ES2229259T3 - Derivados de piperidina con actividad antagonista de taquiquinina. - Google Patents
Derivados de piperidina con actividad antagonista de taquiquinina.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE DERIVADOS DE PIPERIDINA DE FORMULA (I), EN LA QUE R{SUP,1} ES {SUB,N}X; R{SUP,2} ES (1); R{SUP,3} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O DE HALOGENO; R{SUP,4} Y R{SUP,5} PUEDEN REPRESENTAR CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE UN ATOMO DE HIDROGENO O DE HALOGENO, O UN GRUPO ALQUILO C{SUB,1-4}, ALCOXI C{SUB,1-4}, O TRIFLUOROMETILO; X SE SELECCIONA ENTRE C(O) NR{SUP,7}R{SUP,8}, SO{SUB,2}NR{SUP,7}R{SUP,8}, NHSO{SUB,2}R{SUP,9}, S(O){SUB,S}R{SUP,9}, O CO{SUB,2}H, CO{SUB,2}ALQUILO C{SUB,1-4}, CN, O CUANDO N ES 2, X TAMBIEN PUEDE REPRESENTAR OH, SH O NH{SUB,2}; R{SUP,6} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, O UN GRUPO ALQUILO C{SUB,1-4}, (CH{SUB,2}){SUB,M}CICLOPROPILO, NR{SUP,10}R{SUP,11}, CH{SUB,2}C(O)CF{SUB,3}, TRIFLUOROMETILO, DIFLUOROMETILO, O CIANO; R{SUP,7} Y R{SUP,8} PUEDEN REPRESENTAR CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE ATOMOS DE HIDROGENO, O UN GRUPO ALQUILO C{SUB,1-4}; R{SUP,9} REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO C{SUB,1-4}, O TRIFLUOROMETILO; R{SUP,10} Y R{SUP,11} PUEDEN REPRESENTAR CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE UNATOMO DE HIDROGENO, O UN GRUPO ALQUILO O ACILO C{SUB,1-4}; X REPRESENTA CERO O 1; N ES 1 O 2; S REPRESENTA CERO, 1 O 2; M REPRESENTA CERO O 1; P REPRESENTA CERO O 1; Y LAS SALES Y SOLVATOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, DE PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION, Y DE SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS MEDIADOS POR TAQUICININAS.
Description
Derivados de piperidina con actividad antagonista
de taquiquinina.
La presente invención se refiere a derivados de
piperidina, a procesos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su utilización médica.
Los derivados de
3-aminopiperidina que se ha descrito que tienen
actividad antagonista de la sustancia P se describen, por ejemplo,
en Las Solicitudes de Patente PCT WO93/00331, WO93/01170 y
WO94/13663.
En particular, la invención se refiere a
compuestos nuevos que son antagonistas potentes y específicos de
las taquininas, que incluyen la sustancia P y otras
neuroquininas.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I)
donde R^{1} es
O-(CH_{2})_{p}C_{3-7}cicloalquilo o
-O-C_{1-7}fluoroalquilo R^{2}
es
donde R^{6} es un átomo de
hidrógeno, un grupo C_{1-4} alquilo, por ejemplo,
metilo, o trifluorometilo, x es cero y R^{3}, R^{4} y R^{5}
son cada uno átomos de
hidrógeno.
Las sales de los compuestos de fórmula general
(I) adecuadas aceptables, desde un punto de vista farmacéutico,
incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos orgánicos o
inorgánicos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, por
ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o
arilsulfonatos (por ejemplo, metanosulfonatos o
p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos,
succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos. Las sales
dihidrocloruro son particularmente adecuadas.
Otros ácidos, como oxálico, pueden ser útiles
para la preparación de sales útiles como intermedios para la
obtención de compuestos de fórmula (I) y de sus sales de adición de
ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque en sí
mismos no sean aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Los solvatos pueden, por ejemplo, ser
hidratos.
De aquí en adelante en la presente memoria las
referencias a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen
tanto compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición de ácido
aceptables desde un punto de vista farmacéutico, como solvatos
aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Las personas especializadas en el campo
apreciarán que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos
centros quirales (que se muestran como * en la fórmula (I)) y que
por lo tanto existen en la forma de dos pares de isómeros ópticos
(es decir, enantiómeros) y de mezclas de éstos que incluyen mezclas
racémicas.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden
ser isómeros cis, como se representa en las figuras (a) y (b), o
isómeros trans, como se representa en las figuras (c) y (d), o
mezclas de éstos.
Todos los isómeros de los compuestos de fórmula
(I) representados en las figuras (a) a (d) y las mezclas de éstos
que incluyen mezclas racémicas se incluyen en el ámbito de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) están
preferiblemente en la forma de sus isómeros cis (es decir, como se
representa en las figuras (a) y (b)). Los isómeros 2S, 3S (es
decir, como se representa en la figura (b)) son particularmente
preferidos.
Un grupo C_{1-4}alquilo puede
ser una cadena lineal o una cadena ramificada y puede ser, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo,
prop-2-ilo, butilo,
but-2-ilo,
2-metilprop-1-ilo o
2-metilprop-2-ilo.
Un grupo
-O-(CH_{2})_{p}C_{3-7}cicloalquilo
puede ser, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetiloxi,
ciclobutiloxi, ciclobutilmetiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o
cicloheptiloxi.
En referencia a la fórmula general (I), un grupo
-O-C_{1-7}fluoroalquilo puede
contener 1, 2 ó 3 átomos de flúor y la cadena
C_{1-7}alquilo puede ser lineal o ramificada. Los
ejemplos de grupos adecuados incluyen fluorometiloxi,
difluorometiloxi, trifluorometiloxi y
2,2,2-trifluoroetiloxi.
En referencia a la fórmula general (I), R^{1}
es, de manera apropiada, un
-O-(CH_{2})_{p}-ciclopropilo,
-O-(CH_{2})_{p}ciclopen-
tilo o -O-C_{1-2}fluoroalquilo, como ciclopropilmetiloxi, ciclopentiloxi, fluorometiloxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2,2,2-trifluoroetiloxi, especialmente fluorometiloxi.
tilo o -O-C_{1-2}fluoroalquilo, como ciclopropilmetiloxi, ciclopentiloxi, fluorometiloxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2,2,2-trifluoroetiloxi, especialmente fluorometiloxi.
En referencia a la fórmula general (I), cuando
R^{6} es un grupo C_{1-4}alquilo, éste es
metilo.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella donde R^{1} es un grupo ciclopropilmetoxi,
ciclopentiloxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi,
2,2,2-trifluoroetiloxi o, más preferiblemente, un
grupo fluorometiloxi y R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo o trifluorometilo.
Los compuestos específicos de acuerdo con la
invención incluyen:
(2-Ciclopentoxi-5-tetrazol-1-ilbencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Ciclopropilmetoxi-5-tetrazol-1-ilbencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Ciclopentoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Ciclopropilmetoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Fluorometoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
y las sales, especialmente las sales
dihidrocloruro, y los solvatos de éstos aceptables desde un punto
de vista farmacéutico.
Los compuestos específicos adicionales de acuerdo
con la invención incluyen:
(2-Ciclopentoxi-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Trifluorometoxi-5-tetrazol-1-ilbencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Trifluorometoxi-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Trifluorometoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Difluorometoxi-5-tetrazol-1-ilbencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Difluorometoxi-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Difluorometoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-tetrazol-1-ilbencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Ciclopropilmetoxi-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
y las sales y los solvatos de éstos aceptables
desde un punto de vista farmacéutico.
Los compuestos de la invención son antagonistas
de las taquininas, que incluyen la sustancia P y otras
neuroquininas, tanto in vitro como in vivo y, por lo
tanto, son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por las
taquininas, que incluyen la sustancia P y otras neuroquininas.
Los compuestos de la invención poseen afinidad de
unión al receptor NK_{1}- como se determina in vitro por
su capacidad de desplazar [3H]-sustancia P (SP) de
receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en las
membranas de células de Ovario de Hamster Chino (CHO). Se prepararon
membranas de CHO (3-5 \mug por tubo) y se
incubaron con [3H]-SP (0,6-0,8 nM) a
20ºC durante 40 minutos. La unión no específica se definió como la
que permanece en presencia de 1 \muM (+) CP99.994.
Se ha visto que los compuestos de la invención
tienen actividad antiemética como se indica, por ejemplo, por su
capacidad de inhibir la emesis inducida por radiación en el hurón.
En este modelo de emesis, la aparición de náuseas y vómitos ocurre
aproximadamente 20 minutos después de la irradiación del cuerpo
completo (2 Grey = 200 Rad). El compuesto a ensayar se administra
(por ejemplo, i.p., i.v., s.c) inmediatamente después de la
irradiación y se determina su efecto en la emesis mediante
comparación con controles apropiados. La actividad antiemética
también puede demostrarse utilizando otros emetógenos como
cisplatina e Ipecacuanha. De manera alternativa, los compuestos a
ensayar pueden administrarse antes de la irradiación o antes del
tratamiento con un emetógeno, por ejemplo, 1, 5, 3, ó 6 horas antes
de la irradiación.
Los compuestos de la invención son antagonistas
de NK_{1} potentes y específicos. Es más, presentan una
biodisponibilidad oral buena y su acción tiene una duración
ventajosa.
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos, en particular, son útiles en el tratamiento de dolor
traumático, como dolor postoperatorio; dolor traumático por
extirpación, como plexo branquial; dolor crónico como dolor
artrítico como el que se produce en la artrítis osteo-, reumatoide o
psoriática; dolor neuropático, como neuralgia postherpética,
neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal,
fribromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía
diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía
relacionada con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada,
neuralgia glosofaringea, distrofia refleja simpática, dolor de
extremidades fantasma; varias formas de cefalea como migraña,
cefalea aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno
maxilar, cefalea en racimos; odontalgia; dolor debido a cáncer;
dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor de
pinzamiento nervioso; dolor debido a lesiones deportivas;
dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor
músculo-esquelético; dolor de espalda, por ejemplo,
estenosis espinal; prolapso de discos; ciática; angina;
espondiolitis anquilosante; gota; bums; dolor debido a cicatrices;
picor; y dolor talámico como dolor talámico después de una
apoplejía.
Los compuestos de la invención también son útiles
como agentes antiinflamatorios, en particular, son útiles en el
tratamiento de la inflamación en asma, gripe, bronquitis crónica y
artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal como la enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, daño
inducido por medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y
efectos inflamatorios y de secreción debidos a infección
bacteriana, por ejemplo, debidos a Clostridium difficile;
enfermedades inflamatorias de la piel como herpes y eczema;
enfermedades inflamatorias de la vejiga como cistitis e
incontinencia urinaria; e inflamación ocular y dental, por ejemplo,
gingivitis y periodontitis.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular, de
trastornos alérgicos de la piel, como urticaria, y trastornos
alérgicos de las vías aéreas como rinitis.
Los compuestos de la invención también pueden ser
útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, en particular,
psicosis como esquizofrenia, manía o demencia; trastornos
cognitivos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; ansiedad;
demencia relacionada con el SIDA; neuropatía diabética; esclerosis
múltiple; depresión; enfermedad de Parkinson; y dependencia de
drogas o sustancias de abuso; y los compuestos de la invención
también pueden actuar como relajantes musculares y
antiespasmódicos.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de emesis, es decir, nauseas y vómitos. La emesis
incluye emesis aguda, emesis retardada o tardía y emesis
anticipatoria. Sin embargo, los compuestos de la invención son
útiles en el tratamiento de emesis inducida. Por ejemplo, la emesis
puede inducirse por medicamentos como agentes quimioterapéuticos
del cáncer como agentes alquilantes, por ejemplo, ciclofosfamida,
camustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por
ejemplo, dactinomicina, doxorubicina, mitomicina C y bleomicina;
antimetabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato y
5-fluorouracilo; alcaloides de vinca, por ejemplo,
etopósido, vinblastina y vincristina; y otros como cisplatina,
decarbacina, procarbacina e hidroxiurea; y combinaciones de éstos;
enfermedad debida a radiación; terapia de radiación, por ejemplo,
irradiación del tórax o del abdomen, como en el tratamiento del
cáncer; síndrome carcinoide; venenos; toxinas como las toxinas
producidas en trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo,
gastritis, o liberadas durante una infección bacteriana o vírica
gastrointestinal; embarazo; trastornos vestibulares, como enfermedad
de movimiento, mareo, vértigo y enfermedad de Meniere; enfermedad
postoperatoria; emesis inducida por diálisis; emesis inducida por
prostaglandinas; obstrucción gastrointestinal; movilidad
gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo, infarto de
miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal
incrementada; presión intercraneal disminuida (por ejemplo,
enfermedad de altura); analgésicos opiáceos, como morfina;
enfermedad de reflujo gastro-esofágico, indigestión
ácida, sobreindulgencia de comida y bebida, estómago ácido,
estómago agrio, regurgitación, pirosis, como pirosis episódica,
pirosis nocturna y carga cardiaca inducida por comida y dispepsia;
fallo de órganos, como en enfermedades terminales; SIDA y
condiciones relacionadas con el SIDA, y tratamiento de éstas; y
síndrome del vómito cíclico.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de trastornos gastrointestinales como el síndrome
de intestino irritable; trastornos de la piel como psoriasis,
prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas como
angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral
como vasoespasmo cerebral seguido de hemorragia subaracnoidea;
enfermedades fibrosas y de colágeno como escleroderma y fasciolasis
eosinofílica; trastornos relacionados con incremento o supresión
inmune como lupus eritomatoso sistémico y enfermedades reumáticas
como fibrositis; y tos.
Por lo tanto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato de éste aceptable
desde un punto de vista farmacéutico para utilizarse en terapia, en
particular en la medicina humana.
También se proporciona, como un aspecto adicional
de la invención, la utilización de un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista
farmacéutico, para la preparación de un medicamento para utilizarse
en el tratamiento de condiciones mediadas por taquininas, que
incluyen la sustancia P y otras neuroquininas.
En un aspecto alternativo o adicional se
proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, que
incluye el hombre, en particular para el tratamiento de condiciones
mediadas por las taquininas, que incluyen la sustancia P y otras
neuroquininas, que comprende la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal de éste aceptable
desde un punto de vista farmacéutico.
Debe apreciarse que se pretende que la referencia
al tratamiento incluya profilaxis así como el alivio de los
síntomas establecidos. Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse como el compuesto químico crudo pero,
preferiblemente, el ingrediente activo se presenta como una
formulación farmacéutica.
De acuerdo con esto, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I) o una sal de éste aceptable desde un punto
de vista farmacéutico y que está formulada para administrarse
mediante cualquier vía conveniente. Dichas composiciones están
preferiblemente en una forma adaptada para utilizarse en medicina,
en particular en la medicina humana, y pueden formularse de una
manera convencional utilizando uno o más vehículos o excipientes
aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I)
pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral,
tópica (que incluye oftalmológica y nasal), transdérmica, depot o
rectal o en una forma adecuada para administrarse por inhalación o
insuflación (bien por la boca o por la nariz).
En el caso de la administración oral, las
composiciones farmacéuticas pueden tener la forma, por ejemplo, de
comprimidos o de cápsulas preparadas mediante medios convencionales
con excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico
como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz
pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil
metilcelulosa); materiales de relleno (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio);
lubricantes (por ejemplo, esterato de magnesio, talco o sílice);
desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de
almidón; o agentes humectantes (por ejemplo, sodio laurilsulfato).
Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos conocidos en el
campo. Las preparaciones líquidas para la administración oral
pueden tener la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para
reconstituirse con agua o con cualquier otro vehículo adecuado antes
de su utilización. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse
mediante medios convencionales con aditivos aceptables desde un
punto de vista farmacéutico como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lectina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de
almendra, ésteres grasos, alcohol etílico o aceites vegetales
fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil o
propil-p-hidroxibenzoatos o ácido
sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales de
tampón, agentes saporíferos, colorantes y edulcorantes si resulta
apropiado.
Las preparaciones para la administración oral
pueden formularse, de manera adecuada, para dar lugar a una
liberación controlada del compuesto activo.
En el caso de la administración bucal, la
composición puede tener la forma de comprimidos o grageas formulada
de manera convencional.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para administración parenteral mediante inyección en bolus o
mediante infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden
presentarse en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en
ampollas o en recipientes con múltiples dosis, con un conservante
añadido. Las composiciones pueden tener formas como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y
pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril
libre de pirógenos, antes de su utilización.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para administración tópica en la forma de pomadas, cremas, geles,
lociones, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos,
oídos o nariz). Las pomadas y las cremas, pueden formularse, por
ejemplo, con una base acuosa o aceitosa mediante la adición de
agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para
administrarse en el ojo pueden fabricarse de manera estéril
utilizando componentes estériles.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa o aceitosa y contendrán además, generalmente, uno o más
agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes
dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes
colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no
acuosa que comprende también uno o más agentes dispersantes,
agentes estabilizantes, agentes de solubilización o agentes de
suspensión.
También pueden contener un conservante.
En el caso de la administración transdérmica, los
compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como
cremas, geles, pomadas o lociones o como un parche transdérmico.
Dichas composiciones pueden formularse, por ejemplo, con una base
acuosa o aceitosa mediante la adición de agentes espesantes,
gelificantes, emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, de
suspensión y/o colorantes adecuados.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse en composiciones rectales como supositorios o enemas de
retención que contienen, por ejemplo, bases convencionales de
supositorios como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse como preparaciones depot. Dichas formulaciones de acción
prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo,
subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección
intramuscular. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden
formularse, por ejemplo, con materiales poliméricos o hidrofóbicos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
con resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles,
por ejemplo, como una sal poco soluble.
En el caso de la administración nasal, los
compuestos de la invención pueden formularse como disoluciones para
administrarse a través de un dispositivo adecuado calibrado o de
dosis unitaria o, de manera alternativa, como una mezcla en polvo
con un vehículo adecuado para administrarse utilizando un
dispositivo de administración adecuado.
Las composiciones pueden contener desde 0,1%
hacia arriba, por ejemplo, 0,1-99%, del material
activo, dependiendo del método de administración. Una dosis
propuesta de los compuestos de la invención es 0,05 mg/kg hasta
aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo,
0,05 mg/kg a 5 mg/kg por día. Debe apreciarse que puede ser
necesario realizar variaciones rutinarias de la dosificación,
dependiendo de la edad y de la condición del paciente y de la
dosificación precisa que realizará el médico o veterinario. La
dosificación también dependerá de la vía de administración y del
compuesto particular seleccionado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse, si se desea, con uno o más agentes terapéuticos y
pueden formularse para administrarse por cualquier vía conveniente
de una manera convencional. Las dosis apropiadas se apreciarán por
aquellos especializados en el campo. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula (I) pueden administrarse en combinación con un
corticosteroide antiinflamatorio sistémico como metilprednisolona o
dexametasona, o con un antagonista 5HT_{3} como ondansetrón,
granisetrón o metoclopramida. Los compuestos de fórmula (I) también
pueden administrarse en combinación con compuestos
simpaticomiméticos, como efedrina, pseudoefedrina y oximetazolina,
o los compuestos pueden administrarse con analgésicos
convencionales, como medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID), opiáceos o anestésicos locales. Los compuestos que son
antagonistas específicos de receptores NK_{1}, como los
compuestos de fórmula (I), pueden administrarse en combinación con
compuestos que son antagonistas específicos de los receptores
NK_{2}.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales y
solvatos de éstos, pueden prepararse mediante los métodos generales
que se resaltan de aquí en adelante en la presente memoria. En la
descripción siguiente, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} y x son los que se han definido previamente para
los compuestos de fórmula (I) a no ser que se especifique otra
cosa.
De acuerdo con un primer proceso general (A), un
compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante la reacción de
un compuesto de fórmula (II):
con un compuesto de fórmula
(III)
para formar la imina intermedia,
que puede aislarse si se
requiere,
seguido de reducción de la imina
utilizando un agente reductor adecuado como un hidruro metálico,
por ejemplo, un hidruro borano, un hidruro alano o un complejo de
hidruro metálico como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de
sodio, o un complejo organometálico como
borano-sulfuro de metilo,
9-borabiciclononano (9-BBN),
trietilsilano, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de
sodio y semejantes. De manera alternativa, puede utilizarse la
hidrogenación catalítica, por ejemplo, utilizando un catalizador de
platino en un disolvente adecuado, por ejemplo,
etanol.
La reacción de condensación tiene lugar, de
manera apropiada, en un disolvente adecuado como un alcohol (por
ejemplo, metanol), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno,
tolueno o xileno) o un hidrocarburo clorado (por ejemplo,
diclorometano o dicloroetano) a una temperatura en el intervalo de
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción. Preferiblemente, la reacción tiene lugar en presencia de
una cantidad catalítica de un agente de condensación como ácido
p-toluensulfónico o ácido acético y/o de un agente
deshidratante como tamices moleculares, o la reacción puede tener
lugar bajo condiciones Dean-Stark.
La etapa de reducción tiene lugar, de manera
apropiada, en un disolvente adecuado como acetonitrilo,
dimetilformamida, benceno, hidrocarburos clorados como
diclorometano o dicloroetano, éteres como dietiléter,
tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano y
alcoholes como etanol a una temperatura en el intervalo de 0ºC a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
El proceso (A) también puede tener lugar en una
etapa sin el aislamiento de la imina intermedia si la reacción de
condensación tiene lugar en presencia de cianoborohidruro de sodio
o de triacetoxiborohidruro de sodio. Por lo tanto, en este caso una
reducción adicional es innecesaria.
Cuando se lleva a cabo el proceso (A) donde
R^{2} es un grupo (C) como se ha definido previamente en la
presente memoria, R^{6} es preferiblemente un grupo
C_{1-4}alquilo.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
mediante la reducción de los compuestos de fórmula (IV)
bajo condiciones reductoras
adecuadas, como hidrogenación catalítica utilizando, por ejemplo,
un catalizador de platino, por ejemplo, óxido de platino (IV), en
un disolvente adecuado como etanol, preferiblemente en presencia de
ácido clorhídrico
concentrado.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
mediante la reacción de
2-cloro-3-nitropiridina
con un compuesto de fórmula (V)
en presencia de un catalizador de
paladio (O) como tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O). La
reacción tiene lugar, de manera apropiada, en presencia de un
disolvente como un éter, por ejemplo, dimetoxietano, a una
temperatura elevada y, preferiblemente, en presencia de una base
como carbonato
sódico.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
mediante la reacción de los compuestos de bromo correspondientes
bajo condiciones Grignard seguido de reacción con
tri-isopropilborato.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula
(II) pueden prepararse mediante la reducción de los compuestos de
fórmula (VI)
bajo condiciones reductoras
adecuadas, por ejemplo, utilizando un complejo de hidruro metálico
como borohidruro de sodio en presencia de cloruro de circonio (IV)
en un disolvente adecuado como
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
mediante la reacción de los compuestos de fórmula (VII)
con hidrocloruro de hidroxilamina
en presencia de
piridina.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse
mediante la reacción de los compuestos de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
con ozono en presencia de
t-butóxido potásico en un disolvente adecuado como
una mezcla de diclorometano y
metanol.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse mediante la reacción de los compuestos de fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
metil-4-nitrobutirato y acetato de
amonio, en un disolvente adecuado como un alcohol, por ejemplo,
etanol a una temperatura
elevada.
Los compuestos de fórmula (III), excepto cuando
R^{1} representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi o
trifluorometiloxi, pueden prepararse mediante la reacción de los
compuestos de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente alquilante apropiado,
como bromuro o yoduro de
(CH_{2})_{p}C_{3-7}cicloalquilo o
cloruro, bromuro o yoduro de
C_{1-7}fluoroalquilo, en presencia de una base
como carbonato
potásico.
Los compuestos de fórmula (III) donde R^{1}
representa 2,2,2-trifluoroetiloxi pueden prepararse
mediante la reacción de los compuestos de fórmula (X) con
CF_{3}CH_{2}OSO_{2}R^{a}, donde R^{a} representa metilo,
paratoluilo o trifluorometilo en presencia de hexametilfosforamida
y carbonato potásico a una temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (III) donde R^{1}
representa trifluorometiloxi pueden prepararse mediante la reacción
de los compuestos de fórmula (X), o de un aldehido protegido de
éstos, con disulfuro de carbono y yoduro de metilo para dar lugar
al derivado xantato. El derivado xantato se trata entonces con
complejo fluoruro de hidrógeno-piridina y se
desprotege si es necesario, para dar lugar al compuesto requerido
de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (III) donde R^{1}
representa ciclopropiloxi pueden prepararse mediante la reacción de
los compuestos de fórmula (X), o de un aldehido protegido de éstos,
con éter de etilvinilo en presencia de acetato de mercurio. El
derivado vinilo resultante se trata con diyodometano y dietilcinc y
se desprotege si es necesario, para dar lugar al compuesto requerido
de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (III) donde R^{1}
representa ciclobutiloxi pueden prepararse mediante la reacción de
los compuestos de fórmula (XI)
donde R^{b} es un grupo saliente
adecuado, como CF_{3}SO_{3}, o de un aldehido protegido de
éste, con ciclobutanol en presencia de una base, como hidruro de
sodio, y de un disolvente como dimetilformamida, seguido de
desprotección cuando resulte
necesario.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse
mediante métodos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula (XI) donde R^{b} es CF_{3}SO_{3} pueden prepararse
mediante la reacción de los compuestos de fórmula (X) con anhídrido
trifluorometanosulfónico en presencia de una base, como
trietilamina.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse
mediante la reacción de los compuestos de fórmula (XII)
con hexametilentetramina en
presencia de ácido trifluoroacético a una temperatura
elevada.
Los compuestos de fórmula (XII) donde R^{2} es
un grupo como se ha definido previamente en la presente memoria,
pueden prepararse mediante la reacción de la
p-hidroxianilina apropiada, o de un derivado
protegido de ésta, con los compuestos de fórmula (XIII)
(XIII)R^{6}-C(OR^{9})_{3}
(donde R^{9} es metilo o etilo),
por ejemplo trietilortoacetato, en ácido acético seguido de
reacción con azida sódica a una temperatura elevada y de
desprotección si es
necesario.
Los compuestos de fórmula (XII) donde R^{2} es
un grupo como se ha definido previamente en la presente memoria,
también pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (XIV)
o de un derivado protegido de éste,
con azida sódica en ácido acético a una temperatura elevada,
seguido de desprotección si es
necesario.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XV)
o de un derivado protegido de éste,
con trifenilfosfina en soporte de resina en tetracloruro de carbono
a una temperatura
elevada.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse
mediante la reacción de la p-hidroxianilina
apropiada, o de un derivado protegido de ésta, con el cloruro o
anhídrido de ácido apropiado, es decir, R^{6}-COCl
o R^{6}-CO.O.CO-R^{6}, por
ejemplo, anhídrido trifluoroacético, cloruro de carbonilo
ciclopropano, o anhídrido difluoroacético (o el ácido activado
puede prepararse in situ a partir de ácido difluoroacético
y, por ejemplo, de diciclohexilcarbodiimida).
Los compuestos de fórmula (XII) donde R^{2} es
un grupo como se ha definido previamente en la presente memoria, o
derivados protegidos de éste, pueden prepararse, de manera
alternativa, mediante la reacción de los compuestos de fórmula
(XV), o de derivados protegidos de éstos, con un anhídrido de ácido
como anhídrido trifluoroacético o anhídrido trifluorometano
sulfónico y azida sódica en acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (III), o los derivados
protegidos de éstos, donde R^{6} representa un grupo pueden
convertirse en otros compuestos de fórmula (III), o derivados
protegidos de éstos, donde R^{6} representa un grupo diferente
utilizando procedimientos convencionales como alquilación, acilación
u oxidación.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse, de manera alternativa, mediante la oxidación de los
compuestos de fórmula (XVII)
con un agente oxidante adecuado
como dióxido de magnesio en un disolvente adecuado como un éter,
por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura
elevada.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden
prepararse mediante la reducción de los compuestos de fórmula
(XVIII)
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente reductor adecuado
como un complejo de hidruro metálico como borohidruro de litio en
un disolvente adecuado como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano,
o un alcohol, por ejemplo, etanol, o una mezcla de
éstos.
Los compuestos de fórmula (XVIII) donde R^{2}
es un grupo como se ha definido previamente en la presente memoria,
pueden prepararse a partir del éster metílico del ácido
2-alcoxi-5-amino
benzoico correspondiente mediante la reacción con compuestos de
fórmula (XIII) definidos más arriba, por ejemplo, ortoformato de
trietilo, y azida sódica en ácido acético glacial y
dimetilformamida a una temperatura elevada.
Los ésteres metílicos del ácido
2-alcoxi-5-amino
benzoico adecuados son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con
métodos conocidos para la preparación de compuestos conocidos, por
ejemplo, el método descrito por Bergman et al en Can. J.
Chem. (1973), 51, 162-70.
De acuerdo con un proceso general adicional (C),
los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la
reducción de los compuestos de fórmula (XXV)
con un agente reductor adecuado,
como un hidruro metálico, por ejemplo, un hidruro borano, en un
disolvente adecuado como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, a
temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXV) pueden prepararse
mediante la reacción de los compuestos de fórmula (III) con
compuestos de fórmula (XXVI)
bajo condiciones como las descritas
más arriba para el proceso
(A).
Los compuestos de fórmula (XXVI) son o bien
conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos para
la preparación de compuestos conocidos, por ejemplo, de acuerdo con
el método descrito en La Solicitud de Patente Europea No.
EP-A-0436334, incorporada en la
presente memoria mediante referencia.
De acuerdo con un proceso general adicional (D)
los compuestos de fórmula (I), excluyendo los compuestos donde
R^{1} representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y
trifluorometiloxi, pueden prepararse mediante la reacción de un
compuesto de fórmula (XXVII)
o de un derivado amino protegido de
éste, con
L-(CH_{2})_{p}C_{3-7}cicloalquilo o
L-C_{1-7}fluoroalquilo donde p es
como se ha definido previamente en la presente memoria y L
representa un grupo saliente adecuado como yodo, bromo, cloro,
OSO_{2}R^{c}, donde R^{c} representa metilo, paratoluilo o
trifluorometilo, en presencia de una base, como carbonato potásico,
y de un disolvente adecuado, como dimetilformamida, a una
temperatura entre 0 y 100ºC, por ejemplo, a temperatura ambiente,
seguido de desprotección cuando sea
necesario.
Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden
prepararse mediante la reacción de los compuestos de fórmula
(XXVIII)
(XXVIII)
donde R^{10} es
C_{1-4}alquilo, por ejemplo, metilo, con un
complejo borano-sulfuro de metilo en un disolvente
adecuado, como diclorometano, a una temperatura
elevada.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) pueden
prepararse de acuerdo con métodos similares descritos en la
presente memoria para la preparación de compuestos de fórmula (I) y
con los métodos descritos en la solicitud de patente PCT no.
PCT/EP94/03129.
Los grupos protectores adecuados para la función
hidroxilo incluyen grupos bencilo que pueden introducirse y
eliminarse de acuerdo con procedimientos convencionales. Por
ejemplo, la desprotección puede efectuarse por hidrogenación
catalítica.
Las funciones aldehido pueden protegerse como
acetales que pueden introducirse y eliminarse de acuerdo con
procedimientos convencionales. Por ejemplo, la desprotección puede
efectuarse por hidrólisis ácida.
Las funciones amino pueden protegerse, por
ejemplo, mediante un grupo t-butil carbamato (BOC)
o un grupo bencilo que puede introducirse y eliminarse de acuerdo
con procedimientos convencionales. Por ejemplo, la desprotección de
los grupos BOC puede efectuarse por hidrólisis ácida.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula
(I) como una sal, por ejemplo, una sal aceptable desde un punto de
vista farmacéutico, esto se puede conseguir mediante la reacción
del compuesto de fórmula (I) en la forma de la base libre con una
cantidad apropiada de un ácido adecuado y en un disolvente adecuado
como un alcohol (por ejemplo, etanol o metanol), un éster (por
ejemplo, acetato de etilo) o un éter (por ejemplo, dietiléter o
tetrahidrofurano).
Las sales aceptables desde un punto de vista
farmacéutico también pueden prepararse a partir de otras sales, que
incluyen otras sales aceptables desde un punto de vista
farmacéutico, del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos
convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse
fácilmente en asociación con moléculas de disolvente por
cristalización a partir de o evaporación de un disolvente apropiado
para dar lugar a los solvatos correspondientes.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por
ejemplo, por resolución de una mezcla correspondiente de
enantiómeros de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos
convencionales.
Por lo tanto, en un ejemplo se puede utilizar un
ácido activo ópticamente apropiado para formar sales con la mezcla
enantiomérica de un compuesto de fórmula general (I). La mezcla de
sales isoméricas resultante puede separarse, por ejemplo, por
cristalización fraccionada, en las sales diastereoisoméricas a
partir de las cuales se puede aislar el enantiómero requerido de un
compuesto de fórmula general (I) por conversión a la base libre
requerida.
De manera alternativa, los enantiómeros de un
compuesto de fórmula general (I) pueden sintetizarse a partir de
los intermedios activos ópticamente apropiados utilizando
cualquiera de los procesos generales descritos en la presente
memoria.
Una ruta particularmente adecuada para la
preparación de intermedios activos ópticamente de fórmula (II) a
partir de la mezcla enantiomérica de éstos, es por cristalización
fraccionada utilizando ácido (2R,
3R)-bis-(4-metil-benzoiloxi)-succínico.
De esta manera, se puede obtener la forma cis (S,S) del intermedio
(II) a partir de una mezcla enantiomérica de éste (por ejemplo, la
mezcla racémica) por cristalización fraccionada con ácido (2R,
3R)-bis-(4-metil-benzoiloxi)-succínico
en un disolvente adecuado, como un alcohol acuoso, por ejemplo,
etanol acuoso, aislando la sal resultante y convirtiéndola en la
base libre activa ópticamente correspondiente mediante
procedimientos convencionales, por ejemplo, utilizando amoníaco
acuoso.
En la solicitud de patente PCT no. WO 94/27966
están descritos métodos alternativos para la preparación y
resolución de
2-fenil-3-aminopiperidina,
que se incorporan en la presente memoria mediante referencia.
También pueden obtenerse enantiómeros específicos
de un compuesto de fórmula (I) por cromatografía de la mezcla
enantiomérica correspondiente en una columna quiral, por ejemplo,
por h.p.l.c quiral preparativo.
Pueden obtenerse diasteroisómeros específicos de
un compuesto de fórmula general (I) mediante métodos
convencionales, por ejemplo, mediante síntesis a partir de un
material de partida asimétrico apropiado utilizando cualquiera de
los procesos descritos en la presente memoria, o por conversión de
una mezcla de isómeros de un compuesto de fórmula general (I) en
derivados diasteroisoméricos apropiados, por ejemplo, sales, que
pueden separarse entonces mediante métodos convencionales, por
ejemplo, mediante cromatografía o mediante cristalización
fraccionada. De manera alternativa, los diasteroisómeros pueden
separarse sin la necesidad de una derivatización adicional.
Los métodos de resolución estándar están
descritos, por ejemplo, en "Stereochemistry of Carbon
Compounds" por E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) y "Tables of
Resolving Agents" por S.H. Wilen.
Los diferentes métodos generales descritos más
arriba pueden ser útiles para la introducción de los grupos
deseados en cualquier etapa de la formación por etapas del
compuesto requerido, y debe apreciarse que estos métodos generales
pueden combinarse de diferentes maneras en dichos procesos con
múltiples etapas. Por supuesto, la secuencia de las reacciones en
los procesos con múltiples etapas debe elegirse de manera que las
condiciones de reacción utilizadas no afecten a los grupos de la
molécula deseados en el producto final.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los intermedios y los Ejemplos siguientes que no se pretende que
sean una limitación de la invención. Todas las temperaturas están
en ºC. La cromatografía en columna flash (FCC) se llevó a cabo en
sílice (Merck 9385). Se utilizan las abreviaturas siguientes: éter-
dietiléter.
Intermedio
1
Se añadió trietilortoformato (0,1 moles) a una
disolución en agitación de
p-amino-fenol (0,1 moles) en ácido
acético glacial (140 ml) a 70-75º bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a esta temperatura
durante 4 horas, después, se añadió azida sódica (0,32 moles) y la
reacción continuó durante 18 horas, se enfrió hasta temperatura
ambiente y se vertió en agua helada (400 ml) y se extrajo con
dietiléter (3 x 400 ml) y acetato de etilo (1 x 400 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar lugar a un residuo
marrón oscuro que se trituró con 200 ml de una mezcla de
etanol:dietiléter (1:1 v/v) y se filtró para dar lugar al
compuesto principal con un rendimiento del
30%.
30%.
T.l.c. (éter) Rf 0,65
Intermedio
2
Una disolución de
4-tetrazol-1-il-fenol
(0,01 moles) en ácido trifluoroacético (20 ml) y
hexametilentetramina (0,04 moles) se calentó a 70º durante 18 horas,
se enfrió hasta temperatura ambiente y se paró con una disolución 2
N de ácido sulfúrico (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
para dar lugar a un residuo que se purificó mediante FCC
(diclorometano/metanol (9:1)) para dar lugar al compuesto
principal con un rendimiento del 30%.
T.l.c. (diclorometano/metanol (9:1)) Rf 0,6
Intermedio
3
Una mezcla de
2-hidroxi-5-tetrazol-1-il-benzaldehido
(500 mg) y de carbonato potásico (431 mg) en dimetilformamida (5
ml) a 20º se trató con bromuro de ciclopentilo (0,33 ml). Después
de 24 horas se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 25 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron
con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
La evaporación dio lugar a un sólido amarillo que se purificó
mediante FCC (acetato de etilo/ciclohexano (2:1)) para dar lugar al
compuesto principal como un sólido amarillo (334 mg).
\nu_{Max}(KBr) 1.677 cm^{-1}
Intermedio
4
A partir de bromuro de ciclopropil metilo (0,3
ml) para dar lugar al compuesto principal como un sólido
blanco (164 mg).
\nu_{Max}(KBr) 1.681 cm^{-1}
Intermedio
5
Una mezcla de hidrocloruro de
4-benciloxianilina (0,19 moles) en diclorometano
(750 ml) a 0º bajo nitrógeno se trató gota a gota con anhídrido
trifluoroacético (27,6 ml) y después con trietilamina (60 ml).
Después de 24 horas la mezcla se vertió en éter
t-butil metílico (1,5 l) y se lavó con ácido
clorhídrico 2 N (1 l). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó en vacío para dar lugar al compuesto principal como
un sólido blanco (52,3 g).
T.l.c. (ciclohexano/acetato de etilo (9:1)) Rf
0,36.
Intermedio
6
Una mezcla de trifenilfosfina en soporte de
resina (3 mmoles de trifenilfosfina/g de resina; 58,6 g) y de
N-(4-benciloxi-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida
(20,8 g) en tetracloruro de carbono (800 ml) se calentó a reflujo
bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y
después se filtró, y se lavó la resina con diclorometano (1 l) y
éter
(1 l). Se concentraron los compuestos orgánicos en vacío para dar lugar al compuesto principal como un sólido amarillo (20,7 g).
(1 l). Se concentraron los compuestos orgánicos en vacío para dar lugar al compuesto principal como un sólido amarillo (20,7 g).
T.l.c. (Ciclohexano/acetato de etilo (9:1)) Rf
0,81
Intermedio
7
Se añadió
(4-Benciloxi-fenil)-(1-cloro-2,2,2-trifluoro-etiliden)-amina
(66 mmoles) a un matraz en agitación de ácido acético glacial (250
ml) a 70º bajo nitrógeno. Después de 4 minutos se añadió azida
sódica (210 mmoles) y se siguió calentando durante 3 horas. Después
de enfriar, la mezcla se filtró, el filtrado se vertió en agua (750
ml) y después se extrajo con diclorometano (500 ml x 3). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron en vacío. La purificación mediante FCC utilizando
hexano-acetato de etilo (19:1) dio lugar al
compuesto principal como un sólido blanco (14,5 g).
T.l.c. (Ciclohexano/acetato de etilo (19:1)) Rf
0,22
Intermedio
8
Una disolución de
1-(4-benciloxi-fenil)-5-trifluorometil-1H-tetrazol
(45,3 mmoles) en etanol (100 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) se
hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica sobre 10%
de catalizador paladio-carbono (6 g). Después de 2
horas, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar lugar
al compuesto principal (10,4 g) como un sólido color
crema.
T.l.c. (Diclorometano/etanol/amoníaco (200:8:1))
Rf 0,3.
\newpage
Intermedio
9
Una disolución de
4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenol
(45 mmoles) en ácido trifluoroacético (200 ml) y
hexametilentetramina (186,9 mmoles) se calentó a 100º bajo
nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró con ácido
sulfúrico 2 N (250 ml) y se extrajo con éter (3 x 250 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron para dar lugar a un aceite amarillo oscuro. La
purificación mediante FCC (hexano/éter (2:1)) dio lugar al
compuesto principal (8,8 g) como un sólido amarillo
claro.
T.l.c. (hexano/éter (2:1)) Rf 0,36.
Intermedio
10
Una mezcla de
2-hidroxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzaldehido
(1,56 mmoles), carbonato potásico (7,8 mmoles) y yoduro de metilo
(7,8 mmoles) en acetona (25 ml) se agitó durante 18 horas a 23º
bajo nitrógeno. Se añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con
dietiléter (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera saturada, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron para dar lugar al compuesto principal como un
sólido amarillo (0,48 g).
T.l.c. (éter/hexano (2:1)) Rf 0,38.
Intermedio
11
Una mezcla de
[2S]-fenil-piperidin-[3S]-ilamina
(1,14 mmoles),
2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzaldehido
(1,2 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (2,37 mmoles) y ácido
acético (3 gotas) en diclorometano (25 ml) se agitó a 23º bajo
nitrógeno durante 64 horas. Se añadió una disolución de carbonato
sódico 2 N (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 25
ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (50
ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación
mediante FCC con diclorometano/etanol/amoníaco (400:10:1
\rightarrow 100:10:1) dio lugar a un aceite viscoso incoloro.
Éste se disolvió en metanol (10 ml) y se trató con cloruro de
hidrógeno etéreo 2 N (\sim 10 ml). La evaporación en vacío y la
trituración con acetato de l-propilo dio lugar al
compuesto principal como un sólido blanco (210 mg).
T.l.c. (diclorometano/etanol/amoníaco (200:10:1))
Rf 0,39.
Rotación Óptica (c 3 mg/ml, agua) + 50,35º.
Intermedio
12
Una suspensión de dihidrocloruro de
[2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3il)amina
(1,01 g, 2 mmoles) en cloroformo (20 ml) se agitó a temperatura
ambiente y se trató con trietilamina (0,58 ml, 406 mg, 4 mmoles)
para dar lugar a una disolución clara. Ésta se trató entonces
despacio con una disolución de complejo tribromuro de
boro:dimetilsulfuro (20 ml de una disolución 1 M en diclorometano;
20 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo
nitrógeno durante 3 días. Se añadió entonces más reactivo (10 ml, 10
mmoles) y después de otros 3 días la mezcla se enfrió en un baño de
hielo, se agitó y se trató con metanol (40 ml). La mezcla se
evaporó a sequedad. Este tratamiento se repitió otras dos veces. El
aceite resultante se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y
bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml). La fase acuosa se
extrajo con más acetato de etilo (50 ml) después de ajustar el pH (a
pH8). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta obtener una espuma
marrón que se cromatografió en sílice (Merck 9385), y que eluyó con
2% y después con 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones
requeridas se combinaron y se evaporaron para dar lugar al
compuesto principal como una espuma marrón claro (672 mg),
espectro de masas (termopulverización +ve) m/e 419 (MH^{+}).
Intermedio
13
Una disolución de
[2-hidroxi-5-(5-trifluorometil)-tetrazol-1-il)]-benzaldehido
(200 mg, 0,77 mmoles) en dimetilformamida (1 ml) que contenía una
suspensión de carbonato potásico (107 mg, 0,77 mmoles) se agitó en
un baño de hielo y se trató con bromoflúormetano. Se añadió más
bromoflúormetano después de 1,5 horas y se dejo que la mezcla de
reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de 17 horas, se
dividió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico 2 M (50
ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta
obtener el compuesto principal como un sólido blanco (211
mg), \nu (CHBr_{3}) 1.698 cm^{-1} (C=O aldehido).
Intermedio
14
A partir de
[2-hidroxi-5-(5-trifluorometil)-tetrazol-1-il)]-benzaldehido
(250 mg, 0,97 mmoles) y de bromociclopentano (434 mg, 2,91 mmoles)
para dar lugar al compuesto principal como un sólido
amarillo claro (240 mg), \nu (polvo de KBr) 1.687 cm^{-1} (C=O
aldehido).
A una disolución de
[2S]-fenilpiperidin-[3S]-ilamina
(1,0 mmoles) y de
2-ciclopentoxi-5-tetrazol-1-il-benzaldehido
(0,91 mmoles) en diclorometano (4 ml) y ácido acético (1,5 mmoles)
se añadió triacetoxi borohidruro (1,30 mmoles). Después de 18 horas
el disolvente se redujo y el residuo se dividió entre acetato de
etilo (25 ml) y una disolución de carbonato sódico 2 M (25 ml). La
fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 25 ml) y
las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
redujeron a un aceite. Éste se disolvió en etanol caliente (8 ml) y
se añadió HCl concentrado (177 \mul). Después de 4 horas los
cristales se recogieron y se secaron en vacío a 50º durante toda la
noche para dar lugar al compuesto principal (309 mg).
\delta (D_{2}O) 1,50-1,80
(6H, m), 1,80-2,00 (2H, m),
2,10-2,20 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,55 (1H, m), 3,35
(1H, m), 3,75 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,15 (1H, d J = 18 H_{z}),
4,40 (1H, d J = 18 H_{z}), 4,95 (1H, d J = 5 H_{z}), 7,15 (3H,
m), 7,40 (3H, m), 7,64 (1H, d J = 4 H_{z}), 7,80 (1H, dd J = 11,4
H_{z}), 9,58 (1H, s).
Ensayo: Encontrados: C, 58,12%; H, 6,34%; N,
17,28%; Cl, 14,1%. C_{24}H_{30}N_{6}O.2HCl requiere C,
58,65%; H, 6,56%; N, 17,10%; Cl, 14,4%.
A partir de
2-ciclopropilmetoxi-5-tetrazol-1-ilbenzaldehido
(0,59 mmoles) y de
[2S]-fenilpiperidin-[3S]-ilamina
(0,65 mmoles) para dar lugar al compuesto principal (134
mg). \delta (D_{2}O) 0,30 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,20 (1H, m),
2,00-2,60 (4H, m), 3,35 (1H, m),
3,65-3,90 (3H, m), 4,02 (1H, m), 4,21 (1H, d J = 18
H_{z}), 4,45 (1H, d J = 18 H_{z}), 4,98 (1H, d J = 5 H_{z}),
7,15 (1H, d J = 12 H_{z}), 7,25 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,62 (1H,
m), 7,82 (1H, dd J = 11,4 H_{z}), 9,57 (1H, s).
Ensayo: Encontrados: C, 57,70%; H, 6,32%; N,
17,43%; Cl, 14,7%. C_{23}H_{28}N_{6}O.2HCl requiere C,
57,86%; H, 6,33%; N, 17,60%; Cl, 14,9%.
Una disolución del éster t-butilo
del ácido
3-{t-butoxicarbonil-[2-(ciclopropil-metoxi)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]amino}-[2S,3S]-2-fenilpiperidina-1-carboxílico
(101 mg, 0,15 mmoles) en cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (5 ml)
se mantuvo a 44º durante 3,25 horas y después se evaporó. El
residuo se trituró con etanol para dar lugar al compuesto
principal como un sólido blanco (66 mg), espectro de masas
(termopulverización +ve) m/e 473 (MH^{+}). R_{F} 0,5 (100:8:1
diclorometano:etanol:amoníaco).
Una suspensión de dihidrocloruro de
([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina
(90 mg, 0,36 mmoles) en diclorometano (2 ml) que contenía
[2-(fluorometoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)]-benzaldehido
(104 mg, 0,36 mmoles) se agitó a temperatura ambiente y se trató
con trietilamina (73 mg, 0,72 mmoles) para dar lugar a una
disolución. Después se añadieron ácido acético glacial (22 mg, 0,36
mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (114 mg, 0,54 mmoles).
Después de 2,75 horas la mezcla de reacción se evaporó a sequedad.
El residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato
sódico acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo (25 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron hasta conseguir una goma amarilla. Ésta
se disolvió en etanol caliente (95%, 3 ml) y la disolución se trató
con ácido clorhídrico concentrado (0,71 mmoles) para dar lugar a
cristales blancos del compuesto principal (107 mg).
Encontrados C, 48,41; H, 4,91; N, 15,68; F, 14,52;
C_{21}H_{22}F_{4}N_{6}O.2HCl (523,4) requiere C, 48,19; H,
4,62; N, 16,02%; F, 14,26%. Espectro de masas (termopulverización
+ve) m/e 451 (MH^{+}).
A partir de
[2-(ciclopentoxi)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzaldehido
(100 mg, 0,32 mmoles) y de
([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina
(54 mg, 0,32 mmoles) para dar lugar al compuesto principal
como un sólido color crema (114 mg), espectro de masas
(termopulverización +ve) m/e 487 (MH^{+}). R_{F} 0,41 (100:8:1
diclorometano:etanol:amo-
níaco).
níaco).
| mg/ml | |
| Compuesto de la Invención | 0,3 mg |
| Cloruro Sódico USP | 6,0 mg |
| Acetato Sódico USP | 2,6 mg |
| Ácido Acético | 1,1 mg |
| Agua para Inyección USP | 1 ml |
Los componentes se disuelven en una parte del
agua para inyección y la disolución se lleva a un volumen final que
proporciona 0,25 mg/ml del compuesto de la invención.
La disolución puede envasarse para inyección, por
ejemplo, mediante el llenado y sellado en ampollas, viales o
jeringuillas. Las ampollas, viales o jeringuillas pueden llenarse
de manera aséptica y/o esterilizarse mediante, por ejemplo,
autoclavado a 121ºC.
Los comprimidos pueden prepararse mediante los
métodos normales como compresión directa o granulación húmeda.
Los comprimidos pueden recubrirse de una película
con materiales adecuados para formar películas, como Opadry White,
tipo YS-1-7027, utilizando técnicas
estándar. De manera alternativa, los comprimidos pueden recubrirse
de azúcar.
| Comprimido de Compresión Directa | Mg/Comprimido |
| Compuesto de la Invención | 0,6 mg |
| Estearato de Magnesio | 0,75 mg |
| Avicel PH102 | 150,00 mg |
El compuesto de la invención se pasa a través de
un tamiz molecular 30 y se mezcla con Avicel PH102 y estearato de
magnesio. La mezcla resultante se comprime en comprimidos
utilizando una máquina de comprimidos adecuada equipada con
troqueles de 23/81 cm de diámetro.
Puede utilizarse una formulación como la descrita
en el Ejemplo B. El compuesto de la invención (dihidrocloruro) se
disuelve en un volumen adecuado de disolución de granulación (agua
purificada o 10% PVP K29/32 en agua). Después de secar, los
gránulos se criban, por ejemplo, a través de un cribado de malla 20,
y se mezclan con estearato de magnesio. Los gránulos se comprimen
entonces en comprimidos como se describe en el Ejemplo B.
| Compuesto de la invención | 10,0 mg |
| Witepsol W32, grasa sólida | 2.000,0 mg |
Mezclar compuesto micronizado en una parte de
Witepsol W32 fundido a aproximadamente 36ºC durante aproximadamente
15 minutos en un mezclador de alta velocidad. Incorporar la
suspensión de sólidos homogeneizada en la parte remanente de
Witepsol W32 fundido y mezclar a aproximadamente 36ºC hasta que se
consiga una dispersión satisfactoria. Llenar moldes con 2.000 mg de
formulación.
| mg/cápsula | |
| Compuesto de la invención | 12,0 mg |
| Polietilenglicol | 92,89 mg |
| Propilenglicol | 200 mg |
Mezclar polietilenglicol y propilenglicol
utilizando calor si es necesario. Agitar hasta homogeneidad. Añadir
el compuesto de la invención micronizado para mezclar. Mezclar
hasta homogeneidad. Rellenar en una masa de gelatina apropiada para
dar lugar a cápsulas de gelatina que contienen 200 mg de la
formulación.
| mg/ml | |
| Compuesto de la invención | 6,0 mg |
| Sacarosa | 200 mg |
| Metilparaben | 1,2 mg |
| Propilparaben | 0,15 mg |
| Saporífero | 1,5 mg |
| Ácido Cítrico | 0,1 mg |
| Agua Purificada | 1 ml |
Disolver los paraben en una pequeña parte del
agua que ha sido calentada hasta aproximadamente 90ºC. Añadir la
disolución de paraben a una parte grande del agua remanente
agitando. Añadir y disolver los otros componentes. Llevar la
formulación al volumen final y mezclar hasta homogeneidad. Rellenar
la formulación en un recipiente de dosis única o en una botella
para utilizarse en dosis múltiples.
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (I)
donde R^{1} es
-O-(CH_{2})_{p}C_{3-7}cicloalquilo o
-O-C_{1-7}fluoroalquilo;
R^{2} es
R^{3}es un átomo de hidrógeno;
R^{4} y R^{5} son cada uno átomos de
hidrógeno;
R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo
C_{1-4}alquilo o trifluorometilo;
x representa cero;
p representa cero o 1;
y sales y solvatos de éste aceptables desde un
punto de vista farmacéutico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{1} es un grupo ciclopropilmetoxi, ciclopentiloxi,
difluorometiloxi, trifluorometiloxi,
2,2,2-trifluoroetiloxi o fluorometiloxi.
3. Un compuesto seleccionado de
(2-Ciclopentoxi-5-tetrazol-1-ilbencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Ciclopropilmetoxi-5-tetrazol-1-ilbencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Ciclopentoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Ciclopropilmetoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2-Fluorometoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)amina;
o una sal o solvato de éstos aceptable desde un
punto de vista farmacéutico.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, para utilizarse en terapia.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3 o una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista
farmacéutico, junto a un vehículo aceptable desde un punto de vista
farmacéutico.
6. La utilización de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una sal o
solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en
la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento
de condiciones mediadas por taquininas, que incluyen la sustancia P
y otras neuroquininas.
7. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal o
solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico que
comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
con un compuesto de fórmula
(III)
seguido de reducción:
o
(C) reducir un compuesto de fórmula (XXV)
o
(D) un proceso para preparar compuestos de
fórmula (I), que excluye los compuestos donde R^{1} representa
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y trifluorometiloxi, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII)
o un derivado amino protegido de
éste, con
L-(CH_{2})_{p}C_{3-7}-cicloalquilo
o L-C_{1-7}fluoroalquilo donde p
es como ha definido previamente en la presente memoria y L
representa un grupo saliente adecuado en presencia de una base
seguido de desprotección cuando resulte
necesario.
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