MXPA01009408A - Derivados de tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), en los que, Rl, R2, R3, R4, R5, R9 y R10 representan diversos sustituyentes;R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi;R7 representa halógeno, hidroxi, alquenilo de C2-4, N3, -NR11 R12, NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOOR, CORa, COORa, o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contiene nitrógeno que contiene opcionalmente 1, 2ó3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, anillo heteroaromático que estáopcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible por un sustituyente seleccionado entre=O,=S, halógeno, hidroxi, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, fluoroalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, fluoroalcoxi de C1-4 o alcoxi de C1-4 sustituido por un grupo alcoxi de C1-4 o hidroxilo;R8 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, o hidroxialquilo de C1-6;y n es cero, 1ó2;o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;los compuestos se usan en particular para el tratamiento o la prevención de la depresión, ansiedad, dolor, inflamación, migraña, emesis o neuralgia postherpética.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROPIRANO Y SU USO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS Esta invención se refiere a una clase de compuestos de tetrahidropirano que son útiles como antagonistas de taquicinina. Más particularmente, los compuestos de la invención son útiles como antagonistas del receptor de la neurocinina 1 (NK-1 ). La presente invención provee compuestos de la fórmula (I): en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C-?-6, alcoxi de C-?_6, fluoroalquilo de C1-6, fluoroalcoxi de C-?.6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1. 4, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, o alquilo de C1.4, sustituido por alcoxi de C-|.4l en los que Ra y Rb representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C-?. ; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6 o alcoxi de C?.6 sustituido por alcoxi de Cu, R3 es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo de C-\ , rfüH^HHÉ R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, fluoroalquilo de C-,.6, fluoroalcoxi de C *6, hidroxi, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, o alquilo de C?-4, sustituido por alcoxi de C1-4, en los que Ra y Rb son tal como se han definido previamente. R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?.6, fluoroalquilo de C1-6 o alcoxi de C?_6 sustituido por alcoxi de C?„ ; R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; R7 representa halógeno, hidroxi, alquenilo de C2.4, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COOR8, o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustltuible por un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, alquilo de C?.4) hidroxialquilo de C1-4, fluoroalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, fluoroalcoxi de C-?.4 o alcoxi de C1-4 sustituido por un grupo alcoxi de C-|. o hidroxilo; R8 representa hidrógeno, alquilo de C?.6> fluoroalquilo de C-?.6, hidroxi, alcoxi de C-?-6 o hidroxialquilo de C-i-ß; R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C?_6, CH2ORc, oxo, CO2Ra o CONRaRb en los que Ra y Rb son tal como se han definido previamente y Rc representa hidrógeno, alquilo de R11 es hidrógeno, 'alquilo de C-?. , cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C1.4, alquilo de C2.4 sustituido por un grupo alcoxi de C1.4 o hidroxilo, o R11 es un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno, tal como se ha definido previamente; R12 es hidrógeno o alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C1.4, o alquilo de C2-4 sustituido por un grupo alcoxi de C-?.4 o hidroxilo; o R11, R12 y el átomo del nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo, sustituidos opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, CORe, CO2Re, alquilo de C-?.4, opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi de C?_4 o hidroxilo, o alcoxi de C?_4 opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi de C- O hidroxilo, o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno, tal como se han definido previamente, o dicho anillo heteroalifático está sustituido por un anillo de lactona condensado en espiral, y dicho anillo heteroalifático contienen opcionalmente un doble enlace, anillo heteroalifático que puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo, un grupo S(O) o S(O)2 o un segundo átomo de nitrógeno que formará parte de una porción NH o NRd, en los que Rd es alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi de C^, y donde Re es hidrógeno, alquilo de C1.4 o bencilo; o R11, R12 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no aromático de 6 a 12 átomos en anillo; o R11, R12 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo al que está condensado un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; Z representa un enlace, alquileno de C1-6 o cicloalquileno de C3.6; n es cero, 1 ó 2; p es 1 ó 2; y q es 1 ó 2; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que: R7 representa halógeno, hidroxilo, alquenilo de C2. , N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible por un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR3, CO2Ra, -ZNR11R12, alquilo de CM, hidroxialquilo de CM, fluoroalquilo de CM, alcoxi de C , fluoroalcoxi de C O alcoxi de C sustituido por un grupo alcoxi de CM O hidroxilo; R11 es hidrógeno o alquilo de CM, cicloalquilo de C3. , cicloalquilo de C3.7-alquilo de C1.4 o alquilo de C2-4 sustituido por un grupo alcoxi de CM O hidroxilo; R12 es hidrógeno o alquilo de CM, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3_7-alquilo de CM, O alquilo de C2. sustituido por un grupo alcoxi de C O hidroxilo; o R11, R12 y el átomo del nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, CORa, CO2Ra o alcoxi de CM, opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi de CM O hidroxilo, y dicho anillo que contiene opcionalmente un doble enlace, anillo que puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo, un grupo S(O) o S(O)2 o un segundo átomo de nitrógeno que formará parte de una porción NH o NRd, en los que Rd es alquilo de C opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi de CM¡ o R11, R12 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no aromático de 6 a 12 átomos en anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una clase más preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R1 es hidrógeno, alquilo de C , alcoxi de Cµ, halógeno o CF3. Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R2 es hidrógeno, alquilo de CM, alcoxi de CM, halógeno o CF3.

También se prefiere la clase de compuestos de fórmula (I) en la que R3 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. Una clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R1 es flúor, cloro o CF3. Otra clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R2 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. También es particularmente preferida la clase de compuestos de fórmula (I) en la que R3 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. Preferiblemente, R1 y R2 están en las posiciones 3 y 5 del anillo de fenilo. Más preferiblemente, R1 es 3-fluoro o 3-CF3. Más preferiblemente, R2 es 5-fluoro o 5-CF3. Más preferiblemente, R3 es hidrógeno. Más preferiblemente, R es 3-F o 3-CF3, R2 es 5-CF3 y R3 es hidrógeno. Una clase más preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R4 es hidrógeno. Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R5 es hidrógeno, flúor, cloro o CF3. Preferiblemente, R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o 4-fluoro. R6 es preferiblemente alquilo de CM opcionalmente sustituido por hidroxi. En particular, R6 es preferiblemente un grupo metilo o hidroximetilo.

Cuando -NR11R12 está definido como un sustituyente R7 o como un sustituyente en un anillo heteroaromático en la definición de R7, entonces R11 puede ser oportunamente un grupo alquilo de CM O un grupo alquilo de C2. sustituido por un grupo hidroxilo o alcoxi de C1-2, R12 puede ser oportunamente un grupo alquilo de CM O un grupo alquilo de C2-4 sustituido por un grupo hidroxilo o alcoxi de C1-2, o R11 y R12 pueden estar unidos de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazino o piperazino sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo de C O un grupo alquilo de C2. sustituido por un grupo hidroxi o alcoxi de C?.2. Los anillos heteroalifáticos particularmente preferidos formados por -NR11R12 son azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y N-metilpiperazina, y especialmente piperidina. Cuando el grupo NR11R12 representa un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo sustituido por dos grupos, el primer sustituyente, cuando está presente, se selecciona preferiblemente entre hidroxilo, CO2Re (donde Re es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo), o alquilo de C1-2 sustituido por hidroxi. Cuando está presente, el segundo sustituyente es preferiblemente un grupo metilo. Cuando los dos sustituyentes están presentes, dichos sustituyentes están unidos preferiblemente al mismo átomo de carbono del anillo heteroalifático. Cuando el grupo NR11R12 representa un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo sustituido por un anillo lactona condensado en espiral, un ejemplo particularmente preferido es: Cuando el grupo NR11R12 representa un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo y dicho anillo contiene un doble enlace, un grupo particularmente preferido es 3-pirrolina. Cuando el grupo NR11R12 representa un sistema de anillo azabicíclico no aromático, tal sistema puede contener entre 6 y 12, y preferiblemente entre 7 y 10, átomos en el anillo. Los anillos adecuados incluyen 5-azabiciclo[2.1.1]hexilo, 5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 6-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, 6-azabiciclo[3.2.1]nonilo, 6-azabiciclo[3.2.1]nonilo, 6-azabiciclo[3.3.2.]decilo, 7-azabicilco[4.3.1]decilo, 7-azabiciclo[4.4.1]undecilo y 8-azabiciclo[5.4.1]dodecilo, especialmente 5-azabiciclo[2.2.1]heptilo y 6-azabiciclo[3.2.1]octilo. Cuando el grupo NR11R12 representa un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo al cual está condensado un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contiene nitrógeno que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, dicho anillo heteroaromático es preferiblemente un anillo de cinco miembros, en particular un anillo pirrol, imidazol o triazol, un átomo de nitrógeno del cual está incluido preferiblemente en el anillo heteroalifático. Ejemplos adecuados de tales sistemas de anillos condensados ¡ncluyen Las porciones NR11R12 particularmente adecuadas incluyen aquellos en los que NR11R12 es amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, azetidino, pirrolidino, morfolino y piperazino. Cuando R7 representa un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, el anillo heteroaromático se selecciona entre pirrol, piridina, pirazol, ¡midazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, triazina y tetrazol. Son compuestos preferidos de la presente invención aquellos en los que R7 es un grupo seleccionado entre ¡midazol, 1 ,2,3-triazol y 1 ,2,4-triazol. Son compuestos particularmente preferidos de la presente invención aquellos en los que R7 es un grupo seleccionado entre ¡midazol-1-ilo y 1 ,2,4-triazol-1-ilo. Cuando R7 representa un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido de cinco miembros o de seis miembros que contiene nitrógeno, los sustituyentes preferidos son -ZNR 1R12 y alquilo de C1-2 (especialmente metilo).

Con referencia al grupo ZNR11R12 definido como un sustituyente en un anillo heteroaromático en la definición de R7, Z puede ser un enlace o un grupo lineal, ramificado o cíclico. Favorablemente, Z es un enlace, o contiene'1 a 4 átomos de carbono y más favorablemente 1 a 2 átomos de carbono. Un grupo Z particularmente favorable es -CH2-. En este caso, las porciones NR11R12 particularmente adecuadas incluyen aquellos en los que NR11R12 es amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, azetidino, pirrolidino, piperidino, morfolino y piperazino. Más especialmente, -ZNR11R12, como un sustituyente en un anillo heteroaromático en la definición de R7, es preferiblemente CH2N(CH3) . Una clase más preferida de compuestos de fórmula (i) es aquella en la que R7 representa halógeno (especialmente yodo), hidroxi, vinilo, N3 o -OSO2Ra (especialmente donde Ra es metilo). Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R8 es hidrógeno o metilo, y especialmente hidrógeno. Una clase más preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que n es 1 ó 2, y especialmente en la que n es 1. Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que uno de R9 y R10 es hidrógeno, y especialmente en la que R9 y R10 son ambos átomos de hidrógeno. Un grupo favorable de compuestos de la presente invención es el de la fórmula (la) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (la) en la que A1 es flúor o CF3; A2 es flúor o CF3; A3 es flúor o hidrógeno; A4 es flúor o hidroximetilo; y R7 y n son tal como se definió en relación con la fórmula (I). Cuando cualquier variable se produce más de una vez en la fórmula (I) o en cualquier sustituyente, su definición en cada caso es independiente de su definición para cualquier otro caso. Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" o "alcoxi" como un grupo o parte de un grupo significa que el grupo es recto o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo. Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y t-butoxi.

Tal como se utilizan aquí, los términos "fluoroalquilo de C?-6" y "fluoroalcoxi de C?_6" significan un grupo alquilo de C?_6 o alcoxi de C-?-6 en los que uno o más (en particular 1 a 3) átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de flúor. De manera similar, el término "fluoroalquilo de CM" significa un grupo alquilo de CM en el que uno o más (en particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de flúor. Son particularmente preferidos los grupos fluoroalquilo de C1.3 y fluoroalcoxi de C1-3, por ejemplo, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2 o OCH2CF3, y más especialmente CF3) OCF3 y OCH2CF3.

Los grupos cicloalquilo mencionados aquí pueden representar, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Un grupo cicloalquilalquilo adecuado puede ser, por ejemplo, ciclopropilmetilo.

De manera similar, los grupos cicloalcoxi mencionados aquí pueden representar, por ejemplo, ciclopropoxi o ciclobutoxi.

Tal como se utilizan aquí, los términos "alquenilo" y "alquinilo" como un grupo o parte de un grupo significan que el grupo es recto o ramificado. Ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo y alilo. Un grupo alquinilo adecuado es propargilo.

Cuando se utiliza aquí el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos más apropiados son flúor y cloro, de los cuales se prefiere el flúor, a menos que se establezca lo contrarío.

Los compuestos específicos dentro del alcance de esta invención incluyen: (2R, 3S, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropírano; (2R, 3R, 4S, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano; (2R, 3S, 4S, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3S, 4S, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-(metansulfoniloxi)metil-3-fen¡ltetrahidropirano; (2RS, 3SR, 4SR, 8RS)-4-azidometil-2-(1-(1-(3,5-b¡s(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fen¡ltetrahidropirano; (2RS, 3SR, 4SR, 8RS)-4-aminometil-2-(1-(1-(3,5-b¡s(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano; (2RS, 3SR, 4SR, 8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4- (dimetilam¡nio)met¡l-3-feniltetrahidropirano; (2RS, 3SR, 4SR, 8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)etil)oxi)-4-(pirrolidin-1-il)metil-3-feniletrahidropirano; (2RS, 3SR, 4SR, 8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1 ,2,4-triazol-1-il)metil-3-fen¡ltetrahidropirano; (2R, 3S, 4S, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)feníl)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3S, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metansulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropírano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-(metansulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-b¡s(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4S, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metansulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidrop¡rano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Compuestos específicos adicionales de la presente invención incluyen: (2R, 3S, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(tr¡fluorometil)fen¡l)et¡l)bx¡)-4-(yodometil)-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4S, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3S, 4S, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)et¡l)oxi)-4-formil- 3-feniltetrahidropirano; (2R, 3S, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)et¡l)oxi)-4-(2-formilmetil)3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-form¡l-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3S, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)et¡l)oxi)-4-carboximetil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboxi-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metil-4-carboxip¡per¡d¡n-1-il)met¡l-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil)etil)ox¡)-4-(4-carboxipiperidin-1 -il)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'R))-2-(1-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiper¡din-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'S))-2-(1-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'R))-2-(1-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)- 4-(3-carboxi-3-met¡lpiperidin-1-¡l)met¡l-3-feniltetrahidrop¡rano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'S))-2-(1-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-3-fenil-4-(1 ,2,4-triazol-3-il)met¡ltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fen¡l-4-(1 ,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidrop¡rano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)fen¡l)etil)oxi)-3-fenil-4-(5-metoxicarbonil-1 ,2,3-triazol-1 -il)etiltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-(4-metox¡carbonil-1 ,2,3-triazol-1-il)etil-3-feniltetrahídropirano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente una sal de adición acida. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención o se sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición acida que pueden formarse, por ejemplo, mediante la mezcla de una solución del compuesto según la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido clorhídrico, el ácido fumárico, el ácido p-toluensulfónico, el ácido maleico, el ácido succínico, el ácido acético, el ácido cítrico, el ácido tartárico, el ácido carbónico, el ácido fosfórico o el ácido sulfúrico. Las sales de grupos amina también pueden comprender sales de amonio cuaternarias en las que el átomo de nitrógeno amino lleva un grupo orgánico adecuado tal como una porción alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una porción acida, las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales metálicas tales como sales de metales alcalinos por ejemplo, sales de sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio. Las sales pueden formarse por medios convencionales, tales como hacer reaccionar la forma base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente tal como el agua que se elimina in vacuo o mediante deshidratación por congelación o mediante el intercambio de aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada. La presente invención incluye dentro de su alcance, solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos, por ejemplo, hidratos.

Los compuestos según la invención tienen al menos tres centros asimétricos, y de acuerdo con esto pueden existir como enantiómeros y como diastereoisómeros. Entiéndase que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) y (la) tendrán la estereoquímica de las posiciones 2-, 3-, 4-, y 8- según se muestra en las fórmulas (Ib) y (le) (Ib) (le) Se apreciará que las definiciones preferidas de los diversos sustituyentes enumerados aquí pueden tomarse solas o en combinación y, al menos que se establezca lo contrario, se les puede aplicar la fórmula genérica para los compuestos de la presente invención así como a las clases preferidas del compuesto representado por la fórmula (la), la fórmula (Ib) y la fórmula (le). La presente invención provee además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, las composiciones según la invención están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones, o supositorios para la administración oral, parenteral o rectal, o la administración por inhalación o insuflación. Las composiciones orales tales como comprimidos, pildoras, cápsulas u obleas son particularmente preferidas. Para preparar las composiciones sólidas tales como los comprimidos, el principal componente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, los componentes convencionales para comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se alude a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el componente activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Después se subdivide esta composición de preformulación sólida en formas de dosificación unitaria de los tipos descritos anteriormente que contienen 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del componente activo de la presente invención. Los comprimidos o pildoras de la composición novedosa pueden cubrirse, o de otra forma, mezclarse para proveer una forma de dosificación que permita la acción provechosa o prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pildora pueden comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el segundo en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasarse en su liberación. Se pueden utilizar diversos materiales para tales capas o baños entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente edulcorados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones edulcoradas con aceites comestibles tales como el aceite de semilla de algodón, el aceite de ajonjolí, el aceite de coco o el aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como el tragacanto, la goma arábica, el alginato, el dextrano, la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, la polivinilpirrolidona o la gelatina. Las composiciones preferidas para la administración mediante inyección incluyen aquellas que comprenden un compuesto de fórmula (I), como el componente activo, en asociación con un agente activo de superficie (o agente para humedecer o tensioactiv'o) o en forma de una emulsión (como una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua). Las composiciones para la inhalación o la insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables, tal como se ha explicado anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal para el efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables preferiblemente estériles se pueden nebulizar usando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede formar parte de una mascarilla facial, tienda o máquina de respiración con presión positiva intermitente. Las composiciones como solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente oral o nasalmente, con dispositivos que suministran la formulación de forma apropiada. La presente invención provee además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), cuyo procedimiento comprende asociar un compuesto de fórmula (I) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad de la taquicinina, en particular de la sustancia P.

Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento o la prevención de diversos trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos del humor, tales como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, los principales trastornos depresivos únicamente episódicos o recurrentes y los trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II y el trastorno ciclotímico; los trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias animales específicas, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo el trastorno de estrés postraumático y el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizadas; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delusorios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos y trastornos psicóticos con delusiones o alucinaciones; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la demencia del tipo Alzheimer, la demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedades por VIH, traumatismo encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidos a etiologías múltiples; enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo neuroléptico inducido, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda neuroléptica inducida', acatisia aguda neuroléptica inducida, disquinesia tardía neuroléptica inducida y temblor postular inducido por medicación; trastornos relacionados con sustancias que provienen de la ingestión de alcohol, anfetaminas (o sustancias parecidas a las anfetaminas), cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes y propelentes de aerosol, nicotina, opioides, derivados de la fenilglicidina, sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, trastornos relacionados con sustancias que incluyen dependencia y abuso, intoxicación, retiro, delirio por intoxicación, delirio por retiro, demencia persistente, trastornos psicóticos, trastornos del humor, trastornos de ansiedad, disfunciones sexuales y trastornos del sueño; epilepsia; síndrome de Down; enfermedades desmielinizantes tales como MS y ALS y otros trastornos neuropatológicos tales como la neuropatía periférica, por ejemplo la neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia, y la neuralgia postherpética la neuralgia del trigémino, la neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; y los trastornos vasculares cerebrales debidos a daño cerebrovascular agudo o crónico tales como el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoide o el edema cerebral. La actividad de la taquicinina, y en particular de la sustancia P, también está implicada en la nocicepción y el dolor. Por tanto, los compuestos de la presente invención serán útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades y estados en los que predomina el dolor, incluyendo daño periférico y del tejido blando, tales como traumatismo agudo, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor musculoesquelético, particularmente después del traumatismo, dolor espinal, síndrome de dolor miofascial, cefalea, dolor episiotómico y quemaduras; dolor profundo y visceral, tal como el dolor cardiaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea y dolor de parto; dolor asociado con daño nervioso o raquídeo, tal como el dolor asociado con trastornos nerviosos periféricos, por ejemplo atrapamiento nervioso y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso, dolor facial atípico, daño de la raíz nerviosa y aracnoiditis; dolor asociado con carcinoma, frecuentemente referido como dolor canceroso; dolor en el sistema nervioso central, tal como el dolor debido a daño en la médula espinal o en el tronco encefálico; dolor en la parte baja de la espalda; ciática; espondilitis anquilosante, gota; y dolor en cicatrices. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente aquellas asociadas con exceso de secreción mucosa, tales como enfermedad obstructiva crónica de la vía respiratoria, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis quística y asma; síndrome de angustia respiratoria adulta y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, prurito y eritema solar; alergias tales como eccema y rinitis; trastornos de hipersensibilidad tales como hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal, y similares; estados oftálmicos asociados con proliferación celular tales como vitreorretinopatía proliferativa; enfermedades cutáneas tales como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden utilizarse en el tratamiento de neoplasmas, incluyendo tumores de pecho, neuroganglioblastomas y carcinomas celulares pequeños tales como el cáncer de pulmón celular pequeño. Los compuestos de fórmula (I) también pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos gastrointestinales (Gl), incluyendo trastornos inflamatorios y enfermedades del tracto Gl tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, trastornos asociados con el control neuronal de visceras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome intestinal irritable y emesis, incluyendo emesis aguda, tardía o anticipadora tal como la emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones virales o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por ejemplo, enfermedad del movimiento, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere, cirugía, migraña, variaciones en la presión intercraneana, enfermedad del reflujo gastroesofágico, indigestión acida, abuso de comida o bebida, acidez de estómago, pirosis o regurgitación, acedía, por ejemplo, la acedía episódica, nocturna o inducida por la comida, y dispepsia. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de otros estados diversos incluyendo estrés relacionado con trastornos somáticos; distrofia simpática refleja tal como el síndrome de hombro y mano; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con acrecentamiento o supresión inmune tales como el lupus sistémico eritematoso; extravasación plasmática que resulta de la quimioterapia de citocinas, trastornos de la función de la vejiga tal como cistitis, hiperreflexia del destrusor de la vejiga e incontinencia; enfermedades fibrosas y del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos de flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina, cefalea vascular, migraña y enfermedad de Reynaud; dolor o nocicepción atribuible o asociada con cualquiera de los estados anteriores, especialmente la transmisión del dolor en la migraña; obesidad; bulimia nerviosa; y trastornos alimenticios compulsivos. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de una combinación de los estados anteriores, en particular en el tratamiento de una combinación de dolor postoperatorio y náuseas y vómitos postoperatorios. La presente invención provee además un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia. Según un aspecto adicional o alternativo, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de taquicininas, especialmente de la sustancia P. La presente invención también provee un procedimiento para el tratamiento o la prevención de trastornos fisiológicos con un exceso de taquicininas, especialmente de la sustancia P, procedimiento el cual comprende la administración a un paciente con necesidad de las mismas de una taquicinina que reduce la cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I).

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, puede ser deseable tratar cualquiera de los estados mencionados anteriormente con una combinación de un compuesto según la presente invención y uno o más de otros agentes farmacológicamente activos adecuados para el tratamiento del estado específico. El compuesto de fórmula (I) y el otro agente farmacológicamente activo pueden administrarse a un paciente simultáneamente, consecutivamente o en combinación. El excelente perfil farmacológico de los compuestos de la presente invención ofrece la oportunidad de su uso en terapia en dosis bajas, minimizando de ese modo el riesgo de efectos secundarios no deseados. En el tratamiento de los estados asociados con un exceso de taquicininas, un nivel adecuado de dosificación, es aproximadamente de 0.001 a 50 mg/kg al día, en particular aproximadamente de 0.01 a 25 mg/kg, tal como aproximadamente de 0.05 a 10 mg/kg al día. Por ejemplo, en el tratamiento de los estados que implican neurotransmisión de sensaciones de dolor, un nivel adecuado de dosificación es aproximadamente de 0.001 a 25 mg/kg al día, preferiblemente aproximadamente de 0.005 a 10 mg/kg al día, y especialmente aproximadamente de 0.005 a 5 mg/kg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. En el tratamiento de la emesis, un nivel adecuado de dosificación es aproximadamente de 0.001 a 10 mg/kg al día, preferiblemente aproximadamente de 0.005 a 5 mg/kg al día, y especialmente de 0.01 a 3 mg/kg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. En el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, un nivel adecuado de dosificación es aproximadamente de 0.001 a 10 mg/kg al día, preferiblemente aproximadamente de 0.005 a 5 mg/kg al día, y especialmente de 0.01 a 3 mg/kg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Se apreciará que la cantidad del compuesto de fórmula (I) requerido para su uso en cualquier tratamiento, variará no sólo con los compuestos o composición particulares seleccionados, sino también con la vía de administración, la naturaleza del estado que se esté tratando, y la edad y el estado del paciente, y por último dependerá de la decisión del médico que atienda. Según un procedimiento general (A), los compuestos de fórmula (I), en la que n es q, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) (ii) en el que LG es un grupo saliente adecuado tal como un grupo alquilo o arilsulfoniloxi (por ejemplo, mesilato o tosilato) o un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo, cloro o yodo); mediante la reacción con una amina apropiada de la fórmula HNR11R12, o un compuesto heteroaromático adecuado para la adición de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contienen nitrógeno tal como se definió en relación con la fórmula (I), o una azida tal como la azida de sodio. En cada caso, la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura elevada, por ejemplo entre 40°C y 80°C, especialmente entre 50°C y 60°C. La reacción con un compuesto heteroaromático se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente orgánico adecuado tal como la dimetilformamida. La reacción con una azida se lleva a cabo preferiblemente en presencia de dimetiisulfóxido. Un compuesto particularmente preferido de fórmula (II) es aquel en el que el grupo LG es mesilato, es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que R7 es el grupo -OSO2CH3. Según otro procedimiento general (B), los compuestos de fórmula (I), en las que R7 es hidroxi y n es 1 ó 2, pueden prepararse mediante la ¡nterconversión de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que n es cero y R7 es vinilo, denominado en lo sucesivo fórmula (lll) (lll) mediante la reacción con ozono, seguido por una reacción con un agente reductor tal como el borohidruro de sodio (n es 1 ), o mediante la reacción con un agente reductor tal como el complejo borano-tetrahidrofurano, seguido por peróxido de hidrógeno en presencia de una base tal como el hidróxido de sodio. Según otro procedimiento general (C), los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) (IV) (V) preferiblemente en presencia de un catalizador de resina tal como Amberlyst .TM , y tamiz molecular de 3 Angstroms.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, convenientemente a temperatura ambiente. Según otro procedimiento general (D), los compuestos de fórmula (I), en la que R6 es ya sea metilo o hidroximetilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) (VI) en la que R7a es tal como se definió para R7 en relación con la fórmula (I) o, más preferiblemente, es un precursor del mismo; ya sea bajo: (a) (cuando R6 es metilo) condiciones de hidrogenación catalítica (por ejemplo, H2, Pd(OH) sobre carbono) en un solvente adecuado tal como un éster, por ejemplo, el acetato de etilo; (b) (cuando R6 es hidroximetilo) condiciones reductoras (por ejemplo, borano o BH3 THF) seguido por tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base tal como el hidróxido de sodio, convenientemente en un solvente tal como un éter, por ejemplo, el tetrahidrofurano.

Cuando R7a es un grupo precursor (tal como un grupo hidroxilo protegido con TBDMS), la desprotección se lleva a cabo convenientemente mediante tratamiento con un ácido orgánico tal como el fluoruro de tetrabutilamonio. Detalles adicionales sobre los procedimientos adecuados se encontrarán en los ejemplos adjuntos. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales a partir de, por ejemplo, un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R7 es un grupo hidroxilo. Así, por ejemplo, cuando LG es un grupo mesilato, un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R7 es hidroxilo se puede hacer reaccionar con cloruro de metansuífonilo en presencia de una base, tal como trietilamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano. Los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse, por ejemplo, por el método del procedimiento general (C), anterior. Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por la reducción de un compuesto de fórmula (Vil) (Vil) usando condiciones convencionales tales como borohidruro de sodio en presencia de un catalizador de metal de transición tal como el cloruro de cerio hexahidratado, en un solvente tal como alcohol, por ejemplo, etanol; o usando DiBAL en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano. Los compuestos de fórmula (Vil) en la que R7 es vinilo, R8 es hidrógeno y n es 1 , pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) mediante la reacción con un reactivo de Grignard vinilo, tal como vinilMgBr, preferiblemente en presencia de yoduro de cobre (I), y un solvente adecuado tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reacción se lleva a cabo a temperatura reducida, por ejemplo, inferior a -40°C y preferiblemente a -78°C. Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse preferiblemente mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X) (X) con dimetiltitanoceno en un solvente tal como tolueno, piridina o tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Vil) con L-Selectride™ (tri-sec-butilborohidruro de litio) seguida por tratamiento con un compuesto de fórmula (XI) (XI) en la que Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro. Los compuestos de fórmula (V), (VIII) y (XI) son ya sea compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos aquí.

Se apreciará que la metodología general descrita anteriormente puede adaptarse, utilizando procedimientos que son fácilmente evidentes para un experto en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención. Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquier molécula implicada. Esto puede lograrse mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Green y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos ejemplificados de esta invención se sometieron a prueba mediante los métodos en las páginas 36 a 39 de la Memoria Descriptiva de Patente Internacional No. WO 93/01165. Se encontró que los compuestos eran activos con CI5o en el receptor NKi de menos de 100nM en dicho método de prueba. Los siguientes ejemplos no limitativos sirven para ilustrar la preparación de los compuestos de la presente invención: DESCRIPCIÓN 1 3-fenil-4-vinil-3A5,6-tetrahidropiran-2-ona Se añadió bromuro de vinilmagnesio (77 ml, THF 1 M) a una suspensión de yoduro de cobre (I) (7.37 g) en tetrahidrurofurano (80 ml) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, después se volvió a enfriar a -78°C. Se añadió una solución de 3-fenil-5,6-dihidro-2-pirona (J. Org. Chem. 1967, 32, 2354) (4.6 g) y clorotrimetilsilano (3.28 ml) en THF (80 ml) a la mezcla agitada. La cromatografía de capa delgada mostró que todo el material de partida había reaccionado. La mezcla se extinguió con cloruro de amonio (solución acuosa saturada) a -78°C y se permitió que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas hasta que la capa acuosa se volvió de color azul oscuro. La mezcla se filtró a través de Celite™ para eliminar cualquier sustancia inorgánica insoluble y la disolución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron dando un aceite amarillo. Este se purificó en sílice usando éter al 30% - 40% en hexano como eluyente dando el compuesto del título (4.9 g, cristalizado en reposo) como una mezcla de isómeros cis y trans (2:1 ). La recristalización de esta mezcla en éter-hexano dio el isómero cis puro como prismas blancos. Señales para la cis lactona: RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.95-2.15 (2H m), 2.91-3.00 (1 H, m), 3.51 (1 H, d, J 5.8 Hz), 4.59-4.65 (2H, m), 4.93-5.00 (2H, m), 5.48-5.58 (1 H, m), 7.17-7.19 (2H, m), 7.26-7.35 (3H, m).

Señales para la trans lactosa: RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.89-1.99 (1 H, m) 2.10-2.18 (1 H, m) 2.79-2.85 (1 H, m), 3.51 (1 H, d, J 10.3 Hz), 4.43-4.57 (2H, m) 4.90-5.01 (2H, m), 5.66 (1 H, hept, J 17.2, 10.4, 7.0 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.23-7.36 (3H, m).

DESCRIPCIÓN 2 trans 3-Fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-ona Una mezcla de cis- y írans-3-fenil-4-vinil-5,6-dihidropiran-2-ona (descripción 1 ; 5.25 g; relación 2:1 ) en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó en un baño de aceite (80°C) con 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.2 g) durante 30 minutos. La solución enfriada se evaporó in vacuo y se filtró una solución del residuo en diclorometano (50 ml) a través de una almohadilla de gel de sílice.

Después de lavar el sílice con diclorometano (50 ml), el filtrado combinado se evaporó hasta secarse (4.8 g, cis:trans en relación 1 :19) y se utilizó sin purificación adicional. RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.99-1.89 (1 H, m) 2.18-2.10 (1 H, m), 2.88-2.79 (1 H, m), 3.50 (1H, d J 10.3 Hz), 4.57-4.443 (2H, m), 5.03-4.90 (2H, m) .71-5.63 (1 H, m) 7.36-7.16 (5H, m).

DESCRIPCIÓN 3 trans 3-Fenil-4-vinil-tetrahidropiran-2-ol A una solución enfriada (-30°C) de trans 3-fenil-4-vinil-5,6-dihidropiran-2-ona (descripción 2; 0.97 g) en etanol (21 ml) se añadió una solución de cloruro de cerio hexahidratado (1.79 g) en agua (7 ml) seguido por una adición lenta de borohidruro de sodio (0.18 g) (para mantener una temperatura interna de -20°C a -30°C). Tras agitar la solución durante 30 minutos a -30°C, se añadió acetona (2 ml). La solución se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó hasta secarse (0.92 g) dando una mezcla de isómeros de lactol 2,3-cis.trans (aproximadamente 30:70 mediante RMN). RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.67-1.80 (m), 2.35 (d J 2.0 Hz), 2.38 (1.6 H, dd J 11.4 Hz y 8.3 Hz), 2.6 (1.9 H, m), 2.8 (dd J 12.0 Hz y 2.7 Hz), 3.2 (m), 3.75 (m) 4.15 (m), 4.24 (dd J 12.2 Hz y 3.0 Hz), 4.78-4.87 (m), 4.95 (dt J 17.2 Hz y 1.36 Hz), 5.20 (dd J 5.8 Hz y 2.9 Hz), 5.46-5.57 (m), 7.18-7.34 (m).

DESCRIPCIÓN 4 4-Metilpiperidina-4-carboxilato de bencilo (i)-Acido N-butoxicarbonilpiperídin-4-carboxílico Se disolvió ácido isonipecótico (6.42 g) en una mezcla de tetrahidrofurano: agua 4:1 (100 ml), y se añadió carbonato de potasio (10.3 g) y dicarbonato de di-terbutilo (11 ,4 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El tetrahidrofurano se eliminó in vacuo y el residuo se dispersó entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO ). La solución se filtró, se evaporó hasta secarse dando un sólido blanco de ácido N-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico (11.6 g). RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.46 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.45-2.53 (1 H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.97-4.04 (2H, m). (ii) N-Butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de bencilo El ácido N-butoxicarbonil-4-piperidincarboxílico (4.6 g) se disolvió en dimetilformamida (20 ml) y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron bromuro de bencilo (2.9 ml) y carbonato de potasio (8.3 g) y se calentó a 60°C durante 3 horas. La dimetilformamida se eliminó in vacuo y se trató azeotrópicamente con tolueno (tres veces). El residuo se dispersó entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). La solución se filtró, se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con ¡sohexano que contiene concentraciones crecientes de acetato de etilo, 5%-30%) dando N-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de bencilo como un aceite claro (7.68 g).

RMN1H (400 MHz, CDCI3) d 1.45 (9H, s), 1.61-1.70 (2H, m), í .87-1.94 (2H, m) 2.45-2.53 (1 H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 23.96-4.06 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.28-7.38 (5H, m). (iii) N-Butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carboxilato de bencilo El éster bencílico (5.18 g) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78°C, se añadió bis(trimetilsilil) amida de potasio (32.5 ml 0.5M en tolueno) gota a gota manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°C. La reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (2.5 ml) y se permitió que la temperatura aumentara hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml), se eliminó el solvente in vacuo, y el residuo se dispersó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La solución se filtró, se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con isohexano que contiene concentraciones crecientes de acetato de etilo, 2.5%-5%) dando un aceite claro (3.4 g). RMN1H (400 MHz, CDCI3) d 1.22 (3H, s) 1.33-1.42 (2H, m), 1.44 (9H, s), 2.05-2.12 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m). (iv) 4-Metilpiperidina-4-carboxilato de bencilo La amina protegida del Boc (2.8 g) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se enfrió hasta 0°C, se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) gota a gota y se permitió que la reacción aumentara hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, se eliminó el solvente in vacuo y el residuo se dispersó entre acetato de etilo (50 ml) y K2C?3 sat. (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron cobre MgSO4. La disolución se filtró, se evaporó hasta secarse dando un sólido blanco (1.91 g). EM m/z (ES+) 234 (M+H). RMN1H (400 MHz, CDCI3) d 1.22 (3H, s), 1.40 (2H, ddd J 10 Hz 10 Hz 3.9 Hz), 1.98 (1 H, s), 2.10 (2H, dm J 16.5 Hz), 2.67 (2H ddd J 10.3 Hz 10.3 Hz 2.8 Hz), 2.91 (2H, m), 5.14 (2H, s) 7.28-7.39 (5H, m).

EJEMPL0 1 (2R, 3S, 4R, 8R)-2-f1-(1-f3,5-Bis(trifluoromet¡l)feninet¡noxi)-3-fen¡l-4- viniltetrahidropirano: v (2R, 3R, 4S, 8R)-2-(1-(1 -(3,5- B¡s(trifluorometil)fen¡l)etil)ox¡)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano Una solución de la mezcla de isómeros de lactol de trans 3-fenil-4-viniltetrahidropiran-2-ol (descripción 3; 15.8 g) y (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol (20 g) en diclorometano (200 ml) se agitó con resina Amberlyst™ 15 (5 g) y tamiz molecular de 3 Á (15 g) durante 72 horas. La solución se filtró, se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó en cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con cantidades crecientes de diclorometano en isohexano, 0-20%.

Isómero 1 Isómero (2R,3S,4R,8R)3,4-íraA7s-2,3-c/s (eluído primero): RMN1H (400 MHz, CDCI3) d 1.45 (3H, d J 6.6 Hz), 1.75 (1 H, qd J 12.3 Hz y 4.9 Hz), 2.71 (1 H, dd J 12.0 Hz y 3.1 Hz), 3.14 (1 H, m), 3.76 (1 H, dd J 11.3 Hz y 4.0 Hz), 4.06 (1 H, td J 13.3 Hz y 2.52 Hz), 4.48 (1 H, d J 3.08 Hz), 4.86 (2H, m), 4.97 (1 H, d J 17.2 Hz), 5.52 (1 H, m), 7.27-7.18 (7H, m), 7.59 (1 H, s).

Isómeros 2 y 3 (aproximadamente la mezcla de isómeros 1 :1 con estereoquímica relativa indeterminada): RMN1H (400 MHz, CDCI3) d 1.00 (3H, d J 6.5 Hz), 1.07 (3H, d J 6.4 Hz), 1.72 (4H, m), 2.55 (1 H, dd J 11.5 Hz y 7.9 Hz), 2.62 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd J 12.0 Hz y 3.2 Hz), 3.02 (1 H, m), 3.60 (2H, m), 3.75 (1 H, td J 11.3 Hz y 3.8 Hz), 4.07 (1 H, dm J aprox. 11.4 Hz), 4.59 (1 H, d J 8.0 Hz), 4.67 (1 H, d J 6.41 Hz), 4.73 (1 H, q J 6.4 Hz), 4.82-4.97 (5H, m), 5.47-5.57 (2H, m), 7.20-7.65 (12H, m), 7.65 (2H, s), 7.71 (1 H, s), 7.77 (2H, s), 7.78 (1 H, s).

Isómero 4 Isómero (2R,3R,4S,8R)3,4-íraA?s-2,3-írans (eluído después): RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, d J 6.6 Hz), 1.73-1.67 (2H, m), 2.55-2.42 (2H, m), 3.62-3.55 (1 H, m), 4.13 (1 H, dt J 11.8 Hz y 3.6 Hz), 4.23 (1 H, d J 8.0 Hz), 4.77 (1 H, d J 2.2 Hz), 4.81 (1 H, s aparente), 4.96 (1 H, q J 6.6 Hz), 4.48 (1 H, m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.25-7.18 (5H, m), 7.66 (1 H, s).

EJEMPLO 2 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluoromet¡l)fenil)etil)oxi)-4-hidroximet¡l-3- feniltetrahidropirano El (2R,3S,4S,8R)-2-(1 -3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etil-1 -oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano (3,4-í?a 7s-2,3-c/s; isómero 1 ; ejemplo 1 ; 3.95 g) se disolvió en diclorometano (40 ml) y metanol (40 ml). Esta solución se enfrió a -78°C bajo una atmósfera inerte y a través de la solución se burbujeó ozono hasta que la solución produjo una coloración azul persistente. Después se depuró la solución con nitrógeno seguido por la adición cuidadosa de borohidruro de sodio (1.68 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó hasta secarse. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó además con salmuera y se secó (MgSO4). Tras eliminarlo del solvente in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía en sílice (eluyendo con concentraciones crecientes (5-15%) de acetato de etilo en isohexano).

RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.07 (1 H, t J 5.4 Hz), 1.46 (3H, d J 6.6 Hz), 1.66-1.80 (1 H, m), 1.92-2.00 (1 H, m), 2.58-2.72 (1 H, m), 2.75 (1 H, dd J 12.0, 3.0 Hz), 3.27-3.32 (1 H, m), 3.48-3.52 (1 H, m), 3.79 (1 H, dd J 11.1 , 3.6 Hz), 4.06 (1 H, t aparente, J 10.8 Hz), 4.46 (1 H, d, J 3.1 Hz), 4.89 (1 H, q, J 6.6 Hz), 7.22 (2H,s), 7.25-7.29 (5H, m), 7.60 (1 H, s).

EJEMPLO 3 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-B¡s(trifluorometinfenil)etil)oxi)-4- (metansulfoniloxi)metil-3-fen¡ltetrah¡dropirano El compuesto del ejemplo 2 (2.63 mg) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió trietilamina (1.23 ml). Se añadió cloruro de metansulfonilo (0.68 ml) gota a gota y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo dando el compuesto del título como un aceite incoloro (3.18 g). RMN1H (400 MHz, CDCI3) d 1.46 (3H, d J 6.6 Hz), 1.79 (1 H, dddd, J 12.0, 12.0, 12.0, 5.1 Hz), 1.98 (1 H, d a), 2.77 (3H, s), 2.77 (1 H, dd J 12.0, 3.1 Hz), 2.87-2.97 (1 H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.47 (1 H, d J 3.1 Hz), 4.89 (1 H, q, J 6.6 Hz), 7.20 (2H, s), 7.23-7.34 (5H, m), 7.60 (1 H, s).

EJEMPLO 4 (2R,3R,4R,8R -2-(1-(1-(3.5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3- feniltetrahidropirano El compuesto del título se preparó a partir del isómero 4 en el ejemplo 1 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2. RMN1H (CDCI3, 360 MHz) d 1.07 (1 H, t J 5.5 Hz), 1.37 (3H, d J 6.6 Hz), 1.63 (1 H, m), 1.81 (1 H, dm), 1.97 (1 H, m), 2.55 (1 H, dd J 11.6 Hz y 8.4 Hz), 3.26 (1 H, m), 3.40 (1H, m), 3.57 (1 H, td J 12.0 Hz y 2.4 Hz), 4.18 (1 H, dm), 4.25 (1 H, d J 8.4 Hz), 4.95 (1 H, q J 6.6 Hz), 7.03 (1 H, m), 7.18 (2H, s), 7.22-7.27 (3H, m), 7.66 (1 H, s).

EJEMPLO 5 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-B¡s(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4- (metansulfoniloxi)metil-3-fen¡ltetrahidropirano El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del ejemplo 4 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3. RMN1H (CDCI3, 360 MHz) d 1.37 (3H, d J 6.6 Hz), 1.73 (1 H, qd J 11.8 Hz y 4.6 Hz), 1.83 (1 H, dm, J 11.5 Hz), 2.2 (1 H, m), 2.58 (1 H, dd J 1 1.7 Hz y 8.3 Hz), 2.83 (3H, s), 3.56 (1 H, td J 12 Hz y 2.5 Hz), 3.80 (1 H, dd J 9.8 Hz y 6.8 Hz), 3.94 (1 H, dd J 9.9 Hz y 3.4 Hz), 4.17 (1 H, dm J 11.9 Hz), 4.24 (1 H, d J 8.3 Hz), 4.95 (1 H, q J 6.59 Hz), 7.04 (2H, m), 7.17 (2H, s), 7.27 (3H, m), 7.67 (1 H. s).

EJEMPLO 6 f2R,3R,4R,8R.9(3'R))-2-(1-(1-f3,5-Bisrtrifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-f3- etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano EJEMPLO 7 (2R.3R,4R.8R.9f3'S))-2-f1-(1-f3,5-Bisftrifluorometil)feninet¡l)oxi)-4-(3- etoxicarbonil-3-metilp¡peridin-1-il)met¡l-3-feniltetrah¡dropirano Una mezcla del compuesto del ejemplo 5 (0.2 g) y 3-metilpiperidin-3 carboxilato de etilo (descripción 4, 0.2 g) se calentó a 90°C durante 16 horas. El residuo enfriado se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en isohexano (5% a 10%) dando dos diastereómeros separados.

Eiemplo 6 (elución más rápida) (2R,3R,4R,8R,9(3?))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.06 (3H, s CH3), 1.23 (3H, t J 7.2 Hz), 1.35 (3H, d, J 6.6 Hz, CH3), 1.4-1.6 (5H, m), 1.62-1.79 (1H, m), 1.88-1.97 (5H, m), 2.33-2.38 (2H, m), 2.57-2.69 (1 H, m), 3.49 (1H, brt), 4.08-4.14 (3H, m), 4.15 (1 H, d J 8.3 Hz), 4.93 (1 H, q J 6.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.15 (2H, s), 7.19-7.22 (3H, m), 7.65 (1H. s). EM (ES+) m/z 602 (MH+, 100%) Eiemplo 7 (elución más rápida) (2R,3R.4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano RMN1H (400 MHz, CDCI3) d 1.04 (3H, s), 1.27 (4H, m), 1.32 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.41-1.47 (2H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.82-2.07 (6H, m), 2.35 (2H, dd J 10.3 Hz y 8.3 Hz), 2.95 (1 H, d J 10.7 Hz), 3.54 (1 H td J 10.7 Hz y 2.1 Hz), 3.99-4.20 (4H, m), 4.96 (1 H, q J 6.6 Hz), 7.02 (2H, m), 7.17 (2H, s), 7.22-7.26 (3H, m), 7.66 (1 H, m). EM (ES+) m/z 602 (M+H, 100%) EJEMPLO 8 (2R.3R.4R.8R.9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)et¡l)oxi)-4-(3-carboxi- 3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano El producto del ejemplo 6 (0.13 g) se calentó en metanol (3 ml) y NaOH 4M (0.5 ml, acuoso) a 60°C durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se eliminó por evaporación. La solución se ajustó a pH 7.0 mediante adición de CO2 sólido y luego se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con concentraciones crecientes de CH2CI2/MeOH/ NH3 acuoso conc. (100:10:0.4) en CH2CI2 (0%-100%) dando el compuesto d? título como la base libre.

RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.09 (3H, s), 1.35 (3H, d J 6.6 Hz), 1.45-1.75 (5H, m), 1.90 (2H, v ancho d J 13.1 Hz), 2.0 (1H, d J 11.7 Hz), 2.1-2.25 (3H, m), 2.38 (1H, dd J 11.2 Hz, y 9.2 Hz), 2.75 (1H, d J 11.8 Hz), 2.90 (1 H, d J 9.2 Hz), 3.55 (1 H, td J 12.1 Hz y 2.2 Hz), 4.16 (1H, dd J 12.0 Hz y 3.1 Hz), 4.95 (1H q J 6.5 Hz), 7.00 (2H, m), 7.16 (2H, s), 7.25 (3H, m), 7.66 (1 H. s). A una solución de la base libre (87 mg) en CH2CI2 se añadió HCl 1M etéreo (0.16 ml). La solución se evaporó hasta secarse y el producto como la sal clorhidrato se cristalizó en éter dietílico. pf 166°C-167°C RMN1H (400 MHz, MeOH) d 1.19 (3H, s CH3), 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz, CH3), 1.40 (1 H, ddd J 3.9, 3.9, 13.7 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 1.76-1.81 (1 H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.56 (1 H, ddd J 3.0, 3.0, 12.7 Hz), 2.72 (1 H, d J 13.2 Hz), 2.77 (1 H, d, 12.4 Hz), 3.01-3.07 (1 H, m), 3.24-3.27 (1 H, m), 3.50 (1H, d, J 12.4 Hz), 3.69 (1H, ddd, J 1.9, 1.9, 12.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J 3.0, 12.0 Hz), 4.42 (1 H. d, J 7.8 Hz), 5.04 (1H, q, J 6.5 Hz), 7.15-717 (2H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.33 (2H, s), 7.74 (1 H, s). EM (ES+) m/z 574 (MH+, 100%) EJEMPLO 9 (2R,3R.4R.8R.9(3'S))-2-f1-(1-(3.5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi- 3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano El producto del ejemplo 7 (0.087 g) se desprotegió y se aisló mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8. RMN1H (360 MHz, CDCI3) d 1.08 (3H, s), 1.35 (3H, d J 5.9 Hz), 1.54 (1H, ddd J 11.1 Hz y 3.6 Hz), 1.60 (2H, d J 11.7 Hz), 1.88 (2H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.87 (m), 3.56 (td J 11.0 Hz y 1.6 Hz), 4.12 (2H, m), 4.21 (1H, d J 7.5 Hz), J 4.94 (1H q J 5.9 Hz), 7.01 (2H, m), 7.16 (2H, s), 7.26 (3H, m), 7.66 (1H. s). EM (ES+) m/z 574 (MH+, 100%) A una solución de la base libre (74 mg) en CH2CI2 se añadió HCl 1M etéreo (0.16 ml). La solución se evaporó hasta secarse y el producto como la sal clorhidrato se cristalizó en éter dietílico. pf 166°C.

EJEMPLO 10 f2R,3R,4R,8R,9f3'R))-2-í1-(1-f3.5-Bisftrifluorometil)fenil)et¡noxi)-4-f3-carboxi- 3-metilpiperidin-1-il)metil-3-(4-fluorofenil)tetrahidropirano Preparado por procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 8 a partir del correspondiente intermedio que contiene el grupo-fluorofenilo. RMN1H (360 MHz, CDC13) d 1.16-1.20 (3H, s), 1.34 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.37-1.48 (1 H, m), 1.55-1.84 (3H, m), 2.08 (2H, t, J 14.0 Hz), 2.40-2.68 (3H, m), 2.69 (1H, d, J 13.1 Hz), 2.78 (1H, d, J 12.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.4, 9.5 Hz), 3.46-3.55 (1H, m), 3.68 (1H, td, J 12.0, 1.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J 11.9, 2.9 Hz), 4.37 (1 H, d, J 7.7 Hz), 5.04 (1H, q J 6.6 Hz), 7.01 (2H, t, J 8.7 Hz), 7.16-7.20 (2H, M), 7.34 (2H, s), 7.76 (1 H, s). EM (ES+) m/z 592 (MH+, 100%).

EJEMPLO 11 (2R, 3R, 4R, 8R. 9(3'S))-2-í1- 1-)3,5-Bisftrifluorometinfenil)etil)-oxi)-4-(3- carboxi-3-metilpiperid¡n-1-il)metil-3-(4-fluorofenil)tetrahidropirano Preparado por procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 9 a partir de los correspondientes intermedios que contienen el grupo 4-fluorofenilo. EM (ES+) m/z 592 (MH+, 100%).

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) (i) en la que; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C-?-6, alcoxi de C^, fluoroalquilo de C-?-6, fluoroalcoxi de C-t-ß, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3. -alquilo de C-i-4, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaR , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, o alquilo de CM, sustituido por alcoxi de CM, en los que Ra y Rb representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de CM; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?.6) fluoroalquilo de C?_6 o alcoxi de C1-6 sustituido por alcoxi de CM¡ R3 es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo de C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?.6> alcoxi de C1-6, fluoroalquilo de C1.6, fluoroalcoxi de C1-6, hidroxi, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, o alquilo de C1.4, sustituido por alcoxi de CM, en los que Ra y Rb son tal como se han definido previamente; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C-?-6, fluoroalquilo de C-?-6 o alcoxi de C?_6 sustituido por alcoxi de CM; R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo de CM opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; R7 representa halógeno, hidroxi, alquenilo de C2-4, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa, o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible por un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, alquilo de CM, hidroxialquilo de CM, fluoroalquilo de CM, alcoxi de CM, fluoroalcoxi de CM O alcoxi de CM sustituido por un grupo alcoxi de CM O hidroxilo; R8 representa hidrógeno, alquilo de C1.6, fluoroalquilo de C?.6) hidroxi, alcoxi de C?.6 o hidroxialquilo de C?_6; R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de d-e, CH2ORc, oxo, CO2Ra o CONRaRb en los que Ra y Rb son tal como se han definido previamente y Rc representa hidrógeno, alquilo de C-?-6 o fenilo; R11 es hidrógeno, alquilo de CM, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CM, alquilo de C2. sustituido por un grupo alcoxi de CM O hidroxilo, o R11 es un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno, tal como se ha definido previamente; R12 es hidrógeno o alquilo de CM, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de Cµ, o alquilo de C2.4 sustituido por un grupo alcoxi de C O hidroxilo; o R11, R12 y el átomo del nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo, sustituidos opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, CORe, CO2Re, alquilo de CM, opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi de CM O hidroxilo, o alcoxi de CM opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi de C- O hidroxilo, o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno, tal como se han definido previamente, o dicho anillo heteroalifático está sustituido por un anillo de lactona condensado en espiral, y dicho anillo heteroalifático contienen opcionalmente un doble enlace, anillo heteroalifático que puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo, un grupo S(O) o S(O)2 o un segundo átomo de nitrógeno que formará parte de una porción NH o NRd, en los que Rd es alquilo de C- opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi de CM, y donde Re es hidrógeno, alquilo de CM O bencilo; o R11, R12 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no aromático de 6 a 12 átomos en anillo; o R11, R12 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos en anillo al que está condensado un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contienen nitrógeno que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; Z representa un enlace, alquileno de C?.6 o cicloalquileno de C3.6; n es cero, 1 ó 2; p es 1 ó 2; y q es 1 ó 2; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2.- Un compuesto de la fórmula (la): (la) en la que A1 es flúor o CF3; A2 es flúor o CF3; A3 es flúor o hidrógeno; A4 es metilo o hidroximetilo; y R7 y n son tal como se han definido en la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado entre: (2R, 3S, 4S, 8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-(metansulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidrop¡rano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1-(1-(3-5-b¡s(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-fidroximet¡l-3-fen¡ltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R)-2-(1 -(1 -(3-5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metansulfonilox¡)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'R))-2-(1-(1-(3-5-b¡s(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etox¡carbonil-3-met¡lpiperidin-1-¡l)met¡l-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'S))-2-(1 -(1-(3-5-b¡s(trifluorometil)fenil)etil)ox¡)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilp¡peridin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'R))-2-(1 -(1-(3-5- bis(tr¡fluorometil)fenil)et¡l)oxi)-4-(3-carbox¡-3-met¡lpiperid¡n-1-il)met¡l-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'S))-2-(1 -(1-(3-5- bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano; (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'R))-2-(1 -(1-(3-5-bis(trifluorometil)fen¡l)etil)oxi)-4-(3-carbox¡-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-(4-fluorofenil)tetrahidropirano; y (2R, 3R, 4R, 8R, 9(3'S))-2-(1-(1-(3-5-bís(trifluoromet¡l)fenil)etil)ox¡)-4-(3-carbox¡-3-metilpiperidin-1-¡l)metil-3-(4-fluorofenil)tetrahidropirano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la estereoquímica de las posiciones 2-, 3-, 4-, y 8-es tal como se muestra en las fórmulas (Ib) y (le): (Ib) (le)

5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en terapia.

6.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor o inflamación, migraña, emesis, neuralgia postherpética, depresión o ansiedad en un paciente.

8.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que comprende: (A), cuando n es 1 , la reacción de un compuesto de fórmula (II) (II) en la que LG es un grupo saliente adecuado; con una amina apropiada de la fórmula HNR11R12, o un compuesto heteroaromático adecuado para la adición de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno, tal como se definió en relación con la reivindicación 1 , o una azida; o (B) cuando R7 es hidroxi y n es 1 ó 2, la interconversión de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que n es cero y R7 es vinilo, denominado en lo sucesivo fórmula (lll) (lll) mediante la reacción con ozono, seguido por una reacción con un agente reductor, o mediante la reacción con un agente reductor seguido por peróxido de hidrógeno en presencia de una base; o (C) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) (iv) (V) en presencia de un catalizador de resina; o (D), cuando R6 es ya sea metilo o hidroximetilo, la reacción de un compuesto de fórmula (VI) en la que R7a es tal como se definió para R7 en relación con la reivindicación 1 o un precursor del mismos; ya sea bajo: (a) (cuando R6 es metilo) condiciones de hidrogenación catalítica; o (b) (cuando R6 es hidroximetilo) condiciones reductoras seguidas por tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base; cada procedimiento estando seguido, cuando sea necesario, por la eliminación de cualquier grupo protector donde esté presente; y cuando el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros, resolver opcionalmente la mezcla para obtener el enantiómero deseado; y/o, si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) o una sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en los que, R1, R2, R3, R4, R5, R9 y R10 representan diversos sustituyentes; R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo de CM opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; R7 representa halógeno, hidroxi, alquenilo de C2. , N3, -NR 1R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOOR , CORa, COORa, o un anillo heteroaromático de cinco miembros o de seis miembros que contiene nitrógeno que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible por un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, alquilo de CM, hidroxialquilo de C-M, fluoroalquilo de C-M, alcoxi de CM, fluoroalcoxi de C- O alcoxi de C sustituido por un grupo alcoxi de C- O hidroxilo; R8 representa hidrógeno, alquilo C-?-6, fluoroalquilo de C-?.6, hidroxi, alcoxi de C-|.6 o hidroxialquilo de C?.6; y n es cero, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; los compuestos se usan en particular para el tratamiento o la prevención de la depresión, ansiedad, dolor, inflamación, migraña, emesis o neuralgia postherpética. MERCK/yac*tpr*kra*igp*mmf*jtc*flu*mmr* P01/1102F