DE2441261A1 - Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2441261A1 DE2441261A1 DE2441261A DE2441261A DE2441261A1 DE 2441261 A1 DE2441261 A1 DE 2441261A1 DE 2441261 A DE2441261 A DE 2441261A DE 2441261 A DE2441261 A DE 2441261A DE 2441261 A1 DE2441261 A1 DE 2441261A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxo
- hpi
- methyl
- alkyl
- pyrazino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Hüvak .Paton t (i^ollcsaiiaft
mit t>eeehr;ink"cer Haftung 12, Juli 1974
1) a ν η ü bad t
Rings ub?;ti tuierte 'J.^i'aaino-icsochinolin-derivc-i>:.·
raid YorfM.hren zu ihrer Herstellung
D'\:) fij-.'fi iiduuij betrifft n-juo .elri^uiibstituiorte 4-Oiio- und
4-'i>AiwJCO -h(}:-::'.:-i.ydro-4H~pyr;is '.no/2, i --a/isoohinolin-derivate
do ν -"iJ.l^irQoiiioa Poroei t,
R6 ψ
■7 rt>rV-R ι
H 's ,'!.„. ,N,
R1
L2
1VO ·.' Ln
R1 H, OH Gä..vr Alkyl,
ir :ί oflο γ· GYR9,
R' H, Alkyl odor H.; dr oxy alkyl,
Rr EI, Alkyl oder' Pkonyl,
H^ (H3H)3 (H, Alky j.), (H, Fiienyl), (Π,ΟΗ), (H, Hal)
R and R^ jev/eils H, OH, Amino, Nitro, Hal, Oil, Alkyl,
Alkoxy, Acyloxy, Monoalky!amino, Til a?i.kyl~
aniino, Aüyi.ainUiO, Eenesoyloxy oder Z,
R8 H odor? Alkyl,
R H, Alkyl LnIt bio ati 6 O-Atomen, unaubstituiorbcs
odor dv-'Poh -·0 ocle'r? ein- oder zweifach durch, R
Gabgti.t-i.iorto.-3 uod/oder Lm Ring durch 0, S, SO
609812/0926
BAD ORIGINAL
oder SOp -unterbrochenes Cycloalkyl oder Cyclo-alkenyl
rait jeweils 5 biß 7 C-Atomen, unsub-
10 nt it a I orte a odt.r ein- oder Kweifaeh durch R
oder Z substituiertem Phenyl, oder Thieiryl,
Pyridyl oder E ' ',
R10 OH, ϊ', Cl, ITO2, NE2, Moiioaltylainiiio, Dialkyla
τη in o oder Acylamino,
11
R Alkoxy, Cyclo alkoxy nut [3 biß 7 C-At omen oder
R Alkoxy, Cyclo alkoxy nut [3 biß 7 C-At omen oder
Hal F. Cl, Br oder J,
X und Y [jeweils 0 oder S nnd
X und Y [jeweils 0 oder S nnd
eine -unr-rabstittiierte oder e.ino durch Alliyl, Hydr»· ■
Hal, Alkoxy, Araiiio, MonoalkylaTüino, Maltol a\{\j.no.
COOH und/oder S0.„;H öubstituierte Phenyl- oder
MaphthylaKogruppe bed outen,
worin die Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- und Acylgrup·
pen jevreils bis zu 4 C-Atome befjitaon, sofern
2 nicht anders angegeben, und worin ferner R
CSR9 oder COR11 ist, wenn R1 und R5 bis R8
• gleichzeitig H und X 0 bedeuten,
sowie ihre physiologisch 'unbedenklichen Salze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln für die
Human- und Veterinärmedizin verwendet werden können. Diese j Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der
Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei
guter Verträglichkeit wertvolle parasitologische und pharrnakologitichc
!Eigenschaften besitzen. Sie sind u.a, als werlvoll■:■■
Antheltnir.it3ca viirkssm und entfalten insbesondere ein breites
ffi gegen Cestoden und l'reraatoden. Ferner können
609812/0926 BAD 0R[G|NAL
Wirkungen auf das zentrale Kervenwystein, insbesondere
psychotropc s außer el era blutdruckbeeinflusneride, insbesondere
blutdrucksenkende 7/irkungen auftreten.
AuRoraea können sich trnnquilli.erende, adrenolytische
und ii!u:-.l;.p].rpl.fixierende V/irlrmiKen «eigen, die nnch hierfür
ρε lauf i £od Methoden fefjtge stallt v/erden können. Die
genannten V/irkun.p.er·. lcönnen z.B. an Mäusen, Ratten und
ITh en Uf .--/ι ι fen ermittelt v/er den.
Die Verbindungen der Formel I und ihre phyciologiseh unbedenklichen
i'ülzG! können daher als Arüneiraittel in der
Hu«an- unö/t'düT· Yetsrinär;.KiCiia:;.ij.5 inftbesondere ?3ur Erzielung
von antlielüiintiechen V/irkungen, und auch als
Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet v/erden.
6098127092 6 ;
BAD ORIGINAL
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
sowiο ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
1 11 Die bei der Definition der Reste R bis R und Z und auch
die weiter unten genannten Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-
und Acylgruppen können jeweils bis au 4 C-Atome besitzen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Vorzugsweise besitzen diese G-ruppon jeweils 1 oder 2 C-Atome.
Alkyl bedeutet dementsprechend vorzugsweise Methyl, j.(sj.'iiijι. ciwii Ji <■'-·,/1, iii. ij'.A/j Cuj." ijj.iiio Pj..'wpyij .L·?, opircpy.L,
Butyl, Tsobutyl, sole.-Butyl oder tort.-Butyl. Hydroxyalkyl
bedeutet in erster Linie Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyäthyl.
Alkoxy ist in erster Linie Methoxy, ferner Äthoxy, weiterhin auch Prορoxy, löopropoxy, Butoxy, I3obutoxy, sek.~
Butoxy oder tort.-Butoxy. Acyl ist vorzugsweise Acetyl,
ferner auch Pormyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Entsprechendes gilt für die von diesen Resten abgeleiteten G-ruppen. So itrt Monoall^ylamino voratigsvreioe Methylamine,
Dialkylamino bedeutet vorzugsweise Dime thy!amino odor Diäthy!amino,
Acylamino bedeutet vorzugsweise Acetylamino,
Acyloxy ist bevorzugt Acetoxy.
Im Rest R können die Alkylgruppen bis zu 6 C-Atomen besitzen,
t5usä1:alich au den vorstehend genannten Bedeutungen
also auch für eine geradkottige oder verzweigte Pentyl-
oder Hexylgruppe stehen.
BAD ORIGINAL
609812/0926
Im einzelnen bedeutet der Rest R vorzugsweise H, ferner
2 9
OH oder Methyl. Der Rest R bedeutet vorzugsweise CYR ,
jedoch sind auch die Verbindungen, in denen der Rest R^
3 H bedeuteL, von Wichtigkeit. Der Rest R' ist vorzugsweise
H, ferner Methyl oder 2--Hydroxyäthyl, Der Rest R ist vorzugsweise
H oder Methyl. Der Rest R steht vorzugsweise für 2 Wasserstoff citome oder für ein Wasnerstof f a torn und
eine Methyl gruppe. Mindestens einer der Reste R und R ist vorzugsweise H. Im übrigen bedeuten diese Reste bevorzugt
OH, NH2, NO2, F, Cl, Br, CH3 oder CII3O. R8 ist vorzugsweise
H, ferner auch Methyl.
9
Der Rest R bedeutet vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierto Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 C-Atomen, insbesondere eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexylgruppe, sowie eine substituierte oder urisubstituierte Phenylgruppe. Als Substituenten der Cycloalkylgruppe kommen in erster Linie Sauerstoff (z.B. in Form der Ketogruppe), Fluor, Nitro, Arpino, Methylamine, Dimethylamino oder AcetylnFo.no in Betracht, ferner aber auch Chlor, Äthylamino, Diathylamino, Formylamino und Propionylamino. Bevorzugte Substituenten der Phenylgruppe sind Fluor-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Formylamino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen, ,-]!■ sich jeweils in p- und M-Rt.öl 1 mnr. ρ·!κ·γ r.uch in o-ßtollun^ }χ·>.. finden können. Weitere Substituenten der Phenylgruppe können sein: Chlor-, Hydroxy-, Äthylamino--, Diäthylamino-, n-Propylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder Isobutyrylaminogruppen, gleichfalls jeweils bevorzugt in p- oder m-Stellung, feuner
Der Rest R bedeutet vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierto Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 C-Atomen, insbesondere eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexylgruppe, sowie eine substituierte oder urisubstituierte Phenylgruppe. Als Substituenten der Cycloalkylgruppe kommen in erster Linie Sauerstoff (z.B. in Form der Ketogruppe), Fluor, Nitro, Arpino, Methylamine, Dimethylamino oder AcetylnFo.no in Betracht, ferner aber auch Chlor, Äthylamino, Diathylamino, Formylamino und Propionylamino. Bevorzugte Substituenten der Phenylgruppe sind Fluor-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Formylamino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen, ,-]!■ sich jeweils in p- und M-Rt.öl 1 mnr. ρ·!κ·γ r.uch in o-ßtollun^ }χ·>.. finden können. Weitere Substituenten der Phenylgruppe können sein: Chlor-, Hydroxy-, Äthylamino--, Diäthylamino-, n-Propylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder Isobutyrylaminogruppen, gleichfalls jeweils bevorzugt in p- oder m-Stellung, feuner
in o-Stellung. Der Rest R bedeutet auch vorzugsweise eine
2- oder 3-Cyclohexenylgruppe, eine in 2- oder 3-Stellung gebundene
Thienylgruppe, eine in 2-, 3- oder 4-Stellung gebundene
Pyridylgruppe, eine in 2-, 3- oder 4-Stellung ge-
609812/0926 a©one»*
bundiitu) YoLvahydropyranylgruppo, ei no in 2-, 3- odor
'!-Stellung gebundene Thiacyclohorcyltiruppe, die am
S-Atom eiu- odex*' zweimal durch Sauerstoff substituiert
sein iMrin, eine Ovclohexadi envl.iimpoo oder R . Der
9
Rest R .bedeutet ferner x.ß, auch Alkyl nit bis zu 6 C-ΛtOi-'.on, Cyclopentyl, Cyclohoptyl, 2- oder 3-Cyclo potiteny ). oder 9,-, 3~ oder 4--Ch'o ' nhoVrenyl.
Rest R .bedeutet ferner x.ß, auch Alkyl nit bis zu 6 C-ΛtOi-'.on, Cyclopentyl, Cyclohoptyl, 2- oder 3-Cyclo potiteny ). oder 9,-, 3~ oder 4--Ch'o ' nhoVrenyl.
10
Der Rest R bedeutet vorzugsweise Fluor, Amino, Methylarnino, Dimethylarai.no, Formylamino, i\cetylamino oder Nibro. Der Rest R bedeutet bevorzugt Methoxy oder Cyclohexyloxy. Unter den Bedeutungen von Hai sind Fluor und Chlor bevorzugt, Der Rest Z bedeutet im einzelnen vorzugsweise eine 4-tIydroxyphenylazo-, 4-Methoxyphenylazo-, 4-Aminophenylazo-, 4-Methylam.inophenYlazo-, 4-D ims thy laminophenylazo-, forner eine Naphthyl-1-azo- oder Naphthyl~2-azo-gruppe, v/elche in 1- bzw. 2-, A-, 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, 'Oialkylaniino, COOH oder S0„II substituiert sein kann.
Der Rest R bedeutet vorzugsweise Fluor, Amino, Methylarnino, Dimethylarai.no, Formylamino, i\cetylamino oder Nibro. Der Rest R bedeutet bevorzugt Methoxy oder Cyclohexyloxy. Unter den Bedeutungen von Hai sind Fluor und Chlor bevorzugt, Der Rest Z bedeutet im einzelnen vorzugsweise eine 4-tIydroxyphenylazo-, 4-Methoxyphenylazo-, 4-Aminophenylazo-, 4-Methylam.inophenYlazo-, 4-D ims thy laminophenylazo-, forner eine Naphthyl-1-azo- oder Naphthyl~2-azo-gruppe, v/elche in 1- bzw. 2-, A-, 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, 'Oialkylaniino, COOH oder S0„II substituiert sein kann.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens
einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige dieser bevorzugten
Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Iq ausgedrückt werden, die der Formel I
entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin
jedoch
609812/0926
BAD ORIGINAL
in Ia K Vi "; :icutot;
ρ
in Ib RJ Π bedeutet;
in Ib RJ Π bedeutet;
in Ic R2 COR9 bedeutet;
in Id R2 C3-Alkyl, CS-Cycloalkyl mit 5 odor
C-ΛΙ;omen odor Thiobeiwoy.1 bedeutet;
in Ie RJ H bedeutet;
in If R4 Π oder Methyl bedeutet;
in Ig R° (H,H) oder (H1CH,) bedeutet;
in Ih R und R H bedeuten;
in Ii R8 H bedeutet;
in Ij it1, R3, R6 bis R8 H bed-oaten;
in Ik \lx und Yx' bis RVJ H bedeuten und
X S bedeutet;
in Il R2 COR9 und R9 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen,
unsubstituiertes oder durch ~0, F, (F,F),
Ii":iCtI„ oder N(CHo)0 substituiertes Cyclohozcyl,
unsubstituiertos oder durch F. NH0 ,
NIiCH,, N(CTLJ0 in m- oder p~Stellung
substituiertes Phenyl oder eiix in 2- oder
4™Steilung gebundenes Tetrahydropyi'anyl
bedeuten; ο ο in Im R COR",
R4 Methyl und R PlK.-uyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl
bedeuten; in in R2 0
R° Methyl und
R Phenyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl
büdouten; in Io R2 COR9,
R4 oder Rb Methyl und
R ein durch Nitro, .Λ au no odor Flxioi* in 3-
oder 4-Stellung substituiortes Phenyl oder
Cyclohexyl bedeuten;
R098 12/0926 BAD ORIGINAL
in Ip R H oder OH,
9 q
R CYU ,
R3 H, Methyl oder 2-Hydroxyäthyl,
H4 H oder Methyl,
R5 "(H,II) oder (H, Methyl)
einer der Rente R6 und R7 H, OH oder OCH3, der andere II. OH, NH0, NO0,Cl, CH0
R5 "(H,II) oder (H, Methyl)
einer der Rente R6 und R7 H, OH oder OCH3, der andere II. OH, NH0, NO0,Cl, CH0
oder OC1H3,
R8 H,
9
R Alkyl rait 1-3 C-Atomen, Cyclohexyl, Oxo-
R Alkyl rait 1-3 C-Atomen, Cyclohexyl, Oxo-
cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Fluorphenyl, Aminophonyl, Nitrophenyl,
Pyridyl, Aethoxy, Cyclohexyloxy oder Phenoxy und
X und Y jeweils 0 oder S bedeuten;
X und Y jeweils 0 oder S bedeuten;
in Iq R1 H,
R2 CYIl9,
R3 H oder Methyl,
R4 II oder Methyl,
It''3 (Π,H) oder (H,Methy1),
einer der Reste R und R H,
der andere H, NiI0, NO0 oder Cl,
ο Δ Λ
ir η,
R9 Alkyl mit 1-3 C-Atonion, Cyclohexyl,
Phenyl, fluorphenyl, Aminophenyl, Nitro«
phenyl oder Pyridyl und
X und Y jeweils 0 oder S bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch verträglichen
Salze, welches dadurch gekonnzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Q-R2 II
609812/0926
BAD ORiGiMAL
-CX-CHR3-E ,
oder
CHR-NH-
CHR1-H-CHR3-CX-E
und
E OH, funktionell nbgev/andeltes OH oder Hal
"bedeuten und
1 8
R bis R , Hal und X die bei Formel I angegebenen Bedeutungen
haben,
unter HE-abspaltenden Bedingungen cyclisiert oder daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
III
worm
12 *5
R R oder eine Alkylidongruppe mit bis zu 4 C-Atomen
R R oder eine Alkylidongruppe mit bis zu 4 C-Atomen
bedeutet,
die Reote R bis R , X und Hai die bei Formel I angegebenen
Bedeutungen haben und 60981 2/0926
BAD ORiGiNAt
die punktierten linien anzeigen, daß sich mindestens
an einer dieser Stellen eine Doppelbindung
12
befinden kann, wobei R eine Alkyliden-
gruppe bedeutet, wenn an keiner dieser Stellen eine Hoppe!bindung vorhanden ist,
oder ein Salz einer aolchen Verbindung mit einem Reduktionsmittel
behandelt, '
oder daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
oder daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
IV
worin
R13 H oder COR14 und
R H, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, unsubstituiertes
10 oder durch -0 oder ein™ oder zweifach durch R
substituiertes unci/odor im Ring durch 0, S, SO oder SO2 unterbrochenes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl
mit «jeweils 5 bis 7 C-Atomen, unaubsti-
10 tuiertee odor ein- oder zweifach durch R oder Z
substituiertes Phenyl, oder Thienyl oder Pyridyl bedeuten und
10
R und Z die bei Formel Ϊ angegebenen Bedeutungen
haben,
mit einem hydroxylierenden, hydroxyalkylierenden, halogenierenden,
nitrierenden oder Schwefel abgebenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel IV,
•worin R H bedeutet, mit einem thioacylierenden Mittel
609812/0926
BAD ORiGiNAL
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel R -CO-E,
11
worin R und E die oben angegebenen Bedeutungen haben,
behandelt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen
1 Q
Produkt einen oder mehrere der Roste R bis R und X in
1 8 einen oder mehrere andere Reste R bis R und X überführt und/oder daß man eine erhaltene racemische Verbindung der
Formel I in ihre optischen Antipoden spa,ltet und/odei· daß
man ^ino erhaltene Verbindung öOr Formel 1 in ihre physiologisch
unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen oder
Q Lei j. <>U i.o'ii A.li.iuii.1.;.. .,:«.uou UUUJ-J-UdJJC UjIU/OU(JX' daß U.IÜ.1L ΟΪίΙβ
j>-i;;<i clor Fovmul 1 a^s eine;.i ihrer ijäureaddi bionssalze in
Freiheit se tat.
Die angegebene Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie
sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Ilouben-V'eyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die
genannten UmGotsiingen bekannten und geeigneten Reaktionsbc-dingungen.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der
Formel T können gevmnschtenfalls auch in situ gebildet
werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht
isoliert, oondorn sofort waiter au I umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Cyclisierung eignen sich im einzelnen die Verbindungen der
nachstehend aufgeführten allgemeinen Formeln ITa bis Hc:
R6 r5 . _6 r5
^T-CX-CHIr-E
-'MH-R" Ά ηττρ'._ λτώ^. πτίο^
OHR'-NH-R- Ά CHR'-Ftr-CHR^-CX-E
ITa Hb
6 0 9 8 12/0926 BAD OBIGiNAL
CHR4-CR5-E
Hc
vor), n
R bis R , X und E die oben angehobenen Bedeutungen
ha υ Oi
Fir die Cyclisierung sind die Tetrahydroisochinolindurivate
Ha und CIb bevorzugt.
In don Formeln H, Ha, Hb und Hc bedeutet dor Rest E
cjine Gruppe, die bei der Reaktion eliminiert wird. Die Bedeutung
J.iosos Rostes ist daher nicht kritisch, Vorzugsweise
bcdr.utoi; dor Rost Ti 0Ii, Cl oder ßr; neben f oder J
kann dieser Rost abox· auch veresterte« OH, insbesondere
roaktioiiaXähig verestertes OH, z.B. Alkylsulionyloxy mit insbesondere
1 - 6 C-Atomen (z.B. Methanaulfonyloxy), Arylsulfonyloxy
^Lt insbesondere 6 ·- 10 C-Atomen (r-',,B. Uenzolsulfonylo;<y,
p-Toluolsulfonyio^y, I- oder i}-Naphth.alinau.lfoiiyl~
o;:y) oder auch Acyloxy, insbesondere Alkauoyloxy mit voozugswoiso
1 - 7 C-AtOiuen (z.B. Acotoxy odor iieptanoyloriy) oder
Benaoyloxy, v/öiterhin eine leicht spaltbare Aethergruppo wie
Tetrahydropyranyl-^-oxy oder, falls dieser Rest Teil eines
Kstera ist (Formel Hb oder Formel Hc, falls R5 « 0 ist),
auch Alkoxy mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen, insbesondere
Mefchoxy oder Aethoxy bedeuten.
Im einzelnen bedeutet K in Verbindungen der Formel Ha bevorzugt
Cl, Br, J oder einen der angegebenen Sulfonsäureester-Reste, vorzugsweise p-Toluolsulfonyloxy. In den Verbindungen
60981 2/0926
BAD
lib bedeutet E bevorzugt Oil, Alkoxy oder Acyloxy mit
jeweils 1-4 C-Atomen oder Hai. In den Verbindungen der FiVimol lic bedeutet K b^vurzu.'ft OH oder Hai.
Die Verbindungen dor Formel II warden in Anwesenheit
oder hbv/Oiionhoit eines Katalysators, vorzugsweise eines
basisch?n oder sauren Katalysators, sowie in Anwesenheit
oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels
bei Tov.ipevaturiju -Δ zischen ü«jv;a -20 und + 300 cyclisiert,
Dio Au tvah.l. der vju vorwe)V,l,"!ndon K-i talysatoron richtet sich
im 1Vo :■;;■) nt Ii ehe ti nach der ίί on.se vfcut ton des Ausgangsraaterials
und dnr abzuspaltenden Verbindung HE. Im einzelnen eignen
sich al; 3;>3οη -ζ,B, Alles. 1 i .not al!.·» oder Er da Ikal !metallhydroxide
(z,B. uaCII, KGH, 'βα(0'09, Ca(OH),-,) ,-carbonate
(.'Λ,Β. Na0CO0, "A0CO), --b Lcarbon;:. Lo-(z.B. ITaTICO , KfICO.,),
-hydride (z.B. Hall, VIII), --aMid.; (a,B. NaNH,,, KNII0, Lithium-,
Nat.fin··., odor Kaliuiiipiper i did oder -diisopropyiaraid) oder
-•alkoiio Lato (z,;J, M-iti'iur,- odor Kai Luriiir-ethylat, Natrium»
ofier :ίΛ Li nrdii Uy '..·>. t, Ka J.iujii- i:ert „-fautyla t) , Organoalkalimetailvr:rbiadun.;'en
(ζ. Π, Gutyllithium, Phonyllithium,
Napathy Ln...i!jriuj.O , ferner die -VlkaI!metallsalze schwacher
Süvivon (y,.i1, :<:\ [ν Lr. ,;;.ic^ L.-i c) , v/ol torhin Am^ioniak und Dvlialive,
se'ii.!.id;i..co uud insbaßondore tertiäre A μ ine (z.B. Triäthylamin,
Oj.lio Ihy laai I.Iu, Pyruliu) und quartäre Bason (s;,B.
Benroyl-"tr i.i.iiithy Lai.i.:;:)ni.u-n-hydi.>oxid) ί Als Säuren sind ζ,Β,
gee if_i'ni?t Πα 1 og';rt\ya-;nor,3t;o ffrr-iiuron s/ie HF, HCl oder WBr,
Schivoielsäure, '/hov.jhoc:s£.üco oder Polyphosphoraäure, ferner
Lewis-Siiuren v/ie AlCl0, AiBr0, ß? , ZuCl0, SiCl., GaCl,.,
GaBr0, ferner anorganische Säurohalogonida wie PCl0, PClr,
SuCl0, '.5V)CL odi.v v/asiiorabüpaltende Mittel, z.B. Carbodiimide
v/io Dicyclohexylcarbodiimid, Die genannten Säuren und
Lowio-SiTui*en komüisn insbesonde.ro für die Cyclisierung der
Verbindungen lic In Betracht, die nach den iiiethoden der
FriGdel-Crafty-Alkylierung bzw. "Acylierung verläuft.
60981 2/0926
BAD ORIGINAL
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Cyclisierung
von IXa und Hb insbesondere Alkohole wie Methanol, Aethanol,
iu::v:opanol, li-Bntaaol odor tort ,«-Dutanol; Aether wie
Oiüthy Hither, Dliuopropy.liithor, Tetrahydrofuran (THF),
Dior-cnn; Glykoläther wie Aethylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther
(Methylglykol, Äethylglykol) ,Aefchylenglykoldimethyläther
(Dir,-lyra:?); Ketone ',yie Aceton; Amide wie Dimethylformamid
(DHV) odor llexamethyl-phoaphorsäuretriamid (ILMPT); Nitrile
wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nifcroi-iethan odor
Nitrobonsol; SuIfoxide wie Dime thylüulfoxid; Schwo.collcohlen-·
.stoff; tertiäre Bösen wio Pyridin; chloriot'fco iCohl-iuwAf.i.srorstof.Ce
wie Aiethylenchlorid, Chloroform, Trichlorai;iiyle;i;
7.c.h\ov.<mi-,<$evstof.£e wie Petroläther, Hexan, Benzol, Toluol
oder Xylol, ^eri.er eignen sich Gemncho von V/'asser mit
oiuon der ;;;manuten Alkohole, κ., B. 6 G^i go π Aothanol, .forner
Gojiiischo von V/aaüar mit Aceton od?;;· Dioxan. FUi* die CycIisi-ivurig
von ITc sind, die fcyyiücaon für FrieUel-Craf tt>-Alkyl
i G?.11JiIj"; en und -Acylierung«!! geeignet en LösungG?iittol
wie är'ocroUtther; flexan, Ifitrobenzol odex· Schv-exalkohlenstoff
buyo.i'zuä't j Diese Verb uiriuiv^on können auch durch Kinw
ir ic μ ng tertiärer Amine in hochsiodeaden Alkoholen v/ie
Cyeloh«;-:a."u>l cyciiijisrt v/erden,
XIYi yLiiiiO-lnen v/e.;.*den die Vorbinduu.^e)i dor Formel Ϊ'Ιά vor-
ζ\\£ϊ>ν;*ϊ~ί"θ in Ge*»envyart starker Ca';on wie Butyl Ii ?;hiu';a oder
Kaliu':V-tort,-"buty Uvt in ρυΐΐιχυη I.ösnngfjjiiit telxi wie Tiil·1,
DMF, TB^'i1 odor tort,-uutanol bei Temperaturen zwischvjn etwa
-ί50° und -ί·^00° oycl:l£3ii.)i.-t, v/obei ^eaktionazeiton av/isehen
etwa 15 Minuten und 30 Stunden erforderlich riind. Die .Cyclisierung
der Verbindungen der Forrael Hb gelingt besondöi'o
vortoi !huf!; in Aly.vosonhe Lt euK-s Löauu^snittel-j durch
Erhitzen von Temperaturen κν/Lschen etwa 140 und 250, vorzugöv/öiso
^wischen 170 und 210°, wobei man bei normalem oder
auch νermindercom Druck arbeiten kann. Als Katalysatoren
609812/0926 BAD 0RIGINAL
für die Cy e linier uns; dor Verbindungen dor Formel lic
sind Fiußaäure und AlCl,, bevorzugt, wobei man entweder
einen Ueberschuß des Cyclisierungsmittels (z.B. HF) als
Lösungsmittel odor auch eines der obon genannten zusätzlichen
liierten Lösungsmittel vorv/ondan kann, Verbindungen
der Formol Hc worden vorzugsweise zwischen etwa 0 und 150°,
insboaondore zwischen 20 und 30° cyclisiert,
IO s ist auch möglich, eine Verbindung der Formel II (3 = OH)
zu oyc Linieren, indora man aio intermediär, z.B. mit ö0C'lo,
p-ej'Obonenrn.Es in Oegenv/arfc einer Rase v/ie Triäth/lamin oder
iJy.v.U(iii xu ü.CMi cntijtJriicheiidon uiilorid dor iOrmel Ϊ.Ϊ (£ - Cl)
uTii:;ei:^t und dir-iü Vorbindung dann in fji tu z,u ei).ior Verbindung
der Formel I v/oiterreagieren läßt.·
Die noxHbydiO-pyioazino-ioOohinolln-derivate dar Foi'mel I
sind for nor durch reduktion dor Vorb.i. ndungen dor Formel III
orhültlich, vorÄUß'üv/oiöo boi Temperaturen zwischen etwa -00
und !-2 50° in Gegenwart mindestens ei hos inerten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formol III entsprochen denjenigen
dor Fo.ci.v3l I, enthalten aber zusätzlich in Hb(I)- und/oder
2(3)" uud/odor 6(7)-3teilung oino zusätzliche Doppelbindung
uud/od-or Kusfcollo dvs Rosi;o;i A'5 in 7-3 teilung eine Alkylidonfi.ruppo
riit: bis r.u 4 C-Atoraon, vorzugsweise eine Methylenoder
.\^thylidertf;rup-/-n, Frlls in 2 (3) -.Stellung eine zusätzliche
Doppi.-lbiiifl'.'jiß vorliegt, fohlt in den Verbindungen III ontv/odor
dor R'^it \V, -^Or die Verbindung III Liotft in Forw eines
quartüren o^lzos vor. Unter u.mi AuGgan;j,ssi;o.C.1;en dor Foraol III
sind diejenigen mit einer Doppelbindung in llb(l)-Stellung bevorzugt.
Zur Reduktion bedient man sich vorzugsweise der katalytischen Hydrierung. Als Katalysatoren eignen sich für die Hydrierung
beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren,
6098 12/0926
ferner auch Mischkatalyrsatoron wie Kupfer-chrorn-oxid,
AJLs Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium
in ü^iraoht, die auf Trauern (2;. Ϊ3. Kohle, Calciumcarbonat
oder Strontiiimcai-bonat), als Oxide oder in
feinteiligor Form vorliegen können. Ni.ckol- und Kohaltkatalysato.ron
worden zweckmäßig als Paney-?;!ctalle eingeyot'.t,
T'-!-. ist auch nöiilioh, Komplexverbindungen von SchwermoL.illon
ai.:.s Katalysatoren ?:u verwenden, z.B. lösliche
Rhodiur.eoiTipiexe wie das Kydridocarbony 1-t.vis-(triphenyloι)orrohin)-rhodium
., Un.η ,kann bei Drucken zv/isclxon etwa
1 und 200 at und boi. Tempera tür ein zwischen etwa --80 und
-!•'•!0ϋο, vorzugsweise zwischen 20 rind 100° hydrieren. Die
Um set v, u η ^ Ιο. η η in y-vurera, neutralem odor basischem Bereich
durehgoiührt werden, vorzußsvaiijo in Gejicnv/art eine« der
obon bereite genannten inerten Jiüüun^sriittcl odor auch in
Gej-Vijuv/art von Carbonsäuren v;ie !Rysigisäuro odor Estern wie
Aothylacotr.ü. Bevorzugt hydriert wan an Raaoy-Nj.ckel oder
sinoH -lev ^'«nannten Platin- oder PalladiuKkatalycAtox'en
in e.i.nom AlkohoL wie Methanol odo.v Aethanol bei haumtempe.»
vatur und normalen) Druck.
"Ft; Ils i:oi der Reaktion neue A3yvan;etvie:''.entren ontstohon,
a.)3. a.m C' j.,. v-Atoi-i, kanu die Reduktion auch so tjolonkt
7/o.vdon, O.nll der eine der beiden inö^lichen Antipoden der
VerbiJ.''lun-jon Ϊ allein oder v/o'.n.gstou:3 in üborwio;jeruiein
IToße entsteht, Das gelingt x.3. durch asyniDiOtrischo liydrierimgj
bai der als Katalysatoren z.B. Kanoy-Nickel in Betracht
koronit, daü vorhei· rait asymmetrisch mod i.f J zierenden
Reagontion behandelt ist, z.U. mit Lösungen optisch aktiver
Hydroxy- oder Aminosäuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Alanin, Isoleucin, Lysin, Phenylalanin, Valin oder Leucin,
BAD ORIGINAL
809812/0926
~ 17 -
V/eitorh!.;1. !arson r:i<.:'.i als Kr\ talyBator^n für cine .Msyruwo
tri.-jcho ciycii.· Loi'u-i.':; in hotorogouor Pn as ο Schwermetall-Katalysa'coren
verwenden, d i.e auf natürliche oder künstliche Polymere auf";o /.ν;οα .'s.'.nd, :?.J3. Palladium odoi* Platin auf
Seide odor anf \\\/.y/. i..)ll -pr-Tpariertou Silicagol- odor .Polyar.iinoG-Xuvo-Tcii^oru,
y/ie sio in der Literatur beschrieben Bind,
In hoi.-.o";enfir.· P'i-t^o ^olin^i: ei.ne nsyinriietrische Hydrierung
z.ß, an lor> Liehen RIiodiuLi--Kou.olo.\on, Die asymmetrische Hydriviru·.---·
v/Lt'd untor den obuu a ii ^o {;·(·.· Den on Boaingungen vorge-
!loi^non^ ι ον,-.u^s-.'o !..-.ο bo.i. 1· 3 at und bei Temperaturen
zwischen ^t'va i?0 und 50 ,
IHo* \'.'.vo ; n<'(.:(-.·;Oii l-.i.·; Vorn-iOi I :>
Lnd w ^itovain orhäiU-ichj
indoi.i man Diue V-'^biadung der For jug I IV hydroxy liei't,
hydroxyalkyJ.Λ:ί.·.·ί; j Ii0. Lo^oniavfc, nitriert odor mit einem
achv/o:i:olai).';-:!.i ?·ι-1':λ ;iit tel '-.ohaiidsit,
Ei.no [1:;Λ-:ο.-:γ)Α.^<:ι\νΐ:ζ yon '.orbiudnngon dor Formel IV kann
55.1}. in 1-3i'.ollvtv/»; erfo'Ujon, iudor« uio.n den Ausgangsstoff
mit V/.U:.-::^-!■)"·'·■'.;.· .·*■>.<
Ul >)(k;V -;'.<;.;■>; n^olvat dieser Vürbln-'lving
\vi>:i ?o.\··!.. ..;j..;οι:,;:ν·:.·;ί j ΡολΌώί.; Lg^aure^ yerbo.a-.;o--.iSjäure oder
3"ChIoL1O:-*!.1!)--;'! ',or.-..;.' α re bohaudelt., Man arbeitet av/ockmäßij;
in ei.>c.i l-'iv'ccn :.'j.iunr^riüiti;ol, vorsuginvoiso in Moth/lonchlovidj
f:': L.>·;■■::':'.1 odor η i :ü,hy Lri.t ixov bei To;;;peraturon
zv.'iüohon O αϊ;« fJO°, ./or/.uf'^-r.iOisü boi 20 bis 30°. Die α»α-ROCiiUii^
:i ;i UIiI-".ι· ;'.1:-.<·_-ΰίΐ όjdii^iungou nach ei;wa 1 -■ 48 stund
beendoh. Οίο ;::ο L;. "i;,t Γιο·;:.!;ηΚ;γ:ϊ gut wit Ansgangastox-fon der
13
?ο.νΰ:ο1 xv, in do no η u ν ei.coa Pyridyl-carbonylrest bedeute fc.
?ο.νΰ:ο1 xv, in do no η u ν ei.coa Pyridyl-carbonylrest bedeute fc.
Durch Mydroxy-j. 1 kylioruny vow Verbindungen der Foz'möl IV kann
in do.v :'>-:·; toi !.α;·:; ο in H-'d""'o:cyalkylrest eiiigofii.hr t werden,
ALn hydr^'-.v'i'iky.liOi'O^.do '.!Ittol oignon sich vor^ugsv/eiso
Alkylenoxide und nalo2*3U?ilkohole mit jev/eils bis au 4 C-Atomen,
z,B, Aethy Lenoxid odor ^-Broui-äthanol, Die Hydroxyalkylierung
6098U/092S BADORIQINAt
- 13
wird in dor Rogol in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt,
vorzugsweise in j'.lür>:3igera NII und/oder einem Aether
v,ie OiächylaUiv^i1, TH? odor Cioxan, voboi .nan zweckMäßig als
Katalysator eine ,starke Baso y.usol'zt, vorvsugs'.veiae Natrium-,
Kalium- oder iiithiunamid, Lithiuirv-dii sopropylaiiiid odor Butyl-·
lithium, jüu Roakt lousteiaporai;u;.uii liefen zwischen etwa ;
-£ίθ und -:·30°; die Reaktion ist nach etwa 1 - 48 Stunden beendet
,
M7JItO'.hin ist v.,·; ;.ö^.!.:.{:U, clu.vo'n i?sL:;^onii,A'ung ein otloi*
mohrore ri-i.lotiOT.i.atov.i''), vorzut; -^;-: \ :;o Chlor- odor Broinatovao
i>.\ tiusü Vo ro a lid Ui^; dor χ·Ό ί-;-:ΐο 1. j. 7 ·.'. Xo -.α j: uhr ju. 6o ist eo
i.iövilioh, dio vo .;%1oiudirng JCV us.lt ':!>jm j-.iiavii;·1. Chlor o(i;:r J>roi:i
in oinew inert on Lösungsmittel !/io DiKthyli-ifchei*, Totra«
ch.lorr,iothan odor lloGij'.'tsäuro uvj?;u;jOt^en, v/o'oni man Katalysatoren
«ie "iEiüi'ap-j-.iö, Jod, ν*-CU,. odrir AlGl.. z\x^ot:A'^n kann.
Dio i'oaktionotcnp-jvrvturen 1.ίο^eα vor^uK^woise av/is(;hon
et'?a -30 und -!-10O0-' '-tach den in der .Literatur an^o^ob
Mothod.cn kai).η inn dio .Bydin-';i-iri;i'-'!· f»o au3v/"hl.on, daß die
ilalo youL-,ruii^ ■/orijuyjtftvi.ijo in ,ΛΓϊ.·ι·ΐΛυίίίο1·οα Kex-n odor in
der ?"--;* Lollurig or to igt, Im aro-Λ ■ L.b-iohon Kern worden die
8« und di« ll-3toll.ung bovorzai^:; sub^tituiort, Ks list auch
mc'ijj. Ich, daß D.^hr or ο iIaior;oiH.eruf.,''i;nprodu.kto uobono Inandor
oni; ;1-;1ιοη; il.u--.io koar.on r.,'), du.'fiU Obv ■.)(:■. -. i;or;r\p'\ i.o od:%r
Krl3i'.a UiFation sjot coui'ifc uordoii, Lujo lialogonierus?^ ist
auch ;aU: am!or«η haiogOiiiecondoa Vlcw^tjriiioa m«5p;iioU, i^ö.
mit AcyihypohA.Loj;'.;x\j.Lon, i'f-ilaloyoi},-..:u.i.i.doa ^vIe 'i-Clilorodor
U-Rvoni-SiV-C.Ια.InLd, "voboi ':-χ\<ί auch hier in dor Regel
in ui.orton. 1,'6ηχν\:^υί'.ι\ t toi η ?. a ar;·;» ^o^onon Teuiporatuvboreich
arbeitet.
BAD ORIGINAL 609812/0926
Durch r.olv:rncl;vl.n mit nitrierenden Mitteln können in das
Molekül dor Aus^angriyerbindungen der Formel IV eine oder
i;v;;l··. oro ? ί j. <;:.: <X\ ν'.φ ρ·:, η Lv 1) i;^o ιΐ(]ι ο i; lyardeu. Vor KUfJSWOiD; ο orfoi{.;t.
die Substitution Ln 8- ode.«.- ll~Stellung. AIg Nitrieri.in.o;smitt<ii
kovä-uori in orüfcer Linie Salpetersäure und ihre
De rival; ο, ζ,ίί. ih.rH iiaizo, "iCstei·, Halogonide und Anhydroide
(r'f ■; !>.'-o-<j(i,';) in Betracht, Dio Nitrierung wird vorteilhaft
in o.?gop,'/:.irt von sauren K;itnly:-n.toi.'on duA'chgcfütot; als
sol(;he oi:jnen ",ich z. B. Schv/oi oleäuro, for nor ITlußöüure
od:.·'- !■vr'ti'Vi-Ci"' ι·'t.··: -iOii:alyti^f:o.·<5η wio BF^, AlCl0 oder
1·'jC'I , ":;'.i.n ij^-bf\'f-;chuß dor-i NitriorvaigGraittels, a,B, Salpeterfj-'iuro,
u.u.'l/.)d'3r ein ü^bsryohuß das Kiitalyi>ators, «,B,
op-( ,,.-.ρ.-, ι .:.·.-,,,, ;j loi.nn [iloichr.eitii-; als Lösungsmittel dienen,
?.':in !ίί'.ηη ,jodo^h auch in Gefiovuv.'.rt eines oder wehrorer ssu-Guli',1
ic'ioi' j.no<.'f;ci* T.üoun<;s:nii;tel nitrieren. Als iuortes
Lö: uji^oiaiLtol i?31 E;;s i.^r-saiu't? bovorsiugt,, Es kann auch vortoühaüi;
r-oin, in oi.-'.cm '"/./..Vi. ρ h-x irrige η Sy at ein zu arbeiten,
:ί.;;·ί'ί·'ΐ iiirtU oiaen chlorierten KoI :".ih7a,y;.;eretof f wie Methylenc-!iLori.d,
C!.i.lovo.i.'oc:n oder i'ot^-T.oi.'.loiTiiotliiin als Lösungsmittel
, In d'!.;.· R'.^eJ. wird rV'.e iiitrierung bei TeTuperatüren
-'-V') υud +50 , vofvcugHwoise rr.vvischen O ur.d 20 vor-
DuÄ'oh nohau.lcln -Jo-r Y.:rbindunü'3n der l'Orr··»©.! IV mit einem
Sch'.vei:ol "Ar-; 'bonden Mitfciil, '/orzugaveise P„^r, icöunen die
C ..chonylf'.r-n yen i :.\ 'Ohiocarbonylgrappen "umgewandelt werden,
Dioso 'l;),i :'i:i.o;i v/ir·! v-^rsüt^sv/öiso in Gegon-.vart' eines inerten
Lösungen!Ltele wie THF, Di.oxan, Chloroform, Schwefelkohlenstoff,
Benaol, Toluol oder Xylol bei Teraperaturon zwischen
etwa 20 und etwa 140° durchgeführt und ist nach etwa 1 ~ 12,
vorsu'.y.rr/oiijo '·■, ~ G "-tutide·α booudot.
BAD ORIGINAL
6 0 9 8 1 7/092G
Y/eitovhi ύ In mi i'ic.n YovbUidungen der Formel ί, worin It
9
CS-R bedeutet, erhalten, indem man eine vorbindung der
CS-R bedeutet, erhalten, indem man eine vorbindung der
13
Formel IV, worin It H bedeutet mit einem thioacylierenden
Mittel behandelt. Als thioacylierondo Mittel eignen sich
9 1
κ, B. Verbindungen der allgemeinen Formel R -CS-E , worin
K1 OH, O-Alkyl, S-Alkyl, S-CO0COOH, NII0, NK-Alkyl oder
N(AIkyI)2 und Alkyl eine Alkylgruppe mit vorzugsweise
bis zn I C-Ator^n bedeutet, Untov dienen Mtloaoylioron-don
Mitteln sind solche der Formeln R9-CS-S-CiInCOOH und
9 ^
H -CS-NH,, bevorzugt. Die Reaktion kann entweder ohne Ge-
£""-·;-;·■!.M; ?M.P-ef5 f.-ösunri.s·*j.ttels, ζ.B. durch Erhitzen dor Komponenten,
od-iiv in Qogonwirt eine« odor mohr or tu' inerter*
L()HuMJjSm.!ttol ex'folgen; als inerte Lösungsmittel eignen
S3 ich zt B0 Vasaer, Alkohole v/ie Methanol oder Aethanol,
chlorierte Kohlouv/araserstoffe v;ie Chl^rofor.a oder Kohlen·-
wasijorjstoffo wie Benzol oder Toluol. Der Zusatz einer Base
wio NaOiI, KOH, .(Ta9CO0, K0CO0, Triäthylamin, Pyridin,
ist in der Reyel vorteilhaft. Dio Thioacylierung wird
nor<-v-.ilorv;ois<? bei Tempei-aturon zwischen otv/a 0 und otwa
voroTäiionimen, v/obei die höheren Towperatuj/btireicho für die
ÜTiiGOt',ung mit Thio:nnldon, z.B. solchen der Formel R9~C3-NH?,
orKugt sind. Auch dio Anwendung von vev':iiindertem Druck
kann von Vorteil neina Die Reaktion ist in der Regel nach
1 - 24, voraiift-GV/eLsu ot'va β biß Ι'λ Stunden boonrlot.
Weiterhin ,sind V<j'cbinav.nf^oa der Formel I, v/m*in JV «ine
~CO-U '-Gruppe borleutot. orhäJ tuch, indem uian eine
Vo.i-bLndunß d^r Forusl IV (R13 - H) wit einor Verbindung
11
der Formel Ii ' -CO-Ü umsetzt. Unter diesen Verbindungen sind dio Chlorateisensäurccster der Formel R ' -CO-Ci bevorzugt. Diese Umsetzung ei'iolgt in der Rorj,el in G ej.nea inerten Löaunsüinittols, z.ß. eines chlorierten Kohleivv/asaerstoffs v/ie Dichlormethan, v/obei zwoclcja-äßigcrivoise ein basischei- Katalysator, z.B. Triäthylar.rin oder Pyridin zugegen ist. Die Reaktionstompo.rutüren liep-on iswi«ohen etwa 0 und etwa 100 , vorzugsweise v,wi.schon 20 und GO ,
der Formel Ii ' -CO-Ü umsetzt. Unter diesen Verbindungen sind dio Chlorateisensäurccster der Formel R ' -CO-Ci bevorzugt. Diese Umsetzung ei'iolgt in der Rorj,el in G ej.nea inerten Löaunsüinittols, z.ß. eines chlorierten Kohleivv/asaerstoffs v/ie Dichlormethan, v/obei zwoclcja-äßigcrivoise ein basischei- Katalysator, z.B. Triäthylar.rin oder Pyridin zugegen ist. Die Reaktionstompo.rutüren liep-on iswi«ohen etwa 0 und etwa 100 , vorzugsweise v,wi.schon 20 und GO ,
6 D 9 8 1 2 / 0 9 2 ß BAD ORIGINAL
nie Ausgaü^sverbindunß-eu der Formeln II, III und IV sind
teilweise bekannt; soweit sie nicht bekannt sind, sind
sie nach an sich (^/kannten -othoden herstellbar.
Beispieltivoiso ;.;Lnd Isochinolinderivnte der Formel. !Ia
erhältlich, indoia mn entsprechend ,substituierte l-Cyan-
!,'^■■MhyC-n . }. ,·, 1 Cy- α -1? 2 ;'?, i.-tot^'ihydro-?-^--i.wochino-1.ine
an P·; noy -^iic'ol bei höheren Temperaturen und Di'ucken
2 2
unter v;.'.jr!.d--;ru.n:;· nc:; Restes A" zu den entsprechenden 1-i'i'-'■
-.:-■.-,- ''. ι ,ι ο " .ι , I--·!- v·-. )->
...j ;»o ·, -:.-)oh i. τ1'"^ L ine α h ν«'·'ν ie :·.··"., die
:-j J. Cl;. -.-.rl;;.·'· j.i"-:'!Oi'.ii .,ii !; ^ ::u'.-"''''t ! OV '.'1OlI dOA* ίΐ .11 J-Je Γι Ο Λ UO Xl Ι'ΌΓΓι-'ίΙ
li--CIh-io-CX -;J1. in Vorbi'.vdunsoM tier rorraol Ha umwandeln laason^
vex'iv:.'iid'.ii; rian ■>;,;;, Chloracotylühlorid in der leUitP'enan.nten
•Stufe, rjo Λη!:3ί:ο!·:·η vor!) j.n.1ur\;ven der Forms J. Ha (X-O,
R3 - H, K = Ci).
r;on der Tor me 1 iib sind beispielsweise erhältlich ·
durch 'r,ν? ι!;"·,υη-; ontr^prechondcr l~ArainoiHefchyl-l,2,3,4~tetrahydi/'ji-Oi·'.-
-.;. i i no i-'lt Glyoxylsäure und Hydrierung der
erhalle α·.;".?. :->..'"■'. i ι -:ο1·υα Sa:;o:i zu den entsprechenden l~Carboxy--
!iiethyl,-"·!! ·:>.ο~ίθ!::ΐγ* U- I.,3, 3 , 4- i/^ er ri hydro isochinoline η (Hb,
K"1 ■= ΪΓ' - 1X* -= II, X - O, !■: -= OH); durch Abwandlung
der Carbo ö'ic'vupiv·-· sind dar.ii-rs -ludere Verbindungen XIb,
in d^;iOJi ior ?.vzst V, eine ar-ri'u-o ßodoutung hat, erhältlich,
VorbL-ulnn J-M5 d.:r ,''or;l;C!l lib, ·Λ'ονίη ίί" U bedeutet, las«on
eich fernr-r .·;,Β. durch Hydrolyao entsprechender 2« Acyl-,
a . B. 2-Do ..oyJ.-'i-.o..; ; . 1 ,Γ;; 3, Π,Υ, llb-}\c^ahydro~4a--pyray.:lnof"2, l-a]
isoch.inoli.io erhalten; bei dieser .Hydrolyse kann gleichzeitig
d.i.o Acetyl- oder Ben^oyIgruppe in ^-Stellung abgespalten
i.ü.id (*..ex- lactaiaring p/jöifnefc v/erden. Weiterhin können
V rbindi.U'.^en der "ίοπΓ,οΙ Hb nach verschiedenen Varianten
der IHctüt ••Spen-;3.:)ii-Synthoso erhalten werden. So kann man
z.B. entsprechend substituierte 2~Pheuyläthylarnine mit
Derivaten de« 2~Aninoacetaidehyds urasetzen, Z5B, mit Ver-•
b i η rl u nge ti dor a 11 gorio j. ι ie η b'o rnie 1 K- CX- CIUV3- NR2- ClIR1- CII ( OA Iky 1),,
v/ob'ii die ΛIkylgrv-ipen yor-.vu^T./eise bis zu 4 C-Atome enthalten,
609812/0926
BAD ORiGiNAL
Die AiIfJKfUK^atox.Ca dor I«'onnol lic können υ,.ΤΙ. hfu'gestellt
werden, i.mlo;n man entsprechend substituierte Phenyl-glyoxale
mit AiniaoiiiixionEiivuvufiian.'-d '.coiidojusioi't } ν/ob ^i m-xn 2-Λ;:ύηο-·
c irbonyi-3-tr/dx^OAy.'ö~phenylpyi'a>',ine erhält, Diese könusn
durch Ti/dro'lyso and Dnca.rh0xylie.vun3 in .'3-Hyd.roxy--G--ph3.nyl~
py.r.".i;ii\.·"! üborgoiuhrfc werden, aus donen j-.uin durch Hydrierung
seti'.i.i)ir:; -lorsölbün 1.1 It VorOindun^cn dor D'orMol R'"'-Cl uiid
VovbUKluiifion der -Tormol ΐ%0ΗΚ4-Γ;ϋ!)..Μ (v/oboL die beiden Reste
"1 .-.v·,-.-· .,.,.·:.-.,- ",-.-10'".UiIi-Jv νοΓ'ο;!ν:ψ·Ίΐ 'jLnd, ^,B, Ch.l.oi'osrs Uj
-ä ".!.'-'.j it.-.: rl-'ivjii Dor i. /ate) odor d\.-i.".-;a \-;-,.[u i. -j-v i.oatoa (^11IJ,
AlkyiOTJO'xldon) führt zu don gOi/iiiV;::.:htf~n Sub-:tanacn dor Formel
lic,
Aiis^-'.α-χ ΐ·-.-;οΡfe der 5'or:aol ΪΪΪ, d:i.;>
oina Doync i.biüdun^ in
J-Io(J.) -3 ·;■:; ί lung v.-a!;'orilton, ;iind ;*,!}., durch BLschior-'':ipiorals
.ki-Syni.hos'.J aus oritaprechond ::jub.jS;ituiori;o:n 1 -»(2-'P'hoayliithyl)
4-K"--'A, Z ■-iri.por-izind Ionen erhältlich,, Vo rbiiichiri^cii dor
Fornol X r/ r-vi. I.: eine...' Dop-3c:.lbxndu;i;;:: i.n G(7)--S iiollung sind
z, 3, au'.-! -Jou onv .-,^A-ochoadon 7«0x'.rvorbindi!)-:j;ou durch Koduk-Lloii
\md ä:olg;ondo Drhydratisxeran^ Gvh9.ltlieh, die Vorbiudung
1 ο
der Vo ».·'■.)'.-*■ J. !Ti, in donen R"""1 ei no .·Γ·.γΊ. ?.d<;ur.<;:.-u.ppo bodont^t:^ o.u£i iloii gleicher, f-o^uvorolüduagan und Trj.;.;i>i:;vy Ipiio:;ph Ιη-ϊνΐ!·;/«
der Vo ».·'■.)'.-*■ J. !Ti, in donen R"""1 ei no .·Γ·.γΊ. ?.d<;ur.<;:.-u.ppo bodont^t:^ o.u£i iloii gleicher, f-o^uvorolüduagan und Trj.;.;i>i:;vy Ipiio:;ph Ιη-ϊνΐ!·;/«
Ao.s'r:.r'.-;:--i..ort_.-i_,j,-i,,5_.,.üil ,«.■,_,, -;'orviol ίΠ, die in I Ib(I )-o i:oJ luug
ο ine OoppoJJvüidun^ enthalten, siod -xuch duviih i.)oh;-r-iriojung
dor ■■-'''-:fc'.-:->'* .:-?he;;d i;!. :-;?:j'il t '.;itivn 7«-vob i.'orlui\t:;ini f.;It i.*jc!v.'n.f;5l,
ßcieu, Chiocaail. odor u.Ui.!..i iindoA'e.a Dohy«A'j.:.:.rangiJi:;itt -i i. erhältlich.
IHo i{or;rtt!.lluag dinner Aucgangiivorbinduogon :i.ijt
■Ln.-'sbciSvondoro i'unn von Intoror-^-io, ;;oaa die iu lJ.b(.l)-;.';!:;iilluiig
güsättigce VG.rbi.iuh:;i^ (UJo unlor dl« J'oriu^i £ xälli;) ti1.;>
optisch a'xi;iv«r Antipode vorlief;!: und weniger v/irksam ist
als oinor dor anderen möglichen Ani;i.pod«n, in diesosi Falle
BAD ORIGINAL
609812/0928
kann der weniger v;irI:L;i)u·- Ant jpado durch Dehydrierung in
dio Verbindung JJJ nr'd du ve·.!· ;·]>Εο3ίΛ i oBendi» Hydi'ierurjj;: in
da D (."ir! flauere) t:-~:i;;:ttif;i.e j;:;cc-n.:it (\o.r Formel X oder durch
iif>y):ji-ci ri;;c]ii' T-ivV.·^ c;ri;i;··; \ e:; 1 •'.o'u no i>. den wirksameren Antipoden dt.y For»-;-..·!. I u»r;;r.-;.v.T. η Or: Xt werd':·!'·..
Die Ausf^npicvcrbi ndungen, d'-r For in ε. 1 TV, worin )V Waf;jjej>«
fj to.ff ocl'r PiO}i/oyT l-.cdout (·■., r?:U'"j K^uanni r Die übriger.'
Vorbindu-O[/'ii d'.:r }.-'o;· :·.ί·ν.."; XV so-d \^.χ- rielü\;z\j.si- durch Acyiioi'iir.C!
der in 2·-Γ>1β1] u?n; un;-.rbf-.t il vij orten Verbindung isugKno
liehe
In oii.c-i ι cvl)."i !'I* no·.· !'.πιϊΐ.ΐ::· ' Oc-y- }·\τ- ..--I y köivui'.n. f5inc:<% aclci·
i.iclirci'f d^r ];estü R"L hir; Ii" υη-J i; ^u einen odor m'ihrci-c
andere HCf3Lo R i...i. a Iv.'' und X übcv>'c;.:-Jhrt wer-dois.
So ist c-Λ inr.Mvv'.oOi'd'ir·;:- K-öf·. Ji j cb, j η c.ir»-:-.jii eri.-£· llensn j^rorivkt
der 3-ΛοπΓ·ε1 Ϊ c;u?'cVi ΐίοϊκιΐκ;':] π juxt c ! nc?A liydroicylierunder; Ditto}
cine )!yd:--*oxyi.-.:L'i--v;)1r,. j.-i t ojr;.em Iiydvo:-ya.l3'.yliorcndon Mit.i;oi
eine IIydvo;:y^. Iky" r;rirHpp;. irj t c :ΐ Jiom b:j.lopc-liierenden Futtcl
ein odr-r Jr1-.1 b ·. ore li;:,lrif;(MU\t οι·,·.:ί und/od«r mit einem nitrierenden
Mittel ein« o-tc-r liolix-oro jritroyrappjü ein^uxuhren und/oder
durch Behandeln jux i- cincr.s iJchv.:oi'e3 i-.b^cbciiden Mittel oino
oder mehrere Oxo-Gruppen in Thioxo-·Gruppen umzuwandeln und/ode:-.
eine Vorb:i ua -!ng der For^öJ I3 v/ori :·'* J'' 1» bedeutet, Bii einem
thioaey3 ί(:-ιτ;κύ.!)ι J,ii ttei in ''ri; cat";...;;v!r:'.:.Ui;i;.<ic-i Aiaioi-.iiiiu (1,
2 9
R = CR-R ) Cider durch Reaki ion wit einer Verbindung de-i"
Formel Ji ' -CO-E in das enttfpreol..o:.jdu KoUlonyäurederivat
(I, K' - CO-Ii ") umzuwandeln. Har<
ar bortet dabei Jiaeh don obon beschriebenen i,Iothodens. geht jedoch nicht von einer
Verbindung d(jr Formel IV, sondern von einew erhaltenen, entsprechend
substituierten. Produkt der Formel I aus.
BAD ORfGINAl. 609812/0926
Weiterhin kann man in einer erhaltenen Verbindung der Forme]
I solvolytisch abspaltbare Gruppen, insbesondere Acylgruppen,
durch Behandeln mit einem solvolysierenden Mittel abspalten und/oder Amino- und/oder Hydroxygruppen durch
Behandeln mit einem Acylierungsmittel acylieren und/oder durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel alkylieren
und/oder vorhandene reduzierbare Gruppen, insbesondere Keto-, Hydroxy- und/oder Nitrogruppen und/oder Halogenatome,
durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel reduzieren oder durch Wasserstoff ersetzen und/oder vorhandene C-C-Doppelbindungen
hydrieren und/oder vorhandene Aminogruppen durch Behandeln mit salpetriger Säure oder einem ihrer Derivate
diazotieren und die erhaltene Diazoniumgruppe anschließend in ein Hai-Atom oder eine OH-, Alkoxy-, CN- oder Z-Gruppe
umwandeln und/oder eine Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem anorganischen Säurehalogenid in ein Hai-Atom umwandeln
und/oder eine Ketogruppe durch Behandeln mit einem Fluorierungsrnittel in eine CF -Gruppe oder durch
reduzierende Aminierung in eine Arainogruppe umwandeln.
Die solvolytische Abspaltung von Acy!gruppen oder Thioacylgruppen
in 2-Stellung und/oder von Acylgruppen aus den Resten R bzw. R (falls diese Acyloxy, Acylamino oder
Benzoyloxy bedeuten) erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem solvolysierenden Mittel in saurem oder alkalischem
Medium. Man muß dabei die Bedingungen so wählen, daß die Lactamgruppe nicht gleichzeitig gespalten wird. Man
bevorzugt daher milde Reaktionsbedingungen. Als Säuren eignen sich für die Solvolyse beispielsweise Mineralsäuren
wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, ferner saure
BAD ORIGINAL
R09812/0926
Salze wie Kaliumhydrogensulfat. Als Basen können zum
Beispiel verwendet werden Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxide
wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder
Kaliumcarbonat, Alkalimetall-alkoholate v/ie Natrium- oder
Kaliummethylat 'oder -äthylat, ferner zum Beispiel Hydrazinhydrat.
In der Regel arbeitet man bei der Solvolyse in wässerigem, wässerig-alkoholischem oder alkoholischem
Medium, z.B. in Methanol oder Äthanol; es ist jedoch auch möglich, einen Überschuß der Säure, z.B·. Phosphorsäure
oder Schwefelsäure zu verwenden, wobei Wasser zugegen sein kann. Auch methanolische oder äthanolische
Salzsäure ist als solvolysierencles Mittel geeignet. Die Reaktionstemperaturen für die Solvolyse liegen zwischen
etwa -50 und +200, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 150 Die Solvolyse ist nach etwa 0,5 bis 72, vorzugsweise
etwa 2 bis 48 Stunden, beendet.
^i ne Bolvolyliccho Spaltung von Alkoxygruppen, vor allem
aromatisch gebu'iflonen Alko;-:ygvuppon, in erhaltenen Verbindungeu
der Formel I gelingt r,.B. mit Lewis-Säuren wie
BBi- In iac.vten Lösungsmitteln wie CH0Gl0 oder Cü.Cl„ bei
3 ^o
Temperntivron tischen etwa -40 uud -i-50 ,
Eine Acylierung von NH- und/oder OH-Gruppen. in einor
erhaltenen Verbindung der Formel I gelingt mit den entsprechenden Carbonsäuren oder ihren funktionellen Derivaten
Für die Acylierung einer tJH-Gruppe in 2-Stelluilg korainen
Carbonsäuren der allgemeinen Formel R -COOH in Betracht, für die Acylierung von OH- und/eder NH„-Gruppen, die am
aromatischen Kern stehen, dagegen Fettsäuren mit 1 - 4
C-Atomen, für die O-Acylierung auch Benzoesäure. Als
funktioneile Derivate kommen bevorzugt die Carbonsäureanhydride (z.B. Acetanhydrid), auch gemischte Carbonsäureanhydride
(z.B. p-Fluorbenzoesäure-ameisensäureanhydrid) die Carbonsäurehalogenide (vorzugsweise die
Chloride und Bromide wie Acetylchlorid oder -bromid) in Frage, ferner auch die entsprechenden Azide oder Ester
609812/0926
(insbesondere die Alkylester, v/orin die Alkylgruppe vorzugsweise
bis zu 4 C-Atome besitzt). Bei der Acylierung wird vorteilhaft eine anorganische oder organische Base
zugesetzt, z.B. ein Alkalimetal!hydroxid oder -carbonat
wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres AmIn wie Triethylamin/ Triisoproylamin
oder Pyridin. In der Regal arbeitet man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Äthers
wie Dii.Monropy JMther, THF oder Dioxin, eines halogenierten
Kohlenwasserstoffs wie Dich.l.ormethan, Chloroform,
Tetrachlormethan oder Chlorbenzol oder eines Kohlenwasserstoffs
wie Benzol oder Toluol. Man kann jedoch auch einen Überschuß des Carbonsäurederivats und/oder einen Überschuß
der zugesetzten Base als Lösungsmittel verwenden. Weiterhin
ist es möglich, das eigentlich acylierende Mittel in situ zu erzeugen. Beispielsweise kann man die Carbonsäurehalogenide
aus den Carbonsäuren mit halogenierenden Reagentien, z.B. SiCl4, PCl3, PBr3, POCl3, SOCl2 oder
PCl1- in situ herstellen, wobei man in Anwesenheit oder
Abwesenheit einer der genannten Basen und/oder Lösungsmittel arbeitet, Ferner kann man bei der Acylierung ein
wasserabspaitendes Mittel nuss 'c/.en. Beispielsweise kann
man mit der freien Carbonsäure, in Gegenwart eines Carbodiimide
(z,B, Dicyclohexylcri.rbodiimid) in einem der genannten
Lösungsmittel acylieren. Die Reaktionstemperaturon bei
der Acylierung liegen zwischen etv.;.;i 0 und etwa 200, vorzuf;:*-
weise zwischen etwa 20 und 80 . Die Umsetzung ist nach etwa 10 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden
beendet.
Eine Acylierung gelingt auch mit Ketenen, voraugswei.se in
einem dor genannten Lommgnraittel unter Zusatz eines sauren
Katalysators wie p-l'oluolsulfonsüure oder Schwefelöäure.
BAD ORIGINAL
609812/0926
Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere freie
Hydroxy-, Amino- oder Monoalky!aminogruppen als Substituonten
enthalten, können zu den entsprechenden Alkoxy-, Monoalky!amino- oder Dialkylaminoverbindungen oder Trialkylammoniumsalzen
alkyliert werden.
Die Alkylierung kann nach üblichen Methoden durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel erfolgen. Für die O-AlkylieraiKj
v/ijj.'den die Ausgangsstoffe zwockmäJ3ig zunächst durch
Zugabc einer Base, z.B. von NaOH, KOH oder X CO , in die
entsprechenden Salze (Phenolate) umgewandelt. Als. Alkylierungsmittel
eignen sich z.B. Alkylhalogenide wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Äthylchlorid, -bromid
oder -jodid oder die entsprechenden Dialkylschwefelsäure-
oder A.lkylsulf onsäureäther, z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat
oder p-Toluolsulfonsäuremethylester. Auch Diazo-vcrbinflungon
wi.o Diazomethan kommen für die O-Alkylierung
in Betracht. Aminoverbindungen können mit den genannten i.Uttoln, außerdem auch reduktiv mit Aldehyden
wie Formaldehyd oder Acetaldehyd, z.B. in Gegenwart von Wässerntoff oder Ameisensäure, alkyliert werden. Arbeitet
man in Gegenwart von Wasserstoff, so ist es zweckmäßig, eiuon
dor iO.itλ Lysatorea zuzusetzen, die oben für die Reduktion von
Verbindungen der Formel ill genannt sind. Als Lösungsmittel
verv/eüdet man beispielsweise ',Yasser oder wässerige Natronlauge,
Alkohole (z.B. Methanol, Aethanol oder n~Butanol),
Aethor (z.B. TTIF oder Dioxan), Amide (z.B. DMF), Kohlenwasserstoffe
(z.B. Benzol oder Xylol), Auch Lösungsiaittelge-nische
sind geeignet. Der Zusatz einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide wie NaOH oder KOH oder eines tertiären
Amins wie Pyridin oder Triäthylamin kann zweckmäßig sein.
609812/0926 BAD ORIGINAL
Bei der !{-Alkylierung kann man je nach Auswahl der Reaktionsbedingungen und der Menge des zugesetzten Alkylierungsmittels
verwiegend Mono- ecier DiaJky!aminoverbindungen oder Trialkylaiiiinoniumsalzö
erhalten. Die Reaktionstemperaturen liegen bei der Alkylierung zweckmäßig zwischen etwa -10 und etwa 150°,
vorzugsweise awißchen etwa 20 und 100°.
Ferner kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorhandene reduzierbare Gruppen und/oder C-C-Doppelbindungen
durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel reduzieren oder
durch Wasserstoff ersetzen, Roduzxerbare Gruppen sind insbesondore
Keto- und/oder Hydroxygruppen in 7~Stellung,
Nitrogruppen in 8-, 9-, 10- oder 11-Stellung oder als Be-
standteil des Restes R (z.B. als Substituent an einer Cycloalkyl-,
Cycloalkenyl- oder Phenylgruppe),Halogenatome in
7-, 8-, 9~, 10- oder 11-Stellunf;· oder als Bestandteil des
Restes R , z,B. als Substituent an einem Cycloalkyl-,
Cycloalkenyl- oder Phonylrost, Reduzierbare C-C-Doppelbin»
düngen können insbesondere im Rest R vorkommen, falls dieser
z,B. eine Cycloalkeny!gruppe bedeutet.
Diese Gruppen und insbesondere C-C-Doppelbindungen können nach den oben beschriebenen Methoden der katalytischen
Hydrierung reduziert werden.
Neben der katalytischen Hydrierung sind auch andere Reduktionsmethoden
für die gewünschten Umwandlungen geeignet; man muß dabei jedoch darauf achten, daß die Lsctam - bzw,
Thiolactamgruppe des Ringsystems nicht angegriffen wird, was nach den Angaben der Literatur aber leicht möglich ist.
BAD ORIGINAL
609812/0926
So ist zur Reduktion (z.B. von Keto- oder Nitrogruppen)
die Umsetzung mit nuscierendem Wasserstoff geeignet, der
beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugt werden kann. Geeignet sind,z.B. die
Systeme Zink/Säure, Hisen/Säuro, Zinn/Säure oder Zink/
Alkalilauge. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure odor EasigGiiuro. Ferner können als Reduktionsmittel verwendet
v/erden: Alkalimetalle, z.B. Natrium, in einem Alkohol wie Aethanol, Isopropauol, Isoamylalkohol; komplexe Metallhydride,
dio die Lactamgruppe nicht angreifen, wie Natriumbox'hydrid,
Lithiu.aljorhydrid, Kaliuratriiaetho^yborhydrid;
Zinn(ΙΪ)chlorid; Hydrazin. Man kann bei der Redaktion in
Gegenwart ο Ines zusätzlichen inerten Lösungsmittels arbeiten,
wobei man die für die einzelnen Reduktionsmethoden aus dor Literatur bekannten Lösungsmittel verwendet.
Beispielsweise arbeitet man mit komplexen Metallhydriden
in einem Aether \/ie Diäthyläther, TlIF3 Dioxan, l,2~Dimethoxyäthan
oder Diglyme,mit Natriuinborhydrid auch in alkoholischer,
z,ß. methanolischer oder iithanoiischer, ivässerigalkoholischer
odor wässeriger Lösung. Allgemein roduwiert
man bei Tempera türen zwischen etwa -80 und +250°, vorzugsweise
zwischen - 20 und 100°.
Ketogruppen, insbesondere Ketogruppen in 7«Stellung, können
durch katctIytische nyrtri.eri.uig an Palladiurakatalysatoren
oder durch Reaktion mit Hydrazin und anschließende thermische Zersetzung des gebildeten Hydraxons nach der Methode
von Woli'f-Kishner in Jiathylengruppon umgewandelt werden.
Die letztgenannte Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart einer starken Base und eines hochsiedenden Lösungsmittels
wie Diäthylenglykol durchgeführt.
BAD ORIGINAL
609812/0926
In ein;.;.!.' p.vhiltfnon Vorbindung dar .Formo 1 !, die eine
oder mehrere Aminogruppen in aromatische!· Bindung enthält,
können diese durch Diazotierung in die entsprechenden Di;i^ouiumgruppon übergeführt v/erden, Man diazo
tier fj z.B, in saurer wässeriger Lösung, z,B, in Gegenwart
von Scin/efölsäure, Salzsäure, Brom'vaiissrstof.f säure
oder Tetrafluorborsäure, durch Zugabe eines anorganischen
Nitrits, vorKu^r3v,"2i£O von lic NO0 ocl'vr KiIO9 bei Te nip ο ro, tin'β η
zwischen etwa -20° und +10 . Man kann auch mit einem organischen Nitrit, ζ.,Β, η-Butylnitr.it, n«Äinylnitr.it oder
T ^OiMiV" livi.tr it. hei Ter.-voerufcm'en !/,wischen et v/a -20 "and -ι·10
in inerten organischen Lösungen! itteln v/ie Diäfchyliither,
THF odor Dioxan arbeiten.
In den erhaltenen Diazoniumverbindungen läßt sich die
Diazoiiiurigruppo r/,,E, gegen Fluor , Chlor, Brora, Jod, OH,
Alkoxy, CN oder die Gruppe Z austauschen.
Zur Einführung eines Fluoratoms diassotiert man beispielsy/oise
in wassorfreier Vlußwäux-e und erv/äriat anschließend,
oder man setzt die Dia^oniumsalaö mit HDF, zu. den schwerlöslichen
Diaaouiumtetrafluoi*boraton um. Diese können
isoliert uncl thei'inisch, z.B. tUu'cli Erhitzen in ei non inerten
Lösung'önittel, in die gewünschteu Fluorverbindungea
umgewandelt ',yerclen. Die DiaKoniumtetra fluor borate können
auch ohno Isolierung in wNseeriger Suspension durch Bestrahlung mit einer Quecksilber-Lampe zersetzt ',-/erden,
Die Dici^oniui/igruppe kann gegen Chlor oder Brom bevorsiugt
in heißer wässeriger Lösung in Gegomvart von Cu0Cl0 oder
Cu0Br nach der Methode von Sandmeyer ausgetauscht worden.
Der Austausch einer Diazoniumjodidgruppe gegen Jod gelingt
schon durch geringes Erwärmen, wobei man auch Katalysatoren wie Cu0J0, Cu0Br oder Cu0Cl0 zusetzen kann. Hydrolyse der
BAD ORIGINAL
609812/0926
Diazoniumsalze, vorzugsweise in der Wärme, führt zu den
entsprechenden Hydroxyverbindungen, Die Diazoniutnsalzgruppjovung
kann auch gegen oino Alkoxygruppe ausgetauscht
werden, beispielsweise durch Erwärmen in wasserig«alkoholischer
Lösung. Ein Ersatz der Diazoniumgruppe gegen CN gelingt boiypielswei.se nach der Methode von Sandmeyer in
Gegenwart von Cu9(CN),, und Alkalimetallcyaniden (wie NaCN,
KCN) schon in der Kälte, vorzugsweise bei etwa O bis +50 ,
Die Diazoniumverbindungen lassen sich auch mit geeigneten
Kupplungskomponenten zu Azoxnrbakolxen der .Formel 1 (woriu
6 '/ 9
R odor R Z bedeutet und/oder R' eine durch Z substituierte
Phonylgruppe ist) kuppeln. Diese Verbindungen haben gegenüber
deu zugrunde liegenden Aminoverbindungen den Vorteil, stabiler zu sein und sich leichter in pharmazeutische
Forriulierun^on einarbeiten zu lassen. Als Kupplungskomponenten
eignen sich in erster Linie Benzol- oder Naphthalinderivate,
die sich leicht kuppeln lassen, z.B, solche, die in p-Ste1jung aktivieroudo Üubstituenten, wie Amino-,
Alkylamiuo-, Dialkylatnino-, Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppen,
tragen und im übrigen auch noch weitere Substituenten, wie
Carboxy-, Halogen- (bevorzugt Fluor- oder Chloi*-),
SuIfo- odoj." Alkylgruppen enthalten können.
Vveitorhin ist es möglich, eine in dem erhaltenen Produkt
der Formal Ϊ vorhandene Hydroxygruppe, insbesondere eine
aliphatisch gebundene Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem anorganischen Säurehalogenid wie SOC1Io, ^3.3» PBr„,
PCI,- in ein Hai-Atom umzuwandeln. Man arbeitet bevorzugt
5
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Dichlonnethan,
ChJoroforw oder Tetrachlormethan bei Temperaturen zwischen
etv/a 20 und etwa 80 .
6 0 9 8 12/0926 BAD 0RiGINAL
Weiterhin ist es möglich, eine Ketogruppe im Rest R in
eine CF?~Gruppe umzuwandeln, z.B. mit SF4 oder Phenylschwefoltrifluorid
in Gegenwart \on HF oder auch mit Carbonyldifluorid in Gegenwart von Pyridin. Zweckmäßig
verwendet man bei dieser Umsetzung inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder TIIF. Die Reaktionstoi.
.,oraturou liegen e-.-.-ischon etwa. 0 und 150°, vorzugsweise
zwischen etwa 20 und 50°. Es kann vorteilhaft sein, unter Am/endung von Druck zu arbeiten.
Weitorhin kann man eine Ketogruppe im Rest R durch
reduzierende Aminierung ein- oder mehrstufig in eine Aminogruppe überführen. So ist es z.B. möglich, die Ketogruppe
mit Hydroxylamin in das Oxim oder mit Hydrazin in das
Hyrazon umzuwandeln und die erhaltenen Derivate katalytisch, z,B, an Raney-Nickel bei 1 - 50, vorzugsweise bei etwa
5-10 at zu hydrieren. Es ist auch möglich, das Keton in Gegenwart von Ammoniak oder einem Monoalkyl- oder Dialkylarain
zu hydrieren, vorzugsweise bei Drucken zwischen etwa 1 und 2CO, insbesondere zwischen 80 und 120 at. Als Lösungsmittel
bei der zuletzt genannten Ausführungsform der Aminierung sind beispielsweise Alkohole wie Methanol,
Aethanol oder Isopropariol sowie Aether wie THF oder Dioxan
geeignet« Man kann auch flüssigen Ammoniak vei-wenden.
Die fleaktionstemperaturen liegen zwischen etwa ~40 und +150,
vorzugsweise zwischen etwa 60 und 80°. Als Reaktionszeiten benötigt man etwa 4-24, vorzugsweise etwa 8-12 Stunden,
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt
werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können
anorganische. Säuren verwendet werden, z,B, Schwefelsäure,
BAD ORIGINAL
609812/0926
Salpetersäure, Halogenwasserstofffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoff säure oder Jodwasserstoff säure, Phosphorsäuron wie Orthopho^porsäure, Sulfaüiinnäure;
ferner organische oäuren, insbesondere aliphatische, alicyclische,
araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder wehr bivs ige Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylossigsäure, Oxal-säure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimolinfjüux'e, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Apfelsäure, Gluconsäure, Citronensäure, Benzoesäure,
Salicylsäure, Pheny!propionsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure,
Isonicot in säure, ilelhan- oder Aethansuif onsauro, Aethaudisulf
onsäure, 2-TIydroxyäthaiisul Eonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono~ oder ~di-sulfonsäuren
(z.B. NaphthaiIn-I- oder -2-SuIfonsäure, oder Naphthalin-!,5-odor
-'?, s C-disulfonsjäure) .
Ra ure Verbindungen der Formel I, insbesondere solche, die
eine phonoliüche GII-Gruppe und/oder eine Carboxygruppe
und/odi'v' oino SuIfogruppe enthalten, können durch Behandeln
mit oLfi.or Base in die zugehörigen physiologisch unbedenklichen
Metall- bü'v. Anup.oniuiiisalzQ umgewandelt worden,
Bovorzugi; sind die Natrium-, Kalium-, CaI ei inn-, Aainioniumuud
substituierten Amraoniui.iijalsse, z.B. die Cyclohexyl-,
Benzyl»- oder Tr iäthanolaibjitoniumsalze.
Verbindungen der Formel I, die eine primäre, sekundäre oder tertiäre Arainogruppe tragon, können durch Behandeln mit
quaternisieronden Alkyliorungsmitteln, v/ie Methyl- oder
Aethy!halogeniden oder Dimethylsulfat, vorzugsweise mit
einem Uobors^huß dieser A.i.kyliorungsmittel, in ihre physiologisch
unbedenklichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt
werden.
BAD
609812/0926
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie
Natrium· oder Kaliumhydroxid., Natrium- oder Kaliumcarbonat
in Freiheit gesetzt v/erden, Analog können die saviren Verbindungen
der Formel I aus ihren Metall- oder Ammoniumsalzen durch Behandlung mit einer starken Satire wie Salzsäure
odor Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.
Bei einigen der oben beschriebenen Reaktionen entstehen Produkte mit unbestimmter Konstitution, Insbesondere entstehen
x,B. durch Halogenierung oder NLLrioruug· von Verbindungen der Forwe1 IV oder von Verbindungen der Formel I,
worin P.b und R H bedeuten,, Produkte, in denen die Stellung
des neu eingeführten Substituenten unbestimmt ist. Die
unbestimmte Stellung der Substituenten ist bei derartigen Verbindungen im folgenden mit einem Fragezeichen oder
einer Λiternativangaba gekennzeichnet; ",.., -3(?)~Broiu ,,."
bedeutet z.B., daß in dein betreffenden Produkt das Bromatom vermutlich in der S-Stellung steht, daß die Stellung
aber -alcht gesichert ist; ",.,,. 8(o<ier 11)-Nitro...." bedoutot,
daß in der betreffenden Verbindung die Nitrogruppe mit iiohor Wahrscheinlichkeit iu 3- oder H-Steilung steht,
dfiPi üb;· exakte Position eier Nitrogruppe aber nicht gesichert
ist.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein
Asymmetriezmrtrum in llb-Stollung, Sie können bei entspreche'ader
Substitution weitere Asymmetriozentren besitzen.
Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in
optisch aktiver form erhalten werden. Weisen die Verbindungen
zwei oder mehr Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Raeematen an,
aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch
BAD ORIGINAL 609812/0926
Umkristallisieren oder durch Chromatographie, in reiner
Form isolieren kann, Es ist jedoch auch möglich, daß vorwiegend oder ausschließlich nur eines der möglichen Racemate
erhalten wird. Das ist insbesondere dann dor Pail, wenn man von einem sterisch einheitlichen Ausgangsstoff
ausgeht. In diesem Zusammenhang sind insbesondere diejenigen
4 Verbindungen der Formel I zu nennen, in denen der Rest R
von II verschieden ist, also Alkyl oder Phenyl, insbesondere Methyl bedeutet. Diese Produkte werden im folgenden als
"rir;"- Verbindungen bezeichnet, wenn die "/asserstoffatome
in 6- und Hb-S teilung eis--stand iß angeordnet sind. (ζ.Β,
" ....G-cls-methyl.,,."), andernfalls als "trans"-Verbindungen.
Die ütereocheraische Zuordnung erfolgte mit hoher Wahrscheinlichkeit,
jedoch nicht mit absoluter Sicherheit.
Erhaltene Racemate kömion, falls erwünscht, nach an sich
bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise"werden aus dem
Raoemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel
üiastereomere gebildet, Z4B, kann man ein Racemat der Formel
I, das eine basische Gruppe, z.B. eine Aminogruppe trägt, mit einer optisch aktiven Säure in das entsprechende
Salz, umwandeln. Als fjäuron eignen sich z.B. die rechts- und
linksdrehenden Antipoden von Weinsäure, Dibenzoy!weinsäure,
Diacetylwsinsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäuren,
Mandelsäure, Aepfelsäure, Milchsäure, 2-Pheny!buttersäure,
Dinitrodiphensäure oder Chinasäure, Racemate der Formel I,
die eine saure Gruppe, z.B. eine Carbonsäure- oder SuIfonsäuregruppe
enthalten, können analog mit einer optisch aktiven Base umgesetzt werden, z.B. mit Strychnin, Brucin,
Chinin oder einer der optisch aktiven Formen von 1-Phenyläthylamin.
Die erhaltenen diastereomeren Gemische können anschließend durch Kristallisation oder durch manuelles
BAD ORIGINAL
609812/0926
Auslesen getrennt worden. Die gewünschten optisch aktiven
Antipoden der Verbindungen der Formel I lassen sich schließlich durch hydrolytische Zerlegung der isolierten
diasteroomeren Salze gewinnen.
Die Verbindungen I wirken bevorzugt gegen Oestoden und
Trematoden. Sie können gegebenenfalls gegen folgende Cestoden eingesetzt werden (geordnet nach Wirten):
1 · 1rl>riJi.de_rlcäuor: Moniezia. Stilesia, Avitellina, Thyaanosoma,
Thysaniezia, !Finnen von Tao.nia sp, , Ooenurus cerebralis, Echi«
nococ-oen-Firmen; 2. Pfe rdeart ige .Tiere : Anoplocephala; 3. Na--
£&£: Hytnenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta);
4· ίΪ5.£ΐΗΑίΐ1 · Davainea, Raillietina, Hymenolepis; 5. Hunde-
1-β^Ι1ΐ2^. : Taenia (insbesondere
T.hydatigena, T* piaiformis, T. taeniaeformis, T. ovis,
T. serialis, Ϊ. cervi, T. multiceps), Dipylidium (insbesondere
D. caninum), Echinococous (insbesondere E. granuloßus
und E. inultilocularis); 6. Mensch: Taenia (insbesondere
T. solium, T. sag.inata, T. serialis), Hymenolepis (insbesondere
H. nana, und II. diminuta), Drepanid ο taenia, Dipylidium,
DiρIopyILdium, Coonurus (insbesondere C. cerebral!«),
Diphyllobothrium (insbesondere .T). latum), Schinocoecua-Pinnen
(insbesondere von E. granulosus und E. inultilocularis).
Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Treinatoden
kommen in erster Linie solche der Familie der Schistosomidae,
iiiisbesondero dor Gattung Schistosoma (Sch. mansoni,
Sch. haeinatobium, Sch. japonicum) zur Bekämpfung in Betracht.
Gegebenenfalls können ferner auch die Gattu-ngen Fasciola,
Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphistomum,
Echinostoma u.a. beeinflußt werden.
Die Verbindungen Ϊ können u.a. bei folgenden Wirts- und/oder
Zwiöchenwirtsorganismen zur Bekämpfung von Cestoden bzw.
Trematoden und/oder ihren Larven herangezogen werden:
der Mensch, die Affenarten, sov/io die wichtigsten ITaua-
609812/0926
BAD ORIGINAL
~ 37 -
und WilfTtlore, ss.R. die verschiedenen Caniden, wie Hund,
Fuchs; Folideu, wie Katze; Equiden, wie Pferd, Esel, Maultier-Cerviden,
wie Reh-, Rot-, Damwild; Gamswild; Nager; Wiederkäuer,
wie Rind, Schaf, Ziege; Vögel, wie Hühner, Enten; Schweine; Fische usw.
Als Biotop der beeinflußbaren Parasiten "bzw. ihrer Larven
ist insbesondere der gas troinlestinalc Trakt, z.B. Magen,
Darm, Bauchspeicheldrüse bzw. Gallengang zu nennen. Jedoch
kommen auch verschiedene Organe (z.B. Leber, Niere, Lunge,
Hör/,, ri.Lh,, Lymphknoten, Cohirn, Rückenmark oder Testes),
Bauchhöhle, Bindegewebe, Muskulatur, Bauch-, Brust- oder Zwerchfell, Lunge bzw. Adern in Frage; so wirken die Verbindungen
I bei guter Verträglichkeit z.B. auch gegen Schiatoooraa sp. im Blutgefäßsystem, Hymenolopis microstoma
im Gallengang und T. hydatigena-Finnen in der Leber.
Die Verbindungen I können als solche oder kombiniert mit pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern angewendet
werden. Dsr-prtige Träger könnon z.B. aus Kapseln, festen ■
Verduiiiiun^buitteln oder Füllstoffen, sterilen wässerigen
Medien und/oder verschiedenen nicht toxischen organischen LösungenitteIn bestehen.
Als Darreichungsformen kommen u.a. Tabletten und Dragees (die gegebenenfalls den Wirkstoff in Depotform enthalten),
Brausetatleiten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen,
injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe bzw. Pasten in Betracht. Die Formulierungen hierfür
werden in bekannter Weise z.B. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls
unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln hergestellt. Dabei werden als Hilfsstoffe z.B. verwendet:
Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel (z.B. Paraffine oder Alkohole wie Glycerin Tdzw. Polyäthylenglykol),
pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), feste Trägerstoffe, wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum
oder hochdisperae Kieselsäure)» Zucker, Emulgatoren (z.B.
609812/0926
BAD ORIGINAL
38 - 2U1261
ionogene oder nicht ionogone), Dispergiermittel (z.B.
Methy!cellulose und Polyvinylpyrrolidon) und/oder Gleitmittel
(z.B. I-TagnsGiurastüarat). Tabletten können auch
Zusätze, v/iο Süßstoff, Natriumeitrat, OaIciumcarbonat und
MCaICi1JmPhOnPhOZb, zusammen mit Zuschlagstoffen, wie Stärke,
Gelatine usw. enthalten. Wässerige Suopensionen und/oder
Elixier^ laugen sich gugobonGnfalle :nit GüßOi"^aol:rjaufbes-ßsrern
oder Farbstoffen versetzen. Die Verbindungen I können gegebenenfalls auch ohne ~br/:.i. fast ohne Hilfsstoffe
Me Applikation der V/irkstoffe τ erfolgt vorzugsweise oral,
eine parenterale, insbesondere subkutane otlor intramuskuläre,
sowie dermale Applikation ist jodoch auch raö^lioh.
Zur Eekäupfung 7021 adulten Oestoden ist es vorteilhaft, die
Wirkstoffe ein- oder w.ohrmalö in täglichen Mengen von
0,01 bis 250, vorzngijv/uise von etwa 0,5 bis 100 mg/kg
oral b?,v/. subcutan 7,11 verabreichen. Bei Bekämpfung der
entsprechenden Bandv;u.mlarven (Finnen) bzw. aur "Ueki;r.iipfung
von Sch is tot·: omen sind gegebenenfalls größere Mengen Wirkstoff
Pb" tig.
Bei Applikation größerer Wirkstofl'niengen kann man auch kleinere
Einzelgabon über den Tag hin verteilen. So lassen sich
anstatt von 1000 mg 5 getrennte Gaben von je 200 mg verabreichen. In der Veterinärmedizin kor.irjfc auch eine Verabreichung mit dem Gutter in Frage, wobei zweckmäßig diesem zuzusetzende
Vormischungen (Praerrjix) hergestellt werden. Auch
hier können alle üblichen Zusatzstoffe eingesetzt v/erden.
BAD ORIGINAL 609812/0926
24*1261
Gegebenenfalls muß man von den genannten Mengen abweichen, und rwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art
des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Species und deren individuellem Verhalten gegenüber dein Medikament bzw.
der Art von dessen Formulierung bzv/. dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es
in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Tlindcstmenge auszukommen, während in anderen
Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
Je nach Applikationsart kann das Verhältnis zwischen den
Substanzen I und dem verwendeten Träger und/oder Hilfsstoff stark schwanken. Wird eine Substanz I z.B. als Tablette oder
Dragee verabreicht, dann können etwa 0,01 bis 2500 mg Wirksubstanz
mit etwa 1-10 000 mg Hilfsstoff kombiniert werden. Wird eine Substanz I dagegen als Vormischung für ein Medizinalfuttcr
foriuuliert, dann können auf e Lwa 1 kg Träger- bzw.
Hilfsstuff etwa 0,1 - 400 g Substanz I kommen. In einer
Injoktionrjflüssigkeit formuliert, kann eine Losung von 1 1
Flüssigkeit je nach Art des Lösungsvermittlers etwa 0,5
bis 100 r; oirer Substanz I enthalten; ähnlich kann in 1 1
Saft etwa 0,5 - 250 g einer Substanz ι gelöst bzw. suspendiert;
sein.
Die Verbindungen * können in den Formulierungen auch in
Mischungen mit anderen Wirkstoffen vorliegen. So ist es zur Erreichung eines breiteren Wirkungsspektrums
gegebenenfalls nützlich, einen Wirkstoff beizufügen, der auf Nematoden einwirkt, z.B. Thiabendazol /2~(4~Thiazo3yl)-benzimidazol/
oder Piperazin (bzw. Piperazinderivate wie N-Met.hylpiperazin). Es ist auch möglich, zv/ei oder mehrere
Verbindungen der allgemeinen Formel ι kombiniert zu verabreichen.
6098 12/0926 BAD
in den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":
Man setzt ι falls erforderlich Wasser und/oder
ein ox'^anischeß Extrektionsmittel v/ie Dichlortaethan,
Chloroform oder Aether zu, trennt ab, wäscht die organische Phase mit verdünnter Salzsäure (falls das Produkt
nicht basisch ist) und mit Wasser, trennt ab, trocknet
über Magnesium- oder Natriumsulfat, dampft ein und reinigt
das Rohprodukt durch Kristallisation und/oder Chroinatogwaph
i.e.
Die Abkürzung "-HPI" bedeutet nachstehend
"-1,2,3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyra2:ino[2,l-a]isochinolin't.
a) Zu 216 g N-(2-Chloracetyl-3-cis-methyl--l,2,:3,4--tetrahydroisochinolyl-l-niothyl)-benzamid
(F, 140°; erhältlich aUH N-(3-eis-Methyl« 1,2,3,4-tot rnhyd.ro iuochino Iy 1--1-methyl)--benzamid
rait Chloracety!chlorid) in 4 1 absolutem
THI-' gibt man unter Stickstoff bei 5 - 10° unter
?,:.j.'U.fcigr-τη .'üihren 300 άΙ 20 %igo n-Buty!lithium.-·lösung
in Rexan, ?lan rührt 2 Stunden bei 20°, hydrolysiert rait
!fässer, diimpft das LÖHunsBinittel ab, arbeitet v/ie üblich
auf und erhält 2~Benzoyl-4~oxo~6~cis-methyl~IIPI,
F. 165° (aus Methanol).
Analog erhält man aus den entsprechenden Isochinolindorivaten
durch Cyclisierung:
BAD ORIGINAL
609 812/0926
2-Acetyl-4-oxo-6-c 1 s-me thy 1-IIPI
2«Propionyl-4--oxo-G~eis-methyl~IIPI
Ά - But y ry J.- 4- oxo - 6- c is- me L hy 1-ϊίΡ Ι
2~ Isobutyry l.-4-oxc-G-cis--mei;hyl--HPI, F. 138°
1-Methy1-2-isobu tyry1--4-0X0-HP I
2- X sobu tyry 1- 4~ oxo- 3- c i s--methy 1-HPΪ
2~Isobutyryl-4-o;co-6-trans~Miethyl-UPI
;.·!- Xr:obui;yi'y.L"4-oxo--'J-i,i'.!Miy L -hfl
2- £;;oh-:->!;yryJ.-4-ox(>-10-:-^otli)'l -Hl3I
2- Isobutyry I- i-oxo-- ll-n« thy 1» UP I
M - C sob ti t yry I- 4 - oxo-1X b-net hy 1- HP I
.?~Vul'iJL'yl«/l--oxo-G-cis« Riot hy 1-HPI
2 -Ciy i-or.yJ.-4-oxo-G-ciK-r-'.o thy 1-IiPt
y-»Gn;\ntiioy").-4-o;co-6-ci.j •■aethyl-HPI
1-iii'--1 ay i-2 -oyclohoXy Ica.obijayi~4-οχο-Ί
1- a- Hu ;.yl ~2-cyo Loho:<ylcavbouy3.~4~oxo«-HPI
:>~Cv c'l *■'■>■:■ wbru'-uii; 1·-:ί ···λ-bu ty 1-4
2»Cycl.oiujxylcarLOnyJ.~4-o.;io-6-ci8-äthyl»»irPI
^-Cyoloheitylciii-bony l-'l'-oxo-6~ trans-äthyl-ίΕΡΙ
2--CyO J. oh oxy J.·'^i vronyl-ii-tixo-G-cia-isopropyl-flPI
2 - Cy c lohcxy i car bo ay 1~ 4-oxo-G- trans- i sop ropy 1-HP I
2™ Cyclohexyl car bony .1--4-OXO-G-CiO-phenyl-IIP I
2-Cyclohoxylciirbonyl-'j:-oxo-7-niethyl-HPI
2 - Cy cl ohex y 1 ca r bo ny 1- 4- oxo-7- ät hy 1-HP I
2-Cyclohoxylcarbonyl-4-oxo-7-phenyl-HPI
609812/0926
BAD ORiQiNAU
244126?
-MV
2-Cyclohexylcarbony1-4-oxo-8-methy1-HPI
2-Cyclohexylcarbony1-4-oxo-8-äthy1-HPI
2-Cy clohexylcar bony 1-4-oxo-9-met hy 1.-HPI 2-Cyclohexylcarbony1-4-oxo-9-äthy1-HPI
2-Cyclohexylcarbony1-4-oxo-10-methy1-HPI
2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-10-äthyl~HPI
2-Cyclohexylcarbony1-4-oxo-ll-me thy1-HPI
2-Cy clohexylcar bony 1-4- oxo-11- ät hy 1-IiPI
2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-llb-nlethyl-HPI , F. 14-3°
2-Cyclohexylcarbony1-4-oxo-1Ib-äthy1-HPI
2-Cy clohexylcarbonyl~4-oxo-- lib- n~ butyl-HP I
2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-9,10-diraethoj!:y-HPI
l-Methyl-2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-HPl
2- (4-Oxo-cyclohexylcarbonyl)-3-met hy l-4~o:co-HPI
2-(4-0xo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-cis-rnethyl-IiPI
2-(4~Oxo-cyclohexylcarbonyI)-4-oxo-6-trans-methyl-
HPI, F. 118 - 120°
2~(4-Oxo-cyclohexylcarbony1)-4-oxo-7-methy1-HPI
2-(4~0xo-cyclohexylcarbonyl)~4-oxo-8-methyl-IIPI
2-(4-Oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-9-niethyl-HPI
2-(4-0xo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-10»iTietiiyl-HPI
2-(4-Oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-ll~methy1-HPI
2-(4-0xo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-llb-iiisthyl-HPI
l-Methyl-2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-EPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-3-methyI-4-oxo-iiPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-cis-
methy1-HPI, F. 156 - 159°
2-(Tetrahydropyranyl-4~carbonyl)-4~oxo-6-transmethy1-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4~carbonyl)-4~oxo-6-transmethy1-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)~4-oxo-7-methyl-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4~oxo~8~rnethyl-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo~9"-mothyl~HPI
2-(Tetrahydropyrany1-4-carbonyl)-4-oxo-10-methy1-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI
2~(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)"4-oxo~llb-Methyl-HPI
609812/0926 BADOWGINAL
l-Mothyl-2-.benzoyl-4-oxo-.HPI
2-3enzoyl-3-msthyl~4-oxo-HPI, F. 176°
2»ßotizoyl-.3-Mt;hy.l»4-oxo-Hl?I
2~J3onzoyl-3--n~pi-opyl-4-oxo-HPI
2"Bonsoyl-3-i3opropyl-4--oxo~HI)I
2-Beii3oyl-4-oxo-6-1;rans-methyl--HPI, Ϊ1. 195°
2-Renaoyl-4-OXO-G-CiS-at hy 1-lLPI
2~I?e nzoy 1-4-oxo- G-- L rar-rj-äthy 1-I1PI
2-ßonzoyl-4-oxo~6--ob:~n-propyl~IIPI
2-i'-jri2oy 1.-4-OXO- o-trnnr-'.-n-propyl-HPI
2-xioi.xz.oy i -4-oxo-β - eis· Lsopropy 1-HPI
2- Boη·/.οy 1-Λ -oxo--β-1 ν-:..ns- isopropy 1-HPI
2~ Bonzoy 1« 4- oxo- fi-- c i s - n- butyl-HP I
2-yi-jnzoy 1-Ί -oxo-6™eis--iaobuty 1-HPI
2<-ßr:nzoy L---I-oxo-G- bra ns- isobu ty 1-HPI
2-· H";nzo7 !-<-4 ■·oxo- 6- cis- r;ek^ -bii t;y T-HPI
';!-Bünzoy 1·~4-·οχο-β~ L:oa^£-:-sek.-butyl
Ii- !Jonv5oyl-4-oxo~e-ci r?■■· tort.-butyl-HPI
2- Fi-? Azoy 1-4- oxo- S- t ra. ns-1 er t * - buty 1-HPI
?. ■ ■ Wj 'vzryj 1-4». ο-ro -· β - t-r a as-pho ay 1-ϊίΡ Ι
2-J}enzoy 1-4-OXO-7-mo thy 1-HPI, F. 157°
2·- Bonzoy 1·-4-οχο-7- n-propyl~HPI
2- P.onLif>yl-.4-ozo-7·· isouvopy 1--Ϊ1ΡΙ
2.-iif.nxoyl—i-oxo-7-n-butyl-IIPI
2~Eenzoyl-4~oxo-7-isobutyl-HPI
2- I?.enKoy 1~ 4- oxo-7-sek, -but yl-HPI
2--ficn£oyl"4-oxo~Y~tert.~butyl--HPI
609812/0926
2»Benzoyl~4-oxo-8-inethyl-HPI
2-Benzoyl-4~oxo-8~äthyl-HPI
2~Benzoyl-4-oxo-9.-methyl-HPI, F. 162 - 163°
2-Benzoyl-4-oxo-9-äthyl-HPI
2-Ben2oyl~4-oxo~10-methyl-HPI
2~Benzoyl~4-oxo-10-äthyl-HPI
2-Benzoyl~4-oxo-ll-methyl-HPI
2-Benzoyl~4~oxo-ll-äthyl-HPI
2-Benzoyl-4-oxo-llb-methyl-HPI
2-Denzoyl-4-oxo-llb~äthyl-IIPI
2-Bönzoyl-4~oxo-9f10-diraethoxy~HPI, F. 130°
2-Benzoyl-4-oxo-9,10-diäthoxy-in?I
2-Benzoyl'-4"Oxo-9,lO-diacetoxy-HPI
l-Methyl-2~(3-fluorbenzoyl)~4»oxo-HPI
2~(3-Fluorbenzoyl)-3-methyl-4"Oxo~HPI
2-(3-Fluorbenzoyl)-4~oxo-6-cis-methyl-HPI
2~(3~Fluoi-benzoyl)-4~oxo~6-trans-inethyl-HPI
2-(3-Fluoi'benzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI
2-(3-Fluorbenzoyl)-4-oxo-8-methyl--IiPI
2-(3-Fluorbenzoyl)-4~oxo~9~methyl-HPI 2- (3-Fluorbonzoyl) ~4--oxo-10- met hy 1-HPI
2~(3-Fluorbenzoyl)~'l"-oxo-ll~niothyl-HPI
2~(3-Fluorbenzoyl)-4~oxo~llb-raethyl-HPI
l-Methyl-2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-HPI
2-.(4_Fluorbenzoyl)~3-inothyl~4-oxo-HPI
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-6-cis~methyl-iIPI
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-6-tx*ans~raethyl-HPI, F. 158°
2-(4~Fluorbenzoyl)~4-oxo-7~methyl-HPI
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-8-mothyl-HPI
2~(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-9~mothyl-HPI
2-(4~Fluorbenzoyl)~4~oxo-10-inethyl-HPI
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-ll~methyl-HPI
2-(4-Fluorbenzoy1)»4-oxo-llb~methyl~HPI
609812/0926
BAD ORIGINAL
b) Zu 6 g 2-Benzoyl-4--oxo~9,lO-dimethoxy~HPI in 100 ml
CH0Cl0 gibt man bei 5 - 10° tropfenweise 15 g BBr0,
rührt eine Stunde bei 20 und gießt auf Eis. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden mit Wasser gewaschen, in 200 ml heißem Methanol gelöst und mit 50 ral 12,5 %iger
Salzsäure zersetzt. Nach einer Stunde wird eingedampft und v/io üblich aufgearbeitet, Man erhält 2~Benzoyl-4-oxo~9,lO~dihydroxy-HPI,
F. 140° (aus Methanol).
c) Λ-ian rührt 5,5 g 2-Benzoyl~4"Oxo--9,lO~dibenzoyloxy--HPI
in 200 ml lOjUser Natronlauge 12 Stunden bei 20°, filtriert
von Ungelösten ab, säuert mit Salzsäure an, arbeitet
vtxn üblich auf und erhält 2-3enzoyl-4-oxo-9,10-(lihydroxy-HPI,
ΐ1. 140°.
d) Man versetzt 3,4 g 2-Ecnzoy1-4-OXO-9,10-dihydroxy-HPI
in ICO ail Methanol mit einem Uoberschuß ätherischer
Diazolethanlösung, bis eine schwache Gelbfärbung bestehen
bleibt, dampft ein und erhält 2--ßenzoyl-4~oxo-9,10-dimethoxy-ΗΡΪ,
F. 130° (aus Aethanol/Aether).
e) Zu 6,8 g 2-(4-Oxo--cyelohexyli·. vbonyl)--4-oxo-6-cis-
vne thy I-1LPI in "100 iviJL A^thanol :-ibt man boi 0 portions=-
"veise 1,15 g NaBR4, rührt 12 Stunden bei 20°, gießt auf
Eis und erhält 2- (4~nydi'o.xycyclohexylcarbonyl)~4-oxo-6-cis-methyl-HP£
als amorphes isomerengemisch,
f) Man hydriert G, 8 g 2--(4-0xocyclohfi;-iylcarbonyl)--4-oxo-6~
trans-methyl-IIPI in 100 ml Methanol an 2 g Iianey-Nickel
2-Stunden bei 50° und 100 at filtriert, dampft ein und erhäi t 2- (4~Hydroxycyc.Lohe.xy!carbonyl) "4~oxo-6-tranS"
methyl-HP! als amorphes Isomerengemisch»
609812/0926 BAD original
g) Man schüttelt 3,4 g 2-(4-0xocyclohexylcarbonyl)-4"-oxo-6-trans-methyl-HPI,
0,2 ml Wasser, 3,2 g SF4 und 50 ml CH2Cl2 in oinem Autoklaven 24 Straden bei 30°, gießt in
verdünnte Na0CO -Lösung, arbeitet wie üblich auf und
erhält 2-(4,4~Difluorcyclohexylcarbonyl)«4—oxo-6-transmethyl-IIPI.
.
h) Man kocht 135 g 2-Benzoyl~4-oxo~6~c:Ls-.nu.ithyl--HPI in
1,5 1 25%iger Salzsäure und IlOO ml Methanol 12 Stunden,
kühlt ab, filtriert die ausgeschiedene Benzoesäure ab und wäscht das i'iltx'at wit Aotiio.c, Dat>
«ach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt v/ird 2 Stunden bei
16 Torr auf 200 erhitzt, das Reaktionsgemi.sch nach dem
Abkühlen in Wasser gelöst und mit Aether gewaschen. Die wässerige Phase wird alkalisch gemacht, mit Chloroform
extrahiert und wie üblich aufgearbeitet, Ihm erhält 4-Oxo-6-ei s-m'
Pötroläther).
Pötroläther).
a) Man erhitzt l-Carboxyraethylarainoraethyl-S-cis-inefchyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
(erhältlich durch Reaktion von l-Aminomethyl-3-cis~nie-thyl~l,2 , 3, 4-tötrahydroiöochinoliri-üionohydrochlorid
und Chlor essigsäure in OlAF) 2 Stunden bei 12 Torr aui: 195°, kühlt ab,
löst in v'vasser, wäscht mit Aother und macht alkalisch.
Nach Extraktion mit Chloroform und üblicher Aufarbeitung erhält man 4»0;ro-(3-cis-methyl-nPI, F. 119-120°.
Analog erhält man aun den entsprechenden Tetrahydro-isochinolinen
durch Ringschluß:
4~Oxo-6-cis-inethyl-HPI, F. 119 - 120° (aus Benzol/
B09812/0926 bad original
1-Methy1-4-oxo-HPI
l-Aethyl-4-οχο-ΙΪΡΙ
3-Methy 1-4-oxo-IIPI 3-Aethy1-4"oxo-HPI
3-n-Propyl~4-oxo-HPI 3-Isopropyl-4-oxo~HPI
3-n-Butyl-4-oxo-IIP Ϊ
3-Isobutyl~4-oxo~HPI 3~tert.-Butyl-4«oxo-HPI
4-OXO-6"trans-methyl-HPI, F. 135 - 136°
4-0xo~G-cis-äthyl-HPI 4-0x0-6-trans-äthyl-HPI
4~Oxo-6-cis-n.-propyl~HPI
4~Oxo--6-trans-n~propyl-HPI 4-0xo-6~cis~ii;opropyl-HPI
4-Oxo-6-trans-isopropy1-HPI
4-Oxo-6«cis-η-butyl-HPI
4-OXO-6-trans-n~buty1-HPI
4-0x0-6-eis-isobuty1-HPI
4-Oxo-6-trans-isobutyl-HPI
4-0xo-6-cis~sek.4)utyl-HPI
4-OxO"6-trsins- sole, -buty 1-HPI
4„O:,;o-6-cis-tert.-butyl~HPI
4-Oxo-6-trans-tert,-butyl-HPI
4-Oxo-7-raethy1-HPI
4-0XO-7-äthyl-HPI 4-Oxo-8~methy1-HPI
4-0x0-8-n~buty1-HPI
4-OXO-8-hydroxy-HPI
4-0xo~8-methoxy-HPI 4-Oxo-8-a mi no-IIP I
4-OXO-8-inethylamino-HPI
4-0xo-8-dimethylamino-HPI
4_0:co-8-nitro-HPI
fi O 9 Ö 1 11 O 9 2 6 BAD
-48- 2U1261
"8-fluor-HPI
4~Oxo-8-chlor»HPI 4--Oxo--9~)!iethyl-HPI
4~0xo-9-hydroxy-HPI 4-0xo-9-methoxy-HPI 4--0xo~.9-ainino-IJPI
4~0xo-9-mothylamino~HPI 4-Oxo-9-dimethylamino-HPI
4~0xo~9~nitro-HPI
4-0xo~9-fluor-HPI
4-0xo~9-chlor-IIPI 4-0xo~10~methyl-HPI
4-Oxo- 10-hydroxy-HP.I 4-Oxo-lO-methoxy-iIPI
4-Oxo-10-amino-HPI 4-0xo~10-methylamino~HPI
4-Oxo-lO-dimethylamino-HPI
4-Oxo-lO-nitro-IIPI
4-Oxo-10-fluor-HPI
4-Oxo-lO-chlor-HPI
4-0xo-ll»ifiothyl-HPI
4-Oxo-ll-hydroxy-HPI
4-0xo~ll~roethoxy"HPI
4-Oxo-ll-amino-HPI
4-Oxo-ll-methylamino-HPI
4-Oxo-ll-dimethylamino-HPI
4-Oxo-ll-nitro-IIPI
4-0xo-ll~fluor-HPI
4-Oxo-ll-chlor-HPI
4-Oxo-llb-methyl-HPI 4-0xo-llb--äthyl-HPI
b) Zu 5 g 4-Oxo-6-cis-methyl-HPI und 6 ml Triäthylamin
in 100 ml Chloroform gibt man 5,5 g 4-Nitrobenzoylchlorid
in 100 ml Chloroform, wobei die Temperatur auf 50° ansteigt, Nach einer Stunde wäscht man mit Wasser, arbeitet wie
üblich auf und erhält 2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-6-cismethyl-HPI,
F. 225 - 226° (aus Aethanol).
609812/0926
BAD ORIGINAL
Analog erhält man durch Acylierung dor in 2-Stellung
unsubstituiertcn Verbindungen:
l~Hethyl-2»(3-nitrobeniioyl)~4~oxo-HPI
2-.(3-Nitrobenzoyl)-3~niethyl-4-oxo-IIPI
2-(3-Nitvobenzoyl)-4-oxo-6-cls-methyl-HPI, F.184-185°
2«(3-NItrobenzoyl)-4~oxo-6~fcrans-methy1-HPI,F.90 -92°
2-(3-Nitrobenzoyl)~4--oxo~7«-rcethyl--HPI
2-(3-Nitrobenzoyl)-4-o;<o-a-methyl~HPI
2-(3--Nitrobenzoyl).-4-oxo~.3--nitro-IK>I
2-(3-Nifcrohenzoyl)-4-OXO-S-UiUOr-HPI
2~( 3--Ni trobenzoyl)-4-OXo-S-ChIOr-HPI
2-(3-Nitrobenzoyl)--4-oxo~9-inethyl-HPI
2-(3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI
2-(3-Nitrobeni5üyl)-4-oxo-9'-fluor-HPI
2--(;j~Nitrobenzoyl)~4-oxO"-9~chlor»HPI
2"(3»Nitrobenzoyl)~4-oxo-10-methyl-HPI
2 -(13~Nitrobenzoyl) -4-oxo~10-ni tro-HPI
2- (3-Ni fci'obenzoyl) -4-oxo-lO-f luor-HPI
2-(3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-10-chlor-HPI
2-(3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI
2-(3-Nitrobeuzoyl)-4-oxo-ll-aitro-HPI
i?-(3-Mit-?obcnzoyl)-4-oxo-ll-fluor~üPI
2-(3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-chlor^HPI
2-(3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-llb-methy1-HPI
1 ~ϊ·ίοΐ hyl--2- (4- nitrobenzoyl) -4-oxo-HPI
2~ (4-Ni. troboiraoyl) -3-wethyl-4-oxo-HPI
2-(4-Nit»;obenzoyl)~4-oxo-6-traus-methyl-TlPI
2~ (4-Nitrobunzoy 1) -4-oxo-7-methy 1-HPI
2- (4-Nit robenzoyl) «4-oxo~8~-methy 1-HPI
2~(4~NitvobenzoyL)-4-oxo-8-nitro-HPI
2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-8-fluor-HPI
2-(4-Nitrobenzoyl)-4-0X0-8-chlor-HPI
609812/0926
BAD ORIGINAL
2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(4-Nitrobenzoyl)-4~oxo-9-nitro-HPI
2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-9~fluor-HPI
2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-9-chlor-HPI 2- (4-Nitrobenzoyl) -4-oxo--10-mGthyl-HPI
2-(4-Nitrobenzoyl)-4~oxo-10-nitro-HPI 2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI
2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-10-chlor-HPI 2~ (4-NitrobGnzoyl) -4-oxo-11-rnethyl-HPI
2- (4-Nitrobenzoyl) -4--oxo~11-nitro-HPI
2-(4-Nitrobenzoyl)-4-OXO-11-fluor-HPI
2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-11-chlor-HPI 2- (4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-11b-methyl-HPI
1-Methyl-2~(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo-HPI
2-(2-Fluorbenzoy1)-3-methyl-4-oxo-HPI
2- (2-Fluorbenzoyl) -4-oxo-6-cis-inethyl-HPI
2-· (2-T<Muorbenzoyl) ~4-oxo-6-trans-methyl-HPI
2-(2-Fluorbenzoyl)-4~oxo~7-methyl-HPI
2-(2-Fiuorbenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI
2-(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo-8-nitro-HPI
2-(2-Fluorbenzoyl)~4-oxo-8—f luor-HPI
2- (2~ZJ.uorbenzoy L) -4-oxo-8-chlor-HPI
2-(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo~9-methyl-HPI 2-(2-Fiuorbenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI
2-(2-Fluorbenzoyl)-4~oxo-9-fluor-HPI
2-(2~Fluorbenzoyl)-4~oxo-9-chlor-HPI 2~(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo-IO-methyl-HPI
2-(2-Pluonbenzoyl)-4-oxo-10-nitro-HPI
2-(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo-IO-fluor-HPI 2-(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo-IO-chlor-HPI
609812/0926 . BAD 0R1GlNAL
2-(2"FluoA-bcnzoyl)-4-oxo-ll-mothyl-HPI
2-(2-Fluorbenzoyl)~4~oxo-ll~nitro-HPI 2-(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI
2~(2-Fluoi'bGnzoyl)--4-oxo~ll-. chlor-HPI
2~(2-Fluorbenzoyl)~4~oxo-llb-meth.yl-HPI
l-Methyl-2-(3-fluoi*benzoyl)-4-oxo-HPI
2-(3~Fluorbenzoyl).-3~methyl-4~oxo-HPI
2--(C-Fluoi'boiizoyl)-4-oxo-C-cis-mothyl-HPI
2~(3-Fluoi*benzoyl)~4~oxo-6-trans-methyl-HPI
2-(3-Fluorbenzoyl)~4~oxo~7-methyl-HPI
-?_ ( r?-,yi m^'·!>p"v.oy1.V-4 -o^-o-R~-'^thy! -HPT
2-(3~Fluox-benzoyl)--4»oxo~8-nitro--HPI
2-(3-Fluorbcnzoyl)-4~o;co-8-fluor-HPI
2-(S-Fluorbon2oyl)-4-oxo-3»chloi'-HPI
2~(3-Fluorbenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI
2-(3-Fluorhenzoyl)-4-oxo-9~fluor-HPI
2~(3~Fluorben.i:oyl)-4~oxo-9'"Chlor--HPI
2-(3-Fluorben2oyl)-4-0X0-10-nitro-HPI
2-(3-Fli.iorben5-Joyl)-4-OÄO~10»fluor-HPI
2-(3-FJ.uor bellboy 1)--4-OXO-IO-ChIOr-HPI
2-(3-Pluorbenj5oyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI
2-(3-Fluorben7.oyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI
2-(3--Fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-chlor-IIPI
2-(4-FIuO^CnHOyI)-4~oxo-8-ni.tr o-HP I
2-(4-Fluorbonzoyl)-4-oxo-8-fluor-HPI
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-8-chlor-HPI
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI , 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-9~fluor-HPI
2» (4-Fluoi'benzoyl)-4-oxo-9-chlor-HPI
2~(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-10-nitro-HPI 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI
2-(4-Fluorbonzoyl)-4-oxo-10~chlor-HPI 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI
2-(4~Fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-chlor-HPI
€0981 2/0925
2-(Tetrahydropyrany1-4-carbonyl)-4-oxo-8-nitro-HPI
2-(Tetrahydropyrany1-4-carbonyl)-4-oxo~8-fluor-HPI
2-(Totrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-8-chlor-HPI
2-( Te trahydi'opyrany 1-4-car bony 1)-4-OXO-9-nit ro-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-fluor-HPI 2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-chlor-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-nitro-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-£luor-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-chlor-HPI
2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI 2-(Tc-Ij. iihydropyi'ianyl-4-carbonyl)~4-oxo-ll-f luor-HPI
2-(Tetrahydropyranyl^-carbonyl)-4-oxo-11-chlor-KPI
2-(Thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-8-nitro-HPI
2-(Thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-8-fluor-HPI
2-(Thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4~oxo-8~chlor~HPI
2-(Thiacyclohexyl-4~carbonyl)-4~oxo-9-nitro-HPI 2-(Thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-fluor-HPI
2-(Thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-9-chlor»HPI
2- (Thiacyclohexy 1-4-car bony 1) -4-oxo·-10- nitrc-HPI
2-(Thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-10-fluor-HPI
2-(Thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-10~chlor-HPI
2-(Thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-ll~nitro-HPI
2-(Thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo~ll-fluor-HPI
2- ' Thiacyclohexy l-4»carbonyl)-4-oxo~ 11-chlor- IIP I.
c) Zu einer Lösung von 2,9 g Cyclohexanou-4-carbonsäure in
ml DMF und 50 ml CH2Cig tropft man bei -40° 2,4 g
Thionylchlorid, rührt 30 Minuten, gibt dann 4,3 g 4-0xo-6-trans-methyl-HPI
und 4,1 g Triäthylamin in 50 ml CH3Cl
zu rührt eine Stunde und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 2-(4-0xocyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI,
F. 118 - 120° (aus Diäthylather).
Analog erhält man durch Acylierung:
609812/0926
l-Methyl-2-(cyclohexen-4-carbony3.)-4-oxo-HPI
2-(Cyclohsxen-4-carbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI
2-(Cyclohexen-4~carbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI
2-(Cyclohexen~4-carbonyl)~4~oxo-6-trans-methyl-HPI
2~(Cyclohexen-4~carbonyl)~4-oxo-7~methyl~KPI
2-(Cyclohexen~4-carbonyl)~4-oxo-8-methyl-HPI
2-(Cyclohexen-4-carbonyl)~4~oxo-9--roethyl~HPI 2~(Cyclohexen-4-carbonyl)~4-oxo-lO-methyl-HPI
2~( Cyclohexene-carbonyl)-4-oxo-ll~methy1-ΗΡΪ
2-(Cyclohoxen-4--carbonyl)~4~oxo-llb--methyl~HPI
d) Zu einer Lösung von 6,5 g 4~Oxo-6-trans~mothyl-HPI
UwJ Z ii 3 -NiLj.- jlJü^oüüiiure in üü ml LuLox'hunAol gibt man
boi 140° tropüemveifio 1 ml PCl^. Man kocht eine Stunde,
dampft ein, chroroatographiert den Rückstand über Kieselgel
mit Chloroform als Laufniittel und erhält 2-(3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 90 - 92°,
Analog erhält man durch Acylierung:
l-Mpthyl-2-nicotinoyl-4~oxo--HPI
2-Nicotinoyi--4~oxo»-6-cis-inethyl-IiPI
2-Nicotinoyl'-4~oxo-6~trans-methyl-HPI
2 - N i c ο t i uoy I- 4 - oxo- 7- me t hy 1 -HP I
2- Nico t i noy 1-4- oxo- 8-me-t hy 1-HPI
2-Nicotinüyl-4~oxo-9~raethyl-HPI
2~Nicotinoy1-4-oxo-10-methy1-HPI
2-Nlcotinoyl~4-oxo-ll-methyl~HPI
2-Nico1: i noy 1-4-oxo- lib- me thy 1-HPI
l-Methyl-2~(2-thienylcarbonyl)~4-oxo-HPI
2-(2-ThienylcarbonyJ)-3-methyl-4-oxo-HPI
2.-(2-Thionylcarbonyl)~4-oxO"6~cif3~methyl-IIPI
2~(2~Thienylcarbony1)-4-OXO-6-trans-methy1-HPI
2-(2-Thienylcarbonyl)-4~oxo-7-methyl-HPI
2-(2~Thienylcarbonyl)-4»oxo-8-methyl-HPl
2-(2-Thienylcarbonyl)-4-oxo-9-methyl-HPI
2-(2-Thieuylcarbonyl)-4~oxo-10-mothyl-HPI
2-(2-Thienylcarbonyl)~-4».oxo-ll-methyl-HPI
2-(2~Thicjiylcarbonyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI
609812/0928
BAD
l-Methyl~2-( 3- thienylcarbonyl) -4-oxo-HPI
2~(3-Thienylcarbonyl)-3-methyl~4-oxo-HPI
2~(3-Thioiiylcarboayl)~4"Oxo-6"Cis--niothyl»HPI
2-(3~Thienylcarboixyl)~4-oxo-6-ti\ins-methyl~HPI
2~(3~Thienylcarbonyl)~4~oxo-7~methyl-HPI
2-(3-Thienylcarbony.L)~4-oxo~8-methyl-.HPI
2 - (3- ■ Th 1 ο ny I cn ν bo ny 1) - 4- oxo - 9 - me t hy 1-HPI
2~(3-Thienylcarbonyl).-4"OXo^lO-Wethy1-HPI
2~(3~Thienylcarbonyl)~-4"Oxo~ll~raethyl-HPI
?-.C3-ThienylcarbonyL)-4-oxo--Llli~ffiethyl~HPI.
e) Man läßt eine Lösung von 6,5 g 4-0xo-6.-cis-methyl-HPI
4,8 g Isobuttersäurcanhydrid und 2,2 g Triethylamin
in 100 ml CH0Cl0 über Nacht bei 20° stehen, arbeitet
wie üblich auf und erhält 2-.(sobutyryl-4"Oxo-6~cis~
methyl-HPi, F. 136°.
f) Man kocht 5 g 4~0xo -G-cifJ-wothy 1-HPI, 4 g 3-Nitrobenzo.esüuro
und 3 g Si^^a i-n ^OO 3rd Pyridin eine Stunde, gießt
auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2~(3~Nitro~
benzoyl)-4-oxo-6-cis-.methyl-IIPI, F, 184 ~ 185°.
g) Man hydvIort 3,3 g i-(Cycl.ohc;x^n-.4-carhony.i)™4-oxo-G-trany-moLhyl-HPI
in 100 ml TiIF an 0,3 g PtO0 bei und Normaldruck, destilliert das Lösungsmittel ab und
erhält 2« Cyclohexyl carbonyl-^-oxo-6« tr ans-methyl*-HPI,
F. 134°.
Rohes 1- (N- Benzoyl'-N- carboxy met hyl-aminomet hy l)-4~mo thy 1~
1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, erhalten durch Reaktion von
1,4 g 2~Phenyl-propylamin und 2,7 g N-(2,2-Dimethoxy-äthyi)-N-carboxymethy!-benzamid
(herstellbar durch Umsetzung von
BAD
609812/092$
-55*
Ilippursäuretrimethylsilylester mit Trimethylsilylchlorid/
Triäthylamin und Chloracetaldehyddimethylacetal) in 20 ml konzentrierter Salzsäure bei 70°, wird über Nacht unter
Wasserabscheidung in Toluol gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert 2-Benzoy 1-4-OXO-7--methyl-HP I vom F. 157 aus.
Analog erhält man aus l-(N~Benzoyl-N-carboxymethyl-aminomothyl)-4"phenyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(hörstellbar aus 2,2-Diphenyläthylamin) das 2-Benzoyl-4-oxo-7-phenyl-HPI.
Man läßt 3,4 g l-Benzoyl-3-oxo~4-(2-hydroxyäthyl)~5-p-tolylpiperazin
(erhältlich durch Umsetzung von p~Tolyl-glyoxalbisulfitaddukt mit Amino-malondiamid zu 2~Aminocarbonyl-3-hydroxy-5-p-tolylpyrazin,
Verseifung und Decarboxylierung zu 3-Hydroxy~5~p-talyl-pyrazin, Hydrierung zu 3-Oxo-5-p-tolylpipevazin,
Umsetzung mit Benzoylchlorid zu l-Benzoyl-3-oxo-5—p-tolyl-piperazin
und Umsetzung mit Aethylenoxid in Gegenwart von NaOII ) in etwa 50 ml flüssigem HF 3 Tage bei
stehen, gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser, arbeitet wie
üblich auf und erhält 2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-PIII, F. 1G2 - 163°.
Zu 0,5 AlCl3 in 50 ml CS3 gibt man unter Eiskühlung 3,6 g
l-Benzoyl-3-oxo-4-(2-chloräthyl)-5-p-tolyl-piperazin [erhältlich aus l-Benzoyl-3-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-5-ptolyl-piporazin
mit SOCl3] in 50 ml CS3. Man rührt 12 Stunden,
gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI,
F. 162 - 163°.
60981 2/0926
'"'•Λ-
2U1261
a) Man löst 3,37 g l~Benzoyl-3--oxo-5~phenyl-piperazinyl-4-essigsäure
in 15 ml flüssigem HF, läßt die Lösung 2 Tage stehen, gießt auf Eis und erhält nach üblicher Aufarbeitung
2~Benzoyl~4,7~dioxo-HPI.
b) Man löst 3,2 g 2-Benzoyl-4,7-dioxo-HPI in 60 ml
Methanol, gibt portionsweise bei 0° 0,5 g NaBH4 hinzu,
rührt 12 Stunden bei 20°, gießt auf Eis und erhält 2-Benzoyl-j-4-oxo-7-hydroxy~HPI.
c) Man löst 3,22 g 2-Benzoyl-4-oxo-7~hydroxy--HPI in 20 ml
Chloroform und tropft anschließend 1,3 g SOCl0 in 5 ml Chloroform unter Rühren zu. Man kocht eine Stunde, dampft
ein und erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-Benzoyl~4~ oxo-7-chlor-HPI.
a) Man löst 3,70 g l-Benzoyl~3-oxo-4~chlorcarbonylmethyl-5~p-tolyl~piperazin
in 50 ml Nitrobenzol, gibt 1,4 g AlCl3 hinzu, rührt über Nacht bei 20° und erhält nach
üblicher Aufarbeitung 2~Benzoyl-4,7-dioxo~9-methyl-HPI.
b) Man erhitzt 3,34 g 2~Benzoyl~4,7-dioxo~9-methyl-HPI,
1,5 g KOH, 3ml 35%iges Hydrazin und 25 ml Diäthylenglykol
1 Stunde auf 100°, steigert die Temperatur langsam bis zur Zersetzung des Hydrazone, wobei der
Ueberschuß an Hydrazin und Wasser abdampft, und kocht noch 4 Stunden. Man kühlt ab und erhält nach üblicher
Aufarbeitung 2~Benzoyl~4-oxo-9-raethyl--HPI, F. 162 - 163°,
609812/0926
c) Man hydriert 3,6 g 2-Benzoy 1-4-OXO^-ChIOr- 9-methyl-IIP I
(erhältlich durch Hydrierung von 2-Benzoyl-4,7-dioxo-9-methyl-HPI
an Raney-Nickel zu 2-Benzoyl~4~oxo-7-hydroxy-9-methyl-HPI
und anschließende Reaktion mit SOC1„) in 100 ml
Methanol in Gegenwart von 0,3 g Palladiumkohle bei 20° und Normaldruck, konzentriert die Lösung und erhält nach
Zugabe von Aether 2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, F. 162 -163°
Man hydriert 3,2 g 2~ßenzoyl-4~oxo-9-methyl-2,3,6,7-cetrahydro-4II-pyrazino[2,l-a]isochinolin
Γ erhält ich durch Cyclisierung von l-(2-m-Tolyläthyl)~4-benzoyl-piperazin-2,6-dion
mit Polyphosphorsäure] in 200 ml Methanol an 1,5 g Raney-Nickel bei 20 und Normaldruck. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man 2-Benzoyl~4-oxo-9-methyl-HPI, F. 162 - 163°
Man hydriert 3,2 g 2-Benssoyl-4-oxo-7-methylen~-HPI (erhältlich
aus 3~IIydroxy-5-phenyl-pyrazin durch Hydrierung zu 3~0xo~5-phenyl-piperazin,
Umsetzung mit Benzoylclilorid zu 1-Benzoyl-3-oxo~5--phenylpiperazin,
Umsetzung mit Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin
und Chloressigsäuretrimothylsilylester
zu l-Benzoyi--3-oxo-5-phenyl-piperazinyl.-4~essigsäure,
Cyclisierung mit HP zu 2-Benzoyl»4,7-dioxo-HPI und Umsetzung
mit Methylcntriphenylphosphoran in Aether) in 100 ml Aethanol
an 1 g 5%igem Pd-C bei 40 und Normaldruck, filtriert,
dampft ein und erhält 2-Ben2;oyl~4-oxo-7-methyl~HPI, F. 157°.
BADORiGINAL
Man hydriert 3,2 g 2~Benzoyl-4~oxo~9-methyl-l,2,3,Hb-tetrahydro-4H~pyrazino[2,l-a]
isochinolin [erhältlich aus l-Benzoyl-3-oxo-5-p~tolyl~piperazin mit Trimethylsi IyI-chlorid/Triäthylamin
und Chloressigsäuretrimethylsilylester
zu l--Benzöyl~3-oxo-4--carboxymethyl-5-p.-tolyl-piperazin,
Umsetzung mit flüssigem HF zu 2-Benzoyl~4,7-"dioxo~9--methyl~
HPI und Reaktion mit Trimethylsilylchlorid/Zink in Diäthyläther]
in 50 ml THF an 200 mg PtO2 bei 20° und Normaldruck,
■filtriert, dannrft ein und erhält 2-Benzoyl~4-oxo-9-methyl-HPI,
F. 162 - 163°.
Zu 4,6 g 2-(Pyridyl-2~carbonyl)~4»oxo-HPI in 270 ml CH0Cl0
gibt man portion.'uyeise 5,7 g 3-Chlorperbenzoesäure und läßt
24 Stunden bei 20 stehen. Dann leitet man Ammoniak ein,
saugt ab, verdampft das Lösungsmittel und erhält
l-IIydi'oxy-2~(pyr.ldyl-2-carbonyl)-4-oxo-HPIf F. 140° (aus
Aceton).
Zu einer NatriuinaiuLdsuspension, hergestellt aus 5,75 g
Natrium in 1250 .ml flüssigem Ammoniak, tropft man 76,5 g
2~Benzoyl~4"-o;;o-IiPI in 1 1 absolutem THF, rührt eine Stunde,
fügt 32 ml Aethylenoxid zu und rührt über Nacht, .Darauf
läßt man auf Raumtemperatur kommen und destilliert das
Lösungsmittel ab. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man ein Harz, welches chromatographisch über Kieselgel gereinigt
v/ird (Laufmittel Chloroform), Man erhält 2-Benzoyl-3~
(2-hydroxyäthyl)-.4-oxo-HPI, F. 194° (aus Aethylacetat/Diäthylather),
u Ί ;: BAD ORIGINAL
609812/0926
Beispiel 13
Man Löst 3,12 g 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-HPI in 50 ml
Chloroform, tropft eine Lösung von 1,6 g Brom in 20 ml
Chloroform bei 20° unter Rühren hinzu, rührt über Nacht und erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-Cyclohexylcarbony1-4-oxo~3.(?)-brom-UPI
(die Stellung des Bromatoms ist nicht gesichert); daneben entstehen andere Bromierungsprodukte.
a) Man gibt eine Lösung von 31,2 g 2-Cyclohexylcarbony1-4-oxo-HPI
in 50 ml Essigsäure bei 10° zu 100 g rauchender Schwefelsäure (30 % S0Q), kühlt auf 0° ah und tropft
unterhalb 20 5 ml Salpetersäure (D = 1,52) in 10 ml Essigsäure zu. Man rührt eine Stunde bei 10 - 20°, hydrolysiert
mit Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroforniextrakt wird chromatographisch an Silicagel
gereinigt (Laufmittel: Aethylacetat), Man erhält 2-Cyclohexylcarbony
1-4-0X0-·—11(oder 8)-nitro-HPI (R,,-Wert etwa
0,4) und 2~Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8 (oder ll)-nitro-HPI
(JR „-Viert 0,25). Beide Substanzen zeigen IR-Banden
bei 1660, 1530, 1350, 750 cm"1 und Massenpeaks bei ra/e - 246; 357.
Analog erhält man durch Nitrierung der entsprechenden in 8- und 11-Stellung unsubstituierten Verbindungen:
l~Methy1-2-cyclohexylcarbonyl~4-oxo-8(oder ll)-nitro-HPI
1-Methy 1-2-cyclohexylcarbonyl--4-oxo-ll(oder 8)~nitro-HPI
6 0 9 8 12/0926 BAD ORIGINAL
2-Cyclohexy!carbony1-3-methy1-4-oxo-8(oder ll)~nitro~HPX
2-Cyclohexylcarbonyl~3-methyl~4->oxo--ll(odez· 8)~nitro-HPI
2 - Cyclohexyl oar bony 1-4-oxo-6-ο is-met hy 1-8 (oder H)-
nit.ro-HPI 2~ Cy clohexy lcp.r bony 1-4--oxo-6-~cis-me thy 1-11 (oder 8)-
nitro-HPI
2-Oyclohexy!carbonyl-^-oxo-G-trans-methy1~8(oder H)-
nitro-HPI 2--Cyclohexylcarbonyl-4~oxo-6~trans--niethyl-ll(oder 8)~
nitro-HPI
2-Cy clohcx/!.carbonyl-4-oxo-7-ir.e thy 1-8 (oder 11)-nitro-HPI
2-Cy clohexy lcarbonyl~4-o,'io~7~mo thy 1-11 (odor 8)-nitro-IiPI
2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(oder ll)>-nitro-9-methyl~HPI
2-Cyclohe.ry !carbonyl-4-OXo-O-IUOtIIyI-11 (oder 8)-nit ro-HP I
2«Cyeiohcty!carbonyl-4-oxo-8(oder ll)-nitro-10-methyl·-
HPI
2-Cyclohexylcarbonyl-4-o:<o-10~methyl -11 (oder 8)-nitro-
2-Cyciohoxylcarbonyl-4~oxo~S(oder ll)-nitro~llb--rnothy L-
HPI
2--Cyclohexylcarbonyl-4-oxo--ll(oder 8)-nitro-lib-v.ethy
2--Cyclohexylcarbonyl-4-oxo--ll(oder 8)-nitro-lib-v.ethy
HPX
l-Mechyl-2--(te(;rahydrO[V/r;.iriy],«4)-4-oxo 3(oder H)-
l-Mechyl-2--(te(;rahydrO[V/r;.iriy],«4)-4-oxo 3(oder H)-
nitro-ΠΡϊ
1· - Met hy 1 -2- (t«t rahydropy rauy 1-4) -4- oxo-11 ( oder 8) -
nitro-HPI 2-Ci'el;ro.hydropyranyl"<l)-3--Diethy.l---'i -oxo-3(oder H)-
nitro-Hi'I
2-(Totrahydropyrany 1-4)~3«methyl -4--oxo--ll(oder 8)-
nitro-HPI 2 ~ ( To I; r a hy dr upy r a ny 1- 4 ) - 4- oxo- ϋ - c i s~:;ie t hy 1- 8 ( oder H)-
nitro-HPI 2·-(Tetrahydropyrany 1-4)--4-OXO-G-CiS-FiIethy 1-11 (oder 8)-nitro-HPI
BAD ORIGINAL
609812/0926
2-(Tetrahydropyranyl~4)™4~oxo~6- trans-methyl-8(oder 11)-
ui.tr ο-HP I
2- (Totrahydropyrany L-4)--4-oxo-6" trans-methyl~ll(odG.r LJ)-
2- (Totrahydropyrany L-4)--4-oxo-6" trans-methyl~ll(odG.r LJ)-
iii c ro-IiPi
2-1'Tetrahydropyranyl-4)--4--oxo--7~raethyl~8(oder 11)·-
2-1'Tetrahydropyranyl-4)--4--oxo--7~raethyl~8(oder 11)·-
nitro-HPI
?,--(Ί^Ιι uhy;: rocyν ^ny U4)--'1-0X0-7»uiethyL-11 (oder 3)-
?,--(Ί^Ιι uhy;: rocyν ^ny U4)--'1-0X0-7»uiethyL-11 (oder 3)-
η it ro-IT PI
2 ■ (Ts Lrahydropyranyl--4) -<1 -oxo~8(odei" Il)-nitro-9-rnOthyl-
2 ■ (Ts Lrahydropyranyl--4) -<1 -oxo~8(odei" Il)-nitro-9-rnOthyl-
Ά -(Tv-H-^ihyilrojyviiny L-4)« ;-oxo -9-nethy 1-11 (o'lnr S)-
uiLro-KPI
2- ( i.'?cr:xiiy,.iropyraayl~4)- !-oxo-Sioder 11)-nitro-J.O-■
2- ( i.'?cr:xiiy,.iropyraayl~4)- !-oxo-Sioder 11)-nitro-J.O-■
aothyl-IIPI
2~(iCt?triihyd"'. oyyrany 1-4)-<-oxo-10-r.iothy 1-1 !(odor 3)-
2~(iCt?triihyd"'. oyyrany 1-4)-<-oxo-10-r.iothy 1-1 !(odor 3)-
UItIO-HPI
2- (To Ir.ihy.] --opy ν:ί ny 1 -4) -4-oxo-8( oder Xl)- nitro-llb-■\:j\;hyl.-\W>t
2- (To Ir.ihy.] --opy ν:ί ny 1 -4) -4-oxo-8( oder Xl)- nitro-llb-■\:j\;hyl.-\W>t
2- (To i; v>i.hy drop /r a ay 1-4) -4-oxo-11 (odor 3) -- üitro-llb-MOt
lly 1 'fUJI
2 -Bont-oy U4~oxu-8(odor ll)~nitro»HPI
?,■ -r.ony.oyl-'t o:co- I. L(odor 3)-nitro-IIPI
2-(3- :''luovüonxoyl)~4^o;;.o-S(oder Xl)-nltro-H?I
2-(3-.riuorbtt;;./oyi.)™4-oxo-ll(ouor 8)-nit ro-IIP I
2-(4 -c'luorbo.i-oy 1)·-ί-θΛθ-3(υ(1ΰΓ ll)-uitro-.IIPI
2- (-i-i''luovb3ii3oy I) -4-οκο- Ll(oderS)» nltro-UPI
2--(:.i ■ Sit νο1:«ϊΑώθγ1)--'l-oxo-SCodur U)-nitro-HP I
2 - (3- Ni t r obenzoy 1) - 'J ·- oxo-11 ( oder 8) ~ ni t ro-HP I
2-(4~I1iitroben/;oyl)-4~oxo-8(oder ll)-nitro-HPI
2-(4-Nitroboni'.oyl)-4--OXC-1.1 (oder 8)-nitro-HPI,
609812/0926 BAD ORIGINAL
b) Man hydriert 4,1 g 2»Cyclohexylcarbonyl-4~oxo--ll(oder 3)~
xiLt.vo-HPI in 100 ml Methanol an 2 g 5%iger Palladiumkohle
bei. 20° und Normaldruck, vfaeh Abdampfen des Lösungsmittels
'-/int chromatographiort (Silicagel; Laufmittel:
Chloroform/Methanol 98:2). Man erhält 2™Cyclohexylcarbouyl-4--oxo~ll(oder
8)-amino-Hl»I vom F. IGO - Iü2°
(aus Benzol/Petrolüfcher),
Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden
NitroVerbindungen:
Ά - Cy c. 1 ο h '3 ;c y I. ο a r b ο η y 1 - ·
<] -- ο χ ο - B ( ο d e χ· L1) - a ;η i no- HP I
2- (3--AIiIiIiObCn^OyI)-4-oxo-6-ci;.-:-met hy 1~HPI, Hydro-
chlorid, F. 195°
2"(;3-Aminobo.nzoyl)-4--oxo--G-tranfs-.rrtethyl-HPT, Hydro clilorid, J1. 205°
2"(;3-Aminobo.nzoyl)-4--oxo--G-tranfs-.rrtethyl-HPT, Hydro clilorid, J1. 205°
2-(3-Aiuinouen'3oyi)-4~o:.s:o-S»am.Lno-IlPI
2» ( 3·» Am inobenaoy 1) - 4~ oxo- 8- Γ Ιττοΐ'-ΗΡ Ι
2«(3-Aminobenzoyl)-d-oxo-a
9.„ (3-Aia l/iobo uaoy 1) - · 4- ■ oxo · 9- a mi no-HP I
2- (3«.A?nino'0'jn2;oyl) ~4···οχο·-9- cluor-HPI
2 ·- (3-· Arn L aob^n^ny I)- 4-OXO- 9- chlor» HP I
"- (rj-AMinohr^vioy 1) -4 - oxo-10 --iüö thy 1-IIPI
2« ( 3- Aiaiaoben zoy 1) - 4- oxo-10- fluor-HP I
2-(3~Aininob6nzoyl)-4-oxo-.lO-chlor-IiPI
2-C S-Awinobon^oyl)-4-OXO-Il-RiSthy 1-IIPI
2-(3~Aininobenzoyl)-4-oxo-ll-amiuo~HPI
2-(3-Aminobonzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI
2~(3-Ami.nobenzoyl)~4--oxo--ll-chlor-HPI
2 ··(3-Aminobenzoyl)~4—oxo-llb-methyl-IIPI
609812/092S bad original
l-Methyl-2-(4-amlnoben!äoyl)-4-oxo-IIPI
2-(4-A7«inobonzoyl)-3~methyl«4-oxo-HPI
2 - (4-Ami nobenzoy 1) - oxo- 6- c is-nie t hy I-IIP Ϊ, Ao t hanoi-Solvat,
F. 226°
2-(4~ATninobenzoyl)-4~-oxo-6-trans-methyl-HPI
2-(4~Aminobenzoyl)-4-oxo-7-raethyl-HPI
2-(4-Aminobenzoy].)-4-oxo-8--inethyl-HPI
2- (4-Aminpbenzoyl )-4- oxo- 8~amino-UPI
2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-8-iluor-HPI
2- ( 4-Ami uobenaoy 1) -4-oxo-8-chlor-ίίΡΙ
2« (d-^Xminoben^oy 1) "4-oxO"9-methyl"IlPI
2- (4-Ar1IXnObGnZOyI)-I-OXO-O-UmInO-HPI
2-('i-· Am i ii<j bun^,<jy 1)-·Ί-Ολϋ~ 9-il uo r~ UPI
2- C 4-Ar-U.nobonsioy 1) ~4~οχυ-9-οΙι1.ον-ϊίΡΙ
2-(4~Aminobenzoyl)-4-oxo-10-methyl-UPI
2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-10-amino~HPI
2-(4-Aminobenzoyl)--4-OXO-IO-fluor-HPI
2« ''4-Aminobenzoyl)~4-o:<;o-10-chlor-HPI
2-(4-Aminobenzoyl)-4"-oxo-ll-methyl'-IIPI
2- (4-AmInObO^-ViOyI) -4-oxo-ll-amino-ϊϊΡΙ
2„ (4-Aminobonzoy J.) -4-oxo-ll-chlor-iiPI
2- (4-Aininobonzoy 1) -4-oxo-l:ib-methyl-HPI
2- (.'}- Amiuoben/,oy 1) -4- l:hioxo-HPI
?,- ' 4- Λ rn i. nobonzoy 1) - 4-1 h ioxo-HPI
2- (4-Methylaiiiinobenzoy 1) -4-thioxo-nPI
2- (<?.~n-eu"tylamtnobonzoyl.)-4-thioxo-HPI
c) Eine Lösung von 4,9 y 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(oder H)-a.Mino-HPI
und 1,5 g 33%igor Forwaldehydlösung in 200 ml
«IiHtiaool v/ird an 1 g 5%iger Palladiinnkohle bei 20° und
lior-naldruck hydriert. Anschließend wird eingedampft und
der Rückstand über Kieselgel (Laufmittel Chloroform) gereinigt.
Man erhält 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo~8(oder H)-methylaraino-HPI.
Analog erhält man aus den entsprechenden primären Aminen:
2~Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll(oder 8)-methylamino-HPI
9—(3"?.:üthylaminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl~HPI"
2-(3-Methylaminobenzoyl)-4-0X0-6-trans-methyi-IIPI
2-(4-M:3thylarainobenzoyl)«4-oxo-6-cis-iaethyl-HPI.'
609812/0926
2U1261
d) Analog c) \yird aus Λ,'3 g S-Cyclohexylcarbonyl-^-oxo-8(oder
ll)-amino-HPI und 4 g 33%iger .Fox^iaidehydlösung
das 2-Cyclohoxylcarboayl--<i~oxo~3(odor 11)-dimethylamino-HP.ί
erhalten.
Analog orhält man aus don entsprochenden primären oder
sekundären Aminen:
2-Cyclohexy!carbonyl«/!-oxo-1 !(oder 3)-~diinethylainino~HPl
2 - (3~ D line t hy lara i nobe nzoy 1) ~4-- oxo- 6- c i s-ine t hy 1- -HP I
2- (4 ■ Di·:ΐί;'.;hy la.-.ii;ic, ;^om-joy 1) ·-Ί·■ oxo- · 6-«i s-nethy 1-IlPI.
e) Innerhalb von 2 Stunden werden 3,3 g 2 -f'yclohexylcarbonyl-4·-oxo-8(oder
ll)~amino~HPI in 100 ml Dioxan mit 2,5 g
Di-nethylsulfat vorsetzt und anschließend bei 100° 15 Stun.
fiot) gerührt. Dann worden in die abgekühlte Lösung 1,4 g
KOII Xn 5 nl 7/aaser eingerührt. Man erhält nach üblicher
An i; IU1L-ei tu α? ν 2-Cycloho;iylcarbonyl~4~oxo~3(oclej; 1.1) -di«
) UJ thy 3. aiai no-; ίΡ Ι.
Analog; erhält man mit Diäthylnulfat oder n-ilutylbromid:
2--CyClOhOXyICaI-LOjIyI-I-oxo-8(oder 11) diäthylumino-HPI
2-CycIoJiexy!carbonyl--4"OXo-O(OdOi' ll)-dJ.-n--butyl£Uiiino~
HPI.
f) Man erhitzt 4,2 g 2-Cyc.lohexylcarboayl~'i-oxo-8(oder H)-tr
1 Ifiuoracolaiiiifio-Kl'I [Iv-ivstol Ibar durch Umr;ot'',r.i";:.{ von
2-Cyclohexyl carbonyl- i-oxü-8(oder ll)-aiaino--HPI mit
Tr if luoracetanhydrid/Triäthy larain in CIJ0Cl0] mit 11,4 g
Mothyljodid in 100 ml trockenem Aceton bis fast zum Sieden,
Dann gibt man 4,5 g gepulvertes KOH /vj, erhitzt 5 Minuten zum Sieden, danpft ein, versetzt den Rückstand
mit V/asser, rührt zwei Stunden bei 20°, arbeitet wie üb-
609812/0926
lieh auf und erhält 2-CyclohexyLoarbonyl-4-oxo-8(odor U)-methylamino-HPI.
Wird das Methyl.jodid vor der Hydrolyse nicht encfernt,
dann erhält mau 2-Cyclohexylcarbonyl--4-oxo-3(oder 11)-dima
thylaiino -HP ί.
g) Man erhitzt 0/3 g 2-Cyc.Lohüxylcarbony.l-4-oxo~8(odsr IL)-
-UiIrMi-[IrT U(Vi 1,5 g A^iaonsäure in 100 m'J. Toluol 5 Stunden,
■nil ',Za^jO.rabiohei.der, daippft zur Trockne oin und erhält nach
■■ji-jj:
>··-· JL t;,·.-η juxe aociiji' ^,--CyoIohv-'-.y ujarL-üiiy "i-.4-üxo««i(öU-Ji. 11) L
O Vi.i.--Ui if !.;)·- W? ί ,
h) Zu 3,8 Li 2-Cyclohexylcarbonyl~4--oxo-8(oder ll)-awino~
HPf und 3,1 % Tr Ui. thy 1 ami α in 300 ml Chloroform yibfc nuiu
2,4 ;·; Aoutylchloj.'id iii 50 nil Chloroform, erhitzt 3
Stunden, arboi.tet wie üblich auf und erhält 2-Cyclohexylcarboi-iy
I -4-oxo-S(oder: lJ.)~acetanido-nPI.
Au-.;lo;i eriuilt man mit Propiouylchlorid oder Butyrylchloi'i<<:
2 - 0';·■■■; 1 ο he κγ. I car bony l«4-oxo-3(odeT' ID-propionaraido-Hl1.!
i) O-IS ;'.vu5 3,3 g 2-Cyc"i.ol!:-';cyicarbonyl«.4'-oxo--Pi(oder IJ.)-a;liino-MT,Vi,
8 ;.il Gc^jiger Totrafluorborsäursi, 0,7 g NaNOp
und 1 ml '.Vass'-ior horgGfvtollte Dia^oniurafluoi'borat v/ird
{"!b-tlltfiort, ;Vli; 5'Xigej.· Tetrafluorborsäuvo^ v;onig Aothaaol
und jJiäthyläUaor yev/aschen, getrocknet und bei 130 - löO°
versetzt. Man erhält 2~Cyclohexyloarbonyl-4~oxo-8(oder H)-fluor-·ΓΓΡΙ,
MassaiiBpektrum: in/e = 219; 330,
609812/0926
BAD
2U1261
j) Die nach i) erhaltene wässerige Suspension des Diazoniumfluorborates
wird mit einer Quecksilberhochdrucklampe
bis nur ßeendiipjofi der Gasentwicklung bestrahlt.
Man extrahiert in Lt Chloroform und erhält ebenfalls 2-Cy
c.I ohoxy I. car bony 1-4- oxo- B (oder 11) ~f luor-ΗΡΪ.
k) Man ciiazotiert 2,5 g S-CyclohexylcarbonyL-l-oxo-8(oder
ll)-amino-HPI in 3 jaJ. 2ö%..lger Salzsäure bei
ot>7U 0 ·- 5° *ni.t oiao.r Loounrj von 0,5?, g Natriunnitr.it
.in 3 ?;j1 Valuer, DIo Dj.a^orJ.iv^loriu'·.^; v/ird uutar Rühren
s.,tt vj Laü;i (<-rai.3cii von i y; i.'u,o ι.:;λ·( i,i oiiioriU «it 4 ml
kon^oi-.trier'tc·!.· Ka 1 ν..-i'Auiro ^:;ί;ϊΌρϋt, .'!an or\/ä.%/:il langsam
auf ot-.va 90°, bis die G-iGoni: .'i.cklunp; beendet .ujt, kühlt
ab, extrahiex't mit Chlovoform, reinigt die organi.schö
Phase chroi;iatop;.r'aphinch (Χχο:";':ϊ1?'3ο.Ι) und ox'häit 2-Cyclohexy
1 c -xr bon-j 1- -I -o;<o ·- 8 ( ode r 11) - οh loi'- HP X; Ma8-;ensy οk tr um:
m/e - 233; 34G,
1) Zu einer ;.:iL :j,b g IUHCO^ ^^pii.Cfsrton Löisuitg von 4 g
KON πud 3,4 ;i ■.iupfii.viMlfat λη 40 -Λ iiasoe.v gibt wan
unter Rühvon oiue aus 3,3 g li-Cyclohexylcarboiiyl-'l-oxo-3(od'3i'
11)-araÄiio-HPI, 1,4 v.l I:.on;;:ontriofter Schwefelsnure,
ö r-1 '/,'aiif;-x.- uiul 0,07 i; /-Ta^iO9 horc,e:-;i;clltG Diasonii.Lnsal^:-
löyiiti;1;, 'lan .liltifc eine hr.lbe />i:'i!'.de ,stellen, arbeitet
wie übl. Lch au.? und erliäH; S •CycJ.oiioxylearbonyl'-ii-oxofj(odoi·
li)~cyan~iiPI; Masaunvipcktrum; m/o « 22G; 337.
ru) Man löst 2,O g 2--Cyoloii.'ixylcarbonyl-4-oxo~8(oder H)-amino-HP.[
in 3 ml 25%igar Salzsäure und gibt bei 0-5°
eine Lösung von 0,52 g NaNO» in 3 *n.l V/assor hiiizui- Die
erhaJ tone ßia^oninmsalaJ ösun;; wird unter Rühren in 50 ml
siedendes Wasser eingetragen. Anschließend kocht jnan noch
30 Minuten, arbeitet wie üblich auf und erhält 2~Cyclohexylca.fbonyl-<i-oxO"8(odor
11) -hydroxy- IIP I.
609812/0926
BAD ORiGiNAL
Analog erhält man
2-Cyclohexylcarbony1-4»oxo-11(oder S)-hydroxy-HPI
'?,- ( 3 --Hydro xybonzoy I) -4 -oxo-6-c is--methyl-HP I
2»(3-iiydroxybenzoy ί )-4-oxc-6-trani>-HOthyl-HPI
2-(4-HydroxybenzoyJ.)~4-oxo~f5-cis-methyl~HPI.
n) Zu einer Lösung von 1,4 g Salicylsäure in 15 ral 2 η Natronlauge
läßt wan bei 5 ~- 10° cine aus 3,3 g 2-Cyclohexylcar··
bonyI-4-oxo-8(oder ll)--amino~HPI, 5 ml 6n Salzsäure,
0,7 κ Πί.ΰ\Οπ und 4 till Wasser hergestellte Diassoniuwsal«:-
lö'3U:i··; /irflioßon, Nacli 30 Ilinuten wird das erhaltene
Produkt mit ualzyäure ausgofällt, abfiltriert, mit
\fam-or und wonig Aotlruiol gewaschen und gotrocknert.
"«.η erhält orimgorotOo 2-Cyolohoxylcarbonyl-4~oxo-
■Λ (od:->r 11) ·- (3-carboxy·-1-hydroxyphenyla%o) -HPI4
Analog erhält man mit Diir.sthylanilin, 2~Naphthol--G-sulfou-
-;^uro odor ?.--^Iouhylani.sol
?, - Cy clohij.iy Icxr bo ny 1- - -I-oxo- S (oder 11) ·· (4-dimet hy laiaino-
p ho ny 3. a-AO)-IIP I
'Δ-'"./c 1 oh,.xy 1 carbony 1- .ί - oxo·-8(odor 11)~ (2-hydroxy-6-
'Δ-'"./c 1 oh,.xy 1 carbony 1- .ί - oxo·-8(odor 11)~ (2-hydroxy-6-
?,-Cyclcho;iylf:o.rbon-yl-4-oxo~8(odor ll)-3-mofchyl-4"?noth
oxypheny J.azo) -)l)?l.
lofj erhält man aua diazotiertem 2-(o-Aiiiiiiob3nzoyl)«4-
-G·· t cai!';··: ·.-.>
L liy 1—T if T nit Phenol odor Mo thy la nil in:
'λ- (3"p~ Hy droxyphtmylazobGnzoyl)~4~oxo-6~ trans-ffiO
HPI
2- (3-p-Methylaminophenylazobenzoyl)-4~oxo-6'-transraothyl-IIPI.
2- (3-p-Methylaminophenylazobenzoyl)-4~oxo-6'-transraothyl-IIPI.
60981 2/0926
J.5
t hi oxo·-HP I und aus 2~Ben55oyl-4-oxo~II.PI das
a) Man erhitzt 20,2 g 4~0xo-IIPI in 500 ml Dioxan zum
iüodon und gibt portionsv/eise innerhalb von 2 Utunden
20 ü Po3r. zu. Man erhitzt eine weitere Stunde, entfernt
ta O
das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf.
Der erhaltene Rückstand wird chromtographisch über
Kiosel&ei gereinigt, (Laufiaittel Chlorofor,·,-·,/It':; thn.no! 95:5) „
/viaη erhält 4-Thioxo-HPI, F. 151° (aus Benzol).
,',.. '?.,." cvlv'ii ij '"' ~\SX •■'ho''f:i">''"''!"-'":'i··'""·"! PS. rms '-i-'Cvolo-1;
fjxyl car bony 1-4-oxo-ti'i't das ??--Cyolohoxy'l.thiooarbony3L-4-thloxo-ίίΡϊ
und aus
2--.i'hiohenzoy 1-4-UIi
2--.i'hiohenzoy 1-4-UIi
b) 2Iu iiiner Löüung· von 2,:2 g 4-Thioxo-HPI und 1,1 g
Trj.äthylamin in 100 inl Chloroform gibt nun 1,6 g
P.e:r/.oy!chlorid in 50 ml Chloroforra und rührt eine
S bun!« bei. 20°, Nach üblicher Aufarbeitung erhält; j na η
2-:5er.*oyl-4 -thioxo-ifPI. i1. 184° (aus Aothanol).
Analog erhält r.ian mit den entsprechenden Säurechloriden:
ii-Aoot/l-'V-ühloxo-ITri
?, - Cy c 1 op ι.; nt y 1 ca c bo ay 1-4-1 h i oxo- HP I
2 - Cy G Io hexy !carbonyl-. 4--1: hi.o;ro-irp I
2»Cyclohcptylearbonyl-4-thioxo~HPI
2~(4-Oxo-cyc;lohexyl-carI)onyl)-4~thioxo-HPI
2 - ( Te t r λ h y d r ο η y r λ ny 1. - 4 -- c a r b ο η y 1) - 4 -1 h i οχ o~ IIP I
2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-4-thio:iO"HPI
2-(l~0xo~l™thiaoyclohexyl-4-oarbonyl)-4—thioxo-HPI
2--(l,l--D:io.:<o-l~thiacyclohexyl-4-"Carbonyl)-4-thio:co-HPI
2~(3~Fluorbonzoyl)~4-thioxo-HPI 2~(4-i1J.uorbenzoyl)~4-thioxo~IIPI
609812/0926
BAD ORIGINAL
; -I ■ - Th i ο b e η:--, ο y 1 - 4 - t h i ο χ ο- IiP I
2"Thiobenzoyl-4-oxo-.6-»cis-niethyl"'HPI, F* 100 - 101°
? •Thioboii2oyl-4~oxo-6-trans-.Biothyl--FIPI
2 - Tb io benz,oy 1- 4- oxo- 7- · uo t hy 1~HP I
2 - Th i ο be nzoy 1- 4- - oxo- 8- met hy 1-IfP I
2-Thiobenzoyl-4-oxo~10-raethyl-HPI
ii-Thiubcnzoyl-4-oxo~li-methyl-ia>I
2 -Thiobon--:oy 1--4--OXO·· llb-methyl-HPI
2 - (3~Fluorth i.obon?:oyl)-4~oxo~UPI
'. -..ίο i:iiy L■''<>.- (;-]- Liuoi-thlobenzovl)™4-OXO
:■■ - ( 3 ·· 1'1J.nox-1 h Lobea^oy "L)-3-me chy I-4-oxo-H
-V- (3- riuor t'.iioben^oy l)-4-thio<'io~HPI
2"(3->''laorthiobGn;.'Joyl)-4~oxo-6-ciy-.methyl~lIPI
'?-· (I) -.7Iuor i-.h Lobenzoy L) -4-oxo-·G- ί:vai!s-i:te t hy 1-ΗΡΪ
2- (ί? ·ϊ·Ί.ΐ!θ<.' i:hi.obonzoyl.)-4-..oxo-7-iiif3thyl-iiPI
'-I ■ ( 3-i'luo (.' tb.iobenzoyl)~4-oxo-3-.moi;hy.l.-HPI
2 - C 3-.yivvovi;hiobenzoy I) -^»oxo-O'-iuethyl-HPI
'?,■ ■ (J- ■ <yl \u.;■ ν i; hicb:jli'^oy χ) _4..oxo-10-ine Uiy 1--Ϊ-ΪΡI
2-·; 3 -:.'luo'i;hiobo!ivoy ].) -/!«oxo-Xl-iBethy L-HPI
Ii -(3~iIiuoi'tliiobt3nzojf".L)-4-oxo-llb-iaethyl-HPI
:-;- ( -i— ι' IMor !: a iobonzoy 1.) --4-oxo-llP I
i :■:.·) thy !.-.^-.(4- Π.nor hhiob jnaoy.l.)-4-οκο-?ΦΙ
Γί - ( 4- ϊΐ u υ.': ί ί ι j. ο bo ινζο j I)- 4-1 h ioxo- H P1
2-(4-i'M.uovthio?x?nv'oy l)-4-o:co™6" trana-methyl-HPI
2- (.1- 1''"Lno-'..' ■ U.ίοbenzoy ί) -4-oxo -7-Ir1O i;hy.'UHPI
2 - (-1 - Fluor !;h iobenaoy 1) -4-oxo~S=-me thy 1-ΙΓΡΙ
2 ■ ■ (4- Fl uov ί; Ii iobsm^oy 1) ~4- oxo-9-methy 1-TIPI
o-C4 -Fbiofchiob^ii^oylJ-^-oxo-lO-Kethyl-IlPI
2~ (4-Fluox' thiobonaoyl) -4~oxo-ll~r.iothyl-'HPI
2-(4-FluovthiobGnzoyl).-4-oxo-llb-'nethyl~IiPI.
60981 2/0926
2- (3-!Jh lorbonvioy 1) «4- thioxo-HPI
2-('i»Clilorbou/.oyl)-4-thioxo-HPI
2» ( 4-Ui trobüivzoyl)-'Ί- thioxo-HPI
2~( i-iiimQlhylivuiiixobi}n-^oyI)-4-thioxo-HPI
2~ (-4·-'ΠΙ-η -butyl.awinobenzoy L)--4-thioxo-HPI
2 - (4- For in-ι mi do be η zoy I)- 4-t h i. oxo™ HP I
2-(2 -Taicay lcarboiiy i) ·■■'!- thloxo-iiPI
2- ( 3"Tii.i.oay.l.c:-irbonyl) "4- thio;<G-nPI
2"(2~Pyridylca.i-bonyi)-4-i;hioxo-HPI
2 - Ii i co t L no y 1- 4 - -1 h i oxo- IiP I
2-Iso'.iicot inoyl"4~ thioxo-
2-Iso'.iicot inoyl"4~ thioxo-
Beispiel 16
Zu ύ, 06 ι* t-Oxo-ilPX in ! DO v.u. TTI? gibt mn S,4 g
S-Thiobenzoyl-riiorcaptooKy Lgsäure in 15 ml 2η Natronlauge
und rührt 12 Stunden bei 20°. Man. arbeite!: -yie üblich auf und
ovliii.lt i?-Ii'u.oban^oyL~4-oxo-Ui>I, F. 93 - 89° (aus Aefchanol/
P'1 t.'.volätjior),
Analog orhült uian durch Tiiioacylierun:; der tuitspc
in 2-Stelluug uayubstitularton Verbindungen:
(+)-2-Thiobenaoyl-l-oxo-Tiyi, J1. 167 - 163° [«]
(ia Chloroform; hergestellt au« (·~)·~4-0χο-ΗΡΙ)
1~. Mot hy 1-2·- Lh iobonzoyl--4-o::o -KPI
2-Thiobeui5oyl-3-incthyl-4-oxo~HPI
6098 12/092© BADORlGiNAL
Beispiel 17
Ihxv ovhi'cAt 6,06 s; 4--0<o~HPI und 2,5 Thioacetamid unter
Ruin*οη 3 Stunden auf 140° und erhält nach üblicher Aufarbeitung
S-Thioacotyl-'l-oxo-HPI, F. 133° (aus Aethanol).
Analog erhält r.ian aus den entsprechenden Thioamiden und
den entrorechendon in 2-iStellung unsubstituierten Verbindungen:
:i-Cyf.iohexyiti»Lucarbonyl-4-oxo-HiJi, F. IiJO ~ 181°
2 - Cy.'; lohoxy It h io car bony 1- 4- oxo·· 6- cis-met hyl-HPl
2-Cyclohexylfchi.oc.?.rbonyl-.4-oxo~G-ti'ans-]nothyl-HPI
'.?. --CyclohO'cyl Ui. ioon.rbony 1 ~4--o;co-7«me thyl-ΙΓΡΙ
S-Cyclol·.^:-::/ ithiocarbonyl-'l-oxo-ü-rnethyl-IIPI
° -Oycl-ohO/iy Ithi.ocarbony.! --4-oxo-9-iaethyl~HPI
Ii -Cyc 1 ohexyllhiocarbony 1--4--oxo·-10-methyl-HPI
'-! -Cycli^htiXyl. Ui iocnr ho ay. L-4 -oxo-li--2aethyl-H.pl
.'■I-Cy; '_ohe;<y lth iocarboay 1-4 -oxo-lib-iue th5?l-HPI
2-(Pyridyl"-3-thiocarbonyl)-4.-oxo-riPI, F. 158°
2- (Py. ■ idyl--3™ i.hiooa .■!)onyl)-3->"iiethyl-4~o;co-liPI
'λ-0'Ί -"i-dy l~3--th Loc;\r])-j:-yl)«4--oxo-G--cls--methyX-HPI
'A-(Py ν i.dyl-3-thioca rbony 1)-Ά-ϋχο-ΰ-trans-met hyl-ΙϊΡ.I
U-(P.»v*.uly 1-3- thlocarbouyi) —i-oxo-7-methyl-TIPI
·-!·■■ (Pyr ι
<ly J.--3- i/aiocai ο ray !.)--4-oxo~i3-]!iethy.l-HPI
?.- ( Pyi-idyl-3- thi.ocnrbooyl) -4-OXO-9-methyl·-TIPI
2- (P; -vidy i.-S-thiocavhony i )-4-oxo-10~methyl-HPI
'A-(Pyridy 1-3-taiocarbony 1)-4-oxo-11-methy 1-HPI
2~ (L>yr idyl-3-thiocarbonyl; -4-oxo--llb»i?iethyl-HPI
■!■· (Pyr i.dyl---i- Lhiocav'u jnyl).-4~oxo~nPI, F. 190°
2-(Fyridy1-4-thiocarbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI
'?-(Pyridy 1-4-thiocarbonyl)-4-OXO-G-CiS-methyl-HPI
Β09812/092Θ
2-(Pyridyl-4~thiocarbonyl)-4-oxo-trans-methyl~HPI
2-(Pyridyl~4-thiocarbonyl)-4-oxo~7-methyl-HPI
2-(Pyridyl-4»thiocarbonyl)~4-oxo-8-methyl-HPI
2-(Pyridyl-4~thiocarbonyl)-4-oxo-9-methyl~IIPI 2-(Py.ridyl-4"thiocarbonyl)-4~oxo-10-methyl-HPI
2-'(Pyridyl-4~thiocarbonyl)-4~oxo-ll~methyl~HPI
2-(Pyridyl~4-thiocarbony:i)-4~oxo-llb-mothyl-HPI.
Zu einor Lösung von 4,04 g 4-0xo~HPI und 2 g Triethylamin
in 30 ml CH0Cl0 gibt man bei 20° 3,7 g Chlorameisensäure»-
cyclohe;;ylester in 20 ml CHr>Clo und rührt eine Stunde bei
, Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-Cyclohexyloxycarbonyl-<i-.oxo-HPI,
F. 105 - 106°.
Analog erhält wan mit den entsprechenden Chloramoisensäuro«
estern:
2-Methoxy car bony 1-4.-oxo-ITPI
2"Aetiioxycarbonyl-4~oxo-.HPI , F, 78°
2~Aothoxycarbonyl-3-mothyl-4-oxo-HPI
2-Aetho>:yc:irbonyl-4-oxo-6-cis--inethyl-HPI
2-Aet Uo ;<y car bony I-4-oxo-G-trans-methyl-HPI.
2-Aotlio:£ycarbony l~4--oxo~-7-rnethyl~HPI
2 - Ae t hoxy car bo ny 1- 4- oxo ■- 8-mot hy 1-HPI
2-Aethoxycarbonyl-4-oxo-9-tnethyl-HPI
2~Aethoxycarbonyl~4-oxo~10-methyl-IiPI
2-Aethoxycarbonyl~4-oxo-ll-methyl-HPI
2-Aethoxycarbonyl~4-oxo~lib-methy1-HPI
2-n-Propoxycarbonyl-4-oxo-HPI
2-n-I3utoxycarbonyl~4~oxo-HPI
2~Cyclopentyloxycarbony1-4-oxo-HPI
609812/0926
BAD ORIGINAL
2~ Cyclohexyloxy carbonyl-3-ine 5; hy 1-4-oxo-HPI
2-Cyclohexyloxycarbonyl-4--oxo-6-cis-methyl-IIPI
2-CycJ.ohoxyloxyeai'bonyl-4"OXO"6~tx*aias~mefchyl~IIPI
2-Cyclohexyloxycarbony1-4-oxo-7-mothy1-HPI
2-Cyclohexyloxycarbonyl~4-oxo-8--mothyl~HPI
2-Cyclohexyloxycax'bonyl-4--oxo-9-methyl-'HPI
2-Cy do hexyloxycax· bony 1-4-oxo-10-methyl-ITPI
2-Cyc.lohoxyloxycarbonyl-4~oxu-ll-methyl-iiPI
2~CycJ.ohexyloxycarbony 1-4-oxo-lib-methyl-HP I
2 ■■ Cy ο "L ο ho ρ I; yloxy carbonyl-4-oxo-ITP I
:i-.ph«:ioxycavbüJiyl-4-oxo~r.TPI, .F. 136 - 137°,
Die parasitologische Wirkung dor neuen Substanzen wird in dem
folgenden Anv/o-ndungsboinpiel näher erklärt.
Anwendungs "beispiel :
Wirkung gogen Hyrnenolepis nana (an der Möuö), Hj^raenolepis
micros fcoiiia (an der Maus) und Hywano.Lepis dirninuta (an der Ratte),
Experimentell mit H.nana, H.microstoina odor H.diminuta infiaierte
Yeriiuciiiitierf; werden nach Ablauf der Praopatenz der Parasiten
beiiaudolt. Di..--; V.'Lficj boffmonge v/ird aly v/äsarige Suspeiiision
oral bzv. subcutan appliziert.
Der Wirkungsgrad dos Träparates v/ird dadurch bestiiDrat, daß taan
nach Sektion di.e Ära Versuchstier verbliebenen V/ürmer im Vergleich
za unbshandolten Kontrolltieren sälilt und danach den
Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Die nachstehend einzeln aufgeführten Substanzen zeigten dabei
folgeride Wirksamkeiten gegen die genannten Parasiten:
609812/0926
BAD
Wirkstoff
2-BenKoy1-4-oxo-6~
trans-mgthy L-HPI
2»-3en«oyl-4*-oxo--6
cis~raetliyl--HPI
cis~raetliyl--HPI
Parasit
} I. nana
H. micros torna
H.diminuta
H.nana
Effekt ive Mind e std ο α is
in mg/kg (Pa r a ο i t ο nr ο d ukt i ο η
> 9 Of.)
25 50 50
ν
ethyl-HPI
ethyl-HPI
4-o:cu -ο—oiü—iiiü i/uyl™
HPI
HPI
2- ('3-!Ii t.. obenaoyl) 4-oxo-6-0
i s-ro e i"' iv 1-HPI
2~Cy c J.ohexen- (5 )-ylc.:"jrbonyl-4-o
ο is~viie bhyl-HPI
ο is~viie bhyl-HPI
H.nana
H.nana ii.mic.L1 ob
H,nana
2"-Cyoluhoxylcarbonyl~ H. nana
4"OXO- -ö-trans^inothyl'- H, aiiorus
HPI H.diwinuta
2-Oy c 1 oiiexy 1 ciι
<-·bοn,y 1-
4-οχϋ~β (öd er H)-
atn in ο -ΙΓΡI H, na na
H, nana
50 50
50
50 50 50
50
50
2- (Pyrldyl-3"tiiioc
ar b onyl-4-0X0-HPI
Quinacrin
Niclosamid
Niclosamid
Dichlorphen
H,nana
H,nana
H.di'fflinuta
H.nana H.microctoma
K, na na
H. diralnuta
609812/0926
50
50 50
50
> 1000
500 500
> 1000 - 500
BAD ORIGINAL
Die Wirkstoffe der Formel I lassen sich nach Methoden, die
aus der Literatur bekannt sind, zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten, wie die folgenden Beispiele zeigen:
Beispiel Λ: Tabletten zur Cestodenbokäinpfung (adult)
a) Tabletten mit 500 mg 2--Benzoyl.-4--oxo-7-methyl-HPI als
Wirkstoff werden hergestellt durch Verarbeiten einer Pul Vermischung, die aus 5 kg 2~Benzoyl~4~oxo-~7~iaethyl-HPI,
3 k{.>; Lactose, 1,8 kg Mai erstarke und 0,2 kg
Ma gn e α i um - a t e a r a t "beste h t.
b) Oior.'elbe Mischung kann benutzt werden, um Tabletten herzuutollen,
die 50, 250 und 1000 mg 2-Benzoyl-4-oxo-7- raQ thy1-HPI eηtha1ten.
Die ?50 und 500 rag 2--:ßenz;oyl»4--oxo-7-~oiothyl-HPI als Wirkstoff
enthaltenden Tabletten werden vorzugsweise für huci'.vni.iodi^inii'jche Zwecke benutzt; alle angegebenen
Tabletten könneu für veterinärmedizinische Zwecke benut:'!
t werden,
Beispiel B: T:-3')l,rtten zur Bekämpfung von vorzugsweise
Cos to<3en.finnen bzw, Scliistosoraen
a) BrauüL'table b te
Jede Tablette enthält:
2-Bunzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI 1000 mg
Zitronensäure 800 mg
609812/0926
BAD OBiGlNAL
Natriumcarbonat Saccharin Saccharose
b) Zucker-Jvautablette
Jede Tablette enthält: 2-Bevaoyl-4-oxo-7-tnethyl-HPI
Cellulose Ca rboxyme thy !cellulose--Fat riumsalz
Farbstoff und Aroma
fiacoliuroüö
rag
5 mg
ad4000 mg
mg 80 mg 40 mg
nach Belieben ad40üü mg
Beispiel G: Dragees zur Cestodenbekärapfung in der Humanmedizin
Der Drageokern enthält:
2-Ben;',o.yl~4~oxo~7~mothyl-HPI
Lactose
Maisstärke Magne ο 1 uui β t e a r a t
ng
rag
90 rag
10 mg
Die Dragee decke setzt sich ^usaniinen aus: Talk, Saccharose,
I1 i ta..id i ox id , OalciuMcarbonai;, l'olyv tnylpyrrclidon, Me thylcollulose,
Glycerin, Hagnesiunoxid, Lack.
Diese Formulierung kann auch für Dragees, die 500 mg
2~Bonaoyl"4-oxo-7~methyl--HPI als Wirkstoff enthalten, verwendet werden.
2~Bonaoyl"4-oxo-7~methyl--HPI als Wirkstoff enthalten, verwendet werden.
609812/0926
Beispiel Q: Saft zur Cestodcnbekäiopfung (Humanmedizin)
Der Saft wird hergestellt durch Suspendieren von:
Der Saft wird hergestellt durch Suspendieren von:
2»"Bnnzoyl~-'r-oxo--7-iT!3thyl-HPI 3,5 kg
destilliertes V/asser 2 1
Puffer . 0,1 1
Glycerin 3 kg
Sorbit 3 kg
Saccharose 53 kg Gen Lr-?cb «mug 60 Vop-4iydroxybön/,ocoy,ure---rnethyl-CLitoL1
und 40 ','■> ρ -iiyd.'OU-'Cybon^oeo.iurü-'yi.Opyl-
ester 0,1 kg
Äthanol 12 1 Das Gemisch wird mit .Farbstoff und Aroma versetzt und mit
destillierten] Viassar auf 100 1 aufgefüllt.
Beispiel E: Kapseln zur Ceotoden™ und Schiotosoraenbekärspfung
fü.j.1 die H η la an·" Laid Veterinäraediiiin,
Kapseln einer entsprechenden Größe werden gefüllt mit einer
Mischung aus:
2"BGr.3oy !.· -[~ουμ~1 ~v,ethyl-HPI 5000 mg
Talk 250 tug
MagnesiufflGtearat 150 rag
Entsprechend warden Kapseln, enthaltend 1000 ag und
10,000 rag hergestellt.
10,000 rag hergestellt.
Beispiel F: Injekti.onsflüssigkeit für huraanmedizinische und
veterinarmediζinisehe Zwecke
609812/0926
BAD ORIGINAL
Zur subcLitauen Gabe in öliger oder wässeriger Suspension
v/erdon 15 mg-Ampullen gefüllt mit einer Lösung von 500 mg
2-Ben2oyl-4-oxo--7-Biethyl-HPI in 6ml Wasser und 4 ml PropylengLykol
unter Zusatz eines Löoungsverraittlars. Die Ampullen
werden hitzesterilisiert oder mit einen Konservierungsmittel
vorsetz t.
Entsprechend werden Ampullen hergestellt, enthaltend 100 mg
2~BenBoyl»4~oxo-7-ri]Gthyl~HPI (für Kleintiere) und 1000 mg
2-BenKoyl~4-oxo-7«ujethyl~HPI (Großtiere).
Beiapiel G: Pellet
Aus gleichen Gowichts te ilen 2"!3enzoyl-4~o:xO"7™wethyl-~HPi
und Lactone stellt man eine Pulvern) is drang her, die 'oueam
rait 0ai?l)ox7ß]«thylcellulone-*Natriurasala in üblicher 'ieise zu
oinera gleichförinigem Granulat mit einem durchechnittlichen
Korridurchnosoor von 1,5 iöni verarbeitet wir el.
ßei.iipiel H: Vq fcerinlu.wedizinlsche Vormischung, die geeignet
i;it, mit ο inen Futtermittel als Trägerstoff woihur.1
zu einem Kodiainalfutter vermischt zu worden
a) 25 '/'igο Voraisciiang (vorzugav/eise für größere Tiere)
25 kg 2-Eenvioyl-4-oxo-7-T.iethyl~HPl werden mit 75 leg feiner
Klöio (vieiaennaühraehl) und/oder Lactose vermischt--
b) 5 $ige Vorroi3ohxing (vorzugsweise für kleinere Tiere)
5 kg 2-Ben3oyl-4"-oxo-7-iaethyl-HPI v/erden analog a) ver
arbeitet.
609812/0928 bad ORiGiNAL
ο) Bo3.s3p.iol oiner Yqrwendung der nach a) hergestellten Vormischung
zur Bekämpfung von Moniezia-Arten ίτα Rinderdarra,
Un ein geeignetes Medizinalfutter zu erhalten, werden 1 kg
der nach a) hergestellten Vormischung mit 9 kg eines
üb .Liehe α Kraftfutters vermischt. 400 g dieses Medizinalfutters,
enthaltend 10000 tog 2-13enzoyl»4~oxo--7-methyl~HPI
worden δό.γ Bokaupfung des IIoniezia-Befalls an ein ausgevnehseneo
Rind verabreicht.
: ■ -1.';,·· v: ν-. p-'.el X blr: TI !rennen ivn Stelle you 2--Be:i2;o,yl~4"
oxo -7 --V-JO L'h.y'1-ΗΓΙ auch di.e anderen Viirkü to.ffe der i?orroel I
oder deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze 'z\x pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden.
609812/0926
BAD
Claims (3)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1 H, OH oder Alkyl,
R2 H oder GYR9,
'"5
R H, Alkyl oder Hydroxyalkyl, R4 H, Alkyl oder Phenyl,
R5 (Η,Η), (H, Alkyl), (H, Phenyl), (H,OH), (H, Hal)
oder «0,
R6 und R7 jeweils H, OH, Amino, Nitro, '.IaI1 CN1
Alkyl, Alkoxy, Aoyloxy, Monoallcylamino,
Diallcy!amino, Acylamino, Benzoyloxy oder Z,
R8 H oder Alkyl,
R H, Alkyl mit bia zu 6 G-Atomen, unsubstituiertes
1 0 oder durch =«0 oder ein- oder zweifach durch R
substituiertes und/oder im Ring durch 0, S, SO oder SOp unterbrochenes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl
mit jeweils 5 bis 7 C-Atomen, unsubstituiertes
1 0
oder ein- oder zweifach durch R oder Z substituiert es Phenyl, oder Thienyl, Pyridyl oder R ,
609812/0926
BAD ORIGINAL
R10 OH, E, Cl, NO2, NH2, Monoallcylamino, Dialkylamino
oder Acylamino,
11
R Alkoxy, Cycloalkoxy mit 5 "bis 7 C-Atomen oder
R Alkoxy, Cycloalkoxy mit 5 "bis 7 C-Atomen oder
Phenoxy,
Hal F, Cl, Br oder J, X und Y je ν/α ils 0 oder S und
Ά eine unsubstituierte oder eino durch Alkyl,
Hydroxy, Hal, Alkoxy, Amino, LIonoaikylanino, Dialkyl·
avJ.no, COOH und/oder SO3H substituierte Phenyiürtei·
Na ph t hy la zogr uppe bedeuten,
worin die Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- und Acylgrup-
worin die Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- und Acylgrup-
p.;n -js'./oils bis zu 4 C-Atomo besitzen, sofern nicht
ors ::>
ngcp,eben, und v/orin ferner R' CSR oder
CGic11 ist, wenn R1 und R3 bis R8 gleichzeitig H
und X 0 bedeuten,
sov/io ihre physiologisch unbodoriklichen Balze,
2. a) 2-Benzoyl~3-rGöt3iyl--4-oxo-1 _,2,3,6,7,11 D~hexahydro-4H~
pyra3ino/.2,1 -a/isochinolin;
b) 2-BenzoT/ 1-4-"ClIiOXO--I ,2,3,6,7,11 l)-hes:aliydro-4H~pyraziiiio-
l?r >
1 -a/i s ü oh in öl in;
c) 2-Bön!3oyl~4-oxo-6-cia-inethyl-1,2,3,6,7,11 b-hözahydro-
4H-pyrazino/2,1~a/iaochinolin;
d) 2-l3enzoyl-4-oxo-6-tranc~iiiutlTvyl~1,2,3,6,7,11b~hexahydro-
4H-PjTaZInO^, 1 -a/ is ochinolin;
e) 2-Benzoyl-4-oxo-7-inethyl-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-
pyrazino/2,1-a/isochinolin;
f) 2-Benzoyl-4-oxo-9"-methyl-1 j2,3,6,7,11 b-hexahydro-411-
pyrazino/2*, 1 -a/isochinolin;
g) 2-Benzoyl-4-oxo-1 ib-rnethyl-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-
pyrazino/2,1-a/iüochinolin;
h) 2~(3-Mtrobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyxiazino/2,1-a/isochinolin;
60981 2/0926
BAD ORIGINAL
i) 2-(4~-Mtrobenzoyl)-4~oxo-6-cis-methyl~1,2,3,6,7,11bliexahydro~4H-pyrazine)/2",
1 -a/isochinolin;
j) 2-(3-Nitrobonjioyl)-4-oxo~6-trans--methyl-1,2,3,6,7,11bheüah.ydro-4H--pyi"azino/2,1
-a/isochinolin;
k) 2-(3-Aminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-metliyl-1,2,3,6,7,11bhexahydr
o-4H~pyrazino/2,1 -ajie ocliinolin;
l) 2-(4--Aminoben«oyl)~4~oxo-6~cis-metT:iyl-1,2,3,6,7,11b-
b.o '.ahydro -4H- pyrazine,/^, 1 -a/is ocliinolin;
m) 2-('5-Arainobenzoyl)-4-o"zo^6-traiis-meth.yl-1,2,3, 6,7, 11b-
ho.x:ahydro~4H-pyrazino/2,1 -a/is ocliinolin;
η) 2-(4"Pluorb3nsoyl)-4-oxo-6-tran.'3-methyl-1,2,3,6,7,11b-
h:..;:ali.ydro -'Jf -pyrazino/2,1 -a/i.·;ocliinolin;
ο) 2--C3."·:,.!.ol"i.GxylearboiV/l~4"O;i;o-6-ti'ans-tnet3:iyl~1 ,2,3,6,7,11bhexatiydro-4H-pyrazino,/l2,1
-a/isochinolin;
p) S-Cyolohexylcarbonyl'-A-oxo-B(oder 11)-nitro-1,2,3,6,7,11bhexaliydro-4-H-pyrar-;ino^2
,1 -aZisochinolin;
q) 2-Cyolohoxylcarbonyl-^j.-oxo-S(oder 11)-amino-1 ,2,3,6,7,11 bhexauydro-4H-pyrazino/2,1-a/inochinolin;
r) 2~Cyclob.öxylcarbonyl"4-02O-8(.oder 11)-chlor-1,2,3,6,7,11bhejcatiydr
o--4H-pyrazi.nO//5,1 -a/ia ocliinolin;
s) a-Cyolohgjcyloarbonyl-^-oxo-i 1 (oder 8)-nitro-1,2,3,6,7,11bho
xah.ydro-4H-pyrD.z j.no/.H", 1 -a/is ouhinolin;
t) 2-Oyclohoxj-!carbonyl -4-0x0-11.(odör 8)-amiiio~1,2, 3, 6,7,11bhexahydro--4fi-pyrazino/j?,
1 --a/ia ocliinolin;
u) 2-(4-Oxo-cycloho'xy!carbonyl)-4-0X0-6-trans-raethyl-
1 ; A, 0, 6,7,1 ib-he:x:ahydro-4cl-pyrazino^, 1 -a/iaochinolin;
v) 2- (IV; t: r;-ahyd.vopyrany:L-4 -oai'bonyl) ~4·-oxo-6 -cij=»· -nietliyl-
1 ,2/5,6,7,11b--he;sahydro--4II-pyrazino/)?, 1 -a/isochinolin;
w) 2~Iüobutyryl~4c.oxo-6-cis-ni8thyl-1 ,2,3,6,7,1 Γο-hexaliydro-4If-■
ρ;/raa inc /2,1 -a/ί ^ oc liinol in;
x) 2'-Phenoxycarbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyraiü
ino/2,1 --:! ;/i^ ocliinolin;
y) 2-OyolüliOxen- (3) ^ylcarl)onyl-4-oxo- 6-cis-niethy 1-.1,2,3,6,7,
llb-hexahydro-4H-pyraaino[2,l-a]isochinolin;
z) 2-Ithoxycarbony 1^4-oxo-i ,2,3,6,7,11 b-hexahydro~4'H~
pyra.aino/2,1 -a/is oohinolin;
aa) 2-ri'hiobon-zoyl--4-oxo-1,2,3,6,7, 111u~he:cahydro~4H-pyrai3ino-
^2,1-a/isochinolin;
zb) (+)-2-Thiobenzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a/isochinolin;
zc) 2-Thiobonzoyl-4:-uxo-6~c is-me thy 1-1,2,3,6,7,11 b~hexahydro-4H~pyrazino/2,1-a/isochinolin;
609812/0928
BAD ORiGiNAL
zd) 2-CyclohexyltMocarbonyl~4-oxo-1 ,2,3, 6,7, Hfc
4H-pyrazino/J>, 1 -a/isocliinoliii;
ze) 2-(Pyridyl~3-thiocarbonyl)-4-OXO-1,2,3,6,7,111>hexahydro-4H-pyrazino/2,1
-ayisooMnolin;
zf) 2-Thioacetyl-4-oxo-1 ,2,3,6,7,1 Tb-liexahydro-4H-pyrazino-[,
1 -a7ia ochinolin;
zg) 4-Οχο-β-οia-methyl-1,2,3,6,7,11 'b-hexahydro-4H-pyr;· ί .;ο-/2,1-a7.iüüchinolin;
zh) 4-0xo-6~trans-met1:iyl-1,2,3,6,7,11t)-liexaliydro-4H-pyrazino/2,i-a/isochinolin;
zi) 4-Thioxo-1,2,3,6,7,11TD-liexahydro-4H-pyra3inoi/2,1 -a/-iuoohinolin^
zj) 2-Benzoyl--3-(2~.hydroxyäthyl)-4-o:io~l,2,3J6,7,llb«hoxahydro«4II-pyrazino[2,l-a]isochinolin;
zk) l-IIydroxy-2-(pyridyl-2-carbonyl)"4~oxo-l,2 , 3, 6,7-, llbhexahydt^o-4H-pyrazinn[2,l~a]isochinolin;
al) 2-(Pyridyl-4~thioearbonyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b»hexahydo[2J
l~u]isochinolin;
zi;i) 2 - Cy c Ioh«xy 1 oxy car bony l--4~oxo~l,2, 3, 6,7, llb-hexahydro-4H-pyraziiio[2,
l»a]isochinolin.
60981 2/0926
BAD
3. Verfahren aur Herstellung von "Verbindungen der allgemeinen
\ Il
-1S=*
wXe5
R2
R* H, Alkyl oder Hydroxyalkyl,
r4 H, Alkyl oder Phenyl,
r4 H, Alkyl oder Phenyl,
R5 (Η,Η), (H, Alkyl), (H, Phenyl), (H,OH), (H, Hal)
oder -«Ο,
R6 und R7 jeweils H, OH, Amino, Nitro, Hal, CN,
Alkyl, Alkoxy, Acyloxy, Monoalkylamino,
Dialkylamino, Acylamino, Benzoyloxy oder ft,
R8 H odor Alkyl,
R H, Alkyl mit "bis au 6 C-Atomen, unstibötituiertes
10 oder durch =0 oder ein- oder zweifach durch R
substituiertes und/oder im Ring durch 0, S, SO oder SOp unterbrochenes Cycloalkyl oder Cycloal
kenyl mit jeweils 5 bis 7 C-Atomen,unaubstituiortes
oder ein- oder zweifach durch R oder Z substituiertes Phenyl, oder Thienyl, Pyridyl oder R ,
R10 OH, F, Cl, NO2, NH2, Monoalkylamino, Dialkylamino
11
R Alkoxy, Cycloalkoxy mit 5 bis 7 C-Atomen oder
R Alkoxy, Cycloalkoxy mit 5 bis 7 C-Atomen oder
oder Acylamino,
Alkoxy,
Phenoxy,
Phenoxy,
609812/0926
BAD ORJGlfsiAL
2U1261
ii'ai F, Cl, Br odor J,
X und Y jeweils 0 oder S und
Z eine unsubstituierte oder eine durch Alkyl, Hydroxy, Hal, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino,
Dxalkylamino, COOH und/oder SO0H substituierte-Phenyl-
oder Naphthylazogrxippe bedeuten,
worin die Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- und Acyl-
worin die Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- und Acyl-
gruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen, sofern
nicht anders angegeben, und 1WOrIn ferner R
CSR9 oder COiI11 ist, wenn R1 und R3 bis R8
gleichzeitig H und X 0 bedeuten,
Kov/.io iiu'cr physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
ν,· or in
oder
Q-R
- CX-CHR5-E,R
CHR1-NH-
CIIR1 -IT-CHR3-OX-E
und
OH, funktionell abgewandeltes OH oder Hai bedeuten und
609812/0926
BA0
R
R bis R , Hal und X die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
unter ΒΈ-abspaltenden Bedingungen eyclisiert oder dai3 man
eine Verbindung·der allgemeinen Formel III, S R12
III
worin
A Ο Κ
R R^ oder eine Alkylidengruppe mit bis zu 4 C-Atomen
b3deutet,
1 R
die Reate R bis R , X und Hai die bei Formel I angegebenen
Bedeutungen haben und
die punktierten linien anzeigen, daß sich mindestens
an einer dieser Stellen eine Doppelbindung
1 2
befinden kann, v/obei R ' eine Alkyliden-
gruppe bedeutet, wenn an keiner dieser Stellen eine Doppelbindung "vorhanden ist,
odo.f ein Salz einer solchen Verbindung mit oinera Reduktionsiait
tel behandel t,
oder daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
ca
ο Iy
609812/0926
BAD ORIGINAL
worin
R13 H oder COR14 und
14
R H, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, unsubsfcituior-
R H, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, unsubsfcituior-
tes oder durch --Ό oder ein- oder zweifach
10
durch R' substituierte« und/oder im Ring
durch 0, S, SO oder SO2 unterbrochenes Cycloalkyl
oder Cycloalkenyl mit jeweils 5 bis
C-Atomen, unsubstituiertes oder ein- odor
10
zweifach durch R oder Z substituiertes
Phenyl, odor Thienyl oder Pyridyl bedeuten und
R und Z die boi Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
jait einem hydroxylierendon, hydroxyalkylierenden, halogeni^renden,
nitrierenden.oder Schwefel abgebenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel IV,
worin R H bedeutet, mit eini-v.n thioacy Hörenden Mittel
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel R '-CO-?], worin
R ' und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt
und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt einen
oder mehrere dec- Reste R bis R und λ in einen odor lmehroj-o
andere Roste R bis R und X überführt und/oder daß flau eine
erhaltene racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Antipoden spaltet und/oder daß mr>n eine erhaltene
Verbindung der Formel I in ihre physiologisch unhedonklioben
Hn.L ze mit Säuren odor Bason odor quartär en Amnoniurasalze
überfuhrt und/oder daß man eine Base dar Formel I aus einein
ihrer ßeureadditioussalzo in Freiheit setat.
4- Mittel, enthaltend inindestons eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, claclurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis
einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen
Träger- oder Zusatzstoff und gegebenenfalls mit einem itfeiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform
bringt,
609812/0926 <>"*
BAD
Priority Applications (29)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2441261A DE2441261A1 (de) | 1974-08-28 | 1974-08-28 | Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU84106/75A AU487329B2 (en) | 1974-08-28 | 1975-08-20 | Ringsubstituted 4-oxo- and 4-thioxo-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a) isoquinoline derivatives and preparation thereof |
| IL47975A IL47975A (en) | 1974-08-28 | 1975-08-21 | 4-oxo-and 4-thioxo-hexahydro-4h-pyrazino(2,1- )isoquinoline derivatives and preparation thereof |
| BE7000698A BE832735A (nl) | 1974-08-28 | 1975-08-25 | Ring-gesubstitueerd pyrazino-isochinoline-derivaten |
| FR7526267A FR2282891A1 (fr) | 1974-08-28 | 1975-08-26 | Derives de pyrazino-isoquinoleine a substituants cycliques et leur procede de preparation |
| DD188026A DD121789A5 (de) | 1974-08-28 | 1975-08-26 | |
| US05/607,810 US4051243A (en) | 1974-08-28 | 1975-08-26 | Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation |
| EG511/75A EG12384A (en) | 1974-08-28 | 1975-08-26 | Process for preparing of ringsubstituted 4-oxo-and 4-thioxo-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a)isoquinoline derivatives |
| SE7509473A SE7509473L (sv) | 1974-08-28 | 1975-08-26 | Ringsubstituerade pyrazino-isokinolin-derivat och forfarande for framstellning derav |
| IE1871/75A IE42218B1 (en) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Ring-substituted pyrazino-isoquinoline derivatives |
| OA55595A OA05094A (fr) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Dérivés de pyrazino-isoquinoleine à substituants cycliques et leur procédé de préparation. |
| CH1110675A CH617934A5 (de) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | |
| GB35342/75A GB1479235A (en) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Ring-substituted pyrazino-isoquinoline derivatives |
| FI752411A FI752411A (de) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | |
| ES440509A ES440509A1 (es) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Procedimiento para la obtencion de derivados de pirazino- isoquinolina. |
| AT663375A AT350055B (de) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Verfahren zur herstellung von neuen ring- substituierten pyrazino-isochinolinderivaten und ihren salzen und optisch aktiven formen |
| ZA00755480A ZA755480B (en) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Ringsubstituted 4-oxo- and 4-thioxohexahydro-4h-pyrazino <2,1-a> isoquinoline derivatives and preparation thereof |
| NO752939A NO752939L (de) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | |
| DK386175A DK386175A (da) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Fremgangsmade til fremstilling af ringsubstituerede pyrazinoisoquinolinderivater |
| LU73263A LU73263A1 (de) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | |
| NL7510173A NL7510173A (nl) | 1974-08-28 | 1975-08-28 | Ring-gesubstitueerde pyrazino-isochinoline-deri- vaten. |
| JP50104845A JPS5168595A (en) | 1974-08-28 | 1975-08-28 | Pirajino *2 11a* isokinorinjudotai oyobi sonoseizohoho |
| PH17513A PH12677A (en) | 1974-08-28 | 1975-08-28 | Ring substituted 4-exe-and 4-thioxo-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a)isoquinoline derivatives |
| US05/817,467 US4120961A (en) | 1974-08-28 | 1977-07-20 | Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation |
| AT335678A AT350060B (de) | 1974-08-28 | 1978-05-09 | Verfahren zur herstellung von neuen ring- substituierten pyrazino-isochinolinderivaten und ihren salzen und optisch aktiven formen |
| AT335578A AT350059B (de) | 1974-08-28 | 1978-05-09 | Verfahren zur herstellung von neuen ringsubstituierten pyrazino-isochinolin- derivaten und ihren salzen und optisch aktiven formen |
| US05/931,576 US4162319A (en) | 1974-08-28 | 1978-08-07 | Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation |
| CH817079A CH623584A5 (de) | 1974-08-28 | 1979-09-10 | |
| CH817179A CH624113A5 (de) | 1974-08-28 | 1979-09-10 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2441261A DE2441261A1 (de) | 1974-08-28 | 1974-08-28 | Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2441261A1 true DE2441261A1 (de) | 1976-03-18 |
Family
ID=5924323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2441261A Withdrawn DE2441261A1 (de) | 1974-08-28 | 1974-08-28 | Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4051243A (de) |
| JP (1) | JPS5168595A (de) |
| AT (1) | AT350055B (de) |
| BE (1) | BE832735A (de) |
| CH (3) | CH617934A5 (de) |
| DD (1) | DD121789A5 (de) |
| DE (1) | DE2441261A1 (de) |
| DK (1) | DK386175A (de) |
| EG (1) | EG12384A (de) |
| ES (1) | ES440509A1 (de) |
| FI (1) | FI752411A (de) |
| FR (1) | FR2282891A1 (de) |
| GB (1) | GB1479235A (de) |
| IE (1) | IE42218B1 (de) |
| IL (1) | IL47975A (de) |
| LU (1) | LU73263A1 (de) |
| NL (1) | NL7510173A (de) |
| NO (1) | NO752939L (de) |
| OA (1) | OA05094A (de) |
| PH (1) | PH12677A (de) |
| SE (1) | SE7509473L (de) |
| ZA (1) | ZA755480B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0134984A1 (de) * | 1983-07-16 | 1985-03-27 | Beecham Group Plc | Neue Benzazepin- und Benzoxazepinderivate |
| US4523013A (en) * | 1982-01-29 | 1985-06-11 | Sanofi, S.A. | 4-Acyl-2,6-dioxo-1-phenethyl piperozines |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141978A (en) * | 1973-12-17 | 1979-02-27 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Acyl-4-oxo-pyrazino-isoquinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| US4196291A (en) * | 1973-12-17 | 1980-04-01 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | 2-Acyl-4-oxo-pyrazino-isoquinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| US4120961A (en) * | 1974-08-28 | 1978-10-17 | E. Merck | Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation |
| US4517187A (en) * | 1982-10-18 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | 1,3,4,6,7-11b-Hexahydro-7-phenyl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines methods of preparation, and use as antidepressants |
| US4772705A (en) * | 1985-07-25 | 1988-09-20 | Pennwalt Corporation | Processes for the preparation of trans 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2H-pyrazinol[2,1-a]isoquinolines |
| US20040131560A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-07-08 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions and use thereof |
| UA95093C2 (uk) * | 2005-12-07 | 2011-07-11 | Нікомед Фарма Ас | Спосіб одержання кальцієвмісної сполуки |
| ES2602615T3 (es) * | 2007-06-12 | 2017-02-21 | Achaogen, Inc. | Agentes antibacterianos |
| CN101691367B (zh) * | 2009-08-31 | 2013-07-24 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗真菌活性的哌嗪并[2,1-a]异喹啉类化合物或其盐类 |
| WO2021041539A2 (en) * | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Ferro Therapeutics, Inc. | Compounds and methods of use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2362539C2 (de) * | 1973-12-17 | 1986-05-07 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1974
- 1974-08-28 DE DE2441261A patent/DE2441261A1/de not_active Withdrawn
-
1975
- 1975-08-21 IL IL47975A patent/IL47975A/xx unknown
- 1975-08-25 BE BE7000698A patent/BE832735A/xx unknown
- 1975-08-26 DD DD188026A patent/DD121789A5/xx unknown
- 1975-08-26 EG EG511/75A patent/EG12384A/xx active
- 1975-08-26 SE SE7509473A patent/SE7509473L/xx unknown
- 1975-08-26 US US05/607,810 patent/US4051243A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-26 FR FR7526267A patent/FR2282891A1/fr active Granted
- 1975-08-27 AT AT663375A patent/AT350055B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-27 CH CH1110675A patent/CH617934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-27 OA OA55595A patent/OA05094A/xx unknown
- 1975-08-27 DK DK386175A patent/DK386175A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-08-27 NO NO752939A patent/NO752939L/no unknown
- 1975-08-27 ES ES440509A patent/ES440509A1/es not_active Expired
- 1975-08-27 FI FI752411A patent/FI752411A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-08-27 IE IE1871/75A patent/IE42218B1/en unknown
- 1975-08-27 GB GB35342/75A patent/GB1479235A/en not_active Expired
- 1975-08-27 ZA ZA00755480A patent/ZA755480B/xx unknown
- 1975-08-27 LU LU73263A patent/LU73263A1/xx unknown
- 1975-08-28 NL NL7510173A patent/NL7510173A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-28 PH PH17513A patent/PH12677A/en unknown
- 1975-08-28 JP JP50104845A patent/JPS5168595A/ja active Pending
-
1979
- 1979-09-10 CH CH817179A patent/CH624113A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-10 CH CH817079A patent/CH623584A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4523013A (en) * | 1982-01-29 | 1985-06-11 | Sanofi, S.A. | 4-Acyl-2,6-dioxo-1-phenethyl piperozines |
| EP0134984A1 (de) * | 1983-07-16 | 1985-03-27 | Beecham Group Plc | Neue Benzazepin- und Benzoxazepinderivate |
| US4661489A (en) * | 1983-07-16 | 1987-04-28 | Beecham Group P.L.C. | Benzazepines, and their use as anthelminthics |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK386175A (da) | 1976-02-29 |
| NL7510173A (nl) | 1976-03-02 |
| AT350055B (de) | 1979-05-10 |
| PH12677A (en) | 1979-07-11 |
| IL47975A (en) | 1980-05-30 |
| FI752411A (de) | 1976-02-29 |
| CH624113A5 (de) | 1981-07-15 |
| IE42218L (en) | 1976-02-28 |
| DD121789A5 (de) | 1976-08-20 |
| SE7509473L (sv) | 1976-03-01 |
| ZA755480B (en) | 1976-07-28 |
| IL47975A0 (en) | 1975-11-25 |
| EG12384A (en) | 1980-03-31 |
| IE42218B1 (en) | 1980-07-02 |
| AU8410675A (en) | 1977-02-24 |
| LU73263A1 (de) | 1977-04-15 |
| JPS5168595A (en) | 1976-06-14 |
| NO752939L (de) | 1976-03-02 |
| FR2282891A1 (fr) | 1976-03-26 |
| ES440509A1 (es) | 1977-06-01 |
| CH617934A5 (de) | 1980-06-30 |
| GB1479235A (en) | 1977-07-06 |
| FR2282891B1 (de) | 1980-03-28 |
| OA05094A (fr) | 1981-01-31 |
| BE832735A (nl) | 1976-02-25 |
| ATA663375A (de) | 1978-10-15 |
| US4051243A (en) | 1977-09-27 |
| CH623584A5 (de) | 1981-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2636582C2 (de) | 2-Amino-3-(5- und 6-)benzoylphenylessigsäuren, deren Ester und Metallsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel diese enthaltend | |
| DE60034240T2 (de) | Drogen zur behandlung maligner tumoren | |
| DE2362539C2 (de) | 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3134933A1 (de) | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" | |
| DE2441261A1 (de) | Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH639665A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amino-derivaten der clavulaninsaeure. | |
| DE2305092C2 (de) | ||
| DD147110A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-eckige klammer auf 3-(3.5-cis-dimethylpiperazino)-propyl eckige klammer zu-carbazol und dessen salzen | |
| DE3813531A1 (de) | Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate | |
| DE3105285A1 (de) | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)-phenylessigsaeure und ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und therapeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten | |
| DE10048715A1 (de) | Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz | |
| CH682400A5 (de) | 1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, seine Säureadditionssalze und diese enthaltende Arzneimittelpräparate sowie Verfahren zu deren Herstellung. | |
| EP0075140A1 (de) | Tricyclische Thiazolyloxamidsäuren und Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| DE1795653A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2alkoxy-4.5-azimidobenzamiden | |
| DE2264938A1 (de) | 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CH617188A5 (de) | ||
| DE2653251A1 (de) | Azabicyclo eckige klammer auf 3.1.o eckige klammer zu hexan-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2734270C2 (de) | ||
| DE1952800C3 (de) | 3,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,9a-hexahydro-gamma-carbolin-dihydrochlorid | |
| DE2814168A1 (de) | Neue 1- eckige klammer auf 3-(3,4,5- trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl eckige klammer zu -4-aryl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD253616A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten | |
| DE2439283A1 (de) | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3705149A1 (de) | 9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DD209621A5 (de) | Verfahren zur herstellung von enantiomeren substituierter phenylazacycloalkane | |
| EP0014433B1 (de) | Neues links-drehendes, basisches Derivat des 9,10-Aethanoanthracens, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8130 | Withdrawal |