ES2263803T3 - Derivados tetrahidropiranos y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents
Derivados tetrahidropiranos y su uso como agentes terapeuticos.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que: A representa NR9 o O; B representa un enlace, CH2, NR9 o O, en la que uno o ambos átomos de hidrógeno en dicho resto CH2 puede ser reemplazado con uno o ambos de R7 y R8, o como alternativa, uno de los átomos de hidrógeno en dicho resto CH2 conjuntamente con un átomo de hidrógeno procedente de un carbono adyacente están reemplazados con un doble enlace; con la condición de que cuando A es O, en ese caso B es NR9; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1- 6, fluoroalquilo de C1-6, fluoroalcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7alquilo de C1-4, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de C1-4 substituido con alcoxi de C1-4, en la que Ra y Rb representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6 substituido con alcoxi de C1-4; R3 es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo de C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1- 6, fluoroalquilo de C1-6, fluoroalcoxi de C1-6, hidroxi, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de C1-4 substituido con alcoxi de C1-4, en la que Ra y Rb son tal como previamente se han definido; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6 substituido con alcoxi de C1-4; y una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Description
Derivados tetrahidropiranos y su uso como
agentes terapeúticos.
Este invención se refiere a una clase de
compuestos de tetrahidropirano que son útiles como antagonistas de
taquicinina. Más particularmente, los compuestos de la invención son
útiles como antagonistas del receptor de neurocinina 1
(NK-1).
El Documento
WO-A-0056727, describe derivados de
tetrahidropirano útiles como antagonistas de taquicinina.
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula (I):
en la
que:
A representa NR^{9} o O;
B representa un enlace, CH_{2}, NR^{9} o O,
en la que uno o ambos átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}
puede ser reemplazado con uno o ambos de R^{7} y R^{8}, o como
alternativa, uno de los átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}
conjuntamente con un átomo de hidrógeno procedente de un carbono
adyacente están reemplazados con un doble enlace;
con la condición de que cuando A es O, en ese
caso B es NR^{9};
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fluoroalquilo de C_{1-6}, fluoroalcoxi de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}alquilo de C_{1-4},
NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a},
CONR^{a}R^{b}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo
de C_{2-6} o alquilo de C_{1-4}
substituido con alcoxi de C_{1-4}, en la que
R^{a} y R^{b} representan cada uno independientemente hidrógeno
o alquilo de C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, fluoroalquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}
substituido con alcoxi de C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo
de C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fluoroalquilo de C_{1-6}, fluoroalcoxi de
C_{1-6}, hidroxi, NO_{2}, CN, SR^{a},
SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b},
alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de
C_{2-6} o alquilo de C_{1-4}
substituido con alcoxi de C_{1-4}, en la que
R^{a} y R^{b} son tal como previamente se han definido;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, fluoroalquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}
substituido con alcoxi de C_{1-4};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} opcionalmente substituido con un grupo
hidroxi;
R^{7} y R^{8} cada uno independientemente
representan hidrógeno, hidroxi, COR^{e}, CO_{2}R^{e}, alquilo
de C_{1-4} opcionalmente substituido con un grupo
alcoxi de C_{1-4} o hidroxilo, o alcoxi de
C_{1-4} opcionalmente substituido con un grupo
alcoxi de C_{1-4} o hidroxilo, en la que R^{e}
es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo;
\newpage
o, cuando están unidos al mismo átomo de
carbono, R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente representar =O,
=CHCO_{2}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}O-,
-CH_{2}O(CH_{2})_{p}-,
-CH_{2}OCH_{2}C(O)-, -CH_{2}OCH_{2}CH(OH)-,
-CH_{2}OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-,
-CH_{2}OC(CH)_{3}CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}C(O)OCH_{2}-,
-OC(O)CH_{2}CH_{2}-,
-C(O)OCH_{2}CH_{2}-,
-C(O)OC(CH_{3})_{2}CH_{2}-,
-C(O)OCH_{2}C
(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}(CH_{2})_{p}-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -OCH_{2}C(O)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(O)CH_{2}-, o un grupo de la fórmula
(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}(CH_{2})_{p}-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -OCH_{2}C(O)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(O)CH_{2}-, o un grupo de la fórmula
o, cuando están unidos a átomos de
carbono adyacentes, R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente
representar -OCH_{2}CH_{2}- o -OCH_{2}CH(OH)-, o
R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente formar un anillo benceno
fusionado;
o, R^{7} y R^{8} conjuntamente forman un
puente alquileno de C_{1-2} a través del anillo
pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino al cual están
unidos;
R^{9} representa hidrógeno, bencilo, alquilo
de C_{1-4}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}alquilo de C_{1-4}, o
alquilo de C_{2-4} substituido con un grupo alcoxi
de C_{1-4} o hidroxilo;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo de
C_{1-6}, CH_{2}OR^{c}, oxo, CO_{2}R^{a} o
CONR^{a}R^{b} en la que R^{a} y R^{b} son tal como
previamente se han definido y R^{c} representa hidrógeno, alquilo
de C_{1-6} o fenilo;
R^{11} representa hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de
C_{1-4} o fluoroalquilo de
C_{1-4};
n es cero, 1 ó 2;
m es 1 ó 2; y
p es 1, 2 ó 3;
y sales aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
Una clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{2} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
Igualmente preferida es la clase de compuestos
de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro o
CF_{3}.
Una clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{1} es flúor,
cloro o CF_{3}.
Otra clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{2} es hidrógeno,
flúor, cloro o CF_{3}.
Igualmente particularmente preferida es la clase
de compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, flúor,
cloro o CF_{3}.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} están en las
posiciones 3 y 5 del anillo fenilo.
Más preferiblemente, R^{1} es
3-fluoro o 3-CF_{3}.
Más preferiblemente, R^{2} es
5-fluoro o 5-CF_{3}.
Más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.
Lo más preferiblemente, R^{1} es
3-F o 3-CF_{3}, R^{2} es
5-CF_{3} y R^{3} es hidrógeno.
Una clase adicional preferida de compuestos de
fórmula (I) es aquella en la que R^{4} es hidrógeno o flúor.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro o
CF_{3}.
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno o
3-fluoro y R^{5} es hidrógeno o
4-fluoro.
R^{6} es, preferiblemente, alquilo de
C_{1-4} opcionalmente substituido con hidroxi. En
particular, R^{6} es, preferiblemente, un grupo metilo o
hidroximetilo. Lo más especialmente, R^{6} es un grupo metilo.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1-2} substituido por hidroxi, alcoxi de
C_{1-4} (especialmente metoxi) o CO_{2}R^{e}
(en donde R^{e} es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo).
Una clase preferida adicional de compuestos de
fórmula (I) es aquella en la que R^{8} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-4} (especialmente metilo).
R^{7} y R^{8} están preferiblemente unidos
al mismo átomo de carbono. En particular, cuando B representa
CH_{2}, ambos átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}, están
reemplazados con R^{7} y R^{8} formando un resto de la fórmula
CR^{7}R^{8}.
Cuando R^{7} y R^{8} están unidos al mismo
átomo de carbono, estos pueden, en particular, representar
conjuntamente -C(O)OCH_{2}CH_{2}-.
En una clase preferida adicional de compuestos
de fórmula (I), R^{9} representa preferiblemente hidrógeno, metilo
o etilo. Cuando A y B representan ambos NR^{9}, cada substituyente
R^{9} está definido independientemente.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) es aquella en la que R^{10} es metilo.
Una clase preferida adicional de compuestos de
fórmula (I) es aquella en la que n es cero.
Un grupo favorecido de compuestos de la presente
invención son los de la fórmula (Ia) y las sales aceptables
farmacéuticamente de los mismos:
en la
que:
A^{1} es flúor o CF_{3};
A^{2} es flúor o CF_{3};
A^{3} es flúor o hidrógeno;
A^{4} es flúor o hidrógeno;
A^{5} es metilo; y
A, B, R^{7} y R^{8} son tal como se han
definido en relación con la fórmula (I).
Cuando se produce cualquier variable más de una
vez en la fórmula (I) o en cualquier substituyente, su definición en
cada aparición es independiente de su definición en cada otra
aparición.
Tal como aquí se usa, el término "alquilo"
o "alcoxi" como un grupo o parte de un grupo, significa que el
grupo es recto o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo
adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo y t-butilo. Los ejemplos de
grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, s-butoxi y
t-butoxi.
Tal como aquí se usa, los términos
"fluoroalquilo de C_{1-6}" y "fluoroalcoxi
de C_{1-6}", significa un grupo alquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6} en
el cual uno o más (en particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han
sido reemplazados con átomos de flúor. De manera similar, el término
"fluoroalquilo de C_{1-4}" significa un grupo
alquilo de C_{1-4} en el cual uno o más (en
particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con
átomos de flúor. Particularmente preferidos son los grupos
fluoroalquilo de C_{1-3} y fluoroalcoxi de
C_{1-3}, por ejemplo, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F,
CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CH_{2}F,
OCH_{2}CHF_{2} o OCH_{2}CF_{3}, y lo más especialmente
CF_{3}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
Los grupos cicloalquilo referidos aquí pueden
representar, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo. Un grupo cicloalquilalquilo adecuado puede ser, por
ejemplo, ciclopropilmetilo.
De manera similar, los grupos cicloalcoxi
referidos aquí pueden representar, por ejemplo, ciclopropoxi o
ciclobutoxi.
Tal como aquí se usa, los términos
"alquenilo" y "alquinilo" como un grupo o parte de un
grupo, significa que el grupo es recto o ramificado. Los ejemplos de
grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo y alilo. Un grupo
alquinilo adecuado es propargilo.
Cuando aquí se usa, el término "halógeno"
significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos los más aptos
son flúor y cloro, de los cuales flúor es el preferido, salvo que se
establezca lo contrario.
Los compuestos específicos dentro del alcance de
esta invención incluyen:
(2R,3R,4R,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(trans
4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(trans
4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-etil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
\newpage
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-metoxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-3-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
y sales aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
En un aspecto adicional de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en la
forma de una sal aceptable farmacéuticamente, especialmente una sal
de adición de ácido.
Para uso en medicina, las sales de los
compuestos de fórmula (I) serán sales aceptables farmacéuticamente
no tóxicas. No obstante, pueden ser útiles otras sales en la
preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus
sales aceptables farmacéuticamente no tóxicas. Las sales aceptables
farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de esta invención
incluyen sales de adición de ácido, las cuales pueden formarse, por
ejemplo, mediante la mezcla de una solución del compuesto de acuerdo
con la invención con una solución de un ácido aceptable
farmacéuticamente tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido maléico, ácido succínico,
ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico,
ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las sales de grupos amino pueden
igualmente comprender sales de amonio cuaternario, en las cuales el
átomo de nitrógeno amino porta un grupo orgánico adecuado tal como
un resto alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Además, cuando
los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales
aceptables farmacéuticamente adecuadas de los mismos pueden incluir
sales de metales tales como sales de metales alcalinos, p. ej.,
sales de sodio o potasio, y sales de metales alcalinotérreos, p.
ej., sales de calcio o magnesio.
Las sales pueden formarse por medios
convencionales, tales como mediante la reacción de la forma de base
libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en
un disolvente o en un medio en el cual la sal es insoluble, o en un
disolvente tal como agua el cual se elimina en vacío o mediante
criodesecación o mediante intercambio de los aniones de una sal
existente por otro anión sobre una resina de intercambio de iones
adecuada.
La presente invención incluye dentro de este
alcance promedicamentos de los compuestos de fórmula (I) anterior.
En general, dichos promedicamentos serán derivados funcionales de
los compuestos de fórmula (I), los cuales son fácilmente
convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula
(I). Los procedimientos convencionales para la selección y
preparación de derivados promedicamento adecuados se encuentran
descritos, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985.
Un promedicamento puede ser un derivado inactivo
farmacológicamente de una substancia activa biológicamente (el
"medicamento progenitor" o "molécula progenitora") que
requiere transformación dentro del cuerpo con el fin de liberar el
medicamento activo, y que tiene propiedades de suministro mejoradas
sobre la molécula medicamento progenitora. La transformación in
vivo puede ser, por ejemplo, como el resultado de algún proceso
metabólico, tal como hidrólisis química o enzimática de un éster
carboxílico, fosfórico o sulfato, o reducción u oxidación de una
funcionalidad susceptible.
La presente invención incluye dentro de su
alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sales de los
mismos, por ejemplo, hidratos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen al menos tres centros asimétricos, y, de acuerdo con ello,
pueden existir como enantiómeros y como diastereoisómeros. Se da por
entendido que todos dichos isómeros y mezclas de los mismos están
abarcados dentro del alcance de la presente invención.
\newpage
Los compuestos preferidos de fórmula (I) y (Ia)
tendrán la estereoquímica de las posiciones 2-, 3-, 4- y 8- tal como
se muestra en la fórmula (Ib) (véase, por ejemplo, los Ejemplos 11 y
12) y la fórmula (Ic) (véase, por ejemplo, los Ejemplos 7 y 8):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende que las definiciones preferidas de
los diversos substituyentes mencionados aquí pueden tomarse solas o
en combinación y, salvo que se establezca lo contrario, son de
aplicación a las fórmulas genéricas para compuestos de la presente
invención, así como a las clase preferidas de compuestos
representados por la fórmula (Ia), fórmula (Ib) y fórmula (Ic).
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
fórmula (I) en asociación con un vehículo o excipiente aceptable
farmacéuticamente.
Preferiblemente, las composiciones de acuerdo
con la invención se presentan en formas de dosificación unitaria
tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos,
soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral,
parenteral o rectal, o administración mediante inhalación o
insuflación. Las composiciones orales tales como comprimidos,
píldoras, cápsulas o sellos son particularmente preferidas.
Una descripción más detallada de composiciones
farmacéuticas que son adecuadas para la formulación de compuestos de
la presente invención, se describe en la Patente de EE.UU.. No.
6.071.927, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia (véase,
en particular, columna 8, línea 50 a columna 10, línea 4).
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I), cuyo procedimiento
comprende el poner en asociación un compuesto de fórmula (I) con un
vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula (I) son valiosos en el
tratamiento de una amplia variedad de afecciones clínicas, las
cuales se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad de
taquicinina, en particular de substancia P. Un listado amplio de
afecciones clínicas, usos y procedimientos de tratamientos para los
cuales serán útiles los compuestos de la presente invención, se
describen en la Patente de EE.UU. No. 6.071.927, cuyo contenido se
incorpora aquí como referencia (vease, en particular, columna 10,
línea 14 a columna 22, línea 18).
En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de
trastornos del sistema nervioso central. Dichos trastornos incluyen
trastornos del estado de ánimo, tales como depresión o más
particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos
depresivos episódicos individuales o principales recurrentes y
trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo,
trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; y
trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin
agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias
específicas, por ejemplo, fobias de animales específicos, fobias
sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
por estrés incluyendo trastorno por estrés
post-traumático y trastorno por estrés agudo, y
trastornos de ansiedad generalizada.
\newpage
Los compuestos de la presente invención son
igualmente particularmente útiles en el tratamiento de la
nocicepción y del dolor. Las enfermedades y afecciones en las
cuales predomina el dolor, incluyen el daño periférico y del tejido
blando, tal como trauma agudo, osteoartritis, artritis reumatoide,
dolor músculo-esquelético, particularmente después
de un trauma, dolor espinal, síndromes de dolor miofascial, dolor de
cabeza, migraña, dolor por episiotomía, y quemaduras.
Los compuestos de la presente invención son
igualmente particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades
respiratorias, particularmente las asociadas con exceso de secreción
mucosa, tal como la enfermedad de las vías respiratorias obstructiva
crónica, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis cística y
asma, síndrome de angustia respiratoria en adultos, y
broncoespasmos; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
tales como enfermedad del intestino inflamatorio, psoriasis,
fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, pruritis y quemadura
solar; y en el tratamiento de trastornos alérgicos tales como eczema
y rinitis.
Los compuestos de la presente invención son
igualmente particularmente útiles en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales (GI), incluyendo trastornos inflamatorios y
enfermedades del tracto GI tal como colitis ulcerativa, enfermedad
de Crohn y síndrome del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención son
igualmente particularmente útiles en el tratamiento de emesis,
incluyendo emesis aguda, retardada o anticipatoria, tal como emesis
inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos
vestibulares, movimiento, cirugía, migraña, y variaciones en la
presión intercraneal. Lo más especialmente, los compuestos de
fórmula (I) son de uso en el tratamiento de emesis inducida por
agentes antineoplásticos (citotóxicos), incluyendo los
rutinariamente usados en la quimioterapia del cáncer; por radiación
incluyendo terapia de radiación tal como en el tratamiento del
cáncer; y en el tratamiento de nauseas y vómitos post-
operatorios.
operatorios.
El excelente perfil farmacológico de los
compuestos de la presente invención ofrece la oportunidad para su
uso en terapia a dosis bajas, minimizando, de esta forma, el riesgo
de efectos secundarios no deseados.
En el tratamiento de las afecciones asociadas
con un exceso de taquicininas, un nivel de dosificación adecuado es
aproximadamente 0,001 hasta 50 mg/kg por día, en particular
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 25 mg/kg, tal como desde
aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 10 mg/kg por día.
Por ejemplo, en el tratamiento de afecciones que
implican la neurotransmisión de sensaciones de dolor, un nivel de
dosificación adecuado es aproximadamente 0,001 hasta 25 mg/kg por
día, preferiblemente aproximadamente 0,005 hasta 10 mg/kg por día, y
especialmente aproximadamente 0,005 hasta 5 mg/kg por día. Los
compuestos pueden administrarse en base a un régimen de 1 a 4 veces
por día, preferiblemente una o dos veces por día.
En el tratamiento de emesis, un nivel de
dosificación adecuado es aproximadamente 0,001 hasta 10 mg/kg por
día, preferiblemente aproximadamente 0,005 hasta 5 mg/kg por día, y
especialmente 0,01 hasta 3 mg/kg por día. Los compuestos pueden
administrarse en base a un régimen de 1 a 4 veces por día,
preferiblemente una o dos veces por día.
En el tratamiento de trastornos psiquiátricos,
un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente 0,001 hasta 10
mg/kg por día, preferiblemente aproximadamente 0,005 hasta 5 mg/kg
por día, y especialmente 0,01 hasta 3 mg/kg por día. Los compuestos
pueden administrarse en base a un régimen de 1 a 4 veces por día,
preferiblemente una o dos veces por día.
Debe observarse que la cantidad de compuesto de
fórmula (I) requerida para uso en cualquier tratamiento variará no
solamente con los compuestos particulares o composición
seleccionada, sino además con la vía de administración, la
naturaleza de la afección a tratar, y la edad y estado del paciente,
y, últimamente, quedará a la discreción del médico que le esté
tratando.
\newpage
De acuerdo con un procedimiento general (A), los
compuestos de fórmula (I) en los cuales A es NR^{9} y B es
CH_{2}, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (II):
en presencia de un catalizador
adecuado, y si se desea reducción del resto tetrahidropiridinilo, e
igualmente si se desea eliminación o substitución del resto
bencilo.
Los catalizadores adecuados de uso en esta
reacción incluyen cualquier catalizador o sistema catalizador
multicomponente que inicie la metátesis de la olefina. Los
catalizadores adecuados son complejos carbeno componente metal
único. Los catalizadores particularmente preferidos incluyen:
Un catalizador especialmente preferido de uso en
la presente invención es
RuCl_{2}(PC_{y3})_{2}=CHPh, también conocido
como catalizador de Grubb. Estos catalizadores y su uso se
describen, por ejemplo, en la literatura siguiente:
Bazan y otros, J. Am. Chem. Soc.,
vol. 113, pág. 6899, (1991), y referencias allí citadas.
Nguyen y otros, J. Am. Chem. Soc.,
vol. 114, pág. 3974, (1992).
Nguyen y Grubbs, J. Organomet.
Chem., vol. 497, pág. 195, (1995).
Schwab y otros, Angew. Chem. Int. Ed.
Eng., vol. 34, pág. 2039, (1995).
Schwab y otros, J. Am. Chem. Soc.,
vol. 118 pág. 100, (1996).
Grubbs y Chang,
Tetrahedron, vol. 54, pág. 4413, (1998).
Los disolventes orgánicos adecuados de uso en la
reacción incluyen hidrocarburos halogenados, tales como
diclorometano o cloroformo.
La reacción se efectúa de manera conveniente a
temperatura y presión ambientes, por ejemplo a aproximadamente
20ºC.
La reducción del resto tetrahidropiridinilo
puede efectuarse mediante metodología convencional, por ejemplo,
mediante hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador
adecuado tal como paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado
tal como un alcohol, por ejemplo, metanol. Estas condiciones
eliminarán igualmente de manera conveniente el resto bencilo
(R^{9}), el cual puede ser reemplazado usando metodología
convencional.
De acuerdo con otro procedimiento general (B),
los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es NR^{9} y B es un
enlace, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (III):
bajo condiciones reductoras, por
ejemplo, en la presencia de borano o complejo de
borano.tetrahidrofurano, seguido de tratamiento con peróxido de
hidrógeno y una base tal como hidróxido sódico. La reacción se
efectúa de manera conveniente en un disolvente tal como un éter, por
ejemplo,
tetrahidrofurano.
Si se desea, el resto bencilo (R^{9}) puede
eliminarse tal como se ha descrito anteriormente.
De acuerdo con otro procedimiento general (C)
los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es NR^{9} y B es O,
pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(IV):
con una amina de la fórmula
R^{9}NH_{2}, seguido de reducción de la función ceto usando un
agente de reducción adecuado tal como un borohidruro, por ejemplo
cianoborohidruro sódico. La reducción se efectúa de manera
conveniente en un disolvente tal como un éter, por ejemplo,
tetrahidrofurano.
\newpage
De acuerdo con otro procedimiento general (D),
los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es O y B es NR^{9},
pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(V):
bajo condiciones de deshidratación
adecuadas, por ejemplo, usando trifenilfosfina y
dietilazodicarboxilato en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano, a una temperatura elevada tal como a reflujo, o
como alternativa, usando cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
bencensulfonilo en piridina o trietilamina, en un disolvente
orgánico adecuado tal como diclorometano, de manera conveniente a
una temperatura entre la temperatura ambiente y
80ºC.
De acuerdo con otro procedimiento general (E),
los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción
de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula
(VII):
preferiblemente en presencia de un
catalizador de resina tal como Amberlyst^{TM} 15, y tamices
moleculares de 3
Angstrom.
La reacción se efectúa de manera conveniente en
un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por
ejemplo, diclorometano, de manera conveniente a temperatura
ambiente.
\newpage
De acuerdo con otro procedimiento general (F),
los compuestos de fórmula (I) en los cuales R^{6} es metilo o
hidroximetilo, pueden prepararse mediante la reacción de un
compuesto de fórmula (VIII):
bajo o
bien:
(a) (cuando R^{6} es metilo) condiciones de
hidrogenación catalítica (p. ej., H_{2},
Pd(OH)_{2} sobre carbón) en un disolvente adecuado
tal como un éster, por ejemplo, acetato de etilo; o bien
(b) (cuando R^{6} es hidroximetilo)
condiciones reductoras (p. ej., borano o BH_{3}.THF) seguido de
tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base tal como hidróxido
sódico, de manera conveniente en un disolvente tal como un éter, por
ejemplo, tetrahidrofurano.
En los Ejemplos adjuntos, se encontrarán
detalles adicionales de procedimientos adecuados.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (III) anterior, mediante
N-alquilación con un haluro de alilo, por ejemplo,
bromuro de alilo. La reacción se efectúa, preferiblemente, en la
presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico y un
disolvente adecuado tal como una dimetilformamida. La reacción se
efectúa de manera conveniente a una temperatura entre la temperatura
ambiente y 100ºC.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IX):
mediante reacción con bencilamina
en un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por
ejemplo, diclorometano. Después de basificación, usando por ejemplo
alúmina básica, la mezcla de reacción se filtra, se evapora y el
residuo se disuelve en un disolvente adecuado tal como un éter, por
ejemplo, tetrahidrofurano. La reacción con un reactivo de
alquilación adecuado tal como un reactivo de Grignard, por ejemplo,
bromuro de alil magnesio, en la presencia de un disolvente adecuado
tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico, proporciona el
compuesto de fórmula
(III).
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (X):
mediante una reacción de
ozonolisis, usando ozono a una temperatura baja, por ejemplo, entre
-60ºC y -100ºC, en un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo
halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol, por ejemplo,
metanol, o una mezcla de los mismos. El compuesto intermedio ozónido
así formado no necesita ser aislado, pero en su lugar se descompone
usando un agente reductor adecuado, por ejemplo, dimetil sulfuro,
trimetil fosfito o
tiourea.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse
a partir de materiales de partida conocidos, por ejemplo tal como se
describe en la Publicaación de Patente Internacional (PCT) No. WO
00/56727, usando metodología convencional, tal como la del
procedimiento general (E) anterior.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (XI):
mediante reacción con alcohol
alílico en la presencia de un agente reductor adecuado, tal como un
hidruro, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal
como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura
elevada, por ejemplo, entre 60ºC y 100ºC, seguido en una segunda
etapa por una reacción de oxidación, por ejemplo usando un reactivo
de oxidación suave tal como peryodinano de
Dess-Martin, en un disolvente adecuado tal como un
hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, de manera
conveniente a temperatura
ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (X) mediante una reacción de
epoxidación usando un perácido, por ejemplo, ácido
m-cloroperbenzoico. La reacción se efectúa en un
disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo,
diclorometano, de manera conveniente a temperatura
ambiente.
ambiente.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (XI) mediante reacción con una
amina adecuada de la fórmula R^{9}NHCH_{2}CH_{2}OH. La
reacción se efectúa de manera conveniente en un disolvente tal como
un alcohol, por ejemplo metanol, a una temperatura elevada, por
ejemplo a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
usando condiciones convencionales
tales como borohidruro sódico en la presencia de un catalizador de
metal de transición tal como cloruro de cerio hexahidrato, en un
disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, etanol; o usando DiBAL
en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo,
diclorometano.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden
prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante una diversidad de
procedimientos tales como los descritos
aquí.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con dimetiltitanoceno en un
disolvente tal como tolueno, piridina o tetrahidrofurano, o una
mezcla de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con
L-Selectride^{TM}
(tri-sec-butilborohidruro de litio),
seguido de tratamiento con un compuesto de fórmula (XV):
en la que Hal es un átomo de
halógeno, preferiblemente
cloro.
Los compuestos de fórmula (VII) y (XV) son ambos
compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos
fácilmente disponibles para una persona con experiencia normal en la
técnica.
Debe resaltarse que la metodología general
descrita anteriormente puede adaptarse, usando procedimientos que
son fácilmente obvios para un experto normal en la técnica, con el
fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención. En
particular, los compuestos de fórmula (I) pueden interconvertirse en
compuestos adicionales de fórmula (I) usando técnicas de síntesis
convencionales tales como N-alquilación o
O-alquilación, oxidación o reducción. Dichas
reacciones se ilustran en los ejemplos más adelante.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis
anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas interesadas.
Esto puede llevarse a cabo mediante grupos de protección
convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in
Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, (1973); y
por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, en Protective Groups in Organic
Synthesis, ed. John Wiley & Sons, (1991). Los grupos de
protección pueden eliminarse en una fase posterior conveniente
usando procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos ejemplificados de esta invención
han sido ensayados mediante los procedimientos establecidos en las
páginas 36 a 39 de la Memoria Descriptiva de la Patente
Internacional No. WO 93/01165. Los compuestos se encontraron que
eran activos con IC_{50} al receptor de NK_{1} de menos de 100
nM sobre dicho procedimiento de ensayo.
Los Ejemplos siguientes no limitativos sirven
para ilustrar la preparación de compuestos de la presente
invención.
Descripción
1
y
Una solución de una mezcla de isómeros lactol de
de (\pm)
3,4-trans-3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-ol
(véase Publicación PCT No. WO 00/5672 en la página 45; 48,8 g, 0,219
mol) y
(R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etanol
(50 g, 0,203 mol) en diclorometano (10 ml), se agitó con resina
Amberlyst^{TM} 15 (10 g) y tamices moleculares de 3\ring{A} (15
g) a 0ºC durante 72 horas. La solución se filtró, se evaporó hasta
sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (eluyendo con cantidades crecientes de
diclorometano en isohexano, 0-20%), proporcionando
los compuestos del epígrafe.
Isómero 1 (12,8 g) -
(2R,3S,4R,8R)
(3,4-trans-2,3-cis (isómero que eluyó en primer
lugar): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,46(3H, d J 6,6Hz), 1,67-1,78(1H, m),
1,82(1H d J 13,3Hz), 2,70(1H, dd J 12,0Hz y 3,2Hz),
3,05-3,14(1H, m), 3,76(1H, dm J
11,2Hz), 4,05(1H, td J 10,9Hz y 2,8Hz), 4,44(1H, d J
3,2Hz), 4,86-4,91(2H, m), 4,96(1H, d J
16,2Hz), 5,48(1H, m), 6,97(2H, t aparente J 8,7Hz),
7,15(2H, m), 7,20(2H, s), 7,62(1H, s).
Isómero 2 y 3 (16 g) y
Isómero 4 (12,4 g) -
(2R,3R,4S,8R)
(3,4-trans-2,3-trans (isómero que eluyó en último
lugar): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,38(3H, d J 6,6Hz), 1,69(2H, m), 2,41(1H, m),
2,51(1H, dd J 11,6Hz y 8,3Hz), 3,57(1H, m),
4,13(1H, dt J 11,8Hz y 3,0Hz), 4,16(1H, d J 8,2Hz),
4,79(2H, m), 4,96(1H, q J 6,6Hz), 5,45(1H, m),
6,90-7,00(4H, m), 7,19(2H, s),
7,68(1H, s).
Descripción
2
A través de una solución enfriada (-80ºC) de
(2R,3R,4S,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(isómero 4, Descripción 1; 2 g) disuelta en metanol (15 ml) y
diclorometano (15 ml), se borboteó ozono hasta que la solución se
volvió azul. Después de purgar la solución con oxígeno seguido de
nitrógeno, se agregó dimetil sulfuro (3 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La solución se evaporó y el
residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo al 10% y 20% en isohexano), proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite, el cual cristalizó al dejarlo
reposar.
Descripción
3
A una mezcla de
(2R,3R,4R,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-formil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 2; 0,44 g) y bencilamina (102 mg) en diclorometano (5
ml), se agregó alúmina básica (0,3 g). Después de 30 minutos, la
solución se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo procedente
de la evaporación se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y esta
solución se agregó a una solución enfriada (-20ºC) de bromuro de
alil magnesio en éter dietílico (1 M, 5 ml) y tetrahidrofurano (5
ml). Después de 30 minutos a -20ºC, la solución se interrumpió
mediante la adición de cloruro amónico saturado y el producto se
extrajo con acetato de etilo. Después de secado (MgSO_{4}) y
evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con concentraciones
crecientes de acetato de etilo en isohexano (10%, 20%, 30%)),
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una mezcla
(3:2) de epímeros C-10 mediante ^{1}H NMR. MS
m/z
596(M + H).
596(M + H).
Descripción
4
El compuesto del epígrafe se preparó a partir
del isómero 1 de la Descripción 1 (isómero 3,4-trans,
2,3-cis), usando procedimientos análogos a los descritos en
la Descripción 2 y Descripción 3, en forma de una mezcla de epímeros
C-10 (aproximadamente 1:1), mediante ^{1}H NMR. MS
m/z 596(M + H).
\newpage
Descripción
5
El compuesto preparado en la Descripción 3
(0,345 g), se trató con bromuro de alilo (0,332 ml) y carbonato
potásico (0,9 g) en dimetilformamida (3 ml) durante 72 horas a
temperatura ambiente, a 60ºC durante 5 horas y a 100ºC durante 12
horas. Se agregó acetato de etilo y la solución orgánica se lavó con
agua (5 veces) y, a continuación, con salmuera saturada y se secó
(MgSO_{4}). Después de eliminación del disolvente en vacío, el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo al 10% en isohexano, proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de una mezcla de epímeros (aproximadamente 1:1)
mediante ^{1}H NMR. MS m/z 636(M + H).
Descripción
6
Una solución de
(2R,3R,4R,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-formil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 2; 400 mg, 0,862 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml), se
trató con alúmina (1,20 g) y, a continuación, con bencilamina (98,6
\mul, 0,905 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y, a continuación, se eliminó la alumina por
filtración. Se agregó trifluorometanosulfonato de indio(III)
(3 mol%, 14,5 mg, 25,9 nmol) seguido de
1-metoxi-3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno
(250 \mul, 1,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con bicarbonato sódico
acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron en vacío, proporcionando un aceite bruto (433 mg). Este
material se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de
etilo al 40-100% en hexanos, proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un único isómero (307 mg, 57%).
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38(3H, d J
6,6Hz), 1,79-1,88(2H, m),
1,91-1,97(1H, m),
2,03-2,09(1H, m),
2,55-2,62(1H, m), 2,83(1H, dd J 11,7Hz
y 7,9Hz), 3,33(1H, d J 8,7Hz), 3,44(1H, dt J 11,6Hz y
3,5Hz), 3,99(1H, d, J 7,9Hz ),
4,11-4,14(1H, m), 4,20(1H, d J
14,9Hz), 4,38(1H, d, J 14,9Hz),
4,89-4,97(2H, m),
6,91-6,93(2H, m),
7,00-7,07(3H, m),
7,11-7,14(4H, m),
7,26-7,28(3H, m), 7,67(1H, s); m.s
(ES^{+}), 622(M^{+} + H), 364(M^{+} - 257).
A una solución de la mezcla epímera
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-(N-bencil-N-alil)amino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 5; 0,247 g) en diclorometano (50 ml), se agregó
dicloruro de bis(triciclohexilfosfino)bencilidina
rutenio(IV) (catalizador de Grubb, 0,016 g). Después de 15
minutos, se evaporó la solución hasta sequedad y el residuo se
cromatografíó sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano
seguido de acetato de etilo al 10% en diclorometano), proporcionando
los dos isómeros separados de
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano.
Ejemplo
1
(Isómero 1) base libre - ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35(3H, d J 6,6Hz), 1,5(1H,
m), 1,77(2H, m), 1,95(1H, m), 2,05(1H, m),
2,71(1H dd J 9,8Hz y 7,4Hz), 2,80(1H, m),
2,93(1H, d J 18,4Hz), 3,07(1H, d, J 18,4Hz)
3,49(1H, td J 11,4Hz y 2,32Hz), 3,52(1H, d J 13,6Hz),
3,60(1H, d J 13,7Hz), 4,11(1H, m), 4,17(1H, d J
7,04Hz), 4,90(1H, q, J 6,7Hz), 5,45(1H, dm J 10,1Hz),
5,55(1H, dm J 10,2Hz), 6,91(2H, t aparente J 8,6Hz),
7,08(2H, dd J 8,6Hz y 5,5Hz), 7,22(2H, s),
7,23-7,31(5H,m), 7,67(1H, s). MS m/z
608(M + H).
La sal clorhidrato se formó mediante la adición
de HCl 1 M en éter dietílico y evaporación hasta un sólido.
Ejemplo
2
(Isómero 2) base libre - ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36(3H, d J 6,7Hz), 1,6(1H,
m), 1,79(2H, m), 2,01(1H, m), 2,25(2H, m),
2,46(1H, m), 2,49(1H d J 16,8Hz), 2,66(1H, dd J
11,3Hzy 8,2Hz), 2,93(1H, d, J 12,9Hz) 2,97(1H, m),
3,50(1H, td J 11,3Hz y 3,1Hz), 4,02(1H, d J 12,9Hz),
4,15(1H, d J 7,8Hz), 4,95(1H, q aparente, J 6,03Hz),
5,48(1H, dm, J 10,1Hz), 5,65(1H, dm J 9,4Hz),
6,94(2H, t aparente J 8,6Hz), 7,03(2H, dd J 8,6Hz y
5,5Hz), 7,16(2H, s), 7,21-7,28(5H, m),
7,68(1H, s). MS m/z 608(M + H).
La sal clorhidrato se formó mediante la adición
de HCl 1 M en éter dietílico y evaporación hasta un sólido.
Una solución de la sal clorhidrato del isómero 1
(Ejemplo 1; 134 mg) disuelta en metanol, se hidrogenó en presencia
de paladio al 10% sobre carbón (40 mg) durante 72 horas a 0,28
N/mm^{2}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. Una
solución del residuo en acetato de etilo se lavó con carbonato
potásico al 10%, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por
evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano que contenían
1%, 2% y 4% de una solución de metanol/amoníaco acuoso/diclorometano
(10:0,4:90).
El producto se cristalizó en forma de la sal HCl
a partir de isohexano, proporcionando el compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD d_{4}) \delta 1,35(4H, d
J 6,6Hz), 1,48-1,68(4H, m), 1,78(3H,
m), 2,22(1H, tm J 12,2Hz), 2,64(1H, d J 10,4Hz),
2,75(2H, dd, J 12,2Hz y 8,5Hz), 3,35(1H, d J 12,4Hz),
3,66(1H, td J 11,8Hz y 1,6Hz), 4,18(1H, dd J 11,8Hz y
3,1Hz), 4,33(1H, d J 8,0Hz), 5,02(1H, q aparente, J
6,5Hz), 7,01(2H, t aparente J 8,7Hz), 7,22(2H, dd J
8,7Hz y 5,5Hz), 7,32(2H, s), 7,74(1H, s). MS m/z
520(M + H).
Preparado de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 3, excepto que se usó el isómero 2 procedente del Ejemplo 2
como material de partida.
^{1}H NMR (360 MHz, MeOD d_{4}) \delta
1,21(1H, m), 1,33(3H, d J 6,6Hz), 1,48(1H, qd J
12,3Hz y 2,1Hz), 1,56-1,70(3H, m),
1,77(1H, d ancho J 14,7Hz), 1,91(1H, t aparente ancho
J 15,2Hz), 2,21-2,29(1H, m), 2,55(1H,
dt, J 12,3Hz y 2,4Hz), 2,63(1H, dd J 11,8Hz y 8,1Hz),
2,80(1H, td J 12,8Hz y 3,2Hz), 3,28(1H, d ancho),
3,61-3,68(1H, m), 4,17(1H, dt J 11,3Hz
y 2,6Hz),4,36(1H, d, J 8,1Hz), 5,02(1H, q J 6,6Hz),
7,01(2H, t aparente J 8,7Hz), 7,17(2H, dd J 8,4Hz y
5,3Hz), 7,32(2H, s), 7,75(1H, s).
a) A una solución enfriada (-20ºC) de la mezcla
epímera
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-(bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 3; 0,39 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se agregó
complejo de borano tetrahidrofurano 1 M (2 ml, 2 mmol). La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y, a continuación,
se agregó lentamente NaOH 1 M (20 ml) que contenía peróxido de
hidrógeno al 27% (0,1 ml). Después de 20 minutos, se agregó agua (20
ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con bisulfito sódico acuoso y se secó (MgSO_{4}). Después
de evaporación, una solución del residuo en metanol se agitó con
carbonato potásico (0,3 g) durante 72 horas. Después de evaporación,
se agregaron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}). El disolvente se eliminó mediante evaporación y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo seguido de metanol al 10% en acetato
de etilo), proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilamino)-4-hidroxibutil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
en forma de una mezcla de epímeros (2:1).
b) Una solución de la mezcla de epímeros
procedente de la etapa (a) (249 mg) en diclorometano (20 ml),
trifenilfosfina (159 mg) y tetrabromuro de carbono (202 mg) se
calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución enfriada se
evaporó y se agregaron acetato de etilo y carbonato potásico acuoso.
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano
seguido de acetato de etilo al 5% en isohexano, proporcionando el
isómero 1 (Ejemplo 5) seguido de acetato de etilo al 10% y 20% en
isohexano, proporcionando el isómero 2 (Ejemplo 6)).
Ejemplo
5
(Isómero 1) base libre - MS m/z
596(M + H).
Ejemplo
6
(Isómero 2) sal clorhidrato a partir de
éter dietílico - MS m/z 596(M + H).
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpiperidinin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano,
isómero 1 (Ejemplo 5; 130 mg), se convirtió en su sal clorhidrato
mediante disolución en diclorometano (5 ml), adición de HCl 1 M en
éter dietílico seguido de evaporación. Una solución del residuo
disuelto en metanol (20 ml) se hidrogenó en la presencia de paladio
al 10% sobre carbón (30 mg) a 0,28 N/mm^{2} durante 16 horas. La
solución se filtró, se evaporó y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y carbonato potásico acuoso. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de
diclorometano y solución al 0%, 10%, 20%, 40 y 100% de
diclorometano:metanol:amoníaco acuoso (90:10:0,4), proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite.
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,09-1,20(1H, m), 1,35(3H, d J 6,7Hz),
1,45-1,63(2H, m), 1,69(1H, m),
1,74-1,86(1H, m), 1,92(1H, s muy
ancho), 2,66(2H, dd, J 11,2Hz y 8,4Hz), 2,72(2H, m),
2,84(1H, m), 3,52(1H, m), 4,15(2H, m y d J
8,4Hz), 4,93(1H, q J 6,3Hz), 6,93(2H, t aparente, J
8,4Hz), 7,01(2H, dd J 8,4Hz y 5,3Hz), 7,18(2H, s),
7,67(1H, s). MS m/z 506(M + H).
La sal clorhidrato se cristalizó a partir de
éter dietílico.
El compuesto del epígrafe se preparó usando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7 usando como
material de partida
(2R,3R,4R,8R,10S o 10R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpiperidinin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano,
isómero 2 (Ejemplo 6).
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,36(3H, d J 6,3Hz), 1,40-1,50(1H, m),
1,52-1,60(3H, m), 1,70(1H, m),
1,87(1H, s muy ancho), 2,08(1H, m), 2,48(1H,
dd, J 11,9Hz y 8,4Hz), 2,64-2,74(2H, m),
2,83(1H, m), 3,53(1H, td J 11,9Hz y 2,1Hz),
4,16(2H, m y d J 8,4Hz), 4,93(1H, q J 6,7Hz),
6,94(2H, t aparente, J 8,8Hz), 7,03(2H, dd J 8,4Hz y
5,3Hz), 7,16(2H, s), 7,67(1H, s). MS m/z 506(M
+ H).
a) A una solución enfriada (-20ºC) de la mezcla
epímera (2R,3S,4S,8R,10R y
10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 4; 0,39 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se agregó
complejo borano tetrahidrofurano 1 M (2 ml, 2 mmol). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y, a continuación, se
agregó lentamente NaOH 1 M (20 ml) que contenía peróxido de
hidrógeno al 27% (0,1 ml). Después de 20 minutos, se agregó agua (20
ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con bisulfito sódico acuoso y se secó (MgSO_{4}). Después
de evaporación, una solución del residuo en metanol se agitó con
carbonato potásico (0,3 g) durante 72 horas. Después de evaporación,
se agregaron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}). El disolvente se eliminó mediante evaporación y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo seguido de metanol al 10% en acetato
de etilo), proporcionando
(2R,3S,4S,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-bencilamino)-4-hidroxibutil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
en forma de una mezcla de epímeros C-10 (2:1).
b) Una solución de la mezcla de epímeros
procedente de la etapa (a) (249 mg) en diclorometano (20 ml),
trifenilfosfina (159 mg) y tetrabromuro de carbono (202 mg) se
calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución enfriada se
evaporó y se agregaron acetato de etilo y carbonato potásico acuoso.
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano
seguido de acetato de etilo al 5% en isohexano, proporcionando el
isómero 1 (Ejemplo 9), seguido de elución con acetato de etilo al
10% y 20% en isohexano, proporcionando el isómero 2 (Ejemplo
10)).
\newpage
Ejemplo
9
(Isómero 1): ^{1}H NMR (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,43(3H, d J 6,7Hz), 1,60(3H, m),
1,72(1H, d ancho J 13,3Hz), 1,96(1H, m),
2,11(2H, m), 2,49(1H, t ancho J 11,9Hz),
2,77(2H, m), 3,05(2H, m + d J 14Hz), 3,68(1H, d
J 13,6Hz), 3,83(1H, dd J 11,2Hz y 4,2Hz), 4,03(1H, td
J 10,9Hz y 2,4Hz), 4,39(1H, d J 3,2Hz), 4,86(1H, q J
6,3Hz), 6,97(2H, t aparente J 8,4Hz),
7.1-7,33(9H, m), 7,60(1H, s). MS m/z
596(M + H).
Ejemplo
10
(Isómero 2): MS m/z 596(M +
H).
El producto del Ejemplo 9 se hidrogenó mediante
un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, proporcionando
el compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,37(1H, m), 1,46(3H, d J 6,7Hz),
1,49-1,57(1H, m),
1,52-1,79(4H, m), 2,44(1H, m),
2,71-2,80(2H, m),
2,85-2,92(2H, m), 2,80(1H, dm, J
10,8Hz), 4,02(1H, td J 10,9Hz y 4,5Hz), 4,39(1H, d J
3,1Hz), 4,89(1H, q J 6,7Hz), 6,99(2H, t aparente, J
8,8Hz), 7,22-7,26(4H, m), 7,61(1H,
s).
El producto del Ejemplo 10 se hidrogenó mediante
un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, proporcionando
el compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,42(1H, m), 1,46(3H, d J 6,3Hz),
1,49-1,69(2H, m), 1,85(1H, d ancho J
12,9Hz), 2,04(2H, s muy ancho), 2,64(1H, dd J 11,9Hz y
2,8Hz), 2,73(2H, m), 2,90(2H, m), 3,79(1H, dd,
J 11,2Hz y 3,9Hz), 4,04(1H, td J 10,9Hz y 2,1Hz),
4,36(1H, d J 2,8Hz), 4,88(1H, q J 6,7Hz),
7,00(2H, t aparente J 8,8Hz), 7,21(2H, s),
7,22-7,3(2H, m), 7,62(1H, s). MS m/z
506(M +H).
Una mezcla epímera
(2R,3S,4S,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((1-(N-bencilamino)but-3-enil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 4), se N-alquiló (mediante un
procedimiento análogo al descrito en la Descripción 5) y se cicló
con catalizador de Grubb (mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 1), proporcionando el
(2R,3S,4S,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
en forma de una mezcla, la cual se separó cromatográficamente.
Isómero 1: - ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,44(3H, d J 6,7Hz), 1,61(2H, s muy ancho),
1,73(1H, qd J 13,0Hz y 5,2Hz), 2,27(1H, d ancho J
14,3Hz), 2,55(1H, m), 2,64(1H, dd J 13,9Hz y 7,0Hz),
2,87(1H, dd, J 11,6Hz y 3,5Hz), 2,93(1H, d J 18Hz),
3,08(1H, d J 18Hz), 3,49(1H, d J 13,6Hz),
3,64(1H, d J 13,7Hz), 3,75(1H, ddd J 11,2Hz, 4,8Hz y
1,8Hz), 3,97(1H, td J 10,8Hz y 2,1Hz), 4,34(1H, d J
3,2Hz), 4,86(1H, q J 6,7Hz), 5,47(1H, d J 10,2Hz),
5,58(1H, d J 10,2Hz), 6,97(2H, t aparente J 8,8Hz),
7,18(2H, s), 7,21-7,30(7H, m),
7,62(1H, s).
Isómero 2: - ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,46(3H, d J 6,7Hz),
1,73-1,90(2H, m), 1,95(1H, d ancho J
13,0Hz), 2,16(1H, m), 2,36(1H, m), 2,54(1H, d
ancho J 16,9Hz), 2,80(1H, dd J 11,9Hz y 3,2Hz),
3,09(1H, m+d, J 12,6Hz), 3,18(1H, tm J 12,3Hz),
3,77(1H, dd J 11,3Hz y 3,2Hz), 3,97(1H, td J 12,3Hz y
2,1Hz), 4,31(1H, d J 13,0Hz), 4,38(1H, d J 3,1Hz),
4,88(1H, q J 6,3Hz), 5,45(1H, d ancho J 9,9Hz),
5,60(1H, d ancho J 9,5Hz), 7,0(2H, t aparente J
8,8Hz), 7,19(2H, s), 7,20-7,40(7H, m),
7,62(1H, s).
(2R,3S,4S,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(isómero 1) se hidrogenó mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 3, proporcionando
(2R,3S,4S,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 13): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,20-1,27(2H, m),
1,30-1,41(3H, m), 1,46(3H, d J 6,3Hz),
1,47-1,85(3H, m), 2,19(1H, dd J 12,3Hz
y 2,8Hz), 2,25(1H, dm J 10,6Hz), 2,39(1H, tm J
11,9Hz), 2,93(2H, tm J 13,7Hz), 3,77(1H, dm J 9,8Hz),
4,00(1H, td J 11,0Hz y 3,2Hz), 4,41(1H, d J 3,2Hz),
4,88(1H, q J 6,7Hz), 7,77(2H, t aparente J 8,8Hz),
7,22(2H, s), 7,24-7,27(2H, m),
7,62(1H, s).
Sal clorhidrato: MS m/z 520(M + H).
De manera similar,
(2R,3S,4S,8R,10S/R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(isómero 2) se hidrogenó mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 3, proporcionando
(2R,3S,4S,8R,10S/R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 14): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,00-1,12(2H, m),
1,25-1,38(3H, m), 1,45(3H, d J 6,7Hz),
1,65-1,73(2H, m), 1,84(1H, d ancho J
12,2Hz), 2,32(1H, d ancho J 10,6Hz), 2,51(1H, td J
12,2Hz y 2,8Hz), 2,60(1H, m), 2,75(1H, dd J 12,2Hz y
3,1Hz), 4,00(1H, td J 10,9Hz y 2,8Hz), 4,38(1H, d J
3,2Hz), 4,87(1H, q J 6,7Hz), 7,00(2H, t aparente J
8,8Hz), 7,20(2H, s), 7,22-7,25(2H, m),
7,62(1H, s). MS m/z 520(M + H).
Una solución de una mezcla epímera C10
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Descripción 6, 2,06 mg, 0,331 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), se
enfrió a -78ºC. Se agregó gota a gota
tri-sec-butilboridruro de litio (0,5
ml, solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,50 mmol) y se continuó
agitando a esta temperatura durante 1 hora. La solución se calentó a
temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos y, a continuación, se
agregó borohidruro sódico (25,0 mg, 0,662 mmol) en etanol (2 ml) y
se continuó agitando durante otras 16 horas. La reacción se
interrumpió con agua (0,5 ml) antes de la adición de etanol (1,4 ml)
e hidróxido potásico (24,1 mg, 0,430 mmol). A continuación, esta
mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con peróxido de hidrógeno (167
\mul, 1,5 mmol, 27% p/p en agua) y, a continuación, se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se
concentró en vacío y el residuo se disolvió en éter etílico (20 ml),
se lavó con agua (10 ml) y salmuera saturada (2x10 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó en vacío,
proporcionando el producto bruto (152 mg). Este material
cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al
2-5% en diclorometano, proporcionando una mezcla de
alcoholes epímeros (126 mg, 61%).
Una porción (17,0 mg) se purificó mediante
t.l.c. preparativa, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco
(90:8:1), proporcionando el isómero más polar del compuesto del
epígrafe (5,6 mg, 33%). ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3})
1,34(3H, d J 6,6Hz), 1,41-1,72(5H,
br), 1,82-1,98(3H, m),
2,11-2,13(1H, br),
2,68-2,71(1H, m),
2,91-2,96(2H, m),
3,41-3,47(1H, m),
3,50-3,57(1H, m), 4,10(1H, d J 7,7Hz),
4,17-4,23(2H, m), 4,91(1H, q J 6,7Hz),
6,95(2H, t J 8.6Hz), 7,02-7,06(2H, m),
7,18-7,31(7H, m), 7,67(1H, s). m.s.
(ES^{+}), 626(M^{+} + H), 368(M^{+} - 257).
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-hidroxcipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 15, 107 mg, 0,172 mmol, mezcla \sim1:1 de isómeros C4')
en etanol (9 ml), se trataron con ácido clorhídrico etéreo (1 M, 515
\mul, 0,515 mmol) y, a continuación, con paladio al 10% sobre
carbón (15 mg). La mezcla se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno
a 0,336 N/mm^{2} durante 1,5 horas. El catalizador se eliminó
mediante filtración a través de Celite^{TM} y el filtrado se
concentró en vacío, proporcionando material bruto (107 mg). El
material bruto se purificó mediante t.l.c. preparativa, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando los dos
epímeros alcohol.
Ejemplo
16
(isómero 1; cis) (15,4 mg, 17%).
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,13-1,29(2H, m), 1,33(3H, d J 6,6Hz),
1,53-1,57(1H, m),
1,61-1,68(2H, m),
1,74-1,78(1H, m),
1,83-1,91(1H, m), 2,09(1H, d J
11,8Hz), 2,20(1H, dt, J 12,7Hz y 2,3Hz), 2,75(1H, dd J
11,9Hz y J 8,4Hz), 2,97-3,02(1H, m),
3,30-3,37(1H, m),
3,57-3,65(1H, m),
4,11-4,34(1H, m), 4,33(1H, d J 8,4Hz),
5,00(1H, q J 6,6Hz), 6,93(2H, t J 8,7Hz),
7,13-7,17(2H, m), 7,32(2H, s),
7,73(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 536(M^{+} + H),
278(M^{+} - 257).
\newpage
Ejemplo
17
(isómero 2; trans) (12,4 mg, 13%).
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33(3H, d J
6,6Hz), 1,51-1,69(6H, m),
1,74-1,82(1H, m),
2,63-2,78(4H, m),
3,56-3,63(1H, m),
4,01-4,02(1H, m),
4,09-4,14(1H, m), 4,32(1H, d J 8,4Hz),
4,99(1H, q J 6,6Hz), 6,92(2H, t J 8,7Hz),
7,13-7,17(2H, m), 7,32(2H, s),
7,73(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 536(M^{+} + H),
278(M^{+} - 257).
Una solución de
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-((cis
4-hidroxipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 16 (isómero 1); 21,0 mg, 0,036 mmol) en dicloroetano (2
ml), se trató con formaldehido (284 \mul, 3,6 mmol, solución
acuosa al 38%) y, a continuación, con triacetoxiborohidruro sódico
(68,6 mg, 0,324 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente
durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el
residuo se repartió entre diclorometano (3 ml) y bicarbonato sódico
acuoso saturado (3 ml). Las fases orgánicas se separaron sobre un
cartucho Bond-Elut^{TM} y, a continuación, se
purificaron sobre un cartucho SCX. El disolvente se eliminó en
vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (12 mg, 62%).
^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,33(3H, d J
6,6Hz), 1,36-1,54(3H, m),
1,68-1,79(4H, m),
1,93-2,03(2H, m), 2,32(3H, s),
2,71-2,74(1H, m), 2,89(1H, dd, J
12,3Hz y J 8,0Hz), 3,22-3,31(1H, m),
3,59-3,66(1H, m),
4,14-4,18(1H, m), 4,22(1H, d J 8,0Hz),
5,00(1H, q J 6,6Hz), 6,95(2H, t J 8.7Hz),
7,09-7,13(2H, m), 7,31(2H, s),
7,72(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 550(M^{+} + H),
292(M^{+} - 257).
El compuesto del epígrafe se preparó usando como
material de partida el Ejemplo 17 (isómero 2; 2',4'-trans)
mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18.
^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,33(3H, d J
6,6Hz), 1,47-1,51(1H, m),
1,61-1,80(4H, m),
1,87-1,95(1H, m),
2,25-2,30(1H, m), 2,37(3H, s),
2,40-2,51(1H, m), 2,90(1H, dd, J
12,1Hz y J 8,1Hz), 3,30-3,31(2H, m),
3,57-3,64(1H, m), 3,87(1H, s),
4,09-4,20(2H, m), 4,99(1H, q J 6,6Hz),
6,94(2H, t J 8,7Hz), 7,08-7,11(2H, m),
7,30(2H, s), 7,72(1H, s); MS m/z (ES^{+}),
550(M^{+} + H), 292(M^{+} - 257).
El compuesto del epígrafe se preparó mediante un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18, excepto que se
usó acetaldehido en la alquilación reductora. MS m/z 564(M +
H).
a)
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 16; 0,23 g, 0,43 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató
con carbonato sódico acuoso al 10% (3 ml) y, a continuación, con
cloroformiato de bencilo (73 \mul). La solución se agitó durante
16 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la acuosa
se extrajo con diclorometano (2x10 ml). A continuación, la capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
N-benciloxicarbonil-4-hidroxipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(289 mg): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,35-1,54(2H, m), 1,55(3H, d J 5,0Hz),
1,56-1,80(3H, m), 2,54(1H, m),
2,75(1H, m), 2,90(1H, m), 3,50(1H, m),
3,80-4,13(3H, m),
4,30-4,38(2H, m),
4,86-4,91(1H, m), 5,12(2H, s),
6,90(2H, m), 7,15(2H, m), 7,33(7H, s),
7,69(1H, s).
b) El producto de la etapa (a) (0,06 g) en
dimetilformamida (2 ml), se trató con hidruro sódico al 60% en
aceite mineral (7 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas antes de agregar yoduro de metilo (20 \mul). La
solución se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente antes de
agregar agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Las capas se
separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). A
continuación, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó,
proporcionando (2R,3R,4R,8R,10R o
10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
N-benciloxicarbonil-4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(50 mg): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,23-1,73(8H, m), 2,45((1H, m),
2,60(1H, m), 2,72-2,80(2H, m),
2,83(1H, m), 3,25(3H, s),
3,25-3,54(2H, m),
3,75-4,13(2H, m),
4,31-4,36(2H, m), 4,86(1H, m),
5,12(2H, s), 6,89(2H, m), 7,17(2H, s),
7,31-7,37(7H, s), 7,70(1H, s).
c) Una solución del producto de la etapa (b)
(430 mg, 0,063 mmol) en etanol (4 ml) con paladio al 10% sobre
carbón (20 mg), se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,28
N/mm^{2} durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
filtró a través de Celite^{TM} y se evaporó en vacío,
proporcionando el producto bruto (33 mg). Este se purificó mediante
cromatografía de capa fina preparativa, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando el compuesto
del epígrafe (10 mg, 29%): ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD)
\delta 1,06-1,18(2H, m), 1,33(3H, d
J 6,6Hz), 1,61-1,69(3H, m),
1,84-1,90(2H, m),
2,08-2,11(1H, m),
2,18-2,25(1H, m), 2,75(1H, dd J
11,7Hz y J 8,5Hz), 2,97-3,04(2H, m),
3,24(3H, m), 3,57-3,64(1H, m),
4,09-4,15(1H, m), 4,33(1H, d, J
8,4Hz), 5,00(1H, q J 6,6Hz), 6,94(2H, t J 8,7Hz),
7,13-7,17(2H, m), 7,32(2H, s),
7,73(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 550(M^{+} + H),
292(M^{+} - 257).
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-metilpiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 18; 52,0 mg, 0,089 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 ml), se trató con hidruro
sódico (10,7 mg, en aceite mineral al 60% p/p, 0,267 mmol). Después
de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó
yoduro de metilo (5,6 \mul, 0,089 mmol) y la mezcla se agitó
durante otras 64 horas. Se agregó una porción adicional de yoduro de
metilo (5,6 \mul, 0,089 mmol) y la mezcla se agitó durante 3
horas, seguido de porciones adicionales de yoduro de metilo (5,6
\mul, 0,089 mmol) e hidruro sódico (3,0 mg, en aceite mineral al
60% p/p, 0,089 mmol). Después de agitación durante otras 16 horas,
la reacción se interrumpió con agua (40 ml) y la fase acuosa se
extrajo con éter dietílico (3x40 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron en vacío, proporcionando el proucto bruto (78 mg).
Este se purificó mediante t.l.c. preparativa, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), seguido de purificación a
través de un cartucho SCX, proporcionando el compuesto del epígrafe
(2 mg, 4%). ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD) 1,33(3H, d J
6,6Hz), 1,63-1,67(1H, m),
1,72-1,78(2H, m),
1,83-1,86(2H, m),
1,99-2,07(2H, m), 2,36(3H, s),
2,76-2,81(1H, m),
2,86-2,99(4H, m), 3,23(3H, s),
3,59-3,66(1H, m),
4,14-4,19(1H, m), 4,22(1H, d J 8,0Hz),
4,99(1H, q J 6,6Hz), 6,96(2H, t J 8.7Hz),
7,07-7,14(2H, m), 7,31(2H, s),
7,73(1H, s); m.s. (ES^{+}), 564(M^{+} + H),
306(M^{+} - 257).
a)
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
N-benciloxicarbonil-4-hidroxipiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 21a; 0,23 g, 0,34 mmol) en diclorometano (3 ml), se
disolvió en diclorometano (80 ml), se trató con
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzyodoxol-3(1H)-ona
(peryodinano de Dess-Martin) (218 mg) y se agitó a
25ºC durante 2 horas. La solución se trató con bisulfito sódico
acuoso saturado (10 ml), seguido después de 15 minutos de
bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). La mezcla se separó y la
acuosa se lavó con diclorometano (2x50 ml). Las capas orgánicas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benciloxicarbonil-4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano:
^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,55-1,69(5H, m), 2,24(1H, m),
2,42(3H, m), 2,72(1H, m), 3,60(1H, m),
3,95-4,18(2H, m), 4,22(1H, d J 5,8Hz),
4,60(1H, m), 4,85-4,90(1H, m),
5,14(2H, m), 6,89(2H, m), 7,15(2H, m),
7,26-35(7H, s), 7,69(1H, s).
b) El producto de la etapa (a) (114 mg, 0,171
mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se agregó a bromuro de metil
magnesio (1,47 ml, solución 3 M en éter dietílico, 4,41 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó en
vacío y el residuo se repartió entre agua (40 ml) y acetato de etilo
(40 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo
(2x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato
sódico (acuoso al 50%, 2x100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron en vacío, proporcionando material bruto (100 mg), el cual
se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al
15-20% en hexanos, proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benciloxicarbonil-4-hidroxi-4-metilpiperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(53 mg, 64%): ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,03(3H, s), 1,22-1,54(8H, m),
1,68-1,71(1H, m),
2,55-2,65(1H, br),
2,68-2,76(1H, br), 3,01(1H, dt, J
12,7Hz y J 3,5Hz), 3,45-3,55(1H, br),
3,88-3,91(1H, m),
3,98-4,10(1H, br),
4,29-4,31(1H, m), 4,42(1H, d J 6,0Hz
), 4,90-5,00(1H, br), 5,13(2H, s),
6,86-6,90(2H, m),
7,05-7,30(2H, br),
7,28-7,42(5H, br), 7,48(2H, s),
7,77(1H, s).
c) El producto de la etapa (b) (53 mg, 0,077
mmol) en etanol (4 ml) con paladio al 10% sobre carbón (35 mg), se
sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,35 N/mm^{2} durante 16
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite^{TM} y
se concentró en vacío, proporcionando material bruto (49 mg), el
cual se purificó mediante t.l.c. preparativa, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando el compuesto
del epígrafe (29 mg, 69%): ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD)
\delta 0,91(3H, s), 1,23-1,29(1H,
m), 1,33(3H, d J 6,6Hz),
1,37-1,50(3H, m),
1,60-1,64(2H, m),
1,80-1,89(1H, m),
2,16-2,30(2H, m),
2,73-2,79(1H, m),
2,93-2,97(1H, m),
3,57-3,64(1H, m),
4,11-4,15(1H, m), 4,33(1H, d, J
8,4Hz), 5,00(1H, q J 6,6Hz), 6,95(2H, t J 8,7Hz),
7,14-7,18(2H, m), 7,32(2H, s),
7,73(1H, s). MS m/z (ES^{+}), 550(M^{+} + H),
292(M^{+} - 257).
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(N-benciloxicarbonil-4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 23a; 36,0 mg, 0,054 mmol) en etanol (4 ml) con paladio al
10% sobre carbón (20 ml), se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno
a 0,245 N/mm^{2} durante 2 horas. A continuación, la mezcla de
reacción se filtró a través de Celite^{TM} y se evaporó en vacío,
proporcionando el producto bruto (35 mg). Una porción (17 mg) se
purificó mediante t.l.c. preparativa, eluyendo con
diclormetano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando el compuesto
del epígrafe (7,0 mg, 41%). ^{1}H NMR (360 MHz, CD_{3}OD)
\delta 1,34(3H, d J 6,3Hz),
1,56-1,69(2H, m),
1,79-1,94(2H, m),
2,10-2,14(1H, m),
2,28-2,44(3H, m),
2,84-2,90(1H, m),
3,59-3,65(2H, m),
4,14-4,17(1H, m),
4,30-4,37(1H, m),
4,75-4,93(1H, br), 5,01(1H, q J
6,6Hz), 6,93(2H, t J 8,9Hz),
7,11-7,15(2H, m), 7,33(2H, s),
7,73(2H, s). MS m/z (ES^{+}), 276(M^{+} -
257).
y
a) Una solución de
(2R,3R,4S,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)-oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(isómero 4, Descripción 1; 1,17 g, 2,5 mmol) y ácido
m-cloroperbenzoico al 50% (1,75 g, 5,0 mmol) en diclorometano
(75 ml), se agitó a 25ºC durante 16 horas. La solución se filtró y
se lavó con bisulfito sódico acuoso saturado (25 ml), bicarbonato
sódico acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). A continuación,
la solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-oxiranil-3,4,5,6-tetrahidropirano
(1,2 g): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37(3H,
d J 5,0Hz) 1,48-1,64(3H, m), 1,70(1H,
dt J 11,8Hz y 4,7Hz), 1,82(1H, m), 1,98(1H, dd J 4,7Hz
y 2,5Hz), 2,36-2,62(1H, dd J 11,2Hz y 9,7Hz),
3,52(1H, dt J 9,0Hz y 2,5Hz), 4,16(1H, m),
4,21(1H, d J 8,6Hz), 4,96(1H, q J 6,5Hz),
6,91-7,00(4H, m), 7,20(2H, s),
7,68(1H, s).
b) Una solución del producto de la etapa (a)
(0,37 g, 0,77 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml), se agregó a una
solución premezclada de alcohol alílico (10 ml) e hidruro sódico
(300 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó a 80ºC durante 72
horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se azeotropó
una vez con tolueno. El residuo se repartió entre bicarbonato sódico
acuoso saturado (75 ml) y acetato de etilo (75 ml). La mezcla se
separó y las capas orgánicas se lavaron con salmuera (25 ml). A
continuación, la solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se disolvió en diclorometano (80 ml), se trató con
peryodinano de Dess-martin (656 mg) y se agitó a
25ºC durante 16 horas. La solución se trató con bisulfito sódico
acuoso saturado (25 ml), seguido después de 15 minutos de
bicarbonato sódico acuoso saturado (25 ml). La mezcla se separó y
las capas acuosas se lavaron con diclorometano (2x50 ml). Las capas
orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron y el residuo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo al 20% en isohexano), proporcionando
(2R,3R,4R,8R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(aliloxiacetil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
(0,286 g): ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,37(3H, d J 5,7Hz), 1,72-1,89(2H, m),
3,05(1H, dd J 11,5Hz y 8,3Hz), 3,05(1H, dd J 10,8Hz y
4,3Hz), 3,59(1H, td J 11,5Hz y 3,2Hz), 3,64(1H, s),
3,68(1H, s), 3,74(1H, dd, J 12,6Hz y J 5,8Hz),
3,82(1H, dd J 12,9Hz y 5,8Hz), 4,17(1H, m),
4,25(1H, d J 9,0Hz ), 4,97(1H, q J 6,5Hz),
5,10-5,15(2H, m), 5,75(1H, m),
6,92(2H, m), 7,03(2H, m), 7,22(2H, s),
7,69(1H, s).
c) Una solución del producto de la etapa (b)
(0,29 g, 0,53 mmol) en diclorometano:metanol (1:1) (20 ml), se
enfrió a -78ºC y en ella se hizo fluir oxígeno y, a continuación,
ozono hasta que persistió una coloración azul del disolvente. A
continuación, la solución se purgó con oxígeno y se trató con
dimetilsulfuro (280 \mul) antes de dejarse calentar a temperatura
ambiente a lo largo de 16 horas. La solución se trató con metilamina
2,0 M en tetrahidrofurano (2 ml) y, a continuación, cianoborohidruro
sódico (101 mg). A continuación, se agregó suficiente ácido acético
para llevar la solución a pH 5 y la solución se agitó durante 16
horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo
se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (75 ml) y
diclorometano (75 ml). A continuación, la capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con metanol
al 8% en diclorometano, amoníaco al 1%). Los isómeros se separaron
mediante HPLC preparativa, proporcionando los compuestos del
epígrafe.
Isómero 1: ^{1}H NMR (360 MHz,
CD_{3}OD) \delta 1,57(3H, d J 4,0Hz), 1,40(1H, m),
1,50-1,62(3H, m), 1,83(1H, dt J 11,8Hz
y 3,2Hz), 2,01(3H, s), 2,32(1H, d J 12,2Hz),
2,63(1H, dd J 11,8Hz y 8,3Hz),
2,99-3,09(2H, m), 3,16(1H, t J
11,5Hz), 3,36(2H, m), 3,90(1H, dd, J 11,2Hz y 4,0Hz),
3,97(1H, d J 7,9Hz), 4,75(1H, q J 6,4Hz),
6,73(2H, m), 6,86(2H, s), 7,07(2H, s),
7,49(1H, s).
\newpage
Isómero 2: ^{1}H NMR (360 MHz,
CD_{3}OD) \delta 1,37(3H, d J 6,8Hz), 1,50(1H, m),
1,63(1H, dt J 10,4Hz y 2,9Hz), 1,78(1H, m),
2,04(1H, dt J 11,8Hz y 3,6Hz), 2,11(3H, s),
2,45-2,61(3H, m), 3,40(1H, t J
10,8Hz), 3,50(1H, t J 11,5Hz y 2,2Hz),
3,56-3,64(2H, m), 3,79(1H, dd, J
11,2Hz y 2,9Hz), 4,10(1H, dd J 11,5Hz y 2,5Hz),
4,28(1H, d J 7,6Hz), 4,99(1H, q J 6,8Hz),
6,97(2H, m), 7,14(2H, m), 7,30(2H, s),
7,72(1H, s).
a)
(2R,3R,4S,8R,10R y 10S )
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-oxiranill-3,4,5,6-tetrahidropirano
(Ejemplo 25a; 0,50 g, 1,05 mmol) en metanol (30 ml), se trató con
N-metilaminoetanol (83 \mul, 1,05 mmol) y la
mezcla se calentó a reflujo. Después de 48 horas, se agregó una
porción adicional de N-metilaminoetanol (41,8
\mul, 0,523 mmol) y el reflujo se continuó durante otras 2 horas,
después de lo cual, se agregó nuevamente
N-metilaminoetanol (41,8 \mul, 0,523 mmol).
Después de reflujo durante 16 horas, la mezcla de reacción se
concentró en vacío, proporcionando un aceite de color amarillo (651
mg). Este aceite se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
diclorometano al 100% y, a continuación,
diclorometano/metanol/amoníaco (90:8:1), proporcionando
(2R,3R,4R,8R,10R y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etil)oxi)-3-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxi-N-metil-N-(2-hidroxietil)-2-etilamino)-3,4,5,6-tetrahidropirano
como una mezcla 3:1 de isómeros (540 mg, 93%): ^{1}H NMR (360 MHz,
CD_{3}OD) \delta 1,33-1,35(3H, m),
1,49-1,52(1H, m),
1,68-1,82(1H, m),
1,93-1,99(1H, m), 2,06(3H, s),
2,13-2,32(2H, m),
2,35-2,40(3H, m),
2,80-2,85(1H, m),
3,50-3,53(2H, m),
3,58-3,65(1H, m),
4,09-4,14(1H, m),
4,29-4,35(1H, m),
4,99-5,04(1H, m),
6,90-6,97(2H, m),
7,11-7,15(2H, m), [7,32 y 7,33](2H, s),
7,73(1H, s); MS m/z (ES^{+}), 576(M^{+} + Na),
554(M^{+} + H), 296(M^{+} - 257).
b) El producto de la etapa (a) (337 mg, 0,609
mmol) en tetrahidrofurano (75 ml), se trató con trifenilfosfina (240
mg, 0,914 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (144 \mul, 159 mg)
y, a continuación, se calentó a reflujo durante 24 horas. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo resultante se repartió
entre diclorometano (80 ml) y bicarbonato sódico (acuoso al 50%, 80
ml). La fase acuosa se extrajo con diclormetano (80 ml) y, a
continuación, las capas orgánicas combinadas se se secaron
(MgSO_{4}), se lavaron con salmuera saturada (100 ml) y se
evaporaron, proporcionando aceite de color amarillo ((1,00 g). Este
aceite bruto se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco (360:8:1), proporcionando material
(420 mg) el cual se cromatografió sobre sílice una segunda vez,
eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco (270:8:1),
proporcionando material aún impuro (400 mg). Una porción (300 mg) se
purificó a través de un cartucho SCX, seguido de t.l.c., eluyendo
con diclorometano/metanol/amoníaco (180:8:1), proporcionando un
sólido incoloro (23 mg). Este material se disolvió en acetato de
etilo y se trató con ácido clorhídrico etéreo (1 M, 43 \mul, 0,043
mmol). El disolvente se eliminó en vacío y el producto se trituró en
acetato de etilo, proporcionando los compuestos del epígrafe en
forma de una mezcla 1:2 de isómeros (16 mg, 5%): ^{1}H NMR (360
MHz, CD_{3}OD) \delta 1,33-1,35(3H, m),
1,54-1,66(1H, m),
1,70-1,80(1H, m)
1,86-1,96(1H, m),
2,21-2,37(2H, m), 2,45(3H, s),
2,72-2,96(2H, m),
3,04-3,24(2H, m),
3,38-3,69(1H, m), [3,83-3,86
y 3,94-3,98](1H, m),
4,06-4,15(2H, br), [4,30-4,32
y 4,39-4,01](1H, m),
4,99-5,05(1H, m),
6,93-7,00(2H, m), [7,0,8-7,11
y 7,16-7,22](2H, s),
7,31-7,46(2H, m), 7,74(1H, s); MS m/z
(ES^{+}), 536(M^{+} + H), 279(M^{+} - 257 +
H).
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa NR^{9} o O;
B representa un enlace, CH_{2}, NR^{9} o O,
en la que uno o ambos átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}
puede ser reemplazado con uno o ambos de R^{7} y R^{8}, o como
alternativa, uno de los átomos de hidrógeno en dicho resto CH_{2}
conjuntamente con un átomo de hidrógeno procedente de un carbono
adyacente están reemplazados con un doble enlace;
con la condición de que cuando A es O, en ese
caso B es NR^{9};
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fluoroalquilo de C_{1-6}, fluoroalcoxi de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}alquilo de C_{1-4},
NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a},
CONR^{a}R^{b}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo
de C_{2-6} o alquilo de C_{1-4}
substituido con alcoxi de C_{1-4}, en la que
R^{a} y R^{b} representan cada uno independientemente hidrógeno
o alquilo de C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, fluoroalquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}
substituido con alcoxi de C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo
de C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fluoroalquilo de C_{1-6}, fluoroalcoxi de
C_{1-6}, hidroxi, NO_{2}, CN, SR^{a},
SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b},
alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de
C_{2-6} o alquilo de C_{1-4}
substituido con alcoxi de C_{1-4}, en la que
R^{a} y R^{b} son tal como previamente se han definido;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, fluoroalquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}
substituido con alcoxi de C_{1-4};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} opcionalmente substituido con un grupo
hidroxi;
R^{7} y R^{8} cada uno independientemente
representan hidrógeno, hidroxi, COR^{e}, CO_{2}R^{e}, alquilo
de C_{1-4} opcionalmente substituido con un grupo
alcoxi de C_{1-4} o hidroxilo, o alcoxi de
C_{1-4} opcionalmente substituido con un grupo
alcoxi de C_{1-4} o hidroxilo, en la que R^{e}
es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo;
o, cuando están unidos al mismo átomo de
carbono, R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente representar =O,
=CHCO_{2}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}O-,
-CH_{2}O(CH_{2})_{p}-,
-CH_{2}OCH_{2}C(O)-, -CH_{2}OCH_{2}CH(OH)-,
-CH_{2}OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-,
-CH_{2}OC(CH)_{3}CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}C(O)OCH_{2}-,
-OC(O)CH_{2}CH_{2}-,
-C(O)OCH_{2}CH_{2}-,
-C(O)OC(CH_{3})_{2}CH_{2}-,
-C(O)OCH_{2}C
(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}(CH_{2})_{p}-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -OCH_{2}C(O)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(O)CH_{2}-, o un grupo de la fórmula
(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}(CH_{2})_{p}-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -OCH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -OCH_{2}C(O)CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}C(O)CH_{2}-, o un grupo de la fórmula
o, cuando están unidos a átomos de
carbono adyacentes, R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente
representar -OCH_{2}CH_{2}- o -OCH_{2}CH(OH)-, o
R^{7} y R^{8} pueden conjuntamente formar un anillo benceno
fusionado;
o, R^{7} y R^{8} conjuntamente forman un
puente alquileno de C1-2 a través del anillo
pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino al cual están
unidos;
R^{9} representa hidrógeno, bencilo, alquilo
de C_{1-4}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}alquilo de C_{1-4}, o
alquilo de C_{2-4} substituido con un grupo alcoxi
de C_{1-4} o hidroxilo;
R^{10} representa halógeno, alquilo de
C_{1-6}, CH_{2}OR^{c}, oxo, CO_{2}R^{a} o
CONR^{a}R^{b} en la que R^{a} y R^{b} son tal como
previamente se han definido y R^{c} representa hidrógeno, alquilo
de C_{1-6} o fenilo;
R^{11} representa hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de
C_{1-4} o fluoroalquilo de
C_{1-4};
n es cero, 1 ó 2;
m es 1 ó 2; y
p es 1, 2 ó 3;
y una sal aceptable
farmacéuticamente del
mismo.
2. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
3. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que R^{2} es
hidrógeno, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno o CF_{3}.
4. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es
hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
5. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es
hidrógeno o flúor.
6. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} es
hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
7. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{6} es un
grupo metilo o hidroximetilo.
8. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{7} es
hidrógeno, hidroxi, alquilo de C_{1-2} substituido
con hidroxi, alcoxi de C_{1-4} o CO_{2}R^{e},
(en donde R^{e} es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo).
9. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{8} es
hidrógeno o alquilo de C_{1-4}.
10. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{7} y
R^{8} están unidos al mismo átomo de carbono.
11. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 10, en el que B representa CH_{2}, y ambos átomos
de hidrógeno en dicho resto CH_{2} están reemplazados con R^{7}
y R^{8} formando un resto de la fórmula CR^{7}R^{8}.
12. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que n es cero.
\newpage
13. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1 de la fórmula (Ia):
en la
que:
A^{1} es flúor o CF_{3};
A^{2} es flúor o CF_{3};
A^{3} es flúor o hidrógeno;
A^{4} es flúor o hidrógeno;
A^{5} es metilo; y
A, B, R^{7} y R^{8} son tal como se han
definido en relación con la Reivindicación 1;
o una sal aceptable
farmacéuticamente del
mismo.
14. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1, seleccionado entre:
(2R,3R,4R,8R,10R/S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencilpirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R,10R
o S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-bencil-4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
\newpage
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(trans
4-hidroxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(trans
4-hidroxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-hidroxi-N-etil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-metoxi-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(cis
4-metoxi-N-metil-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
o 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(4-ceto-piperidin-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-2-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,10R
y 10S)
2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-3-(4-fluorofenil)-4-(N-metil-3-morfolinil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
o una sal aceptable
farmacéuticamente de los
mismos.
15. Un compuesto tal como se reivindica en
cualquier Reivindicación precedente para uso en terapia.
16. Un composición farmacéutica que comprende un
compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14, conjuntamente con al menos un vehículo o
excipiente aceptable farmacéuticamente.
17. Uso de un compuesto tal como se reivindica
en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de
taquicininas.
18. Uso de un compuesto tal como se reivindica
en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de dolor o inflamación, migraña, emesis, neuralgia postherpética,
depresión o ansiedad.
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