DE60007625T2 - Substituierte benzolactamverbindungen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Benzolactam- und cyclische Thioamidverbindungen, die auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie von Interesse sind. Insbesondere betrifft sie eine Reihe substituierter Benzolactam- und cyclischer Thioamidverbindungen, einschließlich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Wirkung der Substanz P zu antagonisieren, von besonderem Wert sind. Diese Verbindungen sind zur Behandlung bei gastrointestinaler Erkrankungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems (CNS), entzündlichen Erkrankungen, Erbrechen, Harninkontinenz, Schmerzen, Migräne, Angiogenese oder dergleichen, und insbesondere von CNS-Erkrankungen in Säugern, insbesondere Menschen, brauchbar.
  • Die Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid der Peptid-Familie Tachykinin, wobei letztere aufgrund ihrer prompten stimulatorischen Wirkung auf glattes Muskelgewebe benannt ist. Die Substanz P ist insbesondere ein pharmazeutisch aktives Neuropeptid, das in Säugern gebildet wird (und ursprünglich aus dem Darm isoliert wurde), und besitzt eine charakteristische Aminosäure-Sequenz, die von D. F. Veber et al. in US-Patent Nr. 4 680 283 veranschaulicht ist. Die verbreitete Rolle, die die Substanz P und andere Tachykinine in der Pathophysiologie zahlreicher Erkrankungen spielt, wurde auf diesem Gebiet ausführlich demonstriert. Zum Beispiel wurde kürzlich gezeigt, dass die Substanz P bei der Übertragung von Schmerzen oder Migräne beteiligt ist, sowie bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. Angst und Schizophrenie, in Atemwegs- und entzündlichen Erkrankungen, wie z. B. Asthma bzw. rheumatoider Arthritis, und in gastrointestinalen Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie z. B. Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheiten usw. Es wurde ebenfalls berichtet, dass die Tachykinin-Antagonisten zur Behandlung allergischer Zustände, Immunoregulation, Vasodilation, Bronchospasmus, der Reflex- oder neuronalen Kontrolle der Eingeweide und senile Demenz vom Alzheimer-Typ, Erbrechen, Sonnenbrand und Helicobacter pylori-Infektion.
  • Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 94/13663 beschreibt eine Vielzahl von azaheterocyclischen Verbindungen als Tachykinin-Antagonisten, wie z. B. Substanz P-Antagonisten. Verbindungen der Formel (I), wie sie nachstehend definiert werden, beziehen sich im allgemeinen auf die World Patent Publication WO 97/03066, die am 30. Januar 1997 veröffentlicht wurde.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der chemischen Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00020001
    worin W Methylen, Ethylen, Propylen, Vinylen, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S- oder -SCH2- bedeutet; R1, R2 und R3 unabhängig von einander Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy(C1-C3)alkyl oder Halogen (C1-C3)-alkyl bedeuten, vorausgesetzt, dass, wenn W Methylen ist, R2 und R3 nicht beide Wasserstoff sein können;
    oder einer der Reste R2 oder R3 Hydroxy sein kann;
    X Halogen, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Halogen (C1-C3)alkoxy oder (C1-C3)Alkenyl bedeutet;
    Y -NH- oder -O- bedeutet;
    Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und über eine Doppelbindung an den Kohlenstoff, an dem es befestigt ist, gebunden ist, oder Q CH3 bedeutet und über eine Einfachbindung an den Kohlenstoff, an dem es befestigt ist, gebunden ist;
    T (2S,3S)-2-Diphenylmethylchinuclidin-3-yl, (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-1-azanorbornan-3-yl oder (2S,3S)-2-Phenyl-piperidin-3-yl ist, wobei die Phenylgruppe von (2S,3S)-2-Phenylpiperdin-3-yl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten vorzugsweise 0 bis 3, substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls mit 1 bis 7 Fluoratomen substituiert, (C1-C6)-Alkoxy, gegebenenfalls mit 1 bis 7 Fluoratomen substituiert, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C6)Alkylamino und Di(C1-C6)alkylamino; und
    die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt;
    mit dem Vorbehalt, dass R1 nicht (C1-C3)Alkoxy-CH2- oder Halogen-CH2- sein kann;
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon,
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, der ausgewählt ist aus obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, sozialen Phobien, Agoraphobie, posttraumatischen Stresserkrankungen, Borderline-Persönlichkeitsstörungen, Entzündungen des Harntrakts, Verhaltensstörungen, Zerstörungsverhaltensstörungen, bipolaren Störungen, Bewegungsstörungen, die mit dem Tourette-Syndrom in Verbindung stehen, Akinetik-rigid-Syndrom, Bewegungsstörungen, die mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung stehen, tardiver Dyskinesie, Essstörungen, die aus Anorexia nervosa und Bulimia nervosa ausgewählt sind, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörungen, chronischem Erschöpfungssyndrom, vorzeitiger Ejakulation, prämenstruellem Syndrom, prämenstruellen Disphoriestörungen, Gastroösophagus-Reflux-Erkrankung, Fibromyalgie, Post-Herpes-Neuralgie, Cystitis und Reizdarm-Syndrom bei einem Säuger.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) zur Verwendung bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels umfassen solche, worin
    Y -NH- bedeutet;
    T (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-yl bedeutet, wobei die Phenylgruppe des (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-yl gegebenenfalls mit Fluor substituiert sein kann;
    Q Sauerstoff bedeutet und über eine Doppelbindung an das Kohlenstoffatom, an dem es befestigt ist, gebunden ist;
    X Methoxy oder Ethoxy bedeutet;
    R1 Wasserstoff, Methyl oder Halogen(C1-C2)alkyl bedeutet;
    W Methylen, Ethylen oder Vinylen bedeutet, und
    R2 und R3 unabhängig von einander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder einer der Reste von R2 oder R3 Hydroxy sein kann, wenn W Ethylen ist, oder R2 und R3 beide Methyl sind, wenn W Methylen ist, oder R2 und R3 beide Wasserstoff sind, wenn W Vinylen ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels umfassen die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbare Salze:
  • Figure 00040001
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Verbindungen der Formel (I) sind besonders wertvoll zur Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, wie sie vorstehend aufgezählt wurden, weil zusätzlich zur Fähigkeit, die Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, ihr Haupt-Clearance-Mechanismus bei Menschen nicht eine CYP2D6-vermittelte oxidative Biotransformation ist. Diese Verbindungen haben deshalb, wenn sie als Arzneimittel verabreicht werden, nicht die variablen Plasmaspiegel, die mit Arzneimitteln verbunden sind, für die der Haupt-Clearance-Mechanismus beim Menschen eine CYP2D6-vermittelte Biotransformation ist.
  • Weil diese Verbindungen auch nur schwache Inhibitoren von CYP2D6 sind, führt ihre Verabreichung beim Menschen nicht zu der Wirkstoff-Wechselwirkung, wie sie typisch für starke CYP2D6-Inhibitoren ist.
  • Ein Schutz wird auch angestrebt für Verbindungen der Formeln (I) ID, IF, IG, IH, IJ und IK und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Verwendung dieser Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Dysthymie, starker Depression, pediatrischer Depression, generalisierten Angststörungen, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Phobien, sozialen Phobien, Agoraphobie, posttraumatischen Stresserkrankungen, Borderline-Persönlichkeitsstörungen, kardiovaskulären Erkrankunen, opthalmologischen Erkrankungen, Entzündungen des Harntrakts, Verhaltensstörungen, Zerstörungsverhaltensstörungen, bipolaren Störungen, Bewegungsstörungen, die mit dem Tourette-Syndrom in Verbindung stehen, Akinetik-rigid-Syndrom, Bewegungsstörungen, die mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung stehen, tardiver Dyskinesie, Gedächtnisstörungen, Essstörungen, die aus Anorexia nervosa und Bulimia nervosa ausgewählt sind, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörungen, chronischem Erschöpfungssyndrom, vorzeitiger Ejakulation, prämenstruellem Syndrom, prämenstruellen Disphoriestörungen, chemischen Abhängigkeiten und Suchtzuständen, Gastroösophagus-Reflux-Erkrankung, Fibromyalgie, Post-Herpes-Neuralgie, Cystitis und Reizdarm-Syndrom bei einem Säuger, und für pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Schließlich werden drei Vorläuferverbindunen der Formel (I) bereitgestellt, nämlich 5-Methoxy-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-6-carbaldehyd, 6-Ethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd und 6-Methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfasst, wenn nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoff-Radikale mit geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Einheiten, oder Kombinationen davon.
  • Der Ausdruck "Halogen-C1-C3-alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein C1-C3-Alkyl-Radikal, das mit einem oder mehreren Halogenen (z. B. Cl, F, I oder Br) substituiert ist, einschließlich, aber ohne darauf begrenzt zu sein, von Chlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie er hier verwendet wird, bedeutet "Alkyl-O-", worin "Alkyl" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "eine oder mehrere Halogene", wie er hier verwendet wird, auf ein oder die maximale Zahl von möglichen Halogen-Substituenten auf der Basis der Zahl der verfügbaren Bindungsstellen.
  • Der Ausdruck "behandeln", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Rückbildung, Erleichterung, Inhibierung des Fortschrittes oder eine Vorbeugung der Erkrankung oder des Zustandes, dem dieser Ausdruck zugeordnet ist, oder auf ein oder mehrere Symptome solcher Zustände oder Erkrankungen. Der Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, bedeutet die Durchführung des Behandelns, so wie "behandeln" unmittelbar zuvor definiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können optische Zentren aufweisen, und deshalb in verschiedenen enantiomeren Konfigurationen auftreten. Formel (I), wie vorstehend dargestellt, umfasst alle Enantiomeren, Diastereomeren und andere Stereoisomeren der in der Strukturformel (I) angegebenen Verbindungen, sowie racemische und andere Mischungen davon.
  • Formel (I) umfasst auch alle radiomarkierten Formen der Verbindungen, die in der Strukturformel (I) dargestellt sind. Bevorzugte radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Radiomarkierungen ausgewählt sind aus 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I. Solche radiomarkierte Verbindungen sind als Forschungs- und diagnostische Mittel in pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und in Bindungsversuchen sowohl beim Tier als auch beim Mensch brauchbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können wie in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben hergestellt werden. Wenn nicht anders angegeben, besitzen in den nachfolgenden Reaktionsschemata R1, R2, R3, X, Y, Z, W, Q und T die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Das Schema A-I veranschaulicht eine Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel: T-NH2, d. h., worin Y -NH- ist. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden, oder mit verschiedenen Hydrid-Reagentien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Palladium oder Raney-Nickel, durchgeführt werden. Geeignete Hydrid-Reagentien umfassen Borhydride, wie z. B. Natriumborhydrid (NaBH4), Natriumcyanborhydrid (NaBH3CN) und Natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)3H), Borane, Reagentien auf Aluminiumbasis und Tri alkylsilane. Geeignete Lösungsmittel umfassen polare Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Ethylacetat. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise von 0 bis 25°C, 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 12 Stunden, lang durchgeführt.
  • Schema A-I
    Figure 00100001
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wie im nachfolgenden Schema A-II angegeben hergestellt werden. Schema A-II
    Figure 00100002
    worin Z eine austretende Gruppe, wie z. B. Halogen oder Sulfonat, einschließlich Tosylat oder Mesylat, ist.
  • Nach Schema A-II können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel T-Y-H. Wenn Y NH ist, kann die Verbindung (III) mit T-NH2 in Gegenwart einer Base (z. B. K2CO3 oder Na2CO3) in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, THF, Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO)) behandelt werden. Wenn Y O ist, kann die Verbindung (III) mit T-OH in Gegenwart einer Base (z. B. NaH oder KH) in einem polaren Lösungsmittel (z. B. THF, Dioxan, DMF oder DMSO) behandelt werden. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise von 0 bis 25°C, während 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 0,5 bis 12 Stunden.
  • Die Verbindungen (III) können durch Reduktion eines Aldehyds der Formel (II) und nachfolgende Überführung einer Hydroxygruppe der resultierenden Verbindung in eine austretende Gruppe Z hergestellt werden. Die Reduktion des Aldehyds (II) kann unter Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmitteln in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Reduktionsmittel/Lösungsmittel-Systeme umfassen Natriumtetrahydroborat (NaBH4) in Methanol oder Ethanol; Lithiumtetrahydroborat (LiBH4) in THF oder Diethylether; Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4), Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid (LiAl(OEt)3H), Lithium-tert-butoxyaluminiumhydrid (LiAl(Ot-Bu)3H) oder Aluminiumtrihydrid (AlH3) in THF oder Diethylether; und Isobutylaluminiumhydrid (i-BuAlH2) oder Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan, THF oder n-Hexan. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von –20 bis 25°C während 5 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt. Dann wird die Hydroxygruppe der resultierenden Verbindung in eine austretende Gruppe Z (z. B. Halogen, wie z. B. Chlor, Brom, Iod oder Fluor, oder Sulfonat, einschließlich Tosylat oder Mesylat) überführt. Die Überführung der Hydroxygruppe in die austretende Gruppe Z kann nach Methoden, wie sie für einen Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, durchgeführt werden. Wenn Z z. B. Sulfonat, z. B. Tosylat oder Mesylat, ist, wird die Hydroxyverbindung mit Sulfonat in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin in Dichlormethan umgesetzt. Wenn Z Halogen, wie z. B. Chlor oder Brom, ist, kann die Hydroxyverbindung mit SOX2 (X ist Cl oder Br) in Gegenwart von Pyridin umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können wie im folgenden Schema B veranschaulicht hergestellt werden.
  • Schema B
    Figure 00120001
  • Die Verbindungen der Formel (II) können durch direkte oder indirekte Formylierung einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden. Jede Formylierungsmethode, wie sie einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, kann verwendet werden, um eine Formylgruppe in einen Benzolring einzuführen. Zum Beispiel kann die direkte Formylierung durchgeführt werden durch in Kontakt bringen der Verbindung (IV) mit einem geeigneten Formylierungsagens in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Geeignete Formylierungsagens/Katalysator-Systeme umfassen Dichlormethylether/Titan(IV)-chlorid (Cl2CHOCH3/TiCl4), Trifluoressigsäure (CF3CO2H)/Hexamethylentetramin (modifizierte Duff-Bedingungen) und Phosphoryltrichlorid (POCl3)/DMF (Vilsmeier-Bedingungen). Eine indirekte Formylierung kann erreicht werden durch Halogenieren der Verbindung (IV), Ersatz des einge führten Halogenatoms durch eine Cyanogruppe, und nachfolgende Reduktionsbehandlung der resultierenden Cyano-substituierten Verbindung. Die Halogenierung, wie sie hier verwendet wird, kann gemäß dem Verfahren durchgeführt werden, das in G. A. Olah et al., J. Org. Chem., 58, 3194 (1993), beschrieben ist. Der Ersatz des Halogenatoms durch eine Cyanogruppe kann gemäß den Methoden durchgeführt werden, die in D. M. Tschaem et al., Synth. Commun., 24, 887 (1994), K. Takagi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 1118 (1991), beschrieben sind. Die Reduzierung, wie sie hier verwendet wird, kann in Gegenwart von Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan oder Raney-Nickel in Ameisensäure durchgeführt werden.
  • Zusätzlich kann die Verbindung (II), worin W Vinylen ist, hergestellt werden durch Dehydrierung der Formel (II), worin W Ethylen ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind, und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IV), worin R1 Alkyl ist, können z. B. hergestellt werden durch N-Alkylierung der entsprechenden Verbindung (IV), worin R1 Wasserstoff ist in Gegenwart einer Base (z. B. NaH oder KH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMSO, DMF und THF). Die Verbindungen der Formel (IV), worin R2 oder R3 nicht Wasserstoff sind, können ebenfalls aus den entsprechenden Verbindungen (IV), worin R2 oder R3 Wasserstoff ist, unter Verwendung ähnlicher wie vorstehend beschriebener Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen (IV) können auch nach anderen Methoden hergestellt werden, wie z. B. im europäischen Patent Nr. 385 662 und in C. Crestini et al., Synth. Commun., 24, 2853 (1994), oder G. W. Rewcastle et al., J. Med. Chem., 37, 2033 (1994), beschrieben sind. Die Verbindung (IV), worin Q S ist, kann durch Thionierung der entsprechenden Verbindung (IV), worin Q O ist, hergestellt werden. Geeignete Thionierungsmittel sind das Lawesson-Reagens (Tetrahedron, 41, 5061 (1985)) und P4S10 (Chem. Pharm. Bull., 10, 647 (1962)).
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin T 2-Phenylpiperidinyl und Y NH ist, wie im nachfolgenden Schema A-III dargestellt hergestellt werden.
  • Schema A-III
    Figure 00150001
  • Schema A-III veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) (entsprechend der Verbindung (I), worin T 2-Phenylpiperidinyl und Y NH ist).
  • Nach Schema A-III kann der N-Schutz einer Verbindung der Formel (V) (R4 ist Phenyl oder dergleichen) durchgeführt werden durch Behandeln mit (t-BuOCO)2O(Boc2O) in Gegenwart einer Ba se, wie z. B. Natriumbicarbonat (NaHCO3) oder Triethylamin (Et3N), um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten. Die Verbindung (VI) wird einer Hydrogenolyse unterworfen, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, worin R5 Phenyl und R8 t-Butoxycarbonyl ist. Ein alternativer Weg des N-Schutzes einer Verbindung der Formel (V) kann durchgeführt werden durch Behandeln mit Carbobenzoxychlorid (Cbz-Cl) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO3) oder Triethylamin (Et3N), worin R5 Phenyl und R6 Benzyloxycarbonyl ist. Die Hydrogenolyse kann durch Behandeln mit Wasserstoff oder Ammoniumformiat (HCO2NH4) in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Palladium auf Kohle (z. B. 20% Palladium auf Kohle) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Verbindung (VII) wird dann einer reduktiven Aminierung, wie im Schema A-I beschrieben, unterworfen. Die Verbindung (VIII) kann in einer Verbindung der Formel (Ia) durch Behandeln mit einem sauren Katalysator, wie z. B. Chlorwasserstoff (HCl) in Methanol, konzentrierte HCl in Ethylacetat oder CF3CO2H in Dichlorethan, durchgeführt werden.
  • Gewisse erfindungsgemäße Verbindungen können durch Biotransformation hergestellt werden, wie dies in einigen nachstehenden Beispielen gezeigt wird. Biotransformationen können durch einen Fachmann auf diesem Gebiet durchgeführt werden durch in Kontakt bringen der zu transformierenden Substanz und anderen notwendigen Reaktanten mit Enzymen, die aus einer Vielzahl lebender Organismen unter Bedingungen, die geeignet sind, damit eine chemische Wechselwirkung auftritt, abgeleitet sind. Danach werden die Produkte der Umsetzung abgetrennt und die interessierenden Verbindungen zur Ermittlung ihrer chemischen Struktur und der physikalischen und biologischen Eigenschaften gereinigt. Die Enzyme können als gereinigte Reagentien vorliegen, als rohe Extrakte oder Lysate, oder in intakten Zellen, und können in Lösung, in Suspension (z. B. intakte Zellen), kovalent an eine Oberfläche gebunden, oder in einer permeablen Matrix (z. B. Agarose oder Alginat-Perlen) eingebettet vorliegen. Das Substrat und andere notwendige Reaktanten (z. B. Wasser, Luft) können, so wie es die Chemie erfordert, zugeführt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart von einer oder mehreren wässerigen und/oder organischen, flüssigen Phasen durchgeführt werden, um die Massenübertragung der Reaktanten und Produkte zu fördern. Die Reaktion kann aseptisch oder nicht durchgeführt werden. Die Bedingungen zur Verfolgung des Fortschrittes der Reaktion und der Isolierung der Reaktionsprodukte variiert entsprechend den physikalischen Eigenschaften des Reaktionssystems und der Chemie der Reaktanten und Produkte.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenverbindungen, die in den obigen Reaktionsschemata angegeben sind, können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie z. B. durch Umkristallisieren oder chromatographische Trennung.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mindestens zwei assymetrische Zentren besitzen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen auftreten. Die Verbindungen können deshalb in getrennten (+)- und (–)-optisch-aktiven Formen vorhanden sein, sowie als Mischungen davon. Der Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst alle solche Formen. Individuelle Isomere können nach bekannten Methoden erhalten werden, z. B. durch optische Auflösung, optisch selektive Umsetzung oder chromatographische Trennung bei der Herstellung des Endproduktes oder seiner Zwischenverbindung.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) basische Verbindungen sind, sind sie alle dazu fähig, eine Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Tieren pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis oft zweckmäßig, die basische Verbindung aus der Reaktionsmischung zunächst als pharmazeutisch nicht geeignetes Salz zu isolieren, und dann einfach durch Behandeln mit einem alkalischen Reagens in die freie Base zu überführen und die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der basischen Verbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach sorgfältiger Verdampfung des Lösungsmittels werden die gewünschten festen Salze leicht erhalten. Die Säure, die verwendet wird, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorstehend genannten basischen Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saures Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat(d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die auch saure Gruppen aufweisen, können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Kationen basische Salze bilden. Beispiele für solche Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle nach üblichen Verfahren hergestellt.
  • Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren basischen Salze dieser Erfindung verwendet werden, sind solche, die nicht toxische basische Salze mit den hier beschriebenen sauren Derivaten bilden. Insbesondere umfassen nicht-toxische basische Salze solche, die aus pharmazeutisch annehmbaren Kationen abgeleitet sind, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem man die vorstehend genannten sauren Verbindungen mit einer wässerigen Lösung behandelt, die das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Kation enthält, und dann die resultierende Lösung zur Trockne eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem man Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids zusammenmischt, und dann die resultierende Lösung auf die gleiche Weise wie vorher zur Trockne verdampft. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagentien verwendet, um eine Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktionsausbeuten des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zeigen signifikante Substanz P-Rezeptor-bindende Aktivität und sind deshalb bei der Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände, wie sie durch die Gegenwart eines Überschusses der Substanz P-Aktivität charakterisiert sind, wertvoll. Solche Bedingungen umfassen gastrointestinale Erkrankungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems, entzündliche Erkrankungen, Erbrechen, Harninkontinenz, Schmerzen, Migräne oder Angiogenese in einem Säuger, insbesondere Menschen.
  • Die aktiven Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können auf oralem, parenteralem oder topischem Weg Säugern ver abreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen Menschen am zweckmäßigsten in Dosisbereichen von ca. 0,3 mg bis zu 750 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen abhängig vom Gewicht oder dem Zustand des zu behandelnden Patienten und des besonderen Verabreichungsweges notwendig sein können. Eine Dosis, die im Bereich von ca. 0,06 mg bis ca. 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, wird jedoch meistens zweckmäßigerweise verwendet. Nichtsdestoweniger können abhängig von der Art des zu behandelnden Tieres und seiner individuellen Reaktion auf das Arzneimittel, sowie vom Typ der gewählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitperiode und dem Intervall, bei dem die Verabreichung durchgeführt wird, Variationen notwendig sein. In einigen Fällen können die Dosisbereiche unterhalb der unteren Grenze des vorstehend genannten Bereiches mehr als ausreichend sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosen verwendet werden können, ohne irgendwelche schädlichen Nebeneffekte zu verursachen, unter der Voraussetzung, dass solche höhere Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung während des Tages geteilt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern auf einem der vorstehend genannten Wege verabreicht werden, und eine solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen erfolgen. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten, Pastillen, Hartdragees, Pulver, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen verabreicht werden. Solche Träger umfassen feste Verdünner oder Füllstoffe, ein steriles wässeriges Medium und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder mit Geschmacksstoffen versehen sein. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosisformen in Konzentrationen im Bereich von ca. 5,0 bis ca. 70 Gew.-% vorhanden.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Träger, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Zerfallsstoffen, wie z. B. Stärke, und vorzugsweise Mais, Kartoffel- oder Maniokastärke, Alginsäure und verschiedenen komplexen Silicaten, zusammen mit Granulatbindern, wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatine und Akazia. Zusätzlich sind Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfast und Talk oft sehr zweckmäßig zur Tablettierung. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; in diesem Zusammenhang umfassen bevorzugte Materialien auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, färbenden Materialien und Farbstoffen und, wenn erwünscht, Emulgier- und/oder Suspendiermitteln, zusammen mit solchen Verdünnern, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Für eine parenterale Administration können Lösungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten, wenn erforderlich, geeignet gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und der flüssige Verdünner zuerst isotonisch gemacht werden. Die wässerigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionen geeignet. Die Herstellung dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardverfahren erreicht, die für einen Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind. Zusätzlich ist es auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, wenn man entzündliche Zustände der Haut behandelt, und dies kann vorzugsweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen gemäß standardisierter pharmazeutischer Praxis erfolgen.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substanz P-Antagonisten wird unter Verwendung von radioaktiven Liganden durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Bindung der Substanz P an seinen Rezeptorstellen in IM-9-Zellen zu inhibieren. Die Substanz P-Antagonist-Aktivität der hier beschriebenen Verbindungen wird unter Verwendung des Standard-Assay-Verfahrens, beschrieben von D. G. Payan et al. in J. Immunology, 133, 3260 (1984), bestimmt. Diese Methode beinhaltet im wesentlichen die Bestimmung der Konzentration der individuellen Verbindung, die erforderlich ist, um die Menge an radiomarkierten Substanz-P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in den isolierten Bovogeweben (cow tissues) oder IM-9-Zellen um 50% zu reduzieren, wodurch der Erhalt charakteristischen IC50-Werten für jede getestete Verbindung möglich wird. Insbesondere wird die Inhibierung von [3H]SP-Bindung an menschliche IM-9-Zellen durch Verbindungen in einem Assay-Puffer (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl2, 0,02% Rinderserumalbumin, Bacitracin (40 μg/ml), Leupeptin (4 μg/ml), Chymostatin (2 μg/ml) und Phosphoramidon (30 μg/ml)) bestimmt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Zellen zum Assay-Puffer, der 0,56 nM [3H]SP und verschiedene Konzentrationen der Verbin dungen (Gesamtvolumen; 0,5 ml) enthält, initiiert und 120 Minuten bei 4°C inkubieren gelassen. Die Inkubation wird durch Filtration an GF/B-Filtern (mit 0,1% Polyethylenamin während 2 Stunden vorgetränkt) beendet. Eine nicht-spezifische Bindung wird definiert als die in Gegenwart von 1 μM SP verbleibende Radioaktivität. Die Filter werden in Röhrchen gegeben und unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszählers gezählt.
  • Die nachteilige Wirkung auf die Ca2+-Kanalbindungsaffinität wird durch Verapamil-Bindungsuntersuchung in Rattenherzenmembranpräparaten bestimmt. Insbesondere wird die Verapamil-Bindungsuntersuchung wie bereits von Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 237, 731 (1986), beschrieben durchgeführt. Die Inkubierung wird durch Zusatz von Gewebe zu Röhrchen, die 0,25 nM [3H]Desmethoxyverapa- mil und verschiedene Konzentrationen von Verbindungen (Gesamtvolumen 1 ml) enthalten, initiiert. Eine nicht-spezifische Bindung wird als Radioligandbindung, die in Gegenwart von 3 bis 10 μM Methoxyverapamil verbleibt, definiert.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen allgemeine Angstzustände wird durch Inhibierung des GR73632-induzierten Punktionstests in Wüstenspringmäusen bestimmt. Insbesondere werden die Wüstenspringsmäuse leicht mit Ether anästhetisiert und die Schädeloberfläche freigelegt. GR73632 oder Träger (PBS, 5 μl) werden direkt in die Laterialventrikel über eine 25 Gauge-Nadel, die 4,5 mm unterhalb des Bregmas (nach Vorbehandlung mit einem Antagonisten, 0,1 bis 32,0 mg/kg, s. c. oder p. o.) eingeführt ist, verabreicht. Nach der Injektion werden die Wüstenspringmäuse individuell in einen 1 l-Becher gegeben und für eine wiederholte Hinterpfotenpunktion beobachtet. Einige in den folgenden Beispielen hergestellte Verbindungen wurden gemäß dieser Testmethoden getestet.
  • Als Ergebnis wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine gute antagonistische Wirkung gegenüber Substanz P besitzen, insbesondere eine gute Wirkung gegen CNS-Erkrankungen mit verringerten Nebeneffekten.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht. Es ist jedoch zu verstehen, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi-Mikroschmelzpunkt-Apparat bestimmt und sind unkorrigiert. Die Infrarot-Absorptionsspektren (IR) wurden mittels eines Shimazu-Infrarot-Spektrometers (IR-470) gemessen. 1H- und 13C-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden in CDCl3 durch ein JEOL NMR-Spektrometer (JNM-G2X70, 270 MHz für 1H, 67,5 MHz für 13C) bestimmt, wenn nicht anders angegeben, und die Peak-Positionen sind in parts per million (ppm) unterhalb von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peak-Formen werden wie folgt angegeben: s, Singlett; d, Duplett; t, Triplett, m, Multiplett; br, breit.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octanmonomesylat (Verbindung 6)
  • (i) 6-Methoxyoxindol (Verbindung 1)
  • Diese Verbindung wurde gemäß den Verfahren von Quallich und Morrissey (Synthesis 51(1993)) hergestellt.
  • (ii) 6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindol (Verbindung 2)
  • Zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension von NaH (60% in Öl, 3,93 g, 98,1 mMol; dreimal mit n-Pentan (15,0 ml) vor der Verwendung gewaschen) in trockenem DMF (50,0 ml) wurde Verbindung 1 (4,00 g, 24,5 mMol) portionsweise zugegeben. Zu dieser grauen Suspension wurde reines Mel (6,11 ml, d 2,280, 98,1 mMol) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung würde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Nach Eiskühlung der Mischung wurde H2O (90,0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat/Toluol (Ethylacetat/Toluol) (2 : 1; 70,0 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten Ethylacetat/Toluol (2 : 1)-Extrakte wurde mit Na2S2O3 Wäss. (1 ×), H2O (1 ×) und gesättigter wässeriger NaCl wäss. (1 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO4), mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft, um einen roten Sirup (5,18 g) zu ergeben. Dieser wurde durch Mitteldruck-Silikagel-Chromatographie [Merck Kieselgel 60, 100 g; n-Hexan/Ethylacetat (20 : 1–15 : 1–10 : 1)] gereinigt, um Verbindung 2 (4,74 g, 94,2%) als weiße Kristalle zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,2 HZ, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,34 (s, 6H) ppm.
  • (iii) 5-Formyl-6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol (Verbindung 3)
  • Die Titelverbindung 3 wurde aus der Verbindung 2 hergestellt durch Anwenden der von Rieche, A., Gross, H. und Höft, E. (Org. Synth. Coll., Band V, 49) beschriebenen Methode. Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung der Verbindung 2 (1,00 g, 5,87 mMol) in trockenem CH2Cl2 (30,0 ml) wurde reines TiCl4 (1,60 ml, d 1,730, 14,6 mMol) und danach Dichlormethylmethylether (Cl2CHOMe) (0,66 ml, d 1,271, 7,31 mMol) zugegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die resultierende dunkelgrüne Mischung bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. H2O (60,0 ml) wurde unter Eiskühlung zugegeben, und die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (20,0 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte CH2Cl2-Schicht und die Extrakte wurden mit gesättigter wäss. NaCl (1 ×), gesättigter wäss. NaHCO3 (1 ×) und gesättigter wäss. NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus i-PrOH/i-Pr2O umkristallisiert, um Verbindung 3 (1,07 g, 94,1) zu ergeben. Schmp.: 190,8–193,2°C; IR νmax (Nujol) 1718 (s), 1709 (s) cm–1; 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,37 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,36 (s, 6H) ppm. Analyse: % Berechnet: C13H15NO3; C; 66,94, H; 6,48, N; 6,00. Gefunden: C; 66,84, H; 6,47, N; 6,04.
  • (iv) (2S,3S)-3-Amino-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]-octan (Verbindung 4)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren in (J. Med. Chem., 18, 587 (1975)) hergestellt.
  • (v) (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]-octan (Verbindung 5)
  • Reduktive Alkylierung der Verbindung 4 mit der Verbindung 3 wurde gemäß dem von Abdel-Magid, A. F., Maryanoff, C. A. und Carson, K. G. (Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 4 (1,28 g, 4,36 mMol), Verbindung 3 (1,07 g, 4,58 mMol) und Essigsäure (0,50 ml, d 1,049, 8,72 mMol) in trockenem CH2Cl2 wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)3H) (1,39 g, 6,54 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit 10% NaOH wäss. (ca. 10,0 ml) basisch gestellt und die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (8,0 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte CH2Cl2-Schicht und die Extrakte wurden mit gesättigter NaCl wäss. (1 ×) gewaschen, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum eingedampft, um ein farbloses Glas zu ergeben. Dieses wurde aus i-PrOH/i-Pr2O umkristallisiert, um Verbindung 5 (1,89 g, 85,0) als weißes Pulver zu ergeben. Schmp.: 184,7–189,1°C; IR νmax (Nujol) 1710 (s), 1620 (m), 1600 (w), 1497 (m), 1125 (m), 1062 (m), 830 (w), 800 (w), 756 (w), 744 (w), 706 (w), 693 (m) cm,–1; 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCI3) 7,41–7,30 (m, 2H), 7,32–7,21 (m, 2H), 7,24–7,12 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,49 (d, J = 12/IHz, 1H), 3,70 (dd, J = 12,1, 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,61 (d, J = 12,6 Hz), 3,27–3,06 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (d, J = 12,6 Hzt 1H), 2,94 (ddd, J = 3,9, 3,9, 3,9 HZ, 1H), 2,77 (br, dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,60 (br, dd, J = 11,5, 115 Hz), 5 2,13–2,03 (m, 1H), 2,02–1,86 (m, 1H), 1,75–1,40 (m, 3H), 1,40–1,16 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm. Analyse: % Berechnet für C33H39N3O2: C; 77,77, H; 7,71, N; 8,24. Gefunden: C; 77,62, H; 7,81, N; 8,15.
  • (vi) (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan-monobesylat (Verbindung 6)
  • Nach Auflösung von Verbindung 5 (0,200 g, 0,392 mMol) in Aceton unter Erwärmen wurde zu dieser Lösung eine Lösung von PhSO3H·H2O (69,1 mg, 0,392 mMol) in Aceton zugegeben. Beim Abkühlen lassen dieser Mischung auf Raumtemperatur fand die Ausfällung eines weißen Feststoffes statt. Nachdem die Mischung in einem Kühlschrank bei 4°C über Nacht stehen gelassen wurde, wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit eisgekühltem Aceton (2 ×) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und ergab Verbindung 6 (0,198 g, 75,7%) als weißes Pulver. Schmp.: 242,7–247,7°C (Zers.); IR νmax (Nujol) 1713 (s), 1699 (s), 1620 (s), 1600 (m), 1500 (s), 1220 (s), 1175 (s), 1124 (s), 853 (m), 820 (m), 755 (s), 725 (s), 725 (s), 707 (s); 698 (s) cm–1; 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,76–7,63 (m, 2H), 7,43–7,20 (m, 9H), 7,27–7,12 (m, 3H), 7,13–7,01 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,54 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,60–4,45 (m, 1H), 3,70–3,40 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,53 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,32–3,20 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,16 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,46–2,35 (m, 1H), 2,35–2,18 (m, 1H), 2,13–1,95 (m, 2H), 2,05–1,65 (m, 2H), 1,65–1,45 (m, 1H), 1,31 (s, 6H) ppm. Analyse: % Berechnet für C39H45N3O5S: C; 70,14, H; 6,79, N; 6,29, Gefunden: C; 70,09, H; 6,88, N; 6,21.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 13)
  • (i) (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 7)
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in WO-93-01170 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • (ii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-phneylpiperidin (Verbindung 8)
  • Zu einer gerührten und eisgekühlten Mischung von Verbindung 7 (10,0 g, 27,1 mMol), 0,3 M NaOH wäss. (36,1 ml, 108,4 mMol) und tert-Butanol (15,0 ml) wurde (tert-BuOCO)2O (Boc2O, 7,39 g, 33,8 mMol) in einer Portion zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit H2O (3 ×) und gesättigtem NaCl (1 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, um Verbindung 8 (11,27 g, quantitativ) als blassgelben Sirup zu ergeben. IR νmax (Film) 3350 (w), 1693 (s), 1605 (s), 1590 (s), 1492 (s), 755 (m) cm–1; 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,58 (br, d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36–7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (br, s, 1H), 3,96 (dm, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10–2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87–1,74 (m, 2H), 1,74–1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H) ppm. Diese wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (iii) (2S,3S)-3-Amino-1-tert-butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin (Verbindung 9)
  • Eine Mischung von Verbindung 8 (11,27 g), 20% Pd(OH)2/C (Pearlman's Katalysator, 3,10 g) und MeOH (90 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe einer zusätzlichen Menge von 20% Pd(OH)2/C (0,55 g) wurde das Rühren unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) bei Raumtemperatur 3 Tage lang fortgesetzt. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Celite abfiltriert und sorgfältig mit MeOH gewaschen. Das kombinierte MeOH-Filtrat und die Waschungen wurden im Vakuum eingedampft und ergaben die rohe Verbindung 9 (8,59 g, quantitativ). Diese wurde in Ethanol (20,0 ml) gelöst und dann eine warme Lösung von Fumarsäure (1,57 g, 13,5 mMol) in Ethanol (20,0 ml) in einer Portion zu dieser Lösung bei Raumtemperatur zugegeben. Wenn die Mischung mit einem Spatel angekratzt wurde, fand leicht eine Ausfällung eines weißen Feststoffes statt. Nachdem die Mischung 4°C in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen wurde, wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit eisgekühltem Methanol (1 ×) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um eine erste Menge an (2S,3S)-3-Amino-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-phenylpiperidinsemifumarat, Verbindung 10 (6,14 g, 67,8%, als weiße kurze Nadeln zu ergeben. Das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden im Vakuum eingedampft und ergaben einen restlichen Feststoff (4,56 g), der aus Ethanol und i-Pr2O umkristallisiert wurde, um eine zweite Menge an Verbindung 10 (1,25 g, 13,7%) zu ergeben. Schmp.: 165–7–168,8°C; Analyse: % Berechnet für C18H26N2O4·0,4H2O: C; 63,29, H; 7,91, N; 8,20. Gefunden: C; 63,64, H; 8,22, N; 7,79. Nach einer Suspensi on der Verbindung 10 (1,24 g, 3,71 mMol) in H2O wurde eisgekühlt, 20% NaOH wäss. wurden zugegeben, bis die Mischung basisch wurde. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit gesätt. NaCl wäss. (1 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, um die reine Verbindung 9 (0,95 g, 93,1%) zu ergeben. IR νmax (Film) 3370 (w), 3310 (w), 1695 (s), 1682 (s), 1807 (m), 1590 (w, Schulter), 1494 (s), 1250 (s), 1180 (s), 1150 (s), 756 (m), 703 (s) cm–1; 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,47–7,39 (m, 2H), 7,37–7,23 (m, 5H), 5,19 (br, d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25–3,05 (m, 2H), 1,94–1,83 (m, 1H), 1,83–1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (br, s, 2H) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 11)
  • Die reduktive Alkylierung von Verbindung 9 mit Verbindung 3 wurde wie von Abdel-Magid, A. F., Maryanoff, C. A. und Carson, K. G. (Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)) beschrieben hergestellt. Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung der Verbindung 9 (0,504 g, 1,82 mMol) und Verbindung 3 (0,468 g, 2,01 mMol) in trockenem CH2Cl2 (17,0 ml) wurde NaB(OAc)3H (0,579 g, 2,73 mMol) in einer Portion zugegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt wurde, wurden NaB(OAc)3H (0,30 g, 1,42 mMol) und Essigsäure (0,104 ml), d 1,049, 1,82 mMol) zugegeben, und das Rühren bei Raumtemperatur weitere drei Nächte fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 10% NaOH wäss. (9,0 ml) auf pH 9–10 basisch gestellt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert und die kombinierte CH2Cl2-Schicht und die Extrakte wurden mit NaCl wäss. (1 ×) gewaschen, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum eingedampft, um einen farblosen Sirup (1,06 g) zu ergeben. Dieser wurde einer Flash-Chromatographie über Silikagel (Merck Kieselgel 60, 30 g) unter worfen. Die Elution mit CH2Cl2-MeOH (200 : 1–150 : 1–100 : 1) ergab Verbindung 11 (0,644 g, 71,9%) als farblosen Sirup. IR νmax (Film) 3345 (w), 1715 (s), 1695 (s), 1681 (s), 1625 (s), 1604 (s), 1508 (s), 886 (m), 820 (m), 732 (s), 703 (s) cm–1; 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,60 (br, d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38–7,23 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,57–5,45 (m, 1H), 4,03–3,89 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,11–2,90 (m, 2H), 1,90–1,74 (m, 2H), 1,74–1,45 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
  • (v) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 12)
  • Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung der Verbindung 11 (0,64 g, 1,31 mMol) in Ethylacetat (5,0 ml) wurde tropfenweise konzentrierte HCl (2,0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Die Mischung wurde eisgekühlt und dann mit 20% NaOH wäss. (ca. 8,0 ml) basisch gestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigte Ethylacetatschicht und die Extrakte wurden mit gesätt. NaCl wäss. (1 ×) gewaschen, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum eingedampft, um die Verbindung 12 (0,48 g, 93,6%) als farblosen Sirup zu ergeben. IR νmax (Film) 333 (m), 1710 (s), 1620 (s), 1600 (s), 1500 (s), 1250 (s), 1125 (s), 1060 (m) cm–1; 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,38–7,17 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,7 HZ, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,31–3,21 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,85 (ddd, J = 2,4, 2,4, 2,4 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 12,6, 12,6, 3,1 Hz, 1H), 2,14 (dm, J = 12,6 Hz, 1H), 1,93 (ddddd, J = 12,6, 12,6, 12,6, 4,0, 4,0 Hz, 1H), 1,69 (br, s, 2H), 1,61 (dddd, J = 12,6, 12,6, 3,7, 3,7 Hz, 1H), 1,42 (dm, J = 12,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) ppm. Dieser wurde in der nächsten Salzbildungsstufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (vi) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 13)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 12 (0,48 g, 1,22 mMol) in MeOH (0,5 m) wurde eine überschüssige Menge an Hydrogen Chloride, Methanol Reagent 10 (Tokyo Kasei, 6,0 ml) zugegeben. Nach Abdampfen des Lösungsmittels MeOH im Vakuum wurde der restliche Feststoff aus MeOH-Et2O umkristallisiert. Die Umkristallisationsmischunq wurde bei 4°C drei Nächte lang in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Et2O (2 ×) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um Verbindung 13 (0,401 g, 70,4%) als weißes Pulver zu ergeben. Schmp.: 223,7–239,7°C; IR νmax (Nujol) 2900–2200 (br., s), 1718 (s), 1710 (s), 1630 (s), 1605 (m), 1565 (s), 1505 (s), 1250 (s), 1180 (s), 1129 (s), 1060 (m), 900 (m), 850 (m), 824 (m), 765 (m), 750 (s), 692 (s) cm–1; Analyse % Berechnet für C24H33N3O2Cl2: C; 61,80, H; 7,13, N; 9,01 Gefunden: C; 61,67, H; 7,13, N; 9,00
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 17)
  • (i) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,3-dihydrochinolin (Verbindung 14)
  • Die Herstellung von Verbindung 14 aus 6-Methoxychinolin wurde gemäß den Verfahren von EP 385 662 durchgeführt. Eine Mischung aus 6-Methoxychinolin (16 g, 100 mMol) und Dimethylsulfat (13 g, 100 mMol) und in Benzol (50 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde die orangefarbene Lösung abdekantiert. Das resultierende Salz wurde mit Benzol (30 ml × 3) gewaschen. Dieses Salz wurde in H2O (50 ml) gelöst und die Lösung mit Benzol (30 ml) gewaschen. Diese Lösung und eine Lösung aus NaOH (12 g, 300 mMol) in H2O (50 ml) wurde zu einer Mischung von Kaliumferri- cyanid (66 g, 200 mMol) in H2O und CH2Cl2 bei Raumtemperatur während 15 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (150 ml) dreimal extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan gereinigt, um Verbindung 14 (12 g, 63 mMol, 63%) als einen blassgelben Kristall zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,70–6,70 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm.
  • (ii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 15)
  • Eine Mischung der Verbindung 14 (3,0 g, 16 mMol), 10% Pd-C (0,7 g) und Ethanol (20 ml) wurde in einem Autoklaven bei 100°C unter 50 Atmosphären H2 15 Stunden lang erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und ergab einen rohen Feststoff. Dieser wurde durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt, um Verbindung 15 (1,8 g, 9,4 mMol, 53%) als farblosen Kristall zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 6,96–6,68 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,95–2,56 (m, 4H) ppm.
  • (iii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 16)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 15 nach einem Verfahren, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war, hergestellt. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,44 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,97 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7 Hz).
  • (iv) (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo-[2.2.2]octan (Verbindung 17)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 16 und Verbindung 4 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der VErbindung 5 verwendeten analog war. Schmp.: 136–139%. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,38–6,43 (m, 12H), 4,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,75–2,55 (m, 13H), 4,53 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,16–1,20 (m, 4H) ppm. Analyse: % Berechnet für C32H37N3O2·0,25H2O: C; 76,84%, H; 7,56%, N; 8,40%. Gefunden: C; 76,81%, H; 7,45%, N, 8,41%.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 19)
  • (i) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 18)
  • Eine Mischung aus Verbindung 16 (2,0 g, 9,0 mMol), DDQ (9,0 g, 40 mMol) und Dioxan (100 ml) wurde zwei Tage lang gerührt und auf 140°C erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagle gereinigt, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben, der umkristallisiert wurde, um die Verbindung 18 (0,7 g, 31 mMol, 35%) als einen blassgelben Kristall zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,57 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,84 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) ppm.
  • (ii) (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 19)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 18 und Verbindung 4 nach einem Verfahren hergestellt, das dem analog war, das zur Herstellung der Verbindung 5 verwendet wurde. Schmp. 125–128°C. 1H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7,61–6,63 (m, 14H), 4,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,72–2,55 (m, 9H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,14–1,20 (m, 4H) ppm. Analyse: % Berechnet für C32H35N3O2·0,5H2O·0,4 (2-Propanol): C; 75,71%, H; 7,50%, N; 7,98%. Gefunden C: 75,41%, H; 7,50%, N; 7,91%.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 21)
  • (i) (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-amin-Dihydrochlorid (Verbindung 20)
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in EP 558 156 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • (ii) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 21)
  • Eine Mischung aus Verbindung 20 (250 mg, 1 mMol), Verbindung 16 (220 mg, 1 mMol) und Natriumtri-acetoxyborhydrid (400 mg, 1,9 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, mit NaHCO3 wäss. gequencht und mit CH2Cl2 dreimal extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rohstoff wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um eine freie Base der Verbindung 21 zu ergeben. Diese wurde zum Dihydrochlorid- salz mit HCl-MeOH überführt, das mit IPA gewaschen wurde, um Verbindung 21 (100 mg, 0,22 mMol, 22%) als einen farblosen Kristall zu ergeben. Schmp.: 265–268°C. IR νmax (KBr) 3415, 2935, 1673, 1647, 1556, 1513, 1469, 1452, 1430, 1366, 1249, 1175, 1163, 1065, 1027 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) (freie Base; CDCl3) 7,43–6,52 (m, 7H), 4,00–3,28 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,96–1,45 (m, 10H) ppm. Analyse: % Berechnet für C23H29N3O2·2HCl·0,5H2O: C; 59,87%, H; 6,99%, N, 9,11%. Gefunden: C; 59,82%, H; 7,37%, N, 9,23%. Die erhaltene Verbindung wurde dem IM-9-Bindungs-Assay, dem [Sar9, Met(O2)11]-Substanz P-induzierten Punktiertest und der Verapamil-Bindungsuntersuchung, wie vorstehend beschrieben, unterworfen, mit den Ergebnissen von weniger als 0,1 nM, 52% (%-Inhibierung bei 0,3 mg/kg Bewertung) bzw. mehr als 3000 nM.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 26)
  • (i) 6-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 22)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Verbindung 15 (500 mg, 2,61 mMol) in CH2Cl2 (7 ml) wurde BBr3 (1,0 M in CH2Cl2, 5,74 ml, 6,74 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben und 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gesätt. NaCl wäss. gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um Verbindung 22 (350 mg, 76%) als einen farblosen Kristall zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,75–6,70 (m, 2H), 3,34 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
  • (ii) 6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 23)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Verbindung 22 (350 mg, 1,98 mMol) und 2-Iodpropan (0,590 ml, 5,93 mMol) in Aceton (16 ml) wurde Cs2CO3 (2,90 g, 8,91 mMol) zugegeben und bei 55°C 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde über Celite filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, um die rohe Verbindung 23. Diese wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesätt. NaCl wäss. gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Diese wurde durch SiO2-Chromatographie gereinigt, um Verbindung 23 (382 mg, 88%) als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80–6,70 (m, 2H), 4,49 (1H, hep, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,66–2,59 (2H, m), 1,33 (6H, d, J = 5,9 Hz) ppm.
  • (iii) 6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 24)
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 23 (382 mg, 1,74 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde TiCl4 (0,42 ml, 3,83 mMol) bei –20°C zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung für 10 Minuten gerührt wurde, wurde Cl2CHOMe (0,35 ml, 3,83 mMol) bei –20°C zugegeben; und 2 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von H2O wurde die Mischung mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde SiO2-Chromatographie gereinigt, um Verbindung 24 (391 mg, 91%) als einen leichtgelben Kristall zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,44 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,84 (1H, s), 4,65 (1H, hep, J = 5,9 Hz), 3,36 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (6H, d, J = 5,9 Hz) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(6-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 25)
  • Eine Mischung aus Verbindung 9 (436 mg, 1,58 mMol), Verbindung 24 (390 mg, 1,58 mMol), Natriumtri- acetoxyborhydrid (670 mg, 3,16 mMol) und CH2Cl2 (8 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe einer wäss. NaHCO3-Lösung wurde die Mischung mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rück- stand wurde durch SiO2-Chromatographie gereinigt, um Verbindung 25 (698 mg, 87%) als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,58 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,37–7,22 (3H, m), 6,88 (1H, s), 6,64 (1H, s), 5,54–5,42 (1H, m), 4,45 (1H, hep, J = 5,9 Hz), 4,02–3,78 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,12–2,92 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,95–1,30 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,24 (3H, d, J = 5,9 Hz) ppm.
  • (v) (2S,3S)-3-(6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenyl-piperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 26)
  • Zu einer Lösung der Verbindung 25 (312 mg, 0,615 mMol) in Ethylacetat (6 ml) wurde eine überschüssige Menge an Hydrogen Chloride, Methanol Reagent 10 (Tokyo Kasei, 3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft, der restliche Feststoff aus MeOH-Et2O umkristallisiert, um Verbindung 26 (140 m, 47%) als einen weißen Kristall zu ergeben. Schmp. 249–251°C; 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,40–7,18 (5H, m), 6,63 (1H, s), 6,55 (1H, s), 4,31 (1H, hep, J = 6,2 Hz), 3,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,41 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,42–3,20 (1H, m), 3,20 (3H, s), 2,95–2,75 (4H, m), 2,64–2,55 (2H, m) 2,22–2,10 (1H, m), 1,98–1,82 (1H, m), 1,72–1,56 (1H, m), 1,52–1,39 (1H, m), 1,15 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz) ppm. IR νmax (KBr) 3420, 2915, 2650, 2460, 1666, 1513, 1468, 1436, 1404, 1372, 1130, 964 cm–1. Analyse: % Berechnet für C25H35N3O2Cl2: C; 62,50%, H; 7,34%; N, 8,75%; Gefunden: C; 62,12%, H; 7,58%, N; 9,04%.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 28)
  • (i) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 27)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 18 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,70–6,66 (9H, m), 5,52 (1H, br), 4,10–3,62 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,30–2,92 (2H, m), 2,10–1,30 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm. Die Verbindung wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (ii) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 28)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 27 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 260–263°C. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,60–6,62 (9H, m), 3,95–2,75 (6H, m), 3,61 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,23–1,42 (4H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C23H27N3O2·2HCl·H2O: C; 58,98%, H, 6,67%, N, 8,97%. Gefunden: C; 58,71%, H; 6,97%, N, 8,72%.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von (2S,3S)-3-(1-Iospropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl-amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 33)
  • (i) 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 29)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren nach (J. Med. Chem., 30, 295 (1987)) hergestellt.
  • (ii) 1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 30)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Verbindung 29 (560 mg, 3,0 mMol) und 2-Iodpropan (1,0 g, 6,0 mMol) in DMF (5 ml) wurde NaH (240 mg, 6,0 mMol) zugegeben und bei 60°C 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 (50 ml) dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die Verbindung 30 (290 mg, 1,3 mMol, 44%) als einen blassgelben Kristall zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,10–6,70 (m, 3H), 4,68 (hep, 1 H, J = 7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,84–2,50 (m, 4H), 1,50 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm.
  • (iii) 1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,9-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 31)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 30 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,67 (hep, 1H, J = 7 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,51 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(1-isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 32)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 31 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,65–6,60 (7H, m), 5,48 (1H, br), 4,62 (1H, hep, J = 7 Hz), 4,03–3,75 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,14–2,48 (6H, m), 1,95–1,40 (4H, m), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s) ppm. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (v) (2S,3S)-3-(1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 33)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 32 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 257–260°C. IR νmax (KBr) 3440, 2960, 2925, 1665, 1554, 1506, 1464, 1455, 1435, 1412, 1372, 1355, 1326, 1316, 1234, 1196, 1141, 1033 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,40–6,50 (7H, m), 4,55 (1H, hep, J = 7 Hz), 3,94–3,22 (4H, m), 3,49 (3H, S), 2,90–2,47 (6H, m), 2,20–1,38 (4H, m), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz) ppm. Analyse: % Berechnet für C25H33N3O2·2HCl·H2O: C; 60,24%, H, 7,48%, N, 8,43%, Gefunden: C; 60,46%, H; 7,77%, N, 8,13%.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Difluormethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 37)
  • (i) 6-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 34)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 16 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 22 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MH) δ (CDCl3) 10,89 (1H, s), 9,88 (1H, s), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H, s), 3,39 (3H, s), 2,98–2,88 (2H, m), 2,68–2,58 (2H, m) ppm.
  • (ii) 6-Difluormethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 35)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Verbindung 34 (160 mg, 0,78 mMol) und NaOH (200 mg, 5,0 mMol) in Dioxan – H2O (10 ml) wurde ClCHF2 bei 100°C 18 Stunden lang hindurchperlen gelassen. Das Lösungs- mittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2 verdünnt. Dies wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um Verbindung 35 (20 mg, 0,078 mMol), 10%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,34 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,11 (1H, s), 6,64 (1H, t, J = 72,5 Hz), 3,40 (3H, s), 3,05–2,95 (2H, m), 2,73–2,63 (2H, m) ppm.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-difluormethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 36)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 35 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,62–7,53 (2H, m), 7,38–7,23 (3H, m), 6,95–6,91 (2H, m), 6,42 (1H, t, J = 74,4 Hz), 5,52–5,43 (1H, m), 4,02–3,88 (3H, m), 3,29 (3H, s), 3,12–2,94 (2H, m), 2,90–2,82 (2H, m), 2,67–2,58 (2H, m), 2,00–1,40 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-3-[(6-Difluormethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 37)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 36 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 238–240°C. IR νmax (KBr) 3440, 2930, 2763, 1681, 1521, 1431, 1116, 1044 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,42–7,22 (5H, m), 6,83 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,25 (1H, t, J = 74,3 Hz), 4,03–3,98 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,42–3,33, (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,19 (3H, s), 2,98–2,76 (4H, m), 2,65–2,55 (2H, m), 2,20–1,50 (4H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C23H27F2N3O2·2HCl: C; 56,56%, H, 5,98%, N, 8,60%. Gefunden: C; 56,28%, H; 6,05%, N, 8,39%.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[[6-Methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 41)
  • (i) 6-Methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 38)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 29 und CH3SO3CH2CF3 nach dem Verfahren, das dem zur Herstellung für Verbindung 30 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80–6,72 (2H, m), 4,61 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,95–2,87 (2H, m), 2,75–2,67 (2H, m) ppm.
  • (ii) 6-Methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 39)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 38 nach einem Verfahren, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,43 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,86 (1H, s), 4,68 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,05–2,96 (2H, m), 2,78–2,69 (2H, m) ppm.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[[6-methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]-methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 40)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 39 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,60–7,50 (2H, m), 7,35–7,18 (3H, m), 6,98, (1H, s), 6,63 (1H, s), 5,53–5,38 (1H, m), 4,70–4,50 (2H, m), 3,98–3,70 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,08–2,80 (4H, m), 2,70–2,62 (2H, m), 1,90–1,40 (4H, m), 1,39 (9H, s) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-3-[[6-Methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 41)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 40 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 243–245°C. IR νmax (KBr) 3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154, 1037 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,42–7,22 (5H, m), 6,87 (1H, s), 6,53 (1H, s), 4,82–4,48 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,65 (1H, J = 14,3 Hz), 3,54 (3H, s), 3,41 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,40–3,30 (1H, m), 2,95–2,80 (4H, m), 2,72–2,62 (2H, m), 2,20–1,95 (2H, m), 1,73–1,45 (2H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C24H28F3N3O2·2HCl: C; 55,39%, H, 5,81%, N, 8,07%, Gefunden: C; 55,05%, H; 5,87%, N, 8,08%.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[[1-Methyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]-amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 45)
  • (i) 1-Methyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochhinolin (Verbindung 42)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 21 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 23 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 6,95–6,78 (3H, m), 4,33 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,34 (3H, s), 2,93–2,84 (2H, m), 2,68–2,59 (2H, m) ppm.
  • (ii) 1-Methyl-6-(2,2,2-trilfuorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 43)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 42 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. Das Reaktionsprodukt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[[1-methyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 44)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 43 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbin dung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,64–7,52 (2H, m), 7,36–7,22 (3H, m), 6,91 (1H, s), 6,63 (1H, s), 5,52–5,42 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,02–3,90 (1H, m), 3,93–3,78 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,12–2,88 (2H, m), 2,90–2,80 (2H, m), 2,67–2,57 (2H, m), 1,98–1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-3-[[1-Methyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 45)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 44 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 239–240°C. IR νmax (KBr) 3440, 2955, 2775, 1650, 1520, 1471, 1454, 1292, 1245, 1158 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,38–7,20 (5H, m), 6,67 (1H, s), 6,55 (1H, s), 4,13 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,60 (1H, J = 14,3 Hz), 3,41 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,38–3,27 (1H, m), 3,19 (3H, s), 2,96–2,77 (4H, m), 2,65–2,57 (2H, m), 2,20–2,07 (1H, m), 2,00–1,37 (3H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C24H28F3N3O2·2HCl·2H2O: C; 51,80%, H, 6,16%, N, 7,55%. Gefunden: C; 51,45%, H; 5,91%, N, 7,38%.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von (2S,3S)3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 49)
  • (i) 6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 46)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Verbindung 15 (350 mg, 1,83 mMol) in Toluol (5 ml) wurde ein Lawesson-Reagens (407 mg, 1,01 mMol) hinzugegeben und 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um Verbindung 46 (363 mg, 1,75 mMol, 96%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,21–3,14 (2H, m), 2,81–2,74 (2H, m) ppm.
  • (ii) 6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 47)
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung 46 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,44 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,83 (1H, s), 3,96 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,24–3,16 (2H, m), 2,91– 2,83 (2H, m) ppm.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 48)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 47 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,60–7,53 (2H, m), 7,36–7,23 (3H, m), 7,04 (1H, s), 6,60 (1H, s), 5,53–5,45 (1H, m), 3,99–3,89 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,19–3,12 (2H, m), 3,11–2,92 (2H, m), 2,78–2,70 (2H, m), 1,90–1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 49)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 48 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 245–246°C. IR νmax (KBr) 3445, 2930, 2680, 1561, 1477, 1434, 1259, 1105 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,33–7,21 (5H, m), 6,82 (1H, s), 6,50 (1H, s), 3,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,55 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33–3,24 (1H, m), 3,17–3,10 (2H, m), 2,88–2,67 (4H, m), 2,20–2,11 (1H, m), 2,03–1,80 (1H, m), 1,75–1,55 (1H, m), 1,54–1,42 (1H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C23H29N3OS·2HCl·1H2O: C; 58,46%, H, 6,88%, N, 8,82%. Gefunden: C; 58,74%, H; 6,69%, N, 8,93%.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 54)
  • (i) 7-Methoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (Verbindung 50)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 6-Methoxy-1-tetralon (1,0 g, 5,7 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde konzentrierte H2SO4 (5 ml) bei 0°C zugegeben, und dann NaN3 (1,0 g) allmählich während 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, mit NaOH wäss. basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um Verbindung 50 (0,10 g, 0,52 mMol, 9,2%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,65 (1H, br, s), 6,94–6,88 (1H, m), 6,78–6,68 (2H, m), 3,81 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,37–2,15 (4H, m) ppm.
  • (ii) 7-Methoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-carboxaldehyd (Verbindung 51)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 50 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (iii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-carboxaldehyd (Verbindung 52)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 51 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 30 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,43 (1H, s), 7,63 (1H, s), 6,85 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,33 (3H, s), 2,82–2,74 (2H, m), 2,38–2,13 (4H, m) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(7-methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 53)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 52 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,62–7,55 (2H, m), 7,38–7,22 (3H, m), 7,01 (1H, s), 6,60 (1H, s), 5,53–5,45 (1H, m), 4,00–3,72 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,12–2,92 (2H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,30–2,05 (4H, m), 1,92–1,40 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • (v) (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 54)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 53 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 236–238°C. IR νmax (KBr) 3445, 2935, 2740, 1656, 1508, 1435, 1248, 1166 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,43–7,25 (5H, m), 6,82 (1H, s), 6,50 (1H, s), 4,12–4,08 (1H, m), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,58–3,43 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,00–2,86 (2H, m), 2,68–2,58 (2H, m), 2,30–2,00 (6H, m), 1,75–1,54 (2H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C24H31N3O2·2HCl·0,5H2O: C, 60,63%, H, 7,21%, N, 8,84%. Gefunden: C, 60,95%, H, 7,11%, N, 8,87%.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 59)
  • (i) 7-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 55)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (Chem. Pharm. Bull., 9, 970 (1961)) hergestellt.
  • (ii) 7-Methoxy-1-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 56)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 55 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 30 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,57–6,48 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,33 (3H, s), 2,86–2,78 (2H, m), 2,68– 2,58 (2H, m) ppm.
  • (iii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carboxaldehyd (Verbindung 57)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 56 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 analog war. 1H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 10,35 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,52 (1H, s), 3,96 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,93–2,85 (2H, m), 2,70–2,62 (2H, m) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(7-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 58)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 57 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,62–7,55 (2H, m), 7,36–7,22 (3H, m), 6,97 (1H, s), 6,44 (1H, s), 5,53–5,46 (1H, m), 3,99–3,89 (1H, m), 3,85–3,69 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,10–2,91 (2H, m), 2,84–2,76 (2H, m), 2,64–2,58 (2H, m), 1,88–1,52 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • (v) (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetarhydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 59)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 58 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 243–244°C. IR νmax (KBr) 3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,38–7,23 (5H, m), 6,72 (1H, s), 6,32 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,50 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,35–3,27 (1H, m), 3,32 (3H, s), 2,88–2,57 (6H, m), 2,20–2,12 (1H, m), 2,02–1,85 (1H, m), 1,70–1,55 (1H, m), 1,49–1,38 (1H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C23H29N3O2·2HCl: C, 61,06%, H, 6,91%, N, 9,29%. Gefunden: C, 60,67%, H, 6,97%, N, 9,57%.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 65)
  • (i) 7-Methoxy-4-trifluormethyl-2-chinolon (Verbindung 60)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (J. Org. Chem. 45, 2285 (1980)) hergestellt.
  • (ii) 7-Methoxy-1-methyl-4-trifluormethyl-2-chinolon (Verbindung 61)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 60 nach einem Verfahren, das dem zur Herstellung von Verbindung 30 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,82–7,75 (1H, m), 6,95–6,83 (3H, m), 3,94 (3H, s), 3,72 (3H, s) ppm.
  • (iii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 62)
  • Die Lösung von 61 (200 mg, 0,78 mMol) in Methanol (6 ml) wurde über 10% Pd-C (0,1 g) bei Atmosphärendruck 22 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampftl, um 62 (190 mg, 0,75 mMol, 96%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,65–6,58 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,60–3,42 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,07–2,83 (2H, m) ppm.
  • (iv) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carboxaldehyd (Verbindung 63)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 62 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,35 (1H, s), 7,77 (1H, s), 6,58 (1H, s), 4,00 (3H, s), 3,65–3,51 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,07 (1H, dd, J = 16,9, 2,2 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 16,9, 7,3 Hz) ppm.
  • (v) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(7-methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 64)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 63 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,61–7,52 (2H, m), 7,36–7,22 (3H, m), 7,12 and 7,52 (total 1H, jedes s), 6,46 (1H, s), 5,52–5,42 (1H, m), 4,00–3,89 (1H, m), 3,88–3,71 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,52–3,37 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,09–2,76 (4H, m), 1,90–1,45 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • (vi) (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 65)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 64 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung der Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp. 255–256°C. IR νmax (KBr) 3430, 2660, 1680, 1626, 1416, 1371, 1340, 1124, 1113 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,37–7,22 (5H, m), 6,81 und 6,78 (total 1H, jedes s), 6,36 und 6,31 (total 1H, jedes s), 3,93–3,88 (1H, m), 3,70– 3,53 (4H m), 3,46–3,24 (6H, m), 3,02–2,75 (4H, m), 2,17– 2,05 (1H, m), 2,03–1,38 (3H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C24H28F3N3O2·2HCl: C, 55,39%, H, 5,81%, N, 8,07%, Gefunden: C, 55,03%, H, 5,99%, N, 7,91%.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7-yl)methyl]amino-2-phenypiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 70)
  • (i) 6-Methoxy-4H-3,1-benzoxazin-2-on (Verbindung 66)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren nach J. Med. Chem., 30, 295 (1987) hergestellt.
  • (ii) 6-Methoxy-1-methyl-4H-3,1-benzoxazin-2-on (Verbindung 67)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 66 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 30 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 6,90–6,83 (2H, m), 6,71–6,67 (1H, m), 5,16 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,35 (3H, s) ppm.
  • (iii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7-carboxaldehyd (Verbindung 68)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 67 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,46 (1H, s), 7,39 (1H, s), 6,81 (1H, s), 5,22 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,40 (3H, s) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 69)
  • Diese Verbindung wurde als Verbindung 68 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, dem zur Herstellung der Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,61–7,52 (2H, m), 7,35–7,22 (3H, m), 6,85 (1H, s), 6,57 (1H, s), 5,55–5,43 (1H, m), 5,14 (2H, s), 4,00–3,92 (1H, m), 3,91–3,87 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,09–2,92 (2H, m), 1,92–1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s)ppm.
  • (v) (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 70)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 69 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 235–237°C. IR νmax (KBr) 3420, 2935, 2665, 1728, 1654, 1508, 1481, 1429, 1302, 1037 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,35–7,20 (5H, m), 6,61 (1H, s), 6,47 (1H, s), 5,11 (2H, s), 3,90–3,87 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,53 (3H, s), 3,44 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,30–3,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 2,86–2,74 (2H, m), 2,18–2,07 (1H, m), 1,98–1,38 (3H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C22H27N3O3·2HCl: C, 58,15%, H, 6,43%, N, 9,25%. Gefunden: C, 57,83%, H, 6,36%, N, 9,18%.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 75)
  • (i) 6-Methoxy-4H-3,1-benzothiazin-2-on (Verbindung 71)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren nach J. Med. Chem. 30, 295 (1987) hergestellt.
  • (ii) 6-Methoxy-1-methyl-4H-3,1-benzothiazin-2-on (Verbindung 72)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 71 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 30 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,93 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,42 (3H, s) ppm.
  • (iii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-carboxaldehyd (Verbindung 73)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 72 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,45 (1H, s), 7,52 (1H, s), 6,86 (1H, s), 3,99 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,43 (3H, s) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 74)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 73 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,62–7,54 (2H, m), 7,37–7,22 (3H, m), 6,96 (1H, s), 6,62 (1H, s), 5,54–5,42 (1H, m), 4,02–3,90 (1H, m), 3,91 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,10–2,93 (2H, m), 1,93–1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • (v) (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-9H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 75)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 74 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 252–254°C. IR νmax (KBr) 3450, 2935, 2655, 1647, 1652, 1470, 1450, 1434, 1416, 1269, 1166, 1038 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,36–7,19 (5H, m), 6,72 (1H, s), 6,52 (1H, s), 3,93–3,87 (3H, m), 3,64 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,54 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,31–3,22 (1H, m), 3,28 (3H, s), 2,87–2,74 (2H, m), 2,18–2,07 (1H, m), 2,00–1,40 (3H, m) ppm. Analyse: % Berechnet für C22H27N3O2S·2HCl: C, 56,17%, H, 6,21%, N, 8,93%. Gefunden: C, 55,81%, H, 6,37%, N, 8,67%.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von (2S,3S)-3-((7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 79)
  • (i) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin (Verbindung 76)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren nach Indian J. Chem. Sect. B, 29B, 297 (1990) hergestellt.
  • (ii) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,3-benzothiadin-6-carboxaldehyd (Verbindung 77)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 76 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,40 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,99 (1H, s) 3,93 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,45 (3H, s) ppm.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-((7-methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 78)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 77 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,63–6,75 (7H, m), 5,48 (1H, br), 4,06–2,94 (14H, m), 1,95–1,20 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm. Dieses Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (iv) (2S,3S)-3-((7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin-6-yl)methyl)aminoi-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 79)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 78 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp. 263–269°C. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,39–6,99 (7H, m), 3,92–2,75 (6H, m), 3,52 (3H, s), 3,36 (2H, s), 3,28 (3H, s), 2,20–1,40 (4H, m) ppm.
  • Beispiel 19
  • Herstellung von (2S,3S)-3-((7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 83)
  • (i) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin (Verbindung 80)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem im US-Patent 4 552 956 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • (ii) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-carboxaldehyd (Verbindung 81)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 80 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR- (270 MHz) δ (CDCl3) 10,35 (1H, s), 7,45 (1H, s), 6,62 (1H, s), 4,70 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,38 (3H, s) ppm.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-((7-methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 82)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 81 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,63–6,49 (7H, m), 5,50 (1H, br), 4,56 (2H, s), 4,00–2,90 (6H, m), 3,67 (3H, s), 3,30 (3H, s), 1,90–1,30 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm. Dieses Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (iv) (2S,3S)-3-((7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 83)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 82 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp. 263–267°C. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,36–6,39 (7H, m), 4,55 (2H, s), 3,92–2,72 (6H, m), 3,49 (3H, s), 3,21 (3H, s), 2,20–1,37 (4H, m) ppm.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol-5-yl)metehyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 87)
  • (i) 6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol (Verbindung 84)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 2 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 46 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) 6 (CDCI3) 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,72–6,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,63 (3H, s), 1,41 (6H, s) ppm.
  • (ii) 6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol-5-carboxaldehyd (Verbindung 85)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 84 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,42 (1H, s), 7,76 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,68 (3H, s), 1,42 (6H, s) ppm.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol-5-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 86)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 85 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,64–7,56 (2H, m), 7,37–7,22 (3H, m), 7,11 (1H, s), 6,51 (1H, s), 5,57–5,44 (1H, m), 3,98–3,70 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,13–2,92 (2H, m), 1,90–1,40 (4H, m), 1,41 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s) ppm.
  • (iv) (2S,3SW)-3-[(6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol-5-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 87)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 86 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp. 234–236°C. IR νmax (KBr) 3435, 2970, 2934, 2685, 1627, 1559, 1447, 1430, 1370, 1278, 1056 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (freie Base; CDCl3) 7,37–7,23 (5H, m), 6,89 (1H, S), 6,40 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,42 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33–3,22 (1H, m), 2,88–2,73 (2H, m), 2,19–1,35 (4H, m), 1,35 (3H, s), 1,34 (3H, s) ppm. Analyse: % Berechnet für C24H31N3OS·2HCl: C; 59,74%, H, 6,89%, N, 8,71%. Gefunden: C; 60,02 %, H; 6,91%, N, 8,64%.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 91)
  • (i) 7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 88)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 55 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 46 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,1, 2,6 Hz), 3,89 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,23–3,14 (2H, m), 2,78–2,68 (2H, m) ppm.
  • (ii) 7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carboxaldehyd (Verbindung 89)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 88 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,37 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,24–3,16 (2H, m), 2,82–2,74 (2H, m) ppm.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(7-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 90)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 89 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,60–7,53 (2H, m), 7,37–7,23 (3H, m), 6,99 (1H, s), 6,56 (1H, s), 5,53–5,43 (1H, m), 3,99–3, 88 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,85–3,65 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,18–3,11 (2H, m), 3,10–2,90 (2H, m), 2,72–2,63 (2H, m), 1,90–1,50 (4H, m), 1,41 (9H, s) ppm.
  • (iv) (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-thioox-1,2,3,4-terahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 91)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 90 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. Schmp.: 219–221°C. IR νmax (KBr) 3435, 2660, 1626, 1558, 1464, 1430, 1416, 1369, 1338, 1103 cm–1. 1H-NMR-(270 MHz) δ (free base; CDCl3) 7,42–7,23 (5H, m), 6,80 (1H, s), 6,45 (1H, s), 4,05–4,01 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,52 (3H, s), 3,50–3,40 (1H, m), 3,43 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,18–3,10 (2H, m), 2,97–2,83 (2H, m), 2,68–2,58 (2H, m), 2,20–2,00 (2H, m), 1,80–1,50 (2H, m) ppm. Analyse: Berechnet für C23H29N3OS·2HCl·0,5H2O: C; 57,85%, H, 6,75%, N, 8,80%. Gefunden: C; 57,81%, H; 6,52%, N, 8,68%.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von (2S,3S)-3-((1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 95)
  • (i) 1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 92)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren in Tetrahedron, 43, 2577 (1987) hergestellt.
  • (ii) 1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 93)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 92 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war.
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-((1,6-dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 94)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 93 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (v) (2S,3S)-3-((1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 95)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 94 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(1-Difluormethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 99)
  • (i) 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 96)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 29 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 3 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,40 (s, 1H), 7,80 (br, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,03 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 7 Hz).
  • (ii) 1-Difluormethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 97)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 96 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 30 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 10,42 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (t, 1H, J = 59,7 Hz), 6,86 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04–2,95 (m, 2H), 2,75–2,67 (m, 2H).
  • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(1-difluormethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]-amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 98)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 97 und Verbindung 9 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 11 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,71 (t, 1H, J = 60,1 Hz), 7,62–7,52 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,35–7,20 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,45–5,32 (m, 1H), 4,02–3,92 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,12–2, 95 (m, 2H), 2,93–2,84 (m, 2H), 2,69–2,61 (m, 2H), 1,93–1,50 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
  • (iv) (2S,3S)-3-[(1-Difluormethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid (Verbindung 99)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 98 nach einem Verfahren hergestellt, das dem zur Herstellung von Verbindung 26 verwendeten analog war. 1H-NMR-(270 MHz) δ (CDCl3) 7,69 (t, 1H, J = 60,1 Hz), 7,42–7,15 (m, 6H), 6,50 (s, 1H), 3,92 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,67–3,26 (m, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,97–2,50 (m, 6H), 2,20–1,35 (m, 4H).
  • Beispiel 24
  • Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Ethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde auf eine dem im obigen Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analoge Weise hergestellt.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-(4-fluorphenyl)piperidin-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (2S,3S)-2-(4-Fluorphenyl)piperidin-3-amin als Ausgangsmaterial auf eine der im obigen Beispiel 5 angegebenen Verfahrensstufe analoge Weise hergestellt.
  • Beispiel 26
  • Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1,3-dimethyl-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verbindung von 7-Methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Ausgangsmaterial auf eine der im obigen Beispiel 15 beschriebenen Verfahren analoge Weise hergestellt.
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 6-Methoxy-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • (i) 6-Hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • p-Aminophenol [0,5 g (4,58 mMol)] wurde in je 30 ml Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Bicarbonatlösung gelöst und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 3-Chlorpropionylchlorid [0,49 ml (5,04 mMol)] wurde während 10 Minuten zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Es wurde eine große Menge an Niederschlag festgestellt. Die Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, um 0,82 g (90%) eines weißen Feststoffe zu ergeben. MS APCl m/e 200 (p + 1). Dieses Produkt (0,82 g 4,1 mMol)) wurde mit 1,6 g (12,3 mMol) Aluminiumchlorid als feste Mischung kombiniert. Die Mischung wurde dann in einem Ölbad bei 210°C 10 Minuten lang erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einer Eis/Wasser-Mischung gequencht. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen hellbraunen Feststoff von 0,58 g (87%) MS APCl m/e 164 (p + 1) zu ergeben.
  • (ii) Herstellung von 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Eine Lösung aus 0,58 g (3,56 mMol) 6-Hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde in 10 ml Aceton hergestellt, gefolgt von der Zugabe von 1,46 g (10,58 mMol) Kaliumcarbonat und 0,51 ml (5,36 mMol) Dimethylsfulat. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen ge sättigter wässeriger Bicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Chromatographie gereinigt unter Elution mit 96/4 Methylenchlorid/Methanol, um 0,53 g (85%) des gewünschten Produkts als weißen Feststoff zu ergeben. MS APCl m/e 178 (p + 1).
  • (iii) Herstellung von 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrayhydrochinolin-7-carbaldehyd
  • Eine Mischung von 0,29 g (2,19 mMol) Aluminiumchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurde unter N2 hergestellt und 15 Minuten lang gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Die Mischung wurde mit 0,2 g (1,13 mMol) 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-chinoolin-2-on in 5 ml Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und dann auf –5°C abgekühlt. Dichlormethylmethyl- ether, 0,28 ml (3,07 mMol), wurde während eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben und die grüne Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N HCl verdünnt und mit Methylenchlorid (4 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde chromatographisch auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 7/3 Ethylacetat/Hexan. Es wurden 125 mg (54%) eines weißen Feststoffs erhalten. MS APCl m/e 206 (p + 1).
  • (iv) 6-Methoxy-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • Zu einem flammgetrockneten Rundkolben, der mit einer Dean-Stark-Falle, einem Kühler und Stickstoffatmosphäre ausgestattet war, wurden gegeben: 66 mg (0,37 mMol) cis-(2S,3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin und 77 mg (0,37 mMol) 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd in 15 ml Toluol, das 3A-Molekularsiebe enthielt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt und durch Massenspektrumanalyse auf die Gegenwart des Imin-Zwischenproduktes überwacht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in ca. 15 ml Dichlorethan aufgenommen und mit 102 mg (0,48 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt und dann 16 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit wässeriger gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 95/5 CHCl3/Methanol, das 3 Tropfen konzentrierte NH4OH-Lösung enthielt. Es wurden 100 mg der freien Base (75%) erhalten, die auf folgende Weise in das Hydrochlorid des vorstehend genannten Produktes überführt wurden: Behandlung von Methanol mit 3 Äquivalenten (53 μl, 0,82 mMol) Acetylchlorid ergab eine methanolische HCl-Lösung, die 10 Minuten lang gerührt wurde. Die freie Base wurde in Methanol zugegeben und die Mischung wieder 10 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in der Minimalmenge an Methanol aufgenommen und bis zur Ausbildung eines wolkigen Niederschlages mit Ether behandelt. Beim Stehenlassen wurde das Di-HCl-Salz in einer Gesamtausbeute von 46% (75 mg) erhalten. Schmp.: 233–235°C. MS, APCl m/e 366 (p + 1).
  • Beispiel 28 (mikrosomale Biotransformation)
  • 4-Hydroxy-6-methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • Die Titelverbindung kann aus dem Dihydrochloridsalz von 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (d. h., dem Substrat) unter Verwendung einer rekombinanten Insektenzellen-mikrosomalen Reaktionsmischung hergestellt werden. Die Reaktion enthielt die folgenden Komponenten:
    87,5 ml 100 mM Kaliumhydrogenphosphat-Puffer (pH 7,4)
    25 ml Co-Faktor-Lösung
    1,25 ml 30 mM Ausgangsverbindung (Di-HCl-Salz), gelöst in destilliertem Wasser
    10 ml Baculovirus-infizierte Insektenzellen-Mikrosomen, die menschliche P450(CYP2D6)-und menschliche NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase koexprimieren
    1,25 ml Katalase, 900000 E/ml (z. B. Sigma C-30)
    100 mM Kaliumhydrogenphosphat-Puffer (End-pH-Wert 7,4)
    8,1 ml 100 mM KHP2O4 in destilliertem Wasser
    1,9 ml 100 mM KHP2O4 in destilliertem Wasser
    Co-Faktor-Lösung
    100 mg NADP+ (z. B. Sigma N-0505)
    1,875 g Isocitronensäure (z. B. Sigma I-1252)
    4,95 ml Isocitratdehydrogenase (z. B. Sigma I-2002)
    20,05 ml 125 mM MgCl2 in destilliertem Wasser
  • Die Reaktionskomponenten wurden in einen sterilen 300 ml-Erlenmeyer-Kolben mit einem Schaumstopfen-Verschluss gege ben. Der Kolben wurde vertikal an einer Umlaufschüttelmaschine (1 Inch Abstand) bei 150 UpM und 37°C inkubiert. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Analyse periodischer Proben unter Verwendung der Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC Methode 1) verfolgt. HPLC-Verfahren 1
    Säule: symmetrisch C18, 3,9 × 150 mm
    Mobile Phase: Linearer Gradient von 2–30 min.; (10– 60)% Acetonitril: (90–40)% wässeriger Puffer [20 m M Essigsäure in destilliertem Wasser, mit 1 N H2SO4 auf pH 4,0 eingestellt]
    Strömungsgeschwindigkeit: 1 ml/min
    Injektionsvolumen: 25 μl
    Monitor: UV-Absorptionsmaß 262 nm; Photodioden-Anordnung bei 210–400 nm (4,8 nm Spalt)
    Laufzeit: 30 min
  • Unter Verwendung der HPLC-Methode 1 wies die Titelverbindung eine Retentionszeit von 12,6 Minuten auf. Die Ausgangsverbindung besaß eine Retentionszeit von ca. 15,9 Minuten. Um die Reaktion zu beenden und die Probe für die Analyse zuzubereiten, wurde eine 200 ml-Probe zu 200 ml Methanol gegeben, gemischt, 15 Minuten lang auf Eis gekühlt und bei 14000 UpM 5 Minuten lang zentrifugiert (Eppendorf Modell 5417C), um ausgefallene Proteine zu entfernen. Die Reaktion war 6,5 Stunden nach dem Beginn vollständig. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde zu 375 ml Methanol gegeben und über Nacht gekühlt (4°C), um Proteine auszufällen. Die 500 ml der methanolischen Mischung wurden mittels Vakuum durch ein Glasfaserfilter (Whatman GF/B) zur Entfernung von Feststoffen filtriert. Die auf dem Filter zurückgehaltenen ausgefallenen Feststoffe wurden mit 100 ml Methanol resuspendiert und wieder gefiltert. Die geklärten methanolischen Filtrate wurden gesammelt und durch Vakuumdestillation bei 40°C das Methanol abgezogen. Die verbleibende wässerige Lösung, 150 ml, wurde mittels Vakuum durch ein 5,5 cm-Durchmesser-Glasfaserfilter (Fisher G2) filtriert und das Filtrat auf eine C18-Harz-SPE(Festphasenextraktions-)-Patrone [Waters Sep-Pak 35 cm3 (10 g) C18; hergestellt entsprechend den Vorschriften des Herstellers] aufgebracht. Die beladene SPE-Absorptionspatrone wurde mit 80 ml destilliertem Wasser gewaschen, um ungebundenes Material zu entfernen. Adsorbiertes Material wurde vom Harz mit einer Serie von drei 15 ml-Aliquoten-Lösungen von Methanol in Wasser mit ansteigendem organischen Lösungsmittelgehalt (10, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80 und 100% Methanol) eluiert. Die Titelverbindung eluierte in den dritten 60%-, drei 70%- und ersten 80%-Methanolfraktionen. Diese fünf Fraktionen (75 ml) wurden gesammelt und 10 ml 100 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7,4) zugegeben. Von der resultierenden Lösung wurde das Methanol durch Vakuumdestillation bei 40°C abgezogen. Der wässerige Rückstand wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft (Savant Speed-Vac). Die 5,7 mg des getrockneten Materials, die die Titelverbindung enthalten, wurden in 2 ml einer 1 : 9-MeOH/H2O-Lösung gelöst. Aus dieser Lösung wurde die Titelverbindung unter Verwendung der HPLC-Methode 2 isoliert. HPLC-Methode 2
    Säule: symmetrisch C18, 7,8 × 300 mm
    Mobile Phase: isokratisch; 20% Acetonitril: 80% wässeriger Puffer [20 mM Essigsäure in destilliertem Wasser, mit 1 N H2SO4 auf pH 4,0 eingestellt]
    Strömungsgeschwindigkeit: 4 ml/min
    Injektionsvolumen: 75 μl
    Monitor: UV-Absorptionsmaß 262 nm; Photodioden-Anordnung bei 210–400 nm (4,8 nm Spalt)
    Laufzeit: 15 min
  • Die Titelverbindung eluierte bei ca. 3,7 Minuten. Die Elutionsfraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden sichergestellt, gesammelt und zu 5 ml 100 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7,4) zugegeben, um ein Volumen von 58 ml zu ergeben. Von der resultierenden Mischung wurde Acetonitril durch Vakuumdestillation bei 40°C abgezogen. Der wässerige Rückstand wurde auf eine C18-Harz-SPE-Absorptions- patrone [Waters Sep-Pak 6 cm3 (1 g) C18 aufgebracht; hergestellt nach den Anweisungen des Herstellers]. Die beladene SPE-Absorptionspatrone wurde mit 40 ml destilliertem Wasser und dann mit 10 ml einer 10%igen Lösung von Methanol in Wasser gewaschen, um ungebundenes und unerwünschtes Material zu entfernen. Die Titelverbindung wurde mit 15 ml 100%-Methanol eluiert. Dieses Methanoleluat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft (Savant Speed-Vac). Das getrocknete Material bestand aus 1,6 mg der Titelverbindung. Das bedeutet eine gesamte molare Ausbeute von 10,8%.
  • Die Titelverbindung wies ein UV-Lichtabsorptionsmaß-Maximum bei ≤ 210, 262 nm auf und eine Schulter, die bei 290 nm beginnt. MS (APCl+): 396,3 (M + H); 1H-NMR (freie Base, 400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (3H, t, 7,0 Hz), 1,42–1,45 (1H, m), 1,88–1,95 (1H, m), 2,02–2,12 (1H, m), 2,84 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,64 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,54 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,90 (1H, d, 2,1 Hz), 4,79 (1H, t), 6,72 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,30–7,31 (5H, m).
  • Beispiel 29 (mikrobielle Biotransformation)
  • 4-Hydroxy-6-methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • Eine alternative Methode zur Herstellung der Titelverbindung aus dem Dihydrochloridsalz von 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (d. h. dem Substrat) ist die Verwendung einer mikrobiellen Biotransformation. 25 ml IOWA-Medium (20 g wasserfreie Dextrose, 5 g Hefeextrakt; 5 g Dikaliumhydrogenphosphat, 5 g Natriumchlorid, 5 g Sojabohnenmehl, 1 1 destilliertes Wasser, mit 1 N Schwefelsäure auf pH 7,2 eingestellt) wurden zu jeder von fünfunddreißig 125 ml-DeLong-Kolben mit rostfreien Stahl-Morton-Verschlüssen gegeben und die resultierenden Kombinationen wurden 30 Minuten bei 15 psig und 121°C dampfsterilisiert. Fünf Flaschen (Inokulum-Stufe) wurden jeweils aseptisch mit 0,25 ml eines kryogen-gelagerten (–80°C) axenischen Ausgangsmaterials von Streptomyces albulus (ATCC 12757) Mycel inokuliert. Die inokulierten Kolben wurden vertikal auf einer Umlaufschüttelmaschine (2 Inch Abstand) bei 210 UpM und 29°C 2 Tage lang inkubiert. Dann wurden 2,5 ml Kulturlösung aus der Inokulum-Stufe aseptisch in jeden der verbleibenden 30 Kolben übertragen (Biotransformationsstufe). Die inokulierten Biotransformationskolben wurden vertikal an einer Umlaufschüttelmaschine (2 Inch Abstand) bei 210 UpM und 29°C während 1 Tag inkubiert. Das Dihydrochloridsalz von 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (d. h. Substrat) wurde in destilliertem Wasser (10 mg/ml) gelöst und durch Filtration über eine sterilie Nylon-Membran (0,2 μm Porosität) sterilisiert. Zu jeder der 30 Biotransformationskolben wurden 0,5 ml der resultierenden Substratlösung aseptisch zugegeben, um eine anfängliche Substratkonzentration von 125 mcg/ml (insgesamt 105 mg in 30 Kolben) zu ergeben. Die dosierten Kolben wurden vertikal auf der Umlaufschüttelmaschine bei 210 UpM und bei 29°C während zusätzlicher 7 Tage reinkubiert. Der Verlauf der Biotransformation der Titelverbindung wurde durch periodische Analyse von 1 ml-Proben unter Verwendung der HPLC-Methode 1 (siehe Beispiel 1a) verfolgt. Am Ende der 7-tägigen Biotransformationsperiode wurde der Kulturlösungsgehalt aller Kolben entfernt und mit einem kleinen Volumen aus jedem der Kolben mit destilliertem Wasser (insgesamt 850 ml) gesammelt. Die Kulturlösung wurde durch eine Schicht aus Gaze und Baumwolle filtriert und das geklärte Filtrat geborgen. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 900 ml gebracht. Eine Reihe von Festphasenextraktions(SPE)-Stufen mit abnehmendem Ausmaß wurde verwendet, um die Titelverbindung aufzukonzentrieren, da das Trocknen der Titelverbindung unter anderen Umständen eine Zersetzung zu einem dehydratisierten Produkt, 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-1H-chinolin-2-on, verursachen kann. [Dieses Zersetzungsprodukt hat eine Retentionszeit von ca. 15,5 Minuten, wenn es unter Verwendung der HPLC-Methode 1 analysiert wird. Das Filtrat, das die Titelverbindung enthält, wurde unter Stickstoffgasdruck (30 psig) auf eine C18-Harz-SPE-Absorptionspatrone [Biotage KP-C18-HS, FLASH 405, 55 g; hergestellt gemäß den Anweisungen des Herstellers] aufgebracht. Die beladene SPE-Absorptionspatrone wurde mit 1000 ml destilliertem Wasser gewaschen, um ungebundenes Material zu entfernen. Dann wurde die beladene Absorptionspatrone mit 1000 ml einer 10%-Methanollösung (1 : 9 MeOH/H2O) und danach mit 100 ml einer 20%-Methanollösung und 100 ml einer 50%-Methanollösung gewaschen, um unerwünschtes Material zu entfernen. Die Titelverbindung wurde mit 500 ml 100%-Methanol eluiert. Das Eluat, das die Titelverbindung enthält, wurde mit 50 ml 10 mM Kaliumphosphat-Puffer (10 mM K2HPO4 in H2O, mit H3PO4 auf pH 7,0 eingestellt) kombiniert. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck bei 45°C destilliert, um Methanol zu entfernen. Zu dem wässerigen Rückstand wurden 50 ml 10 mM Kali umphosphat-Puffer (pH 7) zugegeben, und dann diese Lösung, 160 ml, auf eine C18-Harz-SPE-Absorptionspatrone [Waters Sep-Pak 35 cm3 (10 g) C18, hergestellt nach den Anweisungen des Herstellers] aufgebracht. Die auf dem Harz gebundenen Verbindungen wurden mit Methanol in wässerigen Lösungen mit ansteigenden organischen Lösungsmittelgehalten (10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 100 MeOH) eluiert. Die Titelverbindung eluierte von dem SPE-Harz in den 55–65-Methanollösungsfraktionen. Die Fraktionen, die nur die Titelverbindung enthielten, wurden geborgen und gesammelt (insgesamt 135 ml). Zu diesen gesammelten Lösungen wurden 15 ml 10 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7) zugegeben und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck bei 45°C zur Entfernung von Methanol destilliert. Zum wässerigen Rückstand wurden 5 ml 10 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7) zugegeben, und diese Mischung (46 ml) auf eine C18-Harz-SPE-Absorptionspatrone [Waters Sep-Pak 20 cm3 (5 g) C18; hergestellt nach den Anweisungen des Herstellers] gegeben. Die Titelverbindung wurde mit 10 ml 80 : 20-MeOH/10 mM K2HPO4 (pH 7), gefolgt von 20 ml 100-Methanol, eluiert. Die Elutionslösungen wurden vereinigt und das Volumen unter einem N2-Strom verringert. Die restlichen 10 ml der Flüssigkeit, die die Titelverbindung enthielten, wurden auf eine C18-Harz-SPE-Absorptionspatrone [Waters Sep-Pak 6 cm3 (1 g), hergestellt gemäß den Anweisungen des Herstellers] aufgebracht. Die beladene Absorptionspatrone wurde mit 10 ml einer 20%igen Methanollösung in Wasser gewaschen, um unerwünschtes Material zu entfernen. Die Titelverbindung wurde mit 10 ml einer 50%-Methanollösung und 5 ml einer 90%-Methanollösung eluiert. Die Elutionslösungen, die die Titelverbindung enthielten, wurden gesammelt und das Methanol unter Verwendung eines N2-Gasstroms abgezogen. Die Titelverbindung wurde aus dem wässerigen Rückstand unter Verwendung der HPLC-Methode 3 isoliert. HPLC-Methode 3
    Säule: Luna 5 μ C18(2), 21,2 × 250 mm; mit vorausgehender Luna 5 μ C8(2), 21,2 × 60 mm Führungssäule
    Mobile Phase: isokratisch; 25% Acetonitril: 75% 10 mM K2HPO4, mit H3PO4 auf pH 7 eingestellt
    Strömungsgeschwindigkeit: 14 ml/min
    Monitor: UV-Absorptionsmaß 262 nm; Photodioden-Anordnung bei 210–400 nm (4,8 nm Spalt)
    Laufzeit: 12 min
  • Die Titelverbindung wies eine Retentionszeit von 4,7 Minuten auf. Eluierende Fraktionen der HPLC-mobilen Phase, die die Titelverbindung enthalten, wurden gesammelt (insgesamt 240 ml), Acetonitril durch Destillation unter Vakuum bei 40°C abgezogen, und auf eine C18-Harz-SPE-Absorptionspatrone [Waters 6 cm3 (1 g) C18; hergestellt nach den Anweisungen des Herstellers] aufgebracht. Die beladene SPE-Absorptionspatrone wurde mit 40 ml destilliertem Wasser und dann mit 25 ml 10%-Methanollösung gewaschen, um unerwünschtes Material zu entfernen. Die Titelverbindung wurde mit 10 ml 100%-Methanol eluiert. Das Eluat wurde auf 2,1 ml unter einem N2-Gasstrom konzentriert. 3 ml von 10 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7) wurden zugegeben, um die Zersetzung durch Dehydratation zu 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-yl-amino)methyl]-1H-chinolin-2-on zu verhindern. Die Analyse der resultierenden Lösung unter Verwendung der HPLC-Methode 1 zeigte, dass sie 8,7 mg der Titelverbindung enthielt. Dies bedeutet eine gesamte molare Ausbeute von 9,5%.
  • Die Titelverbindung hatte UV-Lichtabsorptionsmaxima bei ≤ 210, 262 nm, und eine Schulter, die bei 290 nm begann; MS (APCl+): 396,2 (M + H). Dies wurde aus den 2,1 ml der methanolischen Lösung vor der Zugabe der 3 ml des 10 mM Kaliumphosphat-Puffers bestimmt.
  • Die Titelverbindung kann auf ähnliche Weise unter Verwendung anderer Mikroorganismen anstelle von Streptomyces albulus ATCC 12757, insbesondere von Mortierella isabellina ATCC 38063, hergestellt werden.
  • Die chemischen Strukturen der Verbindungen, die in den Beispielen 1 bis 29 hergestellt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
  • TABELLE
    Figure 00790001
  • Figure 00800001

Claims (12)

  1. Verwendung einer Verbindung der chemischen Formel (I):
    Figure 00810001
    worin W Methylen, Ethylen, Propylen, Vinylen, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S- oder -SCH2- bedeutet; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy (C1-C3)alkyl oder Halogen-(C1-C3)alkyl bedeuten, wobei, wenn w Methylen ist, R2 und R3 nicht beide Wasserstoff sein können; oder einer der Reste R2 oder R3 Hydroxy sein kann; X Halogen, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Halogen (C1-C3)-alkoxy oder (C1-C3)Alkenyl bedeutet; Y -NH- oder -O- bedeutet; Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und über eine Doppelbindung an den Kohlenstoff, an dem es befestigt ist, gebunden ist, oder Q CH3 bedeutet und über eine Einfachbindung an den Kohlenstoff, an dem es befestigt ist, gebunden ist; T (2S,3S)-2-Diphenylmethylchinuclidin-3-yl, (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-1-azanorbornan-3-yl oder (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-yl bedeutet, wobei die Phenylgruppe von (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-yl optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, optional mit ein bis sieben Fluoratomen substituiertem (C1-C6)Alkyl, optional mit ein bis sieben Fluoratomen substituiertem (C1-C6)Alkoxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C6)Alkylamino und Di(C1-C6)alkylamino ausgewählt sind, substituiert sein kann; und die gestrichelte Linie für eine optionale Doppelbindung steht; mit dem Vorbehalt, dass R1 nicht (C1-C3)Alkoxy-CH2- oder Halogen-CH2- sein kann; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben; bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, der ausgewählt ist aus obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, sozialen Phobien, Agoraphobie, posttraumatischen Stresserkrankungen, Borderline-Persönlichkeitsstörungen, Entzündungen des Harntrakts, Verhaltensstörungen, Zerstörungsverhaltensstörungen, bipolaren Störungen, akinetic-rigid-Syndrom, Bewegungsstörungen, die mit dem Tourette-Syndrom in Verbindung stehen, Bewegungsstörungen, die mit Parkinson-Krankheit in Verbindung stehen, tardiver Dyskinesie, Essstörungen, die aus Anorexia nervosa und Bulimia nervosa ausgewählt sind, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörungen, chronischem Erschöpfungssyndrom, vorzeitiger Ejakulation, prämenstruellem Syndrom, prämenstruellen Dysphoriestörungen, Gastroösophagus-Reflux-Krankheit, Fibromyalgie, Post-Herpes-Neuralgie, Cystitis und Reizdarmsyndrom bei einem Säuger.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (I) Y -NH- bedeutet; T (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-yl bedeutet, wobei die Phenylgruppe von (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-yl optional mit Fluor substituiert sein kann; Q Sauerstoff bedeutet und über eine Doppelbindung an das Kohlenstoffatom, an dem es befestigt ist, gebunden ist; X Methoxy oder Ethoxy bedeutet; R1 Wasserstoff, Methyl oder Halogen(C1-C2)alkyl bedeutet; W Methylen, Ethylen oder Vinylen bedeutet; und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder einer der Reste von R2 oder R3 Hydroxy sein kann, wenn W Ethylen ist, oder R2 und R3 beide Methyl sind, wenn W Methylen ist, oder R2 und R3 beide Wasserstoff bedeuten, wenn W Vinylen ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) aus den folgenden Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen ausgewählt ist:
    Figure 00830001
    Figure 00840001
  4. Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 angegeben ist, mit der Formel ID
    Figure 00850001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  5. Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 angegeben ist, mit der Formel IF
    Figure 00850002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  6. Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 angegeben ist, mit der Formel IG
    Figure 00860001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  7. Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 angegeben ist, mit der Formel IH
    Figure 00860002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  8. Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 angegeben ist, mit der Formel IJ
    Figure 00870001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  9. Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 angegeben ist, mit der Formel IK
    Figure 00870002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, die ausgewählt sind aus Dysthymie, starker Depression, pädiatrischer Depression, generalisierten Angststörungen, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Phobien, sozialen Phobien, Agoraphobie, posttraumatischen Stresserkrankungen, Borderline-Persönlichkeitsstörungen, kardiovaskulären Erkrankungen, ophthalmologischen Erkrankungen, Entzündungen des Harntrakts, Verhaltensstörungen, Zerstö rungsverhaltensstörungen, bipolaren Störungen, Bewegungsstörungen, die mit dem Tourette-Syndrom in Verbindung stehen, akinetic-rigid-Syndrom, Bewegungsstörungen, die mit Parkinson-Krankheit in Verbindung stehen, tardiver Dyskinesie, Gedächtnisstörungen, Essstörungen, die aus Anorexia nervosa und Bulimia nervosa ausgewählt sind, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörungen, chronischem Erschöpfungssyndrom, vorzeitiger Ejakulation, prämenstruellem Syndrom, prämenstruellen Dysphoriestörungen, chemischen Abhängigkeiten und Suchtzuständen, Gastroösophagus-Reflux-Krankheit, Fibromyalgie, Post-Herpes-Neuralgie, Cystitis und Reizdarmsyndrom bei einem Säuger.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  12. Vorläuferverbindung, die aus der aus 5-Methoxy-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-carbaldehyd, 6-Ethoxy-1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd und 6-Methoxy-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
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