KR20020015319A - 치환된 벤조락탐 화합물 - Google Patents

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KR20020015319A
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소보로브-제이네스수잔베쓰
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실버스타인 아써 에이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
W, T, Y, X, Q, R1, R2및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 Y가 -NH-; T가 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일(이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음); Q가 산소이고 이들이 부착된 탄소 원자에 이중 결합되고; X가 메톡시 또는 에톡시; R1이 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬, W가 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고; R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 W가 에틸렌인 경우 R2및 R3중 하나가 하이드록시일 수 있고, W가 메틸렌인 경우 R2및 R3이 둘다 메틸이고, W가 비닐렌인 경우 R2및 R3이 둘다 수소인 상기 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 화합물 및 이의 약학 조성물을 사용하여 다양한 CNS 및 다른 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 벤조락탐 화합물{SUBSTITUTED BENZOLACTAM COMPOUNDS}
P 물질은 펩티드의 타카이키닌계에 속하는 자연적으로 발생하는 운데카펩티드인데, 후자는 이들의 평활근 조직상에서의 즉각적인 자극 작용 때문에 이렇게 명명되었다. 보다 특정하게는, P 물질은 포유동물에서 생성된 약학적으로 활성인 뉴로펩티드(최초로 소화관으로부터 단리되었음)이며 미국 특허 제 4,680,283 호에서 베버(D.F. Veber) 등에 의해 예시된 특징적인 아미노산 서열을 갖는다. 다수 질환의 병 상태에서 P 물질 및 다른 타카이키닌이 광범위하게 관여됨이 당해 분야에 상세하게 입증되었다. 예를 들면, P 물질은 최근에 통증 또는 편두통 전이 뿐만 아니라 불안증 및 정신병과 같은 중추 신경계 질환, 천식 및 류마티스 관절염과 같은 호흡기 및 염증성 질환 각각에서, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's diseases)과 같은 위장관 질환 및 GI관 질환 등에 관여되는 것으로 알려져있다. 또한, 타카이키닌 길항제가 알레르기성 증상, 면역조절, 혈관확장, 기관지경련, 내장의 반사 또는 신경세포 조절 및 알쯔하이머 유형(Alzheimer's type)의 노인성 치매, 구토, 일광화상 및 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증에 유용한 것으로 보고되어 있다.
국제 특허 공개 공보 제 94/13663 호는 P 물질 길항제와 같은 타카이키닌 길항제로 광범위하게 다양한 아자헤테로사이클릭 화합물을 개시하고 있다. 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 1997년 1월 30일자로 공개된 국제 특허 공개 공보 제 97/03066 호에 전반적으로 언급되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome)과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병(Parkinson's disease)과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병(Reynaud's diseases), 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
W는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 비닐렌, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S- 또는 -S-CH2-이고;
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시-C1-C3알킬, 또는 할로-C3알킬이고, 단 W가 메틸렌인 경우, R2도 R3도 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고;
X는 할로, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로-C1-C3알콕시 또는 C1-C3알케닐이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
Q는 산소 또는 황이고 이들이 부착된 탄소에 이중 결합되거나, 또는 Q는 CH3이고 이들이 부착된 탄소에 단일 결합되고;
T는 (2S,3S)-2-디페닐메틸퀴누클리딘-3-일, (2S,3S)-2-디페닐메틸-1-아자노보난-3-일, 또는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일[이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 할로, 1 내지 7개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬아미노 및 디[(C1-C6)알킬]아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 0 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있음]이고;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
단, R1은 C1-C3알콕시-CH2- 또는 할로-CH2-일 수 없다.
또한, 본 발명은 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
W는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 비닐렌, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S- 또는 -S-CH2-이고;
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시-C1-C3알킬, 또는 할로-C1-C3알킬이고, 단 W가 메틸렌인 경우, R2도 R3도 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고;
X는 할로, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로-C1-C3알콕시 또는 C1-C3알케닐이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
Q는 산소 또는 황이고 이들이 부착된 탄소에 이중 결합되거나, 또는 Q는 CH3이고 이들이 부착된 탄소에 단일 결합되고;
T는 (2S,3S)-2-디페닐메틸퀴누클리딘-3-일, (2S,3S)-2-디페닐메틸-1-아자노보난-3-일, 또는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일[이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 할로, 1 내지 7개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬아미노 및 디[(C1-C6)알킬]아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 0 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있음]이고;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
단, R1은 C1-C3알콕시-CH2- 또는 할로-CH2-일 수 없다.
또한, 본 발명은 Y가 -NH-; T가 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일(이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음); Q가 산소이고 이들이 부착된 탄소 원자에 이중 결합되고; X가 메톡시 또는 에톡시; R1이 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬이고; W가 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고; W가 에틸렌인 경우, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R2또는 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고, W가 메틸렌인 경우, R2및 R3은 둘다 메틸이고, W가 비닐렌인 경우, R2및 R3은 둘다 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IA 내지 IK의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
인간에서 이의 수용체 부위에서 P 물질을 길항하는 이들의 능력 이외에도 이들의 주요한 제거 기작이 CYP2D6 매개된 산화 생체변환이 아니기 때문에, 화학식 I의 화합물이 상기 나열된 장애 또는 증상의 치료에 있어 특히 중요하다. 그러므로, 이들 화합물이 약물로 투여되는 경우, 인간에서 주요한 제거 기작이 CYP2D6 매개된 생체변환인 약물과 관여된 다양한 혈장 수치를 가지지 않는다. 또한, 이들 화합물은 단지 CPY2D6의 약한 저해제이기 때문에, 이들을 인간에 투여하는 것은 강한 CYP2D6 저해제에 전형적인 약물-약물 상호작용을 결과로 나타내지 않을 것이다.
또한, 본 발명은 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애 및 경계선 인격 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 상기 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애 및 경계선 인격 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 상기 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물[이때, Y는 -NH-이고; T는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일(이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음)이고; Q는 산소이고 이들이 결합된 탄소 원자와 이중 결합되고; X는 메톡시 또는 에톡시이고; R1은 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬이고; W는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고; W가 에틸렌인 경우, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R2또는 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고, W가 메틸렌인 경우, R2및 R3은 둘다 메틸이고, W가 비닐렌인 경우, R2및 R3은 둘다 수소임], 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물[이때, Y는 -NH-이고; T는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일(이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음)이고; Q는 산소이고 이들이 결합된 탄소 원자와 이중 결합되고; X는 메톡시 또는 에톡시이고; R1은 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬이고; W는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고; W가 에틸렌인 경우, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R2또는 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고, W가 메틸렌인 경우, R2및 R3은 둘다 메틸이고, W가 비닐렌인 경우, R2및 R3은 둘다 수소임], 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 P 물질 수용체를 길항하는 양의 화학식 I의 화합물[이때, Y는 -NH-이고; T는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일(이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음)이고; Q는 산소이고 이들이 결합된 탄소 원자와 이중 결합되고; X는 메톡시 또는 에톡시이고; R1은 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬이고; W는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고; W가 에틸렌인 경우, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R2또는 R3중 하나는 하이드록시일수 있고, W가 메틸렌인 경우, R2및 R3은 둘다 메틸이고, W가 비닐렌인 경우, R2및 R3은 둘다 수소임], 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 P 물질 수용체를 길항하는 양의 화학식 I의 화합물[이때, Y는 -NH-이고; T는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일(이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음)이고; Q는 산소이고 이들이 결합된 탄소 원자와 이중 결합되고; X는 메톡시 또는 에톡시이고; R1은 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬이고; W는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고; W가 에틸렌인 경우, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R2또는 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고, W가 메틸렌인 경우, R2및 R3은 둘다 메틸이고, W가 비닐렌인 경우, R2및 R3은 둘다 수소임], 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 하기 화학식 I-1에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, Q, X 및 W는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 중간체 화합물은 Q가 산소이고 이들이 결합된 탄소 원자에 이중 결합되고; X가 메톡시 또는 에톡시이고; R1이 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬이고; W가 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고; R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 W가 에틸렌인 경우 R2및 R3중 하나가 하이드록시일 수 있고, W가 메틸렌인 경우 R2및 R3이 둘다 메틸이고, W가 비닐렌인 경우 R2및 R3이 둘다 수소인 화학식 I-1을 갖는 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 중간체 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택된다:
6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드;
6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-카브알데히드;
6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드;
5-메톡시-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카브알데히드;
7-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카브알데히드;
6-에톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드;
6-메톡시-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드; 및
6-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 언급되지 않으면 선형, 분지형 또는 환형 잔기를 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합물을 포함한다.
본원에 사용된 "할로-C1-C3알킬"이란 용어는 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함한(이에 제한되지는 않음), 하나 이상의 할로겐(예컨대, Cl, F, I 또는 Br)으로 치환된 C1-C3알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 "알킬-O-"(이때, "알킬"은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 사용된 "하나 이상의 할로겐"이란 용어는 가능한 결합 부위의 수에 기초한 1개 내지 가능한 할로겐 치환체의 최대수를 지칭한다.
본원에 사용된 "치료"란 용어는 이 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 상기 증상 또는 장애의 하나 이상의 증후군을 전환시키거나, 완화시키거나, 진행을 저해하거나 또는 예방함을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 광학적 중심을 가질 수 있으며 그러므로 다양한 거울상이성질체 구조를 나타낼 수 있다. 상기 도시된 바와 같은 화학식 I은 화학식 I로 표시되는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 다른 혼합물도 포함한다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물의 모든 동위원소로 표지된 형태도 포함한다. 화학식 I의 바람직한 동위원소로 표지된 화합물은3H,11C,14C,18F,123I 및125I로 구성된 군에서 선택된다. 상기 동위원소로 표지된 화합물은 동물 및 인간 둘다에서 대사 약물운동학적 연구 및 결합 분석법에서 연구 및 진단 수단으로 유용하다.
본 발명은 임상 화학 및 화학 요법의 분야에서 관심을 끌고 있는 치환된 벤조락탐 및 사이클릭 티오아미드 화합물에 관한 것이다. 보다 특정하게는, 본 발명은 P 물질의 작용을 길항하는 능력을 갖는다는 관점에서 특별히 유용한 일련의 치환된 벤조락탐 및 사이클릭 티오아미드 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 위장관 질환, 중추 신경계(CNS; central nervous system) 질환, 염증성 질환, 구토, 요실금, 통증, 편두통, 혈관형성 등, 특히 CNS 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 하기 반응식에서, R1, R2, R3, X, Y, Z, W, Q 및 T는 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 A-1은 일반식 II의 화합물을 일반식 T-NH2의 화합물로 환원성 아민화시켜 화학식 I의 화합물(이때, Y는 -NH임)을 제조하는 방법을 예시한다. 환원은 촉매성 수소화, 또는 반응 불활성 용매중에서 수개의 수소화물 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 촉매성 수소화는 팔라듐 또는 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 금속 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 수소화물 시약으로는 소듐 보로하이드리드(NaBH4), 소듐 시아노보로하이드리드(NaBH3CN) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(NaB(OAc)3H), 보란, 알루미늄계 시약 및 트리알킬실란과 같은 보로하이드리드가 포함된다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란(THF; tetrahydrofuran), 디옥산 및 에틸 아세테이트와 같은 극성 용매가 포함된다. 이 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 5분 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간 동안 수행된다.
다르게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 A-II에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
(이때, Z는 토실레이트 또는 메실레이트를 포함한 할로 또는 설포네이트와 같은 이탈기임)
반응식 A-II를 참고하면, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반식 III의 화합물을 일반식 T-Y-H의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. Y가 NH인 경우, 일반식 III의 화합물을 극성 용매[예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, THF, 디옥산, 디메틸포름아미드(DMF; dimethylformamide) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO; dimethylsulfoxide)]중에서 염기(예컨대, K2CO3또는 Na2CO3)의 존재하에서 T-NH2로 처리할 수 있다. Y가 O인 경우, 일반식 III의 화합물을 극성 용매(예컨대, THF, 디옥산, DMF 또는 DMSO)중에서 염기(예컨대, NaH 또는 KH)의 존재하에서 T-OH로 처리할 수 있다. 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 5분 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간 동안 수행된다.
일반식 III의 화합물은 일반식 II의 알데히드를 환원시킨 후, 생성된 화합물의 하이드록시기를 이탈기 Z로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 알데히드 (II)의 환원은 반응 불활성 용매중에서 다양한 환원제를 사용함으로써 수행될 수 있다.적합한 환원제/용매 시스템으로는 메탄올 또는 에탄올중의 소듐 테트라하이드로보레이트(NaBH4); THF 또는 디에틸 에테르중의 리튬 테트라하이드로보레이트(LiBH4); THF 또는 디에틸 에테르중의 리튬 알루미늄 하이드리드(LiAlH4), 리튬 트리에톡시알루미늄 하이드리드(LiAl(OEt)3H), 리튬 3급-부톡시알루미늄 하이드리드(LiAl(Ot-Bu)3H) 또는 알루미늄 트리하이드리드(AlH3); 및 디클로로메탄, THF 또는 n-헥산중의 이소-부틸 알루미늄 하이드리드(i-BuAlH2) 또는 디이소프로필 알루미늄 하이드리드(DIBAL-H)가 포함된다. 이 반응은 일반적으로 20 내지 25℃에서 5분 내지 12시간 동안 수행된다. 이어서, 생성된 화합물의 하이드록시기는 이탈기 Z(예컨대, 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로와 같은 할로, 또는 토실레이트 또는 메실레이트를 포함한 설포네이트)로 전환된다. 하이드록시기의 이탈기 Z로의 전환이 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, Z가 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 설포네이트인 경우, 하이드록시 화합물을 디클로로메탄중에서 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서 설포네이트와 반응시킨다. Z가 클로로 또는 브로모와 같은 할로인 경우, 하이드록시 화합물을 피리딘의 존재하에서 SOX2(이때, X는 Cl 또는 Br임)로 처리할 수 있다.
일반식 II의 화합물을 하기 반응식 B에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
일반식 II의 화합물은 일반식 IV의 화합물을 직접 또는 간접적으로 포밀화시킴으로써 제조될 수 있다. 당분야의 숙련가에게 공지된 임의의 포밀화 방법을 사용하여 포밀기를 벤젠 고리로 도입할 수 있다. 예를 들면, 일반식 IV의 화합물을 적합한 촉매의 존재하에서 적합한 포밀화제와 접촉시킴으로써 직접적인 포밀화를 수행할 수 있다. 적합한 포밀화제/촉매 시스템으로는 디클로로메틸 메틸 에테르/티타튬(IV) 클로라이드(Cl2CHOCH3/TiCl4), 트리플루오로아세트산(CF3CO2H)/헥사메틸렌테트라민[변형된 더프 조건(Duff's conditions)] 및 포스포릴 트리클로라이드(POCl3)/DMF[빌스마이어 조건(Vilsmeier's conditions)]이 포함된다. 간접적인 포밀화는 일반식 IV의 화합물을 할로겐화하여 도입된 할로겐 원자를 시아노기로 대체한 후, 생성된 시아노-치환된 화합물을 환원 반응에 가함으로써 수행될 수 있다. 본원에 사용된 할로겐화는 올라흐(G.A. Olah) 등의 문헌[J. Org. Chem., 58, 3194 (1993)]에 보고된 방법에 따라 수행될 수 있다. 시아노기로 할로겐 원자를 대체하는 공정은 츠챔(D.M. Tschaem) 등의 문헌[Synth. Commun., 24, 887 (1994)], 다카기(K. Takagi) 등의 문헌[Bull, Chem. Soc. Jpn., 64, 1118 (1991)]에 보고된 방법에 따라 수행될 수 있다. 본원에 사용된 환원은 디클로로메탄중의 디이소프로필 알루미늄 하이드리드(DIBAL-H) 또는 포름산중의 라니 니켈의 존재하에서 수행될 수 있다.
또한, 일반식 II의 화합물(이때, W는 비닐렌임)은 디옥산과 같은 적합한 용매중에서 일반식 II의 화합물(이때, W는 에틸렌임)을 탈수소화함으로써 제조될 수 있다.
일반식 IV의 출발 물질은 시중에서 구입가능한 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 일반식 IV의 화합물(이때, R1은 알킬임)은 적합한 용매(예컨대, DMSO, DMF 및 THF)중에서 염기(예컨대, NaH 또는 KH)의 존재하에서 상응하는 일반식 IV의 화합물(이때, R1은 수소임)을 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식 IV의 화합물(이때, R2또는 R3은 수소가 아님)은 상기 기술된 바와 유사한 기법을 사용하여 상응하는 일반식 IV의 화합물(이때, R2또는 R3은 수소임)로부터 제조될 수도 있다. 일반식 IV의 화합물은 유럽 특허 제 385 662 호, 및 크레스티니(C. Crestini) 등의 문헌[Synth. Commun., 24, 2853 (1994)] 또는 류캐슬(G.W. Rewcastle) 등의 문헌[J. Med. Chem., 37, 2033 (1994)]에 기술된 바와 같은 다른 방법에 의해 제조될 수도 있다. 일반식 IV의 화합물(이때, Q는 S임)은 상응하는 일반식 IV의 화합물(이때, Q는 O임)을 티온화시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 티온화제는 로웨슨 시약(Lawesson's reagent,문헌[Teterahedron, 41, 5061 (1985)]) 및 P4S10(문헌[Chem. Pharm. Bull., 10, 647 (1962)])이다.
다르게는, 화학식 I의 화합물(이때, T는 2-페닐피페리디닐이고 Y는 NH임)을 하기 반응식 A-III에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 A-III은 일반식 Ia의 화합물(T가 2-페닐피페리디닐이고 Y가 NH인 화학식 I의 화합물에 상응함)의 제조 방법을 예시한다.
반응식 A-III을 참고하면, 일반식 V의 화합물(R4는 페닐 등임)의 N-보호화는 중탄산나트륨(NaHCO3) 또는 트리에틸아민(Et3N)과 같은 염기의 존재하에서 (t-BuOCO)2O(Boc2O)로 처리하여 일반식 VI의 화합물을 수득함으로써 수행될 수 있다. 일반식 VI의 화합물을 수소화분해시켜 일반식 VII의 화합물(이때, R5는 페닐이고, R6은 t-부톡시카보닐임)을 수득할 수 있다. 일반식 V의 화합물(이때, R5는 페닐이고, R6은 벤질옥시카보닐임)의 N-보호화의 또다른 경로는 중탄산나트륨(NaHCO3) 또는 트리에틸아민(Et3N)과 같은 염기의 존재하에서 카보벤즈옥시 클로라이드(Cbz-Cl)로 처리함으로써 수행될 수 있다. 수소화분해는 적합한 용매중에서 활성탄상의 팔라듐(예컨대, 20%의 활성탄상의 팔라듐)과 같은 금속 촉매의 존재하에서 H2또는 암모늄 포르메이트(HCO2NH4)로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 일반식 VII의 화합물을 반응식 A-I에 기술된 바와 같이 환원성 아민화에 가한다. 일반식 VIII의 화합물은 메탄올중의 염산(HCl), 에틸 아세테이트중의 농축 HCl 또는 디클로로에탄중의 CF3CO2H와 같은 산 촉매로 처리함으로써 일반식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 실시예에 특정하게 기술된 바와 같이 생체변환에 의해 제조될 수 있다. 생체변환은 화학적 상호작용이 일어나기에 적합한 조건하에서 살아있는 다양한 유기물로부터 유도되는 효소와 변환될 물질, 및 다른 필수적인 반응물을 접촉시킴으로써 당업자에 의해 수행될 수 있다. 후속적으로, 반응의 생성물을 분리하고 관심을 끄는 것들만 이들의 화학적 구조 및 물리학적 특성 및 생물학적 특성을 밝히기 위해 정제한다. 효소는 정제된 시약, 조질 추출물 또는 용해물로 존재하거나 또는 손상되지 않은 세포내에 존재할 수 있고, 용액 또는 현탁액(예컨대, 손상되지 않은 세포)으로 존재하거나, 지지면에 공유 결합되거나, 침투성 매트릭스(예컨대, 아가로스 또는 알지네이트 비드)에 박혀서 존재할 수 있다. 기질 및 다른 필수적인 반응물(예컨대, 물, 공기)가 화학적 요구물로 제공된다. 일반적으로, 반응은 하나 이상의 액체상, 수성 및/또는 유기물의 존재하에서 수행되어 반응물 및 생성물의 대량 전이를 촉진시킨다. 반응물은 멸균적으로 수행될 수 있거나 그렇지 않다. 반응의 진행 및 반응 생성물의 단리를 모니터링하기 위한 조건은 반응계의 물리적인 특성 및 반응물 및 생성물의 화학적 특성에 따라 다양할 것이다.
상기 반응식에 제시된 화학식 I의 화합물 및 중간체가 재결정화 또는 크로마토그래피 분리와 같은 통상적인 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 둘 이상의 비대칭적 중심을 가지기 때문에, 이들은 다양한 입체이성질체 형태 또는 구조를 나타낼 수 있다. 그러므로, 본 화합물은 별도의 (+)- 및 (-)-광학적으로 활성인 형태 뿐만 아니라 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이 범위내에 모든 상기 형태를 포함한다. 개별적인 이성질체가 광학적 분해, 광학적으로 선택적인 반응, 또는 최종 생성물 또는 이의 중간체의 제조에 있어 크로마토그래피 분리와 같은 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 염기성 화합물인 한, 이들은 모두 다양한 무기산 및 유기산과 함께 광범위하게 다양하고 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기 위해 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제로는 반응 혼합물로부터 염기 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로 먼저 단리한 후 알칼리제로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시킨 후 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직한 경우가 많다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매중에서 실질적으로 동량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리하여 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킨 후, 원하는 고체 염을 용이하게 수득한다. 본 발명의 상기 언급된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용된 산은 비독성 산 부가염, 즉, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))와 같은 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다.
또한, 산성기를 갖는 본 발명의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알킬리 금속 또는 알칼리 토금속 및 특정하게는 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기법에 의해 제조된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해 시약으로 사용된 화학적 염기는 본원에 기술된 산성 유도체를 포함하는 비독성 염기 염을 형성하는 염기들이다. 이들 특정한 비독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 염이 포함된다. 이들 염은 상기 언급된 산성 화합물을 원하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물 및 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 전과 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 어느 경우든, 화학량론적의 양의 시약이 사용되어 원하는 최종 생성물의 반응 완결성 및 최대 생산 수율을 보장하는 것이 바람직하다.
본 발명의 활성 화합물은 유의한 P 물질 수용체 결합 활성을 나타내고, 그러므로 과량의 상기 P 물질 활성이 존재함을 특징으로 하는 광범위하게 다양한 임상적 증상을 치료하는데 중요하다. 이러한 증상으로는 포유동물, 특히 인간에서 위장관 질환, 중추 신경계 질환, 염증성 장애, 구토, 요실금, 통증, 편두통 또는 혈관형성이 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 활성 화합물은 포유동물에 경구, 비경구 또는 국소적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료될 대상자의 체중 및 증상 및 선택된 특정한 투여 경로에 따라 변화가 반드시 일어날 수 있지만, 이들 화합물은 인간에 약 0.3 내지 750㎎/일의 범위로 투여되는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 약 0.06 내지 약 2㎎/㎏의 체중/일의 투여량이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료될 동물의 종류 및 상기 약제에 대한 개별적인 반응 뿐만 아니라 선택된 약학 제제 및 투여가 수행될 시간 및 간격에 따라 여전히 변화가 일어날 수 있다. 어떤 경우는 상기 언급된 범위의 하한선 이하의 투여량이 보다 적당할 수 있는 반면, 또다른 경우는 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않는 한 보다 많은 투여량이 사용될 수 있는데, 이와 같이 투여량이 보다 많은 경우에는 하루에 걸쳐 소량씩 수회로 나누어 투여되어야 한다.
본 발명의 화합물은 이미 지시된 상기 경로 중 하나에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 투여될 수 있고, 이러한 투여는 단일 또는 다중 투여로 수행될 수 있다. 보다 특정하게는, 본 발명의 신규한 치료제는 광범위하게 다양한 투여형으로 투여될 수 있는데, 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠즈, 트로키, 경질 캔디, 산제, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 이러한 담체로는 고체희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등이 포함된다. 더욱이, 경구 약학 조성물은 적합하게 감미되고/감미되거나 조미될 수 있다. 일반적으로, 치료 효과량의 본 발명의 화합물은 약 5.0 내지 약 70중량%의 농도 수치로 상기 투여형내에 존재한다.
경구 투여를 위해서, 미세결정질 셀룰로즈, 소듐 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께 전분, 바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알진산 및 특정한 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에서 충진제로 사용될 수 있고, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 바람직한 경우는, 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이의 혼합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 조미제, 착색제 또는 염료, 및 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁제와 함께 혼합할 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 본 발명의 화합물 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요에 따라 적당하게 완충되어야 하고(바람직하게는 pH>8) 액체 희석제는 우선 등장액이 되어야 한다. 이들 수용액이 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일성 용액이 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서의 모든 이들 용액의 제조가 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 약학 기법에 의해 용이하게 수행된다. 또한, 피부의 염증성 증상을 치료하는 경우 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 가능하며, 이는 표준 약학 실행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등에 의해 바람직하게 수행될 수 있다.
P 물질 길항제와 같이 본 발명의 화합물의 활성이 방사능 리간드를 사용하여 IM-9 세포내 수용체 부위에서의 P 물질의 결합을 저해하는 이들의 능력에 의해 결정된다. 본원의 P 물질 길항제 활성이 파얀(D.G. Payan) 등의 문헌[J. Immunology, 133, 3260 (1984)]에 보고된 바와 같은 표준 분석 방법을 사용함으로써 평가된다. 이 방법은 상기 단리된 소 조직 또는 IM-9 세포내 이들의 수용체 부위에서 동위원소로 표지된 P 물질 리간드의 양을 50%까지 감소시키고, 이에 의해 각 시험 화합물의 특징적인 IC50수치를 제공하는데 요구되는 개별적인 화합물의 농도를 측정함을 포함한다. 보다 특정하게는, 화합물에 의한 인간 IM-9 세포에 대한 [3H]SP 결합 저해도를 분석 완충액[50mM 트리스(Tris)-HCl(pH 7.4), 1mM MnCl2, 0.02%의 송아지 혈청 알부민, 박시트라신(40㎍/㎖), 류펩틴(4㎍/㎖), 키모스타틴(2㎍/㎖) 및 포스포라미돈(30㎍/㎖)]중에서 측정된다. 반응은 0.56nM [3H]SP 및 다양한 농도의 화합물(총 부피: 0.5㎖)을 함유하는 분석 완충액에 세포를 첨가함으로써 개시되며 120분 동안 4℃에서 항온처리되도록 한다. GF/B 필터(0.1%의 폴리에틸렌아민에서 2시간 동안 미리 적심)상에서 여과함으로써 항온처리를 종결시킨다. 비특이적 결합은 1μM SP의 존재하에서 잔여된 방사능으로 정의된다. 필터를 튜브에 위치시키고 액체 섬광 계수기를 사용하여 계수한다.
Ca2+채널 결합 친화도에 대한 반대 효과는 래트 심장막 제조에 있어서의 베라파밀 결합 연구에 의해 측정된다. 보다 특정하게는, 베라파밀 결합 연구는 레이놀즈(Reynolds) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 237, 731 (1986)]에 이미 기술된 바와 같이 수행된다. 간단하게, 0.25nM의 [3H]데스메톡시베라파밀 및 다양한 농도의 화합물(총 부피: 1㎖)를 함유하는 튜브에 조직을 첨가함으로써 항온처리를 개시한다. 비특이적 결합이 3 내지 10μM의 메톡시베라파밀의 존재하에서 남아있는 방사능리간드 결합으로 정의된다.
범불안장애에 대한 본 발명의 화합물의 활성이 게르빌루스 마우스(gerbils)내에서 GR73632-유도된 탭핑 시험의 저해에 의해 측정된다. 보다 특정하게는, 게르빌루스 마우스를 에테르로 가볍게 마취시키고 골격면을 노출시킨다. GR73632 또는 베히클(PBS, 5㎕)을 시상 봉합과 관상 봉합의 접합점 아래에 25게이지 바늘로 4.5㎜ 삽입하여 측면 심실로 직접 투여한다(길항제를 사용한 예비처리가 선행됨, 0.1 내지 32.0㎎/㎏, 피하 또는 경구). 주사 후, 게르빌루스 마우스를 1ℓ비이커에 개별적으로 위치시키고 뒷다리 탭핑 반복을 모니터링한다. 하기 실시예에서 제조된 일부 화합물을 이들 시험 방법에 따라 제조하였다. 결과적으로, 본 발명의 화합물이 P 물질, 특히 감소된 부작용을 갖는 CNS 장애에 대해 우수한 활성을 갖는것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이들 구체적인 실시예로 제한되지 않음을 알아야 한다. 융점은 부치(Buchi) 마이크로 융점 장치를 사용하여 취해지며 교정되지 않았다. 적외선 흡수 스펙트럼(IR)을 시마주 적외선 분광계(Shimazu infrared spectrometer; IR-470)에 의해 측정하였다. 달리 언급되지 않는 한,1H 및13C 핵자기공명 스펙트럼(NMR; nuclear magnetic resonance spectrum)을 JEOL NMR 분광계(JNM-GX270,1H에 대해 270MHz,13C에 대해 67.5MHz)에 의해 CDCl3중에서 측정하고 피크 위치를 테트라메틸실란으로부터 하부위치에서 백만분율(ppm; parts per million)로 나타낸다. 피크 형태를 다음과 같이 나타낸다: s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; br, broad.
실시예 1
(2S,3S)-2-디페닐메틸-3-(6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌-5-일)-메틸아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 모노메실레이트(화합물 6)의 제조
(i)6-메톡시옥신돌(화합물 1)
이 화합물을 퀄리히(Quallich) 및 모리세(Morrissey)의 방법(문헌[Synthesis 51 (1993)])에 따라 제조하였다.
(ii)6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌(화합물 2)
교반되고 빙냉된 무수 DMF(50.0㎖)중의 NaH의 현탁액[오일중 60%, 3.93g, 98.1mmol; n-펜탄(15.0㎖)으로 사용전 3회 세척]을 화합물 1(4.00g, 24.5mmol)에 일부 첨가하였다. 이 회색의 현탁액에 니트 MeI(6.11㎖, d2.280, 98.1mmol)을 빙냉시키면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙냉시킨 후, H2O(90.0㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/톨루엔(에틸 아세테이트/톨루엔; 2:1; 70.0㎖×3)으로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트/톨루엔(2:1) 추출물을 수성 Na2S2O3(×1), H2O(×1) 및 포화 수성 NaCl(×1)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 활성화된 활성탄으로 처리하고 진공 농축시켜 적색 시럽(5.18g)을 수득하였다. 이를 중간압 실리카 겔 크로마토그래피[머크 키에셀겔(Merck Kieselgel) 60, 100g; n-헥산/에틸 아세테이트(20:1 내지 15:1 내지 10:1)]에 의해 정제하여 화합물 2(4.74g, 94.2%)를 백색 결정으로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ(CDCl3) 7.09 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.2Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.34 (s, 6H) ppm.
(iii)5-포르밀-6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌(화합물 3)
표제 화합물 3을 리케(Rieche, A.), 그로스(Gross, H.) 및 호프트(Hoft, E.)의 문헌[Org. Synth. Coll. Vol., V, 49]에 의해 보고된 방법을 적용함으로서 제조하였다. 교반되고 빙냉된 무수 CH2Cl2(30.0㎖)중의 화합물 2의 용액(1.00g, 4.87mmol)을 니트 TiCl4(1.60㎖, d1.730, 14.6mmol)에 첨가한 후, 디클로로메틸 메틸 에테르(Cl2CHOMe)(0.66㎖, d1.271, 7.31mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 진한 녹색 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. H2O(60.0㎖)을 빙냉시키면서 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(20.0㎖×3)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2층 및 추출물을 포화 수성 NaCl(×1), 포화 수성 NaHCO3(×1) 및 포화 수성 NaCl(×1)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 활성화된 활성탄으로 처리하고 진공 농축시켜 백색 고체로 수득하였다. 이를 i-PrOH/i-Pr2O로부터 재결정화하여 화합물 3(1.07g, 94.1%)을 수득하였다. 융점 190.8 내지 193.2℃; IR Vmax(nujol) 1718(s), 1709(s) ㎝-1;1H-NMR (270MHz) δ(CDCl3) 10.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.36 (s,6H) ppm. 분석: % 계산치: C13H15NO3: C; 66.94, H; 6.48, N; 6.00. 실측치: C; 66.84, H; 6.47, N; 6.04.
(iv)(2S,3S)-3-아미노-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(화합물 4)
이 화합물을 방법(문헌[J. Med. Chem., 18, 587 (1975)])에 따라 제조하였다.
(v)(2S,3S)-2-디페닐메틸-3-(6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌-5-일)메틸아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(화합물 5)
아브델-마지드(Abdel-Magid, A.F.), 마리노프(Marynoff, C.A.) 및 카르손(Carson, K.G.)의 문헌[Teterahedron Lett., 31, 5595 (1990)]에 보고된 방법에 따라 화합물 4를 화합물 3으로 환원성 알킬화하였다. 교반된 무수 CH2Cl2중의 화합물 4(1.28g, 4.36mmol), 화합물 3(1.07g, 4.58mmol) 및 아세트산(0.50㎖, d1.049, 8.72mmol)의 용액에 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(NaB(OAc)3H; 1.39g, 6.54mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 NaOH(대략 10.0㎖)으로 염기성으로 만들고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(8.0㎖×3)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2층 및 추출물을 포화 수성 NaCl(×1)로 세척하고 건조시키고(K2CO3) 진공 농축시켜 무색의 유리로 수득하였다. 이를 i-PrOH/i-Pr2O로부터 재결정화하여 화합물 5(1.89g, 85.0%)를 백색 분말로 수득하였다. 융점 184.7 내지 189.1℃;
(vi)(2S,3S)-2-디페닐메틸-3-(6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌-5-일)메틸아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 모노베실레이트(화합물 6)
화합물 5(0.200g, 0.392mmol)를 가온시키면서 아세톤에 용해시킨 후, 이 용액에 아세톤중의 PhSO3H·H2O(69.1㎎, 0.392mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하면, 백색 고체의 침전물이 생성되었다. 혼합물을 냉장고에서 4℃로 밤새 방치시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 빙냉시킨아세톤(×2)으로 세척하고 실온에서 진공 건조시켜 화합물 6(0.198g, 75.7%)을 백색 분말로 수득하였다. 융점 242.7 내지 247.7℃(분해점);
실시예 2
(2S,3S)-3-(6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌-5-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 13)의 제조
(i)(2S,3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘(화합물 7)
이 화합물을 국제 특허 공개 공보 제 93-01170 호에 개시된 방법에 따라서 제조하였다.
(ii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘(화합물 8)
교반되고 빙냉된 화합물 7(10.0g, 27.1mmol), 3.0M 수성 NaOH(36.1㎖, 108.4mmol) 및 3급-부탄올(15.0㎖)을 (3급-BuOCO)20(Boc2O, 7.39g, 33.8mmol)에 일부분 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 H2O(×3) 및포화 NaCl(×1)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축시켜 화합물 8(11.27g, 정량적)을 담황색 시럽으로 수득하였다.
이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(iii)(2S,3S)-3-아미노-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐피페리딘(화합물 9)
화합물 8(11.27g), 20% Pd(OH)2/C[펄맨(Pearlman's) 촉매, 3.10g] 및 MeOH(90㎖)의 혼합물을 H2(기구) 분위기하에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가량의 20% Pd(OH)2/C(0.55g)를 첨가한 후, H2(기구) 분위기하에서 실온에서 3일 동안 교반을 계속하였다. 촉매를 셀라이트(Celite)를 보조로 하여 여과하고 MeOH로 완전히 세척하였다. 합한 MeOH 여액 및 세척액을 진공 농축시켜 조질 화합물 9(8.59g, 정량적)를 수득하였다. 이를 에탄올(20.0㎖)에 용해시킨 후, 에탄올(20.0㎖)중의 푸마르산(1.57g, 13.5mmol)의 가온된 용액을 이 용액에 실온에서 일부분 첨가하였다. 혼합물을 압설기로 모으는 경우, 백색 고체가 쉽게 침전되었다. 혼합물을 냉장고에서 밤새 4℃로 방치시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 빙냉된 에탄올(×1)로 세척하고 50℃에서 진공 건조시켜 제 1 수확의 (2S,3S)-3-아미노-1-(3급-부톡시카보닐)-2-페닐피페리딘 세미푸마레이트 화합물 10(6.14g, 67.8%)을 백색 단침상으로 수득하였다. 합한 여액 및 세척액을 진공 농축시켜 잔여된 고체(4.56g)를 수득하고, 이를 에탄올 및 i-Pr2O로부터 재결정화하여 제 2 수확의 화합물 10(1.25g, 13.7%)을 수득하였다. 융점 165.7 내지 168. 8℃; 분석: C18H26N2O4·0.4H2O에 대한 % 계산치: C; 63.29, H; 7.91, N; 8.20. 실측치: C; 63,64, H; 8.22, N; 7.79. H20중의 화합물 10의 현탁액(1.24g, 3.71mmol)을 빙냉시킨 후, 20%의 수성 NaOH를 혼합물이 염기성이 될때까지 첨가하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 수성 NaCl(×1)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축시켜 순수한 화합물 9(0.95g, 93.1%)를 수득하였다.
(iv)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-(6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌-5-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘(화합물 11)
아브델-마지드, 마리노프 및 카르손의 문헌[Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)]에 보고된 방법에 따라서 화합물 9를 화합물 3으로 환원성 알킬화하였다. 교반되고 빙냉된 무수 CH2Cl2(17.0㎖)중의 화합물 9(0.504g, 1.82mmol) 및 화합물 3의 용액(0.468g, 2.01mmol)에 NaB(OAc)3H(0.579g, 2.73mmol)를 일부분 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨 후, NaB(OAc)3H(0.30g, 1.42mmol) 및 아세트산(0.104㎖, d1.049, 1.82mmol)을 첨가하고 실온에서 추가적인 3일 밤 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 10%의 수성 NaOH(9.0㎖)로 pH 9 내지 10까지 염기성으로 만들고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(×3)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2층 및 추출물을 수성 NaCl(×1)로 세척하고 건조시키고(K2CO3) 진공 농축시켜 무색의 시럽(1.06g)을 수득하였다. 이를 실리카 겔(머크 키에셀겔 60, 30g)상에서 플래시 크로마토그래피하였다. CH2Cl2-MeOH(200:1 내지 150:1 내지 100:1)로 용출하여 화합물 11(0.644g, 71.9%)을 무색의 시럽으로 수득하였다.
(v)(2S,3S)-3-(6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌-5-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘(화합물 12)
교반되고 빙냉된 에틸 아세테이트(5.0㎖)중의 화합물 11의 용액(0.64g, 1.31mmol)에 농축 HCl(2.0㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙냉시킨 후, 20%의 수성 NaOH(대략 8.0㎖)로 염기성으로 만들었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층 및 추출물을 포화 수성 NaCl(×1)로 세척하고 건조시키고(K2CO3) 진공농축시켜 화합물 12(0.48g, 93.6%)를 무색의 시럽으로 수득하였다.
이를 추가적인 정제없이 다음 염 형성 단계에서 사용하였다.
(vi)(2S,3S)-3-(6-메톡시-1,3,3-트리메틸옥신돌-5-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 13)
MeOH(0.5㎖)중의 화합물 12의 용액(0.48g, 1.22mmol)에 과량의 염화수소, 메탄올 시약 10[도쿄 카세이(Tokyo kasei), 6.0㎖]을 첨가하였다. 용매 MeOH를 진공 증발시킨 후, 잔여된 고체를 MeOH-Et2O로부터 재결정화하였다. 재결정화 혼합물을 냉장고에서 4℃에서 3일 밤 동안 방치시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 Et2O(×2)로 세척하고 50℃에서 진공 건조시켜 화합물 13(0.401g, 70.4%)을 백색 분말로 수득하였다. 융점 223.7 내지 239.7℃; IR Vmax(nujol) 2900-2200(br., s), 1718(s), 1710(s), 1613(s), 1605(m), 1565(s), 1505(s), 1250(s), 1180(s), 1129(s), 1060(m), 900(m), 850(m), 824(m), 765(m), 750(s), 692(s) ㎝-1. 분석: C24H33N3O2Cl2에 대한 % 계산치: C; 61.80, H; 7.13, N; 9.01. 실측치: C; 61.67, H; 7.13, N; 9.00.
실시예 3
(2S,3S)-2-디페닐-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(화합물 17)의 제조
(i)6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린(화합물 14)
유럽 특허 제 385662 호에 상기 기술된 방법에 따라서 6-메톡시퀴놀린으로부터 화합물 14를 제조하였다. 벤젠(50㎖)중의 6-메톡시퀴놀린(16g, 100mmol) 및 디메틸 설페이트(13g, 100mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 오렌지색 용액을 따라 버렸다. 생성된 염을 벤젠(30㎖×3)으로 세척하였다. 이 염을 H2O(50㎖)중에 용해시키고 용액을 벤젠(30㎖)으로 세척하였다. 이 용액 및 H2O(50㎖)중의 NaOH의 용액(12g, 300mmol)을 H2O 및 CH2Cl2중의 포타슘 페리시아나이드의 혼합물(66g, 200mmol)에 실온에서 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(150㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 화합물 14(12g, 63mmol, 63%)를 담황색 결정으로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.70-6.70 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm.
(ii)6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 15)
화합물 14(3.0g, 16mmol), 10% Pd-C(0.7g) 및 에탄올(20㎖)의 혼합물을 오토클레이브중에서 100℃에서 H2의 50 분위기하에서 15시간 동안 가열시켰다. 촉매를여과에 의해 제거하고 여액을 진공 농축시켜 조질 고체를 수득하였다. 이를 MeOH로부터 재결정화에 의해 정제하여 화합물 15(1.8g, 9.4mmol, 53%)를 무색의 결정으로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.96-6.68 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.95-2.56 (m, 4H) ppm.
(iii)6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 16)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 15로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.97 (t, 2H, J=7HZ), 2.66 (t, 2H, J=7Hz).
(iv)(2S,3S)-2-디페닐메틸-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(화합물 17)
화합물 5를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 16 및 화합물 4로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 136 내지 139℃.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.38-6.43 (m, 12H), 4.47 (d, J=12Hz, 1H), 3.75-2.55 (m, 13H), 3.54 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.16-1.20 (m, 4H) ppm. 분석: C32H37N3O2·0.25H2O에 대한 % 계산치: C; 76.84%, H; 7.56%, N; 8.40%. 실측치: C; 76.81%, H; 7.45%, N; 8.41%.실시예 4
(2S,3S)-2-디페닐메틸-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(화합물 19)의 제조
(i)6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 18)
화합물 16(2.0g, 9.0mmol), DDQ(9.0g, 40mmol) 및 디옥산(100㎖)의 혼합물을 교반시키고 140℃에서 2일 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하고, 이를 재결정화하여 화합물 18(0.7g, 31mmol, 35%)을 담황색 결정으로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.57 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J=10Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (d, J=10Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) ppm.
(ii) (2S,3S)-2-디페닐메틸-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(화합물 19)
화합물 5를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 18 및 화합물 4로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 125 내지 128℃.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.61-6.63 (m, 14H), 4.47(d, J=12Hz, 1H), 3.72-2.55 (m, 9H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.14-1.20 (m, 4H) ppm. 분석: C32H35N3O2·0.5H2O·0.4(2-프로판올)에 대한 % 계산치: C; 75.71%, H; 7.50%, N; 7.98%. 실측치: C; 75.41%, H; 7.50%, N; 7.91%.
실시예 5
(2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 21)의 제조
(i)(2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-아민 디하이드로클로라이드(화합물 20)
이 화합물을 유럽 특허 제 558156 호에 개시된 방법에 따라서 제조하였다.
(ii) (2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 21)
CH2Cl2(10㎖)중의 화합물 20(250㎎, 1mmol), 화합물 16(220㎎, 1mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(400㎎, 1.9mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 수성 NaHCO3로 급냉시키고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 21의 유리 염기를 수득하였다. 이를 HCl-MeOH로 디하이드로클로라이드 염으로부터 유도하고 이를 IPA로 세척하여 화합물 21(100㎎, 0.22mmol, 22%)을 무색의 결정으로 수득하였다. 융점 265 내지 268℃. IR Vmax(KBr) 3415, 2935, 1673, 1647, 1556, 1513, 1469, 1452, 1430, 1366, 1249, 1185, 1163, 1065, 1027 ㎝-1.1H-NMR (270MHz) δ (유리 염기; CDCl3) 7.43-6.52 (m, 7H), 4.00-3.28 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.96-1.45 (m, 10H) ppm. 분석: C23H29N3O2·2HCl·0.5H20에 대한 % 계산치: C; 59.87%, H; 6.99%, N;9.11%. 실측치: C; 59.82%, H; 7.37%, N; 9.23%. 수득된 화합물을 IM-9 결합 분석법, [Sar9, Met(O2)11] P 물질-유도된 탭핑 시험 및 상기 기술된 베라파밀 결합 연구에 가하여 각각 0.1nM 미만, 52%(0.3㎎/㎏에서의 저해도 %를 기록) 및 3000nM 이상의 결과를 각각 나타냈다.
실시예 6
(2S,3S)-3-(6-이소프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 26)의 제조
(i)6-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 22)
교반된 CH2Cl2(7㎖)중의 화합물 15의 용액(500㎎, 2.61mmol)에 BBr3(CH2Cl2중 1.0M, 5.74㎖, 5.74mmol)을 실온에서 첨가하고 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트(×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜 화합물 22(350㎎, 76%)를 무색의 결정으로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.85 (1H, d, J=8.4Hz), 6.75-6.70 (m, 5H), 3.34 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=7.1Hz), 2.63 (2H, t, J=7.1Hz) ppm.
(ii)6-이소프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 23)
교반된 아세톤(16㎖)중의 화합물 22(350㎎, 1.98mmol) 및 2-요오드프로판의 용액(0.590㎖, 5.93mmol)에 Cs2CO3(2.90g, 8.91mmol)을 첨가하고 55℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 셀라이트를 거쳐 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조질 화합물 23을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 이를 SiO2크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 23(382㎎, 88%)을 무색의 오일로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.88 (1H,d,J=8.4Hz), 6.80-6.70 (m,2H), 4.49 (1H,hep,J=5.9Hz), 3.33 (3H,s), 2.86 (2H,t,J=7.2Hz), 2.66-2.56 (2H,m), 1.33 (6H,d,J=5.9Hz) ppm.
(iii)6-이소프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 24)
교반된 CH2Cl2(10㎖)중의 화합물 23의 용액(382㎎, 1.74mmol)에 TiCl4(0.42㎖, 3.83mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, Cl2CHOMe(0.35㎖, 3.83mmol)를 -20℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반시켰다. H2O를 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2(×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켰다. 잔사를 SiO2크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 24(391㎎, 91%)를 옅은 황색 결정으로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.44 (1H,s), 7.41 (1H,s), 6.84 (1H,s), 4.65 (1H, hep, J=5.9Hz), 3.36 (3H,s), 2.94 (2H,t,J=7.3Hz), 2.66 (2H,t,J=7.3Hz), 1.40 (6H,d,J=5.9Hz) ppm.
(iv)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-(6-이소프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘(화합물 25)
화합물 9(436㎎, 1.58mmol), 화합물 24(390㎎, 1.58mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(670㎎, 3.16mmol) 및 CH2Cl2(8㎖)의 혼합물을 질소하에서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. NaHCO3수용액을 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2(×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켰다. 이를 SiO2크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 25(698㎎, 87%)를 무색의 오일로 수득하였다.
(v)(2S,3S)-3-(6-이소프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 26)
에틸 아세테이트(6㎖)중의 화합물 25의 용액(312㎎, 0.615mmol)에 과량의 염화수소, 메탄올 시약 10(도쿄 카세이, 3㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 후, 진공 증발시키고 잔여된 고체를 MeOH-Et2O로부터 재결정화하여 화합물26(140㎎, 47%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점 249 내지 251℃;
실시예 7
(2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 28)의 제조
(i)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘(화합물 27)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 18 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.70-6.66 (9H,m), 5.52 (1H,br), 4.10-3.62 (3H,m), 3.77 (3H,s), 3.68 (3H,s), 3.30-2.92 (2H,m), 2.10-1.30 (4H,m), 1.40 (9H,s) ppm. 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ii)(2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 28)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 27로부터 이화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (유리 염기; CDCl3) 7.60-6.62 (9H,m), 3.95-2.75 (6H,m), 3.61 (3H,s), 3.54 (3H,s), 2.23-1.42 (4H,m) ppm. 분석: C23H27N3O2·H20에 대한 % 계산치: C; 58.98%, H; 6.67%. N; 8.97%. 실측치: C; 58.71%, H; 6.97%, N; 8.72%.
실시예 8
(2S,3S)-3-(1-이소프로필-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 33)의 제조
(i)6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 29)
이 화합물을 문헌[J. Med. Chem. 30. 295 (1987)]의 방법에 따라서 제조하였다.
(ii)1-이소프로필-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 30)
교반된 DMF(5㎖)중의 화합물 29(560㎎, 3.0mmol) 및 2-요오드프로판의 용액(1.0g, 6.0mmol)에 NaH(240㎎, 6.0mmol)을 첨가하고 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 30(290㎎, 1.3mmol, 44%)을 담황색 결정으로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.10-6.70 (m,3H), 4.68 (hep,1H,J=7Hz), 3.79 (s,3H), 2.84-2.50 (m,4H), 1.50 (d,6H,J=7Hz) ppm.
(iii)1-이소프로필-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 31)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 30으로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.43 (s,1H), 7.57 (s,1H), 6.82 (s,1H), 4.67 (hep,1H,J=7Hz), 3.93 (s,3H), 2.87 (t,2H,J=7Hz), 2.57 (t,2H,J=7Hz), 1.51 (d,6H,J=7Hz) ppm.
(iv)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-(1-이소프로필-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘(화합물 32)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 31 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.65-6.60 (7H,m), 5.48 (1H,br), 4.62 (1H,hep,J=7Hz), 4.03-3.75 (3H,m), 3.70 (3H,s), 3.14-2.48 (6H,m), 1.95-1.40 (4H,m), 1.48 (3H,d,J=7Hz), 1.47 (3H,d,J=7Hz), 1.40 (9H,s) ppm. 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(v)(2S,3S)-3-(1-이소프로필-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 33)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 32로부터 이화합물을 제조하였다. 융점 257 내지 260℃.
실시예 9
(2S,3S)-3-[(6-디플루오로메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 37)의 제조
(i)6-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 34)
화합물 22를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 16으로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.89 (1H,s), 9.88 (1H,s), 7.07 (1H,s), 6.85 (1H,s), 3.39 (3H,s), 2.98-2.88 (2H,m), 2.68-2.58 (2H,m) ppm.
(ii)6-디플루오로메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 35)
디옥산-H2O(10㎖)중의 화합물 34(160㎎, 0.78mmol) 및 NaOH(200㎎, 5.0mmol)의 교반된 용액에 ClCHF3을 100℃에서 18시간 동안 버블링하였다. 용매를 증발로 제거하고 잔사를 CH2Cl2로 희석시켰다. 이를 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 35(20㎎, 0.078mmol, 10%)를 백색 고체로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.34 (1H,s), 7.49 (1H,s), 7.11 (1H,s), 6.64 (1H,t,J=72.5Hz), 3.40 (3H,s), 3.05-2.95 (2H,m), 2.73-2.63 (2H,m) ppm.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(6-디플루오로메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 36)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 35 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(iv)(2S,3S)-3-[(6-디플루오로메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 37)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 36으로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 238 내지 240℃.
실시예 10
(2S,3S)-3-[[6-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 41)의 제조
(i)6-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 38)
화합물 30을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 29 및 CH3SO3CH2CF3로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.98 (1H, d, J=8.4Hz), 6.80-6.72 (2H, m), 4.61 (2H, q, J=8.4Hz), 3.80 (3H, s), 2.95-2.67 (2H, m), 2.75-2.67 (2H, m) ppm.
(ii)6-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 39)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 38로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.43 (1H, s), 7.53 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.68 (2H, q, J=8.4Hz), 3.95 (3H, s), 3.05-2.96 (2H, m), 2.78-2.69 (2H, m) ppm.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[[6-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 40)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 39 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(iv)(2S,3S)-3-[[6-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 41)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 40으로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 243 내지 245℃.
실시예 11
(2S,3S)-3-[[1-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 45)의 제조
(i)1-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 42)
화합물 23을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 21 및 CH3SO3CH2CF3로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.95-6.78 (3H, m), 4.33 (2H, q, J=8.1Hz), 3.34 (3H, s), 2.93-2.84 (2H, m), 2.68-2.59(2H, m) ppm.
(ii)1-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 43)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 42로부터 이 화합물을 제조하였다. 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[[1-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 44)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 43 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(iv)(2S,3S)-3-[[1-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 45)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 44로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 239 내지 240℃.
실시예 12
(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 49)의 제조
(i)6-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 46)
교반된 톨루엔(5㎖)중의 화합물 15의 용액(350㎎, 1.83mmol)에 라웨손 시약(Lawesson's Reagent; 407㎎, 1.01mmol)을 첨가하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 46(363㎎, 1.75mmol, 96%)을 백색 고체로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.06 (1H, q, J=8.8Hz), 6.79 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 6.72 (1H, q, J=2.9Hz), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.21-3.14 (2H, m), 2.81-2.74 (2H, m) ppm.
(ii)6-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 47)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 46으로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.44 (1H, s), 7.60 (1H, s), 6.83 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.24-3.16 (2H, m), 2.91-2.83 (2H, m) ppm.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 48)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 47 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(iv)(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 49)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 48로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 245 내지 246℃.
실시예 13
(2S,3S)-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-8-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 54)의 제조
(i)7-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(화합물 50)
교반된 CH2Cl2(10㎖)중의 6-메톡시-1-테트랄론(1.0g, 5.7mmol)의 용액에 0℃에서 농축된 H2SO4(5㎖)를 첨가한 후, NaN3(1.0g)을 30분에 걸쳐 점차로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 수성 NaOH로 염기성으로 만들고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합치고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시키고 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 50(0.10g, 0.52mmol, 9.2%)을 백색 고체로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.65 (1H, br, s), 6.94-6.88 (1H, m), 6.78-6.68 (2H, m), 3.81 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=7.0Hz), 2.37-2.15 (4H, m) ppm.
(ii)7-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-8-카복스알데히드(화합물 51)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 50으로부터 이 화합물을 제조하였다. 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. (iii)7-메톡시-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-8-카복스알데히드(화합물 52)
화합물 30을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 51로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.43 (1H, s), 7.63 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.82-2.74 (2H, m), 2.38-2.13 (4H, m) ppm.
(iv)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-8-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 53)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 52 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(v)(2S,3S)-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-8-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 54)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 53으로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 236 내지 238℃.
실시예 14
(2S,3S)-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 59)의 제조
(i)7-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 55)
이 화합물을 문헌[Chem. Pharm. Bull., 9, 970 (1961)]에 따라서 제조하였다.
(ii)7-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 56)
화합물 30을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 55로부터 이화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.06 (1H, d, J=8.8Hz), 6.57-6.48 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.86-2.78 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m) ppm.
(iii)7-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복스알데히드(화합물 57)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 56으로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.35 (1H, s), 7.65 (1H, s), 6.52 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.93-2.85 (2H, m), 2.70-2.62 (2H, m) ppm.
(iv)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 58)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 57 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(v)(2S,3S)-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 59)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 58로부터 이화합물을 제조하였다. 융점 243 내지 244℃.
실시예 15
(2S,3S)-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 65)의 제조
(i)7-메톡시-4-트리플루오로메틸-2-퀴놀론(화합물 60)
이 화합물을 문헌[J. Org. Chem., 45, 2285 (1980)]의 방법에 따라서 제조하였다.
(ii)7-메톡시-1-메틸-4-플루오로메틸-2-퀴놀론(화합물 61)
화합물 30을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 60로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.82-7.75 (1H, m), 6.95-6.83 (3H, m), 3.94 (3H, s), 3.72 (3H, s) ppm.
(iii)7-메톡시-1-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 62)
메탄올(6㎖)중의 61의 용액(200㎎, 0.78mmol)을 대기압하에서 22시간 동안 10%의 Pd-C(0.1g) 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고 메탄올로 세척하였다.여액을 농축시켜 62(190㎎, 0.75mmol, 96%)를 백색 고체로 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.19 (1H, d, J=8.1Hz), 6.65-6.58 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.60-3.42 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.07-2.83 (2H, m) ppm.
(iv)7-메톡시-1-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복스알데히드(화합물 63)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 62로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.35 (1H, s), 7.77 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.65-3.51 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J=16.9, 2.2Hz), 2.91 (1H, dd, J=16.9, 7.3Hz) ppm.
(v)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 64)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 63 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(vi)(2S,3S)-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 65)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 64로부터 이화합물을 제조하였다. 융점 255 내지 256℃.
실시예 16
(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-4H-3,1-벤즈옥사진-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 70)의 제조
(i)6-메톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-2-온(화합물 66)
이 화합물을 문헌[J. Med. Chem., 30, 295 (1987)]의 방법에 따라서 제조하였다.
(ii)6-메톡시-1-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-2-온(화합물 67)
화합물 30을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 66으로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.90-6.83 (2H, m), 6.71-6.67 (1H, m), 5.16 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.35 (3H, s) ppm.
(iii)6-메톡시-1-메틸-2-옥소-4H-3,1-벤즈옥사진-7-카복스알데히드(화합물 68)
화합물을 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 67로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.46 (1H, s), 7.39 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.22 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.40 (3H, s) ppm.
(iv)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-4H-3,1-벤즈옥사진-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 69)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 68 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(v)(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-4H-3,1-벤즈옥사진-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 70)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 69로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 235 내지 237℃.
실시예 17
(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-4H-3,1-벤조티아진-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 75)의 제조
(i)6-메톡시-4H-3,1-벤조티아진-2-온(화합물 71)
이 화합물을 문헌[J. Med. Chem., 30, 295 (1987)]의 방법에 따라서 제조하였다.
(ii)6-메톡시-1-메틸-4H-3,1-벤조티아진-2-온(화합물 72)
화합물 30을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 71로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.98 (1H, d, J=8.8Hz), 6.84 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 6.75 (1H, d, J=2.9Hz), 3.93 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.42 (3H, s) ppm.
(iii)6-메톡시-1-메틸-2-옥소-4H-3,1-벤조티아진-7-카복스알데히드(화합물 73)
화합물을 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 72로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.45 (1H, s), 7.52 (1H, s), 6.86 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.43 (3H, s) ppm.
(iv)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-4H-3,1-벤조티아진-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 74)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 73 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(v)(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-4H-3,1-벤조티아진-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 75)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 74로부터 이화합물을 제조하였다. 융점 252 내지 254℃.
실시예 18
(2S,3S)-3-((7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤조티아딘-6-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 79)의 제조
(i)7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤조티아딘(화합물 76)
이 화합물을 문헌[Indian J. Chem. Sect. B, 29B, 297 (1990)]의 방법에 따라서 제조하였다.
(ii)7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤조티아딘-6-카복스알데히드(화합물 77)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 76으로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.40 (1H, s), 7.53 (1H, s), 6.99 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.45 (3H, s) ppm.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-((7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤조티아딘-6-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘(화합물 78)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 77 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.63-6.75 (7H, m), 5.48 (1H, br), 4.06-2.94 (14H, m), 1.95-1.20 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(iv)(2S,3S)-3-((7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤조티아딘-6-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 79)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 78로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 263 내지 269℃.1H-NMR (270MHz) δ (유리 염기; CDCl3) 7.39-6.99 (7H, m), 3.92-2.75 (6H, m), 3.52 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.28 (3H, s), 2.20-1.40 (4H, m) ppm.
실시예 19
(2S,3S)-3-((7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤즈옥사딘-6-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 83)의 제조
(i)7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤즈옥사딘(화합물 80)
미국 특허 제 4552956 호에 상기 기술된 방법에 따라서 이 화합물을 제조하였다.
(ii)7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤즈옥사딘-6-카복스알데히드(화합물 81)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 80으로부터이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.35 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.70 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.38 (3H, s) ppm.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-((7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤즈옥사딘-6-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘(화합물 82)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 81 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.63-6.49 (7H, m), 5.50 (1H, br), 4.56 (2H, s), 4.00-2.90 (6H, m), 3.67 (3H, s), 3.30 (3H, s), 1.90-1.30 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(iv)(2S,3S)-3-((7-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-1,4-벤즈옥사딘-6-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 83)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 82로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (유리 염기; CDCl3) 7.36-6.39 (7H, m), 4,55 (2H, s), 3.92-2.72 (6H, m), 3.49 (3H, s), 3.21 (3H, s), 2.20-1.37 (4H, m) ppm.
실시예 20
(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로인돌-5-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 87)의 제조
(i)6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로인돌(화합물 84)
화합물 46을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 화합물 2로부터 이 화합물을 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.19 (1H, d, J=8.4Hz), 6.72-6.55 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.63 (3H, s), 1.41 (6H, s) ppm.
(ii)6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로인돌-5-카복스알데히드(화합물 85)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 84로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.42 (1H, s), 7.76 (1H, s), 6.60 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.68 (3H, s), 1.42 (6H, s) ppm.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로인돌-5-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 86)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 85 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(iv)(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로인돌-5-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 87)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 86으로부터이 화합물을 제조하였다. 융점 234 내지 236℃.
실시예 21
(2S,3S)-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 91)의 제조
(i)7-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 88)
화합물 46을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 화합물 55로부터 이 화합물을 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.1, 2.6Hz), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.23-3.14 (2H, m), 2.78-2.68 (2H, m) ppm.
(ii)7-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복스알데히드(화합물 89)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 88로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.37 (1H, s), 7.65 (1H, s), 6.69 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.24-3.16 (2H, m), 2.82-2.74 (2H, m) ppm.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 90)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 89 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(iv)(2S,3S)-3-[(7-메톡시-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 91)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 90으로부터 이 화합물을 제조하였다. 융점 219 내지 221℃.
실시예 22
(2S,3S)-3-((1,6-디메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 95)의 제조
(i)1,6-디메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물 92)
이 화합물을 문헌[Tetrahedron, 43, 2577 (1987)]의 방법에 따라서 제조하였다.
(ii)1,6-디메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 93)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 92로부터 이 화합물을 제조하였다.
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-((1,6-디메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘(화합물 94)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 93 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다. 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(iv)(2S,3S)-3-((1,6-디메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸)아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 95)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 94로부터 이 화합물을 제조하였다.
실시예 23
(2S,3S)-3-[(1-디플루오로메틸-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 99)의 제조
(i)6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 96)
화합물 3을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 화합물 29로부터이 화합물을 수득하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.40 (s, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J=7Hz), 2.64 (t, 2H, J=7Hz).
(ii)1-디플루오로메틸-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스알데히드(화합물 97)
화합물 30을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 96 및 CF2HCl로부터 이 화합물을 제조하였다.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (t, 1H, J=59.7Hz), 6.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H).
(iii)(2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-[(1-디플루오로메틸-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘(화합물 98)
화합물 11을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 97 및 화합물 9로부터 이 화합물을 제조하였다.
(iv)(2S,3S)-3-[(1-디플루오로메틸-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드(화합물 99)
화합물 26을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 98로부터 이화합물을 제조하였다.
실시예 24
(2S,3S)-3-(6-에톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드의 제조
실시예 6에 상기 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25
(2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드의 제조
(2S,3S)-2-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 5에 상기 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26
(2S,3S)-3-[(6-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸]아미노-2-페닐피페리딘 디하이드로클로라이드의 제조
7-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 출발 물질로 사용하여 실시예 15에 상기 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27
6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
(i)6-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
p-아미노페놀[0.5g(4.58mmol)]을 메틸렌 클로라이드 및 중탄산염 포화 용액 각 30㎖중에 용해시키고 상온에서 5분 동안 교반시켰다. 3-클로로프로피오닐 클로라이드[0.49㎖(5.04mmol)]를 10분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 대량의 침전물이 관찰되었다. 고체를 여과하고 건조시켜 0.82g(90%)의 회백색 고체를 수득하였다. MS APCI m/e 200 (p+1). 이 생성물(0.82g(4.1mmol))을 고체 혼합물로 1.6g(12.3mmol)의 염화알루미늄과 합쳤다. 이어서 혼합물을 210℃에서 10분 동안 또는 기체 증발이 멈출때까지 오일욕에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후 얼음/물 혼합물중에서 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 옅은 갈색 고체 0.58g(87%)을 수득하였다. MS APCI m/e 164 (p+1).
(ii)6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 제조
0.58g(3.56mmol)의 6-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 용액을 10㎖의 아세톤중에서 제조한 후 1.46g(10.58mmol)의 탄산칼륨 및 0.51㎖(5.36mmol)의 디메틸 설페이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반시킨 후 진공 증발시켰다. 잔사를 중탄산염 포화 수용액 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 96/4의 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.53g(85%)의 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다. MS APCI m/e 178 (p+1).
(iii)6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드의 제조
5㎖의 메틸렌 클로라이드중의 0.29g(2.19mmol)의 염화알루미늄의 혼합물을 N2하에서 제조하고 15분 동안 교반시킨 후 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 5㎖의 메틸렌 클로라이드중의 0.2g(1.13mmol)의 6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반시킨 후 -5℃까지 냉각시켰다. 0.28㎖(3.07mmol)의 디클로로메틸메틸 에테르를 5분간에 걸쳐 첨가하고 녹색 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl로 희석하고 메틸렌 클로라이드(4×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하고 7/3 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 이로써 125㎎(54%)의 회백색 고체를 수득하였다. MS APCI m/e 206 (p+1).
(iv)6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap), 응축기가 장착된 화염 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기를 넣었다: 3A 분자 시브를 함유하는 15㎖의 톨루엔중의 66㎎(0.37mmol)의 시스-(2S,3S)-3-아미노,2-페닐피페리딘 및 77㎎(0.37mmol)의 6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열시키고 이민 중간체의 존재하에서 질량 스펙트럼 분석에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후 진공 증발시켰다. 잔사를 대략 15㎖의 디클로로에탄중에 흡수시키고 102㎎(0.48mmol)의 소듐 트리아세톡시보로하이드리드로 처리한 후 질소 분위기하에서 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 염수로 세척하고 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔사를 3방울의 농축된 NH4OH 용액을 함유하는 95/5 CHCl3/메탄올로 용출시키면서 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 하기 방식으로 염화수소산으로 상기 명명된 생성물로 전환된 100㎎의 유리 염기(75%)를 수득하였다. 메탄올을 3당량(53㎕, 0.82mmol)의 아세틸 클로라이드로 처리하여 10분 동안 교반시킨 메탄올계 HCl 용액을 수득하였다. 유리 염기를 메탄올에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 다시 교반시킨 후 진공 증발시켰다. 잔사를 소량의 메탄올에 흡수시키고 흐린 침전물이 형성될 때까지 에테르로 처리하였다. 방치시 디-HCl 염을 46%의 전체 수율(75㎎)로 수득하였다. 융점 233 내지 235℃. MS, APCI m/e 366 (p+1).
실시예 28 (미립체 생체변환)
4-하이드록시-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일-아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 재조합 곤충 세포 미립체 반응 혼합물을 사용하여 6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(즉, 기질)의 디하이드로클로라이드 염으로부터 제조할 수 있다. 반응 혼합물은 하기 성분을 함유한다:
87.5㎖ 100mM 인산수소칼륨 완충액 (pH 7.4)
25㎖ 보조 인자 용액
1.25㎖ 증류수에 용해된 30mM 모 화합물(디 HCl 염)
10㎖ 배큘로바이러스-감염된 곤충 세포 미립체 공동 발현된 인간 P450(CYP2D6) 및 인간 NADPH-사이크롬 P450 환원 효소
1.25㎖ 카탈라제, 900,000U/㎖ [예컨대, 시그마(Sigma) C-30]
100mM 인산수소칼륨 완충액 (최종 pH 7.4)
8.1㎖ 증류수중의 100mM K2HPO4
1.9㎖ 증류수중의 100mM KH2PO4
보조 인자 용액
100㎎ NADP+(예컨대, 시그마 N-0505)
1.875g 이소시트르산 (예컨대, 시그마 I-1252)
4.95㎖ 이소시트르산 디하이드로게나제 (예컨대, 시그마 I-2002)
20.05㎖ 증류수중의 125mM MgCl2
반응 성분을 발포체 플러그 밀폐기가 장착된 멸균된 300㎖의 에렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 150rpm 및 37℃의 회전식 진탕기(1인치 투사 거리)상에서 수직으로 항온배양시켰다. 반응의 진행을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC 방법 1)를 사용하여 주기적으로 시료를 분석함으로써 모니터링하였다.
HPLC 방법 1
컬럼 : 대칭 C18, 3.9×150mm이동상 : 2 내지 30분 동안의 선형 구배; (10 내지 60)%의 아세토니트릴; (90 내지 40)%의 수성 완충액[증류수중의 20mM 아세트산, 1N H2SO4로 pH 4.0까지 조절함].유속 : 1㎖/분주입 부피 : 25㎕모니터 : 262nm에서의 UV 흡광도; 210 내지 400nm에서의 광요오드 배열(4.8nm 슬릿)수행 시간 : 30분
HPLC 방법 1을 사용하면 표제 화합물은 대략 12.6분의 체류 시간을 가졌다. 모 화합물은 대략 15.9분의 체류 시간을 가졌다. 반응을 정지시키고 분석을 위한 시료를 제조하기 위해서, 200㎖의 시료를 200㎖의 메탄올에 첨가하고 혼합하고 얼음상에서 15분 동안 냉각시키고 14,000rpm에서 5분 동안 원심분리하여[에펜도르프(Eppendorf) 모델 5417C] 침전된 단백질을 제거하였다. 반응을 개시 후 6.5시간에 걸쳐 완결시켰다. 수확된 반응 혼합물을 375㎖의 메탄올에 첨가하고 밤새 냉각시켜(4℃) 단백질을 침전시켰다. 500㎖의 메탄올계 혼합물을 유리 섬유 필터[왓트만(Whatman) GF/B]를 통해 진공에 의해 여과하여 고체를 제거하였다. 필터상에 남아있는 침전된 고체를 100㎖의 메탄올에 재현탁하고 재여과하였다. 정화된 메탄올계 여액을 풀링하고 40℃에서 진공 증류시켜 메탄올을 스트리핑하였다. 잔여된 수용액 150㎖을 5 내지 5.5㎝ 직경의 유리 섬유 필터[피셔(Fisher) G2]를 통해 여과하고 여액을 C18 수지 SPE(고체상 추출; solid phase extraction) 카트리지[와터즈 셉-팩(Waters Sep-Pak) 35cc(10g) C18; 제조자의 지침서에 따라 제조] 상에 부하하였다. 부하된 SPE 카트리지를 80㎖의 증류수로 세척하여 결합되지 않은 물질을 제거하였다. 흡수된 물질을 유기 용매 강도가 증가되는(10, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 및 100% 메탄올) 물중의 메탄올 용액의 일련의 3개의 15㎖ 일정량으로 수지에서 용출시켰다. 표제 화합물은 세번째 60%, 3개의 70%, 및 첫번째 80% 메탄올 분획에서 용출되었다. 이들 5개의 분획(75㎖)을 풀링하고 10㎖의 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 진공 증발시킴으로써 메탄올을 제거하였다. 이어서 수성 잔사를 진공 건조시켰다[사반트 스피드-백(Savant Speed-Vac)]. 표제 화합물을 함유하는 5.7㎎의 건조된 물질을 2㎖의 1:9 MeOH/H2O 용액에 용해시켰다. 이 용액으로부터 표제 화합물을 HPLC 방법 2를 사용하여 단리시켰다.
HPLC 방법 2
컬럼 : 대칭 C18, 7.8×300mm이동상 : 이소크래틱(isocratic); 20% 아세토니트릴; 80%의 수성 완충액[증류수중의 20mM 아세트산, 1N H2SO4로 pH 4.0까지 조절함].유속 : 4㎖/분주입 부피 : 75㎕모니터 : 262nm에서의 UV 흡광도; 210 내지 400nm에서의 광요오드 배열(4.8nm 슬릿)수행 시간 : 15분
표제 화합물을 대략 3.7분에 용출시켰다. 표제 화합물을 함유하는 용출 분획을 보관하고 풀링하고 5㎖의 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)에 첨가하여 58㎖의 부피를 수득하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 진공 증류시킴으로써 아세토니트릴을 제거하였다. 수성 잔사를 C18 수지 SPE 카트리지[와터즈 셉-팩 6cc(1g) C18; 제조자의 지침서에 따라서 제조]에 부하하였다. 부하된 SPE 카트리지를 40㎖의 증류수로 세척하고 10㎖의 10%의 물중 에탄올 용액으로 세척하여 결합되지 않은 물질 및 원하지 않는 물질을 제거하였다. 표제 화합물을 15㎖의 100% 메탄올로 추출하였다. 이 메탄올 용출물을 진공 건조시켰다(사반트 스피드-백). 건조된 물질은 1.6㎎의 표제 화합물로 구성되었다. 이는 총 회수된 몰비가 10.8%임을 나타내었다.
표제 화합물은 210, 262nm 이상의 UV-광 흡수 최대치, 및 290nm에서 시작되는 쇼울더(shoulder)를 가졌다.
실시예 29 (미립체 생체변환)
4-하이드록시-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(즉, 기질)의 디하이드로클로라이드 염으로부터 표제 화합물을 제조하는 대안적인 방법은 미립체 생체변환을 사용하는 것이다. 25㎖의 IOWA 매질(무수 덱스트로스, 20g; 이스트 추출물, 5g; 인산수소이칼륨, 5g; 염화나트륨, 5g; 대두 가루, 5g; 증류수, 1ℓ; 1N 황산으로 pH 7.2로 조정)을 스테인레스 스틸 모톤(Morton) 밀폐기가 장착된 35개의 125㎖의 디롱(DeLong) 플라스크 각각에 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 15psig 및 121℃에서 스팀 멸균하였다. 5개의 플라스크(접종 단계)를 각각 0.25㎖의 극저온으로 저장된(-80℃) 스트렙토마이세스 알부러스(Streptomyces albulus; ATCC 12757) 균사체의 무균 배양 스톡으로 멸균적으로 접종하였다. 접종된 플라스크를 210rpm 및 29℃에서 2일 동안 회전식 진탕기(2인치 투사 거리)상에서 수직으로 항온배양시켰다. 이어서, 접종 단계인 2.5㎖의 육즙을 남아있는 30개의 플라스크(생체변환 단계) 각각에 멸균적으로 옮겼다. 접종된 생체변환 플라스크를 210rpm 및 29℃로 1일 동안 회전식 진탕기(2인치 투사 거리) 상에서 수직으로 항온배양시켰다. 6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(즉, 기질)의 디하이드로클로라이드 염을 증류수(7㎎/㎖)에 용해시키고 멸균된 나일론막(0.2μ기공)을 통해 여과에 의해 멸균시켰다. 각각의 30개의 생체변환 플라스크, 0.5㎖의 생성된 기질 용액을 멸균적으로 첨가하여 125mcg/㎖(30개의 플라스크중 총 105㎎)의 초기 기질 농도를 수득하였다. 투여된 플라스크를 210rpm 및 29℃에서 추가로 7일 동안 회전식 진탕기상에서 수직으로 다시 항온배양시켰다. 표제 화합물로의 생체변환의 진행을 HPLC 방법 1(실시예 1a를 참조)을 사용하여 1㎖의 시료를 주기적으로 분석함으로써 모니터링하였다. 7일의 생체변환 기간말에 모든 플라스크의 육즙 내용물을제거하고 증류수(총 850㎖)로 각각의 플라스크를 작은 부피로 세정하여 풀링하였다. 배양물 육즙을 투박한 무명층 및 면층을 통해 여과하고 정화된 여액을 보관하였다. 이 여액을 증류수로 900㎖의 부피로 만들었다. 감소되는 수치의 일련의 고체상 추출(SPE) 단계를 표제 화합물을 농축하는데 사용하였는데, 이는 일부 환경하에서 건조된 표제 화합물이 탈수된 생성물인 6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온을 분해시킬 수 있기 때문이다. [이 분해 생성물은 HPLC 방법 1을 사용하여 분석하는 경우 대략 15.5분의 체류 시간을 가졌다.] 표제 화합물을 함유하는 여액을 질소 기체하에서(30psig) C18 수지 SPE 카트리지[바이오타지(Biotage) KP-C18-HS, FLASH 40S, 55g; 제조자의 지침서에 따라 제조]상에 부하하였다. 부하된 SPE 카트리지를 1000㎖의 증류수로 세척하여 결합되지 않은 물질을 제거하였다. 이어서, 부화된 카트리지를 1000㎖의 10%의 메탄올 용액(1:9 MeOH/H2O)로 세척하고 이어서 100㎖의 20% 메탄올 용액 및 100㎖의 50%의 메탄올 용액으로 세척하여 원하지 않는 물질을 제거하였다. 표제 화합물을 500㎖의 100% 메탄올로 용출시켰다. 표제 화합물을 함유하는 이 용출액을 50㎖의 10mM 인산칼륨 완충액(H2O중의 10mM K2PO4; H3PO4로 pH 7.0으로 조정)과 합쳤다. 생성된 용액을 45℃에서 감압하에서 증류시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 잔사에 50㎖의 10mM 인산칼륨 완충액(pH 7)을 첨가한 후 이 용액 160㎖을 C18 수지 SPE 카트리지[와터즈 셉-팩 35cc(10g) C18; 제조자의 지침서에 따라 제조]상에 부하하였다. 수지에 결합된 화합물을 유기 용매 강도가증가되는(10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 100%의 MeOH) 물중의 메탄올 용액으로 용출시켰다. 표제 화합물은 55 내지 65% 의 메탄올 용액 분획중에서 SPE 수지로부터 용출되었다. 표제 화합물만을 함유하는 이들 분획을 보관하고 풀링하였다(총 135㎖). 이 풀에 15㎖의 10mM 인산칼륨 완충액(pH 7)을 첨가하고 생성된 용액을 감압하에서 45℃에서 증류시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 잔사에 5㎖의 10mM 인산칼륨 완충액(pH 7)을 첨가하고 이 혼합물(46㎖)을 C18 수지 SPE 카트리지[와터즈 셉-팩 20cc(5g) C18; 제조자의 지침서에 따라서 제조]상에 부하하였다. 표제 화합물을 10㎖의 80:20 MeOH/10mM K2HPO4(pH7), 이어서 20㎖의 100% 메탄올로 용출시켰다. 용출 용액을 합치고 부피를 N2기체하에서 감소시켰다. 잔여된 11㎖의 표제 화합물을 함유하는 액체를 C18 수지 SPE 카트리지[와터즈 셉-팩 6cc(1g), 제조자의 지침서에 따라 제조]상에 부하하였다. 부하된 카트리지를 10㎖의 20% 물중 메탄올 용액으로 세척하여 원하지 않는 물질을 제거하였다. 표제 화합물을 10㎖의 50% 메탄올 용액 및 5㎖의 90% 메탄올 용액으로 용출시켰다. 표제 화합물을 함유하는 용출 용액을 풀링하고 메탄올을 N2기체의 흐름을 사용하여 스트리핑하였다. 표제 화합물을 HPLC 방법 3을 사용하여 수성 잔사로부터 단리시켰다.
HPLC 방법 3
컬럼 : 루나(Luna) 5μC18(2), 21.2×250mm; 루나 5μ C8(2)에 의해 선행됨, 21.2×60mm 보호 컬럼.이동상 : 이소크래틱; 25% 아세토니트릴; H3PO4를 사용하여 pH 7로 조정된 75% 10mM K2HPO4유속 : 14㎖/분모니터 : 262nm에서의 UV 흡광도; 210 내지 400nm에서의 광요오드 배열(4.8nm 슬릿)수행 시간 : 12분
표제 화합물은 4.7분의 체류 시간을 가졌다. 용출시킨 표제 화합물을 함유하는 HPLC 이동상 분획을 수집하고(총 240㎖), 40℃에서 진공하에서 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하고 C18 수지 SPE 카트리지[와터즈 6cc(1g) C18; 제조자의 지침서에 따라서 제조]상에 부하하였다. 부하된 SPE 카트리지를 40㎖의 증류수, 이어서 25㎖의 10% 메탄올 용액으로 세척하여 원하지 않는 물질을 제거하였다. 표제 화합물을 10㎖의 100% 메탄올로 용출시켰다. 이 용출물을 N2기체의 스트림하에서 2.1㎖까지 농축시켰다. 3㎖의 10mM 인산칼륨 완충액(pH 7)을 첨가하여 6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1H-퀴놀린-2-온으로의 탈수에 의한 분해를 방지하였다. 생성된 용액을 HPLC 방법 1을 사용하여 분석하여 8.7㎎의 표제 화합물을 함유하는 것을 측정하였다. 이는 전체 회수된 몰 수율이 9.5%임을 나타낸다.
표제 화합물은 210, 262nm 이상의 UV-광 흡수 최대치, 및 290nm에서 시작되는 쇼울더를 가졌다. MS(APCI+): 396.2 (M+H). 이를 3㎖의 10mM 인산칼륨 완충액을 첨가하기 전에 2.1㎖의 메탄올계 용액으로부터 측정하였다.
표제 화합물은 스트렙토마이세스 알부러스 ATCC 12757, 특히 모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina) ATCC 38063을 대신하여 다른 미생물을 사용하여 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 1 내지 29에서 제조된 화합물의 구조 화학식이 하기 표에 요약된다.

Claims (12)

  1. 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome)과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병(Parkinson's disease)과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형(Alzheimer's type)의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병(Reynaud's diseases), 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    W는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 비닐렌, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S- 또는 -S-CH2-이고;
    R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시-C1-C3알킬, 또는 할로-C1-C3알킬이고, 단 W가 메틸렌인 경우, R2도 R3도 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고;
    X는 할로, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로-C1-C3알콕시 또는 C1-C3알케닐이고;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    Q는 산소 또는 황이고 이들이 부착된 탄소에 이중 결합되거나, 또는 Q는 CH3이고 이들이 부착된 탄소에 단일 결합되고;
    T는 (2S,3S)-2-디페닐메틸퀴누클리딘-3-일, (2S,3S)-2-디페닐메틸-1-아자노보난-3-일, 또는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일[이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 할로, 1 내지 7개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬아미노 및 디[(C1-C6)알킬]아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 0 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있음]이고;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    단, R1은 C1-C3알콕시-CH2- 또는 할로-CH2-일 수 없다.
  2. 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    W는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 비닐렌, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S- 또는 -S-CH2-이고;
    R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시-C1-C3알킬, 또는 할로-C1-C3알킬이고, 단 W가 메틸렌인 경우, R2도 R3도 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고;
    X는 할로, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로-C1-C3알콕시 또는 C1-C3알케닐이고;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    Q는 산소 또는 황이고 이들이 부착된 탄소에 이중 결합되거나, 또는 Q는 CH3이고 이들이 부착된 탄소에 단일 결합되고;
    T는 (2S,3S)-2-디페닐메틸퀴누클리딘-3-일, (2S,3S)-2-디페닐메틸-1-아자노보난-3-일, 또는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일[이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 할로, 1 내지 7개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬아미노 및 디[(C1-C6)알킬]아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 0 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있음]이고;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    단, R1은 C1-C3알콕시-CH2- 또는 할로-CH2-일 수 없다.
  3. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Y는 -NH-이고;
    T는 (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일(이때, (2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일의 페닐기는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음)이고;
    Q는 산소이고 이들이 결합된 탄소 원자와 이중 결합되고;
    X는 메톡시 또는 에톡시이고;
    R1은 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬이고;
    W는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고;
    R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 W가 에틸렌인 경우 R2및 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고, W가 메틸렌인 경우 R2및 R3은 둘다 메틸이고, W가비닐렌인 경우 R2및 R3은 둘다 수소이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ 및 IK의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물:
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 IC
    화학식 ID
    화학식 IE
    화학식 IF
    화학식 IG
    화학식 IH
    화학식 IJ
    화학식 IK
  5. 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애 및 경계선 인격 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 상기 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법.
  6. 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애 및 경계선 인격 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 이러한 상기 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  7. 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증,위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 제 3 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 이러한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법.
  8. 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 제 3 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 이러한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  9. 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 P 물질 수용체를 길항하는 양의 제 3 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 추가로 포함하는, 이러한 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법.
  10. P 물질 수용체를 길항하는 양의 제 3 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 경우울증, 주요 우울 장애, 소아 우울증, 범불안장애, 강박성 장애, 공황 장애, 사회공포증 및 광장공포증과 같은 공포증, 외상후 스트레스 장애, 경계선 인격 장애, 급성통증, 만성 통증, 편두통, 혈관형성, 일광화상, 요실금, 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애, 골관절염, 건선 및 천식, 급성, 지연성 및 예기성 구토를 포함한 구토(이때, 구토 유발제 또는 상태는 화학 요법, 방사능, 수술, 운동, 편두통 또는 임의의 다른 구토 유발제 또는 상태임), 헬리코박터 파일로리에 의해 일어나는 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 요로감염, 정신병, 정신분열증, 행실 장애, 파탄 행동 장애, 양극성 장애, 뚜렛 증후군과 같은 운동 장애, 무동성-경직 증후군, 파킨슨병과 관련된 운동 장애, 지연성 운동 곤란증 및 다른 운동 곤란증, 치매(연령과 관련된 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 포함함) 및 기억 장애와 같은 인지 장애, 신경성 거식증 및 신경성 대식증과 같은 섭식 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 화학물질 의존증 및 중독증, 스트레스와 관련된 신체 장애, 신경통, 말초 신경병증, 위식도 역류 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성 교감신경 영양 장애, 넝쿨옻나무와 같은 과민성 장애, 섬유근통, 협심증, 레이나우드병, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 습진, 비염, 알레르기, 포진후 신경통, 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 경피증 및 호산구성 근막염과 같은 섬유조직 증식성 및 콜라겐 장애, 혈관확장에 의한 혈류 장애, 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 면역 촉진 또는 억제와 관련된 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 하기 화학식 I-1의 화합물:
    화학식 I-1
    상기 식에서,
    Q는 산소이고 이들이 결합된 탄소 원자와 이중 결합되고;
    X는 메톡시 또는 에톡시이고;
    R1은 수소, 메틸 또는 할로-C1-C2알킬이고;
    W는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고;
    R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 W가 에틸렌인 경우 R2및 R3중 하나는 하이드록시일 수 있고, W가 메틸렌인 경우 R2및 R3은 둘다 메틸이고, W가 비닐렌인 경우 R2및 R3은 둘다 수소이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드;
    6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-카브알데히드;
    6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드;
    5-메톡시-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카브알데히드;
    7-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카브알데히드;
    6-에톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드;
    6-메톡시-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드; 및
    6-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카브알데히드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
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