BG106141A - Заместени бензолактамови съединения - Google Patents

Заместени бензолактамови съединения Download PDF

Info

Publication number
BG106141A
BG106141A BG106141A BG10614101A BG106141A BG 106141 A BG106141 A BG 106141A BG 106141 A BG106141 A BG 106141A BG 10614101 A BG10614101 A BG 10614101A BG 106141 A BG106141 A BG 106141A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
disorders
disorder
syndrome
methyl
Prior art date
Application number
BG106141A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan SOBOLOV
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106141A publication Critical patent/BG106141A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения и техни фармацевтично приемливи соли, по-специално до съединения с обща формула, в която значенията на заместителите W, T, Y, X, Q, R1, R2 и R3 са посочени в описанието, Y e -NH-; T e (2S,3S)-2-фенилпиперидин-3-ил, като фенилната група на посочения (2S,3S)-2-фенилпиперидин-3-ил може по избор да бъде заместенас флуор; Q е кислород и е свързан чрез двойна връзка с въглероден атом, към който е прикрепен, Х е метокси или етокси, R1 е водород, метил или хало-С1-С2алкил, W е метилен, етилен или винилен; R2 и R3 са независимо водород или метил, или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси, когато W е етилен, R2 и R3 са и двата метил, когато W е метилен и двата R2 и R3 са водород, когато W е винилен. Изобретението се отнася и до методи за лечение на различниразстройства на централната нервна система, както и на други разстройства.

Description

Настоящото изобретение се отнася до метод на лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, като
например социална фобия и агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, остра болка, хронична болка, мигрена, ангиогенезис, слънчево изгаряне, възпалителни разстройства, като ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис и астма; повръщане, включващо акутно (остро), забавено и предчувстващо повръщане, където средството или състоянието, което предизвиква повръщането е химиотерапия, облъчване, хирургическа намеса, движение, мигрена или всяко друго еметично средство или състояние; разстройства, предизвикани от Helicobacter pylori, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, психоза, шизофрения, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, като синдром на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения и други дискенезии; разстройства на мисленето, като деменция (включваща деменция, свързана с възрастта и старческа деменция от Alzheimer-ов тип) и разстройства на паметта; разстройства на хранене, като например анорексна неврастения и булимична неврастения, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали и пристрастяващи вещества, соматични стрес разстройства, невралгия, периферна невропатия, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, рефлекторна симпатична дистрофия, като синдром на рамо/ръка; разстройства на свръхчувствителността, като
отровен бръшлян; фибромиалгия, ангина, болест на Reynaud, ревматични заболявания, като фиброзит (мускулен ревматизъм); екзема, ринит, алергии, постхерпесна невралгия, цистит, чревно възпалително заболяване, синдром на раздразнени черва, колит, фиброзни и колагенни разстройства, като например склеродерма и еозинофилен фасциолиазис, разстройства на кръвотечение, вследствие на вазодилатация и разстройства, свързани с повишаване или потискане на имунната система, като систематичен lupus erythematosus при бозайник, включително и човек, обхващащ прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение с химична формула (I):
(I) където W е метилен, етилен, пропилен, винилен, -СНг-О, -О-СН2-, -CH2-S- или -S-CH2-;
R1, R2 и R3 са независимо водород, СГС3 алкил, СГС3 алкокси-С|-С3 алкил или халоС 1-С3 алкил, при условие, че когато W е метилен, нито R2 нито R3 е водород;
или един от R или R може да бъде хидрокси;
X е хало, С(-С3 алкокси, С|-С3 алкил, халоСгСз алкокси или С1-С3 алкенил;
Y е -NH- или -О-;
Q е кислород или сяра и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка или Q е СНз и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез проста връзка; и
Т е (2S, 38)-2-дифенилметилхиноклидин-3-ил, (2S, 3S)-2дифенилметил-1-азанорборнан-З-ил; или (2S, 3S)-2фенилпиперидин-3-ил, при който фенилната група от споменатата (28,38)-2-фенилпиперидин-3-ил може по избор да бъде заместена с един или повече заместители, за предпочитане с от нула до 3 заместители, независимо избрани от хало, (СГС6 )алкил, който по избор е заместен с от един до седем флуорни атоми, (С]-С6 )алкокси, който по избор е заместен с от един до седем флуорни атоми, амино, циано, нитро, (С|-С6 )алкиламино и ди(С|-С6 )алкиламино;
и пунктираната линия представя една избрана двойна връзка;
при условие, че R1 не може да бъде (СгС3 )алкокси-СН2или хало-СН2-;
или негова фармацевтично приемлива сол, която е ефикасна при лечението на подобно разстройство или състояние.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав на лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, като например социална фобия и агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, остра болка, хронична болка, мигрена, ангиогенезис, слънчево изгаряне, незадържане на урина (инконтиненция на урина), възпалителни разстройства, като ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис и астма; повръщане, включващо акутно (остро), забавено и предчувстващо повръщане, където средството или състоянието, което предизвиква повръщането е химиотерапия, облъчване, хирургическа намеса, движение, мигрена или всяко друго еметично средство или състояние; разстройства, причинени от Helicobacter pylori, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, психоза, шизофрения, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, като синдром на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения и други дискенезии; разстройства на мисленето, като деменция (включваща деменция, свързана с възрастта и старческа деменция от Alzheimer-ов тип) и разстройства на паметта; разстройства на хранене, като например анорексна неврастения и булимична неврастения, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали и пристрастяващи вещества, соматични стрес разстройства, невралгия, периферна невропатия, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, рефлекторна симпатична дистрофия, като синдром на рамо/ръка; разстройства на свръхчувствителността, като отровен бръшлян; фибромиалгия, ангина, болест на Reynaud, ревматични заболявания, като фиброзит (мускулен
• · · • · ·· · · ревматизъм); екзема, ринит, алергии, постхерпесна невралгия, цистит, възпалително чревно заболяване, синдром на раздразнени черва, колит, фиброзни и колагенни разстройства, като например склеродерма и еозинофилен фасциолиазис, разстройства на кръвотечение, вследствие на вазодилатация и разстройства, свързани с повишаване или потискане на имунната система, като систематичен lupus erythematosus при бозайник, включително и човек, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение с обща формула (I):
(I) или фармацевтично приемлива негова сол, където W е метилен, етилен, пропилен, винилен, -СН2-О-, -0-СН2-, -CH2-S- или -S-CH2-;
R1, R2 и R3 са независимо водород, С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси-С|-С3 алкил или халоС 1-С3 алкил, при условие, че когато W е метилен, нито R2 нито R3 е водород;
или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси;
X е хало, СгСз алкокси, С1-С3 алкил, халоС 1-С3 алкокси или С1-С3 алкенил;
Y е -NH- или -О-;
Q е кислород или сяра и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка или Q е СН3 и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез проста връзка;
Т е (2S, 38)-2-дифенилметилхиноклидин-3-ил, (2S, 3S)-2дифенилметил-1-азанорборнан-З-ил; или (2S, 3S)-2фенилпиперидин-3-ил, при който фенилната група от споменатата (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил може по избор да бъде заместена с един или повече заместители, за предпочитане с от нула до 3 заместители, независимо избрани от хало, (С|-Сб )алкил, който по избор е заместен с от един до седем флуорни атоми, (СГС6 )алкокси, който по избор е заместен с от един до седем флуорни атоми, амино, циано, нитро, (С|-С6 )алкиламино и ди(СгС6 )алкиламино;
и пунктираната линия представя една избрана двойна връзка;
при условие, че R1 не може да бъде (СГС3 )алкокси-СН2или хало-СН2-;
или негова фармацевтично приемлива сол, която е ефикасна при лечението на подобно разстройство или състояние и фармацевтично приемлив носител.
Това изобретение се отнася също така и до съединения с формула I, при които Y е -NH-; Т е (2S, 38)-2-фенилпиперидин3-ил, където фенилната група от споменатия (2S, 3S)-2фенилпиперидин-3-ил може да бъде заместена с флуор; Q е кислород и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка, X е метокси или етокси, R1 е водород, метил или хало-С|-С2 алкил, W е метилен, етилен или винилен; R и R са независимо водород или метил, или един от R или R3 може да бъде хидрокси, когато W е етилен, и двата R2 и R3 са метил, когато W е метилен и и двата R2 и R3 са водород, когато W е винилен.
Това изобретение се отнася също така и до следните съединения и техните фармацевтично приемливи соли:
IF
F
Съединенията с формулата I са особено ценни за използване при лечение на разстройствата и състоянията, отнасящи се до по-горе изброените, защото освен тяхната способност да антагонизират Р-субстанция при нейните рецепторни страни, техният основен механизъм за клирънс (количествена мярка за елиминирането на дадено лекарство от организма) при хората не е CYP2D6 медиатирана окислителна биотрансформация. По този начин тези съединения, когато се приемат като лекарства, нямат променливи плазмени нива, които се свързват с лекарства, за които основният механизъм за ·· ··/!
•: И • · · •· · • « 9 ·· · клирънс при хора е биотрансформация, при която CYP2D6 се проявява като медиатор. Също така, поради това, че тези съединения се явяват само като слаби инхибитори на CYP2D6, тяхното приемане от хора няма да доведе до взаимодействията от вида лекарство-лекарство, типични за силните инхибитори на CYP2D6.
Това изобретение се отнася също така и до метод за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, като например социална фобия и агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване при бозайник, включително и човек, включващ прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение с формула I или от негова фармацевтично приемлива сол, които са ефикасни при лечението на подобно състояние или разстройство.
Това изобретение се отнася също така и до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, като например социална фобия и агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване при бозайник, включително и човек, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение с формула (I), или от негова фармацевтично приемлива сол, което е ефикасно при лечението на подобно
състояние или разстройство и фармацевтично приемлив носител.
Това изобретение се отнася също така и до метод за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, като например социална фобия и агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, остра болка, хронична болка, мигрена, ангиогенезис, слънчево изгаряне, незадържане на урина (инконтиненция на урина), възпалителни разстройства, като ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис и астма; повръщане, включващо акутно (остро), забавено и предчувстващо повръщане, където средството или състоянието, което предизвиква повръщането е химиотерапия, облъчване, хирургическа намеса, движение, мигрена или всяко друго еметично средство или състояние; разстройства, причинени от Helicobacter pylori, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, психоза, шизофрения, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, като синдром на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения и други дискенезии; разстройства на мисленето, като деменция (включваща деменция, свързана с възрастта и старческа деменция от Alzheimer-ов тип) и разстройства на паметта; разстройства на хранене, като например анорексна неврастения и булимична неврастения, разстройство, свързано
.......
• · · • · · ·«·· ··
• •
• · • 9 • • • ·
• 9 • •
• • • · •
• • • •
• · · • · · • · ··
с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали и пристрастяващи вещества, соматични стрес разстройства, невралгия, периферна невропатия, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, рефлекторна симпатична дистрофия, като синдром на рамо/ръка; разстройства на свръхчувствителността, като отровен бръшлян; фибромиалгия, ангина, болест на Reynaud, © ревматични заболявания, като фиброзит (мускулен ревматизъм); екзема, ринит, алергии, постхерпесна невралгия, цистит, чревно възпалително заболяване, синдром на раздразнени черва, колит, фиброзни и колагенни разстройства, като например склеродерма и еозинофилен фасциолиазис, разстройства на кръвотечение, вследствие на вазодилатация и разстройства, свързани с повишаване или потискане на имунната система, като систематичен lupus erythematosus при бозайник, включително и човек, обхващащ прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение с д формула (I), при която Y е -NH-; Т е (2S, 3S)-2фенилпиперидин-3-ил, където фенилната група от споменатия (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил може да бъде заместена по избор с флуор; Q е кислород и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка, X е метокси или етокси, R1 е водород, метил или хало-С|-С2 алкил, W е метилен, етилен или винилен; R и R са независимо водород или метил, или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси, когато W е етилен, и двата R2 и R3 са метил, когато W е метилен и двата R2 и R3 са водород, когато W е винилен
• е
·· • • · • « 99
9 • · ·
• • 9
·· ··· 99 99
или на количество от негова фармацевтично приемлива сол, което е ефикасно при лечението на подобно състояние.
Това изобретение се отнася също така и до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, като например социална фобия и агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, остра болка, хронична болка, мигрена, ангиогенезис, слънчево изгаряне, незадържане на урина (инконтиненция на урина), възпалителни разстройства, като ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис и астма; повръщане, включващо акутно (остро), забавено и предчувстващо повръщане, където средството или състоянието, което предизвиква повръщането е химиотерапия, облъчване, хирургическа намеса, движение, мигрена или всяко друго еметично средство или състояние; разстройства, причинени от Helicobacter pylori, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, психоза, шизофрения, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, като синдром на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения и други дискенезии; разстройства на мисленето, като деменция (включваща деменция, свързана с възрастта и старческа деменция от Alzheimer-ов тип) и разстройства на паметта; разстройства на хранене, като например анорексна
Жй
неврастения и булимична неврастения, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали и пристрастяващи вещества, соматични стрес разстройства, невралгия, периферна невропатия, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, рефлекторна симпатична дистрофия, като синдром на рамо/ръка; разстройства на свръхчувствителността, като отровен бръшлян; фибромиалгия, ангина, болест на Reynaud, ревматични заболявания, като фиброзит (мускулен ревматизъм); екзема, ринит, алергии, постхерпесна невралгия, цистит, чревно възпалително заболяване, синдром на раздразнени черва, колит, фиброзни и колагенни разстройства, като например склеродерма и еозинофилен фасциолиазис, разстройства на кръвотечение, вследствие на вазодилатация и разстройства, свързани с повишаване или потискане на имунната система, като систематичен lupus erythematosus при бозайник, включително и човек, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение с формула (I), при която Y е -NH-; Т е (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил, където фенилната група от споменатия (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил може да бъде заместена по избор с флуор; Q е кислород и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка, X е метокси или етокси, R1 е водород, метил или хало-СгСг алкил, W е метилен, етилен или винилен; R и R са независимо водород или метил, или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси, когато W е етилен, и двата R2 и R3 са метил, когато W е метилен и двата R и R са водород, когато W е винилен или от негова фармацевтично приемлива сол, което е ефикасно
·· · · · ··· • · · ·· ······ • · · ·· • · · · · · ·· ··· при лечението на подобно състояние или разстройство и фармацевтично приемлив носител.
Това изобретение се отнася също така и до метод за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, като например социална фобия и агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, остра болка, хронична болка, мигрена, ангиогенезис, слънчево изгаряне, незадържане на урина (инконтиненция на урина), възпалителни разстройства, като ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис и астма; повръщане, включващо акутно (остро), забавено и предчувстващо повръщане, където средството или състоянието, което предизвиква повръщането е химиотерапия, облъчване, хирургическа намеса, движение, мигрена или всяко друго еметично средство или състояние; разстройства, причинени от Helicobacter pylori, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, психоза, шизофрения, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, като синдром на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения и други дискенезии; разстройства на мисленето, като деменция (включваща деменция, свързана с възрастта и старческа деменция от Alzheimer-ов тип) и разстройства на паметта; разстройства на хранене, като например анорексна неврастения и булимична неврастения, разстройство, свързано
с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали и пристрастяващи вещества, соматични стрес разстройства, невралгия, периферна невропатия, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, рефлекторна симпатична дистрофия, като синдром на рамо/ръка; разстройства на свръхчувствителността, като отровен бръшлян; фибромиалгия, ангина, болест на Reynaud, ревматични заболявания, като фиброзит (мускулен ревматизъм); екзема, ринит, алергии, постхерпесна невралгия, цистит, чревно възпалително заболяване, синдром на раздразнени черва, колит, фиброзни и колагенни разстройства, като например склеродерма и еозинофилен фасциолиазис, разстройства на кръвотечение, вследствие на вазодилатация и разстройства, свързани с повишаване или потискане на имунната система, като систематичен lupus erythematosus при бозайник, включително и човек, обхващащ прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение с формула (I), което проявява антагонизиращо действие спрямо рецептора на Р-субстанция, като във формулата Y е -NH-; Т е (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил, където фенилната група от споменатия (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил може да бъде заместена по избор с флуор; Q е кислород и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка, X е метокси или етокси, R1 е водород, метил или хало-СрСг алкил, W е метилен, етилен или винилен; R2 и R3 са независимо водород или метил, или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси, когато W е етилен, и двата R и R са метил, когато
3
W е метилен и двата R и R са водород, когато W е винилен
-.••та • · • · · или на количество от негова фармацевтично приемлива сол. Това изобретение се отнася също така и до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, като например социална фобия и агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, остра болка, хронична болка, мигрена, ангиогенезис, слънчево изгаряне, незадържане на урина (инконтиненция на урина), възпалителни разстройства, като ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис и астма; повръщане, включващо акутно (остро), забавено и предчувстващо повръщане, където средството или състоянието, което предизвиква повръщането е химиотерапия, облъчване, хирургическа намеса, движение, мигрена или всяко друго еметично средство или състояние; разстройства, причинени от Helicobacter pylori, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, психоза, шизофрения, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, като синдром на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения и други дискенезии; разстройства на мисленето, като деменция (включваща деменция, свързана с възрастта и старческа деменция от Alzheimer-ов тип) и разстройства на паметта; разстройства на хранене, като например анорексна неврастения и булимична неврастения, разстройство, свързано
с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали и пристрастяващи вещества, соматични стрес разстройства, невралгия, периферна невропатия, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, рефлекторна симпатична дистрофия, като синдром на рамо/ръка; разстройства на свръхчувствителността, като отровен бръшлян; фибромиалгия, ангина, болест на Reynaud, ревматични заболявания, като фиброзит (мускулен ревматизъм); екзема, ринит, алергии, постхерпесна невралгия, цистит, чревно възпалително заболяване, синдром на раздразнени черва, колит, фиброзни и колагенни разстройства, като например склеродерма и еозинофилен фасциолиазис, разстройства на кръвотечение, вследствие на вазодилатация и разстройства, свързани с повишаване или потискане на имунната система, като систематичен lupus erythematosus при бозайник, включително и човек, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение с формула (I), което проявява антагонизиращо действие върху рецептора на Рсубстанция, като във формулата Y е -NH-; Т е (2S, 3S)-2фенилпиперидин-3-ил, където фенилната група от споменатия (2S, 35)-2-фенилпиперидин-3-ил може да бъде заместена по избор с флуор; Q е кислород и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка, X е метокси или етокси, R1 е водород, метил или хало-С|-Сг алкил, W е метилен, етилен или винилен; R и R са независимо водород или метил, или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси, когато W е етилен, и двата R2 и R3 са метил, когато W е метилен и двата R2 и R3 са ft • · водород, когато W е винилен; или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Освен това, изобретението се отнася до интермедиати (междинни реакционни продукти), които са полезни при получаването на съединения с формула (I), които имат формулата (!’):
(Г) онс
където R1, R2, R3, Q, X и W са като по-горе дефинираните.
Предпочитаните интермедиатни съединения от изобретението са съединения с формула (Г), при която Q е кислород и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка, X е метокси или етокси, R1 е водород, метил или хало-СрСг алкил, W е метален, етилен или винилен; R2 и R3 са независимо водород или метил, или един от R2 или R може да бъде хидрокси, когато W е етилен, и двата R и R са метил, когато W е метилен и двата R2 и R3 са водород, когато W е винилен.
По-предпочитаните интермедиатни съединения от изобретението се избират от групата, състояща се от:
6-метокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7карбалдехид;
6-метокси-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7карбалдехид;
6- метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7карбалдехид;
5- метокси-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-6карбалдехид;
7- метокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-6карбалдехид;
6- етокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7карбалдехид;
6-метокси-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуоретил )-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-карбалдехид и
6-метокси-1,3-диметил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-карбалдехид.
Терминът “алкил”, както е използван тук, освен ако не е посочено друго, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали с права (нормална), разклонена или комбинация от тях въглеродна верига.
Терминът “хало-С|-С3 алкил”, както е използван тук за означаване на С1-С3 алкилов радикал, заместен с един или повече халогени (например, Cl, F, I или Вг), включва, но не се ограничава до, хлорметил, трифлуорметил, 2,2,2-трихлоретил и подобни.
Терминът “алкокси”, както е използван тук означава “алкил-О-”, където “алкил” е дефиниран, както по-горе.
Освен ако не е посочено друго, терминът “един или повече халогени”, както е използван тук, се отнася до от един до максималния брой възможни халогенни заместители въз основа на броя достъпни страни за свързване.
Терминът “лекуване”, както е използван тук, се отнася до обръщане, облекчаване, инхибиране на прогреса на
разстройство или състояние или предпазване от разстройство или състояние, за които този термин се прилага, или за един или повече симптоми на подобно състояние или разстройство.
Терминът “лечение”, както е използван тук, се отнася до действието на лекуването, като “лекуване” е дефинирано непосредствено по-горе.
Съединенията с формула I може да притежават оптичен център и по този начин може да се явяват като различни енантиомерни конфигурации. Формула I, както е представена по-горе, включва всички енантиомери, диастереоизомери и други стереоизомери на съединенията, представени със структурната формула I, както и рацемични и други техни смеси.
Формула I включва също така и всички радиобелязани форми на съединенията, представени със структурната формула I. Предпочитаните радиобелязани съединения с формула I са тези, при които радиобелязаните атоми се избират от 3Н, С, |4С, l8F,1231 и |251. Такива радиобелязани съединения са полезно изследователско и диагностициращо оръжие при метаболитните фармакокинетични изследвания и количествените анализи на свързване, както при животни, така и при човек.
Подробно описание на изобретението
Съединенията с формула (I) от това изобретение може да бъдат получени, както е описано в следните реакционни схеми. Освен ако не е посочено друго, в реакционните схеми, които следват, R1, R2, R3, X, Y, Z, W, Q и Т са дефинирани, както по горе.
Μ
Схема Α-Ι пояснява метод за получаване на съединения с формула (I) посредством редукционно аминиране на съединение с формула (II) със съединение с формулата: Τ-ΝΗ2 , т.е. Υ е -ΝΗ-. Редукцията може да се проведе чрез каталитично хидрогениране или посредством няколко хидриращи реагенти в реакционно инертен разтворител. Каталитичното хидрогениране може да бъде проведено в присъствие на метален катализатор, като например паладий или Raney никел. Подходящите хидридни реагенти включват борохидриди, като натриев борохидрид (NaBH4), натриев цианоборохидрид (NaBH3CN) и натриев триацетоксиборохидрид (Ка(ОАс)зН), борани, реагенти на основата на алуминий и триалкилсилани. Подходящите разтворители включват полярни разтворители, като метанол, етанол, метиленхлорид, тетрахидрофуран (THF), диоксан и етил ацетат. Реакцията се извършва типично при температура от -78°С до температурата на кипене на разтворителя при нагряване на обратен хладник, за предпочитане от 0°С до 25°С в продължение на 5 минути до 48 часа, за предпочитане от 0.5 до 12 часа.
Алтернативно, съединенията с формула (I) от това изобретение може да бъдат получени, както е показано в следната схема А-П.
Схема А-П
(където Z е напускаща група, като хало или сулфонатна, включително и тозилатна или мезилатна група).
Като се има предвид Схема А-П, съединенията с формула (I) от това изобретение може да бъдат получени посредством взаимодействие между съединението с формула (III) и съединението с формула: T-Y-H. Когато Y е NH, съединението (III) може да бъде обработено с T-NH2 в присъствието на основа (например, К2СО3 или Na2CO3) в полярен разтворител (например, метанол, етанол, изопропилов алкохол, THF (тетрахидрофуран), диоксан, диметилформамид (DMF) или диметилсулфоксид (DMSO)). Когато Y е О, съединението (III) може да бъде обработено с Т-ОН в присъствието на основа (например, NaH или КН) в полярен разтворител (например, THF, диоксан, DMF или DMSO). Тази реакция се извършва типично при температура от -78°С до температурата на кипене на разтворителя при нагряване на обратен хладник, за предпочитане от 0°С до 25°С в продължение на 5 минути до 48 часа, за предпочитане от 0.5 до 12 часа.
Съединенията (III) може да бъдат получени чрез редукция на алдехида с формула (II), последвана от превръщане на хидроксилната група от полученото съединение в напускаща
Mi
·· ···· • 9 9 9
• : 25 • · • 96 · · • ·' · 9 · •
• • · • • · · · •
• • · • 9 9 6 •
···· • · ··· • 66 9 9 9 69
група, Z. Редукцията на алдехида (II) може да се осъществи с помощта на разнообразни редуциращи вещества в среда на инертен реакционен разтворител. Подходящите системи на редуктори и разтворители включват натриев тетрахидроборат (NaBH4) в метанол или етанол; литиев тетрахидроборат (LiAlH4) в THF или диетилов етер; литиево алуминиев хидрид (LiAlH4), литиево триетоксиалуминиев хидрид (LiAl(Oet)3H), литиево tert -бутоксиалуминиев хидрид (LiAl(Ot-Bu)3H) или алуминиев хидрид (А1Н3) в THF или диетилов етер; и iso-бутил алуминиев хидрид (iso-BuAlH2) или диизопропил алуминиев хидрид (DIBAL-H) в дихлорметан, THF и n-хексан. Тази реакция се извършва обикновено при температура от 0°С до 25°С в продължение на 5 минути до 12 часа. След това хидроксилната група от полученото съединение се превръща в напускаща група, Z (например, хало кат хлор, бром, йод или флуор или сулфонатна, включително и тозилатна или мезилатна група). Превръщането на хидроксилната група в напускащата група, Z може да бъде осъществено съгласно методите, известни на опитните специалисти в областта. Например, когато Z е сулфонатна, като тозилатна или мезилатна група, съединението, съдържащо хидроксилна група реагира със сулфоната в присъствие на пиридин или триетиламин в дихлорметан. Когато Z е хало, като хлор или бром, съединението, съдържащо хидроксилна група може да реагира с SOX2 (X е Cl Вг) в присъствие на пиридин.
Съединенията с формула (II) от това изобретение може да бъдат получени, както е показано в следната схема В.
Схема В
Съединенията с формула (П)може да бъдат получени посредством директно или индиректно въвеждане на формилна група в съединението с формула (IV). Всеки един от методите за въвеждане на формилна група, които са известни на опитните специалисти в областта, може да бъде използван за вкарване на формилна група в бензоловия пръстен. Например, директното въвеждане на формилна група може да се осъществи чрез взаимодействие между съединението (IV) и подходящо вещество с формилна група в присъствието на подходящ катализатор. Подходящите системи на вещество с формилна група и катализатор включват дихлорометил метилов етер/титан (IV) хлорид (CI2CHOCH3/T1CI4), трифлуороцетна киселина (СРзСОгНУхексаметилентетрамин (променени условия на Duff) и фосфорил трихлорид (РОС1з)/ОМБ (условия на Vilsmeier). Индиректното въвеждане на формилна група може да се постигне чрез халогениране на съединението (IV), изместване на въведения халогенен атом с циано група и след това полученото циано заместено съединение се подлага на редукция. Халогенирането, както се използва тук, може да бъде извършено съгласно процедурата, съобщена в G. A. Olah et al., • ·
J. Org. Chem., 58, 3194 (1993). Заместването на халогения атом с циано група може да бъде проведено съгласно методите, съобщени в D. М. Tschaem et al., Synth. Commun., 24, 887 (1994), K. Takagi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn„ 64, 1118 (1991). Редукцията, както се използва тук, може да бъде извършена в присъствието на диизопропил алуминиев хидрид (DIBAL-H) в дихлорметан или Raney никел в мравчена киселина.
Освен това, съединението (II), при което W е винилен може да бъде получено посредством дехидрогениране на съединението с формула (II), при което W е етилен в присъствието на подходящ разтворител, като диоксан.
Изходните вещества с формула (IV) са познати съединения, като те са търговско достъпни, или може да бъдат получени чрез известни методи. Например, съединението с формула (IV), при което R1 е алкил може да бъде получено чрез N-алкилиране на съответните съединения (IV), при които R1 е водород, в присъствие на основа (например, NaH или КН) в подходящ разтворител (например DMSO, DMF и THF). Съединенията с формула (IV), при които R или R не е водород може да бъдат получени също така от съответните съединения (IV), при които R2 или R3 е водород, като се използват техники подобни на описаните по-горе. Съединенията (IV) може да бъдат получени посредством други методи, както е описано в Европейския патент No. 385 662 и в С. Crestini et al., Synth. Commun., 24, 2853 (1994) или G. W. Rewcastle et al., J. Med. Chem., 37, 2033 (1994). Съединение (IV), при което Q e S може да бъде получено чрез въвеждане на сяра в съответното съединение (IV), при което Q е О. Подходящи вещества за въвеждане на сяра са реагента на Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061 (1985)) и P4S10 (Chem. Pharm. Bull., 10, 647, (1962)).
Алтернативно, съединенията с формула (I), при които Т е 2-фенилпирединил и Y е NH, може да бъдат получени, както е показано в следната схема A- III.
Схема А-Ш
Протектиране
Хидрогениране (V)
Н
X (1а)
Ml
Схема А-Ш представя получаването на съединенията с формула (1а) (отговарящо на съединение (I), при което Т е 2фенилпиперидинил и Y е NH).
Като се има предвид Схема А-Ш, N-защитата на съединение с формула (V) (R4 е фенил или подобен заместител) може да се извърши посредством обработка с (t-BuOCO^O (ВоСгО) в присъствие на основа, като натриев бикарбонат (NaHCO3) или триетиламин (Et3N), при което се получава съединението с формула (VI). Съединение (VI) се подлага на хидрогениране до получаването на съединението с формула (VII) (при което R5 е фенил; R6 е t-бутоксикарбонил). Алтернативният път за N-защитата на съединение с формула (V) може да се извърши посредством обработка с карбобензокси хлорид (Cbz-Cl) в присъствие на основа, като натриев бикарбонат (NaHCO3) или триетиламин (Et3N), при което R5 е фенил; R6 е бензилоксикарбонил. Хидрогенирането може да се извърши чрез обработка с Нг или амониев формиат (HCOONH4) в присъствието на метален катализатор, като например паладий върху активен въглен (например, 20% паладий върху активен въглен) в подходящ разтворител. След това, съединението (VII) се подлага на редукционно аминиране, както е описана в Схема А-L Съединението (VIII) може да се превърне в съединението с формула (1а) чрез обработка с кисел катализатор, като хлороводород (НС1) в метанол, концентриран НС1 в етил ацетат или CF3COOH в дихлоретан.
Някои съединения от изобретението може да бъдат получени посредством биотрансформация, както е показано при някои от по-долните Примери. Биотрансформациите може да се постигнат от тези, които са вещи експерти в областта,
посредством осъществяване на контакт между субстанцията, която се трансформира и други необходими реагенти, и ензими, получени от множеството живи организми, при условия подходящи за провеждане на химично взаимодействие между тях. Впоследствие, продуктите от тази реакция се разделят и тези, които представляват интерес се пречистват, за да се изяснят тяхната химична структура и физичните и биологичните им свойства. Ензимите могат да съществуват като пречистени реагенти, да бъдат като сурови екстракти или лизати или да бъдат като интактни клетки и може да бъдат в разтвор, да бъдат в суспензия (например, интактни клетки), да бъдат ковалентно свързани с повърхностен носител или да бъдат включени в пропусклива матрица (например агарна (хранителна среда) или алгинатна капка). Субстратът и другите необходими реагенти (например, вода, въздух) се доставят, както химията изисква. В общия случай, реакцията се провежда в присъствието на една или повече течни фази, водни и/или органични, за да се съдейства масовия трансфер на реагентите и продуктите. Реакцията може да се проведе асептично или неасептично. Условията за контрол върху хода на реакцията и изолирането на продуктите на реакцията ще се променят в зависимост от физичните свойства на реакционната система и от химията на реагиращите вещества и продуктите на реакцията.
Съединенията с формула (I) от това изобретение и интермедиатите, показани в гореспоменатите реакционни схеми може да бъдат изолирани и пречистени посредством традиционните процедури, като например прекристализация или хроматографско разделяне.
Поради това, че съединенията с формула (I) от това изобретение притежават поне два асиметрични центъра, те са способни да се явяват под различни стереоизомерни форми или конфигурации. По този начин, съединенията могат да съществуват отделни (+)- и (-)- оптически активни форми, както и като техни смеси. Настоящото изобретение обхваща всичките подобни форми в областта си. Индивидуалните изомери може да се получат по познати методи, като оптическо разделяне, оптически селективна реакция или хроматографско разделяне при получаването на крайния продукт или неговия интермедиат.
Тъй като дотук съединенията с формула (I) от това изобретение са съединения с основен характер, те са способни да образуват множество от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки, че тези соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за приемане от животни, на практика често е желателно да се започне изолирането на основното съединение от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто да се превърне свободната основа във фармацевтично приемлива кисело, адитивна сол. Кисело адитивните соли на основните съединения от това изобретение се получават лесно чрез обработка по същество с еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина във воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, като например метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя, лесно се получава желаната твърда сол. Киселините, които се използват за получаването на фармацевтично приемливи кисело адитивни соли на гореспоменатите основни съединения от това изобретение, са тези, които образуват нетоксични кисело
···· ·< «·· ··· ·· ···
адитивни соли, т.е. соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат или бисулфат, фосфат или хидроген фосфат, ацетат, лактат, цитрат или хидроген цитрат, тартрат или би-тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, р-толуолсулфонат и памоат (т.е. 1,1’-метилен-бис-(2-хидрокси3-нафтоат)).
Съединенията от изобретението, които имат също и киселинни групи, са способни да образуват основни соли с разнообразни фармацевтично приемливи катиони. Примерите за такива соли включват соли на алкалните метали или на алкалоземните метали и специално натриева и калиева соли. Всичките тези соли се получават посредством общоизвестните методи.
Химичните основи, които се използват като реакционни вещества за получаване на фармацевтично приемливите основни соли от това изобретение, са тези основи, които образуват нетоксични основни соли с описаните тук киселинни производни. Тези специални нетоксични основни соли включват солите, които са производни на такива фармацевтично приемливи катиони като, натриев, калиев, калциев и магнезиев и т.н. Тези соли може лесно да бъдат получени чрез обработване на гореспоменатите кисели съединения с воден разтвор, съдържащ необходимия фармацевтично приемливи катион, като след това полученият разтвор се изпарява до сухо, за предпочитане при ниско налягане. Алтернативно, те може също така да бъдат получени посредством смесване заедно на разтворите от кисели съединения и алкоксида на желания алкален метал, като след
това полученият разтвор се изпарява до сухо по същия начин, както по-горе. При всеки случай, стехиометрични количества от реагиращите вещества се използват предпочитано, за да се осигури пълното протичане на реакцията и максималното получаване на добив от желания краен продукт.
Активните съединения от настоящото изобретение проявяват изключителна активност на свързване спрямо рецептора на Р-субстанция и са ценни при лечението на широк спектър от клинични състояния, които се характеризират с излишна активност на споменатата Р-субстанция. Такива състояния включват стомашночревни разстройства, разстройства на централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадържане на урината (инконтиненция на урината), болка, мигрена или ангиогенезис при бозайник, специално хора.
Активните съединения с формула (I) от това изобретение може да бъдат приемани посредством перорален, парентерален или локален начин на прием от бозайници. В общия случай, тези съединения се приемат най-желателно от хора в дози, попадащи в областта от около 0.3 mg максимално до 750 mg дневно., макар че сигурно промени в дозите ще се явяват в зависимост от теглото и състоянието на индивида, който се лекува и от специалния начин на избрания прием. Обаче, нивото на дозиране, което е в областта от около 0.06 mg до около 2 mg дневно за килограм тегловна маса е найжелателното за прием. Въпреки това, промени в дозите ще се явяват още в зависимост от животинските видове, които се лекуват и от техните индивидуални реакции спрямо споменатото лекарство, както и от избрания вид фармацевтична лекарствена форма и от периода от време и интервала, през
• · · · · · · · · • · · · · · · · ···· ·· ··· ·♦· ·· ··· който се извършва този прием. При някои случаи, нивата на дози под по-ниската граница на гореспоменатата област може да се окажат повече от адекватни, докато при други случаи може да бъдат прилагани още по-високи дози, без да се предизвикат вредни странични ефекти, при условие, че подобни високи нива на дозиране се подразделят първоначално на няколко малки дози за прием през деня.
Съединенията от това изобретение може да бъдат приемани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители чрез всеки един от гореспоменатите начини, посочени преди и подобен прием може да бъде проведен чрез еднократни или многократни дози. По-специално, новите лекарствени средства от това изобретение може да бъдат приемани посредством голямо разнообразие от различни дозирани форми, т.е. те може да бъдат комбинирани с многобройни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, пастили, таблети, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, мехлеми, супозитори, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и подобни. Тези носители включват твърди разредители или пълнители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители, и прочее. Освен това, пероралните фармацевтични състави може да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани. В общия случай, лекарствено ефикасните съединения от това изобретение са в такива дозирани форми, които са в концентрационни нива на областта от около 0.5% до около 70% тегловно.
За перорален прием таблетките, които съдържат различни инертни пълнители, като например микрокристална
Μι • · • · • · · ···· ··
целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, може да бъдат използвани заедно с различни разпадащи вещества, като нишесте и за предпочитане царевично, картофено или от тапиока нишесте, алгинова киселина и някои сложни силикати, заедно с гранулирани свързващи вещества, като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Допълнително, смазващи вещества, като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк често са много успешни за целите на таблетиране. Твърдите състави от подобен вид може също така да бъдат използвани в качеството на пълнители при желатиновите капсули; предпочитаните материали в тази връзка също включват лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетилен гликоли. Когато водните суспензии и/или еликсири са желателни за перорален прием, активната компонента може да бъде комбинирана с различни подслаждащи или ароматизиращи вещества, оцветители или бои и ако е необходимо, също така с емулгиращи и/или суспендиращи вещества, заедно с такива разредители, като вода, етанол, пропилен гликол, глицерин и различни подобни техни комбинации.
За парентерален прием разтвори на съединение от настоящото изобретение или в сусамово или фъстъчено масло или във воден пропилен гликол може да бъдат използвани. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани (за предпочитане рН>8), ако е необходимо и течният разредител преди това се прави изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за целите на интравенозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за целите на вътреставно, интрамускулно и подкожно инжектиране. Получаването на всички тези разтвори при стерилни условия се осъществява
лесно с помощта на стандартните фармацевтични техники, които са добре известни на опитните специалисти в областта. Освен това, също така е възможно да се приемат съединенията от настоящото изобретение локално, когато се лекуват възпалителни състояния на кожата и това за предпочитане може да се извърши посредством кремове, желета, гелове, пасти, мази и подобни, в съответствие с общоприетата фармацевтична практика.
Активността на съединенията от настоящото изобретение като антагонисти на Р-субстанция се определя от тяхната способност да инхибират свързването на Р-субстанция при нейните рецепторни страни в IM-9 клетки, като се използват радиоактивни лиганди. Антагонистичната активност на описаните тук съединения спрямо Р-субстанция се оценява, като се използва стандартната процедура за количествено определяне, описана от D. G. Payan et al., която се съобщава в J. Immunology, 133, 3260 (1984). Този метод основно включва определянето на концентрацията на индивидуалното съединение, което е необходимо за понижаване с 50% на количеството на лигандите на Р-субстанция, радиобелязани при техните рецепторни страни в споменати изолирани тъкани от крава или IM-9 клетки, като по този начин се позволява да се изпитат характеристичните 1С50 стойности за всяко едно съединение. По-специално, инхибирането на свързването на [3H]SP с човешки IM-9 клетки от съединенията се определя с буфера, използван при анализа (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 тМ МпС12, 0.02% говежди серумен албумин, бацитрацин (40 pg/ml), леупептин (4 pg/ml), химостатин (2 pg/ml) и фосфорамидон (30 pg/ml). Реакцията се инициира чрез прибавяне на клетки към анализиращия буфер, съдържащ
99
999999
0.56 пМ [3H]SP и различни концентрации от съединенията (общ обем; 0.5 ml) и се оставя да се инкубира в продължение на 120 минути при 4 °C. Инкубацията завършва чрез филтруване през, GF/В филтри (предварително държани в 0.1% полиетиленамин за 2 часа). Неспецифичното свързване се определя като радиоактивност, останала в присъствието на 1 μΜ SP. Филтрите се поставят в кювети и се броят с помощта на сцинтилационен брояч.
ι
Нежеланият ефект върху афинитета на свързване на Са канал се определя посредством изследване на свързване на верапамил при получаване на сърдечна мембрана на плъх. По-специално, изследването на свързването на верапамил се извършва, както по-рано е описано от Reynolds et al., (J. Pharmacol. Exp. Ther., 237, 731 (1986)). Накратко, инкубациите се инициират чрез прибавяне на тъкан към кювети, съдържащи 0.25 пМ [3Н]дезметоксиверапамил и различни концентрации от съединения (общ обем; 1 ml). Неспецифичното свързване се определя като радиолигандно свързване, което остава в присъствието на 3-10 μΜ метоксиверапамил.
Активността на съединенията от това изобретение по отношение на генерализирано разстройство на потиснатост се определя посредством изследване на инхибирането на GR73632-индyциpaнo потропване при джербили. По-специално, джербилите слабо се анестезират с етер и черепната повърхност се разкрива. GR73632 или инертен пълнител (PBS, 5 μΐ) се приемат директно вътре в страничните кухини посредством 25 градуирана игла, вкарана 4.5 mm под черепния шев (предшествано от предварително лечение с антагонист, 0.1-32.0 mg/kg, s.c. р.о.). След това следва инжектиране, джербилите се поставят в 1L стъкленица по <_ .г.гУЩЙД
отделно и се наблюдават за повтарящи се потропвания на задната лапа. Някои от съединенията, получени в следващите Примери, се изследват съгласно тези методи на тестване. Като резултат се установява, че съединенията от настоящото изобретение притежават добра антагонистична активност по отношение на Р-субстанция, особено добра активност спрямо CNS разстройства с понижени странични ефекти.
ПРИМЕРИ
Настоящото изследване се пояснява от следните примери. Обаче, трябва да се разбере, че изобретението не се ограничава до специфичните подробности от тези примери. Температурите на топене са определени с Biichi микро апарат за определяне на температура на топене и не са коригирани. Инфрачервените абсорбционни спектри (IR)ca измерени на инфрачервен спектрометър Shimazu (IR-470). Н и С ядрено магнитни резонансни спектри (NMR) са измерени в разтворител CDCI3 на JEOL NMR спектрометър (JNM-GX270, ф 270 MHz за'Н,
67.5 MHz за 13С), освен ако не е посочено друго и позициите на сигналите се изразяват в милионни части (ppm) в посока към слабо поле от тетраметилсилан. Формата на сигналите се означава както следва: s, синглет; d, дублет; t, триплет; т, мултиплет; br, широк.
·· ·4Λ · · ··· • · ·· 9· 9 999
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9999 99 999 999 99999
Пример 1 Получаване на (28,38)-2-дифенилметил-3-(6-метокси-1,3,3триметилоксиндол-5-ил)-метиламино-1-азабицикло[2.2.21 октан мономезилат (Съединение 6) (0· 6-Метосиоксиндол (Съединение 1)
Това съединение се получава съгласно процедурите на Quallich и Morrissey (Synthesis, 51 (1993)).
(ii) 6-Метокси-1,3,3-триметилоксиндол (Съединение 2)
Към разбърквана и ледено охладена суспензия на NaH [60% в масло, 3.93 g, 98.1 mmol; промита с п-хептан (15.0 ml) три пъти преди употреба] в сух DMF (диметилформамид) (50.0 ml) се прибавя на порции съединение 1 (4.00 g, 24.5 mmol). Към тази сива суспензия се прибавя на капки чист Mel (6.11 ml, d 2.280, 98.1 mmol) при охлаждане с лед. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 45 минути. След като сместа се охлади с лед, се прибавя вода (90.0 ml). Сместа се екстрахира с етил ацетат/толуен (етил ацетат/толуен) (2:1; 70.0 ml х 3). Събраните етил ацетат/толуен (2:1) екстракти се промиват с воден разтвор HaNa2S2O3 (xl), Н2О (xl) и наситен воден разтвор на NaCl (xl), сушат се (MgSO4), обработват се с активни въглища и се концентрират in vacuo до получаване на червен сироп (5.18 g). Последният се пречиства посредством хроматографиране върху силикагел при умерено налягане [Merck Kieselgel 60, 100 g; n-хексан/етил ацетат (20:1-15:1-10:1), при което се получава съединение 2 като бели кристали (4.74 g, 94.2%).
:4» · • · · • · · • · · · · · 'Н-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 1.34 (s,6H) ppm.
(iii). 5-Формил-6-метокси-1,3.3- триметилоксиндол (Съединение 3)
Главното съединение 3 се получава от съединение 2 чрез прилагане на метода, съобщен от Rieche, A., Gross, Н., and Нбй, Е. (Org. Synth. Coll. Vol.. V, 49). Към разбърквания и ледено охладен разтвор на съединение 2 (1.00 g, 4.87 mmol) в сух CH2CI2 (30.0 ml) се прибавя T1CI4 (1.60 ml, d 1.730, 14.60 mmol), последвано от прибавяне на дихлорметил метилов етер (С12СНОМе) (0.66 ml, d 1.271, 7.31 mmol). След приключване на прибавянето, получената тъмно зелена смес се разбърква при стайна температура в продължение на 45 минути. При охлаждане с лед се прибавя вода (60.0 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (20.0 ml хЗ). Събраният СН2С12 слой и екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCl (xl), наситен воден разтвор HaNaHCO3 (xl) и наситен воден разтвор на NaCl, сушат се (MgSO4), обработват се с активни въглища и се концентрират in vacuo j\q получаване на бял твърд продукт. Последният се прекристализира из i-PiOH/i-Pr2O, при което се получава съединение 3 (1.07 g, 94.1%).
Температура на топене 190.8-193.2 °C; IR v тах (нуйол) 1718 (s), 1709 (s) cm’’; 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.37(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.43 (s, lH),3.99(s, 1H), 3.27 (s, 1H), 1.36 (s, 6H)ppm.
Анализ: % Изчислен: C]3H15NO3: C; 66.94, H; 6.48,N; 6.00. Намерен:С; 66.84, H; 6.47, N; 6.04.
.*•.—41 • · • · · • · · • ·· · ·· • ·· (iv) . (28,38)-3-амино-2-дифенилметил-1-азабицикло
12.2.2]октан (Съединение 4)
Това съединение се получава съгласно процедурата описана в J. Med. Chem., 18, 587 (1975).
(v) . (28,38)-2-Дифенилметил-1-3-(6-метокси-1,3,3- триметилоксиндол-5-ил)метиламино-1азабицикло|2.2.2|октан (Съединение 5)
Редукционното алкилиране на съединение 4 със съединение 3 се провежда съгласно процедурите, съобщени от Abdel-Magid, A. F., Maryanoff, С. A. and Carson, К. G. (Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)). Към разбърквания разтвор на съединение 4 (1.28 g, 4.36 mmol), съединение 3 (1.07 g, 4.58 mmol) и оцетна киселина (0.50 ml, d 1.049, 8.72 mmol) в сух CH2CI2 се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (NaB(OAc)3H) (1.39 g,6.54 mmol) при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на
3.5 часа. Сместа се прави основна с 10% воден разтвор на NaOH (са. 10 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (8.0 ml хЗ). Събраният СН2С12 слой и екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCl (xl), сушат се (К2СО3) и се концентрират in vacuo до получаване на безцветно стъкло. Последното се прекристализира из i-PrOH/iРг2О, при което се получава съединение 5 (1.89 g, 85.0%) като бял прах.
Температура на топене 184.7-189.1 °C;
IR v тах (нуйол) 1710 (s), 1620 (т), 1600 (w), 1497 (т), 1125 (т), 1062 (т), 830 (w), 800 (w), 756 (w), 744 (w), 706(w), 693(m) cm1; 'H-NMR (270 MHz) δ (CDC13) 7.76-7.63 (m, 2H), 7.43-7.20 (m, 9H), 7.27-7.12 (m, 3H), 7.13-7.01 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (s, • · • · · ···· ··
• · ·· ·
·· • ··
• • •
• • · •
+ · • 9 ·· 9 е « • ··
1Н), 4.54 (d, J - 12.1 Hz, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.352.18 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H), 2.05-1.65 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.31 (s, 1H) ppm.
Анализ: % Изчислен за C39H45N3O5S: C; 70.14, H; 6.79, N; 6.29. Намерен:С; 70.09, H; 6.88, N; 6.21.
Пример 2
Получаване на (2S,3S)-3-(6-MeTOKCH-l,33триметилоксиндол-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин дихлорид(Съединение 13) (i) . (28,38)-3-(2-метоксибензил)амино-2- фенилпиперидин (Съединение 7)
Това съединение се получава съгласно процедурата, показана в WO-93-01170.
(ii) . (28,38)-1-1ег1-бутоксикарбонил-3-(2- метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин (Съединение 8)
Към разбъркваната и ледено охладена смес на съединение 7 (10.0 g, 27.1 mmol), воден разтвор на 3.0 М NaOH (36.1 ml, 108.4 mmol) и tert-бутанол (15 ml) се прибавя (tertBuOCO)2O (Вос2О, 7.39 g, 33.8 mmol) на една порция. След разбъркване при стайна температура в продължение на цяла нощ, сместа се екстрахира с етил ацетат (50 ml хЗ). Събраните етил ацетатни екстракти се промиват с вода (хЗ) и наситен разтвор на NaCl (xl), сушат се (Na2SO4) и се концентрират in
vacuo до получаване на съединение 8 (11.27 g количествено) като светло жълт сироп.
IR v max (филм) 3350 (w), 1693 (s), 1605 (s), 1590 (m), 1492 (s), 755 (m) cm1;
'H-NMR (270 MHz) δ (CDC13) 7.58 (br, d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.367.16 (m, 5H), 6.89 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.47 (br, s, 1H), 3.96 (dm, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J - 13.6 Hz, 1H),3.7O, (s,3H), 3.10-2.99 (m, 1H) 2.94 (dd,J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 3H), 1.41 (s, 9H) ppm. Полученият продукт се използва в следващия стадий без допълнително пречистване.
(iii)· (28,38)-3-амино-1-(еН-бутоксикарбонил-2фенилпиперидин (Съединение 9)
Смес на съединение 8 (11.27 g), 20 % Pd(OH)2/C (катализатор на Pearlman , 3.10 g) и МеОН (90 ml)ce разбърква в атмосфера от Н2 (балон) при стайна температура в продължение на цяла нощ. След като се прибави допълнително количество от 20 % Pd(OH)2/C, разбъркването продължава в атмосфера от Н2 (балон) при стайна температура за три дни. Катализаторът се отфилтрува с помощта на Celite и се промива напълно с МеОН. Съединените МеОН филтрат и промивни води се концентрират in vacuo до получаване на суровото съединение 9 (8.59 g количествено). Това съединение се разтваря в етанол (20 ml) и след това към този разтвор се прибавя при стайна температура затоплен разтвор на фумарова киселина (1.57 g, 13.5 mmol) в етанол (20 ml) на една порция. Когато сместа се търка с шпатула, настъпва бързо утаяване на бели твърди частици. След като се остави сместа да престои при 4 °C в хладилник в продължение на цяла нощ, отделените кристали се събират чрез филтруване, промиват се с ледено охладен етанол (xl) и се сушат при 50 °C до получаването на първото количество от (2S,3S)-3-aMHHO-l-(tertбутоксикарбонил)-2-фенилпиперидин семифумарат, съединение 10 (6.14 g, 67.8%) като бели къси игли. Обединените филтрат и промивни води се концентрират in vacuo до получаване на остатъчен твърд продукт (4.56 g), който се прекристализира из етанол и i-Pr2O, при което се получава второто количество от съединение 10 (6.14 g, 67.8%) като бели © къси игли. Температура на топене 165.7-168.8 °C; Анализ %:
Изчислен за C18H26N2O4 0.4 Н2О: С; 63.29, Н; 7.91, N; 8.20. Намерен:С; 63.34, Н; 8.22, N; 7.79.
След като суспензията на съединение 10 във вода се охлади ледено, 20% разтвор на NaOH се прибавя, докато сместа се алкализира. След това сместа се екстрахира с етил ацетат (хЗ). Събраните етил ацетатни екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCl (xl), сушат се (Na2SO4) и се концентрират in vacuo до получаване на чистото съединение 9 (0.95 g, 93.1%).
£ IR vmax (филм) 3370 (w), 3310 (w), 1695 (s), 1682 (s), 1807 (m),
1590 (w, рамо), 1494 (s), 1250 (s), 1180 (s), 1150 (s), 756 (m), 703 (s), cm1;
'H-NMR (270 MHz) δ (CDC13) 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 5H), 5.19 (br, d J = 6.2 Hz, 1H), 4.00 (dm, J = 13.0 Hz, 1H),3.253.05 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.83-1.56 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (br, s, 2H) ppm.
• ·
(iv) (2s, 38)-1-1еН-Бутоксикарбонил-3-(6-метокси-
1,3,3-триметилоксиндол-5-ил)метиламино-2фенилпиперидин (Съединение 11)
Редукционното алкилиране на съединение 9 със съединение 3 се извършва съгласно процедурите, съобщени от Abdel-Magid, A. F., Maryanoff, С. A. and Carson, К. G. (Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)).)). Към разбърквания ледено охладен разтвор на съединение 9 (0.504 g, 1.82 mmol) и на съединение 3 (0.468 g, 2.01 mmol) в сух CH2CI2 (17 ml) се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (NaB(OAc)3H) (0.579 g, 2.73 mmol) на една порция. След разбъркване на сместа при стайна температура в продължение на осем часа, се прибавят (NaB(OAc)3H) (0.30 g, 1.42 mmol) и оцетна киселина (0.104 ml, d 1.049, 1.82 mmol) и разбъркването продължава при стайна температура допълнително за три нощи. Сместа се прави основна с 10% воден разтвор на NaOH (9.0 ml) до pH 9-10 и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (хЗ). Събраният CH2CI2 слой и екстракти се промиват с воден разтвор на NaCl (х 1), сушат се (К2СО3) и се концентрират itt vacuo до получаване на безцветен сироп (1.06 g). Последният се пречиства посредством пламъкова хроматография над силикагел (Merck Kieselgel 60, 30 g). Елуирането с СН2С12 МеОН (200:1-150:1-100:1) дава съединение 11 (0.644 g, 71.9%) като безцветен сироп.
IR v тах (филм) 3345 (w), 1715 (s), 1695 (s), 1681 (s), 1625 (s), 1604 (s), 1508 (s), 886 (m), 820 (m), 732 (s), 703 (s), cm1; ’H-NMR (270 MHz) δ (CDC13) 7.60 (br, d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.387.23 (m, 3H), 7.00 (s, IH), 6.36 (s, IH), 5.57-5.45 (m, IH), 4.033.89 (m, IH), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, IH), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, IH), •Тб • · · «
3.74 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11-2.90 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H),
1.74-1.45 (m,3H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (s, 2H), 1.31 (s, 3H) ppm.
(v). (2 S, 38)-3-(6-Меюкси-1,3,3-три метил оксиндол-5- ил)метиламиио-2-фенилпиперидин (Съединение 12)
Към разбърквания ледено охладен разтвор на съединение 11 (0.64 g, 1.31 mmol) в етил ацетат (0.5 ml) се прибавя на капки концентрирана НС1 (2.0 ml). Сместа се охлажда на ледена баня и след това се алкализира с воден разтвор на 20 % NaOH (са. 8.0 ml). Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етил ацетат (хЗ). Събраните етил ацетатен слой и екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCl (xl), сушат се (К2СО3) и се концентрират in vacuo до получаване на съединение 12 (0.48 g, 93.6%) като безцветен сироп.
IR v тах (филм) 3330 (т), 1710 (s), 1620 (s), 1600 (s), 1500 (s), 1250 (s), 1125 (s), 1060 (m) cm1;
‘H-NMR (270 MHz) δ (CDC13) 7.38-7.17 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.54 (s,3H), 3.40 (d,J= 13.7 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, lH),3.17(s, 3H), 2.85 (ddd, J =2.4, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 12.6, 12.6, 3.1 Hz, 1H), 2.14 (dm, J = 12.6 Hz, 1H), 1.93 (ddddd, J = 12.6, 12.6, 12.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 1.69 (br, s, 2H), 1.61 (dddd, J = 12.6, 12.6, 3.7, 3.7 Hz, 1H), 1.42 (dm, J = 12.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ppm. Полученият продукт се използва в следващия стадий на образуване на сол без понататъшно пречистване trinr·'-“- -·
• · · · · · · • ·· · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· (vi). (2S, 3S)-3-(6-MeTOKCH-l,3,3-триметилоксиндол-5ил)метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 13)
Към разтвора на съединение 12 (0.48 g, 1.22 mmol) в метанол (0.5 ml) се прибавя в излишък количество от Хидроген хлорид Метанолов реагент 10 (Tokyo Kasei, 6.0 ml). След изпаряването на разтворителя МеОН под вакуум, останалата твърда фаза се прекристализира из MeOH-Et2O. Прекристализираната смес се оставя да престои при 4 °C в хладилник в продължение на три нощи. Отделените кристали се събират чрез филтруване, промиват се с EtjO (х2) и се сушат под вакуум при 50 °C до получаването на съединение 13 (0.401 g, 70.4%) като бял прах. Температура на топене 223.7-239.7 °C; IR v тах (нуйол) 2900-2200 (br, s), 1718 (s), 1710 (s), 1630 (s), 1605 (m), 1565 (s), 1505 (s), 1250 (s), 1180 (s), 1129 (s), 1060 (m), 900 (m), 850 (m), 824 (m), 765 (m), 750 (s), 692 (s) cm1.
Анализ: % Изчислен за C24H33N3O2CI: C; 61.80, Η; 7.13, N; 9.01. Намерен:С; 61.67, Η; 7.13, Ν; 9.0.
Пример 3
Получаване на (28,38)-2-Дифенилметил-3-(6-метокси-1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-
1-азабицикло|2.2.2]октан (Съединение 17) (’)· 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дихидохинолин (Съединение 14)
Получаването на съединение 14 от 6-метоксихинолин се извършва съгласно процедурата, изложена в ЕР 385662. Смес от 6-метоксихинолин (16 g, 100 mmol) и диметил сулфат (13 g, 100 mmol) в бензен (50 ml) се нагрява на обратен хладник в
.‘·:·4£ .: .: . ·. .:
• * · · · · « · · ···· ·· ··· ··· ·· ···
продължение на 1 час. След като реакционната смес се охлади до стайна температура, полученият оранжев разтвор се отдекантира. Получената сол се промива с бензен (30 ml х 3). Тази сол се разтваря във вода (50 ml) и разтворът се промива с бензен (30 ml). Този разтвор и разтвор на NaOH (12 g, 300 mmol) във вода (50 ml) се прибавят към сместа на калиев ферицианид (66 g, 200 mmol) във вода и CH2CI2 при стайна температура в продължение на 15 минути. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 часа. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира трикратно с CH2CI2 (150 ml). Събраните екстракти се сушат над Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт се пречиства посредством прекристализация из етил ацетат/хексан до получаването на съединение 14 (12 g, 63 mmol, 63%) като светло жълто кристално вещество.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.70-6.70 (m, 5H), 3.88 (s, ЗН),
3.72 (s, ЗН) ppm.
(ii). 6-метокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидохинолин (Съединение 15)
Смес на съединение 14 (3.0 g, 16 mmol), 10% Pd-C (0.7 g) и етанол (20 ml) се нагрява в автоклав при 100 °C при 50 атмосфери Н2 в продължение на 15 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира in vacuo, като се получава суров твърд продукт. Последният се пречиства посредством прекристализация из МеОН до получаването на съединение 15 (1,28g, 9.4 mmol, 53%) като безцветно кристално вещество.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 6.96-6.68 (m, ЗН), 3.79 (s, ЗН), 3.33 (s, ЗН), 2.95-2.56 (m, 4H) ppm.
(iii) · 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидохинолин-7-карбоксалдехид (Съединение 16)
Това съединение се получава от съединение 15 по процедура аналогична на използваната процедура за получаването на съединение 3.
‘H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.44 (s, ΙΗ), 7.42 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.97 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7 Hz) ppm.
(iv) . (28,38)-2-Дифенилметил-3-(6-метокси-1-метил-2- око-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)метиламино-1-азабицикло[2.2.2]октан (Съединение 17)
Това съединение се получава от съединение 16 и съединение 4 по процедура аналогична на използваната процедура за получаването на съединение 5. Температура на топене 136-139 °C.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.38-6.43 (m, 12H), 4.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.75-2.55 (m, 13H), 3.54 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.16-1.20 (m, 4H) ppm.
Анализ: % Изчислен за C32H37N3O2.0.25H2O: C; 76.84, H; 7.56, N; 8.40.
Намерен:С; 76.81, H; 7.45, N; 8.41.
4«..1 ,1 iHMottBW
Пример 4
Получаване на (28,38)-2-Дифенилметил-3-(6-метокси-1метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7-ил)метиламино-1азабицикло|2.2.2|октан (Съединение 19) (i) . 6-метокси-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидохинолин-7- карбоксалдехид (Съединение 18)
Смес от съединение 16 (2.0 g, 9.0 mmol), DDQ (9.0 g, 40 mmol) и диоксан (100 ml) се разбъркват и нагряват при 140 ОС в продължение на два дни. След като реакционната смес се охлади до стайна температура, сместа се филтрува и филтратът се концентрира in vacuo. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, при което се получава съединение 18 (0.7 g, 31 mmol, 35%) като светло жълто кристално вещество.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.57 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.64 (d, J = 10 Hz, IH), 6.84 (d, J = 10 Hz, IH), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) ppm.
(ii) . (28,38)-2-Дифенилметил-3-(6-метокси-1-метил-2- оксо-1,2-дихидрохинолин-7-ил)метиламино-1азабицикло|2.2.2|октан (Съединение 19)
Това съединение се получава от съединение 18 и съединение 4 по процедура аналогична на използваната процедура за получаването на съединение 5. Температура на топене 125-128 °C.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.61-6.63 (m, 14H), 4.47 (d, J = 12 Hz, IH), 3.75-2.55 (m, 9H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.14-1.20 (m, 4H) ppm.
·« ·*· · • :?1· • ♦ * • · · · · · « • ·· •· • ·· • · ·
Анализ: % Изчислен за C32H35N3O2.O.5H2O.O.4 (2-пропанол): С;
75.71, И; 7.50, N; 7.98.
Намерен:С; 75.41, Н; 7.50, N; 7.91.
Пример 5
Получаване на (28,38)-3-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидин дихлорид (Съединение 21) (i). (28,38)-2-Фенилпиперидин-3-амин дихлорид (Съединение 20)
Това съединение се получава аналогично на процедурата, която е показана в ЕР-558156.
(ii). (28,38)-3-(6-метокси-1-метил-2-оксо-
1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 21)
Смес от съединение 20 (250 mg, 1 mmol), съединение 16 (220 mg, 1 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (400 mg, 1.9 mmol) в CH2CI2 (10 ml) се разбъркват при стайна температура в продължение на 24 часа, прекъсва се реакцията чрез прибавяне на воден разтвор на ИаНСОз и се екстрахира три пъти с CH2CI2. Събраните екстракти се сушат над Na2SO4 и се концентрират in vacuo. Суровият остатък се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, при което се получава свободната основа на съединение 21. Солта се превръща в дихлоридна с помощта на НС1-МеОН, която след това се промива с IPA, при което се получава съединение 21 (100 mg, 0.22 mmol, 22%) като безцветно кристално вещество. Температура на топене 265-268 °C;
£
IRvmax (KBr) 3415,2935, 1673, 1647, 1556, 1513, 1469, 1452, 1430, 1366, 1249, 1185, 1163, 1065, 1027 cm'.
'H-NMR (270 MHz) δ (свободна основа; CDC13) 7.43-6.52 (m, 7H), 4.00-3.28 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.96-1.45 (m, 10H) ppm.
Анализ: % Изчислен за C23H29N3O2.2HC1.0.5H2O: С; 59.87, Н; 6.99, N; 9.11.
Намерен:С; 59.82, Н; 7.37, N; 9.23. Полученото съединение бе подложено на количествен анализ на свързване с IM-9, на изследване за теста за потропвания, индуцирани от [Sar9, Met(O2)] Р-субстанция и на свързване с верапамил, както е описано по-горе, като се получават резултати по-ниски от 0.1 пМ, 52% (% инхибиране при 0.3 mg/kg) и по-високи от 3000 пМ, респективно.
Пример 6
Получаване на (28,38)-3-(6-Изопропокси-1-метил-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 26) (’)· 6-Хидрокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин (Съединение 22)
Към разбърквания разтвор на съединение 15 (500mg, 2.61 mmol) в CH2CI2 (7 ml) се прибавя BBr3 (1М в СН2С12,5.74 ml, 5.74 mmol) при стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа. Сместа се излива в ледена вода. Водният слой се екстрахира с етил ацетат (х2). Събраните органични слоеве се промиват с наситен воден разтвор на NaCl , сушат се (MgSO4), филтруват се и се концентрират, при което
се получава съединение 2 (350 mg, 76%) като безцветни кристали.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 6.85 (1Н, d, J = 8.4 Hz), 6.75-6.70 (m, 2H), 3.34 (3H, s), 2.86 (2H, t, J - 7.1 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.1 Hz) ppm.
(ii) . 6-Изопророкси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин (Съединение 23)
Към разбърквания разтвор на съединение 22 (350 mg, 1.98 mmol) и 2-йодпропан (0.590 ml, 5.93 mmol) в ацетон (16 ml) се прибавя Cs2CO3 (2.90 g, 8.91 mmol) и се нагрява при 55 °C в продължение на 3 часа. Сместа се филтрува през Celite и се промива с ацетон. Филтратът се концентрира, при което се получава суровото съединение 23. Последното се разрежда с етил ацетат, промива се с вода, с наситен воден разтвор на NaCl, суши се (MgSO4) и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез SiO2 хроматография, при което се получава съединение 23 (382 mg, 88%) като безцветно масло.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 6.88 (1Н, d, J = 8.4 Hz), 6.80-6.70 (m, 2H), 4.49 (1H, hep, J = 5.9 Hz), 3.33 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.66-2.59 (2H, m), 1.33 (6H, d, J = 5.9 Hz) ppm.
(iii) . 6-Изопророкси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-7-карбоксалдехид (Съединение 24)
Към разбърквания разтвор на съединение 23 (382 mg, 1.98 mmol) в СН2С12 (10 ml) се прибавя TiCl4 (0.41 ml, 3.83 mmol) при -20 °C. След като реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути, се прибавя С12СНОМе (0.35 ml, 3.83 mmol) при -20 °C и се разбърква в продължение на 2 часа.
След като се прибави вода, реакционната смес се екстрахира с СН2С12 (хЗ). Събраните екстракти се сушат (MgSO4), филтруват се.и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез SiO2 хроматография, при което се получава съединение 24 (391 mg, 91%) като светло жълти кристали.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.44 (IH, s), 7.41 (IH, s), 6.84 (IH, s), 4.65 (IH, hep, J = 5.9 Hz), 3.36 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz ), 1.40 (6H, d, J = 5.9 Hz) ppm.
(iv). (28,38)-1-4еН-Бутоксикарбонил-3-(6изопропокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2фенилпиперидин(Съединение 25)
Смес на съединение 9 (436 mg, 1.58 mmol), съединение 24 (390 mg, 1.58 mmol), натриев триацетоксиборохидрид (670 mg, 3.16 mmol) и СН2С12 (8 ml) се разбъркват в атмосфера от азот при стайна температура в продължение на 2 часа. След прибавянето на воден разтвор на NaHCO3, сместа се екстрахира три пъти с СН2С12. Събраните екстракти се сушат над MgSO4 и филтруват се и се концентрират. Продуктът се пречиства чрез SiO2 хроматография, при което се получава съединение 25 (698 mg, 87%) като безцветно масло.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.58 (2Н, d, J = 7.0 Hz), 7.37-7.22 (ЗН, m), 6.88 (IH, s), 6.64 (IH, s), 5.54-5.42 (IH, m), 4.45 (IH, hep, J = 5.9 Hz), 4.02-3.78 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.12-2.92 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.61 (2H, t, J - 7.3 Hz), 1.95-1.30 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.26 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.24 (3H, d, J = 5.9 Hz) ppm.
• ♦ · • · · ···· ··
(vi). (28,38)-3-(6-Изопропокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 26)
Към разтвор на съединение 25 (312 mg, 0.615 mmol) в етил ацетат (6 ml) се прибавя в излишък количество от Хидроген хлорид Метанолов реагент 10 (Tokyo Kasei, 3.0 ml). Цместа се разбърква в продължение на 4 часа и след това се изпарява in vacuo, останалата твърда фаза се прекристализира из MeOH-Et2O, при което се получава съединение 26 (140 mg, 47%) като бяло кристално вещество.
Температура на топене 249-251 °C;
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа; CDC13) 7.40-7.18 (5Н, т), 6.63 (1Н, s), 4.31 (1Н, hep, J = 6.2 Hz), 3.89 (1Н, d, J = 2.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.41 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.42-3.20 (1H, m), 3.20 (3H, s), 2.95-2.75 (4H, m), 2.64-2.55 (2H, m), 2.222.10 (1H, m), 1.98-1.82 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m), 1.52-1.39 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 5.9Hz), 1.12 (3H, d, J = 5.9Hz) ppm. IRvmax(KBr) 3420, 2915,2650, 2460, 1666, 1513, 1468, 1436, 1404, 1372, 1130,964 cm'.
Анализ: % Изчислен за C25H35N3O2 Cl2: C; 62.50, H; 7.34, N; 8.75. ,
Намерен:С; 62.12, H; 7.58, N; 9.04.
ΜΐΙ·ΜΜΜΙΙ
Пример 7
Получаване на (28,38)-3-(6-Метокси-1-метил-2-оксо-1,2дихидрохинолин-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидин дихлорид(Съединение 28) (i). (28,38)-1-1еН-Бутоксикарбонил-3-(6-Метокси-1метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7ил)метиламино-2-фенил пиперидин (Съединение 27)
Това съединение се получава от съединение 18 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11. 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.70-6.66 (9Н, m), 5.52 (1Н, br),
4.10- 3.62 (ЗН, m), 3.77 (ЗН, s), 3.68 (ЗН, s), 3.30-2.92 (2H, m),
2.10- 1.30 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. Полученият продукт се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване.
(i i). (28,38)-3-(6-Метокси-1-метил-2-оксо-1,2дихидрохинолин-7-ил)метиламино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 28)
Това съединение се получава от съединение 27 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 260-263 °C; 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа; CDC13) 7.60-6.62 (9Н, т), 3.95-2.75 (6Н, т), 3.61 (ЗН, s), 3.54 (ЗН, s), 2.23-1.42 (4Н, т) ррт.
Анализ: % Изчислен за C23H27N3O2 .2НС1 .Н2О: С; 58.98, Н; 6.67, N; 8.97.
Намерен:С; 58.71, Η; 6.97, Ν; 8.72.
Пример 8
Получаване на (28,38)-3-(1-Изопропил-6-метокси-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 33) (i). 6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин
(Съединение 29)
Това съединение се получава съгласно процедурата описана в J. Med. Chem., 30, 295 (1987).
(ii). 1-Изопропил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин (Съединение 30)
Към разбърквания разтвор на съединение 29 (560 mg, 3.0 mmol) и 2-йодпропан (1.0 g, 6.0 mmol) в DMF (5 ml) се прибавя NaH (240 mg, 6.0 mmol) и се нагрява при °C в продължение на 3 часа. Сместа се разрежда с вода, екстрахира се с СН2С12 (50 ml) три пъти. Комбинираните екстракти се сушат над Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава съединение 30 (290 mg, 1.3 mmol, 44%) като светло жълти кристали.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.10-6.70 (m, ЗН), 4.68 (hep, 1H, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.84-2.50 (m, 4H), 1.50 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm.
ММ···· ··. “58 (iii). 1-Изоп ропил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-карбоксалдехид (Съединение 31)
Това съединение се получава от съединение 30 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.43 (s, IH), 7.57 (s, IH), 6.82 (s.
IH), 4.67 (hep, IH, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.51 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm.
(iv). (28,38)-1-1ег1:-Бутоксикарбонил-3-(1-изопропил6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)метиламино-2-фенил пиперидин (Съединение 32)
Това съединение се получава от съединение 31 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
“H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.65-7.60 (7Н, m), 5.48 (IH, br),
4.62 (IH, hep, J = 7 Hz), 4.03-3.75 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.14-2.48 (6H, m), 1.95-1.40 (4H, m), 1.48 (3H, d, J - 7 Hz), 1.47 (3H, d, J = 7 Hz), 1.40 (9H, s) ppm.
Полученият продукт се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване.
• · ···· ·· (v). (2S,38)-3-(1-Изопропил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 33)
Това съединение се получава от съединение 30 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3. Температура на топене 257-260 °C;
IR v тах (КВг) 3440, 2960, 2925, 1665, 1554, 1506, 1464, 1455, 1435, 1412, 1372, 1355, 1326, 1316, 1234, 1196, 1141, 1033 cm1.
ф ’H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа, CDCI3) 7.40-6.50 (7Н,
т), 4.55 (hep, IH, J = 7 Hz), 3.94-3.22 (4Н, т), 3.49 (ЗН, s), 2.902.47 (6Н, т), 2.20-1.38 (4Н, т), 1.46 (ЗН, d, J = 7 Hz), 1.46 (ЗН, t, J = 7 Hz) ppm.
Анализ: % Изчислен за C25H33N3O2 .2НС1 .Н2О: С; 60.24, Н; 7.48, N; 8.43.
Намерен:С; 60.46, Н; 7.77, N; 8.13.
Пример 9 Получаване на (28,38)-3-|(6-Дифлуорметокси-1-метил-2оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метил1амино-2. фенилпиперидин дихлорид (Съединение 37) (i). 6-Хидрокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-7-карбоксалдехид (Съединение 34)
Това съединение се получава от съединение 16 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 22.
• · • · · · · ·
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.89 (1H, s), 9.88 (1H, s), 7.07 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.39 (3H, s), 2.98-2.88 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m) ppm.
(ii) . 6-Дифлуорметокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-7- карбоксалдехид (Съединение 35)
Към разбърквания разтвор на съединение 34 (160 mg, 0.78 mmol) и NaOH (200 mg, 5.0 mmol) в диоксан-Н2О (10 ml) се пропуска C1CHF2 при 100 °C в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разрежда с СН2С12. Той се промива с вода и воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава съединение 35 (20 mg, 0.078 mmol, 10%) като светло жълти кристали.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.34 (1Н, s), 7.49 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.64 (1H, t, J = 72.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.05-2.95 (2H, m), 2.73-2.63 (2H, m) ppm.
(iii) . (28,38)-3-1(6-Дифлуорметокси-1-метил-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метил1амино-2фенилпиперидин (Съединение 36)
Това съединение се получава от съединение 35 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11. 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.62-7.53 (2Н, m), 7.38-7.23 (ЗН, m), 6.95-6.91 (2Н, m), 6.42 (1Н, t, J = 74.4 Hz), 5.52-5.43 (1H, m),
• · · • « · · ··
4.02-3.88 (ЗН, m), 3.29 (ЗН, s), 3.12-2.94 (2Н, m), 2.90-2.82 (2Н, m), 2.00-1.40 (4Н, m), 1.40 (9Н, s) ppm.
(iv). (28,38)-3-[(6-Дифлуорметокси-1-метил-2оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)метил|амино-2-фенилпиперидин дихлорид (Съединение 37)
Това съединение се получава от съединение 36 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 238-240 °C;
IRvmax (КВг) 3440, 2930,2763,2475, 1681, 1521, 1431, 1116, 1041 cm1.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа, CDC13) 7.42-7.22 (5Н, m), 6.83 (1Н, s), 6.75 (1H, s), 6.25 (1H, t, J = 74.3 Hz),4.03-3.98 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.42-3.33 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.19 (1H, s), 2.98-2.76 (4H, m), 2.65-2.55 (2H, m),
2.20-1.50 (4H, m) ppm.
Анализ: % Изчислен за C23H27F2N3O2 .2HC1 : C; 56.56, H; 5.98, N; 8.60.
Намерен:С; 56.28, H; 6.05, N; 8.39.
• · · • · · ···· ♦· 9 *· · •· • ·· •· • ·· ♦
Пример 10
Получаване на (2S,3S)-3-[|(6-MeTOKCH-l-(2,2,2трифлуорметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)1 метил 1амино-2-фенилпиперидин дихлорид (Съединение 41) (i). 6-метокси-1-(2,2,2-трифлуорметил)-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин (Съединение 38)
Това съединение се получава от съединение 29 и CH3SO3CH2CF3 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 30.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 6.98 (1Н, d, J = 8.4 Hz), 6.80-6.72 (2H, m), 4.61 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.80 (3H, s), 2.95-2.87 (2H, m), 2.75-2.67 (2H, m) ppm.
(φ (ϋ)· 6-метокси-1-(2,2,2-трифлуорметил)-2-оксо1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-карбоксалдехид (Съединение 39)
Това съединение се получава от съединение 38 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.43 (1Н, s), 7.53 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.68 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.05-2.96 (2H, m), 2.78-2.69 (2H, m) ppm.
(iii). (28,38)-3-1И6-метокси-1-(2,2,2-трифлуорметил)-2- оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)]метил1амино-2-(Ьенилпиперидин (Съединение 40) ·· ···< · · е· • · пЧ ·· ·· · ··· • Ч-7 · 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 · · · ·· ···· 99 999 I·· ·· ···
Това съединение се получава от съединение 39 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.60-7.50 (2Н, m), 7.35-7.18 (ЗН, m), 6.98 (1Н, s), 6.63 (1H, s), 5.53-5.38 (1H, m), 4.70-4.50 (2H, m), 3.98-3.70 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.08-2.80 (4H, m), 2.70-2.62 (2H, m), 1.90-1.40 (4H, m), 1.39 (9H, s) ppm.
(iv). (28,38)-3-1И6-метокси-1-(2,2,2-трифлуорметил)-2оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)1метил1амино-2-фенилпиперидин дихлорид (Съединение 41)
Това съединение се получава от съединение 40 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 243-245 °C;
IR v тах (КВг) 3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154, 1037 cm1.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа, CDC13) 7.42-7.22 (5Н, т), 6.87 (1Н, s), 6.53 (1Н, s), 4.82-4.48 (2Н, т), 3.95 (1Н, d, J = 2.2 Hz), 3.65 (1Н, d, J = 14.3 Hz), 3.54 (3H, s), 3.41 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.40-3.30 (1H, m), 2.95-2.80 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m),
2.20-1.95 (2H, m), 1.73-1.45 (2H, m) ppm.
Анализ: % Изчислен за C24H28F3N3O2 .2HC1 : C; 55.39, H; 5.81, N; 8.07.
Намерен:С; 55.05, H; 5.87, N; 8.08.
.·*.·6’4 .:
• · 4 • · · k • · · « ···· ·· ·«
Пример 11
Получаване на (2S,3S)-3-|[l-MCTH.n-6-(2,2,2трифлуоретокси)-2-оксо-1,2,3,4-тетрахид рохинолин-7ил)]метил|амино-2-фенилпиперидин дихлорид (Съединение 45) (i) · 1 -метил-6-(2,2,2-трифлуоретокси)-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин (Съединение 42)
Това съединение се получава от съединение 21 и CH3SO3CH2CF3 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 23. 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDCl3) 6.95-6.78 (ЗН, m), 4.33 (2Н, q, J = 8.1 Hz), 3.34 (ЗН, s), 2.93-2.84 (2H, m), 2.68-2.59 (2H, m) ppm.
(ii) · 1-метил-6-(2,2,2-трифлуоретокси)-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-7-карбоксалдехид (Съединение 43)
Това съединение се получава от съединение 42 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3. Полученият продукт се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване.
(iii) · (2S,3S)-3-f| 1 -метил-6-(2,2,2-трифлуоретокси)-2- оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)]метил]амино-2-фенилпиперидин (Съединение 44)
Това съединение се получава от съединение 43 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
• · • · · ·
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.64-7.52 (2H, m), 7.36-7.22 (ЗН, m), 6.91 (IH, s), 6.63 (IH, s), 5.52-5.42 (IH, m), 4.29 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.02-3.90 (IH, m), 3.93-3.78 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.122.88 (2H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 2.67-2.57 (2H, m), 1.98-1.50 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm.
(iv). (28,38)-3-1П-метил-6-(2,2,2-трифлуоретокси)-2оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)1метил|амино-2-фенилпиперидин дихлорид © (Съединение 45)
Това съединение се получава от съединение 44 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 239-240 °C;
IR v тах (КВг) 3440, 2955, 2775, 1650, 1520, 1471, 1454, 1292, 1245, 1158 cm'.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа, CDC13) 7.38-7.20 (5Н, т), 6.67 (IH, s), 6.55 (IH, s), 4.13 (2Н, q, J = 8.4 Hz), 3.95 (IH, d, J= 1.8 Hz), 3.60 (IH, J= 14.3 Hz), 3.41 (IH, d, J = 14.3 Hz), 3.38ф 3.27 (IH, m), 3.19 (3H, s), 2.96-2.77 (4H, m), 2.65-2.57 (2H, m),
2.20-2.07 (IH, m), 2.00-1.37 (3H, m) ppm.
Анализ: % Изчислен за C24H28F3N3O2 .2HC1 : C; 51.80, H; 6.16, N; 7.55.
Намерен:С; 51.45, H; 5.91, N; 7.38.
·· · · ·· · • · w ·· ·· · · ·· • · · · · · · • ·· · ·····
9· 9 · ·*· ···· ·· ··· ··· ·· ···
Пример 12
Получаване на (28,38)-3-|(6-метокси-1-метил-2-тиоксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 49) (i) . 6-метокси-1 -метил-2-тиоксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин (Съединение 46)
Към разбърквания разтвор на съединение 15 (350 mg, 1.83 mmol) в толуен (5 ml) се прибавя реагента на Lawesson (407 mg, 1.01 mmol) и се нагрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, при което се получава съединение 46 (363 mg, 1.75 mmol, 96%) като бяло твърдо вещество.
’H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.06 (1Н, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.21-3.14 (2H, m), 2.81-2.74 (2H, m) ppm.
(ii) . (2S,3S)-1- (еН-Бутоксикарбонил-З-Кб-метокси-!- метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрахид рохинолин-7ил)метил]амино-2-фенилпиперидин (Съединение 48)
Това съединение се получава от съединение 47 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.60-7.53 (2Н, m), 7.36-7.23 (ЗН, m), 7.04 (1Н, s), 6.60 (1H, s), 5.53-5.45 (1H, m), 3.99-3.89 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.19-3.12 (2H, m), 3.11нМЙМ
2.92 (2Н, m), 2.78-2.70 (2Н, m), 1.90-1.50 (4Н, m), 1.40 (9Н, s) ppm.
(iv). (2S,3S)-3-|(6-ivieTOKCH-l-метил-2-тиоксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 49)
Това съединение се получава от съединение 48 по процедура аналогична на използваната процедура при © получаването на съединение 26.
Температура на топене 245-246 °C;
IRvmax(KBr) 3445,2930, 2680, 1561, 1477, 1434, 1259, 1105 cm1.
'Н-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа, CDC13) 7.33-7.21 (5Н, m), 6.82 (1Н, s), 6.50 (1H, s), 3.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.55 (3H, s), 3.43 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.33-3.24 (1H, m), 3.17-3.10 (2H, m), 2.88-2.67 (4H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 2.03-1.80 (1H, m), 1.75-1.55 (1H, m), 1.54-1.42 (1H, m) ppm.
Анализ: % Изчислен за C23H29N3OS .2HC1.0.1 H2O : C; 58.46, Η; 6.88, N.; 8.82.
Намерен:С; 58.74, Η; 6.69, Ν; 8.93.
4.
9·9·
Пример 13
Получаване на (2S,3S)-3-I(7-MeTOKCH-l-метил-2-оксо-2,3,4,5тетрахидро-1Н-бензазепин-8-ил)метил1амино-2 фенилпиперидин дихлорид (Съединение 54)
(i) . 7-метокси-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н- бензазепин(Съединение 50)
Към разбърквания разтвор на 6-метокси-1-тетралон (1.0 g, 5.7 mmol) в СН2С12 (50 ml) се прибавя концентрирана H2SO4 (5 ml) при 0° С и след това NaN3 се прибавя постепенно в продължение на 30 минути. Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда, алкализира се с воден разтвор на NaOH и се екстрахира с СН2С12. Органичните слоеве се събират, сушат се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, при което се получава съединение 50 (0.10 g, 0.52 mmol, 9.2%) като бяло твърдо вещество.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.65 (1Н, br. s), 6.96-6.88 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.37-2.15 (4H, m) ppm.
(ii) . 7-метокси-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Нбензазепин-8-карбоксалдехид (Съединение 51)
Това съединение се получава от съединение 50 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3. Полученият продукт се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване.
(hi). 7-метокси-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Нбензазепин-8-карбоксалдехид (Съединение 52)
Това съединение се получава от съединение 51 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 30.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.43 (1Н, s),7.63 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.82-2.74 (2H, m), 2.38-2.13 (4H, m) ppm.
(iv) . (2S,38)-3-1(7-метокси-1-метил-2-оксо-2,3,4,5- тетрахидро-1Н-бензазепин-8-ил)метил1амино-2фенилпиперидин(Съединение 53)
Това съединение се получава от съединение 52 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11. 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.62-7.55 (2Н, m), 7.38-7.22 (ЗН, m), 7.01 (1Н, s), 6.60 (1H, s), 5.53-5.45 (1H, m), 4.00-3.72 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.12-2.92 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.30-2.05 (4H, m), 1.92-1.40 (4H, m), 1.40 (9H, s)ppm.
(v) . (2S,38)-3-[(7-метокси-1-метил-2-оксо-2,3,4,5- тетрахидро-1Н-бензазепин-8-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихлорид (Съединение 54)
Това съединение се получава от съединение 53 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 236-238 °C;
IR ν П1ах (КВг) 3445, 2935, 2740, 1656, 1508, 1435, 1248, 1166 cm1.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа, CDC13) 7.43-7.25 (5Н, m), 6.82 (1Н, s), 6.50 (1H, s), 4.12-4.08 (1H, m),3.70 (1H, d, J =
13.9 Hz), 3.58-3.43 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.00-2.86 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 2.30-2.00 (6H, m), 1.75-1.54 (2H, m) ppm.
Анализ: % Изчислен за C24H31N3O2.2HC1.0.5 H2O : C; 60.63, Η; 7.21, Ν; 8.84.
Намерен:С; 60.95, Η; 7.11, Ν; 8.87.
Пример 14
Получаване на (28,38)-3-|(7-Метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-6-ил)метил]амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 59) (Ϊ). 7-Метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин (Съединение 55)
Това съединение се получава съгласно процедурата описана в (Chem. Pharm. Bull., 9, 970 (1961)).
(ii). 7-Метокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин (Съединение 56)
Това съединение се получава от съединение 55 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 30.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.06 (1Н, d, J = 8.8 Hz), 6.57-6.48 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.86-2.58 (2H, m) ppm.
(iii) . 7-Метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-6-карбоксалдехид (Съединение 57)
Това съединение се получава от съединение 56 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.35 (IH, s), 7.65 (IH, s), 6.52 (IH, s), 3.96 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.93-2.85 (2H, m), 2.70-2.62 (2H, m) ppm.
c (iv) . (28,38)-3-И7-Метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-6-ил)метил]амино-2 фенилпиперидин (Съединение 58)
Това съединение се получава от съединение 57 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11. ’H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.62-7.55 (2H, m), 7.36-7.22 (ЗН, m), 6.97 (IH, s), 6.44 (IH, s), 6.44 (IH, s), 5.53-5.46 (IH, m), 3.993.89 (IH, m), 3.85-3.69 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.10• 2.91 (2H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 1.88-1.52 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. , (v) . (2S,38)-3-|(7-Метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-6-ил)метил|амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 59)
Това съединение се получава от съединение 58 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 243-244 °C;
IR v max (KBr) 3450, 2940, 2785, 2700, 1697, 1578, 1427, 1260, 1169,1154 cm’1.
'H-NMR (270 MHz) δ (свободна основа;СОС13) 7.38-7.23 (5H, m), 6.72 (IH, s), 6.32 (IH, s), 3.91 (IH, d, J = 2.2 Hz), 3.61 (IH, d, J = 13.6 Hz), 3.50 (3H, s), 3.39 (IH, d, J - 13.6 Hz), 3.35-3.27 (IH, m), 3.32 (3H, s), 2.88-2.57 (6H, m), 2.20-2.12 (IH, m), 2.02-1.85 (IH, m), 1.70-1.55 (IH, m), 1.49-1.38 (IH, m) ppm.
Анализ: Изчислен за C23H29N3O2.2HC1: C, 61.06%, H, 6.91%, N, 9.29%. Намерен: C, 60.67%, H, 6.97%, N, 9.57%.
Пример 15
Получаване на (28,38)-3-И7-Метокси-1-метил-2-оксо-4трифлуорметил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-6ил)метил]амино-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (Съединение 65) (i) . 7-Метокси- -4-трифлуорметил-2-хинолон (Съединение 60)
Това съединение се получава съгласно процедурата © описана в (J. Org. Chem., 45, 2285 (1980)).
(ii) . 7-Метокси-1-метил-4-трифлуорметил-2-хинолон (Съединение 61)
Това съединение се получава от съединение 60 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 30.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.82-7.75 (IH, m), 6.95-6.83 (ЗН,
m), 3.94 (ЗН, s), 3.72 (ЗН, s) ppm.
(iii). 7-Метокси-1-метил-2-оксо-4-трифлуорметил-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин (Съединение 62)
Разтвор на 61 (200 mg, 0.78 mmol) в метанол (6 ml) се хидрогенира над 10% Pd-C при атмосферно налягане в продължение на 22 часа. Катализаторът се отфилтрува и се промива с метанол. Филтратът се концентрира, при което се получава 62 (190 mg, 0.75 mol, 96%) като бяло твърдо вещество.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65-6.58 © (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.60-3.42 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.07-2.83 (2H, m) ppm.
(v) . (28,38)-1-1ег1-Бутоксикарбонил-3-1(7-Метокси-1- метил-2-оксо-4-трифлуорметил-1,2,3,4тетрахидрохинолин-6-ил)метил]амино-2фенилпиперидин(Съединение 64)
Това съединение се получава от съединение 63 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
© 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.35 (1Н, s), 7.77 (1H, s), 6.58 (1H, s),.4.00 (3H, s), 3.65-3.51 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J = 16.9, 2.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz) ppm.
(vi) . (2S,3S)-3-1 (7-Метокси-1 -метил-2-оксо-4- трифлуорметил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-6ил)метил]амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 65)
Това съединение се получава от съединение 64 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
• · • 9 • · · · · ·
Температура на топене 255-256 °C;
IR v тах (КВг) 3430, 2935, 2660, 1680, 1626, 1416,1371, 1340, 1124,1113 cm·1.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа; CDC13) 7.37-7.22 (5Н, т), 6.81 и 6.78 ( общо 1Н, всеки един е s), 6.36 и 6.32 ( общо
1Н, всеки един е s), 3.93-3.88 (1Н, т), 3.70-3.53 (4Н, т), 3.463.24 (6Н, т), 3.02-2.75 (4Н, т), 2.17-2.05 (1Н, т), 2.03-1.38 (ЗН, т) ррт.
Анализ: % Изчислен за C24H28F3N3O3.2HC1: С, 55.39%, Н, © 5.81%, N, 8.07%. Намерен: С, 55.03%, Н, 5.99%, N, 7.91%.
Пример 16
Получаване на (28,38)-3-[(6-Метокси-1-метил-2-оксо-4Н-3,1бензоксазин-7-ил)метил]амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 70) (i). 6-Метокси-4Н-3,1-бензоксазин-2-он (Съединение 66)
Това съединение се получава съгласно процедурата ф описана в (J. Med. Chem., 30, 295 (1987)).
(ii)· 6-Метокси-1-метил-4Н-3,1-бензоксазин-2-он (Съединение 67)
Това съединение се получава от съединение 66 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 30.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 6.90-6.83 (2Н, m), 6.71-6.67 (1Н, m), 5.16 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.35 (3H, s) ppm.
(iii) . 6-Метокси-1-метил-2-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2- он (Съединение 68)
Това съединение се получава от съединение 67 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
*H-NMR(270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.46 (IH, s), 7.39 (IH, s), 6.81 (IH, s), 5.22 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.40 (3H, s) ppm.
(iv) . (28,38)-МегЬБутоксикарбонил-3-[(6-Метокси-1- метил-2-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-7ил)метил1амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 69)
Това съединение се получава от съединение 68 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.61-7.52 (2Н, m), 7.35-7.22 (ЗН, m), 6.85 (IH, s), 6.57 (IH, s), 5.55-5.43 (IH, m), 5.14 (2H, s), 4.00-
3.92 (IH, m), 3.91-3.87 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.09-
2.92 (2H, m), 1.92-1.50 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm.
(v) . (28,38)-3-[(6-Метокси-1-метил-2-оксо-4Н-3,1- бензоксазин-7-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 70)
Това съединение се получава от съединение 69 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 235-237 °C;
IRvmax(KBr) 3420, 2935,2665, 1728, 1564, 1508, 1481,1429, 1302,1037 cm’1.
·· • · · ·* * • : 7® ·: ·: : : ·:
• · · · · ·«·· • · · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ♦ ·« 'H-NMR (270 MHz) δ (свободна основа; CDC13) 7.35-7.20 (5Н, m), 6.61 (IH, s), 6.47 (IH, s), 5.11 (2H, s), 3.90-3.87 (IH, m), 3.65 (IH, d, J = 14.3 Hz), 3.53 (IH, s), 3.44 (IH, d, J = 14.3 Hz), 3.303.18 (IH, m), 3.21 (3H, s), 2.86-2.74 (2H, m), 2.18-2.07 (IH, m), 1.98-1.38 (3H, m) ppm.
Анализ: % Изчислен за C22H27N3O3.2HC1: C, 58.15%, H, 6.43%, N, 9.25%. Намерен: C, 57.83%, H, 6.36%, N, 9.18%.
Пример 17
Получаване на (28,38)-3-[(6-Метокси-1-метил-2-оксо-4Н-3,1бензотиазин-7-ил)метил|амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 75) (i) . 6-Метокси-4Н-ЗД-бензотиазин-2-он (Съединение 71)
Това съединение се получава съгласно процедурата описана в (J. Med. Chem., 30, 295 (1987)).
(ii) . 6-Метокси-1 -метил-4Н-3,1 -бензотиазин-2-он (Съединение 72)
Това съединение се получава от съединение 71 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 30.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 6.98 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (IH, dd, J =8.8, 2.9 Hz), 6.75 (IH, d, J = 2.9 Hz), 3.93 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.42 (3H, s) ppm.
• ·
99·· 99 (iii) . 6-Метокси-1-метил-2-оксо-4Н-3,1-бензотиазин-2- он (Съединение 73)
Това съединение се получава от съединение 72 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
‘H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.45 (IH, s), 7.52 (IH, s), 6.86 (IH, s), 3.99 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.43 (3H, s) ppm.
(iv) . (28,38)-14еН-Бутоксикарбонил-3-1(6-Метокси-1- метил-2-оксо-4Н-3,1-бензотиазин-7ил)метил1амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 74)
Това съединение се получава от съединение 73 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.62-7.54 (2Н, m), 7.37-7.22 (ЗН, m), 6.96 (IH, s), 6.62 (IH, s), 5.54-5.42 (IH, m), 4.02-3.90 (IH, m), 3.91 (2H, s), 3.82 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.10-2.93 (2H, m), 1.93-1.50 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm.
(v) . (28,38)-3-И6-Метокси-1-метил-2-оксо-4Н-3,1- бензотиазин-7-ил)1У1етил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 75)
Това съединение се получава от съединение 74 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 252-254 °C;
IR v max (КВг) 3450, 2935, 2655, 1647, 1562, 1514, 1470,1450,
1434, 1269, 1166, 1038 cm'’.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа; CDC13) 7.36-7.19 (5Н, т), 6.72 (1Н, s), 6.52 (1Н, s), 3.93-3.87 (ЗН, т), 3.64 (1Н, d, J = 14.3 Hz), 3.54 (ЗН, s), 3.43 (1Н, d, J - 14.3 Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 3.28 (3H, s), 2.87-2.74 (2H, m), 2.18-2.07 (1H, m), 2.00-1.40 (3H, m) ppm.
Анализ: % Изчислен за C22H27N2O3S .2HC1: C, 56.17%, Η, 6.21%, N, 8.93%. Намерен: C, 55.81%, Η, 6.37%, N, 8.67%.
Пример 18
Получаване на (28,38)-3-((7-Метокси-4-метил-3-оксо-3,4дихидро-1,4-бензотиатиадин-6-ил)метил)амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 79) (i) . 7-Метокси-4-метил-3-оксо-3,4-дихидро-1,4- бензотиадин (Съединение 76)
Това съединение се получава съгласно процедурата описана в (Indian. J. Chem. Sect. В., 29В, 297 (1990)).
(ii) . 7-Метокси-4-метил-3-оксо-3,4-дихидро-1,4- бензотиадин-6-карбоксалдехид (Съединение 77)
Това съединение се получава от съединение 76 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.40 (1Н, s), 7.53 (1H, s), 6.99 (1H, s), 3.93 (1H, s), 3.46 (2H, s), 3.45 (3H, s) ppm.
• · · • · · ···· ·· (iii) . (28,38)-1-1ег1-Бутоксикарбонил-3-((7-Метокси-4- метил-3-оксо-3,4-дихидро-1,4-бензотиадин-6ил)метил)амино-2-фенил пиперидин (Съединение 78)
Това съединение се получава от съединение 77 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.63-6.75 (7Н, m), 5.48(1Н, br), 4.06-2.94 (14 Н, m), 1.95-1.20 (4Η, m), 1.40 (9Н, s) ppm. Това съединение се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване.
(iv) . (28,38)-3-((7-Метокси-4-метил-3-оксо-3,4- дихидро-1,4-бензотиадин-6-ил)метил)амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 79)
Това съединение се получава от съединение 78 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 263-269 °C;
’H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа; CDC13) 7.39-6.99 (7Н, m), 3.92-2.75 (6Н, m), 3.52 (ЗН, s), 3.36 (2Н, s), 3.28 (ЗН, s), 2.201.40 (4Н, m) ppm.
• · · • · · ···· ·· ·· ·· · ··· • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ··· · ·· · · ···
Пример 19
Получаване на (28,38)-3-((7-Метокси-4-метил-3-оксо-3,4дихидро-1,4-бензоксадин-6-ил)метил)амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 83) (i) . 7-Метокси-4-метил-3-оксо-3,4-дихидро-1,4- бензокеадин (Съединение 80)
Това съединение се получава съгласно процедурата представена в Американския патент No. 4552956.
(ii) . 7-Метокси-4-метил-3-оксо-3,4-дихидро-1,4- бензоксадин-6-карбоксалдехид (Съединение 81)
Това съединение се получава от съединение 80 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
’H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.35 (1Н, s), 7.45 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.70 (2H, s), 3.91 (1H, s), 3.38 (3H, s) ppm.
(iii) . (28,38)-Мег1-Бутоксикарбонил-3-((7-Метокси-4- метил-3-оксо-3,4-дихидро-1,4-бензоксадин-6ил)метил)амино-2-фенилпиперидин (Съединение 82)
Това съединение се получава от съединение 81 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.63-6.49 (7Н, m), 5.50( 1Н, br), 4.56 (2Η, s), 4.00-2.90 (6Н, m), 3.67 (ЗН, s), 3.30 (ЗН, s), 1.901.30 (4Н, m), 1.40 (9Н, s) ppm. Това съединение се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване.
• · · · ♦ »·· ··· · · ··· (, iv). (28.38)-3-((7-Мегокси-4-метнл-3-оксо-3.4д11хидро-1,4-беизоксадин-6-ил)метил)амино-2фснплпиперидин дихидрохлорид (Съединение 83)
Това съединение се получава от съединение 82 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 263-267 °C; 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа; CDCI3) 7.36-6.39 (7Н, © т), 4.55 (2Н, s), 3.92-2.72 (6Н, т), 3.49 (ЗН, s), 3.21 (ЗН, s),
2.20-1.37 (4Н, т) ррт.
Пример 20
Получаване на (28,38)-3-[(6-Метокси-1,3,3-триметил-2тиоксо-2,3-Дихидроиндол-5-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 87) (i) . 6-Метокси-1,3,3-триметил-2-тиоксо-2,3-дихидро- индол (Съединение 84) © Това съединение се получава от съединение 2 по процедура аналогична на използваната процедура за получаване на съединение 46.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.19 (1Н, d, J = 8.4 Hz), 6.72-6.55 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.63 (3H, s), 1.41 (6H, s) ppm.
(ii) . 6-Метокси-1,3,3-триметил-2-тиоксо-2,3- дихидроиндол-5-карбоксалдехид (Съединение 85)
9 9
9 9
9999 99
Това съединение се получава от съединение 84 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
’H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.42 (1Н, s), 7.76 (1H, s), 6.60 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.68 (3H, s), 1.42 (6H, s) ppm.
(iii). (28,38) 1-4еН-Бутоксикарбонил-3-И6-Метокси-
1,3,3-триметил-2-тиоксо-2,3-дихидроиндол-5-
ил)метил]амино-2-фенилпиперидин (Съединение 86)
Това съединение се получава от съединение 85 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
’H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.64-7.56 (2Н, m), Ί3Ί-Ί22 (ЗН, m), 7.11 (1Н, s), 6.51 (1H, s), 5.57-5.44 (1H, m), 3.98-3.70 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.13-2.92 (2H, m), 1.90-1.40 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.37 (3H, s) ppm.
(iv). (28,38)-3-|(6-Метокси-1,3,3-триметил-2-тиоксо-
2,3-дихидроиндол-5-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 87)
Това съединение се получава от съединение 86 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Температура на топене 234-236 °C;
IR v тах (КВг) 3435, 2970, 2934, 2685, 1627, 1559, 1447, 1430, 1370, 1278, 1056 ст’1.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа; CDC13) 7.37-7.23 (5Н, т), 6.89 (1Н, s), 6.40 (1Н, s), 3.91 (1Н, d, J = 2.2 Hz), 3.67 (1Н, d, ····
J = 13.9 Hz), 3.62 (ЗН, s), 3.57 (ЗН, s), 3.42 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.33-3.22 (1H, m), 2.88-2.73 (2H, m), 2.19-1.35 (4H, m), 1.35 (3H, s), 1.34 (3H, s) ppm.
Анализ: % Изчислен за C24H3]N2OS .2HC1: C, 59.74%, H, 6.89%, N, 8.71%. Намерен: C, 60.02%, H, 6.91%, N, 8.64%.
Пример 21
Получаване на (28,38)-3-1(7-Метокси-1-метил-2-тиоксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин-6-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 91) (i) . 7-Метокси-1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин (Съединение 88)
Това съединение се получава от съединение 55 по процедура аналогична на използваната процедура за получаване на съединение 46.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.08 (1Н, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.24-3.16 (2H, m), 2.822.74 (2H, m) ppm.
(ii) . 7-Метокси-1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-6-карбоксалдехид (Съединение 89)
Това съединение се получава от съединение 88 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.37 (1Н, s), 7.65 (1H, s), 6.69 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.24-3.16 (2H, m), 2.82-2.74 (2H, m) ppm.
йШйМйМЙ
ММ
• « 04 ·· *· · ··· • Сгт · * ··<
• · · ······ ··· · · ·· · <··· ♦« »·· ·· ··· (iii) . (2S,3S)-l-tert-EyTQKCHKap6oHBLn-3-[(7-MeTOKCii-l- метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрахид рохинолин-6ил)метил]амино-2-фенилпиперидин (Съединение 90)
Това съединение се получава от съединение 89 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.60-7.53 (2Н, m), 7.37-7.23 (ЗН, m), 6.99 (IH, s), 6.56 (IH, s), 5.53-5.43 (IH, m), 3.99-3.88 (IH, © m), 3.90 (3H, s), 3.85-3.65 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.18-3.11 (2H,
m), 3.10-2.90 (2H, m), 2.72-2.63 (2H, m), 1.90-1.50 (4H, m), 1.41 (9H, s) ppm.
(iv) . (28,38)-3-[(7-Метокси-1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин-6-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 91)
Това съединение се получава от съединение 90 по процедура аналогична на използваната процедура при © получаването на съединение 26.
Температура на топене 219-221 °C;
IR v тах (КВг) 3435, 2940, 2660, 1626, 1558, 1464, 1430, 1416, 1369, 1338, 1103 cm’1.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (свободна основа; CDC13) 7.42-7.23 (5Н, т), 6.80 (IH, s), 6.45 (IH, s), 4.05-4.01 (1Н, т), 3.87 (ЗН, s), 3.66 (IH, d, J = 13.9 Hz), 3.52 (ЗН, s), 3.50-3.40 (IH, т), 3.43 (lH,d, J=13.9 Hz), 3.18-3.10 (2H, m), 2.97-2.83 (2H, m), 2.682.58 (2H, m), 2.20-2.00 (2H, m)1.8O-1.5O (2H, m) ppm.
Анализ: % Изчислен за C23H29N2OS .2НС1.0.5 Н2О: С, 57.85%, Н, 6.75%, N, 8.80%. Намерен: С, 57.81%, Н, 6.52%, N, 8.68%.
99···· • : 85
9·
99·
999999 • 9· •· •· •9
999
Пример 22
Получаване на (28,38)-3-|(1,6-Диметокси-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метил1амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 95) (ί). 1,6-Диметокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин (Съединение 92)
Това съединение се получава съгласно процедурата в (Tetrahedron , 43, 2577 (1987)).
(ii). 1,6-Диметокси-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-карбоксалдехид (Съединение 93)
Това съединение се получава от съединение 92 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
(iii). (28,38)-1-(е1Ч-Бутоксикарбонил-3-[(1,6диметокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7ил)метил1амино-2-фенилпиперидин (Съединение 94)
Това съединение се получава от съединение 93 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11. Съединението се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване.
• ·
•___ •· ♦ •· • ·0 •· • · · · (iv). (2S, 3S)-3-[(l, 6-Диметокси-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 95)
Това съединение се получава от съединение 94 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
Пример 23
Получаване на (28,38)-3-[(1-Дифлуорметил-1-метокси-2оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 99) (i). 6-Метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7карбоксалдехид (Съединение 96)
Това съединение се получава от съединение 29 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 3.
‘H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.40 (1Н, s), 7.80 (br, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.64 (t, 2H, J =.7 Hz) ppm.
(ii). 1-Дифлуорметил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-карбоксалдехид (Съединение 97)
Това съединение се получава от съединение 96 и CF2HC1 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 30.
Μ»
• · · • · · · · · 'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 10.42 (1H, s), 7.92 (s, 1H), 7.70 (t, 1H, J = 59.7 Hz), 6.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H) ppm.
(»0· (2S3S)-l-tert-ByTOKCiiKap6oHiui-3-[(lдифлуорметил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метил]амино-2фенилпиперидин (Съединение 98)
Това съединение се получава от съединение 97 и съединение 9 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 11.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.71 (t, 1H, J = 60.1 Hz), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.45-5.32 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 1.93-1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 9H) ppm.
(iv). (28,38)-3-И1-Дифлуорметил-6-метокси-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 99)
Това съединение се получава от съединение 98 по процедура аналогична на използваната процедура при получаването на съединение 26.
'H-NMR (270 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.69 (t, 1H, J = 60.1 Hz), 7.42-7.15 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 3.92 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.67-3.26 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.97-2.50 (m, 6H), 2.20-1.35 (m, 4H) ppm.
Пример 24
Получаване на (2Б,38)-3-(6-етокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид
Главното съединение се получава по начин аналогичен на показаната по-горе процедура при Пример 6.
Пример 25 Получаване на (28,38)-3-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-ил)метиламино-2-(4-флуор(Ьенил)пиперидин дихидрохлорид
Главното съединение се получава по начин аналогичен на изложената по-горе процедура при Пример 5, като се използва за изходен материал (28,38)-2-(4-флуорфенил)-пиперидин-3амин.
Пример 26
Получаване на (28,38)-3-[(6-метокси-1,3-диметил-2-оксо1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)метил]амино-2-(4флуорфенил)-пиперидин дихидрохлорид
Главното съединение се получава по начин аналогичен на изложената по-горе процедура при Пример 15, като се използва за изходен материал 7-метокси-1,3-диметил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохин ол и н.
• · · VA · *· · • · X9 ·· ·· · · ·· • 4 · ···· • ·· · · · · · · ··· · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ···
Пример 27
Получаване на 6-метокси7-|(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (i) . 6-хидрокси-2-оксо-1,2,3.4-тетоахидоохинолин. р-Аминофенол [0.5 gm (4.58 mmol)] се разтваря в 30 ml метилен хлорид и 30 ml наситен воден разтвор на бикарбонат и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 минути. 3-хлорпропионил хлорид [0.49 ml (5.04 mmol)] се © прибавя в продължение на 10 минути и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Наблюдава се образуването на голямо количество утайка. Твърдата фаза се филтрува и се суши, като се получава 0.82 gm (90%) почти бяло твърдо вещество. MS APCI m/e 200 (p+1). Този продукт (0.82 gm (4.1 mmol))ce свързва c алуминиев хлорид 1.6 gm (12.3 mmol) като смес от твърди фази. След това сместа се нагрява на маслена баня при 210 °C в продължение на 10 минути, докато се прекъсне отделянето на газ. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и тогава реакцията се прекъсва в смес от лед/вода. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат, който се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум, при което се получава светло кафяво твърдо вещество 0.58 gm (87%) MS APCI m/e 164 (p+1).
(ii) . Получаване на 6-Метокси-2-оксо-1,2,3,4- тетрахидрохинолин
Разтвор на 0.58 gm (3.56 mmol) 6-хидрокси-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин се приготвя в 10 ml ацетон, след което се прибавя 1.46 gm (10.58 mmol) калиев карбонат и 0.51 ml (5.36 mmol) диметил сулфат. Реакционната смес се • · • * « · · · · · · ··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и след това се изпарява in vacuo . Остатъкът се разпределя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и метилен хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством хроматографиране върху силикагел чрез елуиране с 96/4 метилен хлорид/метанол, при което се получава 0.53 gm (85%) от желания продукт. MS APCI m/e 178 (p+1).
(iii). Получаване на 6-Метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-карбалдехид
Смес от 0.29 gm (2.19 mmol) алуминиев хлорид в 5 ml метилен хлорид се приготвя в атмосфера от N2 и се разбърква в продължение на 15 минути и след това се охлажда до 0° С. Сместа се обработва с 0.2 gm (1.13 mmol) 6-метокси-3,4дйхидро-1Н-хинолин в 5 ml метилен хлорид. Реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на 10 минути и след това се охлажда до -5° С. Дихлорметилметилов етер 0.28 ml (3.07 mmol) се прибавя в продължение на 5 минути и зелената реакционна смес бавно се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 6 часа. Реакционната смес се разрежда с 2N НС1 и се екстрахира с метилен хлорид (4x10 ml). Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаването на почти бяло твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства посредством хроматографиране върху силикагел чрез елуиране с 7/3 етил ацетат/хексан. Получава се почти бяло твърдо вещество 125 mg (54%). MS APCI m/e 206 (p+1).
(iv). 6-метокси-7-|(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он
Към облодънна колба, сушена на пламък и снабдена с уловител на Dean-Stark, обратен хладник в атмосфера от азот се поставят: 66 mg (0.37 mmol) cis-(2S,3S)-3-aMHHO-2фенилпиперидин и 77 mg (0.37 mmol) 6-Метокси-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид в 15 ml толуен, съдържащ молекулно сито с големина ЗА. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 6 часа и се контролира посредством мас спектрален анализ за присъствието на иминен интермедиат. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и след това се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в приблизително 15 ml дихлоретан и се обработва с разбърква в продължение на 10 минути. (0.48 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и след това се се разбърква в продължение на 16 часа в атмосфера от азот при стайна температура. Реакционната смес след това се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, промива се с воден разтвор на натрие хлорид и след това се суши и изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел чрез елуиране с 95/5 СНС13/метанол, съдържащ 3 капки от концентриран разтвор на NH4OH. Получават се 100 mg (75%) от свободната основа, която се превръща в гореспоменатия продукт като хидрохлорид по следния начин: обработката на метанол с 3 еквивалента (53 μΐ, 0.82 mmol) ацетил хлорид води до получаването на метанолен разтвор на НС1, който се разбърква в продължение на 10 минути. Свободната основа се прибавя в метанола и сместа отново се разбърква в продължение на 10 минути и след това се изпарява in vacuo.
Остатъкът се разтваря в минимално количество метанол и се обработва с етер, докато се образува мътна утайка. При престояване се получава ди-НС1 сол с общ добив 46% (75 mg). Температура на топене 233-235 °C. MS APCI m/e 366 (p+1).
Пример 28 (микрозомна биотрансформация)
4-хидрокси-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он
Главното съединение може да бъде получено от дихлоридната сол на 6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (т.е. субстрат) с помощта на рекомбинантна инсектна клетъчна микрозомна реакционна смес. Реакцията съдържа следните компоненти:
87.5 mL mL mL mL
1.25 mL
100 mM калиев хидроген фосфатен буфер (pH 7.4) разтвор на кофактор mM изходно съединение (диНС1 сол), разтворено в дистилирана вода бакуловирусно-инфектирани инсектни клетъчни микрозоми, съвместно изразяващи човешкия Р450
Р450 (CYP2D6) и човешка NADPH-цитохром
Р450 редуктаза каталаза, 900,000 U/mL (например,
Sigma С-30)
100 mM калиев хидроген фосфатен буфер (крайно pH 7.4)
8.1 mL 100 mM К2НРО4 в дестилирана вода .••.•*93 • · • · · • · · • · · · · ♦
1.9 ml. 100 mM KI ЬРО4 в дестилирана вода Разтвор на кофактор
100 mg NADP+ (например, Sigma N-0505)
1.875 g изолимонена киселина (например, Sigma I1252)
4.95 mL дехидрогеназа на изолимонена киселина (например, Sigma 1-2002)
20.05 mL 125 mM MgCl2 в дестилирана вода Реакционните компоненти се прибавят към стерилна 300mL Erlenmayer колба с пореста запушалка. Колбата се ваксинира вертикално на роторна клатачна машина (Ι-in ход) при 150 rpm и 37 °C. Ходът на реакцията се следи посредством периодично анализиране на проби с помощта на високоефективна течна хроматография с обърната фаза (HPLC Метод 1).
HPLC Метод 1
Колона:
Подвижна фаза:
Скорост на потока:
Symmetry С18, 3.9 х 150 mm линеен градиент от 2-30 минута;
(10-60)% ацетонитрил : (90-40)% воден буфер [20 mM оцетна киселина в дестилирана вода, регулирана до рХ 4.0 с IN H2SO4] 1 mL/min
Обем на инжектиране: 25 pL Детектиране: UV абсорбция при 262 nm;
фотодиодна матрица при 210-400 nm (4.8 nm процеп)
Време на анализ: 30 минути.
При използване на HPLC Метод 1 главното съединение има време на задържане приблизително 12.6 минути.
Изходното съединение има време на задържане приблизително
15.9 минути. За да се спре реакцията и за да се получи пробата за анализ, 200 mL проба се прибавя към 200 mL метанол, смесват се, охлаждат се върху лед в продължение на 15 минути и се центрофугират Eppendorf Model 5417 С) при 14, 000 грш за 5 минути, за да се отстранят утаените протеини. Реакцията завършва до 6.5 часа след започването. Получената реакционна смес се прибавя към 375 mL метанол и се охлажда (4 °C) в хладилник в продължение на цяла нощ, за да се утаят протеините. 500 mL от метанолната смес се филтруват през стъклен филтър (Whatman GF/В) под вакуум за отстраняване на твърди частици. Утаените твърди частици, задържани върху филтъра, се ресуспендират с 100 mL метанол и отново се филтруват. Бистрите метанолни филтрати се събират и метанолът се изпарява чрез вакумна дестилация при 40 °C. Останалият воден разтвор, 150 mL, се филтрува посредством вакуум през 5.5 cm диаметър стъклен филтър (Fischer G2) и филтратът се натоварва на С18 импрегниран със смола SPE (твърдо фазова екстракция) патрон [Waters Sep-Pak 35 сс(10 g) Cl8; подготвен съгласно инструкциите на производителя]. Натовареният SPE патрон се промива с 80 mL дестилирана вода, за да се отстрани несвързания материал. Адсорбираният материал се елуира от импрегнирана смола посредством серия от три 15 mL ал и квоти на разтвори на метанол във вода с нарастваща сила на органичния разтворител (10, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80 и 100% метанол). Главното съединение се елуира в трета 60%, в три 70% и в първата 80% метанолни фракции. Тези пет фракции (75 mL) се събират и 10 mL от 100 шМ калиев фосфатен буфер (pH 7.4) се прибавят. Полученият разтвор се подлага на вакуумна дестилация при 40 °C, за да се
изпари метанола. След това водният остатък се изпарява до сухо in vacuo (Savant Speed-Vac). 5.7 mg от сухия материал, съдържащ главното съединение, се разтваря в 2 mL от 1:9 МеОН/Н2О разтвор. От този разтвор се изолира главното съединение с помощта на HPLC Метод 2.
HPLC Метод 2 Колона: Symmetry Cl8, 7.8 χ 300 mm
Подвижна фаза: изократна 20% ацетонитрил : 80 % воден буфер [20 mM оцетна киселина в дестилирана вода, регулирана до pH 4.0 с IN H2SO4]
Скорост на потока: 4 mL/min
Обем на инжектиране: 75 pL
Детектиране: UV абсорбция при 262 nm; фотодиодна матрица при 210-400 nm (4.8 nm процеп)
Време на анализ: 15 минути.
Главното съединение се елуира при приблизително 3.7 минута. Елуираните фракции,съдържащи главното съединение се съхраняват, събират и прибавят към 5 mL 100 mM калиев фосфатен буфер (pH 7.4), при което се получава 58 mL обем. От получената смес ацетонитрилът се изпарява чрез вакумна дестилация при 40 °C. Водният разтвор се натоварва на С18 импрегниран със смола SPE (твърдо фазова екстракция) патрон [Waters Sep-Pak 6 сс( 1 g) Cl8; подготвен съгласно инструкциите на производителя]. Натовареният SPE патрон се промива с 40 mL дестилирана вода и след това с 10 mL 10% разтвор на метанол във вода, за да се отстранят несвързания и нежелания материал. Главното съединение се елуира с 15 mL
100% метанол. Метанолният елуат се изсушава in vacuo (Savant Speed-Vac). Сухият материал съдържа 1.6 mg от главното съединение. Това представлява 10.8 % общ аналитичен моларен добив.
Главното съединение има UV-абсорбционни максимуми при < 210 nm, 262 nm и рамо, започващо при 290 nm. MS (APCI+): 396.3 (М+Н);
'H-NMR (свободна основа, 400 ΜΗζ) δ (CDC13) 1.10 (ЗН, t, J = 7.0 Hz), 1.42-1.45 (lH,m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), • 2.84 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.27 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 14.1 Hz),
3.64 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.54 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.90 (1H, d, J - 2.1 Hz), 4.79 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.30-7.31 (5H, m).
Пример 29 (микробна биотрансформация)
4-хидрокси-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3- иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он
Един алтернативен метод за получаване на главното съединение от дихлоридната сол на 6-метокси-1-метил-7-[(2фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Нхинолин-2-он (т.е. субстрат) е използването на микробна биотрансформация. 25 mL от IOWA Medium (безводна декстроза, 20 g; дрожден екстракт, 5 g; дикалиев хидроген фосфат, 5g; натриев хлорид, 5 g; соево брашно, 5 g; дестилирана вода, 1L; регулирана до pH 7.2 с 1N сярна киселина) се прибавят към всяка една от тридесет и пет 125 mL колби Delong със запушалки от неръждаема стомана Morton и получените комбинации се стерилизират под пара в продължеение на 30 минути при 15 psig и 121 °C. Пет колби
(стадий на ваксинация) всяка поотделно асептично се заразява с 0.25 mL аксеничен щам от Stretomyces albulus (ATCC 12757) мицела, съхранявана при ниска температура (-80 °C). Ваксинираните колби се ваксинират вертикално на роторна клатачна машина (Ι-in ход) при 210 rpm и 29 °C в продължение на 2 дни. Тогава 2.5 mL бульон от стадия на ваксинация се прехвърля асептично към всяка една от останалите 30 колби (стадий на биотрансформация). Ваксинираните колби за биотрансформация се ваксинират вертикално на роторна клатачна машина (Ι-in ход) при 210 rpm и 29 °C в продължение на 1 ден. Дихлоридната сол на 6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (т.е. субстрат) се разтваря в дестилирана вода (7 mL) и се стерилизира посредством филтруване през стерилна найлонова мембрана (0.2 μ порьозност). Към всяка една от 30 колби за биотрансформация се прибавя асептично 0.5 mL от получения разтвор на субстрата, при което се получава 125 mcg/mL начална концентрация на субстрата (105 mg обща концентрация в 30 колби). Дозираните колби повторно се ваксинират вертикално на роторна клатачна машина (Ι-in ход) при 210 rpm и 29 °C в продължение на допълнителни 7 дни. Ходът на биотрансформирането до главното съединение се следи с периодичен анализ на Ι-mL проби с помощта на HPLC Метод 1 (виж пример 1 а). Към края на седемдневния период на биотрансформация съдържанието на бульоните от всички колби се отделя и се събира посредством измиване на всяка една колба с малък обем вода (850 mL общ обем).
Култивираният бульон се филтрува през слой от тензух и памук и бистрият филтрат се съхранява. Този филтрат се довежда до обем от 900 mL с дестилирана вода. Серия от етапи на твърдо
фазово екстрахиране (SPE) с намаляваща скала се използва, за да се концентрира главното съединение, тъй като сушенето на главното съединение до сухо при някои условия може да предизвика разпадането му до дехидратиран продукт, 6метокси-1 -метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]1Н-хинолин-2-он. [Този продукт на разпадане има време на задържане приблизително 15.5 минути, когато се анализира с помощтта на HPLC Метод 1.] . Филтратът, съдържащ главното съединение, се натоварва под налягане в атмосфера от азот (30 © psig) върху С18 импрегниран със смола SPE (твърдо фазова екстракция) патрон [Biotage KP-C18-HS, FLASH 40S, 55 g ; подготвен съгласно инструкциите на производителя].
Натовареният SPE патрон се промива с 1000 mL дестилирана вода, за да се отстрани несвързания материал. След това, натовареният SPE патрон се промива с 1000 mL 10% разтвор на метанол във вода (1:9 МеОН/Н2О), последвано от промиване с 100 mL 20% разтвор на метанол и от 100 mL 50% разтвор на метанол, за да се отстрани нежелания материал. Главното съединение се елуира с 500 mL 100% метанол. Този елуат, ф съдържащ, главното съединение се смесва с 50 mL 10 mM калиев.фосфатен буфер (10 mM К2НРО4 във Н2О, регулирано pH 7.0 с Н3РО4). Метанолът се изпарява чрез вакумна дестилация при 45 °C на получения разтвор. Към водният остатък се прибавят 50 mL 10 mM калиев фосфатен буфер (pH 7) и тогава този разтвор, 160 mL, се натоварва на С18 импрегниран със смола SPE (твърдо фазова екстракция) патрон [Waters Sep-Pak 35 сс (10 g) С18; подготвен съгласно инструкциите на производителя]. Съединенията, свързани с импрегнираната смола, се елуират с разтвори на метанол във вода с нарастваща сила на органичния разтворител (10, 20, 30,
• · · · · · • · · · *···· • · · ·· ♦ · · ···· ·· ··· ··· ·· ···
40, 50, 55, 60, 65, 70, 80 и 100% метанол). Главното съединение се елуира от импрегнираната смола на SPE патрон 55%-65% метанолни фракции. Тези фракции, съдържащи само главното съединение, се запазват и се събират (135 mL общ обем). Към тези събрани фракции се прибавят 15 mL от 10 тМ калиев фосфатен буфер (pH 7) и полученият разтвор се подлага на вакуумна дестилация при 45 °C, за да се отстрани метанола. Към водния остатък се прибавят 5 mL от 10 тМ калиев фосфатен буфер (pH 7) и тази смес (46 mL) се натоварва на С18 импрегниран със смола SPE (твърдо фазова екстракция) патрон [Waters Sep-Pak 20 сс (5 g) Cl8; подготвен съгласно инструкциите на производителя]. Главното съединение се елуира с 10 mL 80:20 метанол/10 mM К2НРО4.(рН 7), последвано от 20 mL 100% метанол. Елуентните разтвори се събират и обемът се намалява в поток от азот-газ. Остатъкът от 11 mL течност, съдържащ главното съединение, се натоварва на С18 импрегниран със смола SPE (твърдо фазова екстракция) патрон [Waters Sep-Pak 6 сс (1 g) Cl8; подготвен съгласно инструкциите на производителя]. Натовареният патрон се промива с 10 mL 20% разтвор на метанол във вода, за да се отстрани нежелания материал. Главното съединение се елуира с 10 mL 50% разтвор на метанол и 5 mL 90% разтвор на метанол. Елуентните разтвори, съдържащи главното съединение, се събират и метанолът се изпарява в поток от азот-газ. Главното съединение се изолира от водния остатък, като се използва HPLC Метод 3.
HPLC Метод 3
Колона:
Luna 5μ Cl8, 21.2 х 250 mm; предшествана от предпазна
att йййн
·· ···· • : ίου • · · • · · ···· ··
Luna 5 μ C8(2), 21.2 x 60 mm Колона.
Подвижна фаза: изократна 25% ацетонитрил : 75 % 10 mM К2НРО4, регулирана до pH 8.0 с Н3РО4
Скорост на потока: 14 mL/min
Обем на инжектиране: 75 pL Детектиране: UV абсорбция при 262 nm;
© фотодиодна матрица при 210-400 nm (4.8 nm процеп)
Време на анализ: 12 минути.
Главното съединение има време на задържане 4.7 минути. Фракциите на елуиращата HPLC подвижна фаза,съдържащи главното съединение се събират (общ обем 240 mL), ацетонитрилът се изпарява чрез дестилация под вакуум при при 40 °C и се натоварват на С18 импрегниран със смола SPE (твърдо фазова екстракция) патрон [Waters 6 сс(1 g) Cl8; подготвен съгласно инструкциите на производителя].
ф Натовареният SPE патрон се промива с 40 mL дестилирана вода и след това с 25 mL 10% разтвор на метанол, за да се отстрани нежелания материал. Главното съединение се елуира с 10 mL 100% метанол. Метанолният елуат се концентрира до
2. ImL в поток от газ N2. Три mL от 10 mM калиев фосфатен буфер (pH 7) се прибавят, за да се предотврати разпадането посредством дехидратиране до 6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1Н-хинолин-2-он. Анализът на полученият разтвор с помощта на HPLC Метод 1, показва, че той съдържа 8.7 mg от главното съединение. Това представлява
9.5 % общ аналитичен моларен добив.
···· ···· • · ··
Главното съединение има UV-абсорбционни максимуми при ^210 nm, 262 nm и рамо, започващо при 290 nm.
MS (APCI+): 396.2 (М+Н). Това е определено въз основа на 2.1 mL метанолен разтвор преди прибавянето на 3 mL от 10 mM калиев фосфатен буфет.
Главното съединение може да бъде получено по подобен начин и от използвазнето на други микроорганизми на мястото на Stretomyces albulus ATCC 12757, специално от Mortierella isabellina ATCC 38063.
Химичните структури на съединенията, получени при Примерите 1 до 29 са обощени в следната таблица.
ТАБЛИЦА
I(i) Ι(ϋ)
При- мер Фор- мула T Y X -N(R')C(=Q)W(R2)(R3)-
1 1(й) q' NH OCH3 -N(CH3)C(=O)(CH3)2-
2 I(ii) P2 NH OCH3 -N(CH3)C(=O)(CH3)2-
3 I(i) q NH ОСНз -N(CH3)C(=O)CH2CH2-
4 I(i) q NH ОСНз -N(CH3)C(=O)CHCH-
5 I(i) P NH ОСНз -N(CH3)C(=O)CH2CH2-
6 I(i) P NH ОСН(СН3)2 -N(CH3)C(=O)CH2CH2-
7 I(i) P NH OCH3 -N(CH3)C(=O)CHCH-
8 I(i) P NH OCH3 -N(CH(CH3)2)C(=O)CH2CH2-
9 I(i) P NH OCH2F3 -N(CH3)C(=O)CH2CH2-
10 1(0 P NH ochf2 -N(CH2 CF3)C(=O)CH2CH2-
11 I(i) P NH OCH2 CF3 -N(CH3)C(=O)CH2CH2-
12 I(i) P NH OCH3 -N(CH3)C(=S)CH2CH2-
13 I(i) P NH OCH3 -N(OCH3)C(=O)CH2CH2 ch2-
14 I(ii) P NH OCH3 -N(CH3)C(=O)CH2CH2-
15 I(ii) P NH OCH3 -N(CH3)C(=O)CH2CH(CF3)-
16 I(i) P NH OCH3 -N(CH3)C(=O)OCH2-
17 I(i) P NH OCH3 -N(CH3)C(=O)SCH2-
18 KO P NH OCH3 -N(CH3)C(=O)CH2S-
19 I(i) P NH OCH3 -N(CH3)C(=O)CH2O-
20 I(ii) P NH OCH3 -N(CH3)C(=S)C(CH3)2-
21 I(ii) P NH OCH3 -N(CH3)C(=S)CH2CH2-
22 I(i) P NH OCH3 -N(OCH3)C(=O)CH2CH2-
23 I(i) P NH OCH3 -N(CF2H)C(=O)CH2CH2-
24 I(i) P NH OCH2CH3 -N(CH3)C(=O)CH2CH2-
25 I(i) z3 NH OCH3 -N(CH3)C(=O)CH2CH2-
26 I(i) P NH OCH3 -N(CH3)C(=O)CH(CH3)CH2-
27 I(i) P NH OCH3 -N(H)C(=O)CH2CH2-
28/29 I(i) P NH OCH3 -N(H)C(=O)CH2CH(OH)-
’q: (2S, 38)-2-дифенилетилхиноклидин-3-ил p: (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил 3z: (28, 38)-2-(4-флуорфенил)-пиперидин-3-ил

Claims (18)

1. Метод за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, агорафобия, следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, свързани със синдрома на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения; разстройства на паметта; разстройства на хранене, избрани от анорексна неврастения и булимична неврастения; разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали и пристрастяващи вещества, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, фибромиалгия, постхерпесна невралгия, цистит, синдром на раздразнени черва, при бозайник, включително и човек, обхващащ прием от бозайник, включително и човек, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение с химична формула (I):
където W е метилен, етилен, пропилен, винилен, -СН2-О-, © -О-СН2-, -CH2-S- или -S-CH2-;
R , R и R са независимо водород, С]-С3 алкил, СгСз алкокси-С]-Сз алкил или халоС|-С3 алкил, при условие, че когато W е метилен, нито R2 нито R3 е водород;
или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси;
X е хало, С|-С3 алкокси, С|-С3 алкил, халоСрСз алкокси или С|-С3 алкенил;
Y е -NH- или -О-;
Q е кислород или сяра и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка или Q е СН3 и е свързан Д с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез проста връзка;
и
Т е (2S, 35)-2-дифенилметилхиноклидин-3-ил, (2S, 3S)-2дифенилметил-1-азанорборнан-З-ил; или (2S, 3S)-2фенилпиперидин-3-ил, при който фенилната група от споменатата (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил може по избор да бъде заместена с един или повече заместители, за предпочитане с от нула до 3 заместители, независимо избрани от хало, (С]-С6 )алкил, който по избор е заместен с от един до седем флуорни атоми, (С|-С6 )алкокси, който по избор е заместен с от един до седем флуорни атоми, амино, циано, нитро, (С|-С6 )алкиламино и ди[(СгС6 )алкил]амино;
и пунктираната линия представя една избрана двойна връзка;
при условие, че R1 не може да бъде (СгСз )алкокси-СН2или хало-СН2-;
или негова фармацевтично приемлива сол, която е ефикасна при лечението на подобно разстройство или състояние.
2. Използване за производство на лекарствено средство за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, агорафобия, следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, свързани със синдрома на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения; разстройства на паметта; разстройства на хранене, избрани от анорексна неврастения и булимична неврастения; разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали и пристрастяващи вещества, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, фибромиалгия, постхерпесна невралгия, цистит, синдром на раздразнени черва при бозайник на съединение с химична формула (I):
(I) където W е метилен, етилен, пропилен, винилен, -СН2-О-, -О-СН2-, -CH2-S- или -S-CH2-;
R , R и R са независимо водород, СГС3 алкил, СГС3 алкокси-С|-С3 алкил или халоС |-С3 алкил, при условие, че
А 7 когато W е метилен, нито R нито R е водород;
или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси;
X е хало, С|-С3 алкокси, С|-С3 алкил, халоС]-С3алкокси или С|-С3 алкенил;
Y е -NH- или -О-;
Q е кислород или сяра и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка или Q е СН3 и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез проста връзка;
Т е (2S, 38)-2-дифенилметилхиноклидин-3-ил, (2S, 3S)-2дифенилметил-1-азанорборнан-З-ил; или (2S, 3S)-2фенилпиперидин-3-ил, при който фенилната група от споменатата (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил може по избор да бъде заместена с един или повече заместители, за предпочитане с от нула до 3 заместители, независимо избрани от хало, (С|-Сб )алкил, който по избор е заместен с от един до седем флуорни атоми, (С|-С6 )алкокси, който по избор е заместен с от един до седем флуорни атоми, амино, циано, нитро, (С|-С6 )алкиламино и ди[(С]-С6 )алкил]амино;
и пунктираната линия представя една избрана двойна връзка;
при условие, че R1 не може да бъде (Ci-С3 )алкокси-СНз© или хало-СН2-;
или негова фармацевтично приемлива сол, в количество, което е ефикасно при лечението на подобно разстройство или състояние.
3. Метод, съгласно претенция 1, при който
Y е -NH-; Т е (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил, при който фенилната група от споменатата (2S, 3S)-2фенилпиперидин-3-ил може по избор да бъде заместена с флуор;
Q е кислород и е свързан с въглероден атом, към който е ф прикрепен, чрез двойна връзка,
X е метокси или етокси, R1 е водород, метил или халоСгСз алкил,
W е метилен, етилен или винилен,
R и R са независимо водород или метил или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси; когато W е етилен, R и R са и двата метил, когато W е метилен и R и R са водород, когато W е винилен.
4. Използване, съгласно претенция 2, където
Y е -NH-; Т е (2S, 38)-2-фенилпиперидин-3-ил, при който фенилната група от споменатата (28, 3S)-2- фенилпиперидин-3-ил може по избор да бъде заместена с флуор;
Q е кислород и е свързан с въглероден атом, към който е прикрепен, чрез двойна връзка,
X е метокси или етокси, R1 е водород, метил или халоС |-С3 алкил,
W е метилен, етилен или винилен,
R2 и R3 са независимо водород или метил или един от R2 или R3 може да бъде хидрокси; когато W е етилен, R и R са и двата метил, когато W е метилен и R и R са водород, когато W е винилен.
5. Метод, съгласно претенция 1, при който съединение с формула I се избира от следните съединения и техните фармацевтично приемливи соли:
• · · ···· ··
6.
Използване, съгласно претенция 1, при което съединение с формула I се избира от следните съединения и техните фармацевтично приемливи соли:
7. Метод, съгласно всяка една от претенции 1, 3 и 5, при който количеството от съединение с формула I е антагонизиращо количество спрямо рецептора на Рсубстанция.
8. Използване, съгласно всяка една от претенции 2,4 и 6, при което количеството от съединение с формула I е антагонизиращо количество спрямо рецептора на Рсубстанция.
9. Съединение, което се избира от групата, състояща се от:
5- метокси-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-6карбалдехид;
6- етокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7карбалдехид и
6-метокси-1,3-диметил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидрохинолин-7-карбалдехид.
10. Съединение, притежаващо формулата ID или негова фармацевтично приемлива сол.
• ·
11. Съединение, притежаващо формулата IF или негова фармацевтично приемлива сол.
12. Съединение, притежаващо формулата Ю или негова фармацевтично приемлива сол.
13. Съединение, притежаващо формулата IH или негова фармацевтично приемлива сол.
14. Съединение, притежаващо формулата IJ или негова фармацевтично приемлива сол.
ί ···· из ····
15. Съединение, притежаващо формулата IK
16. Метод за лечение на разстройство или състояние, избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, социална фобия, агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, остра болка, хронична болка, мигрена, ангиогенезис, слънчево изгаряне, незадържане на урина (инконтиненция на урина), възпалителни разстройства, ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис, астма; повръщане, включващо акутно (остро), забавено и предчувстващо повръщане, разстройства, причинени от Helicobacter pylori, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, психоза, шизофрения, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, синдром на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с • · ····
114 болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения и други дискенезии; разстройства на мисленето, деменция, деменция, свързана с възрастта, старческа деменция от Alzheimer-ов тип, разстройства на паметта; разстройства на хранене, анорексна неврастения и булимична неврастения, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от химикали, зависимости от пристрастяващи вещества, соматични стрес разстройства, невралгия, периферна невропатия, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, рефлекторна симпатична дистрофия, синдром на рамо/ръка; разстройства на свръхчувствителността, свръхчувствителност спрямо отровен бръшлян; фибромиалгия, ангина, болест на Reynaud, ревматични заболявания, фиброзит (мускулен ревматизъм), екзема, ринит, алергии, постхерпесна невралгия, цистит, чревно възпалително заболяване, синдром на раздразнени черва, колит, фиброзни разстройства, колагенни разстройства, склеродерма, еозинофилен фасциолиазис, разстройства на кръвотечение, вазодилатация, разстройства, свързани с повишаване или потискане на имунната система и систематичен lupus erythematosus при бозайник, включително и човек, включващ количество от съединение, съгласно всяка една от претенции 10, 11, 12, 13, 14 или 15 или от негова фармацевтично приемлива сол.
17. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение, съгласно всяка една от претенции 10, 11, 12, 13, 14 или 15 или от негова
Λ фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
18. Използване за производство на лекарствено средство за лечение на разстройство или състояние, избрани избрани от дистимия, разстройство на сериозна депресия, педиатрична депресия, разстройство на генерализирана потиснатост, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, фобии, социална фобия, агорафобия; следтравматично стресово разстройство, разстройство на граничното човешко съществуване, остра болка, хронична болка, мигрена, ангиогенезис, слънчево изгаряне, незадържане на урина (инконтиненция на урина), възпалителни разстройства, ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис, астма; повръщане, включващо акутно (остро), забавено и предчувстващо повръщане, разстройства, причинени от Helicobacter pylori, сърдечносъдови разстройства, очни разстройства, възпаление на пикочната система, психоза, шизофрения, разстройство на поведението, разстройство на разрушително поведение, биполярно разстройство, разстройства на движението, синдром на Tourrete, синдром на акинетична скованост, разстройства на движението, свързани с болестта на Parkinson, разстройство във волевите движения и други дискенезии; разстройства на мисленето, деменция, деменция, свързана с възрастта, старческа деменция от Alzheimer-ов тип, разстройства на паметта; разстройства на хранене, анорексна неврастения и булимична неврастения, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание, синдром на хронично изтощение, преждевременно изхвърляне на сперма, предменструален синдром, предменструален дисфоричен синдром, зависимости от • · • ♦ · • · ·· · химикали, зависимости от пристрастяващи вещества, соматични стрес разстройства, невралгия, периферна невропатия, заболяване на стомашния хранопроводен рефлукс, рефлекторна симпатична дистрофия, синдром на рамо/ръка; разстройства на свръхчувствителността, свръхчувствителност спрямо отровен бръшлян; фибромиалгия, ангина, болест на Reynaud, ревматични заболявания, фиброзит (мускулен ревматизъм), екзема, ринит, алергии, постхерпесна невралгия, цистит, чревно възпалително заболяване, синдром на раздразнени черва, колит, фиброзни разстройства, колагенни разстройства, склеродерма, еозинофилен фасциолиазис, разстройства на кръвотечение, вазодилатация, разстройства, свързани с повишаване или потискане на имунната система и систематичен lupus erythematosus при бозайник, включително и човек, включващ количество от съединение, съгласно всяка една от претенции 10, 11, 12, 13, 14 или 15 или от негова фармацевтично приемлива сол.
BG106141A 1999-05-06 2001-11-23 Заместени бензолактамови съединения BG106141A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13285899P 1999-05-06 1999-05-06
PCT/IB2000/000461 WO2000068224A1 (en) 1999-05-06 2000-04-13 Substituted benzolactam compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106141A true BG106141A (bg) 2002-07-31

Family

ID=22455915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106141A BG106141A (bg) 1999-05-06 2001-11-23 Заместени бензолактамови съединения

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP1175417B1 (bg)
JP (1) JP2002544128A (bg)
KR (1) KR20020015319A (bg)
CN (1) CN1349527A (bg)
AP (1) AP2001002314A0 (bg)
AR (1) AR036320A1 (bg)
AT (1) ATE257478T1 (bg)
AU (1) AU3572800A (bg)
BG (1) BG106141A (bg)
BR (1) BR0010673A (bg)
CA (1) CA2373079A1 (bg)
CR (1) CR6505A (bg)
CZ (1) CZ20013977A3 (bg)
DE (1) DE60007625T2 (bg)
DK (1) DK1175417T3 (bg)
DZ (1) DZ3040A1 (bg)
EA (1) EA200101050A1 (bg)
EE (1) EE200100586A (bg)
ES (1) ES2211520T3 (bg)
GE (1) GEP20043224B (bg)
GT (1) GT200000063A (bg)
HK (1) HK1046144A1 (bg)
HR (1) HRP20010821A2 (bg)
HU (1) HUP0201135A3 (bg)
IL (1) IL145945A0 (bg)
IS (1) IS6122A (bg)
MA (1) MA26731A1 (bg)
MY (1) MY133207A (bg)
NO (1) NO20015395L (bg)
NZ (1) NZ514697A (bg)
OA (1) OA11864A (bg)
PA (1) PA8494901A1 (bg)
PE (1) PE20010119A1 (bg)
PL (1) PL351919A1 (bg)
PT (1) PT1175417E (bg)
TN (1) TNSN00095A1 (bg)
TR (1) TR200103222T2 (bg)
UY (1) UY26135A1 (bg)
WO (1) WO2000068224A1 (bg)
ZA (1) ZA200109116B (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0108982D0 (en) 2001-04-10 2001-05-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20040242888A1 (en) * 2001-12-27 2004-12-02 Takae Ono Process for producing 1-alkoxycarbonyl nitrogenous saturated heterocyclic derivative
ATE471722T1 (de) 2003-03-12 2010-07-15 Univ Arizona State Verfahren zur regulierung von angiogenese mit apelin-zusammensetzungen
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
WO2009109001A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for preventing and/or treating a disease, condition or state associated with reduced dopaminergic neuron function
JP6156074B2 (ja) * 2013-11-08 2017-07-05 住友化学株式会社 スクシンイミド化合物及びその用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT675886E (pt) * 1992-12-10 2000-12-29 Pfizer Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
EP0780375B1 (en) * 1995-12-21 2002-09-11 Pfizer Inc. 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2373079A1 (en) 2000-11-16
AU3572800A (en) 2000-11-21
CZ20013977A3 (cs) 2003-10-15
GT200000063A (es) 2001-10-27
EE200100586A (et) 2003-02-17
NO20015395D0 (no) 2001-11-05
PE20010119A1 (es) 2001-02-06
ES2211520T3 (es) 2004-07-16
HRP20010821A2 (en) 2002-12-31
PT1175417E (pt) 2004-04-30
HUP0201135A2 (en) 2002-09-28
IS6122A (is) 2001-10-23
CN1349527A (zh) 2002-05-15
JP2002544128A (ja) 2002-12-24
HUP0201135A3 (en) 2003-05-28
DZ3040A1 (fr) 2004-03-27
CR6505A (es) 2004-03-24
UY26135A1 (es) 2000-12-29
NO20015395L (no) 2001-12-11
DE60007625T2 (de) 2004-11-18
IL145945A0 (en) 2002-07-25
NZ514697A (en) 2004-04-30
ATE257478T1 (de) 2004-01-15
EP1175417B1 (en) 2004-01-07
BR0010673A (pt) 2002-02-19
WO2000068224A1 (en) 2000-11-16
KR20020015319A (ko) 2002-02-27
GEP20043224B (en) 2004-04-26
EP1175417A1 (en) 2002-01-30
ZA200109116B (en) 2002-11-05
AP2001002314A0 (en) 2001-12-31
MY133207A (en) 2007-10-31
AR036320A1 (es) 2004-09-01
DE60007625D1 (de) 2004-02-12
MA26731A1 (fr) 2004-12-20
EA200101050A1 (ru) 2002-04-25
TR200103222T2 (tr) 2002-03-21
DK1175417T3 (da) 2004-04-05
PA8494901A1 (es) 2003-12-10
OA11864A (en) 2006-03-03
HK1046144A1 (zh) 2002-12-27
TNSN00095A1 (fr) 2005-11-10
PL351919A1 (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3042894B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
US5652246A (en) Piperidine compounds
US7626032B2 (en) Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
BG107135A (bg) Съединения, съдържащи бензоамидпиперидин и сроднисъединения
US7691893B2 (en) Chemical compounds
KR910007239B1 (ko) 치환된 옥타하이드로벤조(f)퀴놀린의 제조방법
TW201100082A (en) Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors
JPH04503513A (ja) ヒュペルジンａおよびその類似体の合成法およびその中で有用な化合物
US20170224713A1 (en) Heterocyclic compounds for treating or preventing disorers caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine
US20030105124A1 (en) Substituted benzolactam compounds
JP2005511743A (ja) 新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用
TW505645B (en) Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
IL101589A (en) 1 -) Pyrido] B-3,4 [- 1, 4 - Oxazine - 4 - Il (H1 - Indoles, process for their preparation and use in drugs
BG106141A (bg) Заместени бензолактамови съединения
US20090281135A1 (en) 3-azabicyclo [4. 1. 0] heptane derivatives for the treatment of depression
JP2010513383A (ja) セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物
US6288225B1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
MXPA01011367A (en) Substituted benzolactam compounds
WO2009027295A1 (en) 3-azabicyclo (4.1.0) heptane derivatives useful as norepinephrine, serotonin or dopamine reuptake inhibitors
US20020052503A1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists
WO1996001260A1 (fr) Derive d&#39;acide pyridone-carboxylique, l&#39;un de ses esters, l&#39;un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes