l;pH4）の状態で十二指腸内投与されることによってそ
の心血管作用が検討された。
/l;pH4）の状態で十二指腸内投与されることによってそ
の心血管作用が検討された。
１°）ネンブタール麻酔された犬（体重:13.9kg）に、
十二指腸からCRL41223を0.1,0.5,1,2.5,5,10,20mg/kgの
濃度で連続的に投与し、血圧，心拍数，大腿動脈血流
量，脊髄動脈血流量，直腸温度，皮膚温度を夫々測定し
た。
十二指腸からCRL41223を0.1,0.5,1,2.5,5,10,20mg/kgの
濃度で連続的に投与し、血圧，心拍数，大腿動脈血流
量，脊髄動脈血流量，直腸温度，皮膚温度を夫々測定し
た。
CRL41223は、2.5mg/kgの投与量から収縮期血圧を増加さ
せることによって徐々に血圧を増加させ、心拍数には変
化を与えず、大腿動脈血流量を減少させ、20mg/kgの投
与量から脊髄動脈の血流量を増加させ、直腸温度及び皮
膚温度を適度に増大させることが分かった。
せることによって徐々に血圧を増加させ、心拍数には変
化を与えず、大腿動脈血流量を減少させ、20mg/kgの投
与量から脊髄動脈の血流量を増加させ、直腸温度及び皮
膚温度を適度に増大させることが分かった。
２°）蓄積投与量が391mg/kgになった同一検体犬を用
い、十二指腸内投与によってイソプレナリンの作用を検
討してみたが、変化を与えないことがわかった。イソプ
レナリン10mg/kgの投与によってコントロール群の拡張
期血圧は136mmHg（即ち約1.81×104Pa）から24mmHg（即
ち約3.2×103Pa）に低下したにもかかわらず、CRL41223
投与後においては132mmHg（即ち約1.75×104Pa）から24
mmHg（即ち約3.2×103Pa）であり、心拍数はコントロー
ル群が160拍／分から270拍／分に変化したのちに対し、
投与群においては190拍／分から260拍／分であった。
い、十二指腸内投与によってイソプレナリンの作用を検
討してみたが、変化を与えないことがわかった。イソプ
レナリン10mg/kgの投与によってコントロール群の拡張
期血圧は136mmHg（即ち約1.81×104Pa）から24mmHg（即
ち約3.2×103Pa）に低下したにもかかわらず、CRL41223
投与後においては132mmHg（即ち約1.75×104Pa）から24
mmHg（即ち約3.2×103Pa）であり、心拍数はコントロー
ル群が160拍／分から270拍／分に変化したのちに対し、
投与群においては190拍／分から260拍／分であった。
３°）同一検体犬にノルエピネフィリンを投与すること
により誘発される高血圧は、CRL41223によって著じるし
い増加をみた。CRL41223投与後においては、2mg/kgのノ
ルエピネフィリンによって収縮期血圧は160mmHg（即ち
約2.13×104Pa）から344mmHg（即ち約4.58×104Pa）に
増加した。これに対しコントロール群は、152mmHg（即
ち約2.02×104Pa）から280mmHg（即ち約3.73×104Pa）
に増加したという状況であった。
により誘発される高血圧は、CRL41223によって著じるし
い増加をみた。CRL41223投与後においては、2mg/kgのノ
ルエピネフィリンによって収縮期血圧は160mmHg（即ち
約2.13×104Pa）から344mmHg（即ち約4.58×104Pa）に
増加した。これに対しコントロール群は、152mmHg（即
ち約2.02×104Pa）から280mmHg（即ち約3.73×104Pa）
に増加したという状況であった。
ｅ）臨床的検討 成人における臨床的検討において、CRL41223は経口投与
でCNSに対する優れた抗抑制作用を示し、又150〜250mg/
日の経口投与によって不眠症に対して極めて高い評価を
得た。経口投与量としては、CRL41223を100mg含有する
ゼラチンカプセルで２カプセル／日が推奨される。
でCNSに対する優れた抗抑制作用を示し、又150〜250mg/
日の経口投与によって不眠症に対して極めて高い評価を
得た。経口投与量としては、CRL41223を100mg含有する
ゼラチンカプセルで２カプセル／日が推奨される。
ｆ）他の化合物 本発明に係る他の化合物、殊にCRL41235（例実施例
２）,CRL41270（実施例３）,CRL41271（実施例４）,CRL
41272（実施例５）,CRL41202（実施例８）,CRL41228
（実施例９）,CRL41234（実施例10）,CRL41239（実施例
12）について、神経精神薬理学的試験が行なわれたが、
これらは全て拮抗性作用（アポモルフィン，レセルピ
ン，オキソトレモリンによる低温症の拮抗作用、一方絶
望による非可動性期間短縮によって説明される）及び鎮
静作用（マウスに誘発される低温症、一方マウスの自発
的活動活性の低下によって説明される）を有している。
２）,CRL41270（実施例３）,CRL41271（実施例４）,CRL
41272（実施例５）,CRL41202（実施例８）,CRL41228
（実施例９）,CRL41234（実施例10）,CRL41239（実施例
12）について、神経精神薬理学的試験が行なわれたが、
これらは全て拮抗性作用（アポモルフィン，レセルピ
ン，オキソトレモリンによる低温症の拮抗作用、一方絶
望による非可動性期間短縮によって説明される）及び鎮
静作用（マウスに誘発される低温症、一方マウスの自発
的活動活性の低下によって説明される）を有している。
しかしながら、次の化合物については下記の如き特別の
生体内活動態様に注目すべきである。
生体内活動態様に注目すべきである。
−逆説的に言えばCRL41270（実施例３）及びCRL41239
（実施例12）は、大量投与量においてマウスのバルビタ
ールによる眠り期間を短縮させる； −CRL41235（実施例２）,CRL41202（実施例８）,CRL412
03（実施例７）,CRL41228（実施例９）,CRL41239（実施
例12）は末梢α−アドレナリン刺激作用を発揮する； −CRL41211（実施例８）は、治療的観点から抗抑制剤と
して有用な鎮静作用を有している；及び −CRL41234（実施例10）は経口胃内投与によって主とし
て投与後0.5時間で発現する抗抑制作用、及び特に有益
な鎮静作用を有している。
（実施例12）は、大量投与量においてマウスのバルビタ
ールによる眠り期間を短縮させる； −CRL41235（実施例２）,CRL41202（実施例８）,CRL412
03（実施例７）,CRL41228（実施例９）,CRL41239（実施
例12）は末梢α−アドレナリン刺激作用を発揮する； −CRL41211（実施例８）は、治療的観点から抗抑制剤と
して有用な鎮静作用を有している；及び −CRL41234（実施例10）は経口胃内投与によって主とし
て投与後0.5時間で発現する抗抑制作用、及び特に有益
な鎮静作用を有している。
尚本発明実施例２〜10及び12の化合物に関する数字的試
験結果、とりわけ雄のマウスに十二指腸内投与した際の
毒性及び鎮静作用（この場合前記化合物によって誘発さ
れる低温症）を後記第３表に挙げておく。
験結果、とりわけ雄のマウスに十二指腸内投与した際の
毒性及び鎮静作用（この場合前記化合物によって誘発さ
れる低温症）を後記第３表に挙げておく。
胚子奇形発生の検討が雌のバーガンディ（Burgundy）ラ
ビット（妊娠前の体重は約2900g）を用いて行なわれ
た。バーガンディ種のラビットは淡黄かっ色の柔毛を有
しており、一般に雌は２〜10才が入り混ざっている。
ビット（妊娠前の体重は約2900g）を用いて行なわれ
た。バーガンディ種のラビットは淡黄かっ色の柔毛を有
しており、一般に雌は２〜10才が入り混ざっている。
妊娠１日目（即ち雄が雌のかごの中に入れられた日）、
雌のバーガンディラビットは投与量毎あるいは試験され
る化合物毎に10匹の群に分けられ、コントロール群とし
ては15検体が用意された。コントロール群には全く投与
せず、一方投与群には腹式胃栄養法を妊娠５〜18日目ま
で実施しつつテスト化合物５及び10mg/kgを投与した。
そして調査の為妊娠28日目に帝王切開を行なった。
雌のバーガンディラビットは投与量毎あるいは試験され
る化合物毎に10匹の群に分けられ、コントロール群とし
ては15検体が用意された。コントロール群には全く投与
せず、一方投与群には腹式胃栄養法を妊娠５〜18日目ま
で実施しつつテスト化合物５及び10mg/kgを投与した。
そして調査の為妊娠28日目に帝王切開を行なった。
（ｉ）投与群の中で少なくとも１匹の胎児に奇形が認め
られるラビットの数、及び （ii）１以上の奇形を有する胎児の総数 得られた結果は、先のフェニルピペラジンと違って、本
発明化合物特にCRL41238が有害な胚子奇形を発生しない
というものであった。
られるラビットの数、及び （ii）１以上の奇形を有する胎児の総数 得られた結果は、先のフェニルピペラジンと違って、本
発明化合物特にCRL41238が有害な胚子奇形を発生しない
というものであった。
Claims (12)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： （R1:H又は炭素数１〜４のアルキル基、R2:H又は炭素数
１若しくは２のアルキル基、R3:H又は炭素数１〜４のア
ルキル基、X:H,F,Cl又はBr、但しR1，R2，R3,Xのうち少
なくとも１つはＨと異なる） で示されることを満足し、且つ３−メチル−２−フェニ
ルピペラジン,1−イソプロピル−３−フェニルピペラジ
ン,1−エチル−２−メチル−３−フェニルピペラジン,1
−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピペラジ
ン,1,2,4−トリメチル−３−フェニルピペラジン,2−
（３−クロロフェニル）ピペラジン,2−（２−フルオロ
フェニル）ピペラジン,2−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン， 一般式（I0）： （X0:F,Cl又はBr、R1，R2，R3は上記のものと同じ、但
しR1，R2，R3のうち少なくとも１つはＨと異なる） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン，
これらの付加塩よりなる群から選択されるものであるこ
とを特徴とするフェニルピペラジン誘導体またはその付
加塩。 - 【請求項２】一般式（I0）： （X0:F,Cl又はBr、R1，R2，R3は上記第１項のものと同
じ、但しR1，R2，R3のうち少なくとも１つはＨと異な
る） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン誘
導体並びにその付加塩である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項３】上記X0が２位の位置に置換されたF,Cl又は
Brである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】２−（２−フルオロフェニル）ピペラジン
またはその付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 - 【請求項５】１−エチル−３−（２−フルオロフェニ
ル）ピペラジンまたはその付加塩である特許請求の範囲
第２項に記載の化合物。 - 【請求項６】３−メチル−２−フェニルピペラジンまた
はその付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 - 【請求項７】１−エチル−３−（２−クロロフェニル）
ピペラジンまたはその付加塩である特許請求の範囲第２
項に記載の化合物。 - 【請求項８】1,2,4−トリメチル−３−フェニルピペラ
ジンまたはその付加塩である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項９】一般式（Ｉ）： （R1:H又は炭素数１〜４のアルキル基、R2:H又は炭素数
１若しくは２のアルキル基、R3:H又は炭素数１〜４のア
ルキル基、X:H,F,Cl又はBr,但しR1，R2，R3,Xのうち少
なくとも１つはＨと異なる） で示されることを満足し、且つ３−メチル−２−フェニ
ルピペラジン,1−イソプロピル−３−フェニルピペラジ
ン,1−エチル−２−メチル−３−フェニルピペラジン,1
−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピペラジ
ン,1,2,4−トリメチル−３−フェニルピペラジン,2−
（３−クロロフェニル）ピペラジン,2−（２−フルオロ
フェニル）ピペラジン,2−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン， 一般式（I0）： （X0:F,Cl又はBr、R1，R2，R3は上記のものと同じ、但
しR1，R2，R3のうち少なくとも１つはＨと異なる） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン、
これらの付加塩よりなる群から選択されるフェニルピペ
ラジン誘導体またはその付加塩の薬理学的有効量を、生
物学的に許容し得る賦形剤と共に含有することを特徴と
する中枢神経系の抗抑制剤。 - 【請求項１０】一般式（I0）： （X0:F,Cl又はBr、R1:H又は炭素数１〜４のアルキル
基、R2:H又は炭素数１若しくは２のアルキル基、R3:H又
は炭素数１〜４のアルキル基、但しR1，R2，R3のうち少
なくとも１つはＨと異なる） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジンま
たはその付加塩の薬理学的有効量を、生物学的に許容し
得る賦形剤と共に含有することを特徴とする免疫調節
剤。 - 【請求項１１】下記（Ａ），（Ｂ）または（Ａ）〜
（Ｃ）の過程によって 一般式（Ｉ）： （R1:H又は炭素数１〜４のアルキル基、R2:H又は炭素数
１若しくは２のアルキル基、R3:H又は炭素数１〜４のア
ルキル基、X:H,F,Cl又はBr,但しR1，R2，R3,Xのうち少
なくとも１つはＨと異なる） で示されることを満足し、且つ３−メチル−２−フェニ
ルピペラジン,1−イソプロピル−３−フェニルピペラジ
ン,1−エチル−２−メチル−３−フェニルピペラジン,1
−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピペラジ
ン,1,2,4−トリメチル−３−フェニルピペラジン,2−
（３−クロロフェニル）ピペラジン,2−（２−フルオロ
フェニル）ピペラジン,2−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン， 一般式（I0）： （X0:F,Cl又はBr、R1，R2，R3は上記のものと同じ、但
しR1，R2，R3のうち少なくとも１つはＨと異なる） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン，
これらの付加塩よりなる群から選択されるフェニルピペ
ラジン誘導体またはその付加塩を製造することを特徴と
するフェニルピペラジン誘導体またはその付加塩の製造
方法。 （Ａ）一般式： （Ｘ及びR:上記と同じ） で示される１−フェニルアルカン−1,2−ジオンと、 H2NCH2CH2NH2 （III） で示されるエチレンジアミンを反応させて一般式： （Ｘ及びR2：上記と同じ） で示される２−フェニルジヒドロピラジンを得る過程、 （Ｂ）上記（Ａ）の過程に引続き一般式（IV）の化合物
に、還元剤を加えて還元し、一般式（Ｉ）においてR1＝
R3＝Ｈである２−フェニルピペラジンを得る過程、 （Ｃ）上記（Ｂ）で得られた一般式（Ｉ）においてR1＝
R3＝Ｈの化合物をアルキル化反応に付すことにより炭素
数１〜４のアルキル基をR1として、又は炭素数１〜４の
アルキル基をR1及びR3として導入する過程。 - 【請求項１２】還元剤としてLiAIH4及びNaBH4から選ば
れる還元剤を用いる特許請求の範囲第11項に記載の製造
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8511684A FR2585702B1 (fr) | 1985-07-31 | 1985-07-31 | Derives de phenyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR8511684 | 1985-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6229576A JPS6229576A (ja) | 1987-02-07 |
| JPH0730047B2 true JPH0730047B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=9321805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61181806A Expired - Lifetime JPH0730047B2 (ja) | 1985-07-31 | 1986-07-31 | フェニルピペラジン誘導体、その付加塩、これらを含む中枢神経系の抗抑製剤、免疫調節剤並びにその製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912110A (ja) |
| EP (1) | EP0211746B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0730047B2 (ja) |
| AT (1) | ATE53026T1 (ja) |
| AU (1) | AU580179B2 (ja) |
| CA (1) | CA1263392A (ja) |
| DE (1) | DE3671445D1 (ja) |
| DK (1) | DK165876C (ja) |
| FR (1) | FR2585702B1 (ja) |
| GR (1) | GR862010B (ja) |
| IE (1) | IE59320B1 (ja) |
| PT (1) | PT83109B (ja) |
| ZA (1) | ZA865685B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2699533A1 (fr) * | 1992-12-21 | 1994-06-24 | Mouhtaram Mohamed | Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications. |
| RU2001128228A (ru) * | 1999-04-19 | 2003-07-20 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. (Il) | Новый синтез пиперазинового кольца |
| ES2190305B1 (es) * | 2000-05-24 | 2004-07-01 | Medichem S.A. | Compuestos intermedios para la preparacion de mirtazapina y sus procedimientos de obtencion. |
| IN190478B (ja) | 2000-11-07 | 2003-08-02 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| IL160694A0 (en) | 2001-09-14 | 2004-08-31 | Medichem Sa | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and the production methods thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA919590A (en) * | 1967-05-24 | 1973-01-23 | Neher Robert | Process for the manufacture of thyrocalcitonin |
| GB1181322A (en) * | 1967-06-29 | 1970-02-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Piperazine Derivatives and processes for preparing the same |
| JPS52139085A (en) * | 1976-05-13 | 1977-11-19 | Hokuriku Pharmaceutical | 22allylpiperazine derivative and method for its preparation |
| DE3420782A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2-cyclohexylpiperazinen |
-
1985
- 1985-07-31 FR FR8511684A patent/FR2585702B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-23 AT AT86401644T patent/ATE53026T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 DE DE8686401644T patent/DE3671445D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 EP EP86401644A patent/EP0211746B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 GR GR862010A patent/GR862010B/el unknown
- 1986-07-29 DK DK360286A patent/DK165876C/da active
- 1986-07-30 PT PT83109A patent/PT83109B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 IE IE203286A patent/IE59320B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 ZA ZA865685A patent/ZA865685B/xx unknown
- 1986-07-30 AU AU60691/86A patent/AU580179B2/en not_active Ceased
- 1986-07-31 CA CA000515056A patent/CA1263392A/fr not_active Expired
- 1986-07-31 JP JP61181806A patent/JPH0730047B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-13 US US07/283,736 patent/US4912110A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK165876C (da) | 1993-06-21 |
| FR2585702B1 (fr) | 1989-03-03 |
| DK360286A (da) | 1987-02-01 |
| GR862010B (en) | 1986-12-23 |
| FR2585702A1 (fr) | 1987-02-06 |
| CA1263392A (fr) | 1989-11-28 |
| AU6069186A (en) | 1987-02-05 |
| AU580179B2 (en) | 1989-01-05 |
| ATE53026T1 (de) | 1990-06-15 |
| DE3671445D1 (de) | 1990-06-28 |
| IE59320B1 (en) | 1994-02-09 |
| IE862032L (en) | 1987-01-31 |
| DK165876B (da) | 1993-02-01 |
| EP0211746B1 (fr) | 1990-05-23 |
| DK360286D0 (da) | 1986-07-29 |
| US4912110A (en) | 1990-03-27 |
| EP0211746A1 (fr) | 1987-02-25 |
| JPS6229576A (ja) | 1987-02-07 |
| PT83109A (fr) | 1986-08-01 |
| PT83109B (pt) | 1989-02-28 |
| ZA865685B (en) | 1987-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4927855A (en) | Levorotatory isomer of benzhydrylsulfinyl derivatives | |
| IE46566B1 (en) | N,n-diaryl-malonamide and diaryl-methyl sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS200195B2 (cs) | Zapojení ventilu pro regulaci brzdného tlaku ve vzduchotlakových brzdových soustavách | |
| FR2528038A2 (fr) | Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique | |
| JPS61280473A (ja) | ３−フエニル−テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| EP0174242B1 (fr) | Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation | |
| JPH0730047B2 (ja) | フェニルピペラジン誘導体、その付加塩、これらを含む中枢神経系の抗抑製剤、免疫調節剤並びにその製造方法 | |
| EP0187700B1 (en) | Novel aminoalkyl substituted urea derivatives, acid addition salts thereof and enatiomers | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| US4384140A (en) | 2-Chloroethyl urea derivatives | |
| EP0138714B1 (fr) | Dérivés de 1-(acétylaminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation | |
| US4576944A (en) | 4-Ethyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenylmorpholine, compositions and use | |
| HU191991B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide | |
| FI57252C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-amino-4-fenyltetralinfoereningar i vilka aer anvaendbara saosom antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia | |
| US5236922A (en) | Method for treating depression using 1-(aminophenyl)-2-aminopropanone derivatives | |
| EP0625514B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4690950A (en) | 1-[N-(α-amino-α-methylacetyl)aminophenyl]-2-aminopropanone derivatives | |
| JPS60120845A (ja) | １−（アセチルアミノフエニル）−２−アミノプロパノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含有する治療用組成物 | |
| CA1142183A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| US3655757A (en) | 1-beta-hydroxy-beta-phenylethylguanidine | |
| JPS632966A (ja) | 化学中間体 | |
| CS247087B2 (en) | Production method of new 1-(acetylamino)-2-aminopropanon | |
| JPS63258862A (ja) | １−［（１，１−ジフェニル）−１−アルケニル］ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JPS61207379A (ja) | ４′−シクロプロピル−プロピオフエノン誘導体 |