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Diese
Erfindung betrifft eine Klasse von Tetrahydropyranverbindungen,
die als Tachykinin-Antagonisten
geeignet sind. Speziell eignen sich die Verbindungen der Erfindung
als Neurokinin-1-(NK-1)-Rezeptorantagonisten.
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Die
WO-A-0056727 offenbart als Tachykinin-Antagonisten geeignete Tetrahydropyranderivate.
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
wobei
A NR
9 oder
O bedeutet,
B eine Bindung, CH
2, NR
9 oder O bedeutet, wobei eines oder beide
der Wasserstoffatome in dem CH
2-Rest mit
einem der Reste R
7 und R
8 oder
beiden ersetzt sein können
oder, alternativ, eines der Wasserstoffatome in dem CH
2-Rest
zusammen mit einem Wasserstoffatom von einem benachbarten Kohlenstoff
durch eine Doppelbindung ersetzt ist,
mit der Maßgabe, dass,
wenn A O ist, B dann NR
9 ist,
R
1 Wasserstoff, Halogen, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Alkoxy, Fluor-C
1-6-alkyl,
Fluor-C
1-6-akoxy, C
3-7-Cycloalkyl, C
3-7-Cycloalkyl-C
1-4-alkyl,
NO
2, CN, SR
a, SOR
a, SO
2R
a,
CO
2R
a, CONR
aR
b, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl oder C
1-4-Alkyl,
substituiert durch C
1-4-Alkoxy, ist, wobei
R
a und R
b jeweils
unabhängig
Wasserstoff oder C
1-4-Alkyl bedeuten,
R
2 Wasserstoff, Halogen, C
1-6-Alkyl,
Fluor-C
1-6-alkyl oder C
1-6-Alkoxy,
substituiert durch C
1-4-Alkoxy, ist,
R
3 Wasserstoff,
Halogen oder Fluor-C
1-6-alkyl ist,
R
4 Wasserstoff, Halogen, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Alkoxy, Fluor-C
1-6-alkyl,
Fluor-C
1-6-alkoxy, Hydroxy, NO
2,
CN, SR
a, SOR
a, SO
2R
a, SO
2R
a, CO
2R
a,
CONR
aR
b, C
2-6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl
oder C
1-4-Alkyl, substituiert durch C
1-4-Alkoxy, ist, wobei R
a und
R
b wie zuvor definiert sind,
R
5 Wasserstoff, Halogen, C
1-6-Alkyl,
Fluor-C
1-6-alkyl oder C
1-6-Alkoxy,
substituiert durch C
1-4-Alkoxy, ist,
R
6 Wasserstoff
oder eine C
1-4-Alkylgruppe, gegebenenfalls
substituiert durch eine Hydroxygruppe, bedeutet,
R
7 und
R
8 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy,
COR
e, CO
2R
e, C
1-4-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert durch eine C
1-4-Alkoxy- oder
Hydroxylgruppe, oder C
1-4-Alkoxy, gegebenenfalls
substituiert durch eine C
1-4-Alkoxy- oder
Hydroxylgruppe, bedeuten, wobei R
e Wasserstoff,
Methyl, Ethyl oder Benzyl ist,
oder, wenn sie an dasselbe Kohlenstoffatom
gebunden sind, R
7 und R
8 zusammen
=O, =CHCO
2R
a, -O(CH
2)
mO-, -CH
2O(CH
2)
p-,
-CH
2OCH
2C(O)-, -CH
2OCH
2CH(OH)-, -CH
2OCH
2C(CH
3)
2-, -CH
2OC(CH
3)
2CH
2-, -C(CH
3)
2OCH
2CH
2-,
-CH
2C(O)OCH
2-, -OC(O)CH
2CH
2-, -C(O)OCH
2CH
2-, -C(O)OC(CH
3)
2CH
2-, -C(O)OCH
2C(CH
3)
2-,
-OCH
2(CH
2)
p-, -OC(CH
3)
2CH
2CH
2-,
-OCH
2C(CH
3)
2CH
2-, -OCH
2CH
2C(CH
3)
2-, -OCH
2CH=CHCH
2-, -OCH
2CH(OH)CH
2CH
2-, -OCH
2CH
2CH(OH)CH
2-, -OCH
2C(O)CH
2CH
2-, -OCH
2CH
2C(O)CH
2- oder eine Gruppe der Formel
bedeuten können,
oder,
wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, R
7 und R
8 zusammen
-OCH
2CH
2- oder -OCH
2CH(OH)- bedeuten können oder R
7 und
R
8 zusammen einen kondensierten Benzolring
bilden können,
oder
R
7 und R
8 zusammen
eine C
1-2-Alkylenbrücke über den Pyrrolidin-, Piperidin-,
Morpholin- oder Piperazinring, an den sie gebunden sind, bilden,
R
9 Wasserstoff, Benzyl, C
1-4-Alkyl,
C
3-7-Cycloalkyl, C
3-7-Cycloalkyl-C
1-4-alkyl oder C
2-4-Alkyl,
substituiert durch eine C
1-4-Alkoxy- oder
Hydroxylgruppe, bedeutet,
R
10 Wasserstoff,
C
1-6-Alkyl, CH
2OR
c, Oxo, CO
2R
a oder CONR
aR
b bedeutet, wobei R
a und
R
b wie zuvor definiert sind und R
c Wasserstoff, C
1-6-Alkyl
oder Phenyl bedeutet,
R
11 Wasserstoff,
Halogen, Hydroxy, C
1-4-Alkyl, Hydroxy-C
1-4-alkyl oder Fluor-C
1-4-alkyl
bedeutet,
n null, 1 oder 2 ist,
m 1 oder 2 ist und
p
1, 2 oder 3 ist,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
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Eine
bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der
R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF3 ist.
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Eine
weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die,
bei der R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl,
C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF3 ist.
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Ebenfalls
bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I), bei der
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF3 ist.
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Eine
besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist
die, bei der R1 Fluor, Chlor oder CF3 ist.
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Eine
weitere besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel
(I) ist die, bei der R2 Wasserstoff, Fluor,
Chlor oder CF3 ist.
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Ebenfalls
besonders bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I),
bei der R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
CF3 ist.
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Vorzugsweise
befinden sich R1 und R2 in
den 3- und 5-Positionen des Phenylrings.
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Besonders
bevorzugt ist R1 3-Fluor oder 3-CF3.
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Besonders
bevorzugt ist R2 5-Fluor oder 5-CF3.
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Besonders
bevorzugt ist R3 Wasserstoff.
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Ganz
besonders bevorzugt ist R1 3-F oder 3-CF3, R2 ist 5-CF3, und R3 ist Wasserstoff.
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Eine
weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die,
bei der R4 Wasserstoff oder Fluor ist.
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Eine
weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die,
bei der R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
CF3 ist.
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Vorzugsweise
ist R4 Wasserstoff oder 3-Fluor, und R5 ist Wasserstoff oder 4-Fluor.
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R6 ist vorzugsweise C1-4-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy. Insbesondere ist R6 vorzugsweise eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe.
Ganz speziell ist R6 eine Methylgruppe.
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Eine
weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die,
bei der R7 Wasserstoff, Hydroxy, durch Hydroxy
substituiertes C1-2-Alkyl, C1-4-Alkoxy
(insbesondere Methoxy) oder CO2Re (wobei Re Wasserstoff,
Methylethyl oder Benzyl ist) ist.
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Eine
weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die,
bei der R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl
(insbesondere Methyl) ist.
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R7 und R8 sind vorzugsweise
an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden. Speziell sind, wenn B CH2 bedeutet, beide Wasserstoffatome in dem
CH2 Rest durch R7 und
R8 ersetzt, wodurch ein Rest der Formel
CR7R8 gebildet wird.
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Wenn
R7 und R8 an dasselbe
Kohlenstoffatom gebunden sind, können
sie zusammen speziell -C(O)OCH2CH2- bedeuten.
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Bei
einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I)
bedeutet R9 vorzugsweise Wasserstoff, Methyl
oder Ethyl. Wenn A und B beide NR9 bedeuten,
ist jeder R9-Substituent unabhängig definiert.
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Eine
weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die,
bei der R10 Methyl ist.
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Eine
weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die,
bei der n null ist.
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Eine
bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist
die der Formel (Ia) und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon:
wobei
A
1 Fluor
oder CF
3 ist,
A
2 Fluor
oder CF
3 ist,
A
3 Fluor
oder Wasserstoff ist,
A
4 Fluor oder
Wasserstoff ist,
A
5 Methyl ist und
A,
B, R
7 und R
8 wie
in bezug auf Formel (I) definiert sind.
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Wenn
irgendeine Variable mehr als einmal in Formel (I) oder in irgendeinem
Substituenten auftritt, ist deren Definition bei jedem Auftreten
unabhängig
von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten.
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So
wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Alkyl" oder "Alkoxy' als Gruppe oder Teil einer Gruppe,
dass die Gruppe gerade oder verzweigt ist. Beispiele für geeignete
Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl,
s-Butyl und t-Butyl. Beispiele für
geeignete Alkoxygruppen sind u.a. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy,
n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy.
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So
wie hierin verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "Fluor-C1-6-alkyl" und "Fluor-C1-6-alkoxy" eine C1-6-Alkyl-
oder C1-6-Alkoxygruppe, bei der eines oder
mehrere (speziell 1 bis 3) der Wasserstoffatome durch Fluoratome
ersetzt worden sind. Ähnlich
bedeutet der Ausdruck "Fluor-C1-4alkyl" eine
C1-4-Alkylgruppe, bei der eines oder mehrere
(speziell 1 bis 3) der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt
worden sind. Besonders bevorzugt sind Fluor-C1-3-alkyl-
und Fluor-C1-3-alkoxygruppen, zum Beispiel
CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2 oder OCH2CF3 und insbesondere CF3,
OCF3 und OCH2CF3.
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Die
hierin genannten Cycloalkylgruppen können zum Beispiel Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein. Eine geeignete Cycloalkylalkylgruppe
kann zum Beispiel Cyclopropylmethyl sein.
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Ähnlich können hierin
genannte Cycloalkoxygruppen zum Beispiel Cyclopropoxy oder Cyclobutoxy sein.
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So
wie hierin verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" als Gruppe oder
Teil einer Gruppe, dass die Gruppe gerade oder verzweigt ist. Beispiele
für geeignete
Alkenylgruppen sind u.a. Vinyl und Allyl. Eine geeignete Alkinylgruppe
ist Propargyl.
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Wenn
sie hierin verwendet wird, bedeutet die Bezeichnung "Halogen" Fluor, Chlor, Brom
und Iod. Die geeignetsten Halogene sind Fluor und Chlor, von denen
Fluor bevorzugt ist, sofern nichts anderes angegeben ist.
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Spezielle
Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u.a.:
(2R,3R,4R,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3S,4S,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3S,4S,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3S,4S,8R,10R
oder S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-ethylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-N-(methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R
und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-3-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
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Bei
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die
Verbindungen der Formel (I) in Form eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes, insbesondere eines Säureadditionssalzes,
hergestellt werden.
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Zur
medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel
(I) nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Bei der
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
oder ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze können jedoch
auch andere Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare
Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze,
die zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung
mit einer Lösung
einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder
Schwefelsäure,
gebildet werden können.
Salze von Amingruppen können
auch quaternäre
Ammoniumsalze umfassen, bei denen das Amino-Stickstoffatom eine
geeignete organische Gruppe trägt,
wie z.B. einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylrest. Ferner
können,
wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete
pharmazeutisch annehmbare Salze davon Metallsalze umfassen, wie
z.B. Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, und Erdalkalimetallsalze,
z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze.
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Die
Salze können
durch herkömmliche
Mittel gebildet werden, wie z.B. durch Umsetzung der Feie-Base-Form
des Produkts mit einem oder mehreren Äquivalenten der passenden Säure in einem
Lösungsmittel oder
Medium, in dem das Salz unlöslich
ist, oder in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Wasser, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt
wird, oder durch Austausch der Anionen eines bestehenden Salzes
gegen ein weiteres Anion auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Umfang Prodrugs der Verbindungen
der obigen Formel (I). Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle
Derivate der Verbindungen der Formel (I) sein, die leicht in vivo
in die benötigte
Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden können. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl
und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard,
Elsevier, 1985, beschrieben.
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Ein
Prodrug kann ein pharmakologisch unwirksames Derivat einer biologisch
wirksamen Substanz (des "Stamm-Arzneistoffs" oder "Stamm-Moleküls") sein, das innerhalb
des Körpers
umgewandelt werden muss, um den wirksamen Arzneistoff freizusetzen,
und das gegenüber
dem Stamm-Arzneistoffmolekül
verbesserte Abgabeeigenschaften besitzt. Die Umwandlung in vivo
kann zum Beispiel die Folge eines Stoffwechselprozesses sein, wie
z.B. der chemischen oder enzymati- schen Hydrolyse eines Carboxyl-,
Phosphor- oder Sulfatesters, oder der Reduktion oder Oxidation einer
reaktiven Funktionalität.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Umfang Solvate der Verbindungen
der Formel (I) und Salze davon, zum Beispiel Hydrate.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
besitzen wenigstens drei Asymmetriezentren und können demzufolge sowohl als
Enantiomere als auch als Diastereomere existieren. Es ist zu verstehen,
dass alle solchen Isomere und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden
Erfindung umfasst sind.
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Die
bevorzugten Verbindungen der Formel (I) und (Ia) werden die Stereochemie
der 2-, 3-, 4- und 8-Positionen besitzen, wie sie in Formel (Ib)
(siehe zum Beispiel die Beispiele 11 und 12) und Formel (Ic) (siehe zum
Beispiel die Beispiele 7 und 8) angegeben sind.
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Man
wird erkennen, dass die bevorzugten Definitionen der verschiedenen
hier genannten Substituenten alleine oder in Kombination gelten
können
und, sofern nichts anderes angegeben ist, für die allgemeine Formel der
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie für die bevorzugten Verbindungsklassen,
die durch Formel (Ia), Formel (Ib) und Formel (Ic) dargestellt sind,
gelten.
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Die
vorliegende Erfindung stellt darüber
hinaus pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die
eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthalten.
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Vorzugsweise
liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver,
Granulate, Lösungen
oder Suspensionen oder Zäpfchen,
zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung
durch Inhalation oder Insufflation vor. Orale Zusammensetzungen,
wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln oder Wafer, sind besonders bevorzugt.
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Eine
detailliertere Beschreibung der pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die sich zur Formulierung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
eignen, ist in dem US-Patent Nr. 6 071 927 offenbart, dessen Inhalt
hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist (siehe insbesondere Spalte
8, Zeile 50, bis Spalte 10, Zeile 4).
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der
Formel (I) enthält,
zur Verfügung,
wobei das Verfahren das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel
(I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfasst.
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Die
Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung einer großen Vielfalt
von klinischen Zuständen
von Nutzen, welche charakterisiert sind durch die Gegenwart eines Überschusses
an Tachykinin-Aktivität, insbesondere
Substanz P-Aktivität.
Eine umfassende Auflistung der klinischen Zustände, Anwendungen und Verfahren
zur Behandlung, für
die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sein werden,
ist in US-Patent Nr. 6 071 927 offenbart, dessen Inhalt hierin durch
Bezugnahme aufgenommen ist (siehe insbesondere Spalte 10, Zeile
14, bis Spalte 22, Zeile 18).
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Speziell
eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der
Behandlung einer Vielzahl von Störungen
des Zentralnervensystems. Solche Störungen sind u.a. Störungen des
Gemütszustands
wie Depression oder spezielle depressive Störungen, zum Beispiel einzelne
episodische oder wiederkehrende große depressive Störungen und
Dysthymien, oder bipolare Störungen,
zum Beispiel Bipolar-I-Störung,
Bipolar-II-Störung
und zyklothyme Störung;
und Angstzustände,
wie z.B. Panik, mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte,
spezielle Phobien, zum Beispiel spezielle Tierphobien, Soziophobien, Zwangswahnvorstellung,
Streßkrankheiten,
einschließlich
posttraumatischer Streßkrankheit
und akuter Streßkrankheit,
und allgemeine Angstzustände.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere
bei der Behandlung von Nozizeption und Schmerz. Erkrankungen und
Zustände,
bei denen Schmerz vorherrscht, sind u.a. Weichgewebe- und periphere
Schädigung,
wie z.B. akutes Trauma, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Muskuloskeletalschmerz,
speziell nach einem Trauma, Rückenschmerzen,
myofasziale Schmerzsyndrome, Kopfschmerz, Episiotomie-Schmerz und
Verbrennungen.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch speziell
bei der Behandlung von Atmungserkrankungen, insbesondere denjenigen,
die mit einer übermäßigen Schleimabsonderung
verbunden sind, wie z.B. chronische obstruktive Atemwegserkrankung,
Bronchopneumonie, chronische Bronchitis, zystische Fibrose und Asthma,
akutes Atemnotsyndrom der Erwachsenen und Bronchospasmus; bei der
Behandlung von Entzündungserkrankungen,
wie z.B. entzündliche
Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide
Arthritis, Pruritis und Sonnenbrand; und bei der Behandlung von
Allergien, wie z.B. Ekzeme und Rhinitis
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch besonders
bei der Behandlung von Gastrointestinal(GI)-Störungen, einschließlich entzündlicher
Störungen
und Störungen
des GI-Traktes, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Colon
irritable.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch besonders
bei der Behandlung von Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder
erwartetem Erbrechen, wie z.B. Erbrechen, das hervorgerufen wird
durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwanger schaft, vestibulären Störungen,
Bewegung, Operation, Migräne
und Schwankungen des Interkranialdrucks. Ganz besonders eignen sich
die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Erbrechen,
das hervorgerufen wird durch antineoplastische (zytotoxische) Mittel,
einschließlich
der bei der Krebs-Chemotherapie routinemäßig verwendeten Mittel, durch Strahlung,
einschließlich
der Strahlungstherapie, wie z.B. bei der Behandlung von Krebs, und
bei der Behandlung von postoperativer Übelkeit und postoperativem
Erbrechen.
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Das
hervorragende pharmakologische Profil der Verbindungen der vorliegenden
Erfindung bietet die Möglichkeit
für deren
Verwendung in der Therapie in niedrigen Dosen, wodurch das Risiko
von unerwünschten Nebenwirkungen
minimiert wird.
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Bei
der Behandlung der Zustände,
die in Verbindung mit einem Überschuss
an Tachykininen stehen, beträgt
eine geeignete Dosismenge etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere
etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie z.B. etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg
pro Tag.
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Zum
Beispiel ist bei der Behandlung von Zuständen, welche die Neurotransmission
von Schmerzempfindungen betreffen, eine geeignete Dosiskonzentration
etwa 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 10
mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag.
Die Verbindungen können
nach einem Regime 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal
pro Tag, verabreicht werden.
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Bei
der Behandlung von Erbrechen ist eine geeignete Dosiskonzentration
etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg
pro Tag, und insbesondere 0,01 bis 3 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen
können
nach einem Regime 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro
Tag, verabreicht werden.
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Bei
der Behandlung von psychiatrischen Störungen beträgt eine geeignete Dosismenge
etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg
pro Tag und insbesondere 0,01 bis 3 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen
können
in einem Regime 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise ein- bis zweimal
pro Tag, verabreicht werden.
-
Man
wird erkennen, dass die Menge einer Verbindung der Formel (I), die
zur Verwendung bei einer beliebigen Behandlung erforderlich ist,
nicht nur mit den speziellen ausgewählten Verbindungen oder der
speziell ausgewählten
Zusammensetzung variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg,
der Art des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des
Patienten, und letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes
liegen wird.
-
Gemäß einem
allgemeinen Verfahren (A) können
die Verbindungen der Formel (I), bei denen A NR
9 ist
und B CH
2 ist, durch die Umsetzung einer
Verbindung der Formel (II)
in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators und, falls erwünscht,
durch Reduktion des Tetrahydropyridinylrestes und, ebenfalls sofern
erwünscht,
durch Entfernen oder Austausch des Benzylrestes hergestellt werden.
-
Geeignete
Katalysatoren zur Verwendung bei dieser Reaktion sind u.a. jeder
beliebige Katalysator oder jedes beliebige Mehrkomponentenkatalysatorsystem,
der/das die Olefinmetathese initiiert. Bevorzugte Katalysatoren
sind Einkomponenten-Metallcarben-Komplexe. Besonders bevorzugte
Katalysatoren sind u.a.:
-
Ein
besonders bevorzugter Katalysator zur Verwendung bei der vorliegenden
Erfindung ist RuCl2(PCy3)2=CHPh, auch Grubbs-Katalysator genannt.
Diese Katalysatoren und ihre Verwendung sind zum Beispiel in der
folgenden Literatur beschrieben:
- Bazan et al., J. Am. Chem.
Soc., 1991, 113, 6899 und darin zitierte Literaturstellen.
- Nguyen et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 3974.
- Nguyen und Grubbs, J. Organomet. Chem., 1995, 497, 195.
- Schwab et al., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1995, 34, 2039.
- Schwab et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 100.
- Grubbs und Chang, Tetrahedron, 1998, 54, 4413.
-
Geeignete
organische Lösungsmittel
zur Verwendung bei der Reaktion sind u.a. halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie z.B. Dichlormethan oder Chloroform.
-
Die
Reaktion wird zweckmäßigerweise
bei Raumtemperatur und -druck durchgeführt, zum Beispiel bei etwa
20°C.
-
Die
Reduktion des Tetrahydropyridinylrestes kann durch herkömmliche
Verfahren erfolgen, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung in
Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium auf
Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. einem Alkohol, zum Beispiel Methanol. Diese Bedingungen
werden auch zweckmäßig den
Benzylrest (R9) entfernen, der durch Anwendung
herkömmlicher
Verfahren ersetzt werden kann.
-
Gemäß einem
weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel
(I), bei denen A NR
9 ist und B eine Bindung
ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
unter reduzierenden Bedingungen,
zum Beispiel in Gegenwart von Boran oder Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, gefolgt von
der Behandlung mit Wasserstoffperoxid und einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid,
hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel,
wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt.
-
Falls
erwünscht,
kann der Benzylrest (R9) wie oben beschrieben
entfernt werden.
-
Gemäß einem
weiteren allgemeinen Verfahren (C) können Verbindungen der Formel
(I), bei denen A NR
9 ist und B O ist, durch
die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
mit einem Amin der Formel
R
9NH
2, gefolgt von
der Reduktion der Ketofunktion unter Verwendung eines geeigneten
Reduktionsmittels, wie z.B. einem Borhydrid, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid,
hergestellt werden. Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel,
wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt.
-
Gemäß einem
weiteren allgemeinen Verfahren (D) können Verbindungen der Formel
(I), bei denen A O ist und B NR
9 ist, durch
die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
unter geeigneten Dehydratisierungsbedingungen,
zum Beispiel durch Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. am
Rückfluss,
oder alternativ durch Verwendung von Methansulfonylchlorid oder
Benzolsulfonylchlorid in Pyridin oder Triethylamin in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Dichlormethan, zweckmäßigerweise
bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C, hergestellt
werden.
-
Gemäß einem
weiteren allgemeinen Verfahren (E) können Verbindungen der Formel
(I) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer
Verbindung der Formel (VII)
vorzugsweise
in Gegenwart eines Harzkatalysators, wie z.B. Amberlyst
TM 15,
und 3-Angström-Molekularsieben hergestellt
werden.
-
Die
Reaktion wird zweckmäßigerweise
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan,
zweckmäßigerweise
bei Raumtemperatur durchgeführt.
-
Gemäß einem
weiteren allgemeinen Verfahren (F) können Verbindungen der Formel
(I), bei denen R
6 entweder Methyl oder Hydroxymethyl
ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)
unter entweder:
- (a) (wenn R6 Methyl ist) den Bedingungen
einer katalytischen Hydrierung (z.B. H2,
Pd(OH)2 auf Kohle) in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. einem Ester, zum Beispiel Ethylacetat, oder
- (b) (wenn R6 Hydroxymethyl ist) reduzierenden
Bedingungen (z.B. Boran oder BH3. THF),
gefolgt von der Behandlung mit Wasserstoffperoxid und einer Base,
wie z.B. Natriumhydroxid, zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
-
Weitere
Details über
geeignete Verfahren sind in den begleitenden Beispielen zu finden.
-
Verbindungen
der Formel (II) können
aus einer Verbindung der obigen Formel (III) durch N-Alkylierung mit einem
Allylhalogenid, zum Beispiel Allylbromid, hergestellt werden. Die
Reaktion wird zweckmäßigerweise in
Gegenwart einer anorganischen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, und
einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktion wird
zweckmäßigerweise
bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C durchgeführt.
-
Verbindungen
der Formel (III) können
aus einer Verbindung der Formel (IX)
durch Umsetzung mit Benzylamin
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan,
hergestellt werden. Nach dem Basischmachen, zum Beispiel durch Verwendung
von basischem Aluminiumoxid, wird die Reaktionsmischung filtriert,
eingedampft und der Rückstand
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, aufgelöst. Die Umsetzung
mit einem geeigneten Alkylierungsreagenz, wie z.B. einem Grignard-Reagenz,
zum Beispiel Allylmagnesiumbromid, in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels,
wie z.B. eines Ethers, zum Beispiel Diethylether, ergibt die Verbindung
der Formel (III).
-
Verbindungen
der Formel (IX) können
aus einer Verbindung der Formel (X)
durch eine Ozonolysereaktion
durch Verwendung von Ozon bei einer niedrigen Temperatur, zum Beispiel
zwischen –60°C und –100°C, in einem
geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan,
oder einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, oder einer Mischung davon, hergestellt
werden. Das dabei gebildete intermediäre Ozonid muss nicht isoliert
werden, sondern wird statt dessen durch Verwendung eines geeigneten
Reduktionsmittels, zum Beispiel Dimethylsulfid, Trimethylphosphit
oder Thioharnstoff, zersetzt.
-
Verbindungen
der Formel (X) können
aus bekannten Ausgangsmaterialien, wie sie zum Beispiel in der Internationalen
(PCT) Patentanmeldung Nr. WO 00/56727 beschrieben sind, unter Verwendung
herkömmlicher
Verfahren, wie z.B. dem Verfahren des obigen allgemeinen Verfahrens
(E), hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel (IV) können
aus einer Verbindung der Formel (XI)
durch Umsetzung mit Allylalkohol
in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. eines
Hydrids, zum Beispiel Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur,
zum Beispiel zwischen 60°C
und 100°C,
gefolgt in einem zweiten Schritt von einer Oxidationsreaktion, zum
Beispiel unter Verwendung eines milden Oxidationsreagenzes, wie z.B.
Dess-Martin-Periodinan, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem
halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, zweckmäßigerweise
bei Raumtemperatur hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel (XI) können
aus einer Verbindung der Formel (X) durch eine Epoxidierungsreaktion
unter Verwendung einer Persäure,
zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure,
hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem
halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, zweckmäßigerweise
bei Raumtemperatur durchgeführt.
-
Verbindungen
der Formel (V) können
aus einer Verbindung der Formel (XI) durch Umsetzung mit einem geeigneten
Amin der Formel R9NHCH2CH2OH hergestellt werden. Die Reaktion wird
zweckmäßigerweise in
einem Lösungsmittel,
wie z.B. einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, bei einer erhöhten Temperatur,
zum Beispiel bei der Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels,
durchgeführt.
-
Verbindungen
der Formel (VI) können
durch die Reduktion einer Verbindung der Formel
durch Anwendung herkömmlicher
Bedingungen, wie z.B. Natriumborhydrid in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators,
wie z.B. Cerchlorid-Hexahydrat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem
Alkohol, zum Beispiel Ethanol, oder durch Verwendung von DiBAL in
einem Lösungsmittel,
wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan,
hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel (XII) können
aus einer Verbindung der Formel (XIII)
durch eine Reihe von Verfahren,
wie z.B. diejenigen, die hierin beschrieben sind, hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel (VIII) können
durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Dimethyltitanocen in
einem Lösungsmittel,
wie z.B. Toluol, Pyridin oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung
davon, hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel (XIV) können
durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII) mit L-Selectride
TM (Lithiumtri-sek.-butylborhydrid), gefolgt
von der Behandlung mit einer Verbindung der Formel (XV)
wobei Hal ein Halogenatom,
vorzugsweise Chlor, ist, hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formeln (VII) und (XV) sind entweder bekannte Verbindungen oder
können
durch Verfahren, die für
einen Durchschnittsfachmann leicht durchzuführen sind, hergestellt werden.
-
Man
wird erkennen, dass das oben beschriebene allgemeine Verfahren unter
Verwendung von Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann sofort offensichtlich
sein werden, angepasst werden kann, um weitere Verbindungen der
vorliegenden Erfindung herzustellen. Insbesondere können Verbindungen
der Formel (I) in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt
werden, wobei herkömmliche
Syntheseverfahren verwendet werden, wie z.B. N-Alkylierung oder
O-Alkylierung, Oxidation
oder Reduktion. Solche Reaktionen sind in den hierin folgenden Beispielen
veranschaulicht.
-
Während irgendwelcher
der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein,
empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen
Moleküle
zu schützen.
Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden,
wie z.B. durch diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry,
Hrsg. J.F.W. Mc.Omie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene und P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben
sind. Die Schutzgruppen können
in einem geeigneten späteren
Stadium unter Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren
entfernt werden.
-
Die
veranschaulichten Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die
auf den Seiten 36 bis 39 der Internationalen Patentschrift Nr. WO
93/01165 beschriebenen Verfahren getestet. Es wurde festgestellt,
dass die Verbindungen bei diesem Testverfahren mit einem IC50-Wert am NK1-Rezeptor von weniger
als 100 nM wirksam waren.
-
Die
folgenden nichtlimitierenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung
der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
-
BESCHREIBUNG 1
-
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
und
-
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
Eine
Lösung
einer Mischung aus Lactolisomeren von (±)-3,4-trans-3-(4-Fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-ol
(siehe PCT-Veröffentlichung
Nr. WO 00/5672 auf Seite 45, 48,8 g, 0,219 mol) und (R)-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethanol
(50 g, 0,203 mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit AmberlystTM 15-Harz (10 g) und 3Å-Molekularsieben (15 g) 72
Stunden bei 0°C
gerührt.
Die Lösung
wurde filtriert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand
durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel (Elution mit steigenden Mengen an Dichlormethan in
Isohexan, 0–20%)
gereinigt, um die Titelverbindungen zu ergeben.
Isomer 1 (12,8
g) – (2R,3S,4R,8R)-3,4-trans-2,3-cis
(als erstes eluierendes Isomer): 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,67-1,78
(1H, m), 1,82 (1H, d, J 13,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J 12,0 Hz und 3,2
Hz), 3,05-3,14 (1H, m), 3,76 (1H, dm, J 11,2 Hz), 4,05 (1H, td,
J 10,9 Hz und 2,8 Hz), 4,44 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,86-4,91 (2H, m),
4,96 (1H, d, J 16,2 Hz), 5,48 (1H, m), 6,97 (2H, scheinbares t,
J 8,7 Hz), 7,15 (2H, m), 7,20 (2H, s), 7,62 (1H, s).
Isomer
2 und 3 (16 g) und
Isomer 4 (12,4 g) – (2R,3R,4S,8R),4-trans-2,3-trans
(als letztes eluierendes Isomer): 1H-NMR
(360 MHz, CDCl3) δ 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,69
(2H, m), 2,41 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 11,6 Hz und 8,3 Hz), 3,57
(1H, m), 4,13 (1H, dt, J 11,8 Hz und 3,0 Hz), 4,16 (1H, d, J 8,2
Hz), 4,79 (2H, m), 4,96 (1H, q, J 6,6 Hz), 5,45 (1H, m), 6,90-7,00
(4H, m), 7,19 (2H, s), 7,68 (1H, s).
-
BESCHREIBUNG 2
-
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
Durch
eine gekühlte
Lösung
(–80°C) von (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 4, Beschreibung 1, 2 g), gelöst in Methanol (15 ml) und
Dichlormethan (15 ml), wurde Ozon geleitet, bis die Lösung sich
blau färbte.
Nach dem Spülen
der Lösung
mit Sauerstoff, gefolgt von Stickstoff, wurde Dimethylsulfid (3
ml) zugegeben und die Lösung bei
Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Die Lösung
wurde eingedampft und der Rückstand
auf Kieselgel (Elution mit 10% und 20% Ethylacetat in Isohexan)
gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das beim Stehen
auskristallisierte.
-
BESCHREIBUNG 3
-
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
Zu
einer Mischung aus (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beschreibung 2, 0,44 g) und Benzylamin (102 mg) in Dichlormethan
(5 ml) wurde basisches Aluminiumoxid (0,3 g) zugegeben. Nach 30
Minuten wurde die Lösung
filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand aus dem Eindampfen
wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, und diese Lösung wurde
zu einer gekühlten
(–20°C) Lösung von
Allylmagnesiumbromid in Diethylether (1M, 5 ml) und Tetrahydrofuran
(5 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten bei –20°C wurde die Lösung durch
Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid
gequencht und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen
(MgSO4) und Eindampfen zur Trockene wurde
der Rückstand
durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit steigenden Konzentrationen
an Ethylacetat in Isohexan (10%, 20%, 30%)) gereinigt, um die Titelverbindung
als eine (3:2)-Mischung aus C-10-Epimeren gemäß 1H-NMR
zu ergeben. MS m/z 596 (M + H).
-
BESCHREIBUNG 4
-
(2R,3S,4S,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
Die
Titelverbindung wurde aus Isomer 1 von Beschreibung 1 (3,4-trans-2,3-cis-Isomer)
durch Anwendung von Verfahren, analog zu den in Beschreibung 2 und
Beschreibung 3 beschriebenen Verfahren, als eine Mischung aus C-10-Epimeren
(etwa 1:1) gemäß 1H-NMR hergestellt. MS m/z 596 (M + H).
-
Beschreibung 5
-
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-(N-benzyl-N-allyl)amino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
Die
in Beschreibung 3 hergestellte Verbindung (0,345 g) wurde mit Allylbromid
(0,332 ml) und Kaliumcarbonat (0,9 g) in Dimethylformamid (3 ml)
72 Stunden bei Raumtemperatur, 5 Stunden bei 60°C und 12 Stunden bei 100°C behandelt.
Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Lösung mit Wasser (5mal), dann mit
gesättigter
Salzlösung
gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wurde der Rückstand
auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Isohexan als Elutionsmittel
chromatographiert, um die Titelverbindung als eine Mischung aus
Epimeren (etwa 1:1 gemäß 1H-NMR) zu ergeben. MS m/z 636 (M + H).
-
BESCHREIBUNG 6
-
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
Eine
Lösung
von (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beschreibung 2, 400 mg, 0,862 mmol) in Acetonitril (2,5 ml) wurde
mit Aluminiumoxid (1,20 g) und anschließend Benzylamin (98,6 μl, 0,905
mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt,
dann wurde das Aluminiumoxid durch Filtration entfernt. Indium(III)trifluormethansulfonat
(3 Mol-%, 14,5 mg, 25,9 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 1-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadien
(250 μl,
1,29 mmol), und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach
2 Stunden wurde die Mischung mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat
(40 ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (2 × 40
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet
(MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um ein
rohes Öl
zu ergeben (433 mg). Dieses Material wurde auf Kieselgel chromatographiert,
wobei mit 40–100%
Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, um die Titelverbindung als
ein einzelnes Isomer zu ergeben (307 mg, 57%). 1H-NMR
(360 MHz, CDCl3) δ 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,79-1,88
(2H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,03-2,09 (1H, m), 2,55-2,62 (1H, m),
2,83 (1H, dd, J 11,7 Hz und 7,9 Hz), 3,33 (1H, d, J 8,7 Hz), 3,44
(1H, dt, J 11,6 Hz und J 3,5 Hz), 3,99 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,11-4,14
(1H, m), 4,20 (1H, d, J 14,9 Hz), 4,38 (1H, d, J 14,9 Hz), 4,89-4,97
(2H, m), 6,91-6,93 (2H, m), 7,00-7,07 (3H, m), 7,11-7,14 (4H, m),
7,26-7,28 (3H, m), 7,67 (1H, s); m.s. (ES+),
622 (M+ + H), 364 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 1
-
(2R,3R,4R,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1) und
-
BEISPIEL 2
-
(2R,3R,4R,8R,10S/R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2)
-
Zu
einer Lösung
der Mischung aus epimerem (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-(N-benzyl-N-allyl)amino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beschreibung
5, 0,247 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde Bis(tricyclohexylphosphin)benzylidinruthenium(IV)dichlorid
(Grubbs-Katalysator, 0,016 g) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung zur
Trockene eingedampft und der Rückstand
auf Kieselgel (Elution mit Dichlormethan, gefolgt von 10% Ethylacetat
in Dichlormethan) chromatographiert, um zwei getrennte Isomere von 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
zu ergeben.
BEISPIEL 1 (Isomer 1) freie Base – 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (3H,
d, J 6,6 Hz), 1,5 (1H, m), 1,77 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,05 (1H,
m), 2,71 (1H, dd, J 9,8 Hz und 7,4 Hz), 2,80 (1H, m), 2,93 (1H,
d, 18,4 Hz), 3,07 (1H, d, 18,4 Hz), 3,49 (1H, td, J 11,4 Hz und
2,32 Hz), 3,52 (1H, d, 13,6 Hz), 3,60 (1H, d, J 13,7 Hz), 4,11 (1H, m),
4,17 (1H, d, J 7,04 Hz), 4,90 (1H, q, J 6,7 Hz), 5,45 (1H, dm J
10,1 Hz), 5,55 (1H, dm, J 10,2 Hz), 6,91 (2H, scheinb. t, J 8,6
Hz), 7,08 (2H, dd, J 8,6 und 5,5 Hz), 7,22 (2H, s), 7,23-7,31 (5H,
m), 7,67 (1H, s). MS m/z 608 (M + H).
-
Das
Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von 1M HCl in Diethylether und
Eindampfen zu einem Feststoff gebildet.
BEISPIEL 2 (Isomer
2) freie Base – 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H,
d, J 6,7 Hz), 1,6 (1H, m), 1,79 (2H, m), 2,01 (1H, m), 2,25 (2H,
m), 2,46 (1H, m), 2,49 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,66 (1H, dd, J 11,3
Hz und 8,2 Hz), 2,93 (1H, d, J 12,9 Hz), 2,97 (1H, m), 3,50 (1H,
td, J 11,3 Hz und 3,1 Hz), 4,02 (1H, d, J 12,9 Hz), 4,15 (1H, d,
J 7,8 Hz), 4,95 (1H, scheinbares q, J 6,3 Hz), 5,48 (1H, dm, J 10,1
Hz), 5,65 (1H, dm, J 9,4 Hz), 6,94 (2H, scheinbares t, J 8,6 Hz),
7,03 (2H, dd, J 8,6 Hz und 5,5 Hz), 7,16 (2H, s), 7,21-7,28 (5H,
m), 7,68 (1H, s). MS m/z 608 (M + H).
-
Das
Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von 1M HCl in Diethylether und
Eindampfen zu einem Feststoff gebildet.
-
BEISPIEL 3
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder
10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1)
-
Eine
Lösung
des Hydrochloridsalzes von Isomer 1 (Beispiel 1, 134 mg), gelöst in Methanol,
wurde in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (40 mg) 72 Stunden
bei 40 psi hydriert. Die Lösung
wurde filtriert und das Lösungsmittel
entfernt. Eine Lösung
des Rückstandes
in Ethylacetat wurde mit 10%igem Kaliumcarbonat gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und das Lösungsmittel durch Abdampfen
entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel
mit Mischungen von Dichlormethan, die 1%, 2% und 4% einer Lösung von
Methanol/wässrigem
Ammoniak/Dichlormethan (10:0, 4:90) enthielten, als Elutionsmittel
gereinigt.
-
Das
Produkt wurde als das HCl-Salz aus Isohexan kristallisiert, um die
Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (360
MHz, CD3OD-d4) δ 1,35 (4H,
d, J 6,6 Hz), 1,48-1,68 (4H, m), 1,78 (3H, m), 2,22 (1H, tm, J 12,2 Hz),
2,64 (1H, d, J 10,4 Hz), 2,75 (2H, dd, J 12,2 Hz und 8,5 Hz), 3,35
(1H, d, J 12,4 Hz), 3,66 (1H, td, J 11,8 Hz und 1,6 Hz), 4,18 (1H,
dd, J 11,8 Hz und 3,1 Hz), 4,33 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,02 (1H, scheinbares
q, J 6,5 Hz), 7,01 (2H, scheinbares t, J 8,7 Hz), 7,22 (2H, dd,
J 8,7 und 5,5 Hz), 7,32 (2H, s), 7,74 (1H, s). MS m/z 520 (M + H).
-
Beispiel 4
-
(2R,3R,4R,8R,10S oder
10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2).
-
Hergestellt
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 3, oben, außer
dass Isomer 2 von Beispiel 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
1H-NMR (360 MHz, MeOD-d4) δ 1,21 (1H,
m), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,48 (1H, qd, J 12,3 Hz und 2,1 Hz), 1,56-1,70
(3H, m), 1,77 (1H, breites d, J 14,7 Hz), 1,91 (2H, breites scheinbares
t, J 15,2 Hz), 2,21-2,29 (1H, m), 2,55 (1H, dt, J 12,3 Hz und 2,4
Hz), 2,63 (1H, dd, J 11,8 Hz und 8,1 Hz), 2,80 (1H, td, J 12,8 Hz
und 3,2 Hz), 3,28 (1H, breites d), 3,61-3,68 (1H, m), 4,17 (1H,
dt, J 11,3 Hz und 2,6 Hz), 4,36 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,02 (1H, q,
J 6,6 Hz), 7,01 (2H, scheinbares t, J 8,7 Hz), 7,17 (2H, dd, J 8,4
Hz und 5,3 Hz), 7,32 (2H, s), 7,75 (1H, s).
-
BEISPIEL 5
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder
10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1) und
-
BEISPIEL 6
-
(2R,3R,4R,8R,10S oder
10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-N-(benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2)
-
- a) Zu einer gekühlten (–20°C) Lösung der Mischung aus epimerem
2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beschreibung 3, 0,39 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
(2 ml, 2 mmol) zugegeben. Die Lösung
wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann langsam mit 1M NaOH
(20 ml), das 27%iges Wasserstoffperoxid (0,1 ml) enthielt, versetzt.
Nach 20 Minuten wurde Wasser (20 ml) zugegeben und die Lösung mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem
Natriumhydrogensulfit gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Nach dem Eindampfen wurde eine Lösung
des Rückstandes
in Methanol mit Kaliumcarbonat (0,3 g) 72 Stunden gerührt. Nach
dem Eindampfen wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische
Phase getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel
wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatographie
auf Kieselgel (Elution mit Ethylacetat, gefolgt von 10% Methanol
in Ethylacetat) gereinigt, um (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)-4-hydroxybutyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
als eine Mischung aus Epimeren (2:1) zu ergeben.
- b) Eine Lösung
aus der Epimerenmischung von Schritt (a) (249 mg) in Dichlormethan
(20 ml), Triphenylphosphin (159 mg) und Tetrabromkohlenstoff (202
mg) wurde 30 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Die abgekühlte
Lösung
wurde eingedampft und mit Ethylacetat und wässrigem Kaliumcarbonat versetzt.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4),
eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel (mit Hexan,
gefolgt von 5% Ethylacetat in Isohexan, als Elutionsmittel) gereinigt,
um Isomer 1 (Beispiel 5) zu ergeben, gefolgt von 10% und 20% Ethylacetat
in Isohexan, um Isomer 2 (Beispiel 6) zu ergeben.
-
- BEISPIEL 5 (Isomer 1) freie Base – MS m/z 596 (M + H).
- BEISPIEL 6 (Isomer 2) Hydrochloridsalz aus Diethylether – MS m/z
596 (M + H).
-
BEISPIEL 7
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder
10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1)
-
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-Isomer
1 (Beispiel 5, 130 mg) wurde durch Auflösen in Dichlormethan (5 ml)
und Zugabe von 1M HCl in Diethylether, gefolgt von Eindampfen, in
sein Hydrochloridsalz umgewandelt. Eine Lösung des Rückstandes, gelöst in Methanol
(20 ml), wurde in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (30 mg)
bei 40 psi 16 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert, eingedampft
und der Rückstand
zwischen Ethylacetat und wässrigem
Kaliumcarbonat aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet
(MgSO4), eingedampft und der Rückstand
durch Chromatographie auf Kieselgel mit Mischungen aus Dichlormethan
und 0%igen, 10%igen, 20%igen, 40%igen und 100%igen Lösungen von
Dichlormethan:Methanol: wässrigem
Ammoniak (90:10:04) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung
als ein Öl
zu ergeben.
1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,09-1,20
(1H, m), 1,35 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,45-1,63 (2H, m), 1,69 (1H, m), 1,74-1,86
(1H, m), 1,92 (1H, s. breites s), 2,66 (1H, dd, J 11,2 Hz und 8,4
Hz), 2,72 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,52 (1H, m), 4,15 (2H, m&d, J 8,4 Hz),
4,93 (1H, q, J 6,3 Hz), 6,93 (2H, scheinbares t, J 8,4 Hz), 7,01
(2H, dd, J 8,4 Hz und 5,3 Hz), 7,18 (2H, s), 7,67 (1H, s). MS m/z
506 (M + H).
-
Das
Hydrochloridsalz wurde aus Diethylether auskristallisiert.
-
BEISPIEL 8
-
(2R,3R,4R,8R,10S oder
10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2)
-
Die
Titelverbindung wurde durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu
dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von
(2R,3R,4R,8R,10S oder 10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-Isomer
2 (Beispiel 6) als Ausgangsmaterial hergestellt.
1H-NMR
(360 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,40-1,50
(1H, m), 1,52-1,60 (3H, m), 1,70 (1H, m), 1,87 (1H, s. breites s),
2,08 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 11,9 Hz und 8,4 Hz), 2,64-2,74 (2H,
m), 2,83 (1H, m), 3,53 (1H, td, J 11,9 Hz und 2,1 Hz), 4,16 (2H,
m&d, J 8,4 Hz),
4,93 (1H, q, J 6,7 Hz), 6,94 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz), 7,03
(2H, dd, J 8,4 Hz und 5,3 Hz), 7,16 (2H, s), 7,67 (1H, s). MS m/z
506 (M + H).
-
BEISPIEL 9
-
(2R,3S,4S,8R,10R oder
10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1) und
-
BEISPIEL 10
-
(2R,3S,4S,8R,10S oder
10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2)
-
- a) Zu einer gekühlten (–20°C) Lösung der Mischung aus epimerem
(2R,3S,4S,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beschreibung 4, 0,39 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
(2 ml, 2 mmol) zugegeben. Die Lösung
wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann langsam mit 1M NaOH
(20 ml), das 27%iges Wasserstoffperoxid (0,1 ml) enthielt, versetzt.
Nach 20 Minuten wurde Wasser (20 ml) zugegeben und die Lösung mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem
Natriumhydrogensulfit gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Nach dem Eindampfen wurde eine Lösung
des Rückstandes
in Methanol mit Kaliumcarbonat (0,3 g) 72 Stunden gerührt. Nach
dem Eindampfen wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und die
organische Phase wurde getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatographie
auf Kieselgel (Elution mit Ethylacetat, gefolgt von 10% Methanol
in Ethylacetat) gereinigt, um (2R,3S,4S,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)-4-hydroxybutyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
als eine Mischung aus C-10-Epimeren (2:1) zu ergeben.
- b) Eine Lösung
aus der Epimerenmischung von Schritt (a) (249 mg) in Dichlormethan
(20 ml), Triphenylphosphin (159 mg) und Tetrabromkohlenstoff (202
mg) wurde 30 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Die abgekühlte
Lösung
wurde eingedampft und mit Ethylacetat und wässrigem Kaliumcarbonat versetzt.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4),
eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel (mit Hexan,
gefolgt von 5% Ethylacetat in Isohexan, als Elutionsmittel) gereinigt,
um Isomer 1 (Beispiel 9) zu ergeben, gefolgt von 10% und 20% Ethylacetat
in Isohexan, um Isomer 2 (Beispiel 10) zu ergeben.
-
- BEISPIEL 9 (Isomer 1): 1H-NMR (360
MHz, CDCl3) δ 1,43 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,60
(3H, m), 1,72 (1H, breites d, J 13,3 Hz), 1,96 (1H, m), 2,11 (2H,
m), 2,49 (1H, breites t, J 11,9 Hz), 2,77 (2H, m), 3,05 (2H, m +
d, J 14 Hz), 3,68 (1H, d, J 13,6 Hz), 3,83 (1H, dd, J 11,2 Hz und
4,2 Hz), 4,03 (1H, td, J 10,9 Hz und 2,4 Hz), 4,39 (1H, d, J 3,2
Hz), 4,86 (1H, q, J 6,3 Hz), 6,97 (2H, scheinbares t, J 8,4 Hz),
7,1-7,33 (9H, m), 7,60 (1H, s). MS m/z 596 (M + H).
- BEISPIEL 10 (Isomer 2): MS m/z 596 (M + H).
-
Beispiel 11
-
(2R,3S,4S,8R,10R oder
10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1)
-
Das
Produkt von Beispiel 9 wurde durch ein Verfahren, analog zu dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hydriert, um die Titelverbindung
zu ergeben.
1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,37
(1H, m), 1,46 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,49-1,57 (1H, m), 1,52-1,79 (4H,
m), 2,44 (1H, m), 2,71-2,80 (2H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 2,80 (1H,
dm, J 10,8 Hz), 4,02 (1H, td, J 10,9 Hz und 4,5 Hz), 4,39 (1H, d,
J 3,1 Hz), 4,89 (1H, q, J 6,7 Hz), 6,99 (2H, scheinbares t, J 8,8
Hz), 7,22-7,26 (4H, m), 7,61 (1H, s).
-
BEISPIEL 12
-
(2R,3S,4S,8R,10S oder
10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2)
-
Das
Produkt von Beispiel 10 wurde durch ein Verfahren, analog zu dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hydriert, um die Titelverbindung
zu ergeben.
1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,42
(1H, m), 1,46 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,49-1,69 (2H, m), 1,85 (1H, br.
d, J 12,9 Hz), 2,04 (2H, s. breites s), 2,64 (1H, dd, J 11,9 Hz
und 2,8 Hz), 2,73 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,2 Hz
und 3,9 Hz), 4,04 (1H, td, J 10,9 Hz und 2,1 Hz), 4,36 (1H, d, J
2,8 Hz), 4,88 (1H, q, J 6,7 Hz), 7,00 (2H, scheinbares t, J 8,8
Hz), 7,21 (2H, s), 7,22-7,3 (2H, m), 7,62 (1H, s). MS m/z 506 (M
+ H).
-
BEISPIEL 13
-
(2R,3S,4S,8R,10R oder
S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1) und
-
BEISPIEL 14
-
(2R,3S,4S,8R,10S oder
R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2)
-
Eine
Mischung aus epimeren (2R,3S,4S,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-(N-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyranen
(Beschreibung 4) wurde N-allyliert (durch ein Verfahren analog zu
dem in Beschreibung 5 beschriebenen Verfahren) und mit Grubbs-Katalysator
cyclisiert (durch ein Verfahren analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren), um das (2R,3S,4S,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6- tetrahydropyran als
eine Mischung zu ergeben, die chromatographisch getrennt wurde.
Isomer
1: – 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,44 (3H,
d, J 6,7 Hz), 1,61 (2H, s. br. s), 1,73 (1H, qd, J 13,0 Hz und 5,2
Hz), 2,27 (1H, breites d, J 14,3 Hz), 2,55 (1H, m), 2,64 (1H, dd,
J 13,9 Hz und 7,0 Hz), 2,87 (1H, dd, J 11,6 Hz und 3,5 Hz), 2,93
(1H, d, J 18 Hz), 3,08 (1H, d, 18 Hz), 3,49 (1H, d, J 13,6 Hz),
3,64 (1H, d, J 13,7 Hz), 3,75 (1H, ddd, J 11,2 Hz, 4,8 Hz und 1,8
Hz), 3,97 (1H, td, J 10,8 Hz und 2,1 Hz), 4,34 (1H, d, J 3,2 Hz),
4,86 (1H, q, J 6,7 Hz), 5,47 (1H, d, J 10,2 Hz), 5,58 (1H, d, J
10,2 Hz), 6,97 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz), 7,18 (2H, s), 7,21-7,30
(7H, m), 7,62 (1H, s).
Isomer 2: – 1H-NMR
(360 MHz, CDCl3) δ 1,46 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,73-1,90
(2H, m), 1,95 (1H, breites d, J 13,0 Hz), 2,16 (1H, m), 2,36 (1H,
m), 2,54 (1H, breites d, J 16,9 Hz), 2,80 (1H, dd, J 11,9 Hz und
3,2 Hz), 3,09 (1H, m + d, J 12,6 Hz), 3,18 (1H, tm, J 12,3 Hz),
3,77 (1H, dd, J 11,3 Hz und 3,2 Hz), 3,97 (1H, td, J 12,3 Hz und 2,1
Hz), 4,31 (1H, d, J 13,0 Hz), 4,38 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,88 (1H,
q, J 6,3 Hz), 5,45 (1H, breites d, J 9,9 Hz), 5,60 (1H, breites
d, J 9,5 Hz), 7,0 (2H, scheinbares t, 8,8 Hz), 7,19 (2H, s), 7,20-7,40
(7H, m), 7,62 (1H, s).
-
(2R,3S,4S,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1) wurde durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 3
beschriebenen Verfahren, hydriert, um (2R,3S,4S,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beispiel 13) zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 1,20-1,27
(2H, m), 1,30-1,41 (3H, m), 1,4 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,47-1,85 (3H,
m), 2,19 (1H, dd, J 12,3 Hz und 2,8 Hz), 2,25 (1H, dm, J 10,6 Hz),
2,39 (1H, tm, J 11,9 Hz), 2,93 (2H, tm, J 13,7 Hz), 3,77 (1H, dm,
J 9,8 Hz), 4,00 (1H, td, J 11,0 Hz und 3,2 Hz), 4,41 (1H, d, J 3,2
Hz), 4,88 (1H, q, J 6,7 Hz), 7,77 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz),
7,22 (2H, s), 7,24-7,27 (2H, m), 7,62 (1H, s).
Hydrochloridsalz:
MS m/z 520 (M + H).
-
Ähnlich wurde (2R,3S,4S,8R,10S/R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2) durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren, hydriert, um (2R,3S,4S,8R,10S/R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beispiel 14) zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 1,00-1,12
(2H, m), 1,25-1,38 (3H, m), 1,45 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,65-1,73 (2H,
m), 1,84 (1H, breites d, J 12,2 Hz), 2,32 (1H, breites d, J 10,6
Hz), 2,51 (1H, td, J 12,2 Hz und 2,8 Hz), 2,60 (1H, m), 2,75 (1H,
dd, J 12,2 Hz und 3,1 Hz), 4,00 (1H, td, J 10,9 Hz und 2,8 Hz),
4,38 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,87 (1H, q, J 6,7 Hz), 7,00 (2H, scheinbares
t, J 8,8 Hz), 7,20 (2H, s), 7,22-7,25 (2H, m), 7,62 (1H, s). MS
m/z 520 (M + H).
-
BEISPIEL 15
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
Eine
Lösung
aus einer Mischung von C10-epimerem (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beschreibung 6, 206 mg, 0,331 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde
auf –78°C abgekühlt. Lithium-tri-sek.-butylborhydrid
(0,50 ml, 1M Lösung
in Tetrahydrofuran, 0,50 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und
das Rühren
bei dieser Temperatur 1 Stunde fortgesetzt. Die Lösung wurde
innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, dann mit Natriumborhydrid
(25,0 mg, 0,662 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt und das Rühren weitere
16 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (0,5 ml) gequencht,
bevor Ethanol (1,4 ml) und Kaliumhydroxid (24,1 mg, 0,430 mmol)
zugegeben wurden. Diese Mischung wurde anschließend auf 0°C abgekühlt und mit Wasserstoffperoxid
(167 μl,
1,5 mmol, 27% Gew./Gew. in Wasser) behandelt, dann ließ man sie
auf Raumtemperatur erwärmen
und 3 Stunden rühren.
Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether (20
ml) gelöst,
mit Wasser (10 ml) und gesättigter
Salzlösung
(2 × 10
ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,
um das Rohprodukt (152 mg) zu ergeben. Dieses Material wurde auf
Kieselgel chromatographiert, wobei mi 2–5% Methanol in Dichlormethan
eluiert wurde, um eine Mischung aus epimeren Alkoholen zu ergeben
(126 mg, 61%).
-
Ein
Teil (17,0 mg) wurde durch präparative
DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel
gereinigt, um das polarere Isomer der Titelverbindung zu ergeben
(5,6 mg, 33%). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3)
1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,41-1,72 (5H, br.), 1,82-1,98 (3H, m),
2,11-2,13 (1H, br.), 2,68-2,71 (1H, m), 2,91-2,96 (2H, m), 3,41-3,47
(1H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,17-4,23
(2H, m), 4,91 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,02-7,06
(2H, m), 7,18-7,31 (7H, m), 7,67 (1H, s); m.s. (ES+),
626 (M+ + H), 368 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 16
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder
10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6etrahydropyran
(Isomer 1) und
-
Beispiel 17
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2)
-
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beispiel 15, 107 mg, 0,172 mmol, ~1:1-Mischung aus C4'-Isomeren) in Ethanol (9 ml) wurde mit
etherischer Salzsäure
(1M, 515 μl,
0,515 mmol) und anschließend
10% Palladium auf Kohle (15 mg) behandelt. Die Mischung wurde 1,5
Stunden bei 48 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator
wurde durch Filtration durch CeliteTM entfernt
und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben
(107 mg). Das Rohmaterial wurde durch präparative DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
(90:8:1) als Elutionsmittel gereinigt, um die zwei Alkoholepimere
zu ergeben.
BEISPIEL 16 (Isomer 1; cis) (15,4 mg, 17%°). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,13-1,29
(2H, m), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,53-1,57 (1H, m), 1,61-1,68 (2H,
m), 1,74-1,78 (1H, m), 1,83-1,91 (1H, m), 2,09 (1H, d, J 11,8 Hz), 2,20
(1H, dt, J 12,7 Hz und J 2,3 Hz), 2,75 (1H, dd, J 11,9 Hz und J
8,4 Hz), 2,97-3,02 (1H, m), 3,30-3,37 (1H, m), 3,57-3,65 (1H, m),
4,11-4,34 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,00 (1H, q, J 6,6 Hz),
6,93 (2H, t, 8,7 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,73 (1H,
s); MS m/z (ES+), 536 (M+ +
H), 278 (M+ – 257).
BEISPIEL 17 (Isomer
2; trans) (12,4 mg, 13%). 1H-NMR (360 MHz,
CDCl3) δ 1,33
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,51-1,69 (6H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 2,63-2,78
(4H, m), 3,56-3,63 (1H, m), 4,01-4,02 (1H, m), 4,09-4,14 (1H, m),
4,32 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,99 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,92 (2H, t, J 8,7
Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,73 (1H, s); MS m/z (ES+), 536 (M+ + H),
278 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 18
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1)
-
Eine
Lösung
von (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beispiel 16 (Isomer 1); 21,0 mg, 0,036 mmol) in Dichlorethan (2
ml) wurde mit Formaldehyd (284 μl,
3,6 mmol, 38%ige wässrige
Lösung),
dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (68,7 mg, 0,324 mmol) behandelt.
Nach 16stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und
der Rückstand
zwischen Dichlormethan (3 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat
(3 ml) aufgetrennt. Die organischen Phasen wurden auf einer Bond-ElutTM-Patrone getrennt, dann auf einer SCX-Patrone
gereinigt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (12 mg, 62%) zu
ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CD3OD) δ 1,33 (3H,
d, J 6,6 Hz), 1,36-1,54 (3H, m), 1,68-1,79 (4H, m), 1,93-2,03 (2H,
m), 2,32 (3H, s), 2,71-2,74 (1H, m), 2,89 (1H, dd, J 12,3 Hz und
J 8,0 Hz), 3,22-3,31 (1H, m), 3,59-3,66 (1H, m), 4,14-4,18 (1H,
m), 4,22 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,00 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,95 (2H, t,
8,7 Hz), 7,09-7,13 (2H, m), 7,31 (2H, s), 7,72 (1H, s); MS m/z (ES+), 550 (M+ + H),
292 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 19
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 2)
-
Die
Titelverbindung wurde unter Verwendung von Beispiel 17 (Isomer 2;
2',4'-trans) als Ausgangsmaterial
durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 18 beschriebenen
Verfahren, hergestellt. 1H-NMR (360 MHz,
CD3OD) δ 1,33
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,47-1,51 (1H, m), 1,61-1,80 (4H, m), 1,87-1,95 (1H, m), 2,25-2,30
(1H, m), 2,37 (3H, s), 2,40-2,51 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J 12,1 Hz
und J 8,1 Hz), 3,30-3,31 (2H, m), 3,57-3,64 (1H, m), 3,87 (1H, s),
4,09-4,20 (2H, m), 4,99 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,94 (2H, t, 8,7 Hz),
7,08-7,11 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,72 (1H, s). MS m/z (ES+), 550 (M+ + H),
292 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 20
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-ethylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 1)
-
Die
Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel
18 beschriebenen Verfahren, hergestellt, außer dass Acetaldehyd bei der
reduktiven Alkylierung verwendet wurde. MS m/z 564 (M + H).
-
BEISPIEL 21
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
- a) (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beispiel 16; 0,23 g, 0,43 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit
10%igem wässrigem
Natriumcarbonat (3 ml) und anschließend mit Benzylchlorformiat
(73 μl)
behandelt. Die Lösung
wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt
und die wässrige
Schicht mit Dichlormethan extrahiert (2 × 10 ml). Die organische Schicht
wurde anschließend
getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um (2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(289 mg) zu ergeben: 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,35-1,54 (2H,
m), 1,55 (3H, d, J 5,0 Hz), 1,56-1,80 (3H, m), 2,54 (1H, m), 2,75
(1H, m), 2,90 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,80-4,13 (3H, m), 4,30-4,38
(2H, m), 4,86-4,91 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,90 (2H, m), 7,15 (2H,
m), 7,33 (7H, s), 7,69 (1H, s).
- b) Das Produkt von Schritt (a) (0,06 g) in Dimethylformamid
(2 ml) wurde mit 60% Natriumhydrid in Mineralöl (7 mg) behandelt und die
Lösung
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
bevor Methyliodid (20 μl)
zugegeben wurde. Die Lösung
wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor Wasser (10 ml) und
Ethylacetat (10 ml) zugegeben wurden. Die Schichten wurden getrennt
und die wässrige
Schicht mit Ethylacetat extrahiert (2 × 10 ml). Anschließend wurde
die organische Schicht getrocknet (MgSO4)
und eingedampft, um (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-N-benzyloxycarbonyl-4-methoxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(50 mg) zu ergeben: 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,23-1,73
(8H, m), 2,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,72-2,80 (2H, m), 2,83 (1H,
m), 3,25 (3H, s), 3,25-3,54
(2H, m), 2,75-4,13 (2H, m), 4,31-4,36 (2H, m), 4,86 (1H, m), 5,12
(2H, s), 6,89 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,31-7,37 (7H, s), 7,70 (1H,
s).
- c) Eine Lösung
des Produkts von Schritt (b) (43,0 mg, 0,063 mmol) in Ethanol (4
ml) mit 10% Palladium auf Kohle (20 mg) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden
bei 40 psi geschüttelt.
Anschließend wurde
die Reaktionsmischung durch CeliteTM filtriert
und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (33 mg) zu ergeben.
Dieses wurde durch präparative
Dünnschichtchromatographie
mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel
gereinigt, um die Titelverbindung (10 mg, 29%) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CD3OD) δ 1,06-1,18 (2H, m), 1,33
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,61-1,69 (3H, m), 1,84-1,90 (2H, m), 2,08-2,11
(1H, m), 2,18-2,25
(1H, m), 2,75 (1H, dd, J 11,7 Hz und J 8,5 Hz), 2,97-3,04 (2H, m),
3,24 (3H, s), 3,57-3,64 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,33 (1H, d,
J 8,4 Hz), 5,00 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,94 (2H, t, 8,7 Hz), 7,13-7,17
(2H, m), 7,32 (2H, s), 7,73 (1H, s). MS m/z (ES+),
550 (M+ + H), 292 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 22
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-Hydrochlorid
(Beispiel 18; 52,0 mg, 0,089 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde
mit Natriumhydrid (10,7 mg, 60% Gew./Gew. in Mineralöl, 0,267
mmol) behandelt. Nach 30minütigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde Methyliodid (5,6 μl, 0,089 mmol) zugegeben und
die Mischung weitere 64 Stunden gerührt. Ein weiterer Teil von
Methyliodid (5,6 μl,
0,089 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 3 Stunden gerührt, gefolgt
von weiteren Teilen Methyliodid (5,6 μl, 0,089 mmol) und Natriumhydrid
(3,0 mg, 60% Gew./Gew. in Mineralöl, 0,089 mmol). Nach 16stündigem Rühren wurde
die Reaktion mit Wasser (40 ml) gequencht und die wässrige Schicht
mit Diethylether (3 × 40
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter
Salzlösung
(100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt (78 mg) zu ergeben. Dieses
wurde durch präparative
DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel
gereinigt, gefolgt von der Reinigung durch eine SCX-Patrone, um
die Titelverbindung zu ergeben (2 mg, 4%). 1H-NMR (360 MHz, CD3OD) δ 1,33
(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,63-1,67 (1H, m), 1,72-1,78 (2H, m), 1,83-1,86 (2H, m), 1,99-2,07
(2H, m), 2,36 (3H, s), 2,76-2,81 (1H, m), 2,86-2,99 (4H, m), 3,23
(3H, s), 3,59-3,66 (1H, m), 4,14-4,19 (1H, m), 4,22 (1H, d, J =
8,0 Hz), 4,99 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,07-7,14
(2H, m), 7,31 (2H, s), 7,73 (1H, s); m.s. (ES+),
564 (M+ + H), 306 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 23
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
- a) (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beispiel 21a, 0,23 g, 0,34 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde in
Dichlormethan (80 ml) gelöst,
mit 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on
(Dess-Martin-Periodinan) (218 mg) behandelt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die
Lösung
wurde mit gesättigtem wässrigem
Natriumhydrogensulfit (10 ml) behandelt, nach 15 Minuten gefolgt
von gesättigtem
wässrigem Natriumhydrogencarbonat
(10 ml). Die Mischung wurde getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan
(2 × 50
ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
zu ergeben: 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,55-1,69
(5H, m), 2,24 (1H, m), 2,42 (3H, m), 2,72 (1H, m), 3,60 (1H, m),
3,95-4,18 (2H, m), 4,22 (1H, d, J 5,8 Hz), 4,60 (1H, m), 4,85-4,90
(1H, m), 5,14 (2H, m), 6,89 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,26-7,35 (7H,
s), 7,69 (1H, s).
- b) Das Produkt von Schritt (a) (114 mg, 0,171 mmol) in Tetrahydrofuran
(5 ml) wurde zu Methylmagnesiumbromid (1,47 ml, 3M Lösung in
Diethylether, 4,41 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C zugegeben.
Man ließ die
Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen
und 16 Stunden rühren.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (40
ml) und Ethylacetat (40 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt
und mit Ethylacetat (2 × 40
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit
Natriumhydrogencarbonat (50% wässr.,
2 × 100
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im
Vakuum eingedampft, um Rohmaterial (100 mg) zu ergeben, das auf
Kieselgel mit 15–20%
Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert wurde,
um (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran zu
ergeben (53 mg, 64%). 1H-NMR (360 MHz, CD3OD) δ 1,03
(3H, s), 1,22-1,54 (8H, m), 1,68-1,71 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, br.),
2,68-2,76 (1H, br.), 3,01 (1H, dt, J = 12,7 Hz und J = 3,5 Hz),
3,45-3,55 (1H, br.), 3,88-3,91 (1H, m), 3,98-4,10 (1H, br.), 4,29-4,31
(1H, m), 4,42 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,90-5,00 (1H, br.), 5,13 (2H,
s), 6,86-6,90 (2H, m), 7,05-7,30 (2H, br.), 7,28-7,42 (5H, br.),
7,48 (2H, s), 7,77 (1H, s).
- c) Das Produkt von Schritt (b) (53 mg, 0,077 mmol) in Ethanol
(4 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (35 mg) wurde 16 Stunden bei
50 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Reaktion wurde durch
CeliteTM filtriert und im Vakuum eingeengt,
um Rohmaterial (49 mg) zu ergeben, das durch präparative DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
(90:8:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um die Titelverbindung
zu ergeben (29 mg, 69%). 1H-NMR (360 MHz,
CD3OD) δ 0,91
(3H, s), 1,23-1,29 (1H, m), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,37-1,50 (3H,
m), 1,60-1,64 (2H, m), 1,80-1,89 (1H, m), 2,16-2,30 (2H, m), 2,73-2,79
(1H, m), 2,93-2,97 (1H, m), 3,57-3,64 (1H, m), 4,11-4,15 (1H, m),
4,33 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,00 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,95 (2H, t, 8,7
Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,73 (1H, s). MS m/z (ES+), 550 (M+ + H),
292 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 24
-
(2R,3R,4R,8R,10R oder
10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
(2R,3R,4R,8R,10R
oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beispiel 23a; 36,0 mg, 0,054 mmol) in Ethanol (4 ml) mit 10% Palladium
auf Kohle (20 mg) wurde 2 Stunden bei 35 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde anschließend durch CeliteTM filtriert
und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben (35 mg).
Ein Teil (17 mg) wurde durch präparative
DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel
gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (7,0 mg, 41%). 1H-NMR (360 MHz, CD3OD) δ 1,34 (3H, d,
J 6,3 Hz), 1,56-1,69 (2H, m), 1,79-1,94 (2H, m), 2,10-2,14 (1H,
m), 2,28-2,44 (3H, m), 2,84-2,90
(1H, m), 3,59-3,65 (2H, m), 4,14-4,17 (1H, m), 4,30-4,37 (1H, m),
4,75-4,93 (1H, br.), 5,01 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,93 (2H, t, J 8,9
Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,33 (2H, s), 7,73 (1H, s). MS m/z (ES+), 276 (M+ – 257).
-
BEISPIEL 25
-
(2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
und
-
(2R,3R,4R,8R,10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
- a) Eine Lösung
von (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Isomer 4, Beschreibung 1; 1,17 g, 2,5 mmol) und 50%iger m-Chlorperbenzoesäure (1,75
g, 5,0 mol) in Dichlormethan (75 ml) wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die
Lösung
wurde filtriert und mit gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogensulfit (25 ml), gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat
(25 ml) und Salzlösung
(25 ml) gewaschen. Anschließend
wurde die Lösung
getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um (2R,3R,4R,8R,10R
und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-oxiranyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
(1,2 g) zu ergeben: 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,37
(3H, d, J 5,0 Hz), 1,48-1,64 (3H, m), 1,70 (1H, dt, J 11,8 Hz und
4,7 Hz), 1,82 (1H, m), 1,98 (1H, dd, J 4,7 Hz und 2,5 Hz), 2,36-2,62
(2H, m), 2,65 (1H, dd, J 11,2 Hz und 9,7 Hz), 3,52 (1H, dt, J 9,0 Hz
und 2,5 Hz), 4,16 (1H, m), 4,21 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,96 (1H, q,
J 6,5 Hz), 6,91-7,00 (4H, m), 7,20 (2H, s), 7,68 (1H, s).
- b) Eine Lösung
des Produkts von Schritt (a) (0,37 g, 0,77 mmol) in Tetrahydrofuran
(75 ml) wurde zu einer vorgemischten Lösung von Allylalkohol (10 ml)
und Natriumhydrid (300 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und
72 Stunden bei 80°C
gerührt.
Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und einmal mit Toluol azeotrop behandelt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) aufgetrennt.
Die Mischung wurde getrennt und die organischen Phasen mit Salzlösung (25
ml) gewaschen. Anschließend
wurde die Lösung
getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der
Rückstand
wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst, mit Dess-Martin-Periodinan
(656 mg) behandelt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogensulfit (25 ml) behandelt, nach 15 Minuten gefolgt
von gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat (25 ml). Die Mischung wurde getrennt und
die wässrige
Phase mit Dichlormethan (2 × 50
ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft und der Rückstand
durch Säulenchromatographie auf
Kieselgel (Elution mit 20% Ethylacetat in Isohexan) gereinigt, um
das (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(allyloxyacetyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(0,280 g) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,37
(3H, d, J 5,7 Hz), 1,72-1,89 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J 11,5 Hz und
8,3 Hz), 3,05 (1H, dd, J 10,8 Hz und 4,3 Hz), 3,59 (1H, td, J 11,5
Hz und 3,2 Hz), 3,64 (1H, s), 3,68 (1H, s), 3,74 (1H, dd, J 12,6
Hz und 5,8 Hz), 3,82 (1H, dd, J 12,9 Hz und 5,8 Hz), 4,17 (1H, m),
4,25 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,97 (1H, q, J 6,5 Hz), 5,10-5,15 (2H, m),
5,75 (1H, m), 6,96 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,22 (2H, s), 7,69 (1H,
s).
- c) Eine Lösung
des Produkts von Schritt (b) (0,29 g, 0,53 mmol) in Dichlormethan:Methanol
(1:1) (20 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und
mit Sauerstoff gespült,
dann mit Ozon, bis eine Blaufärbung
des Lösungsmittels
bestehen blieb. Anschließend
wurde die Lösung
mit Sauerstoff gespült
und mit Dimethylsulfid (280 μl)
behandelt, bevor man sie innerhalb von 16 Stunden auf Raumtemperatur
erwärmen
ließ.
Die Lösung wurde
mit 2,0M Methylamin in Tetrahydrofuran (2 ml) und dann Natriumcyanoborhydrid
(101 mg) behandelt. Ausreichend Essigsäure wurde anschließend zugegeben,
um den pH-Wert der Lösung
auf 5 zu bringen, und die Lösung
wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand
zwischen gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat (75 ml) und Dichlormethan (75 ml) aufgetrennt.
Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet (MgSO4) und eingedampft, und der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel (Elution mit 8% Methanol in Dichlormethan, 1% Ammoniak)
gereinigt. Die Isomere wurden durch präparative HPLC aufgetrennt,
um die Titelverbindungen zu ergeben.
Isomer 1: 1H-NMR
(360 MHz, CD3OD) δ 1,57 (3H, d, J 4,0 Hz), 1,40
(1H, m), 1,50-1,62 (3H, m), 1,83 (1H, dt, J 11,8 Hz und 3,2 Hz),
2,01 (3h, s), 2,32 (1H, d, J 12,2 Hz), 2,63 (1H, dd, J 11,8 Hz und
8,3 Hz), 2,99-3,09 (2H, m), 3,16 (1H, t, J 11,5 Hz), 3,36 (2H, m),
3,90 (1H, dd, J 11,2 Hz und 4,0 Hz), 3,97 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,75
(1H, q, J 6,4 Hz), 6,73 (2H, m), 6,86 (2H, m), 7,07 (2H, s), 7,49
(1H, s).
Isomer 2: 1H-NMR (360 MHz,
CD3OD) δ 1,37
(3H, d, J 6,8 Hz), 1,50 (1H, m), 1,63 (1H, dt, J 10,4 Hz und 2,9
Hz), 1,78 (1H, m), 2,04 (1H, dt, J 11,8 Hz und 3,6 Hz), 2,11 (3H,
s), 2,45-2,61 (3H, m), 3,40 (1H, t, J 10,8 Hz), 3,50 (1H, t, J 11,5
Hz und 2,2 Hz), 3,56-3,64 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,2 Hz und 2,9
Hz), 4,10 (1H, dd, J 11,5 Hz und 2,5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 7,6 Hz),
4,99 (1H, q, J 6,8 Hz), 6,97 (2H, m), 7,14 (2H, m), 7,30 (2H, s),
7,72 (1H, s).
-
BEISPIEL 26
-
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-3-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
-
- a) (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-oxiranyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
(Beispiel 25a; 0,50 g, 1,05 mmol) in Methanol (30 ml) wurde mit
N-Methylaminoethanol (83,8 μl,
1,05 mmol) behandelt und die Mischung zum Rückfluss erhitzt. Nach 48 Stunden
wurde ein weiterer Teil N-Methylaminoethanol (41,8 μl, 0,523
mmol) zugegeben und das Refluxieren weitere 2 Stunden fortgesetzt,
wonach erneut N-Methylaminoethanol (41,8 μl, 0,523 mmol) zugegeben wurde.
Nach 16stündigem
Refluxieren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, um
ein gelbes Öl
zu ergeben (651 mg). Dieses Öl
wurde auf Kieselgel mit 100% Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
(90:8:1), als Elutionsmittel chromatographiert, um (2R,3R,4R,8R,10R
und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-hydroxy-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-ethylamino)-3,4,5,6-tetrahydropyran
als eine 3:1-Mischung aus Isomeren zu ergeben (540 mg, 93%). 1H-NMR (CD3OD), δ 1,33-1,35
(3H, m), 1,49-1,52 (1H, m), 1,68-1,82 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m),
2,06 (3H, s), 2,13-2,32 (2H, m), 2,35-2,40 (3H, m), 2,80-2,85 (1H,
m), 3,50-3,53 (2H, m), 3,58-3,65 (1H, m), 4,09-4,14 (1H, m), 4,29-4,35
(1H, m), 4,99-5,04 (1H, m), 6,90-6,97 (2H, m), 7,11-7,15 (2H, m),
[7,32 und 7,33] (2H, s), 7,73 (1H, s); MS m/z (ES+)
576 (M+ + Na) 554 (M+ +
H), 296 (M+ – 257).
- b) Das Produkt von Schritt (a) (337 mg, 0,609 mmol) in Tetrahydrofuran
(75 ml) wurde mit Triphenylphosphin (240 mg, 0,914 mmol) und Diethylazodicarboxylat
(144 μl,
159 mg) behandelt und 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand zwischen Dichlormethan
(80 ml) und Natriumhydrogencarbonat (50%ig wässr., 80 ml) aufgetrennt. Die
wässrige
Phase wurde mit Dichlormethan (80 ml) extrahiert, dann wurden die
vereinten organischen Extrakte getrocknet (MgSO4),
mit gesättigter
Salzlösung
(100 ml) gewaschen und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben (1,00
g). Das rohe Öl
wurde auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (360:8:1)
als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein Material (420 mg)
erhalten wurde, das ein zweites Mal auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
(270:8:1) chromatographiert wurde, um noch immer verunreinigtes Material
zu ergeben (400 mg). Ein Teil (300 mg) wurde durch eine SCX-Patrone,
gefolgt von präparativer DC
mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (180:8:1) als Elutionsmittel,
gereinigt, um einen farblosen Feststoff (23 mg) zu ergeben. Dieses
Material wurde in Ethylacetat gelöst und mit etherischer Salzsäure (1M, 43 μl, 0,043
mmol) gelöst.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und das Produkt in Ethylacetat verrieben,
um die Titelverbindungen als eine 1:2-Mischung aus Isomeren zu ergeben
(16 mg, 5%). 1H-NMR (360 MHz, CD3OD), 1,33-1,35 (3H, m), 1,54-1,66 (1H, m),
1,70-1,80 (1H, m), 1,86-1,96 (1H, m), 2,21-2,37 (2H, m), 2,45 (3H,
s), 2,72-2,96 (2H, m), 3,04-3,24 (2H, m), 3,38-3,69 (1H, m), [3,83-3,86
und 3,94-3,98] (1H, m), 4,06-4,15 (2H, br.), [4,30-4,32 und 4,39-4,01]
(1H, m), 4,99-5,05 (1H, m), 6,93-7,00 (2H, m), [7,08-7,11 und 7,16-7,22]
(2H, m), 7,31-7,46 (2H, m), 7,74 (1H, s); MS m/z (ES+),
536 (M+ + H), 279 (M+ – 257 +
H).