ES2263803T3 - Derivados tetrahidropiranos y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents
Derivados tetrahidropiranos y su uso como agentes terapeuticos.Info
- Publication number
- ES2263803T3 ES2263803T3 ES02755343T ES02755343T ES2263803T3 ES 2263803 T3 ES2263803 T3 ES 2263803T3 ES 02755343 T ES02755343 T ES 02755343T ES 02755343 T ES02755343 T ES 02755343T ES 2263803 T3 ES2263803 T3 ES 2263803T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ethyl
- phenyl
- tetrahydropyran
- bis
- oxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 pyrrolidino, piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 43
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- MMSCIQKQJVBPIR-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MMSCIQKQJVBPIR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIGPOBMYPKFBY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(N)=N)C(OC)=CC=C21 RCIGPOBMYPKFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N carbanide;cyclopenta-1,3-diene;titanium(4+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Ti+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- SQKWGPOIVHMUNF-UHFFFAOYSA-K cerium(3+);trichloride;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ce+3] SQKWGPOIVHMUNF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N danishefsky's diene Chemical compound CO\C=C\C(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SWIOGPHKKZUDIC-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium(2+) Chemical compound Cl[Ru+2]Cl SWIOGPHKKZUDIC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que: A representa NR9 o O; B representa un enlace, CH2, NR9 o O, en la que uno o ambos átomos de hidrógeno en dicho resto CH2 puede ser reemplazado con uno o ambos de R7 y R8, o como alternativa, uno de los átomos de hidrógeno en dicho resto CH2 conjuntamente con un átomo de hidrógeno procedente de un carbono adyacente están reemplazados con un doble enlace; con la condición de que cuando A es O, en ese caso B es NR9; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1- 6, fluoroalquilo de C1-6, fluoroalcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7alquilo de C1-4, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de C1-4 substituido con alcoxi de C1-4, en la que Ra y Rb representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6 substituido con alcoxi de C1-4; R3 es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo de C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1- 6, fluoroalquilo de C1-6, fluoroalcoxi de C1-6, hidroxi, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de C1-4 substituido con alcoxi de C1-4, en la que Ra y Rb son tal como previamente se han definido; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6 substituido con alcoxi de C1-4; y una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Description
Derivados tetrahidropiranos y su uso como
agentes terapeúticos.
Este invención se refiere a una clase de
compuestos de tetrahidropirano que son útiles como antagonistas de
taquicinina. Más particularmente, los compuestos de la invención son
útiles como antagonistas del receptor de neurocinina 1
(NK-1).
El Documento
WO-A-0056727, describe derivados de
tetrahidropirano útiles como antagonistas de taquicinina.
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula (I):
en la
que:
A representa NR^{9} o O;
B representa un enlace, CH_{2}, NR^{9} o O,
en la que uno o ambos átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}
puede ser reemplazado con uno o ambos de R^{7} y R^{8}, o como
alternativa, uno de los átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}
conjuntamente con un átomo de hidrógeno procedente de un carbono
adyacente están reemplazados con un doble enlace;
con la condición de que cuando A es O, en ese
caso B es NR^{9};
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fluoroalquilo de C_{1-6}, fluoroalcoxi de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}alquilo de C_{1-4},
NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a},
CONR^{a}R^{b}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo
de C_{2-6} o alquilo de C_{1-4}
substituido con alcoxi de C_{1-4}, en la que
R^{a} y R^{b} representan cada uno independientemente hidrógeno
o alquilo de C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, fluoroalquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}
substituido con alcoxi de C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo
de C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fluoroalquilo de C_{1-6}, fluoroalcoxi de
C_{1-6}, hidroxi, NO_{2}, CN, SR^{a},
SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b},
alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de
C_{2-6} o alquilo de C_{1-4}
substituido con alcoxi de C_{1-4}, en la que
R^{a} y R^{b} son tal como previamente se han definido;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, fluoroalquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}
substituido con alcoxi de C_{1-4};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} opcionalmente substituido con un grupo
hidroxi;
R^{7} y R^{8} cada uno independientemente
representan hidrógeno, hidroxi, COR^{e}, CO_{2}R^{e}, alquilo
de C_{1-4} opcionalmente substituido con un grupo
alcoxi de C_{1-4} o hidroxilo, o alcoxi de
C_{1-4} opcionalmente substituido con un grupo
alcoxi de C_{1-4} o hidroxilo, en la que R^{e}
es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo;
\newpage
o, cuando están unidos al mismo átomo de
carbono, R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente representar =O,
=CHCO_{2}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}O-,
-CH_{2}O(CH_{2})_{p}-,
-CH_{2}OCH_{2}C(O)-, -CH_{2}OCH_{2}CH(OH)-,
-CH_{2}OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-,
-CH_{2}OC(CH)_{3}CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}C(O)OCH_{2}-,
-OC(O)CH_{2}CH_{2}-,
-C(O)OCH_{2}CH_{2}-,
-C(O)OC(CH_{3})_{2}CH_{2}-,
-C(O)OCH_{2}C
(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}(CH_{2})_{p}-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -OCH_{2}C(O)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(O)CH_{2}-, o un grupo de la fórmula
(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}(CH_{2})_{p}-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -OCH_{2}C(O)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(O)CH_{2}-, o un grupo de la fórmula
o, cuando están unidos a átomos de
carbono adyacentes, R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente
representar -OCH_{2}CH_{2}- o -OCH_{2}CH(OH)-, o
R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente formar un anillo benceno
fusionado;
o, R^{7} y R^{8} conjuntamente forman un
puente alquileno de C_{1-2} a través del anillo
pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino al cual están
unidos;
R^{9} representa hidrógeno, bencilo, alquilo
de C_{1-4}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}alquilo de C_{1-4}, o
alquilo de C_{2-4} substituido con un grupo alcoxi
de C_{1-4} o hidroxilo;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo de
C_{1-6}, CH_{2}OR^{c}, oxo, CO_{2}R^{a} o
CONR^{a}R^{b} en la que R^{a} y R^{b} son tal como
previamente se han definido y R^{c} representa hidrógeno, alquilo
de C_{1-6} o fenilo;
R^{11} representa hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de
C_{1-4} o fluoroalquilo de
C_{1-4};
n es cero, 1 ó 2;
m es 1 ó 2; y
p es 1, 2 ó 3;
y sales aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
Una clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{2} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
Igualmente preferida es la clase de compuestos
de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro o
CF_{3}.
Una clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{1} es flúor,
cloro o CF_{3}.
Otra clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{2} es hidrógeno,
flúor, cloro o CF_{3}.
Igualmente particularmente preferida es la clase
de compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, flúor,
cloro o CF_{3}.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} están en las
posiciones 3 y 5 del anillo fenilo.
Más preferiblemente, R^{1} es
3-fluoro o 3-CF_{3}.
Más preferiblemente, R^{2} es
5-fluoro o 5-CF_{3}.
Más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.
Lo más preferiblemente, R^{1} es
3-F o 3-CF_{3}, R^{2} es
5-CF_{3} y R^{3} es hidrógeno.
Una clase adicional preferida de compuestos de
fórmula (I) es aquella en la que R^{4} es hidrógeno o flúor.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro o
CF_{3}.
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno o
3-fluoro y R^{5} es hidrógeno o
4-fluoro.
R^{6} es, preferiblemente, alquilo de
C_{1-4} opcionalmente substituido con hidroxi. En
particular, R^{6} es, preferiblemente, un grupo metilo o
hidroximetilo. Lo más especialmente, R^{6} es un grupo metilo.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1-2} substituido por hidroxi, alcoxi de
C_{1-4} (especialmente metoxi) o CO_{2}R^{e}
(en donde R^{e} es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo).
Una clase preferida adicional de compuestos de
fórmula (I) es aquella en la que R^{8} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-4} (especialmente metilo).
R^{7} y R^{8} están preferiblemente unidos
al mismo átomo de carbono. En particular, cuando B representa
CH_{2}, ambos átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}, están
reemplazados con R^{7} y R^{8} formando un resto de la fórmula
CR^{7}R^{8}.
Cuando R^{7} y R^{8} están unidos al mismo
átomo de carbono, estos pueden, en particular, representar
conjuntamente -C(O)OCH_{2}CH_{2}-.
En una clase preferida adicional de compuestos
de fórmula (I), R^{9} representa preferiblemente hidrógeno, metilo
o etilo. Cuando A y B representan ambos NR^{9}, cada substituyente
R^{9} está definido independientemente.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{10} es metilo.
Una clase preferida adicional de compuestos de
fórmula (I) es aquella en la que n es cero.
Un grupo favorecido de compuestos de la presente
invención son los de la fórmula (Ia) y las sales aceptables
farmacéuticamente de los mismos:
en la
que:
A^{1} es flúor o CF_{3};
A^{2} es flúor o CF_{3};
A^{3} es flúor o hidrógeno;
A^{4} es flúor o hidrógeno;
A^{5} es metilo; y
A, B, R^{7} y R^{8} son tal como se han
definido en relación con la fórmula (I).
Cuando se produce cualquier variable más de una
vez en la fórmula (I) o en cualquier substituyente, su definición en
cada aparición es independiente de su definición en cada otra
aparición.
Tal como aquí se usa, el término "alquilo"
o "alcoxi" como un grupo o parte de un grupo, significa que el
grupo es recto o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo
adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo y t-butilo. Los ejemplos de
grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, s-butoxi y
t-butoxi.
Tal como aquí se usa, los términos
"fluoroalquilo de C_{1-6}" y "fluoroalcoxi
de C_{1-6}", significa un grupo alquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6} en
el cual uno o más (en particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han
sido reemplazados con átomos de flúor. De manera similar, el término
"fluoroalquilo de C_{1-4}" significa un grupo
alquilo de C_{1-4} en el cual uno o más (en
particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con
átomos de flúor. Particularmente preferidos son los grupos
fluoroalquilo de C_{1-3} y fluoroalcoxi de
C_{1-3}, por ejemplo, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F,
CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CH_{2}F,
OCH_{2}CHF_{2} o OCH_{2}CF_{3}, y lo más especialmente
CF_{3}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
Los grupos cicloalquilo referidos aquí pueden
representar, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo. Un grupo cicloalquilalquilo adecuado puede ser, por
ejemplo, ciclopropilmetilo.
De manera similar, los grupos cicloalcoxi
referidos aquí pueden representar, por ejemplo, ciclopropoxi o
ciclobutoxi.
Tal como aquí se usa, los términos
"alquenilo" y "alquinilo" como un grupo o parte de un
grupo, significa que el grupo es recto o ramificado. Los ejemplos de
grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo y alilo. Un grupo
alquinilo adecuado es propargilo.
Cuando aquí se usa, el término "halógeno"
significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos los más aptos
son flúor y cloro, de los cuales flúor es el preferido, salvo que se
establezca lo contrario.
Los compuestos específicos dentro del alcance de
esta invención incluyen:
(2R,3R,4R,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(trans
4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(trans
4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-etil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
\newpage
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-metoxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-3-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
y sales aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
En un aspecto adicional de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en la
forma de una sal aceptable farmacéuticamente, especialmente una sal
de adición de ácido.
Para uso en medicina, las sales de los
compuestos de fórmula (I) serán sales aceptables farmacéuticamente
no tóxicas. No obstante, pueden ser útiles otras sales en la
preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus
sales aceptables farmacéuticamente no tóxicas. Las sales aceptables
farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de esta invención
incluyen sales de adición de ácido, las cuales pueden formarse, por
ejemplo, mediante la mezcla de una solución del compuesto de acuerdo
con la invención con una solución de un ácido aceptable
farmacéuticamente tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido maléico, ácido succínico,
ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico,
ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las sales de grupos amino pueden
igualmente comprender sales de amonio cuaternario, en las cuales el
átomo de nitrógeno amino porta un grupo orgánico adecuado tal como
un resto alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Además, cuando
los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales
aceptables farmacéuticamente adecuadas de los mismos pueden incluir
sales de metales tales como sales de metales alcalinos, p. ej.,
sales de sodio o potasio, y sales de metales alcalinotérreos, p.
ej., sales de calcio o magnesio.
Las sales pueden formarse por medios
convencionales, tales como mediante la reacción de la forma de base
libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en
un disolvente o en un medio en el cual la sal es insoluble, o en un
disolvente tal como agua el cual se elimina en vacío o mediante
criodesecación o mediante intercambio de los aniones de una sal
existente por otro anión sobre una resina de intercambio de iones
adecuada.
La presente invención incluye dentro de este
alcance promedicamentos de los compuestos de fórmula (I) anterior.
En general, dichos promedicamentos serán derivados funcionales de
los compuestos de fórmula (I), los cuales son fácilmente
convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula
(I). Los procedimientos convencionales para la selección y
preparación de derivados promedicamento adecuados se encuentran
descritos, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985.
Un promedicamento puede ser un derivado inactivo
farmacológicamente de una substancia activa biológicamente (el
"medicamento progenitor" o "molécula progenitora") que
requiere transformación dentro del cuerpo con el fin de liberar el
medicamento activo, y que tiene propiedades de suministro mejoradas
sobre la molécula medicamento progenitora. La transformación in
vivo puede ser, por ejemplo, como el resultado de algún proceso
metabólico, tal como hidrólisis química o enzimática de un éster
carboxílico, fosfórico o sulfato, o reducción u oxidación de una
funcionalidad susceptible.
La presente invención incluye dentro de su
alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sales de los
mismos, por ejemplo, hidratos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen al menos tres centros asimétricos, y, de acuerdo con ello,
pueden existir como enantiómeros y como diastereoisómeros. Se da por
entendido que todos dichos isómeros y mezclas de los mismos están
abarcados dentro del alcance de la presente invención.
\newpage
Los compuestos preferidos de fórmula (I) y (Ia)
tendrán la estereoquímica de las posiciones 2-, 3-, 4- y 8- tal como
se muestra en la fórmula (Ib) (véase, por ejemplo, los Ejemplos 11 y
12) y la fórmula (Ic) (véase, por ejemplo, los Ejemplos 7 y 8):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende que las definiciones preferidas de
los diversos substituyentes mencionados aquí pueden tomarse solas o
en combinación y, salvo que se establezca lo contrario, son de
aplicación a las fórmulas genéricas para compuestos de la presente
invención, así como a las clase preferidas de compuestos
representados por la fórmula (Ia), fórmula (Ib) y fórmula (Ic).
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
fórmula (I) en asociación con un vehículo o excipiente aceptable
farmacéuticamente.
Preferiblemente, las composiciones de acuerdo
con la invención se presentan en formas de dosificación unitaria
tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos,
soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral,
parenteral o rectal, o administración mediante inhalación o
insuflación. Las composiciones orales tales como comprimidos,
píldoras, cápsulas o sellos son particularmente preferidas.
Una descripción más detallada de composiciones
farmacéuticas que son adecuadas para la formulación de compuestos de
la presente invención, se describe en la Patente de EE.UU.. No.
6.071.927, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia (véase,
en particular, columna 8, línea 50 a columna 10, línea 4).
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I), cuyo procedimiento
comprende el poner en asociación un compuesto de fórmula (I) con un
vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula (I) son valiosos en el
tratamiento de una amplia variedad de afecciones clínicas, las
cuales se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad de
taquicinina, en particular de substancia P. Un listado amplio de
afecciones clínicas, usos y procedimientos de tratamientos para los
cuales serán útiles los compuestos de la presente invención, se
describen en la Patente de EE.UU. No. 6.071.927, cuyo contenido se
incorpora aquí como referencia (vease, en particular, columna 10,
línea 14 a columna 22, línea 18).
En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de
trastornos del sistema nervioso central. Dichos trastornos incluyen
trastornos del estado de ánimo, tales como depresión o más
particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos
depresivos episódicos individuales o principales recurrentes y
trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo,
trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; y
trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin
agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias
específicas, por ejemplo, fobias de animales específicos, fobias
sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
por estrés incluyendo trastorno por estrés
post-traumático y trastorno por estrés agudo, y
trastornos de ansiedad generalizada.
\newpage
Los compuestos de la presente invención son
igualmente particularmente útiles en el tratamiento de la
nocicepción y del dolor. Las enfermedades y afecciones en las
cuales predomina el dolor, incluyen el daño periférico y del tejido
blando, tal como trauma agudo, osteoartritis, artritis reumatoide,
dolor músculo-esquelético, particularmente después
de un trauma, dolor espinal, síndromes de dolor miofascial, dolor de
cabeza, migraña, dolor por episiotomía, y quemaduras.
Los compuestos de la presente invención son
igualmente particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades
respiratorias, particularmente las asociadas con exceso de secreción
mucosa, tal como la enfermedad de las vías respiratorias obstructiva
crónica, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis cística y
asma, síndrome de angustia respiratoria en adultos, y
broncoespasmos; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
tales como enfermedad del intestino inflamatorio, psoriasis,
fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, pruritis y quemadura
solar; y en el tratamiento de trastornos alérgicos tales como eczema
y rinitis.
Los compuestos de la presente invención son
igualmente particularmente útiles en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales (GI), incluyendo trastornos inflamatorios y
enfermedades del tracto GI tal como colitis ulcerativa, enfermedad
de Crohn y síndrome del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención son
igualmente particularmente útiles en el tratamiento de emesis,
incluyendo emesis aguda, retardada o anticipatoria, tal como emesis
inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos
vestibulares, movimiento, cirugía, migraña, y variaciones en la
presión intercraneal. Lo más especialmente, los compuestos de
fórmula (I) son de uso en el tratamiento de emesis inducida por
agentes antineoplásticos (citotóxicos), incluyendo los
rutinariamente usados en la quimioterapia del cáncer; por radiación
incluyendo terapia de radiación tal como en el tratamiento del
cáncer; y en el tratamiento de nauseas y vómitos post-
operatorios.
operatorios.
El excelente perfil farmacológico de los
compuestos de la presente invención ofrece la oportunidad para su
uso en terapia a dosis bajas, minimizando, de esta forma, el riesgo
de efectos secundarios no deseados.
En el tratamiento de las afecciones asociadas
con un exceso de taquicininas, un nivel de dosificación adecuado es
aproximadamente 0,001 hasta 50 mg/kg por día, en particular
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 25 mg/kg, tal como desde
aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 10 mg/kg por día.
Por ejemplo, en el tratamiento de afecciones que
implican la neurotransmisión de sensaciones de dolor, un nivel de
dosificación adecuado es aproximadamente 0,001 hasta 25 mg/kg por
día, preferiblemente aproximadamente 0,005 hasta 10 mg/kg por día, y
especialmente aproximadamente 0,005 hasta 5 mg/kg por día. Los
compuestos pueden administrarse en base a un régimen de 1 a 4 veces
por día, preferiblemente una o dos veces por día.
En el tratamiento de emesis, un nivel de
dosificación adecuado es aproximadamente 0,001 hasta 10 mg/kg por
día, preferiblemente aproximadamente 0,005 hasta 5 mg/kg por día, y
especialmente 0,01 hasta 3 mg/kg por día. Los compuestos pueden
administrarse en base a un régimen de 1 a 4 veces por día,
preferiblemente una o dos veces por día.
En el tratamiento de trastornos psiquiátricos,
un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente 0,001 hasta 10
mg/kg por día, preferiblemente aproximadamente 0,005 hasta 5 mg/kg
por día, y especialmente 0,01 hasta 3 mg/kg por día. Los compuestos
pueden administrarse en base a un régimen de 1 a 4 veces por día,
preferiblemente una o dos veces por día.
Debe observarse que la cantidad de compuesto de
fórmula (I) requerida para uso en cualquier tratamiento variará no
solamente con los compuestos particulares o composición
seleccionada, sino además con la vía de administración, la
naturaleza de la afección a tratar, y la edad y estado del paciente,
y, últimamente, quedará a la discreción del médico que le esté
tratando.
\newpage
De acuerdo con un procedimiento general (A), los
compuestos de fórmula (I) en los cuales A es NR^{9} y B es
CH_{2}, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (II):
en presencia de un catalizador
adecuado, y si se desea reducción del resto tetrahidropiridinilo, e
igualmente si se desea eliminación o substitución del resto
bencilo.
Los catalizadores adecuados de uso en esta
reacción incluyen cualquier catalizador o sistema catalizador
multicomponente que inicie la metátesis de la olefina. Los
catalizadores adecuados son complejos carbeno componente metal
único. Los catalizadores particularmente preferidos incluyen:
Un catalizador especialmente preferido de uso en
la presente invención es
RuCl_{2}(PC_{y3})_{2}=CHPh, también conocido
como catalizador de Grubb. Estos catalizadores y su uso se
describen, por ejemplo, en la literatura siguiente:
Bazan y otros, J. Am. Chem. Soc.,
vol. 113, pág. 6899, (1991), y referencias allí citadas.
Nguyen y otros, J. Am. Chem. Soc.,
vol. 114, pág. 3974, (1992).
Nguyen y Grubbs, J. Organomet.
Chem., vol. 497, pág. 195, (1995).
Schwab y otros, Angew. Chem. Int. Ed.
Eng., vol. 34, pág. 2039, (1995).
Schwab y otros, J. Am. Chem. Soc.,
vol. 118 pág. 100, (1996).
Grubbs y Chang,
Tetrahedron, vol. 54, pág. 4413, (1998).
Los disolventes orgánicos adecuados de uso en la
reacción incluyen hidrocarburos halogenados, tales como
diclorometano o cloroformo.
La reacción se efectúa de manera conveniente a
temperatura y presión ambientes, por ejemplo a aproximadamente
20ºC.
La reducción del resto tetrahidropiridinilo
puede efectuarse mediante metodología convencional, por ejemplo,
mediante hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador
adecuado tal como paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado
tal como un alcohol, por ejemplo, metanol. Estas condiciones
eliminarán igualmente de manera conveniente el resto bencilo
(R^{9}), el cual puede ser reemplazado usando metodología
convencional.
De acuerdo con otro procedimiento general (B),
los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es NR^{9} y B es un
enlace, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (III):
bajo condiciones reductoras, por
ejemplo, en la presencia de borano o complejo de
borano.tetrahidrofurano, seguido de tratamiento con peróxido de
hidrógeno y una base tal como hidróxido sódico. La reacción se
efectúa de manera conveniente en un disolvente tal como un éter, por
ejemplo,
tetrahidrofurano.
Si se desea, el resto bencilo (R^{9}) puede
eliminarse tal como se ha descrito anteriormente.
De acuerdo con otro procedimiento general (C)
los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es NR^{9} y B es O,
pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(IV):
con una amina de la fórmula
R^{9}NH_{2}, seguido de reducción de la función ceto usando un
agente de reducción adecuado tal como un borohidruro, por ejemplo
cianoborohidruro sódico. La reducción se efectúa de manera
conveniente en un disolvente tal como un éter, por ejemplo,
tetrahidrofurano.
\newpage
De acuerdo con otro procedimiento general (D),
los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es O y B es NR^{9},
pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(V):
bajo condiciones de deshidratación
adecuadas, por ejemplo, usando trifenilfosfina y
dietilazodicarboxilato en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano, a una temperatura elevada tal como a reflujo, o
como alternativa, usando cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
bencensulfonilo en piridina o trietilamina, en un disolvente
orgánico adecuado tal como diclorometano, de manera conveniente a
una temperatura entre la temperatura ambiente y
80ºC.
De acuerdo con otro procedimiento general (E),
los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción
de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula
(VII):
preferiblemente en presencia de un
catalizador de resina tal como Amberlyst^{TM} 15, y tamices
moleculares de 3
Angstrom.
La reacción se efectúa de manera conveniente en
un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por
ejemplo, diclorometano, de manera conveniente a temperatura
ambiente.
\newpage
De acuerdo con otro procedimiento general (F),
los compuestos de fórmula (I) en los cuales R^{6} es metilo o
hidroximetilo, pueden prepararse mediante la reacción de un
compuesto de fórmula (VIII):
bajo o
bien:
(a) (cuando R^{6} es metilo) condiciones de
hidrogenación catalítica (p. ej., H_{2},
Pd(OH)_{2} sobre carbón) en un disolvente adecuado
tal como un éster, por ejemplo, acetato de etilo; o bien
(b) (cuando R^{6} es hidroximetilo)
condiciones reductoras (p. ej., borano o BH_{3}.THF) seguido de
tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base tal como hidróxido
sódico, de manera conveniente en un disolvente tal como un éter, por
ejemplo, tetrahidrofurano.
En los Ejemplos adjuntos, se encontrarán
detalles adicionales de procedimientos adecuados.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (III) anterior, mediante
N-alquilación con un haluro de alilo, por ejemplo,
bromuro de alilo. La reacción se efectúa, preferiblemente, en la
presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico y un
disolvente adecuado tal como una dimetilformamida. La reacción se
efectúa de manera conveniente a una temperatura entre la temperatura
ambiente y 100ºC.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IX):
mediante reacción con bencilamina
en un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por
ejemplo, diclorometano. Después de basificación, usando por ejemplo
alúmina básica, la mezcla de reacción se filtra, se evapora y el
residuo se disuelve en un disolvente adecuado tal como un éter, por
ejemplo, tetrahidrofurano. La reacción con un reactivo de
alquilación adecuado tal como un reactivo de Grignard, por ejemplo,
bromuro de alil magnesio, en la presencia de un disolvente adecuado
tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico, proporciona el
compuesto de fórmula
(III).
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (X):
mediante una reacción de
ozonolisis, usando ozono a una temperatura baja, por ejemplo, entre
-60ºC y -100ºC, en un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo
halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol, por ejemplo,
metanol, o una mezcla de los mismos. El compuesto intermedio ozónido
así formado no necesita ser aislado, pero en su lugar se descompone
usando un agente reductor adecuado, por ejemplo, dimetil sulfuro,
trimetil fosfito o
tiourea.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse
a partir de materiales de partida conocidos, por ejemplo tal como se
describe en la Publicaación de Patente Internacional (PCT) No. WO
00/56727, usando metodología convencional, tal como la del
procedimiento general (E) anterior.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (XI):
mediante reacción con alcohol
alílico en la presencia de un agente reductor adecuado, tal como un
hidruro, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal
como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura
elevada, por ejemplo, entre 60ºC y 100ºC, seguido en una segunda
etapa por una reacción de oxidación, por ejemplo usando un reactivo
de oxidación suave tal como peryodinano de
Dess-Martin, en un disolvente adecuado tal como un
hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, de manera
conveniente a temperatura
ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (X) mediante una reacción de
epoxidación usando un perácido, por ejemplo, ácido
m-cloroperbenzoico. La reacción se efectúa en un
disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo,
diclorometano, de manera conveniente a temperatura
ambiente.
ambiente.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (XI) mediante reacción con una
amina adecuada de la fórmula R^{9}NHCH_{2}CH_{2}OH. La
reacción se efectúa de manera conveniente en un disolvente tal como
un alcohol, por ejemplo metanol, a una temperatura elevada, por
ejemplo a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
usando condiciones convencionales
tales como borohidruro sódico en la presencia de un catalizador de
metal de transición tal como cloruro de cerio hexahidrato, en un
disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, etanol; o usando DiBAL
en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo,
diclorometano.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden
prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante una diversidad de
procedimientos tales como los descritos
aquí.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con dimetiltitanoceno en un
disolvente tal como tolueno, piridina o tetrahidrofurano, o una
mezcla de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con
L-Selectride^{TM}
(tri-sec-butilborohidruro de litio),
seguido de tratamiento con un compuesto de fórmula (XV):
en la que Hal es un átomo de
halógeno, preferiblemente
cloro.
Los compuestos de fórmula (VII) y (XV) son ambos
compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos
fácilmente disponibles para una persona con experiencia normal en la
técnica.
Debe resaltarse que la metodología general
descrita anteriormente puede adaptarse, usando procedimientos que
son fácilmente obvios para un experto normal en la técnica, con el
fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención. En
particular, los compuestos de fórmula (I) pueden interconvertirse en
compuestos adicionales de fórmula (I) usando técnicas de síntesis
convencionales tales como N-alquilación o
O-alquilación, oxidación o reducción. Dichas
reacciones se ilustran en los ejemplos más adelante.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis
anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas interesadas.
Esto puede llevarse a cabo mediante grupos de protección
convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in
Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, (1973); y
por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, en Protective Groups in Organic
Synthesis, ed. John Wiley & Sons, (1991). Los grupos de
protección pueden eliminarse en una fase posterior conveniente
usando procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos ejemplificados de esta invención
han sido ensayados mediante los procedimientos establecidos en las
páginas 36 a 39 de la Memoria Descriptiva de la Patente
Internacional No. WO 93/01165. Los compuestos se encontraron que
eran activos con IC_{50} al receptor de NK_{1} de menos de 100
nM sobre dicho procedimiento de ensayo.
Los Ejemplos siguientes no limitativos sirven
para ilustrar la preparación de compuestos de la presente
invención.
Descripción
1
y
Una solución de una mezcla de isómeros lactol de
de (\pm)
3,4-trans-3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-ol
(véase Publicación PCT No. WO 00/5672 en la página 45; 48,8 g, 0,219
mol) y
(R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etanol
(50 g, 0,203 mol) en diclorometano (10 ml), se agitó con resina
Amberlyst^{TM} 15 (10 g) y tamices moleculares de 3\ring{A} (15
g) a 0ºC durante 72 horas. La solución se filtró, se evaporó hasta
sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (eluyendo con cantidades crecientes de
diclorometano en isohexano, 0-20%), proporcionando
los compuestos del epígrafe.
Isómero 1 (12,8 g) -
(2R,3S,4R,8R)
(3,4-trans-2,3-cis (isómero que eluyó en primer
lugar): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,46(3H, d J 6,6Hz), 1,67-1,78(1H, m),
1,82(1H d J 13,3Hz), 2,70(1H, dd J 12,0Hz y 3,2Hz),
3,05-3,14(1H, m), 3,76(1H, dm J
11,2Hz), 4,05(1H, td J 10,9Hz y 2,8Hz), 4,44(1H, d J
3,2Hz), 4,86-4,91(2H, m), 4,96(1H, d J
16,2Hz), 5,48(1H, m), 6,97(2H, t aparente J 8,7Hz),
7,15(2H, m), 7,20(2H, s), 7,62(1H, s).
Isómero 2 y 3 (16 g) y
Isómero 4 (12,4 g) -
(2R,3R,4S,8R)
(3,4-trans-2,3-trans (isómero que eluyó en último
lugar): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,38(3H, d J 6,6Hz), 1,69(2H, m), 2,41(1H, m),
2,51(1H, dd J 11,6Hz y 8,3Hz), 3,57(1H, m),
4,13(1H, dt J 11,8Hz y 3,0Hz), 4,16(1H, d J 8,2Hz),
4,79(2H, m), 4,96(1H, q J 6,6Hz), 5,45(1H, m),
6,90-7,00(4H, m), 7,19(2H, s),
7,68(1H, s).
Descripción
2
A través de una solución enfriada (-80ºC) de
(2R,3R,4S,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(isómero 4, Descripción 1; 2 g) disuelta en metanol (15 ml) y
diclorometano (15 ml), se borboteó ozono hasta que la solución se
volvió azul. Después de purgar la solución con oxígeno seguido de
nitrógeno, se agregó dimetil sulfuro (3 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La solución se evaporó y el
residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo al 10% y 20% en isohexano), proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite, el cual cristalizó al dejarlo
reposar.
Descripción
3
A una mezcla de
(2R,3R,4R,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-formil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 2; 0,44 g) y bencilamina (102 mg) en diclorometano (5
ml), se agregó alúmina básica (0,3 g). Después de 30 minutos, la
solución se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo procedente
de la evaporación se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y esta
solución se agregó a una solución enfriada (-20ºC) de bromuro de
alil magnesio en éter dietílico (1 M, 5 ml) y tetrahidrofurano (5
ml). Después de 30 minutos a -20ºC, la solución se interrumpió
mediante la adición de cloruro amónico saturado y el producto se
extrajo con acetato de etilo. Después de secado (MgSO_{4}) y
evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con concentraciones
crecientes de acetato de etilo en isohexano (10%, 20%, 30%)),
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una mezcla
(3:2) de epímeros C-10 mediante ^{1}H NMR. MS
m/z
596(M + H).
596(M + H).
Descripción
4
El compuesto del epígrafe se preparó a partir
del isómero 1 de la Descripción 1 (isómero 3,4-trans,
2,3-cis), usando procedimientos análogos a los descritos en
la Descripción 2 y Descripción 3, en forma de una mezcla de epímeros
C-10 (aproximadamente 1:1), mediante ^{1}H NMR. MS
m/z 596(M + H).
\newpage
Descripción
5
El compuesto preparado en la Descripción 3
(0,345 g), se trató con bromuro de alilo (0,332 ml) y carbonato
potásico (0,9 g) en dimetilformamida (3 ml) durante 72 horas a
temperatura ambiente, a 60ºC durante 5 horas y a 100ºC durante 12
horas. Se agregó acetato de etilo y la solución orgánica se lavó con
agua (5 veces) y, a continuación, con salmuera saturada y se secó
(MgSO_{4}). Después de eliminación del disolvente en vacío, el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo al 10% en isohexano, proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de una mezcla de epímeros (aproximadamente 1:1)
mediante ^{1}H NMR. MS m/z 636(M + H).
Descripción
6
Una solución de
(2R,3R,4R,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-formil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 2; 400 mg, 0,862 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml), se
trató con alúmina (1,20 g) y, a continuación, con bencilamina (98,6
\mul, 0,905 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y, a continuación, se eliminó la alumina por
filtración. Se agregó trifluorometanosulfonato de indio(III)
(3 mol%, 14,5 mg, 25,9 nmol) seguido de
1-metoxi-3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno
(250 \mul, 1,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con bicarbonato sódico
acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron en vacío, proporcionando un aceite bruto (433 mg). Este
material se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de
etilo al 40-100% en hexanos, proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un único isómero (307 mg, 57%).
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38(3H, d J
6,6Hz), 1,79-1,88(2H, m),
1,91-1,97(1H, m),
2,03-2,09(1H, m),
2,55-2,62(1H, m), 2,83(1H, dd J 11,7Hz
y 7,9Hz), 3,33(1H, d J 8,7Hz), 3,44(1H, dt J 11,6Hz y
3,5Hz), 3,99(1H, d, J 7,9Hz ),
4,11-4,14(1H, m), 4,20(1H, d J
14,9Hz), 4,38(1H, d, J 14,9Hz),
4,89-4,97(2H, m),
6,91-6,93(2H, m),
7,00-7,07(3H, m),
7,11-7,14(4H, m),
7,26-7,28(3H, m), 7,67(1H, s); m.s
(ES^{+}), 622(M^{+} + H), 364(M^{+} - 257).
A una solución de la mezcla epímera
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-(N-bencil-N-alil)amino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 5; 0,247 g) en diclorometano (50 ml), se agregó
dicloruro de bis(triciclohexilfosfino)bencilidina
rutenio(IV) (catalizador de Grubb, 0,016 g). Después de 15
minutos, se evaporó la solución hasta sequedad y el residuo se
cromatografíó sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano
seguido de acetato de etilo al 10% en diclorometano), proporcionando
los dos isómeros separados de
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano.
Ejemplo
1
(Isómero 1) base libre - ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35(3H, d J 6,6Hz), 1,5(1H,
m), 1,77(2H, m), 1,95(1H, m), 2,05(1H, m),
2,71(1H dd J 9,8Hz y 7,4Hz), 2,80(1H, m),
2,93(1H, d J 18,4Hz), 3,07(1H, d, J 18,4Hz)
3,49(1H, td J 11,4Hz y 2,32Hz), 3,52(1H, d J 13,6Hz),
3,60(1H, d J 13,7Hz), 4,11(1H, m), 4,17(1H, d J
7,04Hz), 4,90(1H, q, J 6,7Hz), 5,45(1H, dm J 10,1Hz),
5,55(1H, dm J 10,2Hz), 6,91(2H, t aparente J 8,6Hz),
7,08(2H, dd J 8,6Hz y 5,5Hz), 7,22(2H, s),
7,23-7,31(5H,m), 7,67(1H, s). MS m/z
608(M + H).
La sal clorhidrato se formó mediante la adición
de HCl 1 M en éter dietílico y evaporación hasta un sólido.
Ejemplo
2
(Isómero 2) base libre - ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36(3H, d J 6,7Hz), 1,6(1H,
m), 1,79(2H, m), 2,01(1H, m), 2,25(2H, m),
2,46(1H, m), 2,49(1H d J 16,8Hz), 2,66(1H, dd J
11,3Hzy 8,2Hz), 2,93(1H, d, J 12,9Hz) 2,97(1H, m),
3,50(1H, td J 11,3Hz y 3,1Hz), 4,02(1H, d J 12,9Hz),
4,15(1H, d J 7,8Hz), 4,95(1H, q aparente, J 6,03Hz),
5,48(1H, dm, J 10,1Hz), 5,65(1H, dm J 9,4Hz),
6,94(2H, t aparente J 8,6Hz), 7,03(2H, dd J 8,6Hz y
5,5Hz), 7,16(2H, s), 7,21-7,28(5H, m),
7,68(1H, s). MS m/z 608(M + H).
La sal clorhidrato se formó mediante la adición
de HCl 1 M en éter dietílico y evaporación hasta un sólido.
Una solución de la sal clorhidrato del isómero 1
(Ejemplo 1; 134 mg) disuelta en metanol, se hidrogenó en presencia
de paladio al 10% sobre carbón (40 mg) durante 72 horas a 0,28
N/mm^{2}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. Una
solución del residuo en acetato de etilo se lavó con carbonato
potásico al 10%, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por
evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano que contenían
1%, 2% y 4% de una solución de metanol/amoníaco acuoso/diclorometano
(10:0,4:90).
El producto se cristalizó en forma de la sal HCl
a partir de isohexano, proporcionando el compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD d_{4}) \delta 1,35(4H, d
J 6,6Hz), 1,48-1,68(4H, m), 1,78(3H,
m), 2,22(1H, tm J 12,2Hz), 2,64(1H, d J 10,4Hz),
2,75(2H, dd, J 12,2Hz y 8,5Hz), 3,35(1H, d J 12,4Hz),
3,66(1H, td J 11,8Hz y 1,6Hz), 4,18(1H, dd J 11,8Hz y
3,1Hz), 4,33(1H, d J 8,0Hz), 5,02(1H, q aparente, J
6,5Hz), 7,01(2H, t aparente J 8,7Hz), 7,22(2H, dd J
8,7Hz y 5,5Hz), 7,32(2H, s), 7,74(1H, s). MS m/z
520(M + H).
Preparado de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 3, excepto que se usó el isómero 2 procedente del Ejemplo 2
como material de partida.
^{1}H NMR (360 MHz, MeOD d_{4}) \delta
1,21(1H, m), 1,33(3H, d J 6,6Hz), 1,48(1H, qd J
12,3Hz y 2,1Hz), 1,56-1,70(3H, m),
1,77(1H, d ancho J 14,7Hz), 1,91(1H, t aparente ancho
J 15,2Hz), 2,21-2,29(1H, m), 2,55(1H,
dt, J 12,3Hz y 2,4Hz), 2,63(1H, dd J 11,8Hz y 8,1Hz),
2,80(1H, td J 12,8Hz y 3,2Hz), 3,28(1H, d ancho),
3,61-3,68(1H, m), 4,17(1H, dt J 11,3Hz
y 2,6Hz),4,36(1H, d, J 8,1Hz), 5,02(1H, q J 6,6Hz),
7,01(2H, t aparente J 8,7Hz), 7,17(2H, dd J 8,4Hz y
5,3Hz), 7,32(2H, s), 7,75(1H, s).
a) A una solución enfriada (-20ºC) de la mezcla
epímera
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-(bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 3; 0,39 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se agregó
complejo de borano tetrahidrofurano 1 M (2 ml, 2 mmol). La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y, a continuación,
se agregó lentamente NaOH 1 M (20 ml) que contenía peróxido de
hidrógeno al 27% (0,1 ml). Después de 20 minutos, se agregó agua (20
ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con bisulfito sódico acuoso y se secó (MgSO_{4}). Después
de evaporación, una solución del residuo en metanol se agitó con
carbonato potásico (0,3 g) durante 72 horas. Después de evaporación,
se agregaron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}). El disolvente se eliminó mediante evaporación y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo seguido de metanol al 10% en acetato
de etilo), proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilamino)-4-hidroxibutil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
en forma de una mezcla de epímeros (2:1).
b) Una solución de la mezcla de epímeros
procedente de la etapa (a) (249 mg) en diclorometano (20 ml),
trifenilfosfina (159 mg) y tetrabromuro de carbono (202 mg) se
calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución enfriada se
evaporó y se agregaron acetato de etilo y carbonato potásico acuoso.
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano
seguido de acetato de etilo al 5% en isohexano, proporcionando el
isómero 1 (Ejemplo 5) seguido de acetato de etilo al 10% y 20% en
isohexano, proporcionando el isómero 2 (Ejemplo 6)).
Ejemplo
5
(Isómero 1) base libre - MS m/z
596(M + H).
Ejemplo
6
(Isómero 2) sal clorhidrato a partir de
éter dietílico - MS m/z 596(M + H).
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpiperidinin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano,
isómero 1 (Ejemplo 5; 130 mg), se convirtió en su sal clorhidrato
mediante disolución en diclorometano (5 ml), adición de HCl 1 M en
éter dietílico seguido de evaporación. Una solución del residuo
disuelto en metanol (20 ml) se hidrogenó en la presencia de paladio
al 10% sobre carbón (30 mg) a 0,28 N/mm^{2} durante 16 horas. La
solución se filtró, se evaporó y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y carbonato potásico acuoso. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de
diclorometano y solución al 0%, 10%, 20%, 40 y 100% de
diclorometano:metanol:amoníaco acuoso (90:10:0,4), proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite.
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,09-1,20(1H, m), 1,35(3H, d J 6,7Hz),
1,45-1,63(2H, m), 1,69(1H, m),
1,74-1,86(1H, m), 1,92(1H, s muy
ancho), 2,66(2H, dd, J 11,2Hz y 8,4Hz), 2,72(2H, m),
2,84(1H, m), 3,52(1H, m), 4,15(2H, m y d J
8,4Hz), 4,93(1H, q J 6,3Hz), 6,93(2H, t aparente, J
8,4Hz), 7,01(2H, dd J 8,4Hz y 5,3Hz), 7,18(2H, s),
7,67(1H, s). MS m/z 506(M + H).
La sal clorhidrato se cristalizó a partir de
éter dietílico.
El compuesto del epígrafe se preparó usando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7 usando como
material de partida
(2R,3R,4R,8R,10S o 10R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpiperidinin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano,
isómero 2 (Ejemplo 6).
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,36(3H, d J 6,3Hz), 1,40-1,50(1H, m),
1,52-1,60(3H, m), 1,70(1H, m),
1,87(1H, s muy ancho), 2,08(1H, m), 2,48(1H,
dd, J 11,9Hz y 8,4Hz), 2,64-2,74(2H, m),
2,83(1H, m), 3,53(1H, td J 11,9Hz y 2,1Hz),
4,16(2H, m y d J 8,4Hz), 4,93(1H, q J 6,7Hz),
6,94(2H, t aparente, J 8,8Hz), 7,03(2H, dd J 8,4Hz y
5,3Hz), 7,16(2H, s), 7,67(1H, s). MS m/z 506(M
+ H).
a) A una solución enfriada (-20ºC) de la mezcla
epímera (2R,3S,4S,8R,10R y
10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 4; 0,39 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se agregó
complejo borano tetrahidrofurano 1 M (2 ml, 2 mmol). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y, a continuación, se
agregó lentamente NaOH 1 M (20 ml) que contenía peróxido de
hidrógeno al 27% (0,1 ml). Después de 20 minutos, se agregó agua (20
ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con bisulfito sódico acuoso y se secó (MgSO_{4}). Después
de evaporación, una solución del residuo en metanol se agitó con
carbonato potásico (0,3 g) durante 72 horas. Después de evaporación,
se agregaron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}). El disolvente se eliminó mediante evaporación y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo seguido de metanol al 10% en acetato
de etilo), proporcionando
(2R,3S,4S,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilamino)-4-hidroxibutil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
en forma de una mezcla de epímeros C-10 (2:1).
b) Una solución de la mezcla de epímeros
procedente de la etapa (a) (249 mg) en diclorometano (20 ml),
trifenilfosfina (159 mg) y tetrabromuro de carbono (202 mg) se
calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución enfriada se
evaporó y se agregaron acetato de etilo y carbonato potásico acuoso.
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano
seguido de acetato de etilo al 5% en isohexano, proporcionando el
isómero 1 (Ejemplo 9), seguido de elución con acetato de etilo al
10% y 20% en isohexano, proporcionando el isómero 2 (Ejemplo
10)).
\newpage
Ejemplo
9
(Isómero 1): ^{1}H NMR (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,43(3H, d J 6,7Hz), 1,60(3H, m),
1,72(1H, d ancho J 13,3Hz), 1,96(1H, m),
2,11(2H, m), 2,49(1H, t ancho J 11,9Hz),
2,77(2H, m), 3,05(2H, m + d J 14Hz), 3,68(1H, d
J 13,6Hz), 3,83(1H, dd J 11,2Hz y 4,2Hz), 4,03(1H, td
J 10,9Hz y 2,4Hz), 4,39(1H, d J 3,2Hz), 4,86(1H, q J
6,3Hz), 6,97(2H, t aparente J 8,4Hz),
7.1-7,33(9H, m), 7,60(1H, s). MS m/z
596(M + H).
Ejemplo
10
(Isómero 2): MS m/z 596(M +
H).
El producto del Ejemplo 9 se hidrogenó mediante
un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, proporcionando
el compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,37(1H, m), 1,46(3H, d J 6,7Hz),
1,49-1,57(1H, m),
1,52-1,79(4H, m), 2,44(1H, m),
2,71-2,80(2H, m),
2,85-2,92(2H, m), 2,80(1H, dm, J
10,8Hz), 4,02(1H, td J 10,9Hz y 4,5Hz), 4,39(1H, d J
3,1Hz), 4,89(1H, q J 6,7Hz), 6,99(2H, t aparente, J
8,8Hz), 7,22-7,26(4H, m), 7,61(1H,
s).
El producto del Ejemplo 10 se hidrogenó mediante
un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, proporcionando
el compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,42(1H, m), 1,46(3H, d J 6,3Hz),
1,49-1,69(2H, m), 1,85(1H, d ancho J
12,9Hz), 2,04(2H, s muy ancho), 2,64(1H, dd J 11,9Hz y
2,8Hz), 2,73(2H, m), 2,90(2H, m), 3,79(1H, dd,
J 11,2Hz y 3,9Hz), 4,04(1H, td J 10,9Hz y 2,1Hz),
4,36(1H, d J 2,8Hz), 4,88(1H, q J 6,7Hz),
7,00(2H, t aparente J 8,8Hz), 7,21(2H, s),
7,22-7,3(2H, m), 7,62(1H, s). MS m/z
506(M +H).
Una mezcla epímera
(2R,3S,4S,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-(N-bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 4), se N-alquiló (mediante un
procedimiento análogo al descrito en la Descripción 5) y se cicló
con catalizador de Grubb (mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 1), proporcionando el
(2R,3S,4S,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
en forma de una mezcla, la cual se separó cromatográficamente.
Isómero 1: - ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,44(3H, d J 6,7Hz), 1,61(2H, s muy ancho),
1,73(1H, qd J 13,0Hz y 5,2Hz), 2,27(1H, d ancho J
14,3Hz), 2,55(1H, m), 2,64(1H, dd J 13,9Hz y 7,0Hz),
2,87(1H, dd, J 11,6Hz y 3,5Hz), 2,93(1H, d J 18Hz),
3,08(1H, d J 18Hz), 3,49(1H, d J 13,6Hz),
3,64(1H, d J 13,7Hz), 3,75(1H, ddd J 11,2Hz, 4,8Hz y
1,8Hz), 3,97(1H, td J 10,8Hz y 2,1Hz), 4,34(1H, d J
3,2Hz), 4,86(1H, q J 6,7Hz), 5,47(1H, d J 10,2Hz),
5,58(1H, d J 10,2Hz), 6,97(2H, t aparente J 8,8Hz),
7,18(2H, s), 7,21-7,30(7H, m),
7,62(1H, s).
Isómero 2: - ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,46(3H, d J 6,7Hz),
1,73-1,90(2H, m), 1,95(1H, d ancho J
13,0Hz), 2,16(1H, m), 2,36(1H, m), 2,54(1H, d
ancho J 16,9Hz), 2,80(1H, dd J 11,9Hz y 3,2Hz),
3,09(1H, m+d, J 12,6Hz), 3,18(1H, tm J 12,3Hz),
3,77(1H, dd J 11,3Hz y 3,2Hz), 3,97(1H, td J 12,3Hz y
2,1Hz), 4,31(1H, d J 13,0Hz), 4,38(1H, d J 3,1Hz),
4,88(1H, q J 6,3Hz), 5,45(1H, d ancho J 9,9Hz),
5,60(1H, d ancho J 9,5Hz), 7,0(2H, t aparente J
8,8Hz), 7,19(2H, s), 7,20-7,40(7H, m),
7,62(1H, s).
(2R,3S,4S,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(isómero 1) se hidrogenó mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 3, proporcionando
(2R,3S,4S,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 13): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,20-1,27(2H, m),
1,30-1,41(3H, m), 1,46(3H, d J 6,3Hz),
1,47-1,85(3H, m), 2,19(1H, dd J 12,3Hz
y 2,8Hz), 2,25(1H, dm J 10,6Hz), 2,39(1H, tm J
11,9Hz), 2,93(2H, tm J 13,7Hz), 3,77(1H, dm J 9,8Hz),
4,00(1H, td J 11,0Hz y 3,2Hz), 4,41(1H, d J 3,2Hz),
4,88(1H, q J 6,7Hz), 7,77(2H, t aparente J 8,8Hz),
7,22(2H, s), 7,24-7,27(2H, m),
7,62(1H, s).
Sal clorhidrato: MS m/z 520(M + H).
De manera similar,
(2R,3S,4S,8R,10S/R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(isómero 2) se hidrogenó mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 3, proporcionando
(2R,3S,4S,8R,10S/R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 14): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,00-1,12(2H, m),
1,25-1,38(3H, m), 1,45(3H, d J 6,7Hz),
1,65-1,73(2H, m), 1,84(1H, d ancho J
12,2Hz), 2,32(1H, d ancho J 10,6Hz), 2,51(1H, td J
12,2Hz y 2,8Hz), 2,60(1H, m), 2,75(1H, dd J 12,2Hz y
3,1Hz), 4,00(1H, td J 10,9Hz y 2,8Hz), 4,38(1H, d J
3,2Hz), 4,87(1H, q J 6,7Hz), 7,00(2H, t aparente J
8,8Hz), 7,20(2H, s), 7,22-7,25(2H, m),
7,62(1H, s). MS m/z 520(M + H).
Una solución de una mezcla epímera C10
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 6, 2,06 mg, 0,331 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), se
enfrió a -78ºC. Se agregó gota a gota
tri-sec-butilboridruro de litio (0,5
ml, solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,50 mmol) y se continuó
agitando a esta temperatura durante 1 hora. La solución se calentó a
temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos y, a continuación, se
agregó borohidruro sódico (25,0 mg, 0,662 mmol) en etanol (2 ml) y
se continuó agitando durante otras 16 horas. La reacción se
interrumpió con agua (0,5 ml) antes de la adición de etanol (1,4 ml)
e hidróxido potásico (24,1 mg, 0,430 mmol). A continuación, esta
mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con peróxido de hidrógeno (167
\mul, 1,5 mmol, 27% p/p en agua) y, a continuación, se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se
concentró en vacío y el residuo se disolvió en éter etílico (20 ml),
se lavó con agua (10 ml) y salmuera saturada (2x10 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó en vacío,
proporcionando el producto bruto (152 mg). Este material
cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al
2-5% en diclorometano, proporcionando una mezcla de
alcoholes epímeros (126 mg, 61%).
Una porción (17,0 mg) se purificó mediante
t.l.c. preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco
(90:8:1), proporcionando el isómero más polar del compuesto del
epígrafe (5,6 mg, 33%). ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3})
1,34(3H, d J 6,6Hz), 1,41-1,72(5H,
br), 1,82-1,98(3H, m),
2,11-2,13(1H, br),
2,68-2,71(1H, m),
2,91-2,96(2H, m),
3,41-3,47(1H, m),
3,50-3,57(1H, m), 4,10(1H, d J 7,7Hz),
4,17-4,23(2H, m), 4,91(1H, q J 6,7Hz),
6,95(2H, t J 8.6Hz), 7,02-7,06(2H, m),
7,18-7,31(7H, m), 7,67(1H, s). m.s.
(ES^{+}), 626(M^{+} + H), 368(M^{+} - 257).
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-hidroxcipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 15, 107 mg, 0,172 mmol, mezcla \sim1:1 de isómeros C4')
en etanol (9 ml), se trataron con ácido clorhídrico etéreo (1 M, 515
\mul, 0,515 mmol) y, a continuación, con paladio al 10% sobre
carbón (15 mg). La mezcla se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno
a 0,336 N/mm^{2} durante 1,5 horas. El catalizador se eliminó
mediante filtración a través de Celite^{TM} y el filtrado se
concentró en vacío, proporcionando material bruto (107 mg). El
material bruto se purificó mediante t.l.c. preparativa, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando los dos
epímeros alcohol.
Ejemplo
16
(isómero 1; cis) (15,4 mg, 17%).
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,13-1,29(2H, m), 1,33(3H, d J 6,6Hz),
1,53-1,57(1H, m),
1,61-1,68(2H, m),
1,74-1,78(1H, m),
1,83-1,91(1H, m), 2,09(1H, d J
11,8Hz), 2,20(1H, dt, J 12,7Hz y 2,3Hz), 2,75(1H, dd J
11,9Hz y J 8,4Hz), 2,97-3,02(1H, m),
3,30-3,37(1H, m),
3,57-3,65(1H, m),
4,11-4,34(1H, m), 4,33(1H, d J 8,4Hz),
5,00(1H, q J 6,6Hz), 6,93(2H, t J 8,7Hz),
7,13-7,17(2H, m), 7,32(2H, s),
7,73(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 536(M^{+} + H),
278(M^{+} - 257).
\newpage
Ejemplo
17
(isómero 2; trans) (12,4 mg, 13%).
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33(3H, d J
6,6Hz), 1,51-1,69(6H, m),
1,74-1,82(1H, m),
2,63-2,78(4H, m),
3,56-3,63(1H, m),
4,01-4,02(1H, m),
4,09-4,14(1H, m), 4,32(1H, d J 8,4Hz),
4,99(1H, q J 6,6Hz), 6,92(2H, t J 8,7Hz),
7,13-7,17(2H, m), 7,32(2H, s),
7,73(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 536(M^{+} + H),
278(M^{+} - 257).
Una solución de
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((cis
4-hidroxipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 16 (isómero 1); 21,0 mg, 0,036 mmol) en dicloroetano (2
ml), se trató con formaldehido (284 \mul, 3,6 mmol, solución
acuosa al 38%) y, a continuación, con triacetoxiborohidruro sódico
(68,6 mg, 0,324 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente
durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el
residuo se repartió entre diclorometano (3 ml) y bicarbonato sódico
acuoso saturado (3 ml). Las fases orgánicas se separaron sobre un
cartucho Bond-Elut^{TM} y, a continuación, se
purificaron sobre un cartucho SCX. El disolvente se eliminó en
vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (12 mg, 62%).
^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,33(3H, d J
6,6Hz), 1,36-1,54(3H, m),
1,68-1,79(4H, m),
1,93-2,03(2H, m), 2,32(3H, s),
2,71-2,74(1H, m), 2,89(1H, dd, J
12,3Hz y J 8,0Hz), 3,22-3,31(1H, m),
3,59-3,66(1H, m),
4,14-4,18(1H, m), 4,22(1H, d J 8,0Hz),
5,00(1H, q J 6,6Hz), 6,95(2H, t J 8.7Hz),
7,09-7,13(2H, m), 7,31(2H, s),
7,72(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 550(M^{+} + H),
292(M^{+} - 257).
El compuesto del epígrafe se preparó usando como
material de partida el Ejemplo 17 (isómero 2; 2',4'-trans)
mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18.
^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,33(3H, d J
6,6Hz), 1,47-1,51(1H, m),
1,61-1,80(4H, m),
1,87-1,95(1H, m),
2,25-2,30(1H, m), 2,37(3H, s),
2,40-2,51(1H, m), 2,90(1H, dd, J
12,1Hz y J 8,1Hz), 3,30-3,31(2H, m),
3,57-3,64(1H, m), 3,87(1H, s),
4,09-4,20(2H, m), 4,99(1H, q J 6,6Hz),
6,94(2H, t J 8,7Hz), 7,08-7,11(2H, m),
7,30(2H, s), 7,72(1H, s); MS m/z (ES^{+}),
550(M^{+} + H), 292(M^{+} - 257).
El compuesto del epígrafe se preparó mediante un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18, excepto que se
usó acetaldehido en la alquilación reductora. MS m/z 564(M +
H).
a)
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 16; 0,23 g, 0,43 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató
con carbonato sódico acuoso al 10% (3 ml) y, a continuación, con
cloroformiato de bencilo (73 \mul). La solución se agitó durante
16 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la acuosa
se extrajo con diclorometano (2x10 ml). A continuación, la capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
N-benciloxicarbonil-4-hidroxipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(289 mg): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,35-1,54(2H, m), 1,55(3H, d J 5,0Hz),
1,56-1,80(3H, m), 2,54(1H, m),
2,75(1H, m), 2,90(1H, m), 3,50(1H, m),
3,80-4,13(3H, m),
4,30-4,38(2H, m),
4,86-4,91(1H, m), 5,12(2H, s),
6,90(2H, m), 7,15(2H, m), 7,33(7H, s),
7,69(1H, s).
b) El producto de la etapa (a) (0,06 g) en
dimetilformamida (2 ml), se trató con hidruro sódico al 60% en
aceite mineral (7 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas antes de agregar yoduro de metilo (20 \mul). La
solución se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente antes de
agregar agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Las capas se
separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). A
continuación, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó,
proporcionando (2R,3R,4R,8R,10R o
10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
N-benciloxicarbonil-4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(50 mg): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,23-1,73(8H, m), 2,45((1H, m),
2,60(1H, m), 2,72-2,80(2H, m),
2,83(1H, m), 3,25(3H, s),
3,25-3,54(2H, m),
3,75-4,13(2H, m),
4,31-4,36(2H, m), 4,86(1H, m),
5,12(2H, s), 6,89(2H, m), 7,17(2H, s),
7,31-7,37(7H, s), 7,70(1H, s).
c) Una solución del producto de la etapa (b)
(430 mg, 0,063 mmol) en etanol (4 ml) con paladio al 10% sobre
carbón (20 mg), se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,28
N/mm^{2} durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
filtró a través de Celite^{TM} y se evaporó en vacío,
proporcionando el producto bruto (33 mg). Este se purificó mediante
cromatografía de capa fina preparativa, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando el compuesto
del epígrafe (10 mg, 29%): ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD)
\delta 1,06-1,18(2H, m), 1,33(3H, d
J 6,6Hz), 1,61-1,69(3H, m),
1,84-1,90(2H, m),
2,08-2,11(1H, m),
2,18-2,25(1H, m), 2,75(1H, dd J
11,7Hz y J 8,5Hz), 2,97-3,04(2H, m),
3,24(3H, m), 3,57-3,64(1H, m),
4,09-4,15(1H, m), 4,33(1H, d, J
8,4Hz), 5,00(1H, q J 6,6Hz), 6,94(2H, t J 8,7Hz),
7,13-7,17(2H, m), 7,32(2H, s),
7,73(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 550(M^{+} + H),
292(M^{+} - 257).
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-metilpiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 18; 52,0 mg, 0,089 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 ml), se trató con hidruro
sódico (10,7 mg, en aceite mineral al 60% p/p, 0,267 mmol). Después
de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó
yoduro de metilo (5,6 \mul, 0,089 mmol) y la mezcla se agitó
durante otras 64 horas. Se agregó una porción adicional de yoduro de
metilo (5,6 \mul, 0,089 mmol) y la mezcla se agitó durante 3
horas, seguido de porciones adicionales de yoduro de metilo (5,6
\mul, 0,089 mmol) e hidruro sódico (3,0 mg, en aceite mineral al
60% p/p, 0,089 mmol). Después de agitación durante otras 16 horas,
la reacción se interrumpió con agua (40 ml) y la fase acuosa se
extrajo con éter dietílico (3x40 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron en vacío, proporcionando el proucto bruto (78 mg).
Este se purificó mediante t.l.c. preparativa, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), seguido de purificación a
través de un cartucho SCX, proporcionando el compuesto del epígrafe
(2 mg, 4%). ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD) 1,33(3H, d J
6,6Hz), 1,63-1,67(1H, m),
1,72-1,78(2H, m),
1,83-1,86(2H, m),
1,99-2,07(2H, m), 2,36(3H, s),
2,76-2,81(1H, m),
2,86-2,99(4H, m), 3,23(3H, s),
3,59-3,66(1H, m),
4,14-4,19(1H, m), 4,22(1H, d J 8,0Hz),
4,99(1H, q J 6,6Hz), 6,96(2H, t J 8.7Hz),
7,07-7,14(2H, m), 7,31(2H, s),
7,73(1H, s); m.s. (ES^{+}), 564(M^{+} + H),
306(M^{+} - 257).
a)
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
N-benciloxicarbonil-4-hidroxipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 21a; 0,23 g, 0,34 mmol) en diclorometano (3 ml), se
disolvió en diclorometano (80 ml), se trató con
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzyodoxol-3(1H)-ona
(peryodinano de Dess-Martin) (218 mg) y se agitó a
25ºC durante 2 horas. La solución se trató con bisulfito sódico
acuoso saturado (10 ml), seguido después de 15 minutos de
bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). La mezcla se separó y la
acuosa se lavó con diclorometano (2x50 ml). Las capas orgánicas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benciloxicarbonil-4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano:
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,55-1,69(5H, m), 2,24(1H, m),
2,42(3H, m), 2,72(1H, m), 3,60(1H, m),
3,95-4,18(2H, m), 4,22(1H, d J 5,8Hz),
4,60(1H, m), 4,85-4,90(1H, m),
5,14(2H, m), 6,89(2H, m), 7,15(2H, m),
7,26-35(7H, s), 7,69(1H, s).
b) El producto de la etapa (a) (114 mg, 0,171
mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se agregó a bromuro de metil
magnesio (1,47 ml, solución 3 M en éter dietílico, 4,41 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó en
vacío y el residuo se repartió entre agua (40 ml) y acetato de etilo
(40 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo
(2x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato
sódico (acuoso al 50%, 2x100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron en vacío, proporcionando material bruto (100 mg), el cual
se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al
15-20% en hexanos, proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benciloxicarbonil-4-hidroxi-4-metilpiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(53 mg, 64%): ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,03(3H, s), 1,22-1,54(8H, m),
1,68-1,71(1H, m),
2,55-2,65(1H, br),
2,68-2,76(1H, br), 3,01(1H, dt, J
12,7Hz y J 3,5Hz), 3,45-3,55(1H, br),
3,88-3,91(1H, m),
3,98-4,10(1H, br),
4,29-4,31(1H, m), 4,42(1H, d J 6,0Hz
), 4,90-5,00(1H, br), 5,13(2H, s),
6,86-6,90(2H, m),
7,05-7,30(2H, br),
7,28-7,42(5H, br), 7,48(2H, s),
7,77(1H, s).
c) El producto de la etapa (b) (53 mg, 0,077
mmol) en etanol (4 ml) con paladio al 10% sobre carbón (35 mg), se
sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,35 N/mm^{2} durante 16
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite^{TM} y
se concentró en vacío, proporcionando material bruto (49 mg), el
cual se purificó mediante t.l.c. preparativa, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando el compuesto
del epígrafe (29 mg, 69%): ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD)
\delta 0,91(3H, s), 1,23-1,29(1H,
m), 1,33(3H, d J 6,6Hz),
1,37-1,50(3H, m),
1,60-1,64(2H, m),
1,80-1,89(1H, m),
2,16-2,30(2H, m),
2,73-2,79(1H, m),
2,93-2,97(1H, m),
3,57-3,64(1H, m),
4,11-4,15(1H, m), 4,33(1H, d, J
8,4Hz), 5,00(1H, q J 6,6Hz), 6,95(2H, t J 8,7Hz),
7,14-7,18(2H, m), 7,32(2H, s),
7,73(1H, s). MS m/z (ES^{+}), 550(M^{+} + H),
292(M^{+} - 257).
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benciloxicarbonil-4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 23a; 36,0 mg, 0,054 mmol) en etanol (4 ml) con paladio al
10% sobre carbón (20 ml), se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno
a 0,245 N/mm^{2} durante 2 horas. A continuación, la mezcla de
reacción se filtró a través de Celite^{TM} y se evaporó en vacío,
proporcionando el producto bruto (35 mg). Una porción (17 mg) se
purificó mediante t.l.c. preparativa, eluyendo con
diclormetano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando el compuesto
del epígrafe (7,0 mg, 41%). ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD)
\delta 1,34(3H, d J 6,3Hz),
1,56-1,69(2H, m),
1,79-1,94(2H, m),
2,10-2,14(1H, m),
2,28-2,44(3H, m),
2,84-2,90(1H, m),
3,59-3,65(2H, m),
4,14-4,17(1H, m),
4,30-4,37(1H, m),
4,75-4,93(1H, br), 5,01(1H, q J
6,6Hz), 6,93(2H, t J 8,9Hz),
7,11-7,15(2H, m), 7,33(2H, s),
7,73(2H, s). MS m/z (ES^{+}), 276(M^{+} -
257).
y
a) Una solución de
(2R,3R,4S,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)-oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(isómero 4, Descripción 1; 1,17 g, 2,5 mmol) y ácido
m-cloroperbenzoico al 50% (1,75 g, 5,0 mmol) en diclorometano
(75 ml), se agitó a 25ºC durante 16 horas. La solución se filtró y
se lavó con bisulfito sódico acuoso saturado (25 ml), bicarbonato
sódico acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). A continuación,
la solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-oxiranil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(1,2 g): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37(3H,
d J 5,0Hz) 1,48-1,64(3H, m), 1,70(1H,
dt J 11,8Hz y 4,7Hz), 1,82(1H, m), 1,98(1H, dd J 4,7Hz
y 2,5Hz), 2,36-2,62(1H, dd J 11,2Hz y 9,7Hz),
3,52(1H, dt J 9,0Hz y 2,5Hz), 4,16(1H, m),
4,21(1H, d J 8,6Hz), 4,96(1H, q J 6,5Hz),
6,91-7,00(4H, m), 7,20(2H, s),
7,68(1H, s).
b) Una solución del producto de la etapa (a)
(0,37 g, 0,77 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml), se agregó a una
solución premezclada de alcohol alílico (10 ml) e hidruro sódico
(300 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó a 80ºC durante 72
horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se azeotropó
una vez con tolueno. El residuo se repartió entre bicarbonato sódico
acuoso saturado (75 ml) y acetato de etilo (75 ml). La mezcla se
separó y las capas orgánicas se lavaron con salmuera (25 ml). A
continuación, la solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se disolvió en diclorometano (80 ml), se trató con
peryodinano de Dess-martin (656 mg) y se agitó a
25ºC durante 16 horas. La solución se trató con bisulfito sódico
acuoso saturado (25 ml), seguido después de 15 minutos de
bicarbonato sódico acuoso saturado (25 ml). La mezcla se separó y
las capas acuosas se lavaron con diclorometano (2x50 ml). Las capas
orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron y el residuo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo al 20% en isohexano), proporcionando
(2R,3R,4R,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(aliloxiacetil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(0,286 g): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,37(3H, d J 5,7Hz), 1,72-1,89(2H, m),
3,05(1H, dd J 11,5Hz y 8,3Hz), 3,05(1H, dd J 10,8Hz y
4,3Hz), 3,59(1H, td J 11,5Hz y 3,2Hz), 3,64(1H, s),
3,68(1H, s), 3,74(1H, dd, J 12,6Hz y J 5,8Hz),
3,82(1H, dd J 12,9Hz y 5,8Hz), 4,17(1H, m),
4,25(1H, d J 9,0Hz ), 4,97(1H, q J 6,5Hz),
5,10-5,15(2H, m), 5,75(1H, m),
6,92(2H, m), 7,03(2H, m), 7,22(2H, s),
7,69(1H, s).
c) Una solución del producto de la etapa (b)
(0,29 g, 0,53 mmol) en diclorometano:metanol (1:1) (20 ml), se
enfrió a -78ºC y en ella se hizo fluir oxígeno y, a continuación,
ozono hasta que persistió una coloración azul del disolvente. A
continuación, la solución se purgó con oxígeno y se trató con
dimetilsulfuro (280 \mul) antes de dejarse calentar a temperatura
ambiente a lo largo de 16 horas. La solución se trató con metilamina
2,0 M en tetrahidrofurano (2 ml) y, a continuación, cianoborohidruro
sódico (101 mg). A continuación, se agregó suficiente ácido acético
para llevar la solución a pH 5 y la solución se agitó durante 16
horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo
se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (75 ml) y
diclorometano (75 ml). A continuación, la capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con metanol
al 8% en diclorometano, amoníaco al 1%). Los isómeros se separaron
mediante HPLC preparativa, proporcionando los compuestos del
epígrafe.
Isómero 1: ^{1}H NMR (360 MHz,
CD_{3}OD) \delta 1,57(3H, d J 4,0Hz), 1,40(1H, m),
1,50-1,62(3H, m), 1,83(1H, dt J 11,8Hz
y 3,2Hz), 2,01(3H, s), 2,32(1H, d J 12,2Hz),
2,63(1H, dd J 11,8Hz y 8,3Hz),
2,99-3,09(2H, m), 3,16(1H, t J
11,5Hz), 3,36(2H, m), 3,90(1H, dd, J 11,2Hz y 4,0Hz),
3,97(1H, d J 7,9Hz), 4,75(1H, q J 6,4Hz),
6,73(2H, m), 6,86(2H, s), 7,07(2H, s),
7,49(1H, s).
\newpage
Isómero 2: ^{1}H NMR (360 MHz,
CD_{3}OD) \delta 1,37(3H, d J 6,8Hz), 1,50(1H, m),
1,63(1H, dt J 10,4Hz y 2,9Hz), 1,78(1H, m),
2,04(1H, dt J 11,8Hz y 3,6Hz), 2,11(3H, s),
2,45-2,61(3H, m), 3,40(1H, t J
10,8Hz), 3,50(1H, t J 11,5Hz y 2,2Hz),
3,56-3,64(2H, m), 3,79(1H, dd, J
11,2Hz y 2,9Hz), 4,10(1H, dd J 11,5Hz y 2,5Hz),
4,28(1H, d J 7,6Hz), 4,99(1H, q J 6,8Hz),
6,97(2H, m), 7,14(2H, m), 7,30(2H, s),
7,72(1H, s).
a)
(2R,3R,4S,8R,10R y 10S )
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-oxiranill-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 25a; 0,50 g, 1,05 mmol) en metanol (30 ml), se trató con
N-metilaminoetanol (83 \mul, 1,05 mmol) y la
mezcla se calentó a reflujo. Después de 48 horas, se agregó una
porción adicional de N-metilaminoetanol (41,8
\mul, 0,523 mmol) y el reflujo se continuó durante otras 2 horas,
después de lo cual, se agregó nuevamente
N-metilaminoetanol (41,8 \mul, 0,523 mmol).
Después de reflujo durante 16 horas, la mezcla de reacción se
concentró en vacío, proporcionando un aceite de color amarillo (651
mg). Este aceite se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
diclorometano al 100% y, a continuación,
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxi-N-metil-N-(2-hidroxietil)-2-etilamino)-3,4,5,6-tetrahidropirano
como una mezcla 3:1 de isómeros (540 mg, 93%): ^{1}H NMR (360 MHz,
CD_{3}OD) \delta 1,33-1,35(3H, m),
1,49-1,52(1H, m),
1,68-1,82(1H, m),
1,93-1,99(1H, m), 2,06(3H, s),
2,13-2,32(2H, m),
2,35-2,40(3H, m),
2,80-2,85(1H, m),
3,50-3,53(2H, m),
3,58-3,65(1H, m),
4,09-4,14(1H, m),
4,29-4,35(1H, m),
4,99-5,04(1H, m),
6,90-6,97(2H, m),
7,11-7,15(2H, m), [7,32 y 7,33](2H, s),
7,73(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 576(M^{+} + Na),
554(M^{+} + H), 296(M^{+} - 257).
b) El producto de la etapa (a) (337 mg, 0,609
mmol) en tetrahidrofurano (75 ml), se trató con trifenilfosfina (240
mg, 0,914 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (144 \mul, 159 mg)
y, a continuación, se calentó a reflujo durante 24 horas. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo resultante se repartió
entre diclorometano (80 ml) y bicarbonato sódico (acuoso al 50%, 80
ml). La fase acuosa se extrajo con diclormetano (80 ml) y, a
continuación, las capas orgánicas combinadas se se secaron
(MgSO_{4}), se lavaron con salmuera saturada (100 ml) y se
evaporaron, proporcionando aceite de color amarillo ((1,00 g). Este
aceite bruto se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (360:8:1), proporcionando material
(420 mg) el cual se cromatografió sobre sílice una segunda vez,
eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco (270:8:1),
proporcionando material aún impuro (400 mg). Una porción (300 mg) se
purificó a través de un cartucho SCX, seguido de t.l.c., eluyendo
con diclorometano/metanol/amoníaco (180:8:1), proporcionando un
sólido incoloro (23 mg). Este material se disolvió en acetato de
etilo y se trató con ácido clorhídrico etéreo (1 M, 43 \mul, 0,043
mmol). El disolvente se eliminó en vacío y el producto se trituró en
acetato de etilo, proporcionando los compuestos del epígrafe en
forma de una mezcla 1:2 de isómeros (16 mg, 5%): ^{1}H NMR (360
MHz, CD_{3}OD) \delta 1,33-1,35(3H, m),
1,54-1,66(1H, m),
1,70-1,80(1H, m)
1,86-1,96(1H, m),
2,21-2,37(2H, m), 2,45(3H, s),
2,72-2,96(2H, m),
3,04-3,24(2H, m),
3,38-3,69(1H, m), [3,83-3,86
y 3,94-3,98](1H, m),
4,06-4,15(2H, br), [4,30-4,32
y 4,39-4,01](1H, m),
4,99-5,05(1H, m),
6,93-7,00(2H, m), [7,0,8-7,11
y 7,16-7,22](2H, s),
7,31-7,46(2H, m), 7,74(1H, s); MS m/z
(ES^{+}), 536(M^{+} + H), 279(M^{+} - 257 +
H).
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa NR^{9} o O;
B representa un enlace, CH_{2}, NR^{9} o O,
en la que uno o ambos átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}
puede ser reemplazado con uno o ambos de R^{7} y R^{8}, o como
alternativa, uno de los átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}
conjuntamente con un átomo de hidrógeno procedente de un carbono
adyacente están reemplazados con un doble enlace;
con la condición de que cuando A es O, en ese
caso B es NR^{9};
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fluoroalquilo de C_{1-6}, fluoroalcoxi de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}alquilo de C_{1-4},
NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a},
CONR^{a}R^{b}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo
de C_{2-6} o alquilo de C_{1-4}
substituido con alcoxi de C_{1-4}, en la que
R^{a} y R^{b} representan cada uno independientemente hidrógeno
o alquilo de C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, fluoroalquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}
substituido con alcoxi de C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo
de C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fluoroalquilo de C_{1-6}, fluoroalcoxi de
C_{1-6}, hidroxi, NO_{2}, CN, SR^{a},
SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b},
alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de
C_{2-6} o alquilo de C_{1-4}
substituido con alcoxi de C_{1-4}, en la que
R^{a} y R^{b} son tal como previamente se han definido;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, fluoroalquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}
substituido con alcoxi de C_{1-4};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} opcionalmente substituido con un grupo
hidroxi;
R^{7} y R^{8} cada uno independientemente
representan hidrógeno, hidroxi, COR^{e}, CO_{2}R^{e}, alquilo
de C_{1-4} opcionalmente substituido con un grupo
alcoxi de C_{1-4} o hidroxilo, o alcoxi de
C_{1-4} opcionalmente substituido con un grupo
alcoxi de C_{1-4} o hidroxilo, en la que R^{e}
es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo;
o, cuando están unidos al mismo átomo de
carbono, R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente representar =O,
=CHCO_{2}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}O-,
-CH_{2}O(CH_{2})_{p}-,
-CH_{2}OCH_{2}C(O)-, -CH_{2}OCH_{2}CH(OH)-,
-CH_{2}OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-,
-CH_{2}OC(CH)_{3}CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}C(O)OCH_{2}-,
-OC(O)CH_{2}CH_{2}-,
-C(O)OCH_{2}CH_{2}-,
-C(O)OC(CH_{3})_{2}CH_{2}-,
-C(O)OCH_{2}C
(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}(CH_{2})_{p}-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -OCH_{2}C(O)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(O)CH_{2}-, o un grupo de la fórmula
(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}(CH_{2})_{p}-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -OCH_{2}C(O)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(O)CH_{2}-, o un grupo de la fórmula
o, cuando están unidos a átomos de
carbono adyacentes, R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente
representar -OCH_{2}CH_{2}- o -OCH_{2}CH(OH)-, o
R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente formar un anillo benceno
fusionado;
o, R^{7} y R^{8} conjuntamente forman un
puente alquileno de C1-2 a través del anillo
pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino al cual están
unidos;
R^{9} representa hidrógeno, bencilo, alquilo
de C_{1-4}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}alquilo de C_{1-4}, o
alquilo de C_{2-4} substituido con un grupo alcoxi
de C_{1-4} o hidroxilo;
R^{10} representa halógeno, alquilo de
C_{1-6}, CH_{2}OR^{c}, oxo, CO_{2}R^{a} o
CONR^{a}R^{b} en la que R^{a} y R^{b} son tal como
previamente se han definido y R^{c} representa hidrógeno, alquilo
de C_{1-6} o fenilo;
R^{11} representa hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de
C_{1-4} o fluoroalquilo de
C_{1-4};
n es cero, 1 ó 2;
m es 1 ó 2; y
p es 1, 2 ó 3;
y una sal aceptable
farmacéuticamente del
mismo.
2. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
3. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que R^{2} es
hidrógeno, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno o CF_{3}.
4. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es
hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
5. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es
hidrógeno o flúor.
6. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} es
hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
7. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{6} es un
grupo metilo o hidroximetilo.
8. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{7} es
hidrógeno, hidroxi, alquilo de C_{1-2} substituido
con hidroxi, alcoxi de C_{1-4} o CO_{2}R^{e},
(en donde R^{e} es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo).
9. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{8} es
hidrógeno o alquilo de C_{1-4}.
10. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{7} y
R^{8} están unidos al mismo átomo de carbono.
11. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 10, en el que B representa CH_{2}, y ambos átomos
de hidrógeno en dicho resto CH_{2} están reemplazados con R^{7}
y R^{8} formando un resto de la fórmula CR^{7}R^{8}.
12. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que n es cero.
\newpage
13. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1 de la fórmula (Ia):
en la
que:
A^{1} es flúor o CF_{3};
A^{2} es flúor o CF_{3};
A^{3} es flúor o hidrógeno;
A^{4} es flúor o hidrógeno;
A^{5} es metilo; y
A, B, R^{7} y R^{8} son tal como se han
definido en relación con la Reivindicación 1;
o una sal aceptable
farmacéuticamente del
mismo.
14. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1, seleccionado entre:
(2R,3R,4R,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
\newpage
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(trans
4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(trans
4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-etil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-metoxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-3-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
o una sal aceptable
farmacéuticamente de los
mismos.
15. Un compuesto tal como se reivindica en
cualquier Reivindicación precedente para uso en terapia.
16. Un composición farmacéutica que comprende un
compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14, conjuntamente con al menos un vehículo o
excipiente aceptable farmacéuticamente.
17. Uso de un compuesto tal como se reivindica
en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de
taquicininas.
18. Uso de un compuesto tal como se reivindica
en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de dolor o inflamación, migraña, emesis, neuralgia postherpética,
depresión o ansiedad.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0121874.2A GB0121874D0 (en) | 2001-09-10 | 2001-09-10 | Therapeutic agents |
| GB0121874 | 2001-09-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2263803T3 true ES2263803T3 (es) | 2006-12-16 |
Family
ID=9921835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02755343T Expired - Lifetime ES2263803T3 (es) | 2001-09-10 | 2002-09-06 | Derivados tetrahidropiranos y su uso como agentes terapeuticos. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7265110B2 (es) |
| EP (1) | EP1427723B1 (es) |
| JP (1) | JP2005506329A (es) |
| KR (1) | KR20040045435A (es) |
| CN (1) | CN1578778A (es) |
| AT (1) | ATE328881T1 (es) |
| BR (1) | BR0212454A (es) |
| CA (1) | CA2459464A1 (es) |
| DE (1) | DE60212153T2 (es) |
| ES (1) | ES2263803T3 (es) |
| GB (1) | GB0121874D0 (es) |
| IL (1) | IL160785A0 (es) |
| MX (1) | MXPA04002295A (es) |
| NO (1) | NO20041431L (es) |
| PL (1) | PL368208A1 (es) |
| RU (1) | RU2004110950A (es) |
| WO (1) | WO2003022839A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0121874D0 (en) | 2001-09-10 | 2001-10-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0217068D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US7393858B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-07-01 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Tetrahydropyran compounds as tachykinin antagonists |
| US11773127B2 (en) * | 2017-11-08 | 2023-10-03 | Washington University | Compounds and methods for treating bacterial infections |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2257964A1 (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| CO5150225A1 (es) * | 1999-03-19 | 2002-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Derivados del tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos |
| GB0020721D0 (en) * | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0121874D0 (en) | 2001-09-10 | 2001-10-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
2001
- 2001-09-10 GB GBGB0121874.2A patent/GB0121874D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-09-06 BR BR0212454-8A patent/BR0212454A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-06 RU RU2004110950/04A patent/RU2004110950A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-09-06 DE DE60212153T patent/DE60212153T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 WO PCT/GB2002/004085 patent/WO2003022839A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-06 IL IL16078502A patent/IL160785A0/xx unknown
- 2002-09-06 US US10/488,842 patent/US7265110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-06 EP EP02755343A patent/EP1427723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 JP JP2003526914A patent/JP2005506329A/ja not_active Ceased
- 2002-09-06 CN CNA028214706A patent/CN1578778A/zh active Pending
- 2002-09-06 ES ES02755343T patent/ES2263803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 AT AT02755343T patent/ATE328881T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 MX MXPA04002295A patent/MXPA04002295A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-06 KR KR10-2004-7003573A patent/KR20040045435A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-06 CA CA002459464A patent/CA2459464A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-06 PL PL02368208A patent/PL368208A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-06 NO NO20041431A patent/NO20041431L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7265110B2 (en) | 2007-09-04 |
| IL160785A0 (en) | 2004-08-31 |
| NO20041431L (no) | 2004-06-01 |
| KR20040045435A (ko) | 2004-06-01 |
| CN1578778A (zh) | 2005-02-09 |
| PL368208A1 (en) | 2005-03-21 |
| EP1427723B1 (en) | 2006-06-07 |
| DE60212153D1 (de) | 2006-07-20 |
| JP2005506329A (ja) | 2005-03-03 |
| EP1427723A1 (en) | 2004-06-16 |
| WO2003022839A1 (en) | 2003-03-20 |
| GB0121874D0 (en) | 2001-10-31 |
| BR0212454A (pt) | 2004-10-19 |
| CA2459464A1 (en) | 2003-03-20 |
| RU2004110950A (ru) | 2005-04-10 |
| MXPA04002295A (es) | 2004-06-18 |
| US20040254184A1 (en) | 2004-12-16 |
| ATE328881T1 (de) | 2006-06-15 |
| DE60212153T2 (de) | 2007-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2229259T3 (es) | Derivados de piperidina con actividad antagonista de taquiquinina. | |
| KR100286412B1 (ko) | 치환된 모르폴린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU698811B2 (en) | Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
| AU675447B2 (en) | Carboxamidomethyl piperidine and analogues | |
| US6458830B1 (en) | Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents | |
| TW577887B (en) | Polymorphic form I of a tachykinin receptor antagonist | |
| AU2006243393A1 (en) | 3 -mono- and 3 , 5-disubstituted piperidine derivatives as renin inhibitors | |
| PT96144A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina 3-substituida antagonistas de receptores muscarinicos | |
| JP4618127B2 (ja) | １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体 | |
| ES2263803T3 (es) | Derivados tetrahidropiranos y su uso como agentes terapeuticos. | |
| WO2002016343A1 (en) | Tetrahydropyran derivatives as nk-1 receptor antagonists | |
| ES2242032T3 (es) | Nuevos derivados de piperidincarboxamida, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| ES2355580T3 (es) | Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo. | |
| ES2198778T3 (es) | Derivados de naftaleno. | |
| TWI404714B (zh) | 有機化合物 | |
| AU2001284307B2 (en) | Tetrahydrofuran derivatives and their use as NK-1 antagonists | |
| AU2002321634A1 (en) | Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents | |
| AU2001284307A1 (en) | Tetrahydrofuran derivatives and their use as NK-1 antagonists | |
| WO2006021654A1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2004518671A (ja) | ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのテトラヒドロピラン誘導体 | |
| WO1998032757A1 (fr) | Derives de pyrrolindole et substances intermediaires pour les produire | |
| MXPA01009408A (es) | Derivados de tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos | |
| TW201242594A (en) | Diphenylmethanol derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof |