DE3420782A1

DE3420782A1 - Verfahren zur herstellung von 2-cyclohexylpiperazinen

Info

Publication number: DE3420782A1
Application number: DE19843420782
Authority: DE
Inventors: Rüdiger Dr. 5060 Bergisch Gladbach Schubart; Heinz Dr. 5653 Leichlingen Ziemann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1984-06-04
Filing date: 1984-06-04
Publication date: 1985-12-05

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Cyclohexylpiperazinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyclohexylpiperazinen.
Es wurde gefunden, daß man 2-Cyclohexylpiperazine der Formel (II) erhält, wenn man 2-Phenylpiperazine der Formel (I) in etherischen Lösungsmitteln über Ruthenium-Katalysatoren hydriert.
In den Formeln können R1, R2, R3, R4 und 5 gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutungen haben: Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen Hydroxy, Halogen, insbesondere Fluor, Alkoxy mit 1-4-Kohlen- stoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil insbesondere Methylamino oder Dimethylamino, Aminocarbonyl, Benzyloxy, Piperidino, Piperazinyl, Cyclohexyl, Thiazolyl oder Imidazolyl.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen 1-3 der Reste R1-R5 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung haben, wobei die übrigen Reste Wasserstoff bedeuten.
Die als Ausgangsprodukte benötigten 2-Phenylpiperazine sind bekannt, siehe z. B. W. R. Roderick, Howard I.
Platte, C. B. Pollard, J. Med. Chem. 9 (2), 181 (1966).
Als Hydrierungskatalysatoren werden Ruthenium/Aluminiumoxid-Katalysatoren, insbesondere 5-prozentige, verwendet. Von diesen Katalysatoren verwendet man 1-30 Gewichtsteile, vorzugsweise 10-20 Gewichtsteile pro Gewichtsteil Ausgangsprodukt. Die Hydrierung wird in etherischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Der Temperaturbereich bei der erfindungsgemäßen Hydrierung liegt bei 50-2000C, vorzugsweise bei 120-1800C, besonders bevorzugt bei 150-170°C, der Wasserstoffdruck bei 30-300 bar, vorzugsweise bei 100-200 bar besonders bevorzugt bei 140-160 bar. Anstelle der 2-Phenylpiperazine können als Ausgangsprodukte auch Hydrochloride eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße Hydrierung wird dann vorzugsweise in wässriger Lösung durchgeführt und führt zu den Hydrochloriden der 2-Cyclohexylpiperazine.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren durchgeführt. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind beispielsweise solche, die aus Ruthenium oder Ruthenium-Verbindungen bestehen oder diese enthalten. Bei den Rutheniumverbindungen kann es sich beispielsweise um Oxide, Hydroxide und/oder Oxidhydrate handeln. Zusätzlich können die Metalle, Kupfer, Vanadin, Molybdän, Chrom und/oder Mangan, sowie Verbindungen dieser Metalle zugegen sein.
Die Hydrierkatalysatoren können ausschließlich oder überwiegend aus Ruthenium oder Rutheniumverbindungen bestehen, diese können aber auch auf Trägermaterialien aufgebracht sein. Als Trägermaterialien für Ruthenium oder die Ruthen iumverb indungen kommen beispielsweise in Frage: anorganische Materialien wie Kieselgur, Kieselsäure, Aluminiumoxide, Alkali- und Erdalkalisilikate, Aluminiumsilikate, Montmorillonit Zeolithe, Spinelle, Dolomit, Kaolin, Magnesiumsilikate, Zirkonoxid, Zinkoxid, Calciumcarbonat, Siliciumcarbid, Aluminiumphosphat, Borphosphat, Asbest, Aktivkohle oder Bariumsulfat, aber auch organische Materialien, beispielsweise natürlich vorkommende oder synthetische Verbindungen mit hohen Molekulargewichten wie Seide, Polyamide, Polystyrole, Zellstoff oder Polyurethane. Bevorzugt sind anorganische Trägermaterialien. Das Trägermaterial kann beispielsweise in Form von Kugeln, Strängen, Fäden, Zylindern, Polygonen oder in Pulverform vorliegen.
Derartige Trägerkatalysatoren können im allgemeinen 0,5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% Ruthenium oder Rutheniumverbindungen, bezogen auf die Gesamtmasse des Trägerkatalysators, enthalten.
Das Ruthenium oder die Rutheniumverbindungen können dabei homogen im Trägermaterial verteilt sein, bevorzugt sind jedoch Katalysatoren, in deren äußerer Schicht oder auf deren Oberfläche das Ruthenium oder die Rutheniumverbindungen abgelagert sind. Die Herstellung und die Formgebung von Katalysatoren, die im erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden können, kann in bekannter Weise erfolgen (siehe beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band IV, 1c, Teil I, S. 16-26, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1980).
Bevorzugte Trägerkatalysatoren sind Ruthenium auf Kohle, Ruthenium und Rutheniumdioxid auf Aluminiumoxid und Ruthenium auf Kieselsäure.
Bevorzugte Hydrierkatalysatoren, die ausschließlich oder überwiegend aus Rutheniumverbindungen bestehen, sind beispielsweise oxidische Katalysatoren wie Rutheniumoxid, Rutheniumhydroxid und Rutheniumoxidhydrat.
Der Hydrierkatalysator kann in das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise in Mengen von 0,05 bis 5 Gew.-% Ruthenium, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches, eingesetzt werden. Vorzugsweise beträgt diese Menge 0,1 bis 1 Gew.-%.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können auch Gemische aus zwei oder mehreren der genannten Hydrierkatalysatoren verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere folgende 2 -Cyclohexylpiperazine hergestellt werden: 2- Cyclohexylpiperazin 2-(2-Methylcyclohexyl)-piperazin 2-(3-Methylcyclohexyl)-piperazin 2-(4-Methylcyclohexyl)-piperazin 2-(2-Methoxycyclohexyl)-piperazin 2-(3-Methoxycyclohexyl)-piperazin 2-(4-Methoxycyclohexyl)-piperazin 2-(2-Hydroxicyclohexyl)-piperazin 2-(3-Hydroxicyclohexyl)-piperazin 2-(4-Hydroxicyclohexyl)-piperazin 2-(2-Aminocyclohexyl)-piperazin 2-(3-Aminocyclohexyl)-piperazin 2-(4-Aminocyclohexyl)-piperazin 2-(2-Dimethylaminocyclohexyl)-piperazin 2-(3-Dimethylaminocyclohexyl)-piperazin 2-(4-Dimethylaminocyclohexyl)-piperazin 2-(2-Aminocarbonylcyclohexyl)-piperazin 2-(3-Aminocarbonylcyclohexyl)-piperazin 2-(4-Aminocarbonylcyclohexyl)-piperazin 2-(2-Pyrazinylcyclohexyl)-piperazin 2-(3-Pyrazinylcyclohexyl)-piperazin 2- (4-Pyrazinylcyclohexyl) -piperazin 2-(2-Benzyloxycyclohexyl)-piperazin 2- (3-Benzyloxycyclohexyl) -piperazin 2-(4-Benzyloxycyclohexyl)-piperazin Die erfindungsgemäß hergestellten 2-Cyclohecylpiperazine dienen zur Herstellung von antibakteriellen Wirkstoffen, insbesondere von durch einen Cyclohexylpiperazinorest substituierten 3-Chinoloncarbonsäuren. Ein Beispiel für eine solche Weiterverarbeitung, die Gegenstand unserer Anmeldung vom gleichen Tag ist (Le A 23 081), wird durch das nachstehende Formelschema erläutert: Beispiel 1 2-Cyclohexylpiperazin 52 g 2-Phenylpiperazin werden in 150 ml Tetrahydrofuran bei 150-1600C mit 10 g Ruthenium auf Aluminiumoxid (5%ig) bei einem Wasserstoffdruck von 160-200 bar hydriert.
Anschließend wird der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird eingedampft und das zurückbleibende 2-Cyclohexylpiperazin im Vakuum destilliert, Kp16 131ob; man erhält 49 g 2-Cyclohexylpiperazin vom Schmelzpunkt 82-830C; Nach GC 100 % rein.
In analoger Weise erhält man: 2-(4-Methylcyclohexyl) - Kp16 138-1390C piperazin 20 2-(4-Methoxycyclohexyl)- nD 1,4916 piperazin.
Isomerengemische

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Cyclohexylpiperazinen der Formel (II) in der R1, R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Aminocarbonyl, Benzyloxy, Piperidino, Piperazinyl, Cyclohexyl, Thiazolyl oder Imidazolyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenylpiperazine der Formel (I) in der R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutung haben, in Lösungsmitteln über Ruthenium Katalysatoren hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Ruthenium auf Aluminiumoxid verwendet -
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Ruthenium auf Kohle verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Tetrahydrofuran durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei Temperaturen von 50-2000C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei Temperaturen von 150-1700C durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei 100-200 bar Wasserstoffdruck durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei 150-160 bar Wasserstoffdruck durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung über 1-30 Gewichtsteilen, vorzugsweise 10-20 Gewichtsteilen Katalysator pro Gewichtsteile Ausgangsprodukt durchführt.
10. Verfahren zur Herstellung von 2-Cyclohexylpiperazinhydrochloriden der Formel (IIa) in der R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenylpiperazinhydrochloride der Formel (Ia) in wäßriger Lösung über Ruthenium-Katalysatoren hydriert.