DE60212153T2

DE60212153T2 - Tetrahydropyranderivate und ihre verwendung als therapeutika

Info

Publication number: DE60212153T2
Application number: DE60212153T
Authority: DE
Inventors: Jose Luis Harlow CASTRO PINEIRO; Duncan Edward Harlow SHAW; Brian John Harlow WILLIAMS
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2001-09-10
Filing date: 2002-09-06
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2022-09-07
Also published as: US7265110B2; IL160785A0; NO20041431L; KR20040045435A; CN1578778A; PL368208A1; EP1427723B1; ES2263803T3; DE60212153D1; JP2005506329A; EP1427723A1; WO2003022839A1; GB0121874D0; BR0212454A; CA2459464A1; RU2004110950A; MXPA04002295A; US20040254184A1; ATE328881T1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Klasse von Tetrahydropyranverbindungen, die als Tachykinin-Antagonisten geeignet sind. Speziell eignen sich die Verbindungen der Erfindung als Neurokinin-1-(NK-1)-Rezeptorantagonisten.
Die WO-A-0056727 offenbart als Tachykinin-Antagonisten geeignete Tetrahydropyranderivate.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
wobei
A NR⁹ oder O bedeutet,
B eine Bindung, CH₂, NR⁹ oder O bedeutet, wobei eines oder beide der Wasserstoffatome in dem CH₂-Rest mit einem der Reste R⁷ und R⁸ oder beiden ersetzt sein können oder, alternativ, eines der Wasserstoffatome in dem CH₂-Rest zusammen mit einem Wasserstoffatom von einem benachbarten Kohlenstoff durch eine Doppelbindung ersetzt ist,
mit der Maßgabe, dass, wenn A O ist, B dann NR⁹ ist,
R¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Fluor-C_1-6-alkyl, Fluor-C_1-6-akoxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl, substituiert durch C_1-4-Alkoxy, ist, wobei R^a und R^b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten,
R² Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, Fluor-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxy, substituiert durch C_1-4-Alkoxy, ist,
R³ Wasserstoff, Halogen oder Fluor-C_1-6-alkyl ist,
R⁴ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Fluor-C_1-6-alkyl, Fluor-C_1-6-alkoxy, Hydroxy, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl, substituiert durch C_1-4-Alkoxy, ist, wobei R^a und R^b wie zuvor definiert sind,
R⁵ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, Fluor-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxy, substituiert durch C_1-4-Alkoxy, ist,
R⁶ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, bedeutet,
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, COR^e, CO₂R^e, C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine C_1-4-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe, oder C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch eine C_1-4-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe, bedeuten, wobei R^e Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl ist,
oder, wenn sie an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, R⁷ und R⁸ zusammen =O, =CHCO₂R^a, -O(CH₂)_mO-, -CH₂O(CH₂)_p-, -CH₂OCH₂C(O)-, -CH₂OCH₂CH(OH)-, -CH₂OCH₂C(CH₃)₂-, -CH₂OC(CH₃)₂CH₂-, -C(CH₃)₂OCH₂CH₂-, -CH₂C(O)OCH₂-, -OC(O)CH₂CH₂-, -C(O)OCH₂CH₂-, -C(O)OC(CH₃)₂CH₂-, -C(O)OCH₂C(CH₃)₂-, -OCH₂(CH₂)_p-, -OC(CH₃)₂CH₂CH₂-, -OCH₂C(CH₃)₂CH₂-, -OCH₂CH₂C(CH₃)₂-, -OCH₂CH=CHCH₂-, -OCH₂CH(OH)CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH(OH)CH₂-, -OCH₂C(O)CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂C(O)CH₂- oder eine Gruppe der Formel
bedeuten können,
oder, wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, R⁷ und R⁸ zusammen -OCH₂CH₂- oder -OCH₂CH(OH)- bedeuten können oder R⁷ und R⁸ zusammen einen kondensierten Benzolring bilden können,
oder R⁷ und R⁸ zusammen eine C_1-2-Alkylenbrücke über den Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring, an den sie gebunden sind, bilden,
R⁹ Wasserstoff, Benzyl, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder C_2-4-Alkyl, substituiert durch eine C_1-4-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe, bedeutet,
R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, CH₂OR^c, Oxo, CO₂R^a oder CONR^aR^b bedeutet, wobei R^a und R^b wie zuvor definiert sind und R^c Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl oder Fluor-C_1-4-alkyl bedeutet,
n null, 1 oder 2 ist,
m 1 oder 2 ist und
p 1, 2 oder 3 ist,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ ist.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R² Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ ist.
Ebenfalls bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I), bei der R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF₃ ist.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R¹ Fluor, Chlor oder CF₃ ist.
Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R² Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF₃ ist.
Ebenfalls besonders bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I), bei der R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF₃ ist.
Vorzugsweise befinden sich R¹ und R² in den 3- und 5-Positionen des Phenylrings.
Besonders bevorzugt ist R¹ 3-Fluor oder 3-CF₃.
Besonders bevorzugt ist R² 5-Fluor oder 5-CF₃.
Besonders bevorzugt ist R³ Wasserstoff.
Ganz besonders bevorzugt ist R¹ 3-F oder 3-CF₃, R² ist 5-CF₃, und R³ ist Wasserstoff.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R⁴ Wasserstoff oder Fluor ist.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF₃ ist.
Vorzugsweise ist R⁴ Wasserstoff oder 3-Fluor, und R⁵ ist Wasserstoff oder 4-Fluor.
R⁶ ist vorzugsweise C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy. Insbesondere ist R⁶ vorzugsweise eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe. Ganz speziell ist R⁶ eine Methylgruppe.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R⁷ Wasserstoff, Hydroxy, durch Hydroxy substituiertes C_1-2-Alkyl, C_1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy) oder CO₂R^e (wobei R^e Wasserstoff, Methylethyl oder Benzyl ist) ist.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) ist.
R⁷ und R⁸ sind vorzugsweise an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden. Speziell sind, wenn B CH₂ bedeutet, beide Wasserstoffatome in dem CH₂ Rest durch R⁷ und R⁸ ersetzt, wodurch ein Rest der Formel CR⁷R⁸ gebildet wird.
Wenn R⁷ und R⁸ an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, können sie zusammen speziell -C(O)OCH₂CH₂- bedeuten.
Bei einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) bedeutet R⁹ vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Wenn A und B beide NR⁹ bedeuten, ist jeder R⁹-Substituent unabhängig definiert.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R¹⁰ Methyl ist.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der n null ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die der Formel (Ia) und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon:
wobei
A¹ Fluor oder CF₃ ist,
A² Fluor oder CF₃ ist,
A³ Fluor oder Wasserstoff ist,
A⁴ Fluor oder Wasserstoff ist,
A⁵ Methyl ist und
A, B, R⁷ und R⁸ wie in bezug auf Formel (I) definiert sind.
Wenn irgendeine Variable mehr als einmal in Formel (I) oder in irgendeinem Substituenten auftritt, ist deren Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten.
So wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Alkyl" oder "Alkoxy' als Gruppe oder Teil einer Gruppe, dass die Gruppe gerade oder verzweigt ist. Beispiele für geeignete Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl. Beispiele für geeignete Alkoxygruppen sind u.a. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy.
So wie hierin verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "Fluor-C_1-6-alkyl" und "Fluor-C_1-6-alkoxy" eine C_1-6-Alkyl- oder C_1-6-Alkoxygruppe, bei der eines oder mehrere (speziell 1 bis 3) der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt worden sind. Ähnlich bedeutet der Ausdruck "Fluor-C_1-4alkyl" eine C_1-4-Alkylgruppe, bei der eines oder mehrere (speziell 1 bis 3) der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt worden sind. Besonders bevorzugt sind Fluor-C_1-3-alkyl- und Fluor-C_1-3-alkoxygruppen, zum Beispiel CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, OCF₃, OCH₂CH₂F, OCH₂CHF₂ oder OCH₂CF₃ und insbesondere CF₃, OCF₃ und OCH₂CF₃.
Die hierin genannten Cycloalkylgruppen können zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein. Eine geeignete Cycloalkylalkylgruppe kann zum Beispiel Cyclopropylmethyl sein.
Ähnlich können hierin genannte Cycloalkoxygruppen zum Beispiel Cyclopropoxy oder Cyclobutoxy sein.
So wie hierin verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe, dass die Gruppe gerade oder verzweigt ist. Beispiele für geeignete Alkenylgruppen sind u.a. Vinyl und Allyl. Eine geeignete Alkinylgruppe ist Propargyl.
Wenn sie hierin verwendet wird, bedeutet die Bezeichnung "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die geeignetsten Halogene sind Fluor und Chlor, von denen Fluor bevorzugt ist, sofern nichts anderes angegeben ist.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u.a.:
(2R,3R,4R,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3S,4S,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3S,4S,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3S,4S,8R,10R oder S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-ethylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-N-(methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-3-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, insbesondere eines Säureadditionssalzes, hergestellt werden.
Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel (I) nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze können jedoch auch andere Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gebildet werden können. Salze von Amingruppen können auch quaternäre Ammoniumsalze umfassen, bei denen das Amino-Stickstoffatom eine geeignete organische Gruppe trägt, wie z.B. einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylrest. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Metallsalze umfassen, wie z.B. Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, und Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze.
Die Salze können durch herkömmliche Mittel gebildet werden, wie z.B. durch Umsetzung der Feie-Base-Form des Produkts mit einem oder mehreren Äquivalenten der passenden Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird, oder durch Austausch der Anionen eines bestehenden Salzes gegen ein weiteres Anion auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz.
Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Umfang Prodrugs der Verbindungen der obigen Formel (I). Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel (I) sein, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden können. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Ein Prodrug kann ein pharmakologisch unwirksames Derivat einer biologisch wirksamen Substanz (des "Stamm-Arzneistoffs" oder "Stamm-Moleküls") sein, das innerhalb des Körpers umgewandelt werden muss, um den wirksamen Arzneistoff freizusetzen, und das gegenüber dem Stamm-Arzneistoffmolekül verbesserte Abgabeeigenschaften besitzt. Die Umwandlung in vivo kann zum Beispiel die Folge eines Stoffwechselprozesses sein, wie z.B. der chemischen oder enzymati- schen Hydrolyse eines Carboxyl-, Phosphor- oder Sulfatesters, oder der Reduktion oder Oxidation einer reaktiven Funktionalität.
Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Umfang Solvate der Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, zum Beispiel Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wenigstens drei Asymmetriezentren und können demzufolge sowohl als Enantiomere als auch als Diastereomere existieren. Es ist zu verstehen, dass alle solchen Isomere und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) und (Ia) werden die Stereochemie der 2-, 3-, 4- und 8-Positionen besitzen, wie sie in Formel (Ib) (siehe zum Beispiel die Beispiele 11 und 12) und Formel (Ic) (siehe zum Beispiel die Beispiele 7 und 8) angegeben sind.
Man wird erkennen, dass die bevorzugten Definitionen der verschiedenen hier genannten Substituenten alleine oder in Kombination gelten können und, sofern nichts anderes angegeben ist, für die allgemeine Formel der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie für die bevorzugten Verbindungsklassen, die durch Formel (Ia), Formel (Ib) und Formel (Ic) dargestellt sind, gelten.
Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthalten.
Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Orale Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln oder Wafer, sind besonders bevorzugt.
Eine detailliertere Beschreibung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sich zur Formulierung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen, ist in dem US-Patent Nr. 6 071 927 offenbart, dessen Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist (siehe insbesondere Spalte 8, Zeile 50, bis Spalte 10, Zeile 4).
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, zur Verfügung, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfasst.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung einer großen Vielfalt von klinischen Zuständen von Nutzen, welche charakterisiert sind durch die Gegenwart eines Überschusses an Tachykinin-Aktivität, insbesondere Substanz P-Aktivität. Eine umfassende Auflistung der klinischen Zustände, Anwendungen und Verfahren zur Behandlung, für die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sein werden, ist in US-Patent Nr. 6 071 927 offenbart, dessen Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist (siehe insbesondere Spalte 10, Zeile 14, bis Spalte 22, Zeile 18).
Speziell eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung einer Vielzahl von Störungen des Zentralnervensystems. Solche Störungen sind u.a. Störungen des Gemütszustands wie Depression oder spezielle depressive Störungen, zum Beispiel einzelne episodische oder wiederkehrende große depressive Störungen und Dysthymien, oder bipolare Störungen, zum Beispiel Bipolar-I-Störung, Bipolar-II-Störung und zyklothyme Störung; und Angstzustände, wie z.B. Panik, mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, spezielle Phobien, zum Beispiel spezielle Tierphobien, Soziophobien, Zwangswahnvorstellung, Streßkrankheiten, einschließlich posttraumatischer Streßkrankheit und akuter Streßkrankheit, und allgemeine Angstzustände.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere bei der Behandlung von Nozizeption und Schmerz. Erkrankungen und Zustände, bei denen Schmerz vorherrscht, sind u.a. Weichgewebe- und periphere Schädigung, wie z.B. akutes Trauma, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Muskuloskeletalschmerz, speziell nach einem Trauma, Rückenschmerzen, myofasziale Schmerzsyndrome, Kopfschmerz, Episiotomie-Schmerz und Verbrennungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch speziell bei der Behandlung von Atmungserkrankungen, insbesondere denjenigen, die mit einer übermäßigen Schleimabsonderung verbunden sind, wie z.B. chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, chronische Bronchitis, zystische Fibrose und Asthma, akutes Atemnotsyndrom der Erwachsenen und Bronchospasmus; bei der Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie z.B. entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pruritis und Sonnenbrand; und bei der Behandlung von Allergien, wie z.B. Ekzeme und Rhinitis
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch besonders bei der Behandlung von Gastrointestinal(GI)-Störungen, einschließlich entzündlicher Störungen und Störungen des GI-Traktes, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Colon irritable.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch besonders bei der Behandlung von Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z.B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwanger schaft, vestibulären Störungen, Bewegung, Operation, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks. Ganz besonders eignen sich die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Erbrechen, das hervorgerufen wird durch antineoplastische (zytotoxische) Mittel, einschließlich der bei der Krebs-Chemotherapie routinemäßig verwendeten Mittel, durch Strahlung, einschließlich der Strahlungstherapie, wie z.B. bei der Behandlung von Krebs, und bei der Behandlung von postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen.
Das hervorragende pharmakologische Profil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bietet die Möglichkeit für deren Verwendung in der Therapie in niedrigen Dosen, wodurch das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen minimiert wird.
Bei der Behandlung der Zustände, die in Verbindung mit einem Überschuss an Tachykininen stehen, beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie z.B. etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag.
Zum Beispiel ist bei der Behandlung von Zuständen, welche die Neurotransmission von Schmerzempfindungen betreffen, eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 10 mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Regime 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Erbrechen ist eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere 0,01 bis 3 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Regime 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
Bei der Behandlung von psychiatrischen Störungen beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag und insbesondere 0,01 bis 3 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise ein- bis zweimal pro Tag, verabreicht werden.
Man wird erkennen, dass die Menge einer Verbindung der Formel (I), die zur Verwendung bei einer beliebigen Behandlung erforderlich ist, nicht nur mit den speziellen ausgewählten Verbindungen oder der speziell ausgewählten Zusammensetzung variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten, und letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen wird.
Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) können die Verbindungen der Formel (I), bei denen A NR⁹ ist und B CH₂ ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und, falls erwünscht, durch Reduktion des Tetrahydropyridinylrestes und, ebenfalls sofern erwünscht, durch Entfernen oder Austausch des Benzylrestes hergestellt werden.
Geeignete Katalysatoren zur Verwendung bei dieser Reaktion sind u.a. jeder beliebige Katalysator oder jedes beliebige Mehrkomponentenkatalysatorsystem, der/das die Olefinmetathese initiiert. Bevorzugte Katalysatoren sind Einkomponenten-Metallcarben-Komplexe. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind u.a.:
Ein besonders bevorzugter Katalysator zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ist RuCl₂(PCy₃)₂=CHPh, auch Grubbs-Katalysator genannt. Diese Katalysatoren und ihre Verwendung sind zum Beispiel in der folgenden Literatur beschrieben:

Bazan et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 6899 und darin zitierte Literaturstellen.
Nguyen et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 3974.
Nguyen und Grubbs, J. Organomet. Chem., 1995, 497, 195.
Schwab et al., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1995, 34, 2039.
Schwab et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 100.
Grubbs und Chang, Tetrahedron, 1998, 54, 4413.

Geeignete organische Lösungsmittel zur Verwendung bei der Reaktion sind u.a. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan oder Chloroform.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur und -druck durchgeführt, zum Beispiel bei etwa 20°C.
Die Reduktion des Tetrahydropyridinylrestes kann durch herkömmliche Verfahren erfolgen, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, zum Beispiel Methanol. Diese Bedingungen werden auch zweckmäßig den Benzylrest (R⁹) entfernen, der durch Anwendung herkömmlicher Verfahren ersetzt werden kann.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), bei denen A NR⁹ ist und B eine Bindung ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
unter reduzierenden Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart von Boran oder Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, gefolgt von der Behandlung mit Wasserstoffperoxid und einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Falls erwünscht, kann der Benzylrest (R⁹) wie oben beschrieben entfernt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I), bei denen A NR⁹ ist und B O ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
mit einem Amin der Formel R⁹NH₂, gefolgt von der Reduktion der Ketofunktion unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. einem Borhydrid, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden. Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) können Verbindungen der Formel (I), bei denen A O ist und B NR⁹ ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
unter geeigneten Dehydratisierungsbedingungen, zum Beispiel durch Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. am Rückfluss, oder alternativ durch Verwendung von Methansulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid in Pyridin oder Triethylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C, hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) können Verbindungen der Formel (I) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII)
vorzugsweise in Gegenwart eines Harzkatalysators, wie z.B. Amberlyst^TM 15, und 3-Angström-Molekularsieben hergestellt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (F) können Verbindungen der Formel (I), bei denen R⁶ entweder Methyl oder Hydroxymethyl ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)
unter entweder:

(a) (wenn R⁶ Methyl ist) den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung (z.B. H₂, Pd(OH)₂ auf Kohle) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ester, zum Beispiel Ethylacetat, oder
(b) (wenn R⁶ Hydroxymethyl ist) reduzierenden Bedingungen (z.B. Boran oder BH₃. THF), gefolgt von der Behandlung mit Wasserstoffperoxid und einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, hergestellt werden.

Weitere Details über geeignete Verfahren sind in den begleitenden Beispielen zu finden.
Verbindungen der Formel (II) können aus einer Verbindung der obigen Formel (III) durch N-Alkylierung mit einem Allylhalogenid, zum Beispiel Allylbromid, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, und einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C durchgeführt.
Verbindungen der Formel (III) können aus einer Verbindung der Formel (IX)
durch Umsetzung mit Benzylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, hergestellt werden. Nach dem Basischmachen, zum Beispiel durch Verwendung von basischem Aluminiumoxid, wird die Reaktionsmischung filtriert, eingedampft und der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, aufgelöst. Die Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsreagenz, wie z.B. einem Grignard-Reagenz, zum Beispiel Allylmagnesiumbromid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. eines Ethers, zum Beispiel Diethylether, ergibt die Verbindung der Formel (III).
Verbindungen der Formel (IX) können aus einer Verbindung der Formel (X)
durch eine Ozonolysereaktion durch Verwendung von Ozon bei einer niedrigen Temperatur, zum Beispiel zwischen –60°C und –100°C, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, oder einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, oder einer Mischung davon, hergestellt werden. Das dabei gebildete intermediäre Ozonid muss nicht isoliert werden, sondern wird statt dessen durch Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, zum Beispiel Dimethylsulfid, Trimethylphosphit oder Thioharnstoff, zersetzt.
Verbindungen der Formel (X) können aus bekannten Ausgangsmaterialien, wie sie zum Beispiel in der Internationalen (PCT) Patentanmeldung Nr. WO 00/56727 beschrieben sind, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie z.B. dem Verfahren des obigen allgemeinen Verfahrens (E), hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) können aus einer Verbindung der Formel (XI)
durch Umsetzung mit Allylalkohol in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. eines Hydrids, zum Beispiel Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel zwischen 60°C und 100°C, gefolgt in einem zweiten Schritt von einer Oxidationsreaktion, zum Beispiel unter Verwendung eines milden Oxidationsreagenzes, wie z.B. Dess-Martin-Periodinan, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XI) können aus einer Verbindung der Formel (X) durch eine Epoxidierungsreaktion unter Verwendung einer Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Verbindungen der Formel (V) können aus einer Verbindung der Formel (XI) durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin der Formel R⁹NHCH₂CH₂OH hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (VI) können durch die Reduktion einer Verbindung der Formel
durch Anwendung herkömmlicher Bedingungen, wie z.B. Natriumborhydrid in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Cerchlorid-Hexahydrat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, oder durch Verwendung von DiBAL in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XII) können aus einer Verbindung der Formel (XIII)
durch eine Reihe von Verfahren, wie z.B. diejenigen, die hierin beschrieben sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VIII) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Dimethyltitanocen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Pyridin oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIV) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII) mit L-Selectride^TM (Lithiumtri-sek.-butylborhydrid), gefolgt von der Behandlung mit einer Verbindung der Formel (XV)
wobei Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, ist, hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (VII) und (XV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren, die für einen Durchschnittsfachmann leicht durchzuführen sind, hergestellt werden.
Man wird erkennen, dass das oben beschriebene allgemeine Verfahren unter Verwendung von Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann sofort offensichtlich sein werden, angepasst werden kann, um weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Insbesondere können Verbindungen der Formel (I) in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, wobei herkömmliche Syntheseverfahren verwendet werden, wie z.B. N-Alkylierung oder O-Alkylierung, Oxidation oder Reduktion. Solche Reaktionen sind in den hierin folgenden Beispielen veranschaulicht.
Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. durch diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J.F.W. Mc.Omie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten späteren Stadium unter Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden.
Die veranschaulichten Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die auf den Seiten 36 bis 39 der Internationalen Patentschrift Nr. WO 93/01165 beschriebenen Verfahren getestet. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen bei diesem Testverfahren mit einem IC₅₀-Wert am NK₁-Rezeptor von weniger als 100 nM wirksam waren.
Die folgenden nichtlimitierenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
BESCHREIBUNG 1
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran und
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
Eine Lösung einer Mischung aus Lactolisomeren von (±)-3,4-trans-3-(4-Fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-ol (siehe PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/5672 auf Seite 45, 48,8 g, 0,219 mol) und (R)-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethanol (50 g, 0,203 mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Amberlyst^TM 15-Harz (10 g) und 3Å-Molekularsieben (15 g) 72 Stunden bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Elution mit steigenden Mengen an Dichlormethan in Isohexan, 0–20%) gereinigt, um die Titelverbindungen zu ergeben.
Isomer 1 (12,8 g) – (2R,3S,4R,8R)-3,4-trans-2,3-cis (als erstes eluierendes Isomer): ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,67-1,78 (1H, m), 1,82 (1H, d, J 13,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J 12,0 Hz und 3,2 Hz), 3,05-3,14 (1H, m), 3,76 (1H, dm, J 11,2 Hz), 4,05 (1H, td, J 10,9 Hz und 2,8 Hz), 4,44 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,86-4,91 (2H, m), 4,96 (1H, d, J 16,2 Hz), 5,48 (1H, m), 6,97 (2H, scheinbares t, J 8,7 Hz), 7,15 (2H, m), 7,20 (2H, s), 7,62 (1H, s).
Isomer 2 und 3 (16 g) und
Isomer 4 (12,4 g) – (2R,3R,4S,8R),4-trans-2,3-trans (als letztes eluierendes Isomer): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,69 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 11,6 Hz und 8,3 Hz), 3,57 (1H, m), 4,13 (1H, dt, J 11,8 Hz und 3,0 Hz), 4,16 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,79 (2H, m), 4,96 (1H, q, J 6,6 Hz), 5,45 (1H, m), 6,90-7,00 (4H, m), 7,19 (2H, s), 7,68 (1H, s).
BESCHREIBUNG 2
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydropyran
Durch eine gekühlte Lösung (–80°C) von (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 4, Beschreibung 1, 2 g), gelöst in Methanol (15 ml) und Dichlormethan (15 ml), wurde Ozon geleitet, bis die Lösung sich blau färbte. Nach dem Spülen der Lösung mit Sauerstoff, gefolgt von Stickstoff, wurde Dimethylsulfid (3 ml) zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel (Elution mit 10% und 20% Ethylacetat in Isohexan) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das beim Stehen auskristallisierte.
BESCHREIBUNG 3
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
Zu einer Mischung aus (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beschreibung 2, 0,44 g) und Benzylamin (102 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde basisches Aluminiumoxid (0,3 g) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand aus dem Eindampfen wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, und diese Lösung wurde zu einer gekühlten (–20°C) Lösung von Allylmagnesiumbromid in Diethylether (1M, 5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten bei –20°C wurde die Lösung durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO₄) und Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit steigenden Konzentrationen an Ethylacetat in Isohexan (10%, 20%, 30%)) gereinigt, um die Titelverbindung als eine (3:2)-Mischung aus C-10-Epimeren gemäß ¹H-NMR zu ergeben. MS m/z 596 (M + H).
BESCHREIBUNG 4
(2R,3S,4S,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
Die Titelverbindung wurde aus Isomer 1 von Beschreibung 1 (3,4-trans-2,3-cis-Isomer) durch Anwendung von Verfahren, analog zu den in Beschreibung 2 und Beschreibung 3 beschriebenen Verfahren, als eine Mischung aus C-10-Epimeren (etwa 1:1) gemäß ¹H-NMR hergestellt. MS m/z 596 (M + H).
Beschreibung 5
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-(N-benzyl-N-allyl)amino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
Die in Beschreibung 3 hergestellte Verbindung (0,345 g) wurde mit Allylbromid (0,332 ml) und Kaliumcarbonat (0,9 g) in Dimethylformamid (3 ml) 72 Stunden bei Raumtemperatur, 5 Stunden bei 60°C und 12 Stunden bei 100°C behandelt. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Lösung mit Wasser (5mal), dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Isohexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als eine Mischung aus Epimeren (etwa 1:1 gemäß ¹H-NMR) zu ergeben. MS m/z 636 (M + H).
BESCHREIBUNG 6
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
Eine Lösung von (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beschreibung 2, 400 mg, 0,862 mmol) in Acetonitril (2,5 ml) wurde mit Aluminiumoxid (1,20 g) und anschließend Benzylamin (98,6 μl, 0,905 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Aluminiumoxid durch Filtration entfernt. Indium(III)trifluormethansulfonat (3 Mol-%, 14,5 mg, 25,9 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 1-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadien (250 μl, 1,29 mmol), und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, um ein rohes Öl zu ergeben (433 mg). Dieses Material wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit 40–100% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein einzelnes Isomer zu ergeben (307 mg, 57%). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,79-1,88 (2H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,03-2,09 (1H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J 11,7 Hz und 7,9 Hz), 3,33 (1H, d, J 8,7 Hz), 3,44 (1H, dt, J 11,6 Hz und J 3,5 Hz), 3,99 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,11-4,14 (1H, m), 4,20 (1H, d, J 14,9 Hz), 4,38 (1H, d, J 14,9 Hz), 4,89-4,97 (2H, m), 6,91-6,93 (2H, m), 7,00-7,07 (3H, m), 7,11-7,14 (4H, m), 7,26-7,28 (3H, m), 7,67 (1H, s); m.s. (ES⁺), 622 (M⁺ + H), 364 (M⁺ – 257).
BEISPIEL 1
(2R,3R,4R,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1) und
BEISPIEL 2
(2R,3R,4R,8R,10S/R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2)
Zu einer Lösung der Mischung aus epimerem (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-(N-benzyl-N-allyl)amino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beschreibung 5, 0,247 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde Bis(tricyclohexylphosphin)benzylidinruthenium(IV)dichlorid (Grubbs-Katalysator, 0,016 g) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel (Elution mit Dichlormethan, gefolgt von 10% Ethylacetat in Dichlormethan) chromatographiert, um zwei getrennte Isomere von 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran zu ergeben.
BEISPIEL 1 (Isomer 1) freie Base – ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,5 (1H, m), 1,77 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J 9,8 Hz und 7,4 Hz), 2,80 (1H, m), 2,93 (1H, d, 18,4 Hz), 3,07 (1H, d, 18,4 Hz), 3,49 (1H, td, J 11,4 Hz und 2,32 Hz), 3,52 (1H, d, 13,6 Hz), 3,60 (1H, d, J 13,7 Hz), 4,11 (1H, m), 4,17 (1H, d, J 7,04 Hz), 4,90 (1H, q, J 6,7 Hz), 5,45 (1H, dm J 10,1 Hz), 5,55 (1H, dm, J 10,2 Hz), 6,91 (2H, scheinb. t, J 8,6 Hz), 7,08 (2H, dd, J 8,6 und 5,5 Hz), 7,22 (2H, s), 7,23-7,31 (5H, m), 7,67 (1H, s). MS m/z 608 (M + H).
Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von 1M HCl in Diethylether und Eindampfen zu einem Feststoff gebildet.
BEISPIEL 2 (Isomer 2) freie Base – ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,36 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,6 (1H, m), 1,79 (2H, m), 2,01 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,46 (1H, m), 2,49 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,66 (1H, dd, J 11,3 Hz und 8,2 Hz), 2,93 (1H, d, J 12,9 Hz), 2,97 (1H, m), 3,50 (1H, td, J 11,3 Hz und 3,1 Hz), 4,02 (1H, d, J 12,9 Hz), 4,15 (1H, d, J 7,8 Hz), 4,95 (1H, scheinbares q, J 6,3 Hz), 5,48 (1H, dm, J 10,1 Hz), 5,65 (1H, dm, J 9,4 Hz), 6,94 (2H, scheinbares t, J 8,6 Hz), 7,03 (2H, dd, J 8,6 Hz und 5,5 Hz), 7,16 (2H, s), 7,21-7,28 (5H, m), 7,68 (1H, s). MS m/z 608 (M + H).
Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von 1M HCl in Diethylether und Eindampfen zu einem Feststoff gebildet.
BEISPIEL 3
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1)
Eine Lösung des Hydrochloridsalzes von Isomer 1 (Beispiel 1, 134 mg), gelöst in Methanol, wurde in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (40 mg) 72 Stunden bei 40 psi hydriert. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Eine Lösung des Rückstandes in Ethylacetat wurde mit 10%igem Kaliumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Mischungen von Dichlormethan, die 1%, 2% und 4% einer Lösung von Methanol/wässrigem Ammoniak/Dichlormethan (10:0, 4:90) enthielten, als Elutionsmittel gereinigt.
Das Produkt wurde als das HCl-Salz aus Isohexan kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD-d₄) δ 1,35 (4H, d, J 6,6 Hz), 1,48-1,68 (4H, m), 1,78 (3H, m), 2,22 (1H, tm, J 12,2 Hz), 2,64 (1H, d, J 10,4 Hz), 2,75 (2H, dd, J 12,2 Hz und 8,5 Hz), 3,35 (1H, d, J 12,4 Hz), 3,66 (1H, td, J 11,8 Hz und 1,6 Hz), 4,18 (1H, dd, J 11,8 Hz und 3,1 Hz), 4,33 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,02 (1H, scheinbares q, J 6,5 Hz), 7,01 (2H, scheinbares t, J 8,7 Hz), 7,22 (2H, dd, J 8,7 und 5,5 Hz), 7,32 (2H, s), 7,74 (1H, s). MS m/z 520 (M + H).
Beispiel 4
(2R,3R,4R,8R,10S oder 10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2).
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, oben, außer dass Isomer 2 von Beispiel 2 als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR (360 MHz, MeOD-d₄) δ 1,21 (1H, m), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,48 (1H, qd, J 12,3 Hz und 2,1 Hz), 1,56-1,70 (3H, m), 1,77 (1H, breites d, J 14,7 Hz), 1,91 (2H, breites scheinbares t, J 15,2 Hz), 2,21-2,29 (1H, m), 2,55 (1H, dt, J 12,3 Hz und 2,4 Hz), 2,63 (1H, dd, J 11,8 Hz und 8,1 Hz), 2,80 (1H, td, J 12,8 Hz und 3,2 Hz), 3,28 (1H, breites d), 3,61-3,68 (1H, m), 4,17 (1H, dt, J 11,3 Hz und 2,6 Hz), 4,36 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,02 (1H, q, J 6,6 Hz), 7,01 (2H, scheinbares t, J 8,7 Hz), 7,17 (2H, dd, J 8,4 Hz und 5,3 Hz), 7,32 (2H, s), 7,75 (1H, s).
BEISPIEL 5
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1) und
BEISPIEL 6
(2R,3R,4R,8R,10S oder 10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-N-(benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2)

a) Zu einer gekühlten (–20°C) Lösung der Mischung aus epimerem 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beschreibung 3, 0,39 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (2 ml, 2 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann langsam mit 1M NaOH (20 ml), das 27%iges Wasserstoffperoxid (0,1 ml) enthielt, versetzt. Nach 20 Minuten wurde Wasser (20 ml) zugegeben und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumhydrogensulfit gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach dem Eindampfen wurde eine Lösung des Rückstandes in Methanol mit Kaliumcarbonat (0,3 g) 72 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische Phase getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit Ethylacetat, gefolgt von 10% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)-4-hydroxybutyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran als eine Mischung aus Epimeren (2:1) zu ergeben.
b) Eine Lösung aus der Epimerenmischung von Schritt (a) (249 mg) in Dichlormethan (20 ml), Triphenylphosphin (159 mg) und Tetrabromkohlenstoff (202 mg) wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde eingedampft und mit Ethylacetat und wässrigem Kaliumcarbonat versetzt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel (mit Hexan, gefolgt von 5% Ethylacetat in Isohexan, als Elutionsmittel) gereinigt, um Isomer 1 (Beispiel 5) zu ergeben, gefolgt von 10% und 20% Ethylacetat in Isohexan, um Isomer 2 (Beispiel 6) zu ergeben.

BEISPIEL 5 (Isomer 1) freie Base – MS m/z 596 (M + H).
BEISPIEL 6 (Isomer 2) Hydrochloridsalz aus Diethylether – MS m/z 596 (M + H).

BEISPIEL 7
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1)
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-Isomer 1 (Beispiel 5, 130 mg) wurde durch Auflösen in Dichlormethan (5 ml) und Zugabe von 1M HCl in Diethylether, gefolgt von Eindampfen, in sein Hydrochloridsalz umgewandelt. Eine Lösung des Rückstandes, gelöst in Methanol (20 ml), wurde in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (30 mg) bei 40 psi 16 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert, eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und wässrigem Kaliumcarbonat aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Mischungen aus Dichlormethan und 0%igen, 10%igen, 20%igen, 40%igen und 100%igen Lösungen von Dichlormethan:Methanol: wässrigem Ammoniak (90:10:04) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,09-1,20 (1H, m), 1,35 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,45-1,63 (2H, m), 1,69 (1H, m), 1,74-1,86 (1H, m), 1,92 (1H, s. breites s), 2,66 (1H, dd, J 11,2 Hz und 8,4 Hz), 2,72 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,52 (1H, m), 4,15 (2H, m&d, J 8,4 Hz), 4,93 (1H, q, J 6,3 Hz), 6,93 (2H, scheinbares t, J 8,4 Hz), 7,01 (2H, dd, J 8,4 Hz und 5,3 Hz), 7,18 (2H, s), 7,67 (1H, s). MS m/z 506 (M + H).
Das Hydrochloridsalz wurde aus Diethylether auskristallisiert.
BEISPIEL 8
(2R,3R,4R,8R,10S oder 10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2)
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von (2R,3R,4R,8R,10S oder 10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-Isomer 2 (Beispiel 6) als Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,36 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,40-1,50 (1H, m), 1,52-1,60 (3H, m), 1,70 (1H, m), 1,87 (1H, s. breites s), 2,08 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 11,9 Hz und 8,4 Hz), 2,64-2,74 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,53 (1H, td, J 11,9 Hz und 2,1 Hz), 4,16 (2H, m&d, J 8,4 Hz), 4,93 (1H, q, J 6,7 Hz), 6,94 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz), 7,03 (2H, dd, J 8,4 Hz und 5,3 Hz), 7,16 (2H, s), 7,67 (1H, s). MS m/z 506 (M + H).
BEISPIEL 9
(2R,3S,4S,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1) und
BEISPIEL 10
(2R,3S,4S,8R,10S oder 10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2)

a) Zu einer gekühlten (–20°C) Lösung der Mischung aus epimerem (2R,3S,4S,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beschreibung 4, 0,39 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (2 ml, 2 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann langsam mit 1M NaOH (20 ml), das 27%iges Wasserstoffperoxid (0,1 ml) enthielt, versetzt. Nach 20 Minuten wurde Wasser (20 ml) zugegeben und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumhydrogensulfit gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach dem Eindampfen wurde eine Lösung des Rückstandes in Methanol mit Kaliumcarbonat (0,3 g) 72 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit Ethylacetat, gefolgt von 10% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um (2R,3S,4S,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-benzylamino)-4-hydroxybutyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran als eine Mischung aus C-10-Epimeren (2:1) zu ergeben.
b) Eine Lösung aus der Epimerenmischung von Schritt (a) (249 mg) in Dichlormethan (20 ml), Triphenylphosphin (159 mg) und Tetrabromkohlenstoff (202 mg) wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde eingedampft und mit Ethylacetat und wässrigem Kaliumcarbonat versetzt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel (mit Hexan, gefolgt von 5% Ethylacetat in Isohexan, als Elutionsmittel) gereinigt, um Isomer 1 (Beispiel 9) zu ergeben, gefolgt von 10% und 20% Ethylacetat in Isohexan, um Isomer 2 (Beispiel 10) zu ergeben.

BEISPIEL 9 (Isomer 1): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,43 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,60 (3H, m), 1,72 (1H, breites d, J 13,3 Hz), 1,96 (1H, m), 2,11 (2H, m), 2,49 (1H, breites t, J 11,9 Hz), 2,77 (2H, m), 3,05 (2H, m + d, J 14 Hz), 3,68 (1H, d, J 13,6 Hz), 3,83 (1H, dd, J 11,2 Hz und 4,2 Hz), 4,03 (1H, td, J 10,9 Hz und 2,4 Hz), 4,39 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,86 (1H, q, J 6,3 Hz), 6,97 (2H, scheinbares t, J 8,4 Hz), 7,1-7,33 (9H, m), 7,60 (1H, s). MS m/z 596 (M + H).
BEISPIEL 10 (Isomer 2): MS m/z 596 (M + H).

Beispiel 11
(2R,3S,4S,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1)
Das Produkt von Beispiel 9 wurde durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hydriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,37 (1H, m), 1,46 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,49-1,57 (1H, m), 1,52-1,79 (4H, m), 2,44 (1H, m), 2,71-2,80 (2H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 2,80 (1H, dm, J 10,8 Hz), 4,02 (1H, td, J 10,9 Hz und 4,5 Hz), 4,39 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, q, J 6,7 Hz), 6,99 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz), 7,22-7,26 (4H, m), 7,61 (1H, s).
BEISPIEL 12
(2R,3S,4S,8R,10S oder 10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2)
Das Produkt von Beispiel 10 wurde durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hydriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (1H, m), 1,46 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,49-1,69 (2H, m), 1,85 (1H, br. d, J 12,9 Hz), 2,04 (2H, s. breites s), 2,64 (1H, dd, J 11,9 Hz und 2,8 Hz), 2,73 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,2 Hz und 3,9 Hz), 4,04 (1H, td, J 10,9 Hz und 2,1 Hz), 4,36 (1H, d, J 2,8 Hz), 4,88 (1H, q, J 6,7 Hz), 7,00 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz), 7,21 (2H, s), 7,22-7,3 (2H, m), 7,62 (1H, s). MS m/z 506 (M + H).
BEISPIEL 13
(2R,3S,4S,8R,10R oder S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1) und
BEISPIEL 14
(2R,3S,4S,8R,10S oder R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2)
Eine Mischung aus epimeren (2R,3S,4S,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((1-(N-benzylamino)but-3-enyl)-3,4,5,6-tetrahydropyranen (Beschreibung 4) wurde N-allyliert (durch ein Verfahren analog zu dem in Beschreibung 5 beschriebenen Verfahren) und mit Grubbs-Katalysator cyclisiert (durch ein Verfahren analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren), um das (2R,3S,4S,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6- tetrahydropyran als eine Mischung zu ergeben, die chromatographisch getrennt wurde.
Isomer 1: – ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,44 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,61 (2H, s. br. s), 1,73 (1H, qd, J 13,0 Hz und 5,2 Hz), 2,27 (1H, breites d, J 14,3 Hz), 2,55 (1H, m), 2,64 (1H, dd, J 13,9 Hz und 7,0 Hz), 2,87 (1H, dd, J 11,6 Hz und 3,5 Hz), 2,93 (1H, d, J 18 Hz), 3,08 (1H, d, 18 Hz), 3,49 (1H, d, J 13,6 Hz), 3,64 (1H, d, J 13,7 Hz), 3,75 (1H, ddd, J 11,2 Hz, 4,8 Hz und 1,8 Hz), 3,97 (1H, td, J 10,8 Hz und 2,1 Hz), 4,34 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,86 (1H, q, J 6,7 Hz), 5,47 (1H, d, J 10,2 Hz), 5,58 (1H, d, J 10,2 Hz), 6,97 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz), 7,18 (2H, s), 7,21-7,30 (7H, m), 7,62 (1H, s).
Isomer 2: – ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,73-1,90 (2H, m), 1,95 (1H, breites d, J 13,0 Hz), 2,16 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,54 (1H, breites d, J 16,9 Hz), 2,80 (1H, dd, J 11,9 Hz und 3,2 Hz), 3,09 (1H, m + d, J 12,6 Hz), 3,18 (1H, tm, J 12,3 Hz), 3,77 (1H, dd, J 11,3 Hz und 3,2 Hz), 3,97 (1H, td, J 12,3 Hz und 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J 13,0 Hz), 4,38 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 5,45 (1H, breites d, J 9,9 Hz), 5,60 (1H, breites d, J 9,5 Hz), 7,0 (2H, scheinbares t, 8,8 Hz), 7,19 (2H, s), 7,20-7,40 (7H, m), 7,62 (1H, s).
(2R,3S,4S,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1) wurde durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hydriert, um (2R,3S,4S,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beispiel 13) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,20-1,27 (2H, m), 1,30-1,41 (3H, m), 1,4 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,47-1,85 (3H, m), 2,19 (1H, dd, J 12,3 Hz und 2,8 Hz), 2,25 (1H, dm, J 10,6 Hz), 2,39 (1H, tm, J 11,9 Hz), 2,93 (2H, tm, J 13,7 Hz), 3,77 (1H, dm, J 9,8 Hz), 4,00 (1H, td, J 11,0 Hz und 3,2 Hz), 4,41 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,88 (1H, q, J 6,7 Hz), 7,77 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz), 7,22 (2H, s), 7,24-7,27 (2H, m), 7,62 (1H, s).
Hydrochloridsalz: MS m/z 520 (M + H).
Ähnlich wurde (2R,3S,4S,8R,10S/R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2) durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hydriert, um (2R,3S,4S,8R,10S/R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beispiel 14) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00-1,12 (2H, m), 1,25-1,38 (3H, m), 1,45 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,65-1,73 (2H, m), 1,84 (1H, breites d, J 12,2 Hz), 2,32 (1H, breites d, J 10,6 Hz), 2,51 (1H, td, J 12,2 Hz und 2,8 Hz), 2,60 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 12,2 Hz und 3,1 Hz), 4,00 (1H, td, J 10,9 Hz und 2,8 Hz), 4,38 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,87 (1H, q, J 6,7 Hz), 7,00 (2H, scheinbares t, J 8,8 Hz), 7,20 (2H, s), 7,22-7,25 (2H, m), 7,62 (1H, s). MS m/z 520 (M + H).
BEISPIEL 15
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
Eine Lösung aus einer Mischung von C10-epimerem (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beschreibung 6, 206 mg, 0,331 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde auf –78°C abgekühlt. Lithium-tri-sek.-butylborhydrid (0,50 ml, 1M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,50 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und das Rühren bei dieser Temperatur 1 Stunde fortgesetzt. Die Lösung wurde innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, dann mit Natriumborhydrid (25,0 mg, 0,662 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt und das Rühren weitere 16 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (0,5 ml) gequencht, bevor Ethanol (1,4 ml) und Kaliumhydroxid (24,1 mg, 0,430 mmol) zugegeben wurden. Diese Mischung wurde anschließend auf 0°C abgekühlt und mit Wasserstoffperoxid (167 μl, 1,5 mmol, 27% Gew./Gew. in Wasser) behandelt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und 3 Stunden rühren. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether (20 ml) gelöst, mit Wasser (10 ml) und gesättigter Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt (152 mg) zu ergeben. Dieses Material wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei mi 2–5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, um eine Mischung aus epimeren Alkoholen zu ergeben (126 mg, 61%).
Ein Teil (17,0 mg) wurde durch präparative DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel gereinigt, um das polarere Isomer der Titelverbindung zu ergeben (5,6 mg, 33%). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,41-1,72 (5H, br.), 1,82-1,98 (3H, m), 2,11-2,13 (1H, br.), 2,68-2,71 (1H, m), 2,91-2,96 (2H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,17-4,23 (2H, m), 4,91 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,02-7,06 (2H, m), 7,18-7,31 (7H, m), 7,67 (1H, s); m.s. (ES⁺), 626 (M⁺ + H), 368 (M⁺ – 257).
BEISPIEL 16
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6etrahydropyran (Isomer 1) und
Beispiel 17
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2)
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beispiel 15, 107 mg, 0,172 mmol, ~1:1-Mischung aus C4'-Isomeren) in Ethanol (9 ml) wurde mit etherischer Salzsäure (1M, 515 μl, 0,515 mmol) und anschließend 10% Palladium auf Kohle (15 mg) behandelt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 48 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite^TM entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben (107 mg). Das Rohmaterial wurde durch präparative DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel gereinigt, um die zwei Alkoholepimere zu ergeben.
BEISPIEL 16 (Isomer 1; cis) (15,4 mg, 17%°). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,13-1,29 (2H, m), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,53-1,57 (1H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 1,74-1,78 (1H, m), 1,83-1,91 (1H, m), 2,09 (1H, d, J 11,8 Hz), 2,20 (1H, dt, J 12,7 Hz und J 2,3 Hz), 2,75 (1H, dd, J 11,9 Hz und J 8,4 Hz), 2,97-3,02 (1H, m), 3,30-3,37 (1H, m), 3,57-3,65 (1H, m), 4,11-4,34 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,00 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,93 (2H, t, 8,7 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,73 (1H, s); MS m/z (ES⁺), 536 (M⁺ + H), 278 (M⁺ – 257).
BEISPIEL 17 (Isomer 2; trans) (12,4 mg, 13%). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,51-1,69 (6H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 2,63-2,78 (4H, m), 3,56-3,63 (1H, m), 4,01-4,02 (1H, m), 4,09-4,14 (1H, m), 4,32 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,99 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,92 (2H, t, J 8,7 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,73 (1H, s); MS m/z (ES⁺), 536 (M⁺ + H), 278 (M⁺ – 257).
BEISPIEL 18
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1)
Eine Lösung von (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-((cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beispiel 16 (Isomer 1); 21,0 mg, 0,036 mmol) in Dichlorethan (2 ml) wurde mit Formaldehyd (284 μl, 3,6 mmol, 38%ige wässrige Lösung), dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (68,7 mg, 0,324 mmol) behandelt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (3 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (3 ml) aufgetrennt. Die organischen Phasen wurden auf einer Bond-Elut^TM-Patrone getrennt, dann auf einer SCX-Patrone gereinigt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (12 mg, 62%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,36-1,54 (3H, m), 1,68-1,79 (4H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,71-2,74 (1H, m), 2,89 (1H, dd, J 12,3 Hz und J 8,0 Hz), 3,22-3,31 (1H, m), 3,59-3,66 (1H, m), 4,14-4,18 (1H, m), 4,22 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,00 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,95 (2H, t, 8,7 Hz), 7,09-7,13 (2H, m), 7,31 (2H, s), 7,72 (1H, s); MS m/z (ES⁺), 550 (M⁺ + H), 292 (M⁺ – 257).
BEISPIEL 19
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 2)
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Beispiel 17 (Isomer 2; 2',4'-trans) als Ausgangsmaterial durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren, hergestellt. ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,47-1,51 (1H, m), 1,61-1,80 (4H, m), 1,87-1,95 (1H, m), 2,25-2,30 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,40-2,51 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J 12,1 Hz und J 8,1 Hz), 3,30-3,31 (2H, m), 3,57-3,64 (1H, m), 3,87 (1H, s), 4,09-4,20 (2H, m), 4,99 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,94 (2H, t, 8,7 Hz), 7,08-7,11 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,72 (1H, s). MS m/z (ES⁺), 550 (M⁺ + H), 292 (M⁺ – 257).
BEISPIEL 20
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-ethylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 1)
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, analog zu dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren, hergestellt, außer dass Acetaldehyd bei der reduktiven Alkylierung verwendet wurde. MS m/z 564 (M + H).
BEISPIEL 21
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran

a) (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beispiel 16; 0,23 g, 0,43 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit 10%igem wässrigem Natriumcarbonat (3 ml) und anschließend mit Benzylchlorformiat (73 μl) behandelt. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert (2 × 10 ml). Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (289 mg) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,35-1,54 (2H, m), 1,55 (3H, d, J 5,0 Hz), 1,56-1,80 (3H, m), 2,54 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,80-4,13 (3H, m), 4,30-4,38 (2H, m), 4,86-4,91 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,90 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,33 (7H, s), 7,69 (1H, s).
b) Das Produkt von Schritt (a) (0,06 g) in Dimethylformamid (2 ml) wurde mit 60% Natriumhydrid in Mineralöl (7 mg) behandelt und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor Methyliodid (20 μl) zugegeben wurde. Die Lösung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor Wasser (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) zugegeben wurden. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert (2 × 10 ml). Anschließend wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-N-benzyloxycarbonyl-4-methoxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (50 mg) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,23-1,73 (8H, m), 2,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,72-2,80 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,25-3,54 (2H, m), 2,75-4,13 (2H, m), 4,31-4,36 (2H, m), 4,86 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,89 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,31-7,37 (7H, s), 7,70 (1H, s).
c) Eine Lösung des Produkts von Schritt (b) (43,0 mg, 0,063 mmol) in Ethanol (4 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (20 mg) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden bei 40 psi geschüttelt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch Celite^TM filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (33 mg) zu ergeben. Dieses wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (10 mg, 29%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 1,06-1,18 (2H, m), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,61-1,69 (3H, m), 1,84-1,90 (2H, m), 2,08-2,11 (1H, m), 2,18-2,25 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 11,7 Hz und J 8,5 Hz), 2,97-3,04 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,57-3,64 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,00 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,94 (2H, t, 8,7 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,73 (1H, s). MS m/z (ES⁺), 550 (M⁺ + H), 292 (M⁺ – 257).

BEISPIEL 22
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-Hydrochlorid (Beispiel 18; 52,0 mg, 0,089 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde mit Natriumhydrid (10,7 mg, 60% Gew./Gew. in Mineralöl, 0,267 mmol) behandelt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Methyliodid (5,6 μl, 0,089 mmol) zugegeben und die Mischung weitere 64 Stunden gerührt. Ein weiterer Teil von Methyliodid (5,6 μl, 0,089 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 3 Stunden gerührt, gefolgt von weiteren Teilen Methyliodid (5,6 μl, 0,089 mmol) und Natriumhydrid (3,0 mg, 60% Gew./Gew. in Mineralöl, 0,089 mmol). Nach 16stündigem Rühren wurde die Reaktion mit Wasser (40 ml) gequencht und die wässrige Schicht mit Diethylether (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt (78 mg) zu ergeben. Dieses wurde durch präparative DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel gereinigt, gefolgt von der Reinigung durch eine SCX-Patrone, um die Titelverbindung zu ergeben (2 mg, 4%). ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,63-1,67 (1H, m), 1,72-1,78 (2H, m), 1,83-1,86 (2H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,76-2,81 (1H, m), 2,86-2,99 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,59-3,66 (1H, m), 4,14-4,19 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,99 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 7,31 (2H, s), 7,73 (1H, s); m.s. (ES⁺), 564 (M⁺ + H), 306 (M⁺ – 257).
BEISPIEL 23
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran

a) (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beispiel 21a, 0,23 g, 0,34 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst, mit 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on (Dess-Martin-Periodinan) (218 mg) behandelt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogensulfit (10 ml) behandelt, nach 15 Minuten gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml). Die Mischung wurde getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,55-1,69 (5H, m), 2,24 (1H, m), 2,42 (3H, m), 2,72 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,95-4,18 (2H, m), 4,22 (1H, d, J 5,8 Hz), 4,60 (1H, m), 4,85-4,90 (1H, m), 5,14 (2H, m), 6,89 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,26-7,35 (7H, s), 7,69 (1H, s).
b) Das Produkt von Schritt (a) (114 mg, 0,171 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu Methylmagnesiumbromid (1,47 ml, 3M Lösung in Diethylether, 4,41 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und 16 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (40 ml) und Ethylacetat (40 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Natriumhydrogencarbonat (50% wässr., 2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, um Rohmaterial (100 mg) zu ergeben, das auf Kieselgel mit 15–20% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran zu ergeben (53 mg, 64%). ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 1,03 (3H, s), 1,22-1,54 (8H, m), 1,68-1,71 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, br.), 2,68-2,76 (1H, br.), 3,01 (1H, dt, J = 12,7 Hz und J = 3,5 Hz), 3,45-3,55 (1H, br.), 3,88-3,91 (1H, m), 3,98-4,10 (1H, br.), 4,29-4,31 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,90-5,00 (1H, br.), 5,13 (2H, s), 6,86-6,90 (2H, m), 7,05-7,30 (2H, br.), 7,28-7,42 (5H, br.), 7,48 (2H, s), 7,77 (1H, s).
c) Das Produkt von Schritt (b) (53 mg, 0,077 mmol) in Ethanol (4 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (35 mg) wurde 16 Stunden bei 50 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Reaktion wurde durch Celite^TM filtriert und im Vakuum eingeengt, um Rohmaterial (49 mg) zu ergeben, das durch präparative DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (29 mg, 69%). ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 0,91 (3H, s), 1,23-1,29 (1H, m), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,37-1,50 (3H, m), 1,60-1,64 (2H, m), 1,80-1,89 (1H, m), 2,16-2,30 (2H, m), 2,73-2,79 (1H, m), 2,93-2,97 (1H, m), 3,57-3,64 (1H, m), 4,11-4,15 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,00 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,95 (2H, t, 8,7 Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,73 (1H, s). MS m/z (ES⁺), 550 (M⁺ + H), 292 (M⁺ – 257).

BEISPIEL 24
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran
(2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beispiel 23a; 36,0 mg, 0,054 mmol) in Ethanol (4 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (20 mg) wurde 2 Stunden bei 35 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Celite^TM filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben (35 mg). Ein Teil (17 mg) wurde durch präparative DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (7,0 mg, 41%). ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 1,34 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,56-1,69 (2H, m), 1,79-1,94 (2H, m), 2,10-2,14 (1H, m), 2,28-2,44 (3H, m), 2,84-2,90 (1H, m), 3,59-3,65 (2H, m), 4,14-4,17 (1H, m), 4,30-4,37 (1H, m), 4,75-4,93 (1H, br.), 5,01 (1H, q, J 6,6 Hz), 6,93 (2H, t, J 8,9 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,33 (2H, s), 7,73 (1H, s). MS m/z (ES⁺), 276 (M⁺ – 257).
BEISPIEL 25
(2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran und
(2R,3R,4R,8R,10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran

a) Eine Lösung von (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran (Isomer 4, Beschreibung 1; 1,17 g, 2,5 mmol) und 50%iger m-Chlorperbenzoesäure (1,75 g, 5,0 mol) in Dichlormethan (75 ml) wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogensulfit (25 ml), gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen. Anschließend wurde die Lösung getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-oxiranyl-3,4,5,6-tetrahydropyran (1,2 g) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,37 (3H, d, J 5,0 Hz), 1,48-1,64 (3H, m), 1,70 (1H, dt, J 11,8 Hz und 4,7 Hz), 1,82 (1H, m), 1,98 (1H, dd, J 4,7 Hz und 2,5 Hz), 2,36-2,62 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J 11,2 Hz und 9,7 Hz), 3,52 (1H, dt, J 9,0 Hz und 2,5 Hz), 4,16 (1H, m), 4,21 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,96 (1H, q, J 6,5 Hz), 6,91-7,00 (4H, m), 7,20 (2H, s), 7,68 (1H, s).
b) Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (0,37 g, 0,77 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde zu einer vorgemischten Lösung von Allylalkohol (10 ml) und Natriumhydrid (300 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und 72 Stunden bei 80°C gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und einmal mit Toluol azeotrop behandelt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) aufgetrennt. Die Mischung wurde getrennt und die organischen Phasen mit Salzlösung (25 ml) gewaschen. Anschließend wurde die Lösung getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst, mit Dess-Martin-Periodinan (656 mg) behandelt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogensulfit (25 ml) behandelt, nach 15 Minuten gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml). Die Mischung wurde getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Elution mit 20% Ethylacetat in Isohexan) gereinigt, um das (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(allyloxyacetyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran (0,280 g) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,37 (3H, d, J 5,7 Hz), 1,72-1,89 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J 11,5 Hz und 8,3 Hz), 3,05 (1H, dd, J 10,8 Hz und 4,3 Hz), 3,59 (1H, td, J 11,5 Hz und 3,2 Hz), 3,64 (1H, s), 3,68 (1H, s), 3,74 (1H, dd, J 12,6 Hz und 5,8 Hz), 3,82 (1H, dd, J 12,9 Hz und 5,8 Hz), 4,17 (1H, m), 4,25 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,97 (1H, q, J 6,5 Hz), 5,10-5,15 (2H, m), 5,75 (1H, m), 6,96 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,22 (2H, s), 7,69 (1H, s).
c) Eine Lösung des Produkts von Schritt (b) (0,29 g, 0,53 mmol) in Dichlormethan:Methanol (1:1) (20 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Sauerstoff gespült, dann mit Ozon, bis eine Blaufärbung des Lösungsmittels bestehen blieb. Anschließend wurde die Lösung mit Sauerstoff gespült und mit Dimethylsulfid (280 μl) behandelt, bevor man sie innerhalb von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Lösung wurde mit 2,0M Methylamin in Tetrahydrofuran (2 ml) und dann Natriumcyanoborhydrid (101 mg) behandelt. Ausreichend Essigsäure wurde anschließend zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 5 zu bringen, und die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (75 ml) und Dichlormethan (75 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Elution mit 8% Methanol in Dichlormethan, 1% Ammoniak) gereinigt. Die Isomere wurden durch präparative HPLC aufgetrennt, um die Titelverbindungen zu ergeben. Isomer 1: ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 1,57 (3H, d, J 4,0 Hz), 1,40 (1H, m), 1,50-1,62 (3H, m), 1,83 (1H, dt, J 11,8 Hz und 3,2 Hz), 2,01 (3h, s), 2,32 (1H, d, J 12,2 Hz), 2,63 (1H, dd, J 11,8 Hz und 8,3 Hz), 2,99-3,09 (2H, m), 3,16 (1H, t, J 11,5 Hz), 3,36 (2H, m), 3,90 (1H, dd, J 11,2 Hz und 4,0 Hz), 3,97 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,75 (1H, q, J 6,4 Hz), 6,73 (2H, m), 6,86 (2H, m), 7,07 (2H, s), 7,49 (1H, s). Isomer 2: ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD) δ 1,37 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,50 (1H, m), 1,63 (1H, dt, J 10,4 Hz und 2,9 Hz), 1,78 (1H, m), 2,04 (1H, dt, J 11,8 Hz und 3,6 Hz), 2,11 (3H, s), 2,45-2,61 (3H, m), 3,40 (1H, t, J 10,8 Hz), 3,50 (1H, t, J 11,5 Hz und 2,2 Hz), 3,56-3,64 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,2 Hz und 2,9 Hz), 4,10 (1H, dd, J 11,5 Hz und 2,5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,99 (1H, q, J 6,8 Hz), 6,97 (2H, m), 7,14 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,72 (1H, s).

BEISPIEL 26
(2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-3-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran

a) (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-oxiranyl-3,4,5,6-tetrahydropyran (Beispiel 25a; 0,50 g, 1,05 mmol) in Methanol (30 ml) wurde mit N-Methylaminoethanol (83,8 μl, 1,05 mmol) behandelt und die Mischung zum Rückfluss erhitzt. Nach 48 Stunden wurde ein weiterer Teil N-Methylaminoethanol (41,8 μl, 0,523 mmol) zugegeben und das Refluxieren weitere 2 Stunden fortgesetzt, wonach erneut N-Methylaminoethanol (41,8 μl, 0,523 mmol) zugegeben wurde. Nach 16stündigem Refluxieren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben (651 mg). Dieses Öl wurde auf Kieselgel mit 100% Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:8:1), als Elutionsmittel chromatographiert, um (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-hydroxy-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-ethylamino)-3,4,5,6-tetrahydropyran als eine 3:1-Mischung aus Isomeren zu ergeben (540 mg, 93%). ¹H-NMR (CD₃OD), δ 1,33-1,35 (3H, m), 1,49-1,52 (1H, m), 1,68-1,82 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,13-2,32 (2H, m), 2,35-2,40 (3H, m), 2,80-2,85 (1H, m), 3,50-3,53 (2H, m), 3,58-3,65 (1H, m), 4,09-4,14 (1H, m), 4,29-4,35 (1H, m), 4,99-5,04 (1H, m), 6,90-6,97 (2H, m), 7,11-7,15 (2H, m), [7,32 und 7,33] (2H, s), 7,73 (1H, s); MS m/z (ES⁺) 576 (M⁺ + Na) 554 (M⁺ + H), 296 (M⁺ – 257).
b) Das Produkt von Schritt (a) (337 mg, 0,609 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde mit Triphenylphosphin (240 mg, 0,914 mmol) und Diethylazodicarboxylat (144 μl, 159 mg) behandelt und 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand zwischen Dichlormethan (80 ml) und Natriumhydrogencarbonat (50%ig wässr., 80 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (80 ml) extrahiert, dann wurden die vereinten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), mit gesättigter Salzlösung (100 ml) gewaschen und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben (1,00 g). Das rohe Öl wurde auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (360:8:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein Material (420 mg) erhalten wurde, das ein zweites Mal auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (270:8:1) chromatographiert wurde, um noch immer verunreinigtes Material zu ergeben (400 mg). Ein Teil (300 mg) wurde durch eine SCX-Patrone, gefolgt von präparativer DC mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (180:8:1) als Elutionsmittel, gereinigt, um einen farblosen Feststoff (23 mg) zu ergeben. Dieses Material wurde in Ethylacetat gelöst und mit etherischer Salzsäure (1M, 43 μl, 0,043 mmol) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt in Ethylacetat verrieben, um die Titelverbindungen als eine 1:2-Mischung aus Isomeren zu ergeben (16 mg, 5%). ¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD), 1,33-1,35 (3H, m), 1,54-1,66 (1H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,86-1,96 (1H, m), 2,21-2,37 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,72-2,96 (2H, m), 3,04-3,24 (2H, m), 3,38-3,69 (1H, m), [3,83-3,86 und 3,94-3,98] (1H, m), 4,06-4,15 (2H, br.), [4,30-4,32 und 4,39-4,01] (1H, m), 4,99-5,05 (1H, m), 6,93-7,00 (2H, m), [7,08-7,11 und 7,16-7,22] (2H, m), 7,31-7,46 (2H, m), 7,74 (1H, s); MS m/z (ES⁺), 536 (M⁺ + H), 279 (M⁺ – 257 + H).

Claims

Eine Verbindung der Formel (I):
wobei A NR⁹ oder O bedeutet, B eine Bindung, CH₂, NR⁹ oder O bedeutet, wobei eines oder beide der Wasserstoffatome in dem CH₂-Rest mit einem der Reste R⁷ und R⁸ oder beiden ersetzt sein können oder, alternativ, eines der Wasserstoffatome in dem CH₂-Rest zusammen mit einem Wasserstoffatom von einem benachbarten Kohlenstoff durch eine Doppelbindung ersetzt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn A O ist, B dann NR⁹ ist, R¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Fluor-C_1-6-alkyl, Fluor-C_1-6-alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl, substituiert durch C_1-4-Alkoxy, ist, wobei R^a und R^b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten, R² Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, Fluor-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxy, substituiert durch C_1-4-Alkoxy, ist, R³ Wasserstoff, Halogen oder Fluor-C_1-6-alkyl ist, R⁴ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Fluor-C_1-6-alkyl, Fluor-C_1-6-alkoxy, Hydroxy, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl, substituiert durch C_1-4-Alkoxy, ist, wobei R^a und R^b wie zuvor definiert sind, R⁵ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, Fluor-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxy, substituiert durch C_1-4-Alkoxy, ist, R⁶ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, bedeutet, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, COR^e, CO₂R^e, C_1-4Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine C_1-4-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe, oder C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch eine C_1-4-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe, bedeuten, wobei R^e Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl ist, oder, wenn sie an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, R⁷ und R⁸ zusammen =O, =CHCO₂R^a, -O(CH₂)_mO-, -CH₂O(CH₂)_p-, -CH₂OCH₂C(O)-, -CH₂OCH₂CH(OH)-, -CH₂OCH₂C(CH₃)₂-, -CH₂OC(CH₃)₂CH₂-, -C(CH₃)₂OCH₂CH₂-, -CH₂C(O)OCH₂-, -OC(O)CH₂CH₂-, -C(O)OCH₂CH₂-, -C(O)OC(CH₃)₂CH₂-, -C(O)OCH₂C(CH₃)₂-, -OCH₂(CH₂)_p-, -OC(CH₃)₂CH₂CH₂-, -OCH₂C(CH₃)₂CH₂-, -OCH₂CH₂C(CH₃)₂-, -OCH₂CH=CHCH₂-, -OCH₂CH(OH)CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH(OH)CH₂-, -OCH₂C(O)CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂C(O)CH₂- oder eine Gruppe der Formel
bedeuten können, oder, wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, R⁷ und R⁸ zusammen -OCH₂CH₂- oder -OCH₂CH(OH)- bedeuten können oder R⁷ und R⁸ zusammen einen kondensierten Benzolring bilden können, oder R⁷ und R⁸ zusammen eine C_1-2-Alkylenbrücke über den Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring, an den sie gebunden sind, bilden, R⁹ Wasserstoff, Benzyl, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder C_2-4-Alkyl, substituiert durch eine C_1-4-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe, bedeutet, R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, CH₂OR^c, Oxo, CO₂R^a oder CONR^aR^b bedeutet, wobei R^a und R^b wie zuvor definiert sind und R^c Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R¹¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl oder Fluor-C_1-4-alkyl bedeutet, n null, 1 oder 2 ist, m 1 oder 2 ist und p 1, 2 oder 3 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei R¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ ist.
Eine wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, wobei R² Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beanspruchte Verbindung, wobei R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF₃ ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 beanspruchte Verbindung, wobei R⁴ Wasserstoff oder Fluor ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchte Verbindung, wobei R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF₃ ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verbindung, wobei R⁶ eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 beanspruchte Verbindung, wobei R⁷ Wasserstoff, Hydroxy, durch Hydroxy substituiertes C_1-2-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder CO₂R^e ist (wobei R^e Wasserstoff, Methylethyl oder Benzyl ist).
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchte Verbindung, wobei R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchte Verbindung, wobei R⁷ und R⁸ an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind.
Eine wie in Anspruch 10 beanspruchte Verbindung, wobei B CH₂ bedeutet und beide Wasserstoffatome in dem CH₂ Rest durch R⁷ und R⁸ ersetzt sind, wodurch ein Rest der Formel CR⁷R⁸ gebildet wird.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 beanspruchte Verbindung, wobei n null ist.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung der Formel (Ia)
wobei A¹ Fluor oder CF₃ ist, A² Fluor oder CF₃ ist, A³ Fluor oder Wasserstoff ist, A⁴ Fluor oder Wasserstoff ist, A⁵ Methyl ist und A, B, R⁷ und R⁸ wie in bezug auf Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, ausgewählt aus: (2R,3R,4R,8R,10R/S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3S,4S,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzylpyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3S,4S,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyrrolidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3S,4S,8R,10R oder S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-benzyl-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(trans-4-hydroxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-hydroxy-N-ethylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxypiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(cis-4-methoxy-N-methylpiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R oder 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-ketopiperidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-N-(methyl-2-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, (2R,3R,4R,8R,10R und 10S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)oxy)-3-(4-fluorphenyl)-4-(N-methyl-3-morpholinyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beanspruchte Verbindung zur Verwendung in der Therapie.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 beanspruchte Verbindung zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuß an Tachykininen verbunden sind.
Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Entzündung, Migräne, Erbrechen, postherpetischer Neuralgie, Depression oder Angst.