KR20040045435A - 테트라하이드로피란 유도체 및 치료제로서의 이의 용도 - Google Patents

테트라하이드로피란 유도체 및 치료제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20040045435A
KR20040045435A KR10-2004-7003573A KR20047003573A KR20040045435A KR 20040045435 A KR20040045435 A KR 20040045435A KR 20047003573 A KR20047003573 A KR 20047003573A KR 20040045435 A KR20040045435 A KR 20040045435A
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카스트로피네이로호세루이스
쇼던칸에드워드
윌리엄스브라이언죤
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머크 샤프 앤드 돔 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 당해 화합물은 우울증, 불안, 통증, 염증, 편두통, 구토 또는 포진후 신경통의 치료 또는 예방에서 사용된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R10은 각종 치환체를 나타내고,
A는 NR9또는 O이고,
B는 결합, CH2, NR9또는 O이고, 여기서, CH2잔기의 수소원자 중의 하나 또는 둘 다는 R7및 R8중의 하나 또는 둘 다에 의해 치환될 수 있거나, CH2잔기의 수소원자 중의 하나는 인접한 탄소원자로부터의 수소원자와 함께 이중결합에 의해 치환되고,
단, A가 O인 경우, B는 NR9이고,
n은 0, 1 또는 2이다.

Description

테트라하이드로피란 유도체 및 치료제로서의 이의 용도{Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents}
본 발명은 타치키닌(tachykinn) 길항제로서 유용한 테트라하이드로피란 화합물 부류에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1) 수용체 길항제로서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
A는 NR9또는 O이고,
B는 결합, CH, NR9또는 O이고, 여기서, CH2잔기의 수소원자 중의 하나 또는 둘 다는 R7및 R8중의 하나 또는 둘 다에 의해 치환될 수 있거나, CH2잔기의 수소원자 중의 하나는 인접한 탄소원자로부터의 수소원자와 함께 이중결합에 의해 치환되고,
단, A가 O인 경우, B는 NR9이고,
R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알콕시C1-4알킬, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다)이고,
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-6알콕시이고,
R3은 수소, 할로겐 또는 플루오로C1-6알킬이고,
R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C1-6알콕시, 하이드록시, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-6알콕시이고,
R6은 수소, 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, CORe, CO2Re, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알콕시(여기서, Re는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다)이거나,
이들이 동일한 탄소원자에 결합되는 경우, R7및 R8은 함께 =O, =CHCO2Ra, -O(CH2)mO-, -CH2O(CH2)p-, -CH2OCH2C(O)-, -CH2OCH2CH(OH)-, -CH2OCH2C(CH3)2-, -CH2OC(CH3)2CH2-, -C(CH3)2OCH2CH2-, -CH2C(O)OCH2-, -OC(O)CH2CH2-, -C(O)OCH2CH2-, -C(O)OC(CH3)2CH2-, -C(O)OCH2C(CH3)2-, -OCH2(CH2)p-, -OC(CH3)2CH2CH2-, -OCH2C(CH3)2CH2-, -OCH2CH2C(CH3)2-, -OCH2CH=CHCH2-, -OCH2CH(OH)CH2CH2-, -OCH2CH2CH(OH)CH2-, -OCH2C(O)CH2CH2-, -OCH2CH2C(O)CH2- 또는 화학식의 그룹이거나,
이들이 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, R7및 R8은 함께 -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH(OH)-이거나,
R7및 R8은 함께 융합 벤젠 환을 형성할 수 있거나,
R7및 R8은 함께 이들이 결합된 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 환을 가로질러 C1-2알킬렌 브릿지를 형성하고,
R9는 수소, 벤질, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환된 C2-4알킬이고,
R10은 할로겐, C1-6알킬, CH2ORc, 옥소, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb은 위에서 정의한 바와 같고, Rc는 수소, C1-6알킬 또는 페닐이다)이고,
R11은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 플루오로C1-4알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
p는 1, 2 또는 3이다.
바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R1이 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3인 화합물이다.
다른 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R2가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3인 화합물이다.
또한, R3이 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화학식 I의 화합물의 부류가 바람직하다.
특히 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R1이 불소, 염소 또는 CF3인 화합물이다.
다른 특히 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R2가 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화합물이다.
또한, R3이 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화학식 I의 화합물 부류가 특히 바람직하다.
바람직하게는, R1및 R2는 페닐 환의 3 및 5위치에 존재한다.
보다 바람직하게는, R1은 3-플루오로 또는 3-CF3이다.
보다 바람직하게는, R2는 5-플루오로 또는 5-CF3이다.
보다 바람직하게는, R3은 수소이다.
가장 바람직하게는, R1은 3-F 또는 3-CF3이고, R2는 5-CF3이고, R3은 수소이다.
추가의 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R4가 수소 또는 불소인 화합물이다.
추가로 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R5가 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화합물이다.
바람직하게는, R4는 수소 또는 3-플루오로이고, R5는 수소 또는 4-플루오로이다.
R6은 바람직하게는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다. 특히, R6은 바람직하게는 메틸 또는 하이드록시메틸 그룹이다. 가장 바람직하게는, R6은 메틸 그룹이다.
추가로 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R7이 수소, 하이드록시, 하이드록시에 의해 치환된 C1-2알킬, C1-4알콕시(특히, 메톡시) 또는 CO2Re(여기서, Re는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다)
추가로 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R8이 수소 또는 C1-4알킬(특히, 메틸)인 화합물이다.
R7및 R8은 바람직하게는 동일 탄소원자에 결합한다. 특히, B가 CH2이면, CH2잔기의 수소원자 둘다는 R7및 R8에 의해 치환되어 화학식 CR7R8의 잔기를 형성한다.
R7및 R8이 동일 탄소원자에 결합하는 경우, 이들은 특히 함께 화학식 -C(O)OCH2CH2-를 형성할 수 있다.
추가의 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물에서, R9는 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이다. A 및 B 둘 다가 NR9이면, 각각의 R9치환체는 독립적으로 정의된다.
또 다른 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 R10이 메틸인 화합물이다.
추가의 바람직한 부류의 화학식 I의 화합물은 n이 0인 화합물이다.
본 발명의 하나의 바람직한 화합물 그룹은 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 Ia에서,
A1은 불소 또는 CF3이고,
A2는 불소 또는 CF3이고,
A3은 불소 또는 수소이고,
A4는 불소 또는 수소이고,
A5는 메틸이고,
A, B, R7및 R8은 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 I 또는 임의의 치환체에서 1회 이상 변수가 발생하면, 각각의 경우 이의 정의는 매회 다른 경우에서의 이의 정의와 무관하다.
본원에 사용된, 그룹으로서 또는 그룹의 일부로서의 용어 "알킬" 또는 "알콕시"는 그룹이 직쇄이거나 측쇄임을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 적합한 알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "플루오로C1-6알킬" 및 "플루오로C1-6알콕시"는 하나 이상(특히, 1 내지 3개)의 수소원자가 불소원자에 의해 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 그룹을 의미한다. 유사하게, 용어 "플루오로C1-4알킬"은 하나 이상(특히, 1 내지 3개)의 수소원자가 불소원자에 의해 치환된 C1-4알킬 그룹을 의미한다. 플루오로C1-3알킬 및 플루오로C1-3알콕시 그룹, 예를 들어, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2또는 OCH2CF3가 특히 바람직하고, CF3, OCF3및 OCH2CF3이 가장 특히 바람직하다.
본원에서 언급된 사이클로알킬 그룹은, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낼 수 있다. 적합한 사이클로알킬알킬 그룹은, 예를 들어, 사이클로프로필메틸일 수 있다.
유사하게, 본원에서 언급된 사이클로알콕시 그룹은, 예를 들어 사이클로프로폭시 또는 사이클로부톡시를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된, 그룹으로서 또는 그룹의 일부로서의 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 그룹이 직쇄이거나 측쇄임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 예에는 비닐 및 알릴이 포함된다. 적합한 알키닐 그룹은 프로파길이다.
본원에서 사용될 경우, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 가장 적절한 할로겐은 불소 및 염소이고, 달리 언급하지 않는 한, 불소가 바람직하다.
다음과 같은 특정 화합물이 본 발명의 범주내에 포함된다:
(2R,3R,4R,8R,10R/S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3S,4S,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3S,4S,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3S,4S,8R,10R 또는 S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-N-에틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-메톡시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-메톡시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-케토-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-2-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-2-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,10R 및 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-3-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 특히 산 부가 염의 형태로 제조될 수 있다.
의약에서 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물의 염은 비독성의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 다른 염이 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 염산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산 또는 황산의 용액과 혼합하여 형성시킬 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 또한, 아민 그룹의 염은 아미노 질소 원자가 적합한 유기 그룹, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬 잔기를 포함하는 4급 암모늄 염을 포함할 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 포함하는 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 이의 염은 금속 염, 예를 들어, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 또는 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 또는 마그네슘 염)을 포함할 수 있다.
당해 염은 통상적 수단, 예를 들어, 당해 생성물의 유리 염기 형성물을 당해 염이 불용성인 용매 또는 매질 속에서 또는 진공하에 또는 냉동 건조에 의해 또는 존재하는 염의 음이온을 적합한 이온 교환 수지 상의 다른 음이온으로 교환하여 제거되는 물과 같은 용매 속에서 1당량 이상의 적합한 산과 반응시켜 형성시킬 수 있다.
본 발명은 이의 범위내에 상기한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다.일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 요구되는 화학식 I의 화합물로 용이하게 전화될 수 있는 화학식 I의 화합물의 기능성 유도체일 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 통상적인 선택 및 제조 방법이 문헌[참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
전구약물은 체내에서 변환되어 활성 약물을 방출하고 모 약물 분자를 능가하는 개선된 전달 특성을 갖는 생물학적 활성 물질("모 약물" 또는 "모 분자")의 약리학적 불활성 유도체일 수 있다. 생체내 변환은 일부 물질대사 과정, 예를 들어, 카복실산 에스테르, 인산 에스테르, 황산 에스테르의 화학적 또는 효소적 가수분해 또는 민감한 작용기의 환원 또는 산화의 결과일 수 있다.
본 발명은 이의 범위내에서 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 용매화물, 예를 들어, 수화물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 3개 이상의 비대칭 중심을 가지므로, 에난티오머와 부분입체이성체 둘 다로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다.
바람직한 화학식 I 및 Ia의 화합물은 화학식 Ib(예를 들어, 실시예 11 및 12) 및 화학식 Ic(예를 들어, 실시예 7 및 8)로 나타낸 바와 같이 2-, 3-, 4- 및 8-위치의 입체화학을 가질 수 있다.
본원에 언급된 각종 치환체의 바람직한 정의는 단독으로 또는 조합하여 적용할 수 있고, 달리 언급하지 않는 한, 바람직한 부류의 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물 뿐만 아니라, 본 발명의 일반적인 화합물에 적용할 수 있는 것으로 생각된다.
추가로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 주입 투여용 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 용액제, 현탁제 또는 좌제 형태이다. 정제, 환제, 캡슐제 또는 웨이퍼와 같은 경구 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물의 제형에 적합한 약제학적 조성물의 보다 상세한 설명은 미국 특허 제6,071,927호에 기재되어 있으며, 당해 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다(특히 제8열 제50행 내지 제10열 제4행 참조).
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합되도록 함을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 과량의 타치키닌(특히 물질 P) 활성의 존재를 특징으로 하는 광범위한 다양한 임상 상태의 치료에 중요하다. 본 발명의 화합물이 유용하게 사용되는 임상 상태, 용도 및 치료방법의 포괄적인 목록은 미국 특허 제6,071,927호에 기재되어 있으며, 당해 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다(특히 제10열 제14행 내지 제22열 제18행 참조).
특히, 본 발명의 화합물은 각종 중추신경계 질환 치료에 유용하다. 이러한 질환은 기분장애, 예를 들어, 우울증 또는 더욱 특히 우울장애, 예를 들어, 단일 발작성 또는 재발성 주요 우울장애 및 기분저하장애, 또는 양극성 장애, 예를 들어, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애 및 순환성 기분장애; 및 불안장애, 예를 들어, 광장공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 예를 들어, 특정 동물 공포증, 사회 공포증, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 장애, 및 범불안장애를 포함한다.
본 발명은 또한 위해자극 및 통증의 치료에 특히 유용하다. 통증이 심한 질환 및 상태에는 연조직 및 말초혈관 손상, 예를 들어 급성 외상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 근골격 통증, 특히 외상 후, 척수 통증, 근막 동통 증후군, 두통, 편두통, 외음절개술 통증, 및 화상이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호흡기 질환, 특히 과도한 점액 분비와 관련있는 질환, 예를 들어 만성 폐색성 기도 질환, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭성 섬유증 및 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 기관지경련의 치료; 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 건선, 섬유조직염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 소양증 및 일광화상의 치료; 및 알레르기성 질환, 예를 들어 습진 및 비염의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 질환 및 위장(GI)관의 질환을 포함한 위장(GI) 질환, 예를 들어 궤양성 대장염, 크론(Crohn) 병 및 과민성 대장 증후군의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 급성, 지연 또는 예기 구토를 포함한 구토, 예를 들어 화학요법, 방사선조사, 독소, 임신, 전정 질환, 이동, 외과수술, 편두통, 및 두개내 압의 변동에 의해 유도된 구토의 치료에 특히 유용하다. 가장 특히, 화학식 I의 화합물은, 암 화학요법에 통상적으로 사용되는 것을 포함한 항신생물성(세포독성)제 및 예를 들어 암 치료에서 방사선 요법을 포함한 방사선조사에 유도된구토의 치료; 및 수술 후 구역 및 구토의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물의 탁월한 약리학적 프로파일은 이들을 저 용량 치료에 사용할 기회를 제공하여, 원치 않는 부작용의 위험을 최소화한다.
과량의 타치키닌과 관련된 상태의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 1일당 약 0.001 내지 50mg/kg, 특히 1일당 약 0.01 내지 약 25mg/kg, 예를 들어 약 0.05 내지 10mg/kg이다.
예를 들어, 통증 지각의 신경전달과 관련된 병리상태의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 1일당 약 0.001 내지 25mg/kg, 바람직하게는 1일당 약 0.005 내지 10mg/kg, 특히 1일당 약 0.005 내지 5mg/kg이다. 당해 화합물은 1일당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일당 1 또는 2회 섭생으로 투여될 수 있다.
구토의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 1일당 약 0.001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 1일당 약 0.005 내지 5mg/kg, 특히 1일당 0.01 내지 3mg/kg이다. 당해 화합물은 1일당 1 내지 4회 요법으로, 바람직하게는 1일당 1 또는 2회 요법으로 투여될 수 있다.
정신 질환의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 1일당 약 0.001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 1일당 약 0.005 내지 5mg/kg, 특히 1일당 0.01 내지 3mg/kg이다. 당해 화합물은 1일당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일당 1 또는 2회 섭생으로 투여될 수 있다.
임의의 치료시 사용에 필요한 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물 또는 조성물뿐 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라서 다양할 것이고 궁극적으로 담당 주치의의 자유재량일 것이라는 점을 이해할 수 있다.
일반 방법 (A)에 따라서, A가 NR9이고 B가 CH2인 화학식 Ⅰ의 화합물을 적합한 촉매의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 테트라하이드로피리디닐 잔기를 환원하고, 또한 경우에 따라 벤질 잔기를 제거하거나 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용하는 적합한 촉매는 올레핀 복분해를 개시하는 임의의 촉매 또는 다성분 촉매 시스템을 포함한다. 바람직한 촉매는 단일 성분 금속 카르벤 착체가다. 특히 바람직한 촉매는,및를 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 촉매는 그루브스(Grubbs) 촉매로도 지칭되는 RuCl2(PCy3)2=CHPe이다. 상기 촉매 및 이의 용도는, 예를 들어, 문헌[참고 : Bazan et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 6899 및 여기서 언급된 참고; Nguyen et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 3974; Nguyen 및 Grubbs, J. Organomet. Chem., 1995, 497, 195; Schwab et al., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1995, 34, 2039; Schwab et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 110; Grubbs 및 Chang, Tetrahedron, 1998, 54, 4413]에서 기술되어 있다.
상기 반응에서 사용하기에 적합한 유기 용매는 할로겐화된 탄산수소, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 포함한다.
반응은 편의상 실온에서 가압하에, 예를 들어 약 20℃에서 수행한다.
테트라하이드로피리디닐 잔기의 환원은 통상적인 방법, 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에, 알코올, 예를 들어, 메탄올과 같은 적합한 용매속에서 촉매적 수소화에 의해서 수행할 수 있다. 상기 조건은 또한 편의상 통상적인 방법을 사용하여 치환될 수 있는 벤질 잔기(R9)를 제거할 수 있다.
다른 일반 공정(B)에 따라서, A가 NR9이고 B가 결합인 화학식 Ⅰ의 화합물을 환원 조건하에, 예를 들어, 보란 또는 보란 테트라하이드로푸란 착체의 존재하에서 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킨 후, 과산화수소 및 염기(예: 수산화나트륨)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 편의상 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 같은 용매속에서 수행한다.
경우에 따라, 벤질 잔기(R9)는 상기 기재된 바와 같이 제거할 수 있다.
또 다른 반응식(C)에 따르면, A가 NR9이고 B가 O인 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 화학식 R9NH2의 아민을 반응시킨 후, 보로하이드라이드, 예를 들어, 시아노수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제를 사용하여 케토 작용기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 편의상 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 용매속에서 수행한다.
또 다른 반응식 D에 따르면, A가 O이고 B가 NR5인 화학식 I의 화합물은, 환류와 같은 승온에서 적합한 탈수화 조건하에, 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중의 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트를 사용하거나, 대안으로 편의상 실온 내지 80℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매중의 피리딘 또는 트리에틸아민중의 메탄설포닐 클로라이드 또는 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 V의 화합물의 반응으로 제조할 수 있다.
또 다른 반응식 E에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을, 바람직하게는 AmberlystTM15와 같은 수지 촉매 및 3Å 분자체의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)와 같은 적합한 용매 속에서 편의상 실온에서 수행하는 것이 편리하다.
또 다른 일반 공정(F)에 따르면, R6이 메틸 또는 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물은, 화학식 VIII의 화합물을 (a) (R6이 메틸인 경우) 에스테르(예: 에틸 아세테이트)와 같은 적합한 용매 속에서 촉매적 수소화 조건(예: H2, 탄소상 Pd(OH)2)하에 또는 (b) (R6이 하이드록시메틸인 경우) 환원 조건(예: 보란 또는 BH3, THF)하에 반응시킨 다음, 편의상 에테르(예: 테트라하이드로푸란)과 같은 용매 속에서 과산화수소 및 염기(예: 수산화나트륨)으로 처리하여 제조할 수 있다.
적합한 공정의 추가의 상세한 설명은 후술하는 실시예에서 찾아볼 수 있다.
화학식 II의 화합물은 알릴 할라이드(예: 알릴 브로마이드)로 N-알킬화시켜 상기 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다. 당해 반응은 바람직하게는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 및 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 수행한다. 반응은 편의상 실온 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
화학식 III의 화합물은, 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)와 같은 적합한 용매 속에서 벤질아민과 반응시켜 화학식 IX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 염기성 알루미나를 사용하여 염기화시킨 다음, 반응 혼합물을 여과하여 증발시키고, 잔사를 에테르(예: 테트라하이드로푸란)와 같은 적합한 용매에 용해시킨다. 에테르(예: 디에틸 에테르)와 같은 적합한 용매의 존재하에 그리냐르 시약(예: 알릴 마그네슘 브로마이드)와 같은 적합한 알킬화 시약과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득한다.
화학식 IX의 화합물은, 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 또는 알콜(예: 메탄올) 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 속에서 저온(예: -60 내지 -100℃)에서 오존을 사용하여 오존 첨가분해 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이렇게 형성된 중간체 오존화물은 분리시킬 필요가 없으며, 대신에 적합한 환원제(예: 디메틸 설파이드, 트리메틸 포스파이트 또는 티오우레아)를 사용하여 분해시킨다.
화학식 X의 화합물은 통상의 방법, 예를 들어, 상기 일반 공정(E)의 방법을 사용하여, 예를 들어, 국제 공개공보 제WO 00/56727호에 기재된 공지된 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은, 수소화물(예: 수소화나트륨)와 같은 적합한 환원제의 존재하에 에테르(예: 테트라하이드로푸란)와 같은 적합한 용매 속에서 승온(예: 60 내지 100℃)에서 알릴 알콜과 반응시킨 다음, 제2 단계로서, 예를 들어, 온화한 산화제(예: 데스-마틴 퍼요오디난)를 사용하여 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)와 같은 적합한 용매 속에서 편의상 실온에서 산화 반응시킴으로써 화학식 XI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 과산(예: m-클로로퍼벤조산)을 사용하여 에폭시화 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조할 수 있다. 당해 반응은 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 등의 용매 속에서 편의상 실온에서 수행한다.
화확식 V의 화합물은 화학식 R9NHCH2CH2OH의 적합한 아민과 반응시킴으로써 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 당해 반응은 편의상 알콜, 예를 들어, 메탄올)과 같은 용매속에서 승온에서, 예를 들어, 용매의 환류 온도에서 수행한다.
화학식 VI의 화합물은 알콜, 예를 들어, 에탄올과 같은 용매 속에서 염화세륨 육수화물과 같은 전이 금속 촉매의 존재하에 수소화붕소나트륨과 같은 통상의조건을 사용하거나, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 DiBAL을 사용하여 화학식 XII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 상기한 바와 같은 다양한 방법을 사용하여 화학식 XIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 톨루엔, 피리딘 또는 테트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합물과 같은 용매속에서 디메틸티타노센과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 L-실렉트라이드(Selectride)TM(리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드)와 반응시킨 다음, 화학식 XV의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
위의 화학식 XV에서,
Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다.
화학식 VII 및 XV의 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 사용가능한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 화합물을 제조하기 위해, 당해 기술분야의 숙련가에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여, 상기한 일반적인 방법을 적용할 수 있을 것으로 사료된다. 특히, 화학식 I의 화합물은 N-알킬화 또는 O-알킬화, 산화 또는 환원과같은 통상의 합성 기술을 사용하여 화학식 I의 화합물로 추가로 상호전환시킬 수 있다. 이러한 반응은 하기 실시예에 설명되어 있다.
모든 상기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자에서 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재되어 있는 바와 같은 통상적인 보호 그룹을 사용하여 성취될 수 있다. 보호 그룹은 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 예시된 화합물은 국제 특허 명세서 제WO 93/01165호의 36 내지 39페이지에서 기재되어 있다. 상기 화합물들은 상기 시험 방법에서 100nM 미만의 NK1수용체에서의 IC50으로 활성인 것으로 밝혀졌다.
다음 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명하는데 사용된다.
설명 1
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-비닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란 및
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-비닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란
디클로로메탄(10mL) 중의 (±)3,4-트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4-비닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란-2-올[참조: PCT 공개 제WO 00/5672호의 45페이지; 48.8g, 0.219mmol] 및 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄올(50g, 0.203mol)의 락톨 이성체의 혼합물 용액을 0℃에서 72시간 동안 AmberlystTM15 수지(10g) 및 3Å 분자체(15g)와 함께 교반한다. 용액을 여과하고, 증발 건조시킨 다음, 잔사를 실리카 겔상에서 (이소헥산중의 디클로로메탄의 양을 10 내지 20%로 증가시켜 용출시키면서) 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
이성체 1(12.8g)-(2R,3S,4R,8R) 3,4-트랜스-2,3-시스(가장 초기에 용출되는 이성체):1H NMR(400MHz, CDCCl3) δ 1.46 (3H, d J 6.6Hz), 1.67-1.78(1H, m), 1.82(1H, d J 13.3Hz), 2.70(1H, dd J 12.OHz 및 3.2Hz), 3.05-3.14(1H, m), 3.76(1H, dm J 11.2Hz), 4.05(1H, td J 10.9Hz 및 2.8Hz), 4.44 (1H. d J 3.2Hz), 4.86-4.91 (2H, m), 4.96(1H, d J 16.2Hz), 5.48(1H, m), 6.97 (2H, 외견상 t J 8.7Hz), 7.15 (2H, m), 7.20 (2H, s), 7.62(1H, s).
이성체 2 및 이성체 3(16g) 및
이성체 4(12.4g)-(2R,3R,4S,8R) 3,4-트랜스-2,3-트랜스(마지막에 용출되는 이성체):1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, d J 6.6Hz), 1.69 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.51 (1H, dd J 11.6Hz 및 8.3Hz), 3.57(1H, m), 4.13(1H, dt J 11.8Hz및 3.0Hz), 4.16(1H, d J 8.2Hz), 4.79 (2H, m), 4.96(1H, q J 6.6Hz), 5.45(1H, m), 6.90- 7.00 (4H, m), 7.19 (2H, s), 7.68(1H, s).
설명 2
(2R,3R,4R,8R)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-포밀-3,4,5,6-테트라하이드로피란
메탄올(15ml) 및 디클로로메탄(15ml) 속에 용해된 (2R,3R,4S,8R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-비닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 4, 설명 1; 2g)의 냉각 용액(-80℃)을 이 용액이 청색으로 변할 때까지 오존 버블링시킨다. 용액을 산소에 이어 질소로 퍼징한 후, 디메틸 설파이드(3ml)를 가하고, 이 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 (이소헥산 중의 10% 및 20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서) 정제하여, 표제 화합물을 정치시 결정화되는 오일로서 수득한다.
설명 3
(2R,3R,4R,8R,10R 및 10S)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-((l-벤질아미노)부트-3-에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
디클로로메탄(5ml) 중의 (2R,3R,4R,8R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-포밀-3,4,5,6-테트라하이드로피란(설명2; 0.44g) 및 벤질아민(102mg)의 혼합물에 염기성 알루미나(0.3g)를 가한다. 30분 후, 당해 용액을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 증발된 후의 잔사를 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해시키고, 이 용액을 디에틸 에테르(1M, 5ml) 및 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 알릴 마그네슘 브로마이드의 냉각된(-20℃) 용액에 가한다. -20℃에서 30분 후, 당해 용액에 포화 염화암모늄을 가하여 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조(MgS04) 및 증발 건조시킨 후, 잔사를 실리카 겔상에서 (이소헥산중의 에틸 아세테이트의 농도(10%, 20%, 30%)를 증가시켜 용출시시키면서) 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을1H NMR에 의해 확인된 C-10 에피머의 (3:2) 혼합물로서 수득한다. MS m/z 596(M+H)
설명 4
(2R,3S,4S,8R,1OR 및 10S)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-((1-벤질아미노)부트-3-에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
표제 화합물을 설명 2와 설명 3에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 설명 1의 이성체 1(3,4-트랜스, 2,3-시스 이성체)로부터,1H NMR에 의해 확인된 C-10 에피머(약 1:1)의 혼합물로서 제조한다. MS m/z 596(M+H)
설명 5
(2R,3R,4R,8R,1OR 및 10S)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-((1-(N-벤질-N-알릴)아미노)부트-3-에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
설명 3에서 제조한 화합물(0.345g)을 알릴 브로마이드(0.332ml) 및 탄산칼륨(0.9g)으로 실온에서 72시간 동안, 60℃에서 5시간 동안, 그리고 100℃에서 12시간 동안 처리한다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 용액을 물(5회)로 세척한 다음, 포화 염수로 세척하고 건조(MgS04)시킨다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔상에서 이소헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 에피머의 혼합물(1H NMR에 의해 확인된 바에 따르면 약 1:1)로서 수득한다. MS m/z 636 (M+H).
설명 6
(2R,3R,4R,8R,10R 및 10S)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
아세토니트릴(2.5ml) 중의 (2R,3R,4R,8R)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-포밀-3,4,5,6-테트라하이드로피란(설명 2; 400mg, 0.862mmol)의 용액을 알루미나(1.20g)에 이어서 벤질아민(98.6㎕ 0.905mmol)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과에 의해 알루미나를 제거한다. 인듐(III)트리플루오로메탄설포네이트(3mol%, 14.5mg, 25.9nmol)를 가한 다음, 1-메톡시-3-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔(250 ㎕, 1.29mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(40ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 40ml)로 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgS04)시키고 진공하에 증발시켜 조 오일(433mg)을 수득한다. 당해 물질을 헥산 중의 40 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단일 이성체(307mg, 57%)로서 수득한다.1H NMR (360 MHz,CDCl3) δ1.38(3H, d, J 6.6 Hz), 1.79-1.88(2H,m), 1.91-1.97(1H,m), 2.03-2.09(1H,m), 2.55-2.62(1H,m), 2.83(1H,dd,J 11.7 Hz 및 7.9 Hz),3.33(1H,d,J 8.7 Hz), 3.44(1H, dt, J 11.6 Hz 및 J 3.5 Hz), 3.99(1H, d, J 7.9 Hz), 4.11-4.14(1H,m), 4.20(1H, d, J 14.9 Hz), 4.38(1H, d, J 14.9 Hz), 4.89-4.97(2H,m), 6.91-6.93(2H,m), 7.00-7.07(3H,m), 7.11-7.14(4H,m), 7.26-7.28(3H,m), 7.67(1H,s); m. s. (ES+), 622 (M++H),364 (M+-257).
실시예 1
(2R,3R,4R,8R,lOR/S) 2-(1-(1-(3,5-비스트리플루오로메틸) 페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1); 및
실시예 2
(2R,3R,4R,8R,10S/R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
디클로로메탄(50ml) 중의 에피머성 (2R,3R,4R,8R,10R 및 10S) 2-(1-(1-(3,5비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-((1-(N-벤질-N-알릴)아미노)부트-3-에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(설명 5; 0.247g)의 혼합물의 용액에 비스(트리사이클로헥실포스피노)벤질리딘 루테늄(IV) 디클로라이드(그루브스 촉매, 0.016g)를 가한다. 15분 후, 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 (디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키면서) 크로마토그래피하여, 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란의 2개의 분리된 이성체를 수득한다.
실시예 1(이성체 1) 유리 염기 -1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.35(3H, d J 6.6Hz), 1.5(1H,m), 1.77 (2H,m), 1.95(1H, m), 2.05(1H, m), 2.71(1H, dd J 9.8Hz 및 7.4Hz), 2.80(lH, m), 2.93(1H, d 18.4Hz), 3.07(1H, d 18.4Hz), 3.49(1H,td J 11.4Hz 및 2.32Hz), 3.52(1H, d J 13.6Hz), 3.60(1H, d J 13.7Hz), 4.11(1H,m), 4.17(1H, d J 7.04Hz), 4.90 (1H q J 6.7Hz), 5.45(1H, dm J10.1Hz), 5.55(1H, dm J 10.2Hz), 6.91(2H, 외견상 t J 8.6Hz), 7.08(2H, dd J 8.6 및 5.5Hz),7.22(2H,s), 7.23-7.31(5H, m), 7.67(1H, s). MS m/z 608(M+H)
당해 하이드로클로라이드 염은 디에틸 에테르 중의 1M HCl을 가하고 고체로 고화시켜 형성시킨다.
실시예 2(이성체 2) 유리 염기 -
당해 하이드로클로라이드 염은 디에틸 에테르 중의 1M HCl을 가하고 고체로 고화시켜 형성시킨다.
실시예 3
(2R,3R,4R,8R,1OR 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1)
메탄올 속에 용해된 이성체 1(실시예 1; 134mg)의 하이드로클로라이드 염의 용액을 10% 탄소상 팔라듐(40mg)의 존재하에 40psi에서 72시간 동안 수소화시킨다. 당해 용액을 여과하고 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트 중의 잔사 용액을 10% 탄산칼륨으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 생성물을 실리카 겔상에서 메탄올:수성 알루미나:디클로로메탄(10:0.4:90) 용액을 1%, 2% 및 4%로 함유한 디클로로메탄의 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한다.
생성물을 이소헥산으로부터 HCl 염으로서 결정화시켜서, 표제 화합물을 수득한다.1H NMR (360MHz, CD3OD d4) δ1.35(4H, d J 6.6Hz), 1.48-1.68(4H, m), 1.78(3H, m), 2.22(1H, tm J 12.2Hz), 2.64(1H, d J 10.4Hz), 2.75(2H, dd J 12.2Hz 및 8.5Hz), 3.35(1H, d J 12.4Hz), 3.66(1H, td J 11.8Hz 및 1.6Hz), 4.18(1H, dd J 11.8Hz 및 3.1Hz), 4.33(1H, d J 8.0Hz), 5.02(1H, 외견상 q J 6.5Hz), 7.01 (2H, 외견상 t J 8.7Hz), 7.22(2H, dd J 8.7Hz 및 5.5Hz), 7.32(2H, s), 7.74(1H, s). MS m/z 520(M + H).
실시예 4
(2R,3R,4R,8R,1OS 또는 10R)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
실시예 2로부터의 이성체 2를 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, MeOD d4) δ1.21(lH, m), 1.33(3H, d J 6.6Hz), 1.48(1H,qd J 12.3Hz 및 2.1Hz), 1.56-1.70(3H, m), 1.77(1H, 광폭 d J 14.7Hz), 1.91 (2H, 광폭 외견상 t J 15.2Hz), 2.21-2. 29(1H, m), 2.55(1H, dt J 12.3Hz 및 2.4Hz), 2.63(1H, dd J 11.8Hz 및 8.1Hz), 2.80(1H, td J 12.8Hz 및 3.2Hz), 3.28(1H, 광폭 d), 3.61-3.68(1H, m), 4.17(1H dt J 11.3Hz 및 2.6Hz), 4.36(1H, d J 8.1Hz), 5.02(1H, q J 6.6Hz), 7.01 (2H, 외견상 t J 8.7Hz), 7.17(2H, dd J 8.4Hz 및 5.3Hz), 7.32(2H, s), 7.75(1H, s).
실시예 5
(2R,3R,4R,8R,1OR 또는 10S)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1) 및
실시예 6
(2R,3R,4R,8R,10S 또는 10R)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
(a): 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 에피머성 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-((1-벤질아미노)부트-3-에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(설명 3; 0.39g)의 혼합물의 냉각된 용액(-20℃)에 1M 보란 테트라하이드로푸란 착체(2ml, 2mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 27% 과산화수소(0.lml)를 함유한 1M NaOH(20ml)를 서서히 가한다. 20분 후, 물(20ml)을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 수성 중아황산나트륨으로 세척하고 MgS04로 건조시킨다. 증발 후, 메탄올 중의 잔사 용액을 탄산칼륨(0.3g)과 함께 72시간 동안 교반한다. 증발 후, 물과 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 상을 MgS04로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 (에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 용출시키면서) 크로마토그래피로 정제하여, 에피머 혼합물(2:1)로서 (2R,3R,4R,8R,lOR 및 10S)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-((1-벤질아미노)-4-하이드록시부틸)-3,4,5,6-테트라하이드로피란을 수득한다.
(b): 디클로로메탄(20ml)중의 단계(a)의 에피머(249mg), 트리페닐포스핀(159mg)과 삼브롬화 탄소(202mg)의 혼합물 용액을 환류하에 30분 동안 가열한다. 냉각된 용액을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트와 수성 탄산칼륨을 가한다. 유기 상을 MgS04로 건조시키고 증발시킨 다음, 실리카 겔상에서 (헥산에 이어서 이소헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시키면서) 크로마토그래피로 정제하여 이성체 1(실시예 1)을 수득하고, 이소헥산 중의 10% 및 20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 정제하여 이성체 2(실시예 1)를 수득한다.
실시예 5(이성체 1) 유리 염기: MS m/z 596(M + H).
실시예 6(이성체 2) 디에틸 에테르로부터의 하이드로클로라이드 염: MS m/z 596(M + H).
실시예 7
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1)
(2R,3R,4R,8R,1OR)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란 이성체 1(실시예 5; 130mg)을 디클로로메탄(5ml)을 가하고 디에틸 에테르중의 1M HCl을 가한 다음, 증발시켜 이의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 메탄올(20ml) 속에 용해된 잔사 용액을 10% 탄소상 팔라듐(30mg)의 존재하에 40psi에서 16시간 동안 수소화시킨다. 당해 용액을 여과하고 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 수성 탄산칼륨 사이에서 분배시킨다. 유기 상을 MgS04로 건조시키고 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 디클로로메탄과 0%, 10%, 20%, 40% 및 100% 디클로로메탄:메탄올:수성 알루미나(90:10:0.4)의 혼합물 용액으로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 오일 상태로 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ1.09-1.20(lH, m), 1.35(3H, d J 6.7Hz), 1.45-1.63(2H, m), 1.69 (1H, m), 1.74-1.86(1H, m), 1.92(1H, 매우 광폭 s), 2.66(1H, dd J 11.2Hz 및 8.4Hz), 2.72(2H, m), 2.84(1H, m), 3.52(1H, m), 4.15(2H, m & d J 8.4Hz), 4.93(1H, q J 6.3Hz), 6.93(2H, 외견상 t J 8.4Hz), 7.01 (2H, dd J8.4Hz 및 5.3Hz), 7.18(2H, s), 7.67(1H, s). MS m/z 506(M + H).
하이드로클로라이드 염은 디에틸 에테르로서 결정화시킨다.
실시예 8
(2R,3R,4R,8R,1OS 또는 10R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
(2R,3R,4R,8R,10S 또는 10R)2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란 이성체 2(실시예 6)를 출발 물질로 사용하여 실시예 7에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ1.36(3H, d J 6.3Hz), 1.40-1.50(1H, m), 1.52-1.60(3H, m), 1.70(1H, m), 1.87(1H, 매우 광폭 s), 2.08(1H, m), 2.48(1H dd J 11.9Hz 및 8.4Hz), 2.64-2. 74(2H, m), 2.83(1H, m), 3.53(1H, td J 11.9Hz 및 2. 1Hz), 4.16(2H, m&d J 8.4Hz), 4.93(1H, q J 6.7Hz), 6.94(2H, 외견상 t J 8.8Hz), 7.03(2H, dd J 8.4Hz 및 5.3Hz), 7.16(2H, s), 7.67(1H, s). MS m/z 506(M + H).
실시예 9
(2R,3S,4S,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1); 및
실시예 10
(2R,3S,4S,8R,10S 또는 10R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
(a) 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 에피머성 (2R,3S,4S,8R,10R 및 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-((1-벤질아미노)부트-3-에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(설명 4; 0.39g)의 혼합물의 냉각된(-20℃) 용액에 1M 보란을 가한다. 테트라하이드로푸란 착체(2ml, 2mmol). 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 27% 과산화수소(0.1ml)를 함유하는 1M NaOH(20ml)를 서서히 가한다. 20분 후, 물(20ml)을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 수성 중아황산나트륨으로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 증발시킨 후, 메탄올 중의 잔사 용액을 탄산칼륨(0.3g)과 함께 72시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 물과 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 (에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트중의 10% 메탄올로 용출시키면서) 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4S,8R,10R 및 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-((1-벤질아미노)-4-하이드록시부틸)-3,4,5,6-테트라하이드로피란을 C-10 에피머(2:1)의 혼합물로서 수득한다.
(b) 디클로로메탄(20ml)중의 단계(a)의 에피머(249mg), 트리페닐포스핀(150mg) 및 사염화탄소(202mg)의 혼합물 용액을 30분 동안 환류하에가열한다. 냉각된 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트와 수성 탄산칼륨을 가한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시킨 다음, 실리카 겔상에서 (헥산에 이어서 이소헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시키면서) 크로마토그래피로 정제하여 이성체 1(실시예 9)을 수득하고, 이소헥산 중의 10% 및 20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 이성체 2(실시예 10)를 수득한다.
실시예 9(이성체 1):1H NMR (360MHz,CDCl3) δ 1 43 (3H, d J 6.7Hz), 1.60 (3H, m), 1.72(1H, 광폭 d J 13.3Hz), 1.96(1H, m), 2.11 (2H, m), 2.49 (1H 광폭 t J 11.9Hz), 2.77 (2H, m), 3.05 (2H, m +d J14Hz), 3.68(1H, d J 13.6Hz), 3.83 (1H, dd J 11.2Hz 및 4.2Hz), 4.03(1H, td J 10.9Hz 및 2.4Hz), 4.39(1H, d J 3.2Hz),4. 86(1H, q J 6.3Hz), 6.97 (2H, 외견상 t J 8.4Hz), 7.1-7. 33 (9H, m), 7.60(1H, s). MS m/z 596(M+H).
실시예 10(이성체 2): MS m/z 596 (M+H).
실시예 11
(2R,3S,4S,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1)
실시예 9의 생성물을 실시예 3에 기재한 과정과 유사한 과정으로 수소화하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.37(1H, m), 1.46 (3H, d J 6.7Hz), 1.49-1. 57(lH, m), 1.52-1. 79 (4H, m), 2.44(1H, m), 2.71-2. 80 (2H, m), 2.85-2. 92 (2H, m), 2.80 (1H. dm J 10.8Hz), 4.02(1H, td J 10.9Hz 및 4.5Hz), 4.39(1H, d J 3.1Hz), 4.89(1H, q J 6.7Hz), 6.99 (2H, 외견상 t J 8.8Hz), 7.22-7. 26 (4H, m), 7.61(1H, s).
실시예 12
(2R,3S,4S,8R,10S 또는 10R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
실시예 10의 생성물을 실시예 3에 기재한 과정과 유사한 과정으로 수소화하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(360MHz, CDCCl3) δ 1.42(1H, m), 1.46 (3H, d J 6.3Hz), 1.49-1. 69 (2H, m), 1.85 (1H 광폭 d J 12.9Hz), 2.04 (2H, 매우 광폭 s), 2.64(1H, dd J 11.9Hz 및 2.8Hz), 2.73 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.79(1H, dd J 11.2Hz 및 3.9Hz),4.04(1H, td J 10.9Hz 및 2.1Hz), 4.36(1H, d J 2.8Hz), 4.88(1H, q J 6.7Hz), 7.00 (2H, 외견상 t J 8.8Hz), 7.21 (2H, s), 7.22-7. 3 (2H, m), 7.62(1H, s). MS m/z 506 (M+H).
실시예 13
(2R,3S,4S,8R,10R 또는 S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1); 및
실시예 14
(2R,3S,4S,8R,10S 또는 R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
에피머성 (2R,3S,4S,8R,10R 및 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4((1-N-벤질아미노)부트-3-에닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(설명 4)의 혼합물을 (설명 5에 기재한 바와 유사한 공정으로) N-알릴화하고, (실시예 1에 기재한 바와 유사한 공정으로) 그루브스 촉매로 환화시켜, (2R,3S,4S,8R,10R/S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로피리딘-2-일)-(3,4,5,6-테트라하이드로피란을 크로마토그래피에 의해 분리되는 혼합물로서 수득한다.
이성체 1: -1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, d J 6.7Hz), 1.61 (2H,매우 광폭 s), 1.73(1H, qd J 13.OHz 및 5.2Hz), 2.27 (1H 광폭 d J 14.3Hz), 2.55(1H, m), 2.64(1H, dd J 13.9Hz 및 7.0Hz), 2.87(1H, dd J 11.6Hz 및 3.5Hz), 2.93 (1H, d J18Hz), 3.08(1H, d18Hz), 3.49(1H, d J 13.6Hz), 3.64(1H, d J 13.7Hz), 3.75 (1H, ddd J 11.2Hz, 4.8Hz 및 1.8Hz), 3.97(1H, td J 10.8Hz 및 2.1Hz), 4.34(1H, d J 3.2Hz), 4.86(lH, q J 6.7Hz), 5.47(1H, d J 10.2Hz), 5.58(1H, d J 10.2Hz), 6.97 (2H, 외견상 t J 8.8Hz), 7.18 (2H, s), 7.21-7. 30 (7H, m), 7.62(1H, s).
이성체 2: -1H NMR (360MHz, CDCl3) 8 1 46 (3H, d J 6.7Hz), 1.73-1. 90 (2H, m), 1.95(1H, 광폭 d J 13.0Hz), 2.16(1H, m), 2.36(1H, m), 2.54(1H, 광폭 d J 16.9Hz), 2.80(1H, dd J 11.9Hz 및 3.2Hz), 3.09(1H, m+d J 12.6Hz), 3.18(1H, tm J 12.3Hz), 3.77(1H, dd J 11.3Hz 및 3.2Hz), 3.97)1H, td J 12.3Hz 및 2.1Hz), 4.31 (1H, d J 13.0Hz), 4.38(1H, d J 3.1Hz), 4.88(1H, q J 6.3Hz), 5.45(1H, 광폭 d J 9.9Hz), 5.60(1H, 광폭 d J 9.5Hz), 7.0 (2H, 외견상 t 8.8Hz), 7.19 (2H, s), 7.20- 7.40 (7H, m), 7.62(1H, s).
(2R,3S,4S,8R,10R/S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1)을 실시예 3에 기재한 바와 유사한 공정으로 수소화하여 (2R,3S,4S,8R,10R/S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(실시예 13)을 수득한다 :
하이드로클로라이드 염 : MS m/z 520(M+H).
유사하게, (2R,3S,4S,8R,10S/R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)를 실시예 3에 기재된 바와 유사한 과정에 의해 수소화하여 (2R,3S,4S,8R,10S/R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(실시예 14)을 수득한다 :
실시예 15
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 C10 에피머성 (2R,3R,4R,8R,10R 및 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-트리플루오로페닐)-4-(N-벤질-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(설명 6, 206mg, 0.331mmol)의 혼합물의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드(0.50㎖, 테트라하이드로푸란 중의 1M 용액, 0.50mmol)을 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 계속 교반한다. 용액을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음 에탄올(2㎖) 중의 수소화붕소나트륨(25.0mg, 0.662mmol)을 가하고 추가로 16시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 물(0.5㎖)로 급냉시킨 다음, 에탄올(1.4㎖)과 수산화칼륨(24.1mg, 0.430mmol)을 첨가한다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과산화수소(167㎕, 1.5mmol, 물 중의 27% w/w)로 처리한 다음, 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르(20㎖)에 용해시키고 물(10㎖)과 포화 염수(2 ×10㎖)로 세척한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물(152mg)을 수득한다. 상기 물질을 실리카상에서 디클로로메탄 중의 2 내지 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 에피머성 알콜의 혼합물(126mg, 61%)을 수득한다.
분취량(17.0mg)을 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:1)로 용출시키면서 분취용 t.l.c.로 정제하여 표제 화합물의 보다 극성이 큰 이성체(5.6mg, 33%)를 수득한다.1H NMR (360 MHz,CDCl3), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41-1. 72 (5H, br), 1.82-1. 98 (3H, m), 2.11-2. 13(1H, br), 2.68-2. 71(1H, m), 2.91-2. 96 (2H, m), 3.41-3. 47(1H, m), 3.50-3. 57(1H, m), 4.10(1H, d, J = 7.7 Hz), 4.17-4. 23(2H, m), 4.91(1H, q, J = 6.7 Hz), 6.95 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.02-7. 06 (2H, m), 7.18-7. 31 (7H, m), 7.67(1H, s); m. s.(ES+), 626(M++H), 368 (M+-257).
실시예 16
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1) 및
실시예 17
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
에탄올(9㎖) 중의 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(실시예 15, 107mg, 0.172mmol, C4' 이성체의 ~1:1 혼합물)을 에테르성 염산(1M, 515㎕, 0.515mmol)으로 처리한 다음, 10% 탄소상 팔라듐(15mg)으로 처리한다. 혼합물을 수소 대기하에 48psi에서 1.5시간 동안 진탕시킨다. 셀라이트TM를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 생성물(107mg)을 수득한다. 조 물질을 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:1)로 용출시키면서 분취용 t.l.c.로 정제하여2가지 알콜 에피머를 수득한다.
실시예 16(이성체 1; 시스)(15.4mg, 17%).1H NMR (360 MHz,CDCl3) δ 1.13-1.29 (2H, m), 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.53-1.57(1H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.74-1.78(1H, m), 1.83-1.91(1H, m), 2.09(1H, d, J 11.8 Hz), 2.20(1H, dt, J 12.7 Hz 및 J 2.3 Hz), 2.75(1H, dd, J 11.9 Hz 및 J 8.4 Hz), 2.97-3.02(1H, m), 3.30- 3.37(1H, m), 3.57-3.65(1H, m), 4.11-4.34(1H, m), 4.33(1H, d, J 8.4 Hz), 5.00(1H, q, J 6.6 Hz), 6.93 (2H, t, 8.7 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.32 (2H, s), 7.73(1H, s); MS m/z(ES+), 536(M++H), 278 (M+-257).
실시예 17(이성체 2; 트랜스)(12.4mg, 13%).1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.51-1. 69 (6H, m), 1.74-1.82(1H, m), 2.63-2.78 (4H, m), 3.56-3.63(1H, m), 4.01-4.02(1H, m), 4.09-4.14(1H, m), 4.32(1H, d, J 8.4 Hz), 4.99(1H, q, J 6.6 Hz), 6.92 (2H, t, J 8.7 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.32 (2H, s), 7.73(1H, s);) ; MS m/z(ES+), 536(M++H), 278 (M+-257).
실시예 18
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스 4-하이드록시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1)
디클로로에탄(2㎖) 중의 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(실시예 16(이성체 1); 21.0mg, 0.036mmol)의 용액을 포름알데히드(284㎕, 3.6mmol, 38% 수용액)로 처리한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(68.7mg, 0.324mmol)으로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(3㎖)과 포화 수성 탄산수소나트륨(3㎖) 사이에 분배시킨다. 유기 상을 본드-엘루트(Bond-ElutTM) 카트리지에서 분리한 다음, SCX 카트리지에서 정제한다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(12mg,62%)을 수득한다.1H NMR (360 MHz,CD30D) δ 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.36-1.54 (3H, m), 1.68-1.79 (4H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.71-2.74(1H, m), 2.89(1H, dd, J 12.3 Hz 및 J 8.0 Hz), 3.22-3. 31(1H, m), 3.59-3.66(1H, m), 4.14-4.18(1H, m), 4.22(1H, d, J 8.0 Hz), 5.00(1H, q, J 6.6 Hz), 6.95 (2H, t, 8.7 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.31 (2H, s), 7.72(1H, s); MS m/z.(ES+), 550(M++H), 292 (M+-257).
실시예 19
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 2)
실시예 17(이성체 2; 2',4'-트랜스)을 출발물질로서 사용하여 실시예 18에 기재된 바와 유사한 과정에 의해 표제 화합물을 수득한다.1H NMR (360 MHz,CD30D) δ 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.47-1.51(1H, m), 1.61-1.80 (4H, m), 1.87-1.95(1H, m), 2.25-2.30(1H, m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.51(1H, m), 2.90(1H, dd, J 12.1 Hz 및 J 8.1 Hz), 3.30-3.31 (2H, m), 3.57-3.64(1H, m), 3.87 (1H, s), 4.09-4.20 (2H, m), 4.99(1H, q, J 6.6 Hz), 6.94 (2H, t, 8.7 Hz), 7.08-7.11 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.72(1H, s). MS m/z(ES+), 550(M++H), 292 (M+-257).
실시예 20
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-N-에틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 1)
환원성 알킬화에 아세트알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18에 기재된 바와 유사한 과정에 의해 표제 화합물을 수득한다. MS m/z 564(M+H).
실시예 21
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-메톡시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
(a) 디클로로메탄(3㎖) 중의 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(실시예 16; 0.23g, 0.43mmol)을 10% 수성 탄산나트륨(3㎖)으로 처리한 다음, 벤질 클로로포르메이트(73㎕)로 처리한다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 ×10㎖)으로 추출한다. 이어서, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스 N-벤질옥시카보닐-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(289mg)을 수득한다 :1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.35-1.54 (2H, m), 1.55 (3H, d J 5.0Hz), 1.56-1.80 (3H, m), 2.54(1H, m), 2.75(1H, m), 2.90(1H, m), 3.50(1H, m), 3.80-4.13 (3H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 4.86-4.91(1H, m), 5.12 (2H, s), 6.90 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.33 (7H, s), 7.69(1H, s).
b) 디메틸포름아미드(2㎖) 중의 단계(a)의 생성물(0.06g)을 광유(7mg) 중의 60% 수소화나트륨으로 처리하고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드(20㎕)를 가한다. 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 물(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)를 가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출한다. 이어서, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스 N-벤질옥시카보닐-4-메톡시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(50mg)을 수득한다:
c) 에탄올(4㎖) 중의 단계(b)의 생성물 용액(43.0mg, 0.063mmol)을 10% 탄소상 팔라듐(20mg)과 함께 40psi에서 3시간 동안 수소 대기하에 진탕시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트TM를 통하여 여과하고 진공하에 증발시켜 조 생성물(33mg)을 수득한다. 이를 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:1)로 용출시키면서 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10mg, 29%)을 수득한다.
실시예 22
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스 4-메톡시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스 4-하이드록시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란 하이드로클로라이드(실시예 18; 52.0mg, 0.089mmol)를 수소화나트륨(10.7mg, 광유중 60% w/w, 0.267mmol)으로 처리한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(5.6㎕, 0.089mmol)를 가하고, 혼합물을 추가로 64시간 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(5.6㎕, 0.089mmol) 추가분을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드(5.6㎕, 0.089mmol) 추가분 및 수소화나트륨(3.0mg, 광유중 60% w/w, 0.089mmol)을 가한다. 16시간 동안 추가로 교반한 후, 반응물을 물(40㎖)로 급냉시키고, 수성층을 디에틸 에테르(3×40㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 조 생성물(78mg)을 수득한다. 이를 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:1)로 용출시키면서 분취용 t.l.c.로 정제한 다음, SCX 카트리지를 통하여 정제하여 표제 화합물(2mg, 4%)을 수득한다.1H NMR (360 MHz,CD30D) δ 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.63-1.67(1H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.76-2.81(1H, m), 2.86-2.99 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.59-3.66(1H, m), 4.14-4. 19(1H, m), 4.22(1H, d, J = 8.0 Hz), 4.99(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.96 (2H, t, J =8.7 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.31 (2H, s), 7.73(1H, s); m. s.(ES+), 564(M++H), 306 (M+-257).
실시예 23
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시-4-메틸-1-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로푸란
a) 디클로로메탄(3㎖) 중의 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-N-벤질옥시카보닐-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(실시예 21a, 0.23g, 0.34mmol)을 디클로로메탄(80㎖)에 용해시키고, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(데스-마틴 퍼요오디난)(218mg)으로 처리하고, 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 포화 수성 중아황산나트륨(10㎖)로 처리한 다음, 15분 후에 포화 수성 중탄산나트륨(10㎖)으로 처리한다. 혼합물을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2×50㎖)으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질옥시카보닐-4-케토-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란을 수득한다:1H NMR (360MHz,CDC13) δ 1.55-1.69 (5H,m), 2.24(1H, m), 2.42 (3H, m), 2.72(1H, m), 3.60(1H, m), 3.95-4. 18 (2H, m), 4.22(1H, d J 5.8Hz), 4.60(1H, m), 4.85-4.90(1H, m), 5.14 (2H, m), 6.89 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.26-7.35 (7H, s), 7.69(1H, s).
b) 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 단계(a)로부터의 생성물(114mg, 0.171mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드(1.47㎖, 디에틸 에테르 중의 3M 용액)에 가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물(40㎖)과 에틸 아세테이트(40㎖) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2×40㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 탄산수소나트륨(50% 수성, 2×10㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 조 물질(100mg)을 수득하고, 이를 실리카상에서 헥산 중의 15 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질옥시카보닐-4-하이드록시-4-메틸피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(53mg, 64%)을 수득한다.1H NMR (360 MHz,CD30D) δ 1.03 (3H, s) 1.22-1.54 (8H, m), 1.68-1.71(1H, m), 2.55-2.65(1H, br), 2.68-2.76(1H, br), 3.01(1H, dt, J = 12.7 Hz 및 J = 3.5 Hz), 3.45-3.55(1H, br), 3.88-3.91(1H, m), 3.98-4.10(1H, br), 4.29-4.31(1H, m), 4.42(1H, d, J = 6.0 Hz), 4.90-5.00(1H, br), 5.13 (2H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.05-7.30 (2H, br), 7.28-7. 42 (5H, br), 7.48 (2H, s), 7.77(1H, s).
c) 에탄올(4㎖) 중의 단계(b)의 생성물(53mg, 0.077mmol)을 10% 탄소상 팔라듐(35mg)과 함께 50psi의 수소 대기하에 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트TM를 통하여 여과하고 진공하여 농축시켜 조 생성물(49mg)을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:1)로 용출시키면서 분취용 t.l.c.로 정제하여 표제 화합물(29mg, 69%)을 수득한다.1H NMR (360 MHz,CD30D) δ 0.91 (3H, s), 1.23-1. 29(1H, m), 1.33 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.37-1.50 (3H, m), 1.60-1. 64 (2H, m), 1.80-1.89(1H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.73-2.79(1H, m), 2.93-2.97(1H, m), 3.57-3.64(1H, m), 4.11-4.15(1H, m), 4.33(1H, d, J 8.4 Hz), 5.00(1H, q, J 6.6 Hz), 6.95 (2H, t, 8.7 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.32 (2H, s), 7.73(1H, s). MS m/z(ES+), 550(M++H), 292 (M+-257).
실시예 24
(2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-케토-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
에탄올(4ml) 중의 (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질옥시카보닐-4-케토-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(실시예 23a: 36.0mg, 0.054mmol)을 10% 탄소상 팔라듐(20mg)과 함께 2시간 동안 35psi에서 수소 대기하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 생성물(35mg)을 수득한다. 분취량(17mg)을 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:1)로 용출시키면서 분취용 t.l.c.로 정제하여 표제 화합물(7.0mg, 41%)을 수득한다. ).1H NMR (360 MHz,CD30D) δ 1.34 (3H, d, J 6.3 Hz), 1.56-1. 69 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.10-2.14(1H, m), 2.28-2.44 (3H, m), 2.84-2.90(1H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.14-4.17(1H, m), 4.30-4.37(1H, m), 4.75-4.93(1H, br), 5.01(1H, q, J 6.6 Hz), 6.93 (2H, t, J 8.9 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.33 (2H, s), 7.73(1H, s). MS m/z(ES+), 276(M+-257).
실시예 25
(2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-2-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란 및 (2R,3R,4R,8R,10R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-2-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
a) 디클로로메탄(75ml) 중의 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-비닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란(이성체 4, 설명 1; 1.17g, 2.5mmol)의 용액을 16시간 동안 25℃에서 교반한다. 용액을 여과하고, 포화 수성 중아황산나트륨(25ml), 포화 수성 중탄산나트륨(25ml) 및 염수(25ml)로 세척한다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 (2R,3R,4R,8R,10R 및 10S)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥시라닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란(1.2g)을 수득한다.1H NMR (360MHz,CDCl3) δ 1.37 (3H, d J 5.0Hz), 1.48- 1.64 (3H, m), 1.70(1H, dt J 11.8Hz 및 4.7Hz), 1.82(1H, m), 1.98(1H, dd J 4.7Hz 및 2.5Hz), 2.36-2.62 (2H, m), 2.65(1H, dd J 11.2Hz 및 9.7Hz), 3.52 (1H, dt J 9.OHz 및 2.5Hz), 4.16(1H, m) 4.21(1H, d J 8.6Hz), 4.96(1H, q J 6.5Hz), 6.91-7.00 (4H, m), 7.20 (2H, s), 7.68(1H, s).
b) 테트라하이드로푸란(75ml) 중의 단계(a)의 생성물(0.37g, 0.77mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 알릴 알콜(10ml)과 수소화나트륨(300mg)의 예비 혼합된 용액에 가하고, 72시간 동안 80℃에서 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔과 1회 공비혼합한다. 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨(75ml)과 에틸 아세테이트(75ml) 사이에 분배시킨다. 혼합물을 분리시키고, 유기 물질을 염수(25ml)로 세척한다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄(80ml) 속에 용해시키고, 데스-마틴 퍼요오디난(656mg)으로 처리하고, 25℃에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 포화 수성 중아황산나트륨(25ml)으로 처리한 다음, 15분 후, 포화 수성 중탄산나트륨(25ml)으로 처리한다. 혼합물을 분리시키고, 수용액을 디클로로메탄(2 ×50ml)으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 (이소헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(알릴옥시아세틸)-3,4,5,6-테트라하이드로피란(0.286g)을 수득한다.1H NMR (360MHz,CDCl3) δ 1.37 (3H, d J 5.7Hz), 1.72-1. 89 (2H, m), 3.05(1H, dd J 11.5Hz 및 8.3Hz), 3.05(1H, dd J 10.8Hz 및 4.3Hz), 3.59(1H, td J 11.5Hz 및 3.2Hz), 3.64(1H, s), 3.68(1H, s), 3.74(1H, dd J 12.6Hz 및 5.8Hz), 3.82(1H, dd J 12.9Hz 및 5.8Hz), 4.17(1H, m), 4.25(1H, d J 9.0Hz), 4.97(1H, q J 6.5Hz), 5.10- 5.15 (2H, m), 5.75(1H, m), 6.92 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.22 (2H, s), 7.69(1H, s).
c) 디클로로메탄:메탄올(1:1)(20ml) 중의 단계(b)의 생성물(0.29g, 0.53mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 용매의 푸른색 착색이 지속될 때까지 산소에 이어서 오존으로 플러싱한다. 이어서, 용액을 산소로 퍼징하고, 16시간에 걸쳐서 실온으로 가온시키기 전에 디메틸설파이드(280㎕)로 처리한다. 용액을 테트라하이드로푸란(2ml) 중의 2.0M 메틸아민으로 처리한 다음, 시아노수소화붕소나트륨(101mg)으로 처리한다. 이어서, 충분한 아세트산을 가하여 용액을 pH 5가 되게 하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨(75ml)과 디클로로메탄(75ml) 사이에 분배시킨다. 이어서, 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 (디클로로메탄 중의8% 메탄, 1% 암모니아로 용출시키면서) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이성체를 분취용 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득한다.
이성체 1:1H NMR (360MHz,CD30D) δ 1.57 (3H, d J 4.0Hz), 1.40(1H, m), 1.50- 1.62 (3H, m), 1.83(1H, dt J 11.8Hz 및 3.2Hz), 2.01 (3H, s), 2.32(1H, d J 12.2Hz), 2.63(1H, dd J 11.8Hz 및 8.3Hz), 2.99-3. 09 (2H, m), 3.16(1H, t J 11.5Hz), 3.36 (2H, m), 3.90(1H, dd J 11.2Hz 및 4.0Hz), 3.97(1H, d J 7.9Hz), 4.75(1H, q J 6.4Hz), 6.73 (2H, m), 6.86 (2H, m), 7.07 (2H, s), 7.49(1H, s).
이성체 2:1H NMR (360MHz,CD30D) δ 1.37 (3H, d J 6.8Hz), 1.50(1H, m), 1.63(1H, dt J 10.4Hz 및 2.9Hz), 1.78(1H, m), 2.04(1H, dt J 11.8Hz 및 3.6Hz), 2.11 (3H, s), 2.45-2. 61 (3H, m), 3.40(1H, t J 10.8Hz), 3.50(1H, t J 11.5Hz 및 2.2Hz), 3.56-3. 64 (2H, m), 3.79(1H, dd J 11.2Hz 및 2.9Hz), 4.10(1H, dd J 11.5Hz 및 2.5Hz), 4.28(1H, d J = 7.6Hz), 4.99(1H, q J 6.8Hz), 6.97 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.72(1H, s).
실시예 26
(2R,3R,4R,8R,10R 및 10S)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-2-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란
a) 메탄올(30ml) 중의 (2R,3R,4R,8R,10R 및 10S)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥시라닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란(실시예 25a; 0.50g, 1.05mmol)을 N-메틸아미노에탄올(83.8㎕, 1.05mmol)로 처리하고, 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 48시간 후, N-메틸아미노에탄올(41.8㎕, 0.523mmol)의 추가의 분취량을 가하고, 추가로 2시간 동안 환류시킨 후, N-메틸아미노에탄올(41.8㎕, 0.523mmol)을 다시 가한다. 16시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 황색 오일(651mg)을 수득한다. 상기 오일을 실리카 겔상에서 100% 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:1)로 용출시키면서 크로마토그래피시켜, (2R,3R,4R,8R,10R 및 10S)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-에틸아미노)-3,4,5,6-테트라하이드로피란을 이성체의 3:1 혼합물(540mg, 93%)로서 수득한다.1H NMR (360 MHz,CD30D), δ 1.33-1.35 (3H, m), 1.49-1.52(1H, m), 1.68-1.82(1H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.06 (3H, s), 2.13-2.32 (2H, m), 2.35-2.40 (3H, m), 2.80-2.85(1H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 3.58- 3.65(1H, m), 4.09-4.14(1H, m), 4.29-4.35(1H, m), 4.99-5.04(1H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m), [7.32 및 7.33] (2H, s), 7.73(1H, s); MS m/z(ES+) 576(M++Na) 554(M++H), 296 (M+-257).
b) 테트라하이드로푸란(75ml) 중의 단계(a)의 생성물(337mg, 0.609mmol)을 트리페닐포스핀(240mg, 0.914mmol)과 디에틸 아조디카복실레이트(144㎕, 159mg)으로 처리한 후 가열시켜 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 디클로로메탄(80ml)과 탄산수소나트륨(50% 수용액, 80ml) 사이에 분배시킨다. 수용액을 디클로로메탄(80ml)으로 추출한 후, 배합된 유기 물질을 건조시키고(MgSO4), 포화 염수(100ml)로 세척하고, 증발시켜 황색 오일(1.00g)을 수득한다. 조 오일을 디클로로메탄/메탄올/암모니아(360:8:1)로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 물질(420mg)을 수득하고, 이를 다시 실리카 겔상에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(270:8:1)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 여전히 불순한 물질(400mg)을 수득한다. 분취량(300mg)을 SCX 카트리지를 통해 정제한 다음, 디클로로메탄/메탄올/암모니아(180:8:1)으로 용출시키면서 분취용 t.l.c.로 정제하여 무색 고체(23mg)를 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 에테르성 염산(1M, 43㎕, 0.043mmol)으로 처리한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 속에서 분쇄시켜 표제 화합물을 이성체의 1:2 혼합물(16mg, 5%)로서 수득한다.1H NMR (360 MHz,CD30D), 1.33-1.35 (3H, m), 1.54-1.66(1H, m), 1.70-1.80(1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.21-2.37 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.72-2.96 (2H, m), 3.04-3.24 (2H, m), 3.38-3.69(1H, m), [3.83-3. 86 및 3.94-3.98] (1H, m), 4.06-4.15 (2H, br), [4.30-4.32 및 4.39-4.01] (1H, m), 4.99-5.05(1H, m), 6.93-7.00 (2H, m), [7.08-7.11 및 7.16-7.22] (2H, m), 7.31-7. 46 (2H, m), 7.74(1H, s); MS m/z(ES+), 536(M++H), 279 (M+-257+H).

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A는 NR9또는 O이고,
    B는 결합, CH, NR9또는 O이고, 여기서, CH2잔기의 수소원자 중의 하나 또는 둘 다는 R7및 R8중의 하나 또는 둘 다에 의해 치환될 수 있거나, CH2잔기의 수소원자 중의 하나는 인접한 탄소원자로부터의 수소원자와 함께 이중결합에 의해 치환되고,
    단, A가 O인 경우, B는 NR9이고,
    R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알콕시C1-4알킬, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다)이고,
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-6알콕시이고,
    R3은 수소, 할로겐 또는 플루오로C1-6알킬이고,
    R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C1-6알콕시, 하이드록시, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
    R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-6알콕시이고,
    R6은 수소, 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, CORe, CO2Re, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알콕시(여기서, Re는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다)이거나,
    이들이 동일한 탄소원자에 결합되는 경우, R7및 R8은 함께 =O, =CHCO2Ra, -O(CH2)mO-, -CH2O(CH2)p-, -CH2OCH2C(O)-, -CH2OCH2CH(OH)-, -CH2OCH2C(CH3)2-, -CH2OC(CH3)2CH2-, -C(CH3)2OCH2CH2-, -CH2C(O)OCH2-, -OC(O)CH2CH2-, -C(O)OCH2CH2-, -C(O)OC(CH3)2CH2-, -C(O)OCH2C(CH3)2-, -OCH2(CH2)p-, -OC(CH3)2CH2CH2-, -OCH2C(CH3)2CH2-, -OCH2CH2C(CH3)2-, -OCH2CH=CHCH2-, -OCH2CH(OH)CH2CH2-, -OCH2CH2CH(OH)CH2-, -OCH2C(O)CH2CH2-, -OCH2CH2C(O)CH2- 또는 화학식의 그룹이거나,
    이들이 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, R7및 R8은 함께 -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH(OH)-이거나,
    R7및 R8은 함께 융합 벤젠 환을 형성할 수 있거나,
    R7및 R8은 함께 이들이 결합된 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 환을 가로질러 C1-2알킬렌 브릿지를 형성하고,
    R9는 수소, 벤질, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환된 C2-4알킬이고,
    R10은 할로겐, C1-6알킬, CH2ORc, 옥소, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb은 위에서 정의한 바와 같고, Rc는 수소, C1-6알킬 또는 페닐이다)이고,
    R11은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 플루오로C1-4알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 1 또는 2이고,
    p는 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는CF3인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 불소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 메틸 또는 하이드록시메틸 그룹인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 하이드록시, 하이드록시에 의해 치환된 C1-2알킬, C1-4알콕시 또는 CO2Re(여기서, Re는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다)인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7및 R8이 동일 탄소원자에 결합된 화합물.
  11. 제10항에 있어서, B가 CH2이고, CH2잔기의 수소원자 둘 다가 R7및 R8에 의해 치환되어 화학식 CR7R8의 잔기를 형성하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    A1은 불소 또는 CF3이고,
    A2는 불소 또는 CF3이고,
    A3은 불소 또는 수소이고,
    A4는 불소 또는 수소이고,
    A5는 메틸이고,
    A, B, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제1항에 있어서,
    (2R,3R,4R,8R,10R/S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3S,4S,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3S,4S,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3S,4S,8R,10R 또는 S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-벤질-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-하이드록시-N-에틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-메톡시-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(시스-4-메톡시-N-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R 또는 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-케토-피페리딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10R) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-2-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란;
    (2R,3R,4R,8R,10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-2-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란 및
    (2R,3R,4R,8R,10R 및 10S) 2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-(4-플루오로페닐)-4-(N-메틸-3-모르폴리닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료요법에서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 타치키닌을 감소시키는 양의 제1항에 따르는 화합물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 과량의 타치키닌과 관련된 생리학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  18. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증 또는 염증, 편두통, 구토, 포진후 신경통, 우울증 또는 불안의 치료 또는 예방 방법.
  19. 과량의 타치키닌과 관련된 생리학적 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  20. 통증 또는 염증, 편두통, 구토, 포진후 신경통, 우울증 또는 불안의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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