JPS6229576A - フェニルピペラジン誘導体、その付加塩、これらを含む中枢神経系の抗抑製剤、免疫調節剤並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の概要コ 本発明は、一般式 ［Ｒ１：Ｈ又は炭素数（以下、Ｃ数と略す）１〜４のア
ルキル基、Ｒ２：Ｈ又はＣ数１若しくは２のアルキル基
、Ｒ３：Ｈ又はＣ数１〜４のアルキル基、Ｘ　：　Ｈ，
Ｆ、ＣＩ又はＢｒ、但しＲ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｘのうち少
なくとも１つはＨと異なる］ で示されるフェニルピペラジン話導体及びその付加塩及
びこれらを含む治療組成物並びにその製造方法に関する
ものである。またこれらの誘導体や付加塩は、疾病の治
療特に中枢神経系（以下ＣＮＳと略す）の抗抑制剤とし
て使用される。

フェニルピペラジン話導体については既に多くのものが
提案されている。特に、下記一般式（Ｒａ：ハロゲン原
子、Ｃ数１〜８のアルキル基、Ｃ数１〜８のアルキル基
、ニトロ基、シアン基、ベンジルオキシ基、相互作用し
てメチレンジオキシラジカルを生成する２つの基Ｒ，ｎ
：１〜３の整数）の化合物は、鎮痛剤、血管拡張剤。

抗けいれん剤としてフランス国特許公報（ＦＲ−Ａ−２
３５１１０８）に提案されている。

また下記一般式（Ｉ　ｂ） ｂ （Ｒ：　　：　（ｉ）Ｃ数が５より少ないアルキル基。

（ｉ　ｉ）　ｆｆ置換基あるフェニル基、　　（ｉｉｉ
）フェニル核及びＣ数が５より少ないアルキルラジカル
で置換されたフェニルアルキル基、Ｒ二　：Ｃ数が５よ
り少ないアルキル基、Ｃ数が３より少ないアルキルラジ
カルで置換されたフェニルアルキル基、Ｒ：：ハロゲン
原子、Ｃ数が５より少ないアルキル基）の化合物も、至
適量で使用することによって鎮静作用を有する心血管拡
張剤として作用する旨、フランス国特許公報（ＦＲ−Ｍ
−８４７７）に開示されている。

さて下記一般式（１） （Ｒ，：Ｈ又はＣ数１〜４のアルキル基、Ｒ２：Ｈ又は
Ｃ数１若しくは２のアルキル基、Ｒ５：Ｈ又はＣ数１〜
４のアルキル基、Ｘ：Ｈ，Ｆ。

ＣＪ：ｌ又はＢｒ、但しＲ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｘのうち少
なくとも１つはＨと異なる）の化合物（これらは上記従
来技術に明確な記載が存在しない）は、ＣＮＳにとって
特に効果的であることが分かった。

上記一般式（１）で示されるフェニルピペラジン誘導体
としては、下記１°）〜１０°）の化合物が挙げられる
。

１°）３−メチル−２−フェニルピペラジン。

２°）１−イソプロピル−２−フェニルピペラジン。

３°）１−エチル−２−メチル−３−フェニルピペラジ
ン。

４°）１−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピ
ペラジン。

５°）１，２．４−１−ジメチル−３−フェニルピペラ
ジン。

６°）２−　（３−クロロフェニル）ピペラジン。

７°）２−　（２−フルオロフェニル）ピペラジン。

８°）２−　（４−クロロフェニル）ピペラジン。

９°）下記一般式（ｒｏ　） （Ｘｏ　：　Ｆ、ＣＪ２又はＢｒ、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３
は前記と同じ、但しＲ１，Ｒ２、Ｒ３のうち少なくとも
１つはＨと異なる）で示される化合物であって、フェニ
ル環にハロゲン原子が存在し、ピペラジニル環には少な
くとも１つのアルキル基を有する（ハロゲノフェニル）
アルキルピペラジン。

１０°）それらの付加塩。

ところでＩＵＰＡＣの命名法によると、−６式（Ｉ）の
化合物におけるフェニル環は、ピペラジン環の置換基の
位装置によって該ピペラジニル環の２位又は３位に位置
するとして規定されている。

この理由については次の通りである。即ち系統的命名法
を、一般式（１）の化合物及びこれらの合成中間体に適
用すると、ピペラジン′ｐＪ：の１位は、Ｒ１がＨでな
いとき”ａ”の窒素原子となり、逆にＲ１がＨのとき“
ｂ”の窒素原子となるからである。

付加塩としては、一般式（Ｉ）の塩基部（ｆｒｅｅｂａ
ｓｅｓ）を無機又は有機酸で反応させて得られる酸付加
塩やアンモニウム塩が挙げられる。一般式（１）の塩基
部と塩を形成する為に用いることのできる酸としては、
特に塩酸、臭化水素酸、ぎ酸、プロピオン酸、しゅう酸
、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、安息香酸、けい皮
酸、マンデル酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等が例示される。一方アンモニウム塩を
得ることのできる化合物としては、ハロゲン化アルキル
（特にＣ数１〜１０）５ハロゲン化アリール、ハロゲン
化アラルキルが例示され、特にそれらの臭化物、塩化物
、沃化物等が推奨される。一般には酸付加塩はアンモニ
ウム塩が推奨される。

本発明に係る典型的な化合物を多数第１表に挙げるが、
本発明の化合物はこれらに限定される訳ではない。

Ｒ１基をＣ数１〜４のアルキル基とすることが有利であ
ると考えられる；Ｒ１基はＲ２基がＣ数１又は２のアル
キル基であるときＨとなることもある。

本発明に係る上記化合物のうち、ＣＮＳに対する作用、
とりわけ抗抑制作用にとって好ましいのは、特に下記の
化合物であると考えられる。

ａ）一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＨ又はＣ数１〜４のアルキ
ル基、Ｒ２がＣ数１又は２のアルキル基、Ｒ５がＨ又は
Ｃ数１〜４のアルキル基ＸがＨの化合物：及び ｂ）一般式ＣＩ）中、Ｒ１がＣ数１〜４のアルキル、Ｒ
２がＨ又はＣ数１若しくは２のアルキル、Ｒ７がＨ又は
Ｃ数１〜４のアルキル、Ｘがハロゲン原子（好ましくは
２−ＣＪ２．２−Ｂ　ｒ、　２−Ｆ）の化合物。

これらの好ましい化合物のうち、治療的見地から最も有
用なものは、３−メチル−２−フェニルピペラジン、１
−エチル−３−（２−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−エチル−３−（２−フルオロフェニル）ピペラジン
及びそれらの付加塩とりわけ２塩酸塩である。

一般式（Ｉ）の化合物は、公知の反応機構を組み合わせ
た方法によって製造することができる。

Ａ）一般式（ＩＩ　） （Ｘ及びＲ２は上記と同様）で表わされる１−フェニル
アルカン−１，２−ジオンを、エチレンジアミン Ｒ２Ｎ　ＣＲ２ＣＲ２Ｎ　Ｒ２（ＩＩ＋）と反応させ一
般式（ＩＶ） （Ｘ及びＲ２は上記と同様）で表わされる２−フェニル
ジヒドロピラジンを得る。

Ｂ）得られた化合物［一般式（ＩＶ）］を、引き続き還
元剤特にＬｉＡｌＨ４，ＮａＢＨ４から選択される還元
剤によって還元し、一般式（Ｉ）［Ｒ１及びＲ，：Ｈ）
の２−フェニルピペラジンを得る。

Ｃ）もし必要ならば、上記Ｂ）で得られた化合物［一般
式（Ｉ）（ＲＩ及びＲ３：Ｈ）］をアルキル化させ、Ｒ
１基にＣ数１〜４のアルキル基又はＲ１基及びＲ５基の
夫々にＣ数１〜４のアルキル基を導入する。

上記Ａ）の環化反応は、化学量論的状態に対してエチレ
ンジアミンが過剰な状態で［（ＩＩ＋）の化合物と（Ｔ
Ｉ）の化合物のモル比が１．１〜１．５が好ましい］、
少なくとも１０分間１５〜２５℃で反応させてやれば、
有利に進行させることができる。メタノールやエタノー
ルの様な低級アルコールは、上記Ａ）の環化に適した溶
媒として特に例示される。

上記Ｂ）の環化反応は、ポロヒドリドやアルミノヒドリ
ド、例えばＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４やＮａＢＨ４又はＫＢ
Ｈ４の様な類似物質によって行なわれる。

この反応は０〜２５℃の温度で少なくとも１０分間行な
われる。実際、アルミノヒドリドによる還元反応は低温
（０〜５℃）で１０〜３０分間で行なわれ、ポロヒドリ
ドによる還元反応は低温（０〜５℃）で１５〜６０分間
で行なわれ、これに対し室温では少なくとも３時間が必
要である。

上記Ｃ）の段階においてＮ−アルキル化は公知の方法に
よって遂行され、一般式（１）［ＲＩ　　：Ｃ数１〜４
のアルキル基、Ｒ３：Ｃ数１〜４のアルキル基］のＮ−
モノアルキル化話導体が得られ、一般式（Ｉ）［Ｒ１ｓ
ｃ数１〜４のアルキル、Ｒ３：ＨｌのＮ、Ｎ’　−ジア
ルキル化話導体が得られる。

Ｎ−モノアルキル化は、一般式（ｘ）［ＲＩ及びＲ３；
Ｈコの化合物と、下記（ｉ）〜（ｉ　ｉ　ｉ）よりなる
グループから選択される試薬とを反応させることによっ
て有利に進行させることができる。

（ｉ）一般式（Ｖ） ＲＨａｌ　　　　　　　　　　　　（Ｖ）［Ｒ’：Ｃ数
１〜４のアルキル基、Ｈａｌ：ハロゲン原子、アルカリ
性媒体中（Ｎａ”又はに＋イオン存在下）］のアルカリ
ハライド。

（ｉｉ）一般式 ％式％（１） ［Ａ　Ｉ　Ｋ　＋　Ｃ数１〜３のアルキル基（例えばＣ
Ｈ５好ましくはＣ２Ｈ５）　、Ｒ”、：Ｃ数１〜３のア
ルキル基、ＡｌＬｉＨ４存在下、テトラヒドロフランの
様な不活性溶媒］のカルボン酸エステル、アルキルハラ
イドＲ’、Ｈａ　１　（Ｈａ　１　：　Ｆ、ＣＪｌ。

Ｂｒ又はＩ）とのＮ−アルキル化反応において、ｌＣＨ
３の様なアイオダイドは窒素原子の“ａ”の部分を優先
的にアルキル化することが分かった。

還元剤Ａ　Ｉ　Ｌ　ｉ　Ｈ４の存在下、一般式（Ｖｌ）
のエステルとのＮ−アルキル化反応において、アシルラ
ジカルＲ″ＣＯも含まれる。ここに、ジエイ・エム・カ
ンナ（Ｊ、Ｍ、Ｋｈａｎｎａ）　によって述べられた反
応機構［合成、９月１９７５年１頁６０７〜６０８　（
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　１９７
５．ｐａｇｅｓ　６０７−　ａｏａ）　］によると、Ｒ
；がＣＨ３のときＣＩ（３ＧｏラジカルはＲ＋　＝Ｃ２
Ｈａ基を導き、Ｒ：がＣ２Ｈ５のときＣＨ２Ｏ）１２Ｃ
Ｏラジカルは分枝基Ｒ１＝　（：Ｈ（ＣＨｓ）　２を導
く。

上述の如く木質的に好ましいＮモノアルキル化は窒素原
子“ａ”に関係する。窒素原子“ｂ”のＮｏ−モノアル
キル化は従来の方法によって行なわれる。例えば、（ｉ
）窒素原子“ａ“よりはむしろ窒素原子“ｂのアルキル
化を優先する触媒によって、 （ｉ　ｉ）一般式 ％式％ ＜Ｒ’、：ｃ数ｘ〜４のアルキル基）のエチレンジアミ
ンと１−フェニルアルカン−１，２−ジオンし一般式（
１１）］とを反応させ、反応中間体から単離して一般式
（Ｉ）［Ｒ３：Ｃ数１〜４のアルキル、Ｒ：Ｈ］の環化
誘導体及びアイソマーを得ることによって。

Ｎ、Ｎ−ジアルキル化を行なう一般的な方法は、Ｎ−モ
ノアルキル化化合物に引き続き公知法によるＮｏ−アル
キル化反応を行なう過程よりなるものである。一方、Ｎ
、Ｎ’　−ジアルキル化は一般式（■）［Ｒ：　：Ｈ］
のぎ酸アルキルによフてＡｌＬｉＨ４の存在下で直接行
なわれ、一般式（Ｉ）［Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］の化合物
が得られる。

本発明化合物は、全てＣＮＳに有効である。一般にそれ
らは臓器の抗抑制剤として作用する性質を有している。

神経精神薬理学的な観点では、抗抑制剤としての作用に
加え投与量によっては刺激及び／又は鎮静作用も有して
いる。一般式■。

の生成物［ＣＲＬ　　４１　２３８の様な（実施例１１
の生成物）］は、上記作用に加えて有益な免疫調節作用
を有している。

本発明に係る治療組成物としては、フェニルピペラジン
誘導体又はその無毒な付加塩を活性成分として少なくと
も１　ｆｆｆｉ含む生物学的に許容し得る賦形剤が推奨
される。

もちろん、この種の組成物中には、一般式（Ｉ）の前記
誘導体、それらの無毒な付加塩及びそれらの混合物より
なるグループから選択される活性成分が薬理学的有効量
含まれている。

抑うつ症や抑うち状態を改善するＣＮＳの抗抑制剤とし
ては、上述の如き一般式（Ｉ）のフェニルピペラジン誘
導体及びその無毒性付加塩並びにそれらの混合物が推奨
される。

又、免疫学的に用いられることが期待される免疫調節剤
としては、１−エチル−３−（２−クロロフェニル）ピ
ペラジン、その無毒付加塩、一般式（Ｉｏ　）における
それらの類似物、並びにそれらの混合物が推奨される。

本発明の利点及び特徴は、下記の如き製造方法の説明及
び薬理学的試験結果を通してより一層明確に理解される
であろう。尚これらのデータは全て本発明の単なる例示
に過ぎず、本発明に制限を与えるものではない。

１１１已Ｉλ主底 （実施例１；コード番号：　ＣＲＬ４１２２３　）１−
フェニルプロパン−１，２−ジオン５ｇ（０，０３３８
モル）及びエチレンジアミン２．５ｇ　（０，０４１７
モル）のメタノール溶液（メタノール３００ｍＪＺ）を
０．５時間放置しておき、水浴で冷却しつつＫ　ａ　Ｂ
　Ｈ４５ｇ　　（０，１３２モル）を加え、得られた混
合物を一晩放置しておく。この後水分を蒸発させ、蒸発
残留物に水を加えてからクロロホルムで抽出し、該クロ
ロホルム溶液を水で洗浄し、更にＭｇＳＯ４で水を除去
した後ＭｇＳＯ４を濾別した。一方濾液はこれが乾燥す
るまで水分を蒸発させた。蒸発残留物にメタノールを加
え、次いで塩酸添加エタノール溶液（３Ｎ塩酸を含むエ
タノール）を加えて上記混合物を酸性化してから乾燥さ
せ、該乾燥残留物にアセトンを加えて結晶化し該結晶を
濾別した。メタノールによる再結晶化によって３ｇのＣ
ＲＬ４１２２３を得た（収率：３６％）。

Ｍ、　Ｐ、　１ｎｓｔ、　ｚ２６０℃（分解）（実施例
３：コード番号：　ＣＲＬ４１２７０　）３−メチル−
２−フェニルピペラジン０．１６９モルの無水テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）溶液（無水ＴＨＦ２５０ｍｊｌ）
をＡｌＬｉＨ４２５ｇの懸濁液（無水ＴＨＦ）中に加え
、次いで得られた混合物を０．２５時間放置し、この後
これに酢酸エチル８３ｍＪｌをゆっくりと添加する。混
合物を０．２５時間放置後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を慎重に加えてから瀘通し、得られた濾過物を蒸発乾
燥させ、蒸発残留物に水を加えてからクロロホルムで抽
出する。そしてクロロホルム相を水で洗浄した後Ｍｇ５
Ｏ，で乾燥させた。Ｍｇ５Ｏ，を濾別した後濾液を蒸発
乾燥させ、蒸発残留物にメタノールを加え、中間体を塩
酸添加エタノール溶液で酸性化し、得られた混合物を冷
蔵庫中に放置する。

濾過（塩基部が未反応の３−メチル−２−フェニルピペ
ラジン２塩酸塩を除去する為）後、漬液を蒸発乾燥させ
る；蒸発残留物のジエチルエーテル／エタノール混合液
（１：１ｖ／ｖ）による再結晶化によりて、１２ｇのＣ
ＲＬ　４１２７０が得られた（収率：　２５．６％）。

Ｍ　、　Ｐ　、１ｎｓｔ、＝　１９８℃艮遺抹旦 １−イソプロピル−２−メチル−３− （実施例４：コード番号：　ＣＲＬ４１２７１　）３−
メチル−２−フェニルピペラジンジヒドロクロリド（ｃ
　ＲＬ４１２２３　、製造法Ｉによって得られる）　４
２　ｇ　（０，１８９モル）を水に溶解させ水酸化ナト
リウムで中和させ、クロロホルムで抽出し、クロロホル
ム相を水洗した後ＭｇＳＯ４で乾燥させた。瀘通抜濾液
を蒸発乾燥させ、得られた蒸発残留物に無水ＴＨＦを加
えた。

得られた溶液（ＣＲＬ　４１２２３の塩基部を含む）を
ＡＩＬｔＨ４２５ｇ懸濁ＴＨＦ溶液（ＴＨＦｌｏｏｏｍ
　１１　）に加え、その後混合物を０．２５時間放置し
、プロピオン酸エチル９８ｍＡを徐々に加え、該混合物
を０．２５時間放置する。次いで３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を慎重に加えてから濾過し、漬液を蒸発乾燥させ
、蒸発残留物にメタノールを加えて溶解し混合物を塩酸
添加エタノール溶液で酸性化し、冷蔵庫中に放置する。

ＣＲＬ　４１２２３（未反応塩基部から形成された）を
濾別し、瀘液を蒸発乾燥する。蒸発残留物のジエチルエ
ーテル／エタノール混合液による再結晶化によって、７
゜８ｇの油状ＣＲＬ　４１２７１が得られた（収率：１
６％）。

（実施例１１：コード番号：　ＣＲＬ４１２３８　）２
−　（２−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩［Ｍ、
Ｐ、１ｎｓｔ、ｗ２３０℃：フランス国特許公報（ＦＲ
−Ａ−２３５１１０８）に記載された化合物；該特許公
報の第６頁第１行参照］　１８．８６３（０，０７０モ
ル）を水に溶解し水酸化ナトリウムで中和した後、クロ
ロホルムで抽出し、該クロロホルム溶液を水洗してから
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で水を除去し該ＭｇＳＯ４を濾別した
。濾液を蒸発乾燥させ蒸発残留物を無水ＴＨＦ２００ｍ
ｊＺに溶解した。この溶液をＡｌＬｉＨ４１０ｇの無水
ＴＨＦ懸濁液（無水Ｔ　ＨＦ　１００１００Ｏに加え、
得られた溶液を１．０分間放置してから酢酸エチル２０
ｍ１ｌを徐々に加え、この過程で生成される反応中間体
をＯ，Ｓ時間放置後３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え
た。混合物を濾過し濾液を蒸発乾燥させ、蒸発残留物に
水を加えて溶解し、次いでクロロホルムで抽出しクロロ
ホルム溶液を水洗しＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で水を除去した。

ＭｇＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発乾燥させて得られる残
留物をメタノールに溶解し、該混合物を塩酸添加エタノ
ール溶液で酸性化する。冷蔵庫で冷却した後、形成され
る沈殿物（２−（２−クロロフェニル）ピペラジン２塩
酸塩］を濾別し濾液を蒸発乾燥させた。蒸発残留物のア
セトン／エタノール混合液（１：１ｖ／ｖ）による再結
晶化によって７．２ｇのＣＲＬ４１２３８が得られた（
収率：　３４．６％）　、　Ｍ、　　Ｐ、　１ｎｓｔ、
　＝２１５℃（分解） （実施例６；コード番号：　ＣＲＬ４１２０２　）２−
（４−クロロフェニル）ピペラジン（実施例１３の化合
物）　１０　ｇ　（０，０５１２モル）　、　ＮａｔＣ
Ｏｓｌｏ、８０ｇ　（０，１０２モル）、沃化メチル７
．２４ｇ（０，０５１モル）、水１００ｒｎｆＬの混合
物を６時間還流下で加熱する。これを冷却し、クロロホ
ルムで抽出しクロロホルム相を水洗しＭｇＳＯ４で水を
除去した。濾過後、濾液を乾燥させ、乾燥残留物をメタ
ノールに溶解させた後、混合物を塩酸添加エタノール溶
液で酸性化した。これを蒸発乾燥し、蒸発残留物をメタ
ノール／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）で再結晶化すると
、３ｇのＣＲＬ４１２０２が得られた（収率２０．８％
）。Ｍ、Ｐ。

１ｎｓｔ、　＝　２００℃（分解） 毀遺抹１ １．２．４−トリメチル−３−フェニルピペラジン２塩
酸塩 （実施例５；コード番号：　ＣＲＬ４１２７２　）３−
メチル−２−フェニルピペラジン０．１６９モルの無水
ＴＨＦ溶液をＡｌＬｉＨ４２５ＨのＴＨＦ懸濁液（ＴＨ
Ｆ　１０００ｍ　Ａ　）に加える。該混合物を０．２５
時間放置した後、ぎ酸エチル６７ｍλを徐々に加える。

その後混合物を０．２５時間放置し、３Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を慎重に加える。混合物を瀘通し、濾液を蒸
発乾燥し、蒸発残留物に水を加えて溶解し、クロロホル
ムで抽出しクロロホルム溶液を水洗した後ＭｇＳＯ４で
水を除去し、これを瀘通し濾液を蒸発乾燥させ、蒸発残
留物をメタノールに溶解してから、塩酸添加エタノール
溶液で酸性化する。得られた混合物を冷蔵庫内へ放置し
、ＣＲＬ４１２２３　　（相当する未反応塩基部から形
成されている）を濾別し、濾液を蒸発乾燥した後、蒸発
残留物のジエチルエーテル／エタノール混合溶液（１：
１ｖ／ｖ）による再結晶化を行なうと１３ｇのＣＲＬ　
４１２７２が得られた（収率：２８％）、　Ｍ、　Ｐ、
　１ｎｓｔ、　＝１９０℃又遺抹！ １−イソプロピル−３−フェニルピペラジン塩酸塩の合
成 （実施例２；コード番号：　ＣＲＬ４１２３５　）沃化
メチルを沃化イソプロピルに変えること以外は前記■に
示した合成過程を経ることによつて、ＣＲＬ４１２３５
を収率２５％で得ることができる。Ｍ、Ｐ、＝１８０〜
１８２℃（吸湿性化合物） 本発明による化合物について行なった試験は下記の通り
である。

以下の神経精神薬理学的検討において、ＣＲＬ４１２３
８の蒸留水溶液は、雄のマウスに対しては２０　ｍ　ｊ
！　／ｋｇ、雄のラットに対しては５ｍｊ２／ｋｇの量
で腹腔内投与された。

注入溶液のｐＨは、ＣＲＬ４１２３８の濃度に従って下
記の第２表の如く変化する。

第　　　２　　　表 ■、監五 雄のマウスにおいて、腹腔内投与によるＬＤＯ（最大非
致死量）は１２８　Ｂ／ｋｇより大きく、ＬＤ、。。（
試験された動物全てにとっての最小致死量）は２５６　
ｍｇ／ｋｇ以下である。

Ｉｔ、全身・′−動及び　応性 ３匹の動物群を対象とし、投与前、並びにＣＲＬ　４２
２３８の投与後０．２５．０．５０．　１．　２．３゜
２４時間において観察し、以下の様な結果を得た。

１°）マウスにおいて 一水のみを投与したコントロール群に比較して行ｉ１３
及び反応性の明瞭な変化なし、及び−４１Ｑｇ／ｋＨの
投与量で低温症； 投与量１６ｍ７にニ ー０．５〜１時間にかけて鎮静、 一低温症、及び 一１時間の起毛：並びに ）　量６４ｍ／ｋｇニ −３時間の鎮静、 一１時間の呼吸速度の減少、 −０，２５時間の接触反応における反応性低下、並びに 一３時間の低温症、その低温症は投与０．５時間後に最
大効果（−３，２℃）が得られた；及び ２’）ラットにおいて Ｉ与！０．５ｍｇ／ｋｇ、　　２ｍｇ／ｋｇ　、　８ｍ
ｇ／ｋｇ　ニー行動様式１反応性、瞳孔直径及び直腸温
度の変化は、実質的に蒸留水のみを投与したコントロー
ル群と同等；及び 戊−ＩＪＬ３±■ムエ」− 一鎖静並びに３時間の呼吸速度低下、 −接触反応の低下並びに１時間の筋肉緊張、及び 一１時間の適度な散＠。

６匹のマウス群に皮下性で１又は１６ｍｇ／ｋｇのアポ
モルフインを投与する０、５時間前に、ＣＲＬ　４１２
３８を投与した。大量投与（６４ｍｇ／ｋｇ　）でＣＲ
Ｌ　４１２３８はアポモルフイン１６ｍｇ／ｋｇ投与で
誘起される低温症に拮抗し、またアポモルフイン１　ｍ
ｇ／ｋｇ及び１６Ｂ／ｋｇで誘起される正向行動や常開
症に対しては、その投与量で実質的な変化は認められな
かった。

２°）ラットにおいて ＣＲＬ　４１２３８は、アポモルフイン皮下注（０，５
ｍｇ／ｋｇ）　０．５時間前に６匹のラット群に投与さ
れた。ＣＲＬ　４１２３８はアポモルフインによって誘
起される常開症に変化を与えないことが観察された。

■、アンフェタミンとの相互作用 アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ　）は、ＣＲＬ　４１２
３８投与３０分後６匹のラット群に腹腔的投与された。

最高投与量（３２ｍｇ／ｋｇ　）において、ＣＲＬ４１
２３８はアンフェタミンによって誘発される常開症に影
響を与えないことが分かった。

■、レセルピンとの相互作用 レセルピン２．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与４時間後、６匹
のマウス群にＣＲＬ４１２３Ｂを投与した。

ＣＲＬ　４１２３８はレセルピンによって誘発される下
垂症及び低温症に拮抗しないことが分かった。

ＶＩ、オキソトレモリンとの相互作用 オキソトレモリン０．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与０．５時
間前に、ＣＲＬ　４１２３８が６匹のマウス群に投与さ
れた。

１°）ｌ−区亙工ゑ立月 最高投与量（６４ｍｇ／ｋｇ　）においてＣＲＬ４１２
３８はオキソトレモリンの低温作用に拮抗し、一方４　
ｒｎｇ／ｋｇから特に１６及び３２ｍｇ／ｋＨの投与量
ニおいて、ＣＲＬ　４１２３８はそれ自身の投与によっ
て低温症を誘発することが分かった。

２°）敷パニ江工ゑ立」 最高投与量（６４ｍｇ／ｋｇ　）において、ＣＲＬ４１
２３８はオキソトレモリンによって誘発される振載を抑
制することが分かった。

３°）末梢コリン作動性症　に対する作用ＣＲＬ　４１
２３８はオキソトレモリンによって誘発される末梢コリ
ン作動性刺激の徴候に変化を与えないことが分かった。

■、４プレート・襞、牽１．電　ショックに対する作用 上記試験は、ＣＲＬ　４１２３８の投与３０分後に１０
匹のマウス群に行なわれた。

ＣＲＬ　４１２３８は強打状態（ｐｕｎｉｓｈｅｄ　ｐ
ａｓｓｅｓ）に変化を与えず、主要な運動筋肉の麻痺を
招かず、電気ショックによる逼れんや致死効果を悪化さ
せないことが観察された。

■、自発動に・する作用 ＣＲＬ　４１２３８投与０．５時間後、マウス（投与は
６匹、１２コントロ一ル群）をアクチノメータに入れ、
マウスの行動を３０分間記録した。

投与量１　ｍｇ／ｋｇから特に４　ｍｇ／ｋｇ及び６４
ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＣＲＬ　４１２３Ｂはマウスの
自発行動を抑制することが分かった。

透明な仕切りで分割したかごの２区画に３週間マウスを
隣接飼育した後、３匹のマウス群にＣＲＬ　４１２３８
を投与した。３０分後に仕切りを取り除き同じ箱の２グ
ループを同一区画に集合させ１０分間闘争行動を観察し
た。

ＣＲＬ　４１２３８はわずかに闘争数を減少させ′たが
、コントロールマウスが極めて非闘争的であることを考
えると、上記減少は有意ではないと結論された。

Ｘ、種々の薬物によってかき乱された行動形態に屋ココ
ロ笠■ １８時間アクチノメータ内で居住させた後、マウス（投
与は６匹、コントロールは１２匹）に急性低酸素症を引
き起こし［９０秒間の６００　ｍｍＨｇ（即ち約８ｘｌ
Ｏ’　Ｐａ）の減圧、４５秒の真空解放］、次いでアク
チノメータにマウスを入れてから１０分間固有運動性を
記録した。

ＣＲＬ４１２３８は、上記短時間の減圧下においてその
固有運動性が抑制されたマウスの、運動回復に明瞭な改
善効果をもたらさないことが観察された。

３°　）皇１」圃ｔｉ−夏之亘 トリエトヨウ化ガラミン（標準クラーレ作用薬）の３２
　Ｂ／ｋｇ腹腔内投与３０分前に、ＣＲＬ４１２３Ｂを
１０匹のマウス群に投与した。

ＣＲＬ　４１２３８は、クラーレ作用薬によって誘発さ
れる窒息剤酸素欠乏症に続いて起こるｆｌｃ！’及び死
に至るまでの時間を実質的に変化させないことが観察さ
れた。

刈、バルビタールとの相互作 ＣＲＬ　４１２３８の投与半時間後に１０引のマウス群
に腹腔的投与でバルビタール（２２ｏｍｇ／ｋｇ　）を
投与した。

ＣＲＬ４１２３８はパルビタールによって誘発される眠
りの期間に変化を与えないことが分かった。

刈、−・　　に・する作 ＣＲＬ　４１２３８の投与３０分後に、８ｃｍの高さま
で水を入れたビーカーに６匹のマウス群を入れ、この浸
漬後２〜６分の全期間非可動性について調査した。

４　ｍｇ／ｋｇの投与量から特にａ　ｍｇ／ｋｇ　、　
　１６ｍｇ／ｋｇ　、　３２ｍｇ／ｋｇ　、　６４ｍｇ
／ｋｇの投与量において、ＣＲＬ　４１２３８は強制的
に浸漬されてきたマウスの非可動性期間を短縮すること
が観察された。

店、紋型 上述の如き神経精神薬理学的試験全体を通してＣＲＬ４
１２３８は下記の如き作用を発揮することが分かった。

−２：アボモルフィン、レセルピン。

オキソトレモリンをマウスに大量投与することによって
誘発される低温症に対する適度な拮抗作用、及び少量投
与から“絶望“による非可動期間の明瞭な短縮；並びに −延並立」：マウス及びラットにおいて反応性の低下を
伴なう鎮静、マウスにおける低温症、マウスの自発的行
動活性の低下。

窟、比　試験（学的　討 ｒ　ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第１４巻第５９９〜６０１頁（
１９６８）に記載されたｒＩＢ胞を形成する単一の抗体
を検出するための結晶板試験における一層の改良」と題
されるエイ・ジェイ・カニンガム（Ａ、Ｊ、ＣＵＮＮＩ
ＮＧＨＡＭ）の技術による溶解領域（崩壊領域）を形成
する改良についての試験、並びに国立癌研究所シアーナ
ル（Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ｎ　ａｔｉｏｎａ
ｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉ　ｎ５ｔｉｔｕｔｅ）第５１巻第
５号、第１６６９〜１６７６頁（１９７３）に記載の「
羊赤血球に対する応答のＢ　ＣＧ　ＩＩ変性による免疫
相乗作用」と題される論文におけるティ・イー・ミラー
（Ｔ、Ｅ、ＭＩ　ＬＬＥＲ）らの技術による羊の赤血球
についての遅延感作性過度の強度の測定によって、１０
０　ｍｇ／ｋｇ経口投与のＣＲＬ　４１２３Ｂは細脂性
及び体液性免疫能を活性化させることが分かった。

臨床試験において、ＣＲＬ　４１２３８は優れた抗抑制
剤として、殊に（Ｉ）憂うつ型の精神抑うつ症（ｉｆ）
神経症型の抑制状態に煩られされている患者に対して、
有用であることが証明された。推奨される投与量はＣＲ
Ｌ　４１２３８の４５〜９０ｍｇ７日（成人）であり、
特に１５Ｂ含有ゼラチンカプセルを３〜６ゼラチン力プ
セル／日経口で服用するのが好ましい。

ＣＲＬ　４１２３８と同様に、ＣＲＬ４１２２３につい
ての神経精神薬理学的試験が行なわれた。但し、雄のマ
ウスにおける腹腔的投与（２０ｍＡ／ｋｇの容積）、雄
のラットにおける腹腔的投与（５ｍｌＬ／に８の容積）
については、ＣＲＬ　４１２２３をアラビアゴムの水溶
液に懸濁させる（濃度が２５ｇ／ｕより大きいとき）か
、又は蒸留水に溶解させた［濃度が２５　ｇ／ｌ・（ｐ
Ｈ４゜５）以下の場合コ後行なった。

ａ）ｉｆ！ 雄のマウスにおいて、腹腔的投与によるＣＲＬ４１２２
３のＬ　Ｄ　ｏは２５６　ｍｇ／ｋｇより大きく、Ｌ　
Ｄ　＋ｏｏは５１２ｍ３７ｋｇ以下であった。

マウスに腹腔的投与することによって、ＣＲＬ４１２２
３は以下の投与量で以下の作用を発揮した。

２　ｍｇ／ｋｇ　ニ −３時間の適度な散瞳；ｓ＋ｎｇ／ｋｇ−投与１時間後
最大（−１，４℃）になる低温症、及び 一３時間の適度な散瞳； ３２卦ａＬニ ー投与後０，２５時間後から始まる鎮静、−投与後０．
５時間に最大（−３，３℃）に達する低温症、 一３時間の適度な散瞳、 一起毛、及び 一呼吸困難、並びに １２８ｍ／ｋｇニ ー投与動物の％に一通性の鎮静（０，２５時間）及び接
触に対する恐怖反応や反応性を伴なった（１時間の）投
与１時間後における興奮、一呼吸困難、 一起毛、 一投与０．５時間後最大（−２，３℃）に達する低温症
、及び 一３時間の散瞳。

２°）ラットにおいて 雄のラットに腹腔内投与することによって、ＣＲＬ４１
２２３は以下の投与量で以下の作用を発揮した； Ｌ邦ハＬニ −３時間の適度な散瞳； ユ旦ａおしニ −２時間の鎮静、 一起毛、及び 一３時間の実質的な散瞳； １６ｍｇ／ｋｇ　ニ ー接触に対する筋肉の緊張及び反応性の低下を伴なう、
２時間の鎮静、 一起毛、及び 一３時間の実質的な散瞳；並びに １土ムムＬニ ー投与０．２５時間後−過性の鎮静、 それに引き続く接触及び音に対する反応性の増加を伴な
う３時間の興奮、 一呼吸困難、 一〇、５時間の起毛、及び 一３時間の適度な散瞳。

Ｃ）中経　申　理８・作用 ＣＲＬ　４１２３８で行なったのと同様の試験をＣＲＬ
　４１２２３についても全般的に行なったところ、次の
様な神経精神薬理学的作用を発揮することが分かった。

一アポモルフイン、レセルピン、オキソレモリンによフ
て誘発される低温症に対する拮抗作用、一方絶望による
非可動期間の減少作用として説明される抗抑制作用； 一投与量依存的な２相性作用ニ ーその２相性とは少量投与において鎮静作用を有するこ
と： ・マウスの自発的行動活性の減少、及び低温症；並びに 一他方その２相性とは大量投与における興奮作用を有す
ること： ・バルビタールによって誘発される眠りの拮抗作用、 ・接触反応の適度な増加、 ・アポモルフイン及びアンフェタミンによって誘発され
る常開症の活性化 ・マウスの自発的行動活性の過度な増加、減圧下帯閉空
間内に短時間さらされることによって抑制状態になった
マウスの可動性回復の増加；及び最後に 一末梢α−アドレナリン刺激によって説明される作用、 それは、レセルピンによりて誘発される下垂症に対する
拮抗作用、散瞳、起毛、並びにオキソトレモリンによっ
て誘発される振戦の明瞭な拮抗作用によって説明される
。

ｄ）塩箆星豆 ＣＲＬ　４１２２３は、生理的血清溶液（使用された最
大濃度：　５６ｇ／Ｊ！　；　ｐＨ４）の状態で十二指
腸内投与されることによってその心血管作用が検討され
た。

１°）ネンブタール麻酔された犬（体重：１３．９ｋｇ
）に、十二指腸からＣＲＬ　４１２２３を０．１゜０．
５　、　１．２．５　、　５．　１０．　２０ｍｇ／ｋ
ｇの濃度で連続的に投与し、血圧、心拍数、大腿動脈血
流量、を髄動脈血流量、直腸温度、皮膚温度を夫々測定
した。

ＣＲＬ　４１２２３は、２．５ｍｇ／ｋＨの投与量から
収縮期血圧を増加させることによって徐々に血圧を増加
させ、心拍数には変化を与えず、大腿動脈血流量を減少
させ、２０　ｍｇ／ｋｇの投与量からを髄動脈の血流量
を増加させ、直腸温度及び皮膚温度を適度に増大させる
ことが分かった。

２°）蓄積投与量が３９．１Ｂ／ｋｇになフた同−検体
犬を用い、十二指腸内投与によってイソプレナリンの作
用を検討してみたが、変化を与えないことがわかった。

インブレナリン１０　ｍ　ｇ／ｋｇの投与によフてコン
トロール群の拡張期血圧は１３６ｍロＨｇ（即ち約１．
８１Ｘ　１０’　Ｐ、　）から２４ｍｍＨｇ（即ち約３
．２　ｘｌＯ’　Ｐ、）に低下したにもかかわらず、Ｃ
ＲＬ　４１２２３投与後においては１３２ｍｍＨｇ（即
ち約１．７５ｘ　１０’　Ｐ、）から２４ｍｍＨｇ（即
ち約３．２８ＩＯ３Ｐ、）であり、心拍数はコントロー
ル群が１６０拍／分から２７０拍／分に変化したのに対
し、投与群においては１９０拍／分から２６０拍／分で
あフた。

３°）同−検体大にノルエピネフィリンを投与すること
により誘発される高血圧は、ＣＲＬ４１２２３によって
著じるしい増加をみた。ＣＲＬ４１２２３投与後におい
ては、２　ｍｇ／ｋｇのノルエピネフィリンによって収
縮期血圧は１６０ｍｍＨｇ（即ち約２．１３Ｘ　１０’
　Ｐ、　）から３４４ｍｍＨｇ（即ち約４．５８Ｘ　１
０’　Ｐ、　）に増加した。これに対しコントロール群
は、１５２ｍｍＨｇ（即ち約２．０２Ｘ１０’Ｐ、）か
ら２８０ｍｍＨｇ（即ち約３．７３ｘ１０’Ｐ、）に増
加したという状況であった。

ｅ）臨床的検討 成人における臨床的検討において、ＣＲＬ４１２２３は
経口投与でＣＮＳに対する優れた抗抑制作用を示し、又
１５０〜２５０　ｍ３７日の経口投与によって不眠症に
対して極めて高い評価を得た。

経口投与量としては、ＣＲＬ　４１２２３を１００ｍｇ
含有するゼラチンカプセルで２力プセル／日が推奨され
る。

ｆ）似９」「色物 本発明に係る他の化合物、殊にＣＲＬ４１２３５　　（
例実施例２）　、　ＣＲＬ４１２７０　　（実施例３）
。

ＣＲＬ４１２７１　　（実施例４）　、　ＣＲＬ４１２
７２　　（実施例５）　、　ＣＲＬ４１２０２　　（実
施例８）、ＣＲＬ４１２２８　　（実施例９）　、　Ｃ
ＲＬ４１２３４　　（実施例１０　）　、、ＣＲＬ４１
２３９　　（実施例１２）について、神経精神薬理学的
試験が行なわれたが、これらは全て拮抗性作用（アポモ
ルフイン、レセルピン。

オキソトレモリンによる低温症の拮抗作用、一方絶望に
よる非可動性期間短縮によって説明される）及び鎮静作
用（マウスに誘発される低温症、一方マウスの自発的活
動活性の低下によ）て説明される）を有している。

しかしながら、次の化合物については下記の如き特別の
生体内活動態様に注目すべきである。

−逆説的に言えばＣＲＬ４１２７０　　（実施例３）及
びＣＲＬ４１２３９　　（実施例１２）は、大量投与量
においてマウスのバルビツールによる眠り期間を短縮さ
せる； −ＣＲＬ４１２３Ｓ　　（実施例２　）　、　ＣＲＬ４
１２０２（実施例８）、ＣＲＴ、４１２０３　　（実施
例７）。

ＣＲＬ４１２２Ｂ　　（実施例９　）　、　ＣＲＬ４１
２３９（実施例１２）は末梢α−アドレナリン刺激作用
を発揮する； −ＣＲＬ４１２１１　　（実施例８）は、治療的観点か
ら抗抑制剤として有用な鎮静作用を有している；及び −ＣＲＬ４１２３４　　（実施例１０）は経口胃内投与
によって主として投与後０．５時間で発現する抗抑制作
用、及び特に有益な鎮静作用を有している。

尚本発明実施例２〜１０及び１２の化合物に関する数字
的試験結果、とりわけ雄のマウスに十二指腸内投与した
際の毒性及び鎮静作用（この場合前記化合物によって誘
発される低温症）を後記第３表に挙げておく。

胚子奇形発生の検討が雌のバーガンディ（Ｂ　ｕｒｇｕ
ｎｄｙ　）ラビット（妊娠前の体重は約２９００ｇ　）
を用いて行なわれた。パーガンディ種のラビットは淡黄
かっ色の柔毛を有しており、一般に雌は２〜１０才が入
り混ざっている。

妊娼１日目（即ち雄が雌のかごの中に入れられた日）、
雌のバーガンディラビットは投与量毎あるいは試験され
る化合物毎に１０匹の群に分けられ、コントロール群と
しては１５検体が用意された。コントロール群には全く
投与せず、一方投与群には腹式胃宋養法を妊娠５〜１８
日目まで実施しつつテスト化合物５及びｓ　ｏ　ｍｇ／
ｋｇを投与した。そして調査の為妊娠２８日目に帝王切
開を行なった。

（ｉ）投与群の中で少なくとも１匹の胎児に奇形が認め
られるラビットの数、及び （ｉｔ）１以上の奇形を有する胎児の総数得られた結果
は、先のフェニルピペラジンと違って、本発明化合物特
にＣＲＬ　４１２３８が有害な胚子奇形を発生しないと
いうものであった。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｒ＿１：Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＿２：
   Ｈ又は炭素数１若しくは２のアルキル基、Ｒ＿３：Ｈ又
   は炭素数１〜４のアルキル基、Ｘ：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢ
   ｒ、但しＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘのうち少なくとも
   １つはＨと異なる） で示されることを満足し、且つ３−メチル−２−フェニ
   ルピペラジン、１−イソプロピル−３−フェニルピペラ
   ジン、１−エチル−２−メチル−３−フェニルピペラジ
   ン、１−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピペ
   ラジン、１，２，４−トリメチル−３−フェニルピペラ
   ジン、２−（３−クロロフェニル）ピペラジン、２−（
   ２−フルオロフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロ
   フェニル）ピペラジン。 一般式（ I ＿０）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿０） （Ｘ＿０：Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ、Ｒ＿２、Ｒ＿３は上
   記のものと同じ、但しＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３のうち少
   なくとも１つはＨと異なる） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン、
   これらの付加塩よりなる群から選択されるものであるこ
   とを特徴とするフェニルピペラジン誘導体またはその付
   加塩。
2. （２）一般式（ I ＿０）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿０） （Ｘ＿０：Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   は上記第１項のものと同じ、但しＲ＿１、 Ｒ＿２、Ｒ＿３のうち少なくとも１つはＨと異なる） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン誘
   導体並びにその付加塩である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
3. （３）上記Ｘ＿０が２位の位置に置換されたＦ、Ｃｌ又
   はＢｒである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. （４）２−（２−フルオロフェニル）ピペラジンまたは
   その付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。
5. （５）１−エチル−３−（２−フルオロフェニル）ピペ
   ラジンまたはその付加塩である特許請求の範囲第２項に
   記載の化合物。
6. （６）３−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその
   付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. （７）１−エチル−３−（２−クロロフェニル）ピペラ
   ジンまたはその付加塩である特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物。
8. （８）１，２，４−トリメチル−３−フェニルピペラジ
   ンまたはその付加塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。
9. （９）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｒ＿１：Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＿２：
   Ｈ又は炭素数１若しくは２のアルキル基、Ｒ＿３：Ｈ又
   は炭素数１〜４のアルキル基、Ｘ：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢ
   ｒ、但しＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘのうち少なくとも
   １つはＨと異なる） で示されることを満足し、且つ３−メチル−２−フェニ
   ルピペラジン、１−イソプロピル−３−フェニルピペラ
   ジン、１−エチル−２−メチル−３−フェニルピペラジ
   ン、１−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピペ
   ラジン、１，２，４−トリメチル−３−フェニルピペラ
   ジン、２−（３−クロロフェニル）ピペラジン、２−（
   ２−フルオロフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロ
   フェニル）ピペラジン。 一般式（ I ＿０）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿０） （Ｘ＿０：Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   は上記のものと同じ、但しＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３のう
   ち少なくとも１つはＨと異なる） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン、
   これらの付加塩よりなる群から選択されるフェニルピペ
   ラジン誘導体またはその付加塩の薬理学的有効量を、生
   物学的に許容し得る賦形剤と共に含有することを特徴と
   する治療組成物。
10. （１０）下記（Ａ）、（Ｂ）または（Ａ）〜（Ｃ）の過
    程によって 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｒ＿１：Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＿２：
    Ｈ又は炭素数１若しくは２のアルキル基、Ｒ＿３：Ｈ又
    は炭素数１〜４のアルキル基、Ｘ：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢ
    ｒ、但しＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘのうち少なくとも
    １つはＨと異なる） で示されることを満足し、且つ３−メチル−２−フェニ
    ルピペラジン、１−イソプロピル−３−フェニルピペラ
    ジン、１−エチル−２−メチル−３−フェニルピペラジ
    ン、１−イソプロピル−２−メチル−３−フェニルピペ
    ラジン、１，２，４−トリメチル−３−フェニルピペラ
    ジン、２−（３−クロロフェニル）ピペラジン、２−（
    ２−フルオロフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロ
    フェニル）ピペラジン。 一般式（ I ＿０）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿０） （Ｘ＿０：Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
    は上記のものと同じ、但しＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３のう
    ち少なくとも１つはＨと異なる） で示される（ハロゲノフェニル）アルキルピペラジン、
    これらの付加塩よりなる群から選択されるフェニルピペ
    ラジン誘導体またはその付加塩を製造することを特徴と
    するフェニルピペラジン誘導体またはその付加塩の製造
    方法。 （Ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （Ｘ及びＲ：上記と同じ） で示される１−フェニルアルカン−１，２−ジオンと、 Ｈ＿２ＮＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２（III） で示されるエチレンジアミンを反応させて一般式▲数式
    、化学式、表等があります▼（IV） （Ｘ及びＲ＿２：上記と同じ） で示される２−フェニルジヒドロピラジンを得る過程、 （Ｂ）上記（Ａ）の過程に引続き一般式（IV）の化合物
    に、還元剤を加えて還元し、一般式（ I ）においてＲ
    ＿１＝Ｒ＿３＝Ｈである２−フェニルピペラジンを得る
    過程、 （Ｃ）上記（Ｂ）で得られた一般式（ I ）においてＲ
    ＿１＝Ｒ＿３＝Ｈの化合物をアルキル化反応に付すこと
    により炭素数１〜４のアルキル基をＲ＿１として、又は
    炭素数１〜４のアルキル基をＲ＿１及びＲ＿３として導
    入する過程。
11. （１１）還元剤としてＬｉＡＩＨ＿４及びＮａＢＨ＿４
    から選ばれる還元剤を用いる特許請求の範囲第１０項に
    記載の製造法。