CH623584A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ringsubstituierter 4-Oxo- und 4-Thioxo-hexahydro-4H-pyra-zino[2,l-a]isochinolin-derivate der allgemeinen Formel I,

worin

R1 H oder OH,

R2 H oder COR9,

R3 H oder Alkyl,

R4 H oder Alkyl,

R5 (H,H) oder (H, Alkyl),

R6und

R7 jweils H, Amino, Nitro, Hai oder Alkyl,

R8 H,

R9 Alkyl, unsubstituiertes Cycloalkyl mit jeweils 5-7 C-

Atomen, unsubstituiertes oder einfach durch R10 substituiertes Phenyl, oder Pyridyl oder R11,

R10 F oder NH2,

R11 Alkoxy,

Hai F, Cl oder Br und X O oder S bedeutet,

und worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils bis zu 4-C-Atomen besitzen und ferner R2 gleich COR11 ist, wenn R1 und R3 bis R8 gleichzeitig Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und ihrer optisch aktiven Formen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit wertvolle parasitologische und pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind u.a. als-wertvolle Anthelmintica wirksam und entfalten insbesondere ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Trematoden. Ferner können Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, insbesondere psychotrope, ausserdem blutdruckbeeinflussende, insbesondere blutdrucksenkende Wirkungen auftreten.

Ausserdem können sich tranquillierende, adrenolytische und muskelrelaxierende Wirkungen zeigen, die nach hierfür geläufigen Methoden festgestellt werden können. Die genannten Wirkungen können z.B. an Mäusen, Ratten und Rhesus-Affen ermittelt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelmintischen Wirkungen, und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Die bei der Definition der Reste R1 bis R11 und auch die weiter unten genannten Alkyl- und Alkoxygruppen besitzen jeweils bis zu 4 C-Atome. Vorzugsweise besitzen diese Gruppen jeweils 1 oder 2 C-Atome. Alkyl bedeutet dementsprechend vorzugsweise Methyl, ferner auch Äthyl, in zweiter Linie Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy ist in erster Linie Methoxy, ferner Äthoxy, weiterhin auch Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.

Im einzelnen bedeutet der Rest R1 vorzugsweise H, ferner OH. Der Rest R2 bedeutet vorzugsweise COR9, jedoch sind s

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auch die Verbindungen, in denen der Rest R2 H bedeutet, von Wichtigkeit. Der Rest R3 ist vorzugsweise H, ferner Methyl. Der Rest R4 ist vorzugsweise H oder Methyl. Der Rest R5 steht vorzugsweise für 2 Wasserstoffatome oder für ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe. Mindestens einer der Reste R6 und R7 ist vorzugsweise H. Im übrigen bedeuten diese Reste bevorzugt NH2, F, Cl, Br oder CH3.

Der Rest R9 bedeutet vorzugsweise eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 C-Atomen, insbesondere eine Cyclohexylgruppe, sowie eine einfach durch R10 substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe. Substituenten der Phenyl-gruppe sind Fluor- oder Aminogruppen, die sich jeweils in p-und m-Stellung befinden können. Der Rest R9 bedeutet auch vorzugsweise eine in 2-, 3- oder 4-Stellung gebundene Pyridyl-gruppe oder Ru, Der Rest R9 bedeutet ferner z.B. auch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Cyclopentyl oder Cycloheptyl.

Unter den Bedeutungen von Hai sind Fluor und Chlor bevorzugt.

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu I umsetzt.

Die Hexahydro-pyrazino-isochinolin-derivate der Formel I sind durch Reduktion der Verbindungen der Formel II erhältlich, bei Temperaturen zwischen —80 und +200°C in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels.

Die Verbindungen der Formel II entsprechen denjenigen der Formel I, enthalten aber zusätzlich in llb(l)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung.

Zur Reduktion bedient man sich der katalytischen Hydrierung. Als Katalysatoren eignen sich für die Hydrierung beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie Kupferchrom-oxid. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z.B. Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxide oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmässig als Raney-Metalle eingesetzt. Es ist auch möglich, Komplexverbindungen von Schwermetallen als Katalysatoren zu verwenden, z.B. lösliche Rhodiumcomplexe wie das Hydri-docarbonyl-tris-(tri-phenylphosphin)-rhodium. Man kann bei Drucken zwischen etwa 1 und 200 at und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100° hydrieren. Die Umsetzung kann in saurem, neutralem oder basischem Bereich durchgeführt werden. Sie erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. in Gegenwart von Carbonsäuren wie Essigsäure oder Estern wie Äthylacetat. Bevorzugt hydriert man an Raney-Nickel oder einem der genannten Platin- oder Palladiumkatalysatoren in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur und normalem Druck.

Die Reduktion kann auch so gelenkt werden, dass der eine der beiden möglichen Antipoden der Verbindungen I allein oder wenigstens in überwiegendem Masse entsteht. Das gelingt z.B. durch asymmetrische Hydrierung, bei der als Katalysatoren z.B. Raney-Nickel in Betracht kommt, das vorher mit asymmetrisch modifizierenden Reagentien behandelt ist, z.B. mit Lösungen optisch aktiver Hydroxy- oder Aminosäuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Alanin, Isoleucin, Lysin, Phenylalanin, Valin oder Leucin.

Weiterhin lassen sich als Katalysatoren für eine asymmetrische Hydrierung in heterogener Phase Schwermetall-Katalysa-toren verwenden, die auf natürliche oder künstliche Polymere aufgezogen sind, z.B. Palladium oder Platin auf Seide oder auf speziell präparierten Silicagel- oder Polyaminosäure-Trägern, wie sie in der Literatur beschrieben sind. In homogener Phase gelingt eine asymmetrische Hydrierung z.B. an löslichen Rhodium-Komplexen. Die asymmetrische Hydrierung wird unter den oben angegebenen Bedingungen vorgenommen, vorzugsweise bei 1-3 at und bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 50°.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise bekannt; soweit sie nicht bekannt sind, sind sie nach an sich bekannten Methoden herstellbar.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind z. B. durch Bischler-Napieralski-Synthese aus entsprechend substituierten l-(2-Phenyläthyl)-4-R2-2,6-piperazindionen erhältlich. Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind durch Dehydrierung der entsprechenden gesättigten Verbindungen mit Schwefel, Selen, Chloranil oder einem anderen Dehydrierungsmittel erhältlich. Die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen ist insbesondere dann von Interesse, wenn die in llb(l)-Stellung gesättigte Verbindung (die unter die Formel I fällt) als optisch aktiver Antipode vorliegt und weniger wirksam ist als einer der anderen möglichen Antipoden. In diesem Falle kann der weniger wirksame Antipode durch Dehydrierung in die Verbindung II und durch anschliessende Hydrierung in das (wirksamere) gesättigte Racemat der Formel I oder durch axymmetrische Hydrierung weitgehend in den wirksameren Antipoden der Formel I umgewandelt werden.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure; ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, aliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Glucon-säure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpro-pionsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, Naphthalin-mono- oder -di-sulfonsäuren (z.B. Naphtha-lin-1- oder -2-sulfonsäure, oder Naphthalin-1,5- oder -2,6-disulfonsäure).

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbo-nat in Freiheit gesetzt werden. Analog können die sauren Verbindungen der Formel I aus ihren Metall- oder Ammoniumsalzen durch Behandlung mit einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.

Bei einigen der oben beschriebenen Produkte ist die Konstitution imbestimmt. Die Stellung der Substituenten ist bei derartigen Verbindungen im folgenden mit einem Fragezeichen oder einer Alternativangabe gekennzeichnet; <... — 8(?)-Brom...» bedeutet z. B., dass in dem betreffenden Produkt das Bromatom vermutlich in der 8-Stellung steht, dass die Stellung aber nicht gesichert ist; «.. .8(oder ll)-Nitro ...» bedeutet, dass in der betreffenden Verbindung die Nitrogruppe mit hoher Wahrscheinlichkeit in 8- oder 11-Stellung steht, dass die exakte Position der Nitrogruppe aber nicht gesichert ist.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein Asymmetriezentrum in llb-Stellung. Sie können bei entsprechender Substitution weitere Asymmetriezentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Weisen die Verbindungen zwei oder mehr Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise s

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durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie, in reiner Form isolieren kann.

Es ist jedoch auch möglich, dass vorwiegend oder ausschliesslich nur eines der möglichen Racemate erhalten wird. Das ist insbesondere dann der Fall, wenn man von einem ste-risch einheitlichen Ausgangsstoff ausgeht. In diesem Zusammenhang sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I zu nennen, in denen der Rest R4 von H verschieden ist, insbesondere Methyl bedeutet. Diese Produkte werden im folgenden als «cis»-Verbindungen bezeichnet, wenn die Wasserstoffatome in 6- und 1 lb-Stellung cis-ständig angeordnet sind. (z.B. «,.. 5-cis-methyl...»), andernfalls als «trans»-Verbindungen. Die stereochemische Zuordnung erfolgt mit hoher Wahrscheinlichkeit, jedoch nicht mit absoluter Sicherheit.

Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Z.B. kann man ein Racemat der Formel I, das eine basische Gruppe, z.B. eine Amino-gruppe trägt, mit einer optisch aktiven Säure in das entsprechende Salz umwandeln. Als Säuren eignen sich z.B. die rechts- und linksdrehenden Antipoden von Weinsäure, Diben-zoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersäure, Campher-sulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, 2-Phenyl-buttersäure, Dinitrodiphensäure oder Chinasäure. Racemate der Formel I, die eine saure Gruppe, z.B. eine Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe enthalten, können analog mit einer optisch aktiven Base umgesetzt werden, z.B. mit Strychnin, Brucin, Chinin oder einer der optisch aktiven Formen von 1-Phenyläthylamin. Die erhaltenen diastereomeren Gemische können anschliessend durch Kristallisation oder durch manuelles Auslesen getrennt werden. Die gewünschten optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der Formel I lassen sich schliesslich durch hydrolytische Zerlegung der isolierten diastereomeren Salze gewinnen.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet «übliche Aufarbeitung»: Man setzt, falls erforderlich Wasser und/oder ein organisches Extraktionsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Äther zu, trennt ab, wäscht die organische Phase mit verdünnter Salzsäure (falls das Produkt nicht basisch ist) und mit Wasser, trennt ab, trocknet über Magnesium- oder Natriumsulfat, dampft ein und reinigt das Rohprodukt durch Kristallisation und/oder Chromatographie.

Die IR-Spektren sind in KBr aufgenommen.

Die Abkürzung «-HPI» bedeutet nachstehend «-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin».

Beispiel

Man hydriert 3,2 g 2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin [erhältlich durch Cyclisierung von l-(2-m-Tolyläthyl)-4-benzoyl-piperazin-2,6-dion mit Polyphosphorsäure] in 200 ml Methanol an 1,5 g Raney-Nickel bei 20° und Normaldruck. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Benzoyl~4-oxo-9-methyl-HPI, F. 162—163°. Ausbeute: 89%.

Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden, in llb,l-Stellung ungesättigten Verbindungen:

2-Isobutyryl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, F. 136° 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 134° 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll(oder 8)-amino-HPI, F. 160-162°

2-(3-AminobenzoyI)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI,

Hydrochlorid, F. 195°

2-(3-Aminobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, Hydrochlorid, F. 205°

2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(oder 1 l)-fluor-HPI; Massenspektrum: m/e = 235; 346 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(oder ll)-fluor-HPI; Massenspektrum: m/e = 219; 330 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI,

Äthanolsolvat, F. 226°

2-Benzoyl-3-methyl-4-oxo-HPI, F. 176° 2-Benzoyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 195° 2-Benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI, F. 157° 2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, F. 162-163° 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 158° l-(Hydroxy-2-(pyridyl-2-carbonyl)-4-oxo-HPI, F. 140°

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Claims (4)

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2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I) mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.

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   PATENTANSPRUCH 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ringsubstituierten Pyrazino-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worin

   R1 H oder OH,

   R2 H oder COR9,

   R3 H oder Alkyl,

   R4 H oder Alkyl,

   R5 (H,H) oder (H, Alkyl),

   R6und

   R7 jeweils H, Amino, Nitro, Hai oder Alkyl,

   R8 H,

   R9 Alkyl, unsubstituiertes Cycloalkyl mit jeweils 5-7 C-Atomen, unsubstituiertes oder einfach durch R10 substituiertes Phenyl, oder Pyridyl oder R11,

   R10 F oder NH2,

   R11 Alkoxy,

   Hai F, Q oder Br und X O oder S bedeutet,

   und worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen und ferner R2 gleich COR11 ist, wenn R1 und R3 bis R8 gleichzeitig Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten, sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze und ihrer optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (II)

   worin die Reste R1 bis R7, X und Hai die bei Formel I angegebenen

   Bedeutungen haben, oder ein Salz einer solchen Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —80 und +200° katalytisch hydriert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre optischen Antipoden spaltet.