MXPA04002295A - Derivados de tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (1); (ver formula) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R10 representan una variedad de sustituyentes; A representa NR9 u O; B representa un enlace, CH2, NR9 u O, en donde uno o ambos atomos de hidrogeno en dicha porcion CH2 pueden ser reemplazados por uno o ambos de R7 y R8, o alternativamente, uno de los atomos de hidrogeno en dicha porcion CH2 junto con un atomo de hidrogeno de un carbono adyacente son reemplazados por un enlace doble; con la condicion de que cuando A sea O, entonces B es NR9; n es cero, 1 o 2; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; los compuestos son de uso particular en el tratamiento o prevencion de depresion, ansiedad, dolor, inflamacion, migrana, emesis o neuralgia postherpetica.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROPIRANO Y SU USO COMO AGENTES TERAPEUTICOS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un tipo de compuestos de tetrahidropirano que son útiles como antagonistas de la taquicinina. Más particularmente, los compuestos de la invención son útiles como antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK-1 ). La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): (I) en donde A representa NR9 o O; B representa un enlace, CH2, NR9 u O, en donde uno o ambos átomos de hidrógeno en la porción CH2 se puede reemplazar con uno o ambos de R7 y R8, o alternativamente, uno de los átomos de hidrógeno en la porción CH2 junto con un átomo de hidrógeno de un carbono adyacente se reemplazan por un enlace doble; con la condición de que cuando A es O, entonces B es NR9; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci.6, alcoxi de Ci.6, fluoroalquilo de C -6, fluoro alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7 alquilo de Ci. , N02, CN, SRa, SOR3, S02Ra, C02Ra, CONRaRb, alquenilo de C-2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de Ci-4 substituido por alcoxi de C1.4, en donde Ra y Rb cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1.6, fluoroalquilo de C1.6 o alcoxi de 0 -6 substituido por alcoxi de Ci_4; R3 es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo de C-i-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci.6, alcoxi de d-6, fluoroalquilo de C1-6, fluoro alcoxi de d.6, hidroxi, N02, CN, SRa, SORa, S02Ra, C02Ra, CONRaR , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6 o alquilo de C1-4 substituido por alcoxi de C1-4, en donde Ra y Rb son como previamente se definió; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de O alcoxi de C -6 substituido por alcoxi de Ci-4; R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo de C1.4 opcionalmente substituido por un grupo hidroxi; R7 y R8 cada uno independientemente representan hidrógeno, hidroxi, COR6, C02Re, alquilo de C1-4 opcionalmente substituido por un grupo alcoxi de d-4 o hidroxilo, o alcoxi dé Ci-4 opcionalmente substituido por un grupo alcoxi de Ci-4 o hidroxilo, donde Re es hidrógeno, metil etilo o bencilo; o, cuando están enlazados al mismo átomo de carbono, R7 y R8 pueden juntos representar =0, =CHC02Ra, -0(CH2)mO-, -CH20(CH2)p-, -CH2OCH2C(0)-, -CH2OCH2CH(OH)-, -CH2OCH2C(CH3)2-, -CH2OC(CH3)2CH2-, -C(CH3)2OCH2CH2-, -CH2C(0)OCH2-, -OC(0)CH2CH2-, -C(0)OCH2CH2-, -C(0)OC(CH3)2CH2-, -C(0)OCH2C(CH3)2-, -OCH2(CH2)p-, -OC(CH3)2CH2CH2-, -OCH2C(CH3)2CH2-, -OCH2CH2C(CH3)2-, -OCH2CH=CHCH2-, OCH2CH(OH)CH2CH2-, -OCH2CH2CH(OH)CH2-, -OCH2C(0)CH2CH2-, -OCH2CH2C(0)CH2-, o un grupo de la fórmula o, donde están enlazados a los átomos de carbono adyacentes, R7 y R8 pueden juntos representar -OCH2CH2- o -OCH2CH(OH)-, o R7 y R8 pueden juntos formar un anillo de benceno fusionado; o, R7 y R8 juntos forman un puente de alquileno de Ci-2 a través del anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina al cual están enlazados; R9 representa hidrógeno, bencilo, alquilo de C-|. , cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7 alquilo de Ci-4, o alquilo de C2_4 substituido por un grupo alcoxi de Ci-4 o hidroxilo; R10 representa halógeno, alquilo de C1-6, CH2ORc, oxo, C02Ra o CONRaRb donde Ra y Rb son como previamente se definió y R representa hidrógeno, alquilo de Ci-6 o fenilo; R11 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C^, hidroxi alquilo de Ci-4 o fluoroalquilo de Ci-4; n es cero, 1 ó 2; m es 1 ó 2; y p es 1 , 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C 4, alcoxi de Ci.4, halógeno o CF3. Otra clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C-|.4, alcoxi de Ci-4, halógeno o CF3. También preferida es la clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. Una clase particularmente preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R1 es flúor, cloro o CF3. Otra clase particularmente preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R2 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. También particularmente preferida es la clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. Preferiblemente R1 y R2 están en las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo.

Más preferiblemente R1 es 3-fluoro o 3-CF3. Más preferiblemente R2 es 5-fluoro o 5-CF3. Más preferiblemente R3 es hidrógeno. Más preferiblemente R1 es 3-F o 3-CF3, R2 es 5-CF3 y R3 es hidrógeno. Una clase adicional preferida del compuesto de la fórmula (I) es aquella en donde R4 es hidrógeno o flúor. Otra clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R5 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. Preferiblemente R4 es hidrógeno o 3-fluoro y R5 es hidrógeno o 4-fluoro. R6 es preferiblemente alquilo de Ci- opcionalmente substituido por hidroxi. En particular, R6 es preferiblemente un grupo metilo o hidroximetilo. Más específicamente, R6 es un grupo metilo. Otra clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R7 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-2 substituido por hidroxi, alcoxi de Ci- (especialmente metoxi) o CO2Re (donde Re es hidrógeno, metil etilo o bencilo). Una clase adicional preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R8 es hidrógeno o alquilo de C-|. (especialmente metilo). R7 y R8 están preferiblemente enlazados al mismo átomo de carbono. En particular, cuando B representa CH2, ambos átomos de hidrógeno en la porción CH2 se reemplazan por R7 y R8 formando una porción de la fórmula CR7R8. Donde R7 y R8 están enlazados al mismo átomo de carbono, pueden, en particular, juntos representar -C(0)OCH2CH2-. En una clase adicional preferida de compuestos de la fórmula (I), R9 preferiblemente representa hidrógeno, metilo o etilo. Donde A y B ambos representan NR9, cada substituyente R9 se define independientemente. Otra clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R10 es metilo. Una clase adicional preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde n es cero. Un grupo favorecido de compuestos de la presente invención son de la fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde A1 es flúor o CF3; A2 es flúor o CF3; A3 es flúor o hidrógeno; A4 es flúor o hidrógeno; A5 es metilo; y A, B, R7 y R8 son como se definió en relación a la fórmula (I). Cuando cualquier variable se presenta más de una vez en la fórmula (I) o en cualquier substituyente, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada otra vez que se presenta. Como se usa en la presente, el término "alquilo" o "alcoxi" como un grupo o parte de un grupo significa que el grupo es lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo. Ejemplos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi y t-butoxi. Como se usa en la presente, los términos "fluoro alquilo de Ci-6" y "fluoro alcoxi de CiV significa un grupo alquilo de C^ o alcoxi de C1.6 en el cual uno o más (en particular, 1 hasta 3) átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de flúor. Similarmente, el término "fluoro alquilo de C1-4" significa un grupo alquilo de C1.4 en el cual uno o más (en particular 1 hasta 3) átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de flúor. Se prefieren particularmente los grupos fluoroalquilo de C1-3 y fluoro alcoxi de d-3, por ejemplo, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2 ó OCH2CF3, y más especialmente CF3, OCF3 y OCH2CF3.

Los grupos cicloalquilo referidos en la presente pueden representar, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un grupo cicloalquilalquilo adecuado puede ser, por ejemplo, ciclopropilmetilo. Similarmente grupos cicloalcoxi referidos en la presente pueden representar, por ejemplo, ciclopropoxi o ciclobutoxi. Como se usa en la presente, los términos "alquenilo" y "alquinilo" como un grupo o parte de un grupo significa que el grupo es lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo y alilo. Un grupo alquinilo adecuado es propargilo. Cuando se usa en la presente el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos más aptos son flúor y cloro de los cuales flúor es preferido, a menos que se establezca de otra manera. Compuestos específicos dentro del alcance de esta invención incluyen: (2R,3R,4R,8R,10R/S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1 -(3,5-bis(trifluorometil)fen¡l)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3 ,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6- tetrahidropirano; (2R,3S,4S,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fiuorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6- tetrahidropirano; (2R,3S,4S,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5- bis(tnfluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6- tetrahidropirano; (2R,3S,4S,8R, 10R o S) 2-(1-(1-(3,5- , bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6- tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)^ il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1 -(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/s 4-hidroxi-piperidin-2-il)- 3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(i -ans 4-hidroxi-piperidin-2-il)- 3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-b¡s(tnfluoromet¡l)fen¡i)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/'s 4-hidroxi-N-metil-pipendin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(fra is 4-hidroxi-N-metil-pipendin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fiuorofenil)-4-(c/s 4-hidroxi-N-etil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/'s 4-metoxi-pipendin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/'s 4-metoxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R)10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(tnfluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi-4-metil-1 -piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R>8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(4-ceto-pipendin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R, 10S)-2-( 1 -(1 -(3,5-b¡s(írifluorometil)fen¡l)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-met¡l-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrah¡dropirano; (2R,3R,4R,8R,10R y 10S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-3-morfolinil)-3,^ tetrahidropírano; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente una sal de adición acida. Para su uso en medicina las sales para los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Otras sales pueden ser sin embargo útiles en la preparación de los compuestos de conformidad con la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención, incluyen sales de adición acidas las cuales pueden por ejemplo formarse al mezclar una solución de compuesto de conformidad con la invención, con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido p-toluensulfónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico. Las sales de los grupos amina pueden también comprender sales de amonio cuaternarias en las cuales el átomo de nitrógeno de amino lleva un grupo orgánico adecuado tal como una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, o aralquilo. Adicionalmente en donde los compuestos de la invención llevan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales tales como sales de metales alcanilos por ejemplo, sales de sodio o potasio y sales de metales alcanilos térreos por ejemplo, sales de calcio o de magnesio. Las sales se pueden formar por medios convencionales tales como al reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido adecuado en un solvente o medio en el cual la sal sea insoluble, o en un solvente tal como el agua que se separa in vacuo o por secado por congelación, o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuado. La presente invención incluye dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de fórmula I anteriores. En general tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Un profármaco puede ser un derivado farmacológicamente activo de una substancia biológicamente activa (el fármaco precursor o molécula precursora) que requiere la transformación dentro del cuerpo con objeto de derivar el fármaco activo, y que tenga propiedades de suministro mejoradas sobre la molécula precursora de fármacos. La transformación in vivo puede ser por ejemplo, como resultado de algunos procesos metabólicos, tales como la hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico fosfórico o de sulfato, o la reducción u oxidación de una funcionalidad susceptible. La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula I y sales de los mismos por ejemplo, hidratos. Los compuestos de conformidad con la invención, tienen al menos tres centros asimétricos, y pueden existir de esta manera como enantiómeros y como diastereoisómeros. Se entenderá que todos esos isómeros y mezclas de los mismos se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos de fórmula I y la tendrán la estereoquímica de las posiciones 2-, 3-, 4- y 8- como se muestran en la fórmula Ib ( ver por ejemplo, 11 y 12) y la fórmula le ( ver por ejemplo, ejemplo Se apreciará que las definiciones preferidas de los diversos substituyeles aquí mencionados, se pueden tomar solos o en combinación y a menos que se establezcan de otra manera, aplicarse a la fórmula genérica para los compuestos de la presente invención, así como las clases preferidas de compuestos representadas por la fórmula la, formual Ib y fórmula le. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I en asociación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente las composiciones de conformidad con la invención están en formas de dosis unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones o supositorios para administración oral, parenteral, o rectal, o administración por inhalación o insuflación. Las composiciones orales tales como tabletas, pildoras, cápsulas u obleas son particularmente preferidas. Una descripción más detallada de las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la formulación de los compuestos de la presente invención, se describe en la patente de E.U.A No. 6,071 , 927, el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia (ver en particular columna 8 línea 50 a la columna 10 línea 4). La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, cuyo procedimiento comprende traer un compuesto de fórmula I en asociación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I son de valor en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de taquicinina en particular la actividad de la substancia p. Un listado detallado de las condiciones clínicas, usos y métodos de tratamiento, para los cuales los compuestos de la presente invención serán útiles se describen en la patente de E.U.A No. 6,071 ,927, el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia (ver en particular columna 10, línea 14 a columna 22, línea 18). En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos en el sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos del ánimo, tal como depresión o más particularmente trastornos depresivos por ejemplo, trastornos depresivos mayores recurrentes o de episodio sencillos y trastornos distímicos o trastornos bipolares por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico, y trastornos de la ansiedad tal como el trastorno del pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno del pánico, fobias específicas por ejemplo, fobias animales específicas, fobias sociales, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de la tensión incluyendo trastorno de tensión postraumatica y trastorno con tensión aguda, y trastornos generalizados de la ansiedad. Los compuestos de la presente invención también son particularmente útiles en el tratamiento de la nocicepción del dolor. Las enfermedades y condiciones en las cuales predomina el dolor, incluyen un daño periférico y del tejido suave tal como el trauma agudo, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor músculo esquwital particularmente después del trauma, dolor espinal síndromeá¾l dolor miofacial, dolor de cabeza, migraña, dolor de episiotomía, y quemaduras. Los compuestos de la presente invención también son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente aquellas asociadas con la secreción en exceso de moco, tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis quística, y asma, síndrome de distensión respiratoria en adultos, y bronco espasmo; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tal como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrosis, osteoartitris, artritis reumatoide, pruritis, y quemaduras por sol, y en el tratamiento de trastornos alérgicos tal como eczema y rinitis. Los compuestos de la presente invención también son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales (Gl) (incluyendo trastornos inflamatorios y enfermedades de tracto gastrointestinal tal como la colitis ulcerante, enfermedad de Crohn y síndrome de intestino irritable. Los compuestos de la presente invención también son particularmente útiles en el tratamiento de la emesis, incluyendo emesis, anticipatoria o retrasada aguda tal como emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, movimiento, cirugía, migraña y variaciones en la presión intercraneal, más específicamente los compuestos de fórmula I son de uso en el tratamiento de la emesis inducida por agentes antineoplásticos, citotóxioo |ihcluyendo aquellos usados de rutina en la quimioterapia del cáncer, por radiación incluyendo terapia de radiación tal como en el tratamiento del cáncer, y en el tratamiento de náusea post-operativa y vómito. El perfil farmacológico excelente de los compuestos de la presente invención ofrece la oportunidad para su uso en terapia a dosis bajas con lo cual se minimiza el riesgo de efectos laterales indeseables. En el tratamiento de las condiciones asociadas con un exceso de taquicininas, un nivel de dosis adecuado es de alrededor de 0.001 a 50 mg/kg por día, en particular alrededor de 0.01 hasta alrededor de 25 mg/kg tal como desde alrededor de 0.05 alrededor de 10 mg/kg por día. Por ejemplo, en el tratamiento de las condiciones que involucran la neurotransmisión de la sensaciones de dolor, un nivel de dosis adecuados de alrededor de 0.001 a 25 mg/kg por día, preferiblemente alrededor de 0.005 a 10 mg/kg por día, y especialmente alrededor de 0.005 a 5 mg/kg por día. Se pueden administrar los compuestos en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una vez o dos veces al día. En el tratamiento de la emesis, un nivel de dosis adecuado es de alrededor de 0.001 a 10 mg/kg por día, preferiblemente alrededor de 0.005 a 5 mg/kg por día y especialmente 0.01 a 3 mg/kg por día. Se pueden administrar los compuestos en un régimen de 1 a 4 veces al día preferiblemente una vez o dos veces al día. En el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, un nivel de dosis adecuados de alrededor de 0.001 a 10 mg/kg por día, preferiblemente alrededor de 0.005 a 5 mg/kg por día y especialmente 0.01 a 3 mg/kg por día. Se pueden administrar los compuestos en un régimen de 1 a 4 veces al día preferiblemente una vez o dos veces al día. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de fórmula I requerida para su uso en cualquier tratamiento, no variará solamente con los compuestos o composiciones en particular seleccionadas, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición a tratarse, y la edad y condición del paciente y estará finalmente a la discreción del médico que atiende. De acuerdo con un procedimiento general A, los compuestos de fórmula I en los cuales A es NR9 Y B es CH2 se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula II.

(II) en la presencia de un catalizador adecuado, y si se desea reducir la porción de tetrahidropiridinilo, y también si se desea remover o reemplazar la porción de bencilo. Catalizadores adecuados de uso en esta reacción incluyen cualquier catalizador o sistema catalizador multicomponente que inician la metátesis de olefinas. Catalizadores preferidos son componentes sencillos de complejos de carbeno de metal. Catalizadores particularmente preferidos incluyen: Un catalizador preferido especialmente de uso en la presente invención es también se refiere un catalizador de Grubbs. Estos catalizadores y sus usos se describen, por ejemplo, en la siguiente literatura: Bazan et al., J. Am. Chem. Soc, 1991 , 113, 6899 y referencias citadas en la presente. Nguyen et al., J. Am. Chem. Soc, 1992, 1 14, 3974. Nguyen y Grubbs, J. Organomet. Chem., 1995, 497, 195 Schwab et al., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1995, 34, 2039. Schwab et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 100.

Grubbs y Chang, Tetrahed«Aft¾98, 54, 4413. Solventes orgánicos adecuados de uso en la reacción incluyen hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano o cloroformo. La reacción se efectúa convenientemente a presión y temperatura ambiente, por ejemplo a alrededor de 20°C. La reducción de la porción de tetrahidropiridinilo se puede efectuar por metodología convencional, por ejemplo, por hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, en un solvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo, metanol. Aquellas condiciones también eliminarán convenientemente la porción bencilo (R9) la cual se puede reemplazar usando metodología convencional. De conformidad a otro procedimiento general (B), compuestos de la fórmula (I) en el cual A es NR9 y B es un enlace, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (III) , (?1) bajo condiciones de reducción, por ejemplo, en la presencia de borano o complejo de tetrahidrofurano-borano, seguido por tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base tal como hidróxido de sodio. La reacción se efectúa convenientemente en un solvente tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. Si se desea, la porción bencilo (R9) se puede remover como se describe arriba. De conformidad a otro procedimiento general (C), compuestos de la fórmula (I) en el cual A es NR9 y B es O se pueden preparar por la (IV) con una amina de la fórmula R9NH2, seguida por la reducción de la función ceto usando un agente de reducción adecuado tal como un borohidruro, por ejemplo cianoborohidruro de sodio. La reducción se efectúa convenientemente en un solvente tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. De conformidad a otro procedimiento general (D), compuestos de la fórmula (I) en el cual A es O y B es NR9 se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (V) (V) bajo condiciones de deshidratación adecuadas, por ejemplo, usando trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura elevada tal como a reflujo, o alternativamente usando cloruro de metansulfonilo o cloruro de bencensulfonilo en piridina o trietilamina, en un solvente orgánico adecuado tal como diclorometano, convenientemente a una temperatura entre temperatura ambiente y 80°C. De conformidad a otro procedimiento general (E), compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) preferiblemente en la presencia de una resina catalizadora tal como Amberlyst™ 15, y mallas moleculares ¡áj» 3 Angstrom. La reacción se efectúa convenientemente en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, convenientemente a temperatura ambiente. De conformidad a otro procedimiento general (F), compuestos de la fórmula (I), en el cual R6 es ya sea metilo o hidroximetilo, se puede preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) mu) bajo ya sea: (a) (donde R6 es metilo) las condiciones de hidrogenación catalítica (por ejemplo, H2> Pd(OH)2 sobre carbono) en un solvente adecuado tal como un éster, por ejemplo, acetato etílico; o (b) (donde R6 es hidroximetilo) las condiciones de reducción (por ejemplo, borano o BH3.THF) seguido por tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base tal como hidróxido de sodio, convenientemente en un solvente tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano.

Detalles adicionales de procedimientos encontraran en los Ejemplos acompañantes. Compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar de un compuesto de la fórmula (III) anterior, por alquilación-N con un haluro de alilo, por ejemplo, bromuro de alilo. La reacción se efectúa preferiblemente en la presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio y un solvente adecuado tal como dimetilformamida. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura entre temperatura ambiente y 100°C. Compuestos de la fórmula (III) se puede preparar de un compuesto de la fórmula (IX) por reacción con bencilamina en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano. Siguiendo a la basificación, usando por ejemplo alúmina básica, la mezcla de reacción se filtró, se evaporó y el residuo se disolvió en un solvente adecuado tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. La reacción con un reactivo de alquilación adecuado tal como un reactivo Grignard, por ejemplo, bromuro de magnesio alilo, en la presencia de un solvente ade<Üfpo tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico, proporcionó el compuesto de la fórmula (III). Compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar de un compuesto de la fórmula (X) (X) por una reacción de ozonólisis, usando ozono a una temperatura baja, por ejemplo, entre -60°C y -100°C, en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol, por ejemplo, metanol, o una mezcla del mismo. El ozónido intermediario así formado, no necesita aislarse sino en su lugar, se descompone usando un agente de reducción adecuado, por ejemplo, sulfuro de dimetilo, fosfito trimetilo o tiourea. Compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar de materiales de partida conocidos, por ejemplo como se describe en la publicación de patente Internacional (PCT) No. WO 00/56727, usando metodología convencional, tal como el método del procedimiento general (E) anterior.

Compuestos compuesto de la fórmula ( (XI) por reacción con alil alcohol en la presencia de un reactivo de reducción adecuado, tal como un hidruro, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente adecuado tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura elevada, por ejemplo, entre 60°C y 100°C, seguido en una segunda etapa por una reacción de oxidación, por ejemplo usando un reactivo oxidante moderado tal como peryodinano Dess-Martin, en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, convenientemente a temperatura ambiente. Compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar de un compuesto de la fórmula (X) por una reacción de epoxidación usando un perácido, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzóico. La reacción se efectuó en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, convenientemente a temperatura ambiente.

Compuestos de la fórmula (V) se pueden ; ün compuesto de la fórmula (XI) por reacción con una amina adecuada de la fórmula R9NHCH2CH2OH. La reacción se efectúa convenientemente en un solvente tal como un alcohol, por ejemplo metano!, a una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo del solvente. Compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar por la reducción de un compuesto de la fórmula (XII) (XII) usando condiciones convencionales tal como borohidruro de sodio en la presencia de un catalizador de un metal de transición tal como hexahidrato de cloruro de cerio, en un solvente tal como alcohol, por ejemplo, etanol; o usando DIBAL en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano. Compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar de un compuesto de la fórmula (XIII) (XIII) ttfi liria variedad de métodos tal como aquejlos descritos en la presente. Compuestos de la fórmi " (VIII) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) con dimetiltitanoceno en un solvente tal como tolueno, piridina o tetrahidrofurano, o una mezcla del mismo. Compuestos de la fórmula (XIV) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (XII) con L-Selectr¡de™ (tri-sec-butilborohidruro de litio) seguido por tratamiento con un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro.

Compuestos de la fórmula, (VII) y (XV) son uno u otro ompuestos conocidos o se puedrf - reparar por métodos fácilmente disponibles para una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Se apreciará que la metodología general antes descrita se puede adaptar, usando los métodos qu¾ son fácilmente evidentes para alguien de experiencia ordinaria en la técnica, con objeto de preparar compuestos adicionales de la presente invención. En particular, compuestos de la fórmula (I) pueden tener una conversión interna a compuestos adicionales de la fórmula (I) usando técnicas sintéticas convencionales tal como alquilación-N o alquilación-O, oxidación o reducción. Tales reacciones se ilustran en los ejemplos antes mencionados. Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos reactivos o sensibles en alguna de las moléculas de referencia. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organíc Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa posterior conveniente, usando métodos conocidos del arte. Los compuestos ejemplificados de esta invención se probaron por los métodos establecidos en las páginas 36 a 39 de la Especificación Internacional de Patente No. WO 93/01 165. Los compuestos se encontraron con IC50 en el receptor NK1 de m§nos de 100nM en el método de prueba. Í Í P Los siguientes Ejemplos no limitativos sirven para ilustrar la preparación de los compuestos de la presente invención: Descripción 1 (2R.3S.4R.8RV2-(1-(1-(3.5-Bis(trifluorometinfen¡netil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4- vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano; y (2R.3R.4S.8R)-2-(1-(1-(3.5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-3-(4-fluorofenil)-4- vinil-3,4,5,6-tetrahidrop¡rano Una solución de una mezcla de isómeros lactol de (+) 3,4-trans- 3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-ol (ver Publicación PCT No. WO 00/5672 a pagina 45; 48.8 g, 0.219 mol) y (R)-1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etanol (50 g, 0.203 mol) en diclorometano (10 mi) se agitó con resina Amberlyst™ 15 (10 g) y mallas moleculares 3Á (15 g) a 0°C durante 72 horas. La solución se filtró, se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con cantidades incrementadas de diclorometano en isohexano, 0-20%) para proporcionar los compuestos del título. Isómero 1 (12.8 g) - (2R,3S,4R,8R) 3,4-trans-2,3-cis (isómero eluido anteriormente): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.46 (3H, d J 6.6Hz), 1.67-1.78 (1 H, m), 1 .82 (1 H, d J 13.3Hz), 2.70 (1 H, dd J 12.0 Hz y 3.2Hz), 3.05-3.14 (1 H, m), 3.76 (1 H, dm J 1 1.2Hz), 4.05 (1 H, td J 10.9Hz y 2.8Hz), 4.44 (1 H. j 2Mz), 4.86-4.91 (2H, m), 4.96 (1 H, d J 16.2Hz), 5.48 (1 H, m), 6.97 (2H, t aparente J 8.7Hz), 7.15 (2H, m), 7.20 (2H, s), 7.62 (1 H, s). Isómero 2 y 3 (16 g) y Isómero 4 (12.4 g) - (2R,3R,4S,8R) 3,4-trans-2,3-trans (isómero eluido posteriormente): H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.38 (3H, d J 6.6Hz), 1.69 (2H, m), 2.41 (1 H, m), 2.51 (1 H, dd J 1 1.6Hz y 8.3Hz), 3.57 (1 H, m), 4.13 (1 H, dt J 11.8Hz y 3.0 Hz), 4.16 (1 H, d J 8.2Hz), 4.79 (2H, m), 4.96 (1 H, q J 6.6Hz), 5.45 (1 H, m), 6.90-7.00 (4H, m), 7.19 (2H, s), 7.68 (1 H, s).

Descripción 2 (2R,3R,4R,8R) 2-(1 -(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-formil-3,4,5,6-tetrahidropirano A través de una solución (-80°C) de (2R,3R,4S,8R) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)et¡l)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 4, Descripción 1 ; 2 g) se disolvió en metanol (15 ml) y diclorometano (15 ml) se burbujeó ozono hasta que la solución se tornó azul. Después de purgar la solución con oxígeno seguido por nitrógeno, se agregó sulfuro de dimetilo (3 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyendo con 10% y 20% de acetato etílico en isohexano) para dar el compuesto del título como un aceite el cual se cristalizó en reposo.

Descripción 3 (2R,3R,4R,8R,10R v 10S) 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluoromet¡nfenin-etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilam¡no)but-3-enil)-3.4,5.6-tetrahidropirano A una mezcla de (2R,3R,4R,8R) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-formil-3,4,5,6-tetrahidropirano (Descripción 2; 0.44 g) y bencilamina (102 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó alúmina básica (0.3 g). Después de 30 minutos la solución se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo de la evaporación se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) y esta solución se agregó a una solución fría (-20°C) de bromuro de magnesio alilo en éter dietílico (1 M, 5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi). Después de 30 minutos a -20°C la solución se apagó por adición de cloruro de amonio saturado y el producto se extrajo con acetato etílico. Después del secado (MgS04) y evaporación hasta secarse, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con concentraciones crecientes de acetato etílico en isohexano (10%, 20%, 30%)) para dar el compuesto del título como una mezcla (3:2) de epímeros C-10 por 1H RMN. MS m/z 596 (M+H).

Descripción 4 (2R,3S,4S,8R,10R y 10S) 2-(1 -(1-(3.5-Bis(trifluorometil)fenil)-etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1 -bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano El compuesto del título se preparó del isómero 1 de la Descripción 1 (isómero 3,4-trans,2,3-cis) usando procedimientos análogos a ¾<5if fios descritos en la Descripción 2 y Descripción 3 como una mezcla de Epímeros C-10 (aproximadamente 1 :1 ) por 1H RMN. MS m/z 596 (M+H).

Descripción 5 (2R,3R,4R,8R,10R y 1 QS) 2-(1-(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-eti0oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1 -(N-bencil-N-alil)amino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano El compuesto preparado en la Descripción 3 (0.345 g) se trató con bromuro alilo (0.332 mi) y carbonato de potasio (0.9 g) en dimetilformamida (3 mi) durante 72 horas a temperatura ambiente, a 60°C durante 5 horas y a 100°C durante 12 horas. Se agregó acetato etílico y la solución orgánica se lavó con agua (5 veces), luego con salmuera saturada y se secó (MgS0 ). Después de remover el solvente in vacuo el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato etílico al 10% en isohexano para dar el compuesto del título como una mezcla de epímeros (aproximadamente 1 :1 por H RMN) MS m/z 636 (M+H).

Descripción 6 (2R,3R,4R,8R,10R v 10S) 2-(1 -(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-etil)oxi)-3-(4-fluorofenin-4-(N-bencil-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano Una solución de (2R,3R,4R,8R) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-formil-3,4,5,6-tetrahidropirano (Descripción 2; 400 mg, 0.862 mmol) en acetonitrilo (2.5 mi) se trató con ¾¾lúmina (1 .20 g) y luego b feilamina (98.6 µ?, 0.905 mmol). La mezcla se ? t' agitó a temperatura ambiente durante t i ¾, luego la alúmina se removió por filtración. Se agregó indio (III) trifluorometansulfonato (3% mol, 14.5 mg, 25.9 nmol) seguido por 1 -metoxi-3*trimetilsililoxi-1 ,3-butadieno (250 µ?, 1.29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas la mezcla se diluyó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 mi) y se extrajo con acetato etílico (2 x 40 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron in vacuo para dar un aceite crudo (433 mg). Este material se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 40-100% acetato etílico en hexanos para dar el compuesto del título como un isómero sencillo (307 mg, 57%). H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1 .38 (3H, d, J 6.6 Hz), 1 .79-1 .88 (2H, m), 1 .91 -1.97 (1 H, m), 2.03-2.09 (1 H, m), 2.55-2.62 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, J .7 Hz y 7.9 Hz), 3.33 (1 H, d, J 8.7 Hz), 3.44 (1 H, dt, J 1 1 .6 Hz y J 3.5 Hz), 3.99 (1 H, d, J 7.9 Hz), 4.1 1 -4.14 (1 H, m), 4.20 (1 H, d, J 14.9 Hz), 4.38 (1 H, d, J 14.9 Hz), 4.89-4.97 (2H, m), 6.91 -6.93 (2H, m), 7.00-7.07 (3H, m), 7.1 1-7.14 (4H, m), 7.26-7.28 (3H, m), 7.67 (1 H, s); m.s. (ES+), 622 (M+ + H), 364 (M+ - 257).

EJEMPLO 1 (2R,3R,4R,8R,1 OR/S) 2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifluorome il)fenil)eti()oxi)-3-(4- ???G??T???)· -(?^????-1 ,2.3.6-???G3?»€<G???p???-2-??)-3,4.5,6« tetrahidropirano (isómero 1); y EJEMPLO 2 (2R,3R,4R,8R,10S/R) 2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4> fluorofeniQ-4-(N-bencil-1 ,2, 3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6- tetrahidropirano (isómero 2) A una solución de la mezcla de (2R,3R,4R,8R,10R y 10S)2-(1-(1- (3,5-bis(trifluorometil)feníl)et¡l)oxi)-3-(4-fluorofen¡l)-4-((1 -(N-bencil-N-al¡l)am¡no)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano epimérico (Descripción 5; 0.247 g) en diclorometano (50 ml_) se agregó dicloruro de bis (triciclohexilfosfino)bencilidina rutenio (IV) (catalizador Grubbs, 0.016 g). Después de 15 minutos la solución se evaporó hasta secarse y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano seguido por acetato etílico al 10% en diclorometano para dar los dos isómeros separados de 2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3 A5,6-tetrahidropirano. EJEMPLO 1 (isómero 1 ) base libre - H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.35 (3H, d J 6.6Hz), 1 .5 (1 H, m), 1.77 (2H, m), 1.95 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 2.71 (1 H, dd J 9.8Hz y 7.4Hz), 2.80 (1 H, m), 2.93 (1 H, d 18.4Hz), 3.07 (1 H, d 18.4Hz), 3.49 (1H, td J 11.4H¾ j .32Hz), 3.52 (1H, d J 13.6Hz), 3.60 (1H, d J 13.7Hz), 4.11 (1H, m), 4.17 (1H?É| |7.04Hz), 4.90 (1H q J 6.7Hz), 5.45 (1H, dm J 10.1Hz), 5.55 (1H, dm J 10.2Hz), 6.91 (2H, t aparente J 8.6Hz), 7.08 (2H, dd J 8.6 y 5.5Hz), 7.22 (2H, s), 7.23-7.31 (5H, m), 7,67 (1H, s). S m/z 608 (M+H). La sal de clorohidrato se formó por adición de HCI 1M en éter dietílico y evaporación a un sólido. EJEMPLO 2 (isómero 2) base libre - 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, d J 6.7Hz), 1.6 (1H, m), 1.79 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.49 (1H, d J 16.8Hz), 2.66 (1H, dd J 11.3Hz y 8.2Hz), 2.93 (1H, d J 12.9Hz), 2.97 (1H, m), 3.50 (1H, td J 11.3Hz y 3.1Hz), 4.02 (1H, d J 12.9Hz), 4.15 (1H, d J 7.8Hz), 4.95 (1H q aparente J 6.3Hz), 5.48 (1H, dm J 10.1Hz), 5.65 (1H, dm J 9.4Hz), 6.94 (2H, t aparente J 8.6Hz), 7.03 (2H, dd J 8.6Hz y 5.5Hz), 7.16 (2H, s), 7.21-7.28 (5H, m), 7.68 (1H, s). MS m/z 608 (M+H). La sal de clorohidrato se formó por adición de HCI 1M en éter dietílico y evaporación a un sólido. j «^EJE PLO 3 (2R,3R,4R,8R.10R o 10S) 2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifluorometinfenil)-etinoxi)-3-(4- fluorofenil)-4-(piperidin-2-ii)-3.4.5.6-tetra iclropirano (isómero 1) Una solución de la sal de clorohidrato del isómero 1 (Ejemplo 1 ; 134 mg) se disolvió en metanol se hidrogenó en la presencia de 10% paladio sobre carbono (40 mg) durante 72 horas a 2.8 kg/cm2. La solución se filtró y el solvente se removió. Una solución del residuo en acetato etílico se lavó con carbonato de potasio al 10%, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano que contienen 1 %, 2% y 4% de una solución de metanol/amoniaco acuoso/diclorometano (10: 0.4: 90). El producto se cristalizó como la sal HCI del isohexano para dar el compuesto del título. 1H RMN (360 MHz, CD3OD d4) d 1.35 (4H, d J 6.6Hz), 1.48-1.68 (4H, m), 1 .78 (3H, m), 2.22 (1 H, tm J 12.2Hz), 2.64 (1 H, d J 10.4Hz), 2.75 (2H, dd J 12.2Hz y 8.5Hz), 3.35 (1 H, d J 12.4Hz), 3.66 (1 H, td J 1 1.8Hz y 1.6Hz), 4.18 (1 H, dd J 11.8Hz y 3.1 Hz), 4.33 (1 H, d J 8.0Hz), 5.02 (1 H, q aparente J 6.5Hz), 7.01 (2H, t aparente J 8.7Hz), 7.22 (2H, dd J 8.7 y 5.5Hz), 7.32 (2H, s), 7.74 (1 H, s). MS m/z 520 (M+H).

EJEMPLO 4 (2R,3R,4R,8R,10S o 10R) 2-(1-( (3,5>Bis(trifluorometil)feni0etil)-oxi)-3-(4- fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 2) Se preparó de conformidad al método del Ejemplo 3, anterior, usando excepto el isómero 2 del Ejemplo 2 como un material de partida. 1H RMN (360 MHz, MeOD d4) d 1.21 (1H, m), 1.33 (3H, d J 6.6Hz), 1.48 (1H, qd J 12.3Hz y 2.1Hz), 1.56-1.70 (3H, m), 1.77 (1H, amplio d J 14.7Hz), 1.91 (2H, amplio t aparente J 15.2Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.55 (1H, dt J 12.3Hz y 2.4Hz), 2.63 (1H, dd J 11.8Hz y 8.1Hz), 2.80 (1H, td J 12.8Hz y 3.2Hz), 3.28 (1H, amplio d), 3.61-3.68 (1H, m), 4.17 (1H dt J 11.3Hz y 2.6Hz), 4.36 (1H, d J 8.1Hz), 5.02 (1H, q J 6.6Hz), 7.01 (2H, t aparente J 8.7Hz), 7.17 (2H, dd J 8.4Hz y 5.3Hz), 7.32 (2H, s), 7.75 (1 H, s).

EJEMPLO 5 (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometinfenil)-eti0oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 1 ); fluorofenil)^-(N-bencilp¡rrotidin-2-il)-3,4t5,6-tetrahidropirano (isómero 2) a) A una solución fría (-20°C) de la mezcla de 2-(1-(1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilamino)but-3-enil)- 3,4,5,6-tetrahidropirano epimérico (Descripción 3;, 0.39 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó complejo de tetrahidrofurano borano 1 M (2 mi, 2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas luego se agregó lentamente NaOH 1 M (20 mi) que contiene peróxido de hidrógeno al 27% (0.1 mi). Después de 20 minutos, se agregó agua (20 mi) y la solución se extrajo con acetato etílico. La fase orgánica se lavó con bisulfito de sodio acuoso y se secó (MgS04). Después de la evaporación, una solución del residuo en metanol se agitó con carbonato de potasio (0.3 g) durante 72 horas. Después de la evaporación, se agregaron agua y acetato etílico y la fase orgánica se secó (MgS04). El solvente se removió por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato etílico seguido por metanol al 10% en acetato etílico) para dar (2R,3R,4R,8R,10R y 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofen¡l)-4-((1-bencilamino)-4-hidroxibutil)-3,4,5,6-tetrahidropirano como una mezcla de epímeros (2:1 ). b) Una solución de la mezcla de epímeros de la etapa (a) (249 mg) en diclorometano (20 mi), trifenilfosfino (159 mg) y tetrabromuro de carbono (202 mg) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. La solución fría se evaporó y se agregaron acetato etílico y carbonato de potasio acuoso. La fase orgánica se secó (MgS04), se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano seguido por acetato etílico al 5% en isohexano para dar isómero 1 (Ejemplo 5) seguido por acetato etílico al 10% y 20% en isohexano para dar isómero 2 (Ejemplo 6). EJEMPLO 5 (isómero 1 ) base libre - MS m/z 596 (M+H). EJEMPLO 6 (isómero 2) sal de clorohidrato del éter dietílico - MS m/z 596 (M+H).

EJEMPLO 7 (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etiiy-oxi)»3-(4- fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 1) (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano isómero 1 (Ejemplo 5; 130 mg) se convirtió a su sal de clorohidrato al disolver en diclorometano (5 mi) la adición de HCI 1 M en éter dietílico seguido por evaporación. Una solución del residuo se disolvió en metanol (20 mi) se hidrogenó en la presencia de paladio al 10% sobre carbono (30 mg) a 2.81 kg/cm2 durante 16 horas. La solución se filtró, se evaporó y el residuo se dividió entre acetato etílico y carbonato de potasio acuoso. La fase orgánica se secó (MgSO4), se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano iK, 20%, 40% y 100%: metanol: dar el compuesto del título como un aceite. 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.09-1.20 (1 H, m), 1.35 (3H, d J 6.7Hz), 1 .45-1.63 (2H, m), 1.69 (1 H, m), 1.74-1.86 (1 H, m), 1.92 (1 H, v amplio s), 2.66 (1 H, dd J 1 1.2 Hz y 8.4Hz), 2.72 (2H, m), 2.84 (1 H, m), 3.52 (1 H, m), 4.15 (2H, m&d J 8.4Hz), 4.93 (1 H, q J 6.3Hz), 6.93 (2H, t aparente J 8.4Hz), 7.01 (2H, dd J 8.4Hz y 5.3Hz), 7.18 (2H, s), 7.67 (1 H, s). MS m/z 506 (M+H). La sal de clorohidrato se cristalizó del éter dietílico.

EJEMPLO 8 (2R,3R,4R,8R,10S o 10R) 2-f(1-n-í3,5-Bis(trifluorometinfenil)etiO-oxi)-3-(4- fluorofeniD^-Cpirrolidin^-iD-S^.S.e-tetrahidropirano (isómero 2) El compuesto del título se preparó usando un método análogo al que se describe en el Ejemplo 7 usando como un material de partida (2R,3R,4R,8R,10S o 10R) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano isómero 2 (Ejemplo 6). 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, d J 6.3Hz), 1.40-1.50 (1 H, m), 1.52-1 .60 (3H, m), 1.70 (1 H, m), 1.87 (1 H, v amplio s), 2.08 (1 H, m), 2.48 (1 H dd J 1 1.9Hz y 8.4Hz), 2.64-2.74 (2H, m), 2.83 (1 H, m), 3.53 (1 H, td J 1 1 .9Hz y 2.1 Hz), 4.16 (2H, m&d J 8.4Hz), 4.93 (1 H, q J 6.7Hz), 6.94 (2H, t y 5.3Hz), 7.16 (2H, s), 7.67 (1 H, s).

EJEMPLO 9 (2R.3S.4S.8R.10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluoromet¡nfenH^etiiyoxi)-3-(4- fluorofenil)- -(N-bencilpirro>idin-2-it)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 1 ); EJEMPLO 10 (2R,3S,4S,8R,10S o 10R) 2-(1-(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenin-etil)oxi).3-(4- fluorofeniD^-tN-bencilpirrolidin^-iD-S^.S.e-tetrahidropirano (isómero 2) a) A una solución fría (-20°C) de la mezcla de (2R,3S,4S,8R,10R y 10S) 2-(1-(1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano epimérico (Descripción 4; 0.39 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó borano 1 M. Complejo de tetrahidrofurano (2 mi, 2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas luego se agregó lentamente NaOH-1 (20 mi) que contiene peróxido de hidrógeno al 27% (0.1 mi). Después de 20 minutos, se agregó agua (20 mi) y la solución se extrajo con acetato etílico. La fase orgánica se lavó con bisulfito de sodio acuoso y se secó (MgS04). Después de la evaporación, una solución del residuo en metanol se agitó con carbonato de potasio (0.3 g) durante 72 horas. Después de la evaporación, se agregaron agua y acetato etílico y la fase orgánío¾il^é secó (MgS04). El solvente se removió por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato etílico seguido por metanol al 10% en acetato etílico) para dar (2R,3S,4S,8R,10R y 10S) 2-(1-(1 -(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-benc¡lamino)-4- hidroxibutil)-3,4,5,6-tetrahidropirano como una mezcla de Epímeros C-10 (2:1 ). b) Una solución de la mezcla de epímeros de la etapa (a) (249 mg) en diclorometano (20 mi), trifenilfosfino (159 mg) y tetrabromuro de carbono (202 mg) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. La solución fría se evaporó y se agregaron acetato etílico y carbonato de potasio acuoso. La fase orgánica se secó (MgSO4), se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano seguido por acetato etílico al 5% en isohexano para dar isómero 1 (Ejemplo 9) seguido por elución con acetato etílico al 10% y 20% en isohexano para dar isómero 2 (Ejemplo 10). EJEMPLO 9 (isómero 1 ): H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1 43 (3H, d J 6.7Hz), 1 .60 (3H, m), 1 .72 (1 H, amplio d J 13.3Hz), 1.96 (1 H, m), 2.1 1 (2H, m), 2.49 (1 H amplio t J 11.9Hz), 2.77 (2H, m), 3.05 (2H, m +d J 14Hz), 3.68 (1 H, d J 13.6Hz), 3.83 (1 H, dd J 1 1.2Hz y 4.2Hz), 4.03 (1 H, td J 10.9Hz y 2.4Hz), 4.39 (1 H, d J 3.2Hz), 4.86 (1 H, q J 6.3Hz), 6.97 (2H, t aparente J 8.4Hz), 7.1-7.33 (9H, m), 7.60 (1 H, s). MS m/z 596 (M+H). EJEMPLO 10 (isómero 2): MS m/z 596 (M+H). fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3.4.5.6-tetrahidropirano (isómero 1) El producto del Ejemplo se hidrogenó por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1 .37 (1 H, m), 1 .46 (3H, d J 6.7Hz), 1.49-1.57 (1 H, m), 1.52-1.79 (4H, m), 2.44 (1 H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.80 (1 H. dm J 10.8Hz), 4.02 (1 H. td J 10.9Hz y 4.5Hz), 4.39 (1 H, d J 3.1 Hz), 4.89 (1 H, q J 6.7Hz), 6.99 (2H, t aparente J 8.8Hz), 7.22-7.26 (4H, m), 7.61 (1 H, s).

EJEMPLO 12 (2R.3S.4S.8R.10S o 10R) 2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etH)-oxi)-3-(4- fluorofeniD^-fpirrolidin^-iD-S^.S.e-tetrahidropirano (isómero 2) El producto del Ejemplo 10 se hidrogenó por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.42 (1 H, m), 1.46 (3H, d J 6.3Hz), 1.49-1.69 (2H, m), 1.85 (1 H amplio d J 12.9Hz), 2.04 (2H, v amplio s), 2.64 (1 H, dd J 11.9Hz y 2.8Hz), 2.73 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.79 (1 H, dd J 11.2Hz y 3.9Hz), 4.04 (1 H, td J 10.9Hz y 2.1 Hz), 4.36 (1 H, d J 2.8Hz), 4.88 (1 H, q J 6.7Hz), 7.00 (2H, t aparente J 8.8Hz), 7.21 (2H, s), 7.22-7.3 (2H, m), 7.62 (1 H, s). MS m/z 506 (M+H).

EJEMPLO 13 (2R,3S,4S,8R,10R o S) 2-(1-(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)eti0oxi)»3-(4» fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 1); v EJEMPLO 14 (2R,3S,4S,8R,10S o R) 2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifluorometinfeninetil)oxi)-3-(4- fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 2) Una mezcla de 2R,3S,4S,8R,10R y 10S) 2-(1-(1-(3,5-b¡s(tr¡fluorometil)fen¡l)et¡l)ox¡)-3-(4-fluorofenil)-4-((1 -(N-bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropiranos epimérico (Descripción 4) se N-alilaron (por un procedimiento análogo al que se describe en la Descripción 5) y ciclizaron con catalizador Grubbs' (por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 ) para dar el (2R,3S,4S,8R,10R/S) 2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenilH-(N-bencil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano como una mezcla la cual se separó cromatográficamente. Isómero 1 :- 1H RMN (360 Hz, CDCI3) d 1.44 (3H, d J 6.7Hz), 1.61 (2H, v amplio s), 1.73 (1 H, qd J 13.0 Hz y 5.2Hz), 2.27 (1 H amplio d J 14.3Hz), 2.55 (1 H, m), 2.64 (1 H, dd J 13.9Hz y 7.0 Hz), 2.87 (1H, dd J 1 1.6Hz y 3.5Hz), 2.93 (1 H, d J 18Hz), 3.08 (1 H, d 18Hz), 3.49 (1 H, d J 13.6Hz), 3.64 (1?. d J 13.7Hz), 3.75 (1H, ddd J 11.2Hz, 4.8 Hz y 1.8Hz), 3.97 (1H, td J 10.8Hz y 2.1Hz), 4.34 (1H, d J 3.2Hz), 4.86 (1H, q J 6.7Hz), 5.47 (1H, d J 10.2Hz), 5.58 (1H, d J 10.2Hz), 6.97 (2H, t aparente J 8.8Hz), 7.18 (2H, s), 7.21-7.30 (7H,m), 7.62 (1H,s). Isómero 2:- 1H RMN (360MHz, CDCI3) d 1 46 (3H, d J 6.7Hz), 1.73-1.90 (2H, m), 1.95 (1H, amplio d J 13.0Hz), 2.16 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.54 (1H, amplio d J 16.9Hz), 2.80 (1H, dd J 11.9Hz y 3.2Hz), 3.09 (1H, m+d J 12.6Hz), 3.18 (1H, tm J 12.3Hz), 3.77 (1H, dd J 11.3Hz y 3.2Hz), 3.97) 1H, td J 12.3Hz y 2.1Hz), 4.31 (1H, d J 13.0Hz), 4.38 (1H, d J 3.1Hz), 4.88 (1H, q J 6.3Hz), 5.45 (1H, amplio d J 9.9Hz), 5.60 (1H, amplio d J 9.5Hz), 7.0 (2H, t aparente 8.8Hz), 7.19 (2H, s), 7.20-7.40 (7H, m), 7.62 (1 H, s). (2R,3S,4S,8R,10R/S) 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 1) se hidrogenó por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 3 para dar (2R,3S,4S,8R,10R/S) 2-(1-(1-(3,5-b¡s(thfluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(p¡peridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 13): 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 1.20-1.27 (2H, m), 1.30-1.41 (3H, m), 1.46 (3H, d J 6.3Hz), 1.47-1.85 (3H, m), 2.19 (1H, dd J 12.3Hz y 2.8Hz), 2.25 (1H, dm J 10.6Hz), 2.39 (1H, tm J 11.9Hz), 2.93 (2H tm J 13.7Hz), 3.77 (1H, dm J 9.8Hz), 4.00 (1H, td J 11.0Hz y 3.2Hz), 4.41 (1H, d J 3.2Hz), 4.88 (1H, q J 6.7Hz), 7.77 (2H, t aparente J 8.8Hz), 7.22 (2H, s), 7.24-7.27 (2H, m), 7.62 (1H, s).

Sal de clorohidrato: MS m/z 520 (M+H). Similarmente (2R,3S,4S,8R,10S/R) 2-(1-(1 -(3,5- b¡s(tr¡fluorometil)fenil)et¡l)-ox¡)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1 ,2,3,6- tetrahidrop¡r¡din-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 2) se hidrogenó por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 3 para dar (2R,3S,4S,8R,10S/R) 2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil)etil)oxi)-3-(4- fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 14): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 00-1.12 (2H m), 1.25-1.38 (3H, m), 1.45 (3H, d J 6.7Hz), 1.65-1.73 (2H, m), .84 (1 H, amplio d J 12.2Hz), 2.32 (1 H, amplio d J 10.6Hz), 2.51 (1 H, td J 12.2Hz y 2.8Hz), 2.60 (1 H, m), 2.75 (1 H, dd J 12.2Hz y 3.1 Hz), 4.00 (1 H, td J 10.9Hz y 2.8Hz), 4.38 (1 H, d J 3.2Hz), 4.87 (1 H, q J 6.7Hz), 7.00 (2H, t aparente J 8.8Hz), 7.20 (2H, s), 7.22-7.25 (2H, m), 7.62 (1 H, s). MS m/z 520 (M+H).

EJEMPLO 15 (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1 -(3,5-B¡s(trifluorometil)fenil)-etil)oxi).3-(4- fluorofenin^-ÍN-bencil^-hidroxi-piperidin^-ill-S^^S.G-tetrahidropirano Una solución de una mezcla de (2R,3R,4R,8R,10R y 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidrop¡rano epimérico C10 (Descripción 6, 206 mg, 0.331 mmol) en tetra h id roturan o (3 mi) se enfrió a -78°C. Solución 1 M de tri-sec-butilborohidruro de litio (0.50 mi, solución 1 M en tetrahidrofurano, 0.50 mmol) se agregó gota a gota y agitando continuamente a esta temperatura durante 1 hora. La solución se entibió a temperatura ambiente durante 30 minutos luego se agregó borohidruro de sodio (25.0 mg, 0.662 mmol) en etanol (2 mi) y agitando continuamente durante 16 horas adicionales. La reacción se apagó con agua (0.5 mi) antes de la adición de etanol (1.4 mi) e hidróxido de potasio (24.1 mg, 0.430 mmol). Esta mezcla se enfrió luego a 0°C y se trató con peróxido de hidrógeno (167 µ?, 1.5 mmol, 27% p/p en agua) luego se permitió entibiar hasta a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en éter dietílico (20 mi), se lavó con agua (10 mi) y salmuera saturada (2 x 10 mi). La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar el producto crudo (152 mg). Este material se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 2-5% en diclorometano para dar una mezcla de alcoholes epiméricos (126 mg, 61 %). Una porción (17.0 mg) se purificó por cromatografía líquida delgada preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (90: 8: 1) para dar el isómero más polar del compuesto del título (5.6 mg, 33%). H RMN (360 Hz, CDCI3), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41-1.72 (5H, br), 1.82-1.98 (3H, m), 2.1 1-2.13 (1 H, br), 2.68-2.71 (1 H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.41 -3.47 (1 H, m), 3.50-3.57 (1 H, m), 4.10 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 4.17-4.23 (2H, m), 4.91 (1 H, q, J = 6.7 Hz), 6.95 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.02-7.06 (2H, m), 7.18-7.31 (7H, m), 7.67 (1 H, s); m.s. (ES+), 626 (M+ + H), 368 (M+ - 257). fluorofenil)-4-(cis 4-hidroxi-piperidin-;2?it)"3,4f5,6-tetrahidropirano (isómero 1); y EJEMPLO 17 (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenin-etinoxi)>3-(4- fluorofenil)-4-(trans 4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 2) (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1~(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluoro^ il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 15, 107 mg, 0.172 mmol, -1 : 1 mezcla de isómeros C4') en etanol (9 mi) se trataron con ácido clorhídrico etéreo (1 , 515 µ?, 0.515 mmol) y luego paladio al 10% sobre carbono (15 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.37 kg/cm2 durante 1.5 horas. El catalizador se removió por filtración a través de Celie™ y el filtrado se concentró in vacuo para dar el crudo (107 mg). El material crudo se purificó por cromatografía líquida delgada preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (90: 8: 1 ) para dar los dos epímeros de alcohol. EJEMPLO 16 (isómero 1 ; cis) (15.4 mg, 17%). 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.13-1 .29 (2H, m), 1 .33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.53-1.57 (1 H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.74-1.78 (1H, m), 1.Ü*¡Í.91 (1H, m), 2.09 (1H, d, J 11.8 Hz), 2.20 (1H, dt, J 12.7 Hz y J 2.3 Hz), 2.75 (1H, dd, J 11.9 Hz y J 8.4 Hz), 2.97-3.02 (1H, m), 3.30-3.37 (1H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 4.11-4.34 (1H, m), 4.33 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.00 (1H, q, J 6.6 Hz), 6.93 (2H, t, 8.7 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.32 (2H, s), 7.73 (1H, s); MS m/z (ES+), 536 (M+ + H), 278 (M+ - 257). EJEMPLO 17 (isómero 2; trans) (12.4 mg, 13%). H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.51-1.69 (6H, m), 1.74-1.82 (1H, m), 2.63-2.78 (4H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 4.01-4.02 (1H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.32 (1H, d, J 8.4 Hz), 4.99 (1H, q, J 6.6 Hz), 6.92 (2H, t, J 8.7 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.32 (2H, s), 7.73 (1H, s);); MS m/z (ES+), 536 (M+ + H), 278 (M+ -257).

EJEMPLO 18 (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluoromet¡nfenil)-etil)oxi)-3-(4- fluorofenil)-4-(cis 4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,41516-tetrahidropirano (isómero 1) Una solución de (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifIuorometil)-fenil)et¡l)oxi)-3-(4-fluorofen¡l)-4-((cis 4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 16 (isómero 1); 21.0 mg, 0.036 mmol) en dicloroetano (2 mi) se trató con formaldehído (284 µ?, 3.6 mmol, solución acuosa al 38%) luego triacetoxiborohidruro de sodio (68.7 mg, 0.324 mmol).

KÜJ ..... ¦ .., ií,. : i t^ ik i& i ^^ ¾sfcal i¾kj.éi*íl;i i Después de agitar a temperatura ambiegAklurante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano (3 ml) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (3 ml). Las fases orgánicas se separaron sobre un cartucho Bond-Elut™, luego se purificó sobre un cartucho SCX. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título (12 mg, 62%). H RMN (360 MHz, CD3OD) d 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.36-1.54 (3H, m), 1.68-1.79 (4H, m), 1 .93-2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.71-2.74 (1 H, m), 2.89 (1 H, dd, J 12.3 Hz y J 8.0 Hz), 3.22-3.31 (1 H, m), 3.59-3.66 (1 H, m), 4.14-4.18 (1 H, m), 4.22 (1 H, d, J 8.0 Hz), 5.00 (1 H, q, J 6.6 Hz), 6.95 (2H, t, 8.7 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.31 (2H, s), 7.72 (1 H, s); MS m/z. (ES+), 550 (M+ + H), 292 (M+ - 257).

EJEMPLO 19 (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-M-(1 -(3,5-Bisftrifluoromet¡nfenil)-et¡l)oxi)>3-(4- fluorofenil)-4-(trans 4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,415,6- tetrahidropirano (isómero 2) El compuesto del título se preparó usando como material de partida el Ejemplo 17 (isómero 2; 2',4'-trans) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 18. H RMN (360 MHz, CD3OD) d 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.47-1.51 (1 H, m), 1.61 -1.80 (4H, m), 1.87-1.95 (1 H, m), 2.25-2.30 (1 H, m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.51 (1 H, m), 2.90 (1 H, dd, J 12.1 Hz y J 8.1 Hz), 3.30-3.31 (2H, m), 3.57-3.64 (1 H, m), 3.87 (1 H, s), 4.09-4.20 (2H, m), 4.99 ( H, q, J 6.6 Hz). 6.94 (2H, t, 8.7 Hz), 7.08-7.11 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.72 (1 H, s). MS m/z (ES+), 550 (M+ + H), 292 (M+ - 257).

EJEMPLO 20 (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenit)-etinoxi)-3-(4- fluorofenil)-4-(cis 4-hidroxi-N-etil-piperidin-2-iD-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 1) El compuesto del título se preparó por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 18 excepto que acetaldehído se usó en la alquilación reductiva. MS m/z 564 (M+H).

EJEMPLO 21 (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenin-etil)oxi)>3-(4- fluorofenil)-4-(cis 4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,516-tetrahidropirano a) (2R,3R,4R>8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)-oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis 4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 16; 0.23 g, 0.43 mmol) en diclorometano (3 mi) se trató con carbonato de sodio acuoso al 10% (3 mi) y luego cloroformato bencílico (73 µ?). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la 3< ||?& se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó luego (MgS04) y se evaporó para dar (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis N-benciloxicarbonil-4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (289 mg): 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.35-1.54 (2H, m), 1.55 (3H, d J 5.0Hz), 1 .56-1.80 (3H, m), 2.54 (1 H, m), 2.75 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 3.50 (1 H, m), 3.80-4.13 (3H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 4.86-4.91 (1 H, m), 5.12 (2H, s), 6.90 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.33 (7H, s), 7.69 (1 H, s). b) El producto de la etapa (a) (0.06 g) en dimetilformamida (2 mi) se trató con hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (7 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar yoduro de metilo (20 µ?). La solución se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente antes de agregar agua (10 mi) y acetato etílico (10 mi). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó luego ( gS04) y se evaporó para dar (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1-(3,5-bis(tnfluorometil)feníl)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cís N-benciloxicarbonil-4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (50 mg): 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.23-1.73 (8H, m), 2.45 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 2.83 (1 H, m), 3.25 (3H, s), 3.25-3.54 (2H, m), 3.75-4.13 (2H, m), 4.31-4.36 (2H, m), 4.86 (1 H, m), 5.12 (2H, s), 6.89 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.31 -7.37 (7H, s), 7.70 (1 H, s). c) Una solución del productó de la etapa (b) (43.0 mg, 0.063 mmol) en etanol (4 mi) con p'áli Ko al 10% sobre carbono (20 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 2.8 kg/cm2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite™ y se evaporó in vacuo para dar el producto crudo (33 mg). Este se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (90: 8: 1 ) para dar el compuesto del título (10 mg, 29%). H RMN (360 MHz, CD3OD) d 1.06-1 .18 (2H, m), 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.61-1.69 (3H, m), 1 .84-1.90 (2H, m), 2.08-2.1 1 (1 H, m), 2.18-2.25 (1 H, m), 2.75 (1 H, dd, J 1 1 .7 Hz y J 8.5 Hz), 2.97-3.04 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.57-3.64 (1 H, m), 4.09-4.15 (1 H, m), 4.33 (1 H, d, J 8.4 Hz), 5.00 (1 H, q, J 6.6 Hz), 6.94 (2H, t, 8.7 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.32 (2H, s), 7.73 (1 H, s). MS m/z. (ES+), 550 (M+ + H), 292 (M+ - 257).

EJEMPLO 22 (2R.3R.4R.8R.10R o 10S) 2-(1 -(1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etinoxi)-3-(4. fluorofenil)-4-(cis 4-metoxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrah¡dropirano Clorohidrato de (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-B¡s(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis 4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 18; 52.0 mg, 0.089 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se trató con hidruro de sodio (10.7 mg, 60% p/p en aceite mineral, 0.267 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó yoduro f ! metilo (5.6 µ?, 0.089 mmol) y la mezcla se agitó durante 64 horas adicionales. Se agregó una porción adicional de yoduro de metilo (5.6 µ?, 0.089 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas, seguido por porciones adicionales de yoduro de metilo (5.6 µ?, 0.089 mmol) e hidruro de sodio (3.0 mg, 60% p/p en aceite mineral, 0.089 mmol). Después de agitar durante 16 horas adicionales, la reacción se apagó con agua (40 mi) y la acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 40 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo (78 mg). Esto se purificó por cromatografía líquida delgada preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (90: 8: 1 ), seguido por purificación a través de un cartucho SCX, para dar el compuesto del título (2 mg, 4%). 1H RMN (360 MHz, CD3OD) d 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.63-1.67 (1 H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 1 .83-1.86 (2H, m), 1 .99-2.07 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.76-2.81 (1 H, m), 2.86-2.99 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.59-3.66 (1 H, m), 4.14-4.19 (1 H, m), 4.22 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.99 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 6.96 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.31 (2H, s), 7.73 (1 H, s); m.s. (ES+), 564 (M+ + H), 306 (M+ - 257). f[uorofenil -(4"hidrox -metil-1 -pipen a) (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-B¡s(trifluorometil)fen¡l)- etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c¡s N-bendloxicarbonil-4-hidroxi-piperidin-2-il)- 3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 21 a, 0.23 g, 0.34 mmol) en diclorometano (3 ml) se disolvió en diclorometano (80 ml), se trató con 1 ,1 ,1 -tríacetoxi- 1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (Peryodinano Dess-Martin) (218 mg) y se agitó a 25°C durante 2 horas. La solución se trató con bisulfito de sodio acuoso saturado (10 ml), seguido después de 15 minutos por bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). La mezcla se separó y la acuosa se lavó con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benciloxicarbonil-4-keto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano: H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.55-1.69 (5H, m), 2.24 (1 H, m), 2.42 (3H, m), 2.72 (1 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.95-4.18 (2H, m), 4.22 (1H, d J 5.8Hz), 4.60 (1 H, m), 4.85-4.90 (1 H, m), 5.14 (2H, m), 6.89 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.26-7.35 (7H, s), 7.69 (1 H, s). b) El producto de la etapa (a) (1 14 mg, 0.171 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó a bromuro de magnesio metílico (1.47 ml, solución 3M en éter dietílico, 4.41 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C. La ::¾¾fi¾3tó.i ftti J ;i J reacción se entibió a temperatura am ie|$$ y se agitó durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo, !!f¾l residuo se dividió entre agua (40 mi) y acetato etílico (40 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato etílico (2 x 40 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio (50% ac, 2 x 100 mi), se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar material crudo (100 mg) el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato etílico al 15-20% en hexanos para dar (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benciloxicarbonil-4-hidroxi-4-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano: (53 mg, 64%). 1H RMN (360 MHz, CD3OD) d 1.03 (3H, s) 1.22-1 .54 (8H, m), 1.68-1.71 (1 H, m), 2.55-2.65 (1 H, br), 2.68-2.76 (1 H, br), 3.01 (1 H, dt, J = 12.7 Hz y J = 3.5 Hz), 3.45-3.55 (1 H, br), 3.88-3.91 (1 H, m), 3.98-4.10 (1 H, br), 4.29-4.31 (1 H, m), 4.42 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 4.90-5.00 (1 H, br), 5.13 (2H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.05-7.30 (2H, br), 7.28-7.42 (5H, br), 7.48 (2H, s), 7.77 (1 H, s). c) El producto de la etapa (b) (53 mg, 0.077 mmol) en etanol (4 mi) con paladio sobre carbono al 10% (35 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.51 kg/cm2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite™ y se concentró in vacuo para dar material crudo (49 mg) el cual se purificó por cromatografía líquida delgada preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (90: 8: 1 ) para dar el compuesto del título (29 mg, 69%). 1H RMN (360 MHz, (3H, s), 1.23-1.29 (1 H, m), 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1 .37-1.50 (3H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.80-1.89 (1 H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.73-2.79 (1 H, m), 2.93-2.97 (1 H, m). 3.57-3.64 (1 H, m), 4.1 1 -4.15 (1 H, m), 4.33 (1 H, d, J 8.4 Hz), 5.00 (1 H, q, J 6.6 Hz), 6.95 (2H, t, 8.7 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.32 (2H, s), 7.73 (1 H, s). MS m/z (ES+), 550 (M+ + H), 292 (M+ - 257).

EJEMPLO 24 (2R.3R.4R.8R.10R o 10S) 2-(1-(1 -í3,5-Bis(trifluorometinfeni»-etinoxi)-3»í4- fluorofeniD^^-keto-piperidin^-iD-S^^.e-tetrahidropirano (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5- Bis(trifluorometil)fen¡l)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benc¡loxicarbonil-4-keto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 23a; 36.0 mg, 0.054 mmol) en etanol (4 mi) con paladlo sobre carbono al 10% (20 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 2.46 kg/cm2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite™ y se evaporó in vacuo para dar el producto crudo (35 mg). Una porción (17 mg) se purificó por cromatografía líquida delgada preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (90: 8: 1 ) para dar el compuesto del título (7.0 mg, 41 %). 1H RMN (360 MHz, CD3OD) d 1.34 (3H, d, J 6.3 Hz), 1.56-1.69 (2H, m), 1.79-1 .94 (2H, m), 2.10-2.14 (1 H, m), 2.28-2.44 (3H, m), 2.84-2.90 (1 H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.14-4.17 (1 H, m), 4.30-4.37 (1 H, m), 4.75-4.93 (1 H, br), 5.01 (1 H, q, J 6.6 Hz), 6.93 (2H, it J 8.9 Hz), 7.1 1-7.15 7.83 (2H, s), 7.73 (1 H, s). MS m/z (ES% 276 (M+ - 257).

EJEMPLO 25 (2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1 -(1 -(3,5-Bi |ifrífluorometii)fen¡neti0oxi)'3»(4- fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano; v (2R,3R,4R,8R,10S)-2-(1 -(1 -(3,5-Bis(trifiuorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4- fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano a) Una solución de (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5- Bis(trifluorometil)fenil)etil)-oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano (isómero 4, Descripción 1 ; 1 .17 g, 2.5 mmol) y ácido m-cloroperbenzóico al 50% (1 .75 g, 5.0 mol) en diclorometano (75 mi) se agitó a 25°C durante 16 horas. La solución se filtró, y se lavó con bisulfito de sodio acuoso saturado (25 mi), bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) y salmuera (25 mi). La solución se secó luego (MgS04) y se evaporó para dar (2R,3R,4R,8R,10R y 10S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fen¡l)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-oxiranil-3,4,5,6-tetrahidropirano (1.2 g): 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.37 (3H, d J 5.0HZ), 1.48-1.64 (3H, m), 1.70 (1 H, dt J 1 1.8Hz y 4.7Hz), 1.82 (1 H, m), 1.98 (1 H, dd J 4.7Hz y 2.5Hz), 2.36-2.62 (2H, m), 2.65 (1 H, dd J 11.2Hz y 9.7Hz), 3.52 (1 H, dt J 9.0 Hz y 2.5Hz), 4.16 (1 H, m) 4.21 (1 H, d J 8.6Hz), 4.96 (1 H, q J 6.5Hz), 6.91-7.00 (4H, m), 7.20 (2H, s), 7.68 (1 H, s). b) Una solución del produétWe la etapa (a) (0.37 g, 0.77 mmol en tetrahidrofurano (75 mi) se á0egó a una solución pre-mezclada de alcohol alilo (10 mi) e hidruro de sodio (300 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) y se agitó a 80°C durante 72 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se hizo azeotrópica una vez con tolueno. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 mi) y acetato etílico (75 mi). La mezcla se separó y los orgánicos se lavaron con salmuera (25 mi). La solución se secó luego (MgS04) y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (80 mi), se trató con peryodinano Dess-Martin (656 mg) y se agitó a 25°C durante 16 horas. La solución se trató con bisulfito de sodio acuoso saturado (25 mi), seguido después de 15 minutos por bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi). La mezcla se separó y la acuosa se lavó con diclorometano (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato etílico al 20% en isohexano), para dar el (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(aliloxiacetil)-3,4,5,6-tetrahidropirano (0.286 g): 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.37 (3H, d J 5.7Hz), 1.72-1.89 (2H, m), 3.05 (1 H, dd J 1 1.5Hz y 8.3Hz), 3.05 (1 H, dd J 10.8Hz y 4.3Hz), 3.59 (1H, td J 1 1.5Hz y 3.2Hz), 3.64 (1 H, s), 3.68 (1 H, s), 3.74 (1 H, dd J 12.6Hz y 5.8Hz), 3.82 (1 H, dd J 12.9Hz y 5.8Hz), 4.17 (1 H, m), 4.25 (1 H, d J 9.0 Hz), 4.97 (1 H, q J 6.5Hz), 5.10-5.15 (2H, m), 5.75 (1 H, m), 6.92 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.22 (2H, s), 7.69 (1 H, s). c) Una solución del diclorometano: metanol (1 :1||20 mi) se enfrió -78°C y se hizó fluir con oxigeno luego con ozono hasta que una coloración azul del solvente persistió. La solución se purgó luego con oxigen ¡ffe trató con dimetilsulfuro (280 µ?) antes de permitir estar hasta entibiar a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se trató con metilamina 2.0 M en tetra h id rofu rano (2 mi) y luego cianoborohidruro de sodio (101 mg). Se agregó luego suficiente ácido acético para llevar la solución a un pH 5 y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 mi) y diclorometano (75 mi). La capa orgánica se secó luego (MgS04) y se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 8% en diclorometano, amoniaco al 1 %). Los isómeros se separaron por CLAR preparativa para dar los compuestos del título. Isómero 1 : ? RMN (360 MHz, CD3OD) d 1.57 (3H, d J 4.0 Hz), 1.40 (1 H, m), 1.50-1.62 (3H, m), 1.83 (1 H, dt J 1.8Hz y 3.2Hz), 2.01 (3H, s), 2.32 (1 H, d J 12.2Hz), 2.63 (1 H, dd J 11 ,8Hz y 8.3Hz), 2.99-3.09 (2H, m), 3.16 (1 H, t J 11.5Hz), 3.36 (2H, m), 3.90 (1 H, dd J 11.2Hz y 4.0 Hz), 3.97 (1 H, d J 7.9Hz), 4.75 (1 H, q J 6.4Hz), 6.73 (2H, m), 6.86 (2H, m), 7.07 (2H, s), 7.49 (1 H, s). Isómero 2: ? RMN (360 MHz, CD3OD) d 1 .37 (3H, d J 6.8Hz), I .50 (1 H, m), 1.63 (1 H, dt J 10.4Hz y 2.9Hz), 1.78 (1 H, m), 2.04 (1 H, dt J I I .8Hz y 3.6Hz), 2.1 1 (3H, s), 2.45-2.61 (3H, m), 3.40 (1 H, t J 10.8Hz), 3.50 (1 H, t J 11 .5Hz y 2.2Hz), 3.56-3.64 (2H, m), 3.79 (1 H, dd J 1 1.2Hz y 2.9Hz), 4.10 (1 H, dd J 1 1 .5Hz y 2.5Hz), 4.28 (1 H, d J ~ 7.6Hz), 4.99 (1H, q J 6.8Hz), 6.97 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.72 (1 H, s).

EJEMPLO 26 (2R.3R.4R.8R.10R v 10S)-2-(1 -(1 -(3,5>Bis(trifluorometinfenin-etil)oxi)-3.(4- fluorofenil)-4-(N-metil-3-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano a) (2R,3R,4R,8R,10R y 10S)-2-(1-(1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-oxiranil-3,4,5,6-tetrahidropirano (Ejemplo 25a; 0.50 g, 1.05 mmol) en metanol (30 mi) se trató con N-metilaminoetanol (83.8 µ?, 1.05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 48 horas, una porción adicional de N-metilaminoetanol (41.8 µ?, 0.523 mmol) se agregó y el reflujo se continuó durante 2 horas adicionales tiempo después del cual N-metilaminoetanol (41.8 µ?, 0.523 mmol) se agregó nuevamente. Después del reflujo durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo (651 mg). Este aceite se cromatografió sobre sílice, eluyendo con diclorometano al 100%, luego diclorometano/metanol/amoniaco (90: 8: 1 ) dando (2R,3R,4R,8R,10R y 10S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxi-N-metil-N-(2-hidroxietil)-2-etilamino)-3,4,5,6-tetrahidropirano como una mezcla 3: 1 de isómeros (540 mg, 93%). 1H RMN (360 Hz, CD3OD),i§ 1 .33-1 .35 (3H, m), 1.49-1.52 (1 H, m), 1.68-1.82 (1 H, m), 1 .93-1.99 (1H|ftl|f 2.06 (3H, s), 2.13-2.32 (2H, m), 2.35-2.40 (3H, m), 2.80-2.85 (1 H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 3.58-3.65 (1 H, m), 4.09-4.14 (1 H, m), 4.29-4.35 (1 H, m), 4.99-5.04 (1 H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.1 1 -7.15 (2H, m), [7.32 y 7.33] (2H, s), 7.73 (1 H, s); MS m/z (ES+) 576 (M+ + Na) 554 (IvT + H), 296 (M+ - 257). b) El producto de la etapa (a) (337 mg, 0.609 mmol) en tetra h id rotura no (75 mi) se trató con trifenilfosfina (240 mg, 0.914 mmol) y azodicarboxilato dietílico (144 µ?, 159 mg) lluego se calentó a reflujo durante 24 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se dividió entre diclorometano (80 mi) y carbonato ácido de sodio (50% ac, 80 mi). Lo acuoso se extrajo con diclorometano (80 mi) luego los orgánicos combinados se secaron (MgS04), se lavaron con salmuera saturada (100 mi) y se evaporaron para dar un aceite amarillo (1.00 g). El aceite crudo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (360: 8: 1 ) dando material (420 mg) el cual se cromatografió sobre sílice una segunda vez, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (270: 8: 1 ), para dar material impuro inmóvil (400 mg). Una porción (300 mg) se purificó a través de un cartucho SCX, seguido por cromatografía líquida delgada preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (180: 8: 1 ) para dar un sólido incoloro (23 mg). Este material se disolvió en acetato etílico y se trató con ácido clorhídrico etéreo (1 M, 43 µ?, 0.043 mmol). El solvente se removió in vacuo y el producto se trituif w» acetato etílico para dar los compuestos del título como de isómeros (16 mg, 5%). H RMN (360 1.33-1.35 (3H, m), 1.54-1.66 (1H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.21-2.37 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.72-2.96 (2H, m), 3.04-3.24 (2H, m), 3.38-3.69 (1H, m), [3.83-3.86 y 3.94-3.98] (1H, m), 4.06-4.15 (2H, br), [4.30-4.32 y 4.39-4.01] (1H, m), 4.99-5.05 (1H, m), 6.93-7.00 (2H, m), [7.08-7.11 y 7.16-7.22] (2H, m), 7.31-7.46 (2H, m), 7.74 (1H, s); S m/z (ES+), 536 (M+ + H), 279 (M+ - 257 + H).

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde A representa NR9 o O; B representa un enlace, CH2, NR9 u O, en donde uno o ambos átomos de hidrógeno en la porción CH2 se puede reemplazar con uno o ambos de R7 y R8, o alternativamente, uno de los átomos de hidrógeno en la porción CH2 junto con un átomo de hidrógeno de un carbono adyacente se reemplazan por un enlace doble; con la condición de que cuando A es O, entonces B es NR9; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, fluoroalquilo de C-i-6. fluoroalcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3- 7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C , N02, CN, SRa, SORa, S0 Ra, C02Ra, CONRaRb, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de C1-4 substituido por alcoxi de d.4, en donde Ra y Rb cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de d_4; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, fluoroalquilo de C-i-6 o alcoxi de C1-6 substituido por alcoxi de Ci.4; R3 es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo de Ci-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C -6, alcoxi de Ci-6, fluoroalquilo de C1-s, fluoroalcoxi de Ci-6, hidroxi, N02, CN, SRa, SORa, S02Ra, C02Ra, CONRaRb, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de C - substituido por alcoxi de Ci-4, en donde Ra y R son como previamente se definió; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C-i.6, fluoroalquilo de Ci-6 o alcoxi de C1-6 substituido por alcoxi de Ci-4; R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4 opcionalmente substituido por un grupo hidroxi; R7 y R8 cada uno independientemente representan hidrógeno, hidroxi, COR8, C02R8, alquilo de Ci-4 opcionalmente substituido por un grupo alcoxi de Ci- o hidroxilo, o alcoxi de Ci-4 opcionalmente substituido por un grupo alcoxi de Ci-4 o hidroxilo, donde Re es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo; o, cuando están enlazados al mismo átomo de carbono, R7 y R8 pueden juntos representar =0, =CHC02Ra, -0(CH2)mO-, -CH20(CH2)p- -CH2OCH2C(0)-, -CH2OCH2CH(OH)-, -CH2OCH2C(CH3)2-, CH2OC(CH3)2CH2-, -C(CH3)2OCH2CH2-, -CH2C(0)OCH2-, -OC(0)CH2CH2-, -C(0)OCH2CH2-, -C(0)OC(CH3)2CH2-, -C(0)OCH2C(CH3)2-, -OCH2(CH2)p-, -OC(CH3)2CH2CH2-, -OCH2C(CH3)2CH2-, -OCH2CH2C(CH3)2-, OCH2CH=CHCH2-, -OCH2CH(OH)CH2CH2-, -OCH2CH2CH(OH)CH2-, -OCH2C(0)CH2CH2-, -OCH2CH2C(0)CH2-, o un grupo de la fórmula o, donde están enlazados a los átomos de carbono adyacentes, R7 y R8 pueden juntos representar -OCH2CH2- o -OCH2CH(OH)-, o R7 y R8 pueden juntos formar un anillo de benceno fusionado; o, R7 y R8 juntos forman un puente de alquileno de Ci-2 a través del anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina al cual están enlazados; R9 representa hidrógeno, bencilo, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de 03.7, cicloalquilo de C3.7 alquilo de C1.4, o alquilo de C2-4 substituido por un grupo alcoxi de Ci_4 o hidroxilo; R10 representa halógeno, alquilo de Ci-6, CH2ORc, oxo, C02Ra o CONRaRb donde Ra y Rb son como previamente se definió y Rc representa hidrógeno, alquilo de C-i-6 o fenilo; R 1 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-4, hidroxi alquilo de Ci.4 o fluoroalquilo de Ci.4; n es cero, 1 ó 2; m es 1 ó 2; y p es 1 , 2 ó 3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, alquilo de C1- , alcoxi de C1.4, halógeno o CF3. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es hidrógeno, alquilo de C1. 4, alcoxi de C1-4, halógeno o CF3. 4. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. 6S 5. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado además porque R4 es hidrógeno o flúor. 6. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado además porque R5 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. 7. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado además porque R6 es un grupo metilo o hidroximetilo. 8.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado además porque R7 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-2 substituido por hidroxi, alcoxi de C -4 o CC^R6 (donde Re es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo). 9. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, caracterizado además porque R8 es hidrógeno o alquilo de Ci-4. 10. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, caracterizado además porque R7 y R8 están enlazados al mismo átomo de carbono. 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque B representa CH2, y ambos átomos de hidrógeno en la porción CH2 se reemplazan por R7 y R8 formando una porción de la fórmula CR7R8. 12. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 10, caracterizado además porque n es cero. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además por la fórmula (la): en donde A1 es flúor o CF3; A2 es flúor o CF3; A3 es flúor o hidrógeno; A4 es flúor o hidrógeno; A5 es metilo; y A, B, R7 y R8 son como se definió en relación a la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: (2R,3R,4R,8R,10R/S) 2-(1-(1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidrop¡rano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1 -(3,5-bis(trifluorometil)fen¡l)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5)6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrol¡din-2-il)-3,4,5,6- tetrahidropirano; (2R,3S,4S,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1 -(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6- tetrahidropirano; (2R,3S,4S,8R,10R o 0S) 2-(1-(1 -(3,5- bis(tnfluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3S,4S,8R, 10R o S) 2-(1-(1 -(3,5- bis(tnfluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1 -(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-hidroxi-piperi il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/'s 4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(irans 4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/'s 4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etii)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(iraA)s 4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1 -(3,5-bis(tnfluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/'s 4-hidroxi-N-etil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/s 4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(c/'s 4-metoxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi-4-metil-1-pi il)-3,4,5,6-tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R o 10S) 2-(1-(1-(3,5-bis(tnfluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetra idropirano; (2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5 tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3)4>5 tetrahidropirano; (2R,3R,4R,8R,10R y 10S)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-3-morfolinil)-3>4,5,^ tetrahidropirano; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 15. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en terapia. 16. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el reclamado en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 17. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de taquicininas. 18.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor o inflamación, migraña, emesis, neuralgia postherpética, depresión o ansiedad.