AT350059B - Verfahren zur herstellung von neuen ringsubstituierten pyrazino-isochinolin- derivaten und ihren salzen und optisch aktiven formen - Google Patents

Description

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    VerfahrenEs   H oder Alkyl, R4 H oder Alkyl,   R5   (H, H) oder (H, Alkyl), 
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Alkyl,Hai F, Cl oder Br und
X 0 oder S bedeutet, worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen und worin ferner R2 COR ist, wenn R   und R bis R   gleichzeitig H und X 0 bedeuten, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und ihrer optisch aktiven Formen. 



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (1) bei guter Verträglichkeit wertvolle parasitologische und pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind unter anderem als wertvolle Anthelmintica wirksam und entfalten insbesonders ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Trematoden. Ferner können Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, insbesondere psychotrope, ausserdem blutdruckbeeinflussende, insbesondere blutdrucksenkende Wirkungen auftreten. 



   Ausserdem können sich tranquillierende, adrenolytische und muskelrelaxierende Wirkungen zeigen, die nach hiefür geläufigen Methoden festgestellt werden können. Die genannten Wirkungen können z. B. an Mäusen, Ratten und Rhesus-Affen ermittelt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (1) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelmintischen Wirkungen, und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. 



   Die bei der Definition der Reste R1 bis   Rii   und auch die weiter unten genannten Alkyl- und Alkoxygruppen können jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen. Vorzugsweise besitzen diese Gruppen jeweils 1 oder 2 C-Atome. 



  Alkyl bedeutet dementsprechend vorzugsweise Methyl, ferner auch Äthyl, in zweiter Linie Propyl, Isopropyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, Alkoxy ist in erster Linie Methoxy, ferner Äthoxy, weiterhin auch Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy oder tert. Butoxy. 



   Im einzelnen bedeutet der Rest Ri vorzugsweise H, ferner OH. Der Rest   R2   bedeutet vorzugsweise COR9, jedoch sind auch die Verbindungen, in denen der Rest R2 H bedeutet, von Wichtigkeit. Der Rest ES ist vorzugsweise H, ferner Methyl. Der Rest   : a4   ist vorzugsweise H oder Methyl. Der Rest R5 steht vorzugsweise für 2 Wasserstoffatome oder für ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe. Mindestens einer der Reste R6 und R7 ist vorzugsweise H. Im übrigen bedeuten diese Reste bevorzugt NH2, F, Cl, Br oder   CHs.   



   Der Rest R9 bedeutet vorzugsweise eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 C-Atomen, insbesondere eine Cyclohexylgruppe, sowie eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe. Bevorzugte Substituenten der Phenylgruppe sind Fluor- oder Aminogruppen, die sich jeweils in p-und m-Stellung befinden 

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 können. Der Rest   R   bedeutet auch vorzugsweise eine in 2-, 3-oder 4-Stellung gebundene Pyridylgruppe oder   Rit .   Der Rest   R   bedeutet ferner z. B. auch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Cyclopentyl oder Cyclo- heptyl. 



   Unter den Bedeutungen von Hal sind Fluor und Chlor bevorzugt. 



  Dementsprechend sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel   (1)   von Bedeutung, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. 



   Gegenstand der Erfindung ist   ein Verehren zur Herstellung von Verbindungen   der Formel (1) sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allge- meinen Formel 
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 worin die Reste   Ri bis Ri,   X und Hal die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz einer solchen Verbindung reduziert, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere bei Temperatu- ren   zwischen -80 und +2000C, katalytisch, gegebenenfalls   asymmetrisch hydriert, und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel   (I)   in ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit Säuren überführt und/oder dass man eine Base der   Formel a)

     aus einem ihrer   Säureadditionssalze   in Freiheit setzt und/oder dass man eine erhaltene racemische Verbindung der Formel   (I)   in ihre optisch aktiven Formen spaltet. 



   Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu (I) umsetzt. 



   Die Hexahydro-pyrazino-isochinolinderivate der Formel (I) sind durch Reduktion der Verbindungen der Formel   (ll)   erhältlich, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen   etwa -80 und+2500C   in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels. 



   Die Verbindungen der Formel   (H)   entsprechen denjenigen der Formel (I), enthalten aber zusätzlich in llb (l)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung. 



   Zur Reduktion bedient man sich vorzugsweise der katalytischen Hydrierung. Als Katalysatoren eignen sich für die Hydrierung beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie Kupferchrom-oxyd. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z. B. Kohle, Calciumcarbonat oder   Strontiumcarbonat),   als Oxyde oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmässig als   Raney-Metalle   eingesetzt. 



  Es ist auch möglich, Komplexverbindungen von Schwermetallen als Katalysatoren zu verwenden, z. B. löslicheRhodiumkomplexe wie   dasHydridocarbonyl-tris-(triphenylphosphin)-rhodium. Man kannbei   Drucken zwischen etwa 1 und 200 at und bei Temperaturen zwischen   etwa -80 und +2000C, vorzugsweise   zwischen 20 und 1000C hydrieren. Die Umsetzung kann in saurem, neutralem oder basischem Bereich durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines der oben bereits genannten inerten Lösungsmittel oder auch in Gegenwart von Carbonsäuren wie Essigsäure oder Estern wie Äthylacetat. Bevorzugt hydriert   man an Raney-Nickel   oder einem der genannten Platin- oder Palladiumkatalysatoren in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur und normalem Druck. 



   Die Reduktion kann auch so gelenkt werden, dass der eine der beiden möglichen Antipoden der Verbindungen (I) allein oder wenigstens in überwiegendem Masse entsteht. Das gelingt   z. B.   durch asymmetrische Hydrierung, bei der als Katalysator z. B. Raney-Nickel in Betracht kommt, das vorher mit asymmetrisch   modifizierendenReagentien   behandelt ist, z. B. mit Lösungen optisch aktiver Hydroxy- oder Aminosäuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Alanin, Isoleucin, Lysin, Phenylalanin, Valin oder Leucin. 



   Weiterhinlassen sich   als Katalysatoren für eine asymmetrische Hydrierung in heterogener Phase Schwer-   metall-Katalysatoren verwenden, die auf natürliche oder künstliche Polymeren aufgezogen sind, z. B. Palladium oder Platin auf Seide oder auf speziell präparierten   Silicagel- oder Polyaminosäure-Trägern,   wie sie in der Literatur beschrieben sind. In homogener Phase gelingt eine asymmetrische Hydrierung z. B. an löslichen Rhodium-Komplexen. Die asymmetrische Hydrierung wird unter den oben angegebenen Bedingungen vorgenommen, vorzugsweise bei 1 bis 3 at und bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 50 C. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind teilweise bekannt ; soweit sie nicht bekannt sind, sind sie 

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 mel (II) sind durch Dehydrierung der entsprechenden gesättigten Verbindungen mit Schwefel, Selen, Chlor-   anil   oder einem andern Dehydrierungsmittel erhältlich. Die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen ist insbesondere dann von Interesse, wenn die in   llb (l)-Stellung   gesättigte Verbindung [die unter die Formel   (1)   fällt] als optisch aktiver Antipode vorliegt und weniger wirksam ist als einer der andern   möglichen Anti-   poden.

   In diesem Falle kann der weniger wirksame Antipode durch Dehydrierung in die Verbindung   (H)   und durch anschliessende Hydrierung in das (wirksamere) gesättigte Racemat der Formel ([) oder durch asymmetrische Hydrierung weitgehend in den wirksameren Antipoden der Formel (1) umgewandelt werden. 



   Eine Base der Formel   (1)   kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche   Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.

   B.   Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Phos- 
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 säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure,   Malonsäure,   Bernsteinsäure, Pimelinsäure,   Fumarsäure, Maleinsäure,   Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure,   Gluconsäure,   Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfon- 
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   Die freien Basen der Formel   (I)   können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden. Analog können die sauren Verbindungen der Formel (1) aus ihren Metall- oder Ammoniumsalzen durch Behandlung mit einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden. 



   Bei einigen der oben beschriebenen Produkte ist die Konstitution unbestimmt. Die Stellung der Substituenten ist bei derartigen Verbindungen im folgenden mit einem Fragezeichen oder einer Alternativangabe gekennzeichnet   ;"....-8 ( ?)-Brom...." bedeutet z. B.,   dass in dem betreffenden Produkt das Bromatom vermutlich in der 8-Stellung steht, dass die Stellung aber nicht gesichert ist ;".... 8 (oder   ll)-Nitro...."   bedeutet, dass in der betreffenden Verbindung die Nitrogruppe mit hoher Wahrscheinlichkeit in 8-oder 11-Stellung steht, dass die exakte Position der Nitrogruppe aber nicht gesichert ist. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   besitzen mindestens ein Asymmetriezentrum in   llb-Stellung.   Sie können bei entsprechender Substitution weitere Asymmetriezentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Weisen die Verbindungen zwei oder mehr Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie, in reiner Form isolieren kann. 



   Es ist jedoch auch möglich, dass vorwiegend oder ausschliesslich nur eines der möglichen Racemate erhalten wird. Das ist insbesondere dann der Fall, wenn man von einem sterisch einheitlichen Ausgangsstoff ausgeht. In diesem Zusammenhang sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (1) zu nennen, in denen der Rest R4 von H verschieden ist, insbesondere Methyl bedeutet. Diese Produkte werden im folgenden   als "cis"-Verbindungen   bezeichnet, wenn die Wasserstoffatome in   6- und llb-Stellung cis-ständig   angeordnet sind. (Zum   Beispiel".... 6-cis-methyl.... "),   andernfalls   als"trans"-Verbindungen.   Die stereochemische Zuordnung erfolgte mit hoher Wahrscheinlichkeit, jedoch nicht mit absoluter Sicherheit. 



   Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit 3inem optisch aktiven Trennmittel Diastereomeren gebildet. Zum Beispiel kann man ein Racemat der Formel   (1),   das eine basische Gruppe, z. B. eine Aminogruppe trägt, mit einer optisch aktiven Säure in das entsprechende Salz umwandeln. Als Säuren eignen sich z. B. die rechts-und linksdrehenden Antipoden von Wein- 
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    Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure,Milchsäure,     2- Pheny1buttersäure,   Dinitrodiphensäure oder Chinasäure. Racemate der Formel   (1),   die eine saure Gruppe, z.

   B. eine   Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe   enthalten, können analog mit einer optisch aktiven Base umgesetzt werden, z. B. mit Strychnin, Brucin, Chinin oder einer der optisch aktiven Formen von   1-Phe-   lyläthylamin. Die erhaltenen diastereomeren Gemische können anschliessend durch Kristallisation oder durch manuelles Auslesen getrennt werden. Die gewünschten optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der Fornel (I) lassen sich schliesslich durch hydrolytische Zerlegung der isolierten diastereomeren Salze gewinnen. 



   In den nachfolgenden Beispielen   bedeutet "übliche Aufarbeitung" : : Man   setzt, falls erforderlich Wasser md/oder ein organisches Extraktionsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Äther zu, trennt ab, wäscht 

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 die organische Phase mit verdünnter   Salzsäure   (falls das Produkt nicht basisch ist) und mit Wasser, trennt ab, trocknet über Magnesium- oder Natriumsulfat, dampft ein und reinigt das Rohprodukt durch Kristallisation und/oder Chromatographie. 



   Die   IR-Spektren   sind in KBr aufgenommen. 



   Die Abkürzung"-HPI"bedeutet nachstehend 
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 isochinolin [erhältlich durch   Cyclisierung   von 1-(2-m-Tolyläthyl)-4-benzoyl-piperazin-2, 6-dion mit Polyphosphorsäure] in 200 ml Methanol an 1, 5 g   Raney-Nickel   bei   200C   und Normaldruck. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man   2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI,   Fp. 162 bis   1630C.   



   Ausbeute : 89%. 
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    1-Stellung2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-llb-methyl-HPI,   Fp. 143 C 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, Äthanolsolvat, Fp. 2260C 
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   2-Benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI,   Fp. 1570C
2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, Fp. 162 bis   1630C  
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, Fp. 1580C   1-Hydroxy-2- (pyridyl-2-carbonyl)-4-oxo-HPI,   Fp. 1400C 
Beispiel 2:

   Manhydriert 3,2 g 2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-1,2,3,11b-tetrahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin [erhältlich aus 1-Benzoyl-3-oxo-5-p-tolyl-piperazin mit   Trimethylsilylchlorld/Triathylamin   und   Chloressigsäuretrimethylsilylester   zu 1-Benzoyl-3-oxo-4-carboxymethyl-5-p-tolylpiperazin, Umsetzung mit flüssigem HF zu 2-Benzoyl-4,7-dioxy-9-methyl-HPI und Reaktion mit Trimethylsilylchlorid/Zink in   Diäthylätherl   in 50 ml THF an 200 mg Pt02 bei   20 C   und Normaldruck, filtriert, dampft ein und erhält   2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI,   Fp. 162 bis 1630C. 



   Ausbeute : 84%. 



   Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden, in llb, 1-Stellung ungesättigten freien Basen : 
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   Die parasitologische Wirkung der neuen Substanzen wird in dem folgenden Anwendungsbeispiel näher erklärt. 



   Anwendungsbeispiel : 
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 diminuta (an der Ratte). 



   Experimentell mit H. nana, H. microstoma oder H. diminuta infizierte Versuchstiere werden nachAblauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge   wird als wässerige Suspension oralbzw.   subcutan appliziert. 



   Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet. 



   Die nachstehend einzeln aufgeführten Substanzen zeigten dabei folgende Wirksamkeiten gegen die ge- 

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 nannten Parasiten : 
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<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> Parasit <SEP> Effektive <SEP> Mindestdosis
<tb> in <SEP> mg/kg
<tb> (Parasitenreduktion <SEP> > <SEP> 90%)
<tb> 2- <SEP> Benzoyl-4-oxo- <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 25
<tb> -6-trans-methyl-HPI <SEP> H. <SEP> microstoma <SEP> 50
<tb> H. <SEP> diminuta <SEP> 50
<tb> 2-Benzoyl-4-oxo-
<tb> -6-cis-methyl-HPI <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 50
<tb> 2-Benzoyl-4-oxo-
<tb> - <SEP> 7-methyl-HPI <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 25
<tb> 2- <SEP> (4-Aminobenzoyl)-4-oxo- <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 50
<tb> -6-cis-methyl-HPI <SEP> H. <SEP> microstoma <SEP> 50
<tb> 2- <SEP> (3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-
<tb> - <SEP> 6-cis-methyl-HPI <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 50
<tb> 2-Cyclohexylcarbonyl- <SEP> H.

   <SEP> nana <SEP> 50
<tb> - <SEP> 4-oxo-6-trans-methyl-HPI <SEP> H. <SEP> microstoma <SEP> 50
<tb> H. <SEP> diminuta <SEP> 50
<tb> 2-Cyclohexylcarbonyl-
<tb> - <SEP> 4-oxo-8 <SEP> (oder <SEP> ll)-ami- <SEP> 
<tb> no-HPI <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 50
<tb> 2- <SEP> [Cyclohexen- <SEP> (3) <SEP> -yl- <SEP> 
<tb> carbonyl]-4-oxo-6-cis-
<tb> - <SEP> methyl-HPI <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 50
<tb> 2-Thiobenzoyl-4-oxo-HPI <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 50
<tb> H. <SEP> microstoma <SEP> 50
<tb> H. <SEP> diminuta <SEP> 50
<tb> 2- <SEP> (Pyridyl-3-thiocarbonyl)-
<tb> -4-oxo-HPI <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 50
<tb> Quinacrin <SEP> H. <SEP> diminuta <SEP> > <SEP> 1000
<tb> Niclosamid <SEP> H. <SEP> nana <SEP> 500
<tb> H. <SEP> microstoma <SEP> 500
<tb> Dichlorphen <SEP> H. <SEP> nana <SEP> > <SEP> 1000
<tb> H. <SEP> diminuta <SEP> 500
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen ringsubstituierten Pyrazino-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 <Desc/Clms Page number 6> worin Ri H oder OH, EMI6.1 fach durch Rio substituiertes Phenyl, oder Pyridyl oder RU, R10 F oder NH2, R11 Alkoxy, Hal F, Cl oder Br und X 0 oder S bedeutet, worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen und worin ferner R2 CORti ist, wenn Ri und R bis Be gleichzeitig H und X 0 bedeuten, sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze und ihrer optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin die Reste Ri bis R', X und Hal die bei Formel (1)

   angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz einer solchen Verbindung reduziert, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere bei Temperaturen zwischen-80 und+200 C, katalytisch, gegebenenfalls asymmetrisch, hydriert, und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit Säuren Überführt und/oder dass man eine Base der Formel (1) aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt und/oder dass man eine erhaltene racemische Verbindung der Formel (1) in ihre optisch aktiven Formen spaltet.