JP3925662B2

JP3925662B2 - タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP3925662B2
Application number: JP52142896A
Authority: JP
Inventors: ロバートアーマー，ダンカン; マーティンポールギブリン，ジェラルド; マイケルケネスペネル，アンドリュー; ジョンシャロット，ピーター
Original assignee: グラクソ，グループ，リミテッド
Priority date: 1995-01-12
Filing date: 1996-01-10
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2016-01-10
Also published as: EP0802912A1; JPH10511973A; ES2229259T3; US6020346A; DE69633607T2; WO1996021661A1; DE69633607D1; ATE279406T1; EP0802912B1; AU4437896A

Description

本発明はピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的用途に関する。
３−アミノピペリジン誘導体のサブスタンスＰアンタゴニスト活性についての記載は、例えばＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１７０およびＷＯ９４／１３６６３に開示されている。
特に、本発明は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンの有効かつ特異的なアンタゴニストである新規化合物に関する。
本発明は式（Ｉ）

（式中、Ｒ¹は−Ｏ−（ＣＨ₂）_pＣ_3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-7フルオロアルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＸであり；
Ｒ²は

であり；
Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して、水素またはハロゲン原子を表しても、あるいはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表してもよく；ＸはＣ（Ｏ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、Ｓ（Ｏ）_sＲ⁹、ＯＣ_1-4アルキル、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ＣＮから選択されるか、あるいはｎが２のとき、ＸはＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂を表してもよく；
Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_sＣ_1-4アルキル、フェニル、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはシアノ基であり；
Ｒ⁷およびＲ⁸は各々独立して、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し；
Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は各々独立して、水素原子またはＣ_1-4アルキルもしくはアシル基を表し；
ｘは０または１を表し；
ｎは１または２を表し；
ｓは０、１または２を表し；
ｍは０または１を表し；
ｐは０または１を表す）
の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供するものである。
一般式（Ｉ）の化合物の適した薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される有機または無機酸で形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびリンゴ酸塩が含まれる。二塩酸塩が特に適している。
それら自体では薬学的に許容されないシュウ酸のような他の酸は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に役に立つ。
溶媒和物は例えば水和物でもよい。
本発明による化合物というときは、以後、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩と共に薬学的に許容される溶媒和物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物が少なくとも２つのキラル中心（式（Ｉ）に＊として示す）を含み、従って、これらが２対の光学異性体（すなわち、光学的対掌体）およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物の形で存在することは当業者には明らかなことである。
例えば、式（Ｉ）の化合物は図（ａ）および（ｂ）で表されるようなシス異性体、または図（ｃ）および（ｄ）で表されるようなトランス異性体、またはこれらの混合物のいずれかである。
図（ａ）〜（ｄ）で表される式（Ｉ）の化合物の異性体およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物のすべては本発明の範囲に含まれる。

式（Ｉ）の化合物はシス異性体（すなわち、図（ａ）および（ｂ）で表されるような）の形であるのが好ましい。２Ｓ，３Ｓ異性体（すなわち、図（ｂ）で表されるような）が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_1-4アルコキシ基は直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシである。Ｃ_1-4アルキル基は直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、プロプ−２−イル、ブチル、ブト−２−イル、２−メチルプロプ−１−イルまたは２−メチルプロプ−２−イルである。−Ｏ−（ＣＨ₂）_pＣ_3-7シクロアルキル基は、例えばシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシである。
一般式（Ｉ）において、−Ｏ−Ｃ_1-17フルオロアルキル基は１、２または３個のフッ素原子を含有していてもよく、そしてＣ_1-17アルキル鎖は直鎖でも分枝鎖でもよい。適した基の例はフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシおよび２，２，２−トリフルオロエチルオキシである。
一般式（Ｉ）において、Ｒ⁷、Ｒ⁸またはＲ⁹がＣ_1-4アルキル基を表すとき、これはメチルであるのが好ましい。
一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、例えばフッ素、塩素または臭素原子である。
一般式（Ｉ）において、Ｒ¹は−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＸが適しており、ここで、ＸはＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ₂、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＭｅ、ＳＯ₂ＮＭｅ₂、ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_sＭｅまたはＳ（Ｏ）_sＣＦ₃（例えば、ここで、ｓは２である）、ＯＭｅ、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、ＣＮから選択される基であるか、あるいは、ｎが２であるとき、ＸはＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂であるのが適している。
Ｘは、好ましくはＯＣ_1-4アルキル、例えばＯＭｅである。
一般式（Ｉ）において、Ｒ¹は−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−シクロペンチル、−Ｏ−Ｃ_1-2フルオロアルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＯＣ_1-4アルキル基、例えばシクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、特にフルオロメチルオキシ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＭｅ、例えばＯＣＨ₂ＯＭｅまたはＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅが適している。
一般式（Ｉ）において、Ｒ²は

の基が適している。
一般式（Ｉ）において、Ｒ⁶がＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基であるとき、これはＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、ＮＨアシル、すなわち、ＮＨＣ（Ｏ）メチルまたはＮ（Ｃ_1-4アルキル）₂が適している。
一般式（Ｉ）において、Ｒ⁶がＣ_1-4アルキルであるとき、これはメチルが適している。
一般式（Ｉ）において、Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であるとき、Ｒ⁶は水素原子またはＣ_1-4アルキル、例えばメチル、またはトリフルオロメチル基であるのが適している。
Ｒ²は、上記定義通りの基（Ａ）であるのが好ましい。
Ｒ³は、水素原子であるのが好ましい。
Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子であるのが好ましい。
Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、例えばメチル、またはトリフルオロメチル基であるのが好ましい。
Ｘは０であるのが好ましい。
好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が上記定義通りの−Ｏ−（ＣＨ₂）_pＣ_3-7シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_1-17フルオロアルキルであり、Ｒ²が

（式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、例えばメチル、またはトリフルオロメチル基である）
であり、ｘが０であり、そしてＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々水素原子である化合物である。
さらに好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がシクロプロピルメトキシ、シクロペンチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、より好ましくはフルオロメチルオキシ基であり、Ｒ²は上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘはゼロであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は水素原子であり、そしてＲ⁶は水素原子またはメチルもしくはトリフルオロメチル基である化合物である。
好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が基−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＸであり、Ｒ²が上記定義通り基（Ａ）であり、ｘがゼロであり、そしてＲ⁶が水素原子またはトリフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはシアノ基である化合物である。
さらに好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＸであり、ここで、ＸはＣ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ₂、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＭｅ、ＳＯ₂ＮＭｅ₂、ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、ＮＨＳＯＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_sＭｅまたはＳ（Ｏ）_sＣＦ₃（例えば、ここで、ｓは２である）、ＯＭｅ、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、ＣＮから選択される基であるか、あるいは、ｎが２であるとき、ＸはＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂であり、Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロであり、Ｒ⁶がトリフルオロメチルであり、そしてＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々水素原子である化合物である。
さらに好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＯ−（ＣＨ₂）_nＯＣ_1-4アルキル、例えばＯ−（ＣＨ₂）_nＯＭｅ、例えばＯＣＨ₂ＯＭｅまたはＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅであり、Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素原子であり、そしてＲ⁶がトリフルオロメチルである化合物である。
本発明による化合物の具体例を次に示す：
（２−シクロペントキシ−５−テトラゾール−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−シクロプロピルメトキシ−５−テトラゾール−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−シクロペントキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−シクロプロピルメトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−フルオロメトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
［２−（２−メトキシ−１−エトキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；並びに
これらの薬学的に許容される塩、特に二塩酸塩、および溶媒和物。
本発明による化合物の具体例をさらに示す：
（２−シクロペントキシ−５−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−トリフルオロメトキシ−５−テトラゾール−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−トリフルオロメトキシ−５−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−トリフルオロメトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−ジフルオロメトキシ−５−テトラゾール−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−ジフルオロメトキシ−５−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−ジフルオロメトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−シクロプロピルメトキシ−５−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；並びに
これらの薬学的に許容される塩および溶媒和物。
本発明の化合物は、試験管内および生体内の両方において、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンのアンタゴニストであり、従って、これらはサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンによって媒介される症状の治療に用いられる。
本発明の化合物は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現される組み換えヒトＮＫ₁レセプターを［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）に置き換える能力によって試験管内で測定される、ＮＫ₁−レセプター結合力を有する。ＣＨＯ膜（３〜５μgタンパク質／試験管）を準備し、［３Ｈ］−ＳＰ（０．６〜０．８nM）と共に２０℃で４０分間インキュベートした。非特異的結合は、１μM（＋）ＣＰ９９，９９４の存在下で残っているものとして定義した。
本発明の化合物は、例えば、放射線によって誘導されるフェレットの嘔吐を抑制する能力によって示されるような、制嘔吐活性を有することが分かっている。嘔吐のこのモデルでは、むかつきおよび嘔吐が、体全体を照射（２グレー＝２００ラド）して約２０分後に生じる。試験化合物は照射直後に投与し（例えば、i.p.、p.o.、i.v.、s.c.）、嘔吐におけるその効果を適切な対照との比較によって測定する。制嘔吐活性はシスプラチンおよびトコンのような他の催吐薬を用いても測定しうる。あるいは、照射前または催吐薬での処理前に、例えば照射の１．５、３または６時間前に、試験化合物を投与してもよい。
本発明の化合物は有効かつ特異的ＮＫ₁アンタゴニストである。さらに、それらはすぐれた経口生物学的利用能を示し、有利な作用持続時間を有する。
本発明の化合物は鎮痛薬として有用であり、特に、それらは術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢痛のような外傷性分離痛；変形性関節症、慢性関節リウマチまたは乾癬性関節炎で生じるような関節炎痛のような慢性の痛み；神経痛、例えばポストヘルペス性神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢神経痛、糖尿病性ニューロパシー、化学療法によるニューロパシー、エイズ関連ニューロパシー、後頭ニューロパシー、膝神経痛、舌咽神経痛、反射交感神経性ジストロフィー、幻肢痛；様々な形の頭痛、例えば片頭痛、急性もしくは慢性緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛、群発性頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓由来の痛み；胃腸の痛み；神経捕捉痛；スポーツ損傷痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；背の下部の痛み、例えば背髄狭窄；椎間板ヘルニア；座骨神経痛；アンギナ；硬直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕痛；かゆみ；および視床痛、例えば発作後視床痛の治療に有用である。
本発明の化合物は抗炎症薬としても有用であり、特に、それらはぜん息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、非ステロイド性抗炎症薬による損傷、並びにClostridium difficileによるような炎症および細菌感染症の分泌作用；ヘルペスおよび湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎および切迫（すなわち、尿）失禁のような膀胱の炎症性疾患；並びに眼および歯の炎症、例えば歯肉炎および歯周炎の治療に有用である。
本発明の化合物はアレルギー疾患、特にじんま疹のような皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のような気道のアレルギー性疾患の治療にも有用である。
本発明の化合物はＣＮＳ疾患、特に、精神病、例えば精神分裂症、躁病または痴呆；認識障害、例えばアルツハイマー病；不安；エイズ関連痴呆；糖尿病性ニューロパシー；多発性硬化症；うつ病；パーキンソン病；および薬物依存症または乱用の治療にも有用であり；そして本発明の化合物は筋弛緩薬および抗痙攣薬としても作用しうる。
本発明の化合物は嘔吐、すなわち、吐き気、むかつきおよび嘔吐の治療にも有用である。嘔吐には急性の嘔吐、遅発または遅延嘔吐、および先行嘔吐が含まれる。本発明の化合物はしかしながら誘発嘔吐の治療に有用である。例えば、嘔吐はアルキル化剤のような癌化学療法薬剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えばシタラビン、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；並びにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素など；そしてこれらの組み合わせ；放射線宿酔；放射線治療、例えば、癌の治療における胸郭または腹部の照射；カルチノイド症候群；毒物；毒素、例えば代謝性疾患または感染症、例えば胃炎によって生じる、あるいは細菌性またはウイルス性胃腸感染症の際に放出される毒素；妊娠；前庭障害、例えば乗り物酔い、めまいおよびメニエール病；術後病；透析による嘔吐；プロスタグランジン誘発嘔吐；胃腸閉塞；胃腸運動低下；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋間圧上昇；頭蓋間圧低下（例えば高山病）；オピオイド鎮痛薬、たとえばモルヒネ；胃食道逆流疾患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、サワーストマック、胸やけ／逆流、胸やけ、例えば胸やけ症状、夜間性胸やけ、および食事による胸やけ、並びに消化不良；末期の病気におけるような器官不全；エイズおよびエイズ関連症状、並びにこれらの治療；そして周期性嘔吐症候群によって誘発される。
本発明の化合物は過敏性腸症候群のような胃腸疾患；乾癬、そう痒および日焼けのような皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびレイノー病のような血管痙攣性疾患；クモ膜下出血後の大脳痙攣のような大脳虚血；強皮症および好酸性肝蛭症のような線維組織形成およびコラーゲン疾患；全身性エリトマトーデスのような免疫増強または抑制、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患；並びにせきの治療にも有用である。
従って、本発明は、治療に用いる、特にヒト薬剤に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンによって媒介される症状の治療に用いる薬剤の製造に用いるものである。
本発明のさらに別の態様では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物における、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンによって媒介される症状の治療方法を提供する。
治療とは、予防並びに確定された症状の緩和を意味することは明らかである。式（Ｉ）の化合物はそのままの化学物質として投与しうるが、活性成分を医薬配合物として提供するのが好ましい。
従って、本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、そして都合のよい経路で投与するために配合された医薬組成物も提供する。そのような組成物は好ましくは薬、特にヒトのための薬に用いるのに適した形であり、そして好都合なことには１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を用いる一般的な方法で配合することができる。
従って、式（Ｉ）の化合物は経口、口内、非経口、局所（眼および鼻を含む）、経皮、蓄積または直腸投与用に配合したり、あるいは吸入（口または鼻のいずれかを通して）による投与に適した形に配合しうる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶質セルロースまたは燐酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に、一般的な方法によって製造される錠剤またはカプセルの形であってもよい。錠剤は、当業界で周知の方法によって被覆してもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形でもよく、あるいはこれらは使用前に水または他の適当なビヒクルと共に用いる乾燥生成物として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような薬学的に許容される添加剤と共に一般的な方法で製造しうる。製剤は緩衝塩、フレーバー剤、着色剤および甘味剤を必要に応じて含んでいてもよい。
経口投与のための製剤は、活性化合物を調整放出するように適当に配合してもよい。
口内投与の場合、組成物は一般的な方法で配合した錠剤またはロゼンジの形にしうる。
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に配合しうる。注射用配合物は、防腐剤を加えた、アンプルのような単位投与形または多投与量容器で提供しうる。組成物は懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルジョンのような形でもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は使用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に用いる粉末状であってもよい。
本発明の化合物は軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エーロゾルまたは点滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の形で局所投与しうる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤と共に配合しうる。眼に投与する軟膏は、滅菌成分を用いて滅菌状態で製造しうる。
ローションは水性または油性基剤と共に配合し、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。点滴剤は、やはり１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤と共に配合しうる。これらは防腐剤を含有してもよい。
経皮投与の場合、本発明の化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションとして、あるいは経皮パッチとして配合しうる。そのような組成物は、例えば、適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤および／または着色剤を加えた水性または油性基剤と共に配合しうる。
本発明の化合物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用組成物に配合してもよい。
本発明の化合物はデポ製剤としても配合しうる。そのような長期作用性配合物は植え込み（例えば、皮下または筋肉内に）によってまたは筋肉内注射によって投与しうる。従って、例えば、本発明の化合物は適当な重合体または疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として配合しうる。
鼻の中に投与する場合、本発明の化合物は適当に計量した投与量のまたは単位投与量のデバイスによる投与用の溶液として、あるいは適当な放出デバイスを用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として配合しうる。
組成物は、投与の方法により、０．１％以上、例えば０．１〜９９％の活性物質を含有しうる。本発明の化合物の投与量は０．０５〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．０５mg／kg／日であることを提案する。患者の年令および症状により、投与量を日常的に変える必要があるかもしれず、正確な投与量は担当の医者または獣医によって最終的に決定されることは明らかである。投与量は投与ルートおよび選択された特定の化合物にもよる。
必要ならば、式（Ｉ）の化合物を１種以上の治療薬と共に投与してもよく、そして一般的な方法で好都合なルートにより投与するために配合しうる。適当な投与量は当業者であれば簡単に分かる。例えば、式（Ｉ）の化合物は系統的抗炎症性コルチコステロイド、例えばメチルプレドニソロンまたはデキサメタゾン、あるいは５ＨＴ₃アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロンまたはメトクロプラミドと組み合わせて投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は交感神経作用薬、例えばエフェドリン、シュードエフェドリンおよびオキシメタゾリンと組み合わせて投与してもよく、あるいは化合物は一般的な鎮痛薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドまたは局所麻酔薬と組み合わせて投与してもよい。ＮＫ₁レセプターに特異的なアンタゴニストである化合物、例えば式（Ｉ）の化合物は、ＮＫ₂レセプターに特異的なアンタゴニストである化合物と組み合わせて投与しうる。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物は、下記の一般的な方法によって製造しうる。以下の記載において、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵そしてｘは、断りがなければ式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである。
第１の一般的な方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物

と式（III）

の化合物とを反応させて、必要ならば単離しうる、中間体イミンを形成し、その後、金属水素化物のような適当な還元剤、例えばボラン水素化物、アラン水素化物、または水素化リチウムアルミニウムもしくは硼水素化ナトリウムのような金属水素化物複合体、または有機金属複合体、例えばボランメチルスルフィド、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム等を用いてイミンを還元することによって製造しうる。あるいは、エタノールのような適当な溶媒中で白金触媒を使用する、接触水素添加を用いてもよい。
縮合反応は適当な溶媒、例えばアルコール（例えば、メタノール）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）または塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）中で周囲温度ないし反応混合物の還流温度にて行うのが好都合である。反応は触媒量の適当な酸性縮合剤、例えばｐ−トルエンスルホン酸または酢酸および／または脱水剤、例えば分子ふるいの存在下で行うのが好ましく、あるいは反応はディーン・スターク条件下で行ってもよい。
還元工程は適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、並びにエタノールのようなアルコール中で０℃ないし反応混合物の還流温度にて行うのが好都合である。
方法（Ａ）は、縮合反応をシアノ硼水素化ナトリウムまたはトリアセトキシ硼水素化ナトリウムの存在下で行うならば、中間体イミンの単離をせずに１工程でも行いうる。従って、それ以上の反応はこの場合不必要である。
Ｒ²が上記定義通りの基（Ｃ）である方法（Ａ）を実施するとき、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル基であるのが好ましい。
式（II）の化合物は、式（IV）

の化合物を、適当な還元条件、例えば接触水素添加の下、例えば、酸化白金（IV）のような白金触媒を用い、エタノールのような適当な溶媒中、好ましくは濃塩酸の存在下、還元することによって製造しうる。
式（IV）の化合物は、２−クロロ−３−ニトロピリジンと式（Ｖ）

の化合物とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下で反応させることによって製造しうる。反応はエーテルのような溶媒、例えばジメトキシエタンの存在下、高温にて、好ましくは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行うのが適している。
式（Ｖ）の化合物は、相当するブロモ化合物をグリニャール条件下で反応させ、次に硼酸トリイソプロピルと反応させることによって製造しうる。
あるいは、式（II）の化合物は、式（VI）

の化合物を、適当な還元条件下、例えば硼水素化ナトリウムのような金属水素化物複合体を用い、ジルコニウム（IV）の存在下、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で還元することによって製造しうる。
式（VI）の化合物は、式（VII）

の化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとを、ピリジンの存在下で反応させることによって製造しうる。
式（VII）の化合物は、式（VIII）

の化合物とオゾンとを、カリウムｔ−ブトキシドの存在下、ジクロロメタンとメタノールとの混合物のような適当な溶媒中で反応させることによって製造しうる。
式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物

の化合物と４−ニトロ酪酸メチルおよび酢酸アンモニウムとを、アルコールのような適当な溶媒、例えばエタノール中、高温で反応させることによって製造しうる。
Ｒ¹がシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシまたはトリフルオロメチルオキシである以外の式（III）の化合物は、式（Ｘ）

の化合物と適当なアルキル化剤、例えば臭化またはヨウ化（ＣＨ₂）_pＣ_3-7シクロアルキルまたは塩化、臭化またはヨウ化Ｃ_1-7フルオロアルキルとを、炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることによって製造しうる。
Ｒ¹が２，２，２−トリフルオロエチルオキシである式（III）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と、Ｒ^aがメチル、パラトルイルまたはトリフルオロメチルであるＣＦ₃ＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｒ^aとを、ヘキサメチルホスホアミドおよび炭酸カリウムの存在下、高温で反応させることによって製造しうる。
Ｒ¹がトリフルオロメチルオキシである式（III）の化合物は、式（Ｘ）の化合物またはその保護アルデヒドと、二硫化炭素およびヨウ化メチルとを反応させてキサンテート誘導体を得ることによって製造しうる。次に、キサンテート誘導体をフッ化水素−ピリジン複合体で処理し、必要ならば脱保護して、必要な式（III）の化合物を得る。
Ｒ¹がシクロプロピルオキシを表す式（III）の化合物は、式（Ｘ）の化合物またはその保護アルデヒドとエチルビニルエーテルとを酢酸水銀の存在下で反応させることによって製造しうる。得られるビニル誘導体はジヨードメタンおよびジエチル亜鉛で処理し、必要ならば脱保護して、必要な式（III）の化合物を得る。
Ｒ¹がシクロブチルオキシを表す式（III）の化合物は、Ｒ^bが適当な脱離基、例えばＣＦ₃ＳＯ₃である式（XI）

の化合物またはその保護アルデヒドとシクロブタノールとを、水素化ナトリウムのような塩基およびジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で反応させ、次に必要ならば脱保護することによって製造しうる。
式（XI）の化合物は一般的な方法によって製造しうる。例えば、Ｒ^bがＣＦ₃ＳＯ₃である式（XI）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることによって製造しうる。
式（Ｘ）の化合物は、式（XII）

の化合物とヘキサメチレンテトラミンとを、トリフルオロ酢酸の存在下、高温で反応させることによって製造しうる。
Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロである式（XII）の化合物は、適当なｐ−ヒドロキシアニリンまたはその保護誘導体と式（XIII）
Ｒ⁶−Ｃ（ＯＲ⁹）₃ （XIII）
（式中、Ｒ⁹はメチルまたはエチルである）の化合物、例えばオルト酢酸トリエチルとを酢酸中で反応させ、次にナトリウムアジドと高温で反応させ、そして必要ならば脱保護することによって製造しうる。
Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロである式（XII）の化合物は、式（XIV）

の化合物またはその保護誘導体とナトリウムアジドとを酢酸中で高温にて反応させ、そして必要ならば脱保護することによって製造しうる。
式（XIV）の化合物は、式（XV）

の化合物またはその保護誘導体と、樹脂に支持されたトリフェニルホスフィンとを四塩化炭素中、高温にて反応させることによって製造しうる。
式（XV）の化合物は、適当なｐ−ヒドロキシアニリンまたはその保護誘導体と、適当な酸塩化物または無水物、すなわち、Ｒ⁶−ＣＯＣｌまたはＲ⁶−ＣＯ・Ｏ・ＣＯ−Ｒ⁶、例えば無水トリフルオロ酢酸、シクロプロパンカルボニルクロリドまたは無水ジフルオロ酢酸（あるいは活性酸はジフルオロ酢酸および例えばジシクロヘキシルカルボジイミドからその場で製造しうる）とを反応させることによって製造しうる。
Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロである式（XII）の化合物またはその保護誘導体は、あるいは、式（XV）の化合物またはその保護誘導体と、無水トリフルオロ酢酸または無水トリフルオロメタンスルホン酸のような酸無水物およびナトリウムアジドとを、アセトニトリル中で反応させることによって製造しうる。
Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロであり、そしてＲ⁶が−ＮＨ₂である式（III）の化合物は、あるいは、式（XVI）

の化合物またはその保護誘導体と、塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドとを、高温で、好適にはジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させ、次に必要ならば脱保護することによって製造しうる。
式（XVI）の化合物は、Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロであり、そしてＲ⁶が水素である式（III）の化合物またはその保護誘導体とｎ−ブチルリチウムとを、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で反応させることによって製造しうる。
Ｒ⁶がある基を表す式（III）の化合物またはその保護誘導体は、アルキル化、アシル化または酸化のような一般的な方法を用いて、Ｒ⁶が異なる基を表す式（III）の他の化合物またはその保護誘導体に変換しうる。
式（III）の化合物は、あるいは、式（XVII）

の化合物を、エーテルのような適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、高温にて、二酸化マグネシウムのような適当な酸化剤で酸化することによっても製造しうる。
Ｒ⁶がシアノ基である以外の式（XVII）の化合物は、式（XVII）

の化合物を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル、またはエタノールのようなアルコール、またはこれらの混合物中、還元剤、例えば硼水素化リチウムのような金属水素化物複合体で還元することによって製造しうる。
Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロである式（XVIII）の化合物は、相当する２−アルコキシ−５−アミノ安息香酸メチルエステルから、上記定義通りの式（XIII）の化合物、例えばオルトギ酸トリエチルおよびナトリウムアジドと、氷酢酸およびジメチルホルムアミド中、高温で反応させることによって製造しうる。
適した２−アルコキシ５−アミノ安息香酸メチルエステルは公知のものでも、あるいは公知化合物の公知の製造方法、例えばBergman et al、Can J. Chem.（１９７３）、５１、１６２−７０に記載の方法によって製造されたものでもよい。Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）または（Ｂ）であり、ｘが１である式（III）の化合物は、式（XIX）

（式中、halはハロゲン、例えば臭素または塩素原子である）の化合物とテトラゾールとを、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で反応させることによって製造しうる。
Ｘが１である式（XIX）の化合物は、式（XX）

の化合物またはその保護誘導体と、四臭化炭素のような四ハロゲン化炭素とを、トリフェニルホスフィンおよび適当な溶媒、例えばエーテルの存在下で反応させ、次に必要な場合、脱保護することによって製造しうる。
式（XX）の化合物は、Ｒ¹に対してオルトのアルデヒド基を保護した後、相当するアルデヒドを還元することによって製造しうる。
Ｒ²が基（Ｂ）であり、ｘがゼロである式（XII）の化合物は、適当な１−フルオロ−４−ニトロベンゼンと１Ｈ−テトラゾールとを適当な溶媒中、高温で反応させ、その後接触水素添加によるニトロ基の還元を行い、そして、亜硝酸を用いて、得られるアミノ官能基のアルコール官能基への変換を行うことによって製造しうる。
Ｒ²が上記定義通りの基（Ｃ）である式（III）の化合物は、式（XXI）

の化合物と式（XXII）

の化合物とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下、エーテル（例えば、ジメトキシエタン）のような適当な溶媒中、高温で反応させることによって製造しうる。
式（XXI）の化合物は、上記式（Ｖ）の化合物の製造と同様な方法により製造しうる。
Ｒ²が上記定義通りの基（Ｃ）であり、ｘがゼロであり、そしてＲ⁶が水素である式（III）の化合物は、式（XXIII）

の化合物またはその保護誘導体とトリブチルスズアジドとを高温で反応させ、次に必要ならば脱保護することによって製造しうる。
式（XXIII）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の化合物（XII）からの製造について上記したように、適当なｐ−ヒドロキシベンゾニトリルおよびヘキサメチレンテトラミンから製造しうる。
別の一般的な方法（Ｂ）によると、Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロであり、そしてＲ⁶が−ＮＨ₂である式（I）の化合物は、式（XXIV）

の化合物と塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドとを、式（III）の化合物の式（XVI）の化合物からの製造について上記したような条件下で反応させることによって製造しうる。
式（XXIV）の化合物は、式（XVI）の化合物と式（III）の化合物とを、方法（Ａ）について上記したような条件下で反応させることによって製造しうる。
別の一般的な方法（Ｃ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（XXV）

の化合物と金属水素化物のような適当な還元剤、例えばボラン水素化物とを、エーテルのような適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、周囲温度で還元することによって製造しうる。
式（XXV）の化合物は、式（III）の化合物と式（XXVI）

の化合物とを、方法（Ａ）について上記したような条件下で反応させることによって製造しうる。
式（XXVI）の化合物は公知のものでも、あるいは例えばヨーロッパ特許出願第ＥＰ−Ａ−０４３６３３４号（参照することによってここに記載されたものどする）に記載の方法によって製造されたものでもよい。
別の一般的な方法（Ｄ）によると、Ｒ¹がシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシを表す化合物以外の式（Ｉ）の化合物は、式（XXVII）

の化合物またはそのアミノ保護誘導体と、ｐが上記定義通りであり、Ｌが適当な脱離基、例えばヨウ素、臭素、塩素、ＯＳＯ₂Ｒ^c（ここで、Ｒ^cはメチル、パラトルイルまたはトリフルオロメチルを表す）であるＬ−（ＣＨ₂）_pＣ_3-7シクロアルキルまたはＬ−Ｃ_1-7フルオロアルキルとを、炭酸カリウムのような塩基およびジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下、０〜１００℃の温度、例えば室温で反応させ、その後、必要ならば脱保護することによって製造しうる。
式（XXVII）の化合物は、Ｒ¹⁰がＣ_1-4アルキル、例えばメチルである式（XXVIII）

の化合物とボラン−メチルスルフィド複合体とを、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、高温で反応させることによって製造しうる。
式（XXVIII）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造についてここに記載した方法と類似の方法およびＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９４／０３１２９に記載の方法により製造しうる。
別の一般的な方法（Ｅ）によると、Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、Ｒ⁶がシアノである式（Ｉ）の化合物は、Ｌがメチルスルホニル基のような適当な脱離基を表す式（XXIX）

の化合物とシアン化カリウムとを反応させることによって製造しうる。反応は高温で、そしてアルコールのような適当な溶媒、例えばエタノールの存在下で行うと好都合である。
式（XXIX）の化合物は、適当に置換された中間体から上記の方法（Ａ）〜（Ｄ）に記載の方法によって、そしてまたＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９４／０３１２９号に記載の方法から製造しうる。
ヒドロキシル官能基に適した保護基には、一般的な方法で導入および除去しうるベンジル基が含まれる。例えば、脱保護は接触水素添加によって行いうる。
アルデヒド官能基は、一般的な方法で導入および除去しうるアセタールとして保護しうる。例えば、脱保護は酸加水分解によって行いうる。
アミノ官能基は、例えば、一般的な方法で導入および除去しうるカルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）基またはベンジル基によって保護しうる。例えば、ＢＯＣ基の脱保護は酸加水分解によって行いうる。
式（III）、（XVI）、（XVII）、（XVIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVII）および（XXIX）の化合物は新規であり、従って、これらは本発明のさらなる特徴を形成する。
式（Ｉ）の化合物を塩、例えば薬学的に許容される塩として単離するのが望ましい場合、これは遊離塩基の形の式（Ｉ）の化合物を適量の適切な酸と、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）のような適当な溶媒中で反応させることによって達成しうる。
薬学的に許容される塩は、一般的な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の他の薬学的に許容される塩を含めた他の塩からも製造しうる。
式（Ｉ）の化合物は適当な溶媒からの結晶化または適当な溶媒の蒸発により溶媒分子と会合させて単離すると、相当する溶媒和物を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の特定の光学的対掌体が必要なとき、これは例えば、一般的な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の相当する光学的対掌体混合物を分割することによって得ることができる。
従って、１つの例では、適当な光学活性酸を用いて、一般式（Ｉ）の化合物の光学的対掌体混合物との塩を形成しうる。得られる異性体塩混合物は、例えば分別結晶化によってジアステレオマー塩に分離することができ、一般式（Ｉ）の化合物の必要な光学的対掌体は、これから、必要な遊離塩基への変換によって単離することができる。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の光学的対掌体は、ここに記載の一般的な方法を用いて、適当な光学活性中間体から合成しうる。
式（II）の光学活性中間体をそれらの光学的対掌体混合物から製造する特に好ましいルートは、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸を用いる分別結晶化によるものである。従って、中間体（II）のシス（Ｓ，Ｓ）形は、それらの光学的対掌体混合物（例えば、ラセミ混合物）から、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸と共に水性アルコールのような適当な溶媒、例えば水性エタノール中で分別結晶化し、得られた塩を単離し、そしてこれを水性アンモニアを用いるような一般的な方法によって相当する光学活性遊離塩基に変えることによって得ることができる。
２−フェニル−３−アミノピペリジンを製造しそして分割する別の方法は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／２７９６６号（参照することによってここに記載されたものとする）に記載されている。
式（Ｉ）の化合物の特定の光学的対掌体はまた、相当する光学的対掌体混合物のキラルカラムでのクロマトグラフィーによって、例えばキラル調製用h.p,l.c.によって得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオマーは、一般的な方法、例えば、ここに記載の方法を用いて適当な非対称出発物質から合成することによって得ても、あるいは一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を適当なジアステレオマー誘導体、例えば塩へ変換し、次に、一般的な方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離することによって得てもよい。あるいは、ジアステレオマーはそれ以上誘導体化することなく分離しうる。
標準分割法は、例えば”Stereochemistry of Carbon compounds”by E.L.Eliel（McGraw Hill, 1962）および”Tables of Resolving Agents”by S. H. Wilenに記載されている。
上記の様々な一般的な方法は、必要な化合物の段階的形成のどのような段階においても所望の基を導入するのに有用であり、そしてこれらの一般的な方法をそのような多段階法において様々な方法で組み合わせることができることは明らかである。多段階法での反応順序は、もちろん、使用反応条件が、最終生成物における望ましい分子中の基に影響しないように選択すべきである。
次の中間体および実施例によって本発明をさらに説明するが、これらは本発明を限定するものではない。温度はすべて℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）はシリカ（メルク９３８５）上で行った。次の省略を用いる：エーテル − ジエチルエーテル。
中間体１
４−テトラゾール−１−イル−フェノール
窒素雰囲気下、７０〜７５℃の氷酢酸（１４０ml）中のｐ−アミノ−フェノール（０．１mol）の撹拌溶液に、トリエチルオルトフォーメート（０．１mol）を加えた。混合物をこの温度で４時間撹拌し、次に、ナトリウムアジド（０．３２mol）を滴加し、反応を１８時間続け、室温に冷却し、氷水（４００ml）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×４００ml）および酢酸エチル（１×４００ml）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、暗褐色残留物を得た。これを２００mlのエタノール：ジエチルエーテル（１：１ｖ／ｖ）混合物中で粉砕して、表題化合物を３０％の収率で得た。
T.l.c.（エーテル）Ｒｆ０．６５
中間体２
２−ヒドロキシ−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド
トリフルオロ酢酸（２０ml）およびヘキサメチレンテトラミン（０．０４mol）中の４−テトラゾール−１−イル−１−フェノール（０．０１mol）の溶液を７０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、硫酸の２Ｎ溶液（５０ml）で急冷した。混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをＦＣＣ（ジクロロメタン／メタノール（９：１））によって精製して、表題化合物を３０％の収率で得た。
T.l.c.（ジクロロメタン／メタノール（９：１））Ｒｆ０．６
中間体３
２−シクロペントキシ−５−テトラゾール−１−イルベンズアルデヒド
２０℃の２−ヒドロキシ−５−テトラゾール−１−ベンズアルデヒド（５００mg）と炭酸カリウム（４３１mg）とのジメチルホルムアミド（５ml）中の混合物を、臭化シクロペンチル（０．３３ml）で処理した。２４時間後、水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。有機抽出物を水（２５ml）およびブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。蒸発させると、黄色固体が得られ、これをＦＣＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン（２：１））により精製して、表題化合物を黄色固体（３３４mg）として得た。
ν_Max（ＫＢｒ）１６７７ｃｍ^-1
同様に製造した：−
中間体４
２−シクロプロピルメトキシ−５−テトラゾール−１−イルベンズアルデヒド
臭化シクロプロピルメチル（０．３ml）から、表題化合物を白色固体（１６４mg）として得た。
ν_Max（ＫＢｒ）１６８１ｃｍ^-1
中間体５
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
窒素下、０℃の塩酸４−ベンジルオキシアニリン（０．１９mol）のジクロロメタン（７５０ml）中の混合物を無水トリフルオロ酢酸（２７．６ml）、次いでトリエチルアミン（６０ml）で滴加処理した。２４時間後、混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１．５リットル）に注ぎ入れ、そして２Ｎ塩酸（１リットル）で処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で蒸発させて、表題化合物を白色固体（５２．３ｇ）として得た。
T.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０．３６
中間体６
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−エチリデン）−アミン
樹脂に支持されたトリフェニルホスフィン（３mmolトリフェニルホスフィン／ｇ樹脂；５８．６ｇ）およびＮ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２０．８ｇ）の四塩化炭素（８００ml）中の混合物を、窒素下で１８時間、加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、樹脂をジクロロメタン（１リットル）およびエーテル（１リットル）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体（２０．７ｇ）として得た。
T.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０．８１
中間体７
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−エチリデン）−アミン（６６mmol）を、窒素下、７０℃の氷酢酸（２５０ml）の撹拌フラスコに加えた。４分後、ナトリウムアジド（２１０mmol）を加え、加熱を３時間続けた。冷却後、混合物を濾過し、濾液を水（７５０ml）に注ぎ入れ、そしてジクロロメタン（５００ml×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＮａＳＯ₄）、真空中で蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）を用いるＦＣＣによる精製で、表題化合物を白色固体（１４．５ｇ）として得た。
T.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（１９：１））Ｒｆ０．２２
中間体８
４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール（４５．３mmol）のエタノール（１００ml）およびテトラヒドロフラン（１００ml）中の溶液を、１０％パラジウム−炭素触媒（６ｇ）上、室温および大気圧で水素添加した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（１０．４ｇ）をクリーム色の固体として得た。
T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（２００：８：１））Ｒｆ０．３
中間体９
２−ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド
４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール（４５mmol）のトリフルオロ酢酸（２００ml）およびヘキサメチレンテトラミン（１８６．９mmol）中の溶液を、窒素下、１６時間、１００℃で加熱した。反応混合物を２Ｎ硫酸（２５０ml）で急冷し、エーテル（３×２５０ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＮａＳＯ₄）、蒸発させて、暗黄色の油状物を得た。ＦＣＣ（ヘキサン／エーテル（２：１））による精製で、表題化合物（８．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
T.l.c.（ヘキサン／エーテル（２：１））Ｒｆ０．３６
中間体１０
２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（１．５６mmol）、炭酸カリウム（７．８mmol）およびヨウ化メチル（７．８mmol）のアセトン（２５ml）中の混合物を、窒素下、１８時間２３℃で撹拌した。水（１５０ml）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×５０ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ₄）、蒸発させて、表題化合物を黄色固体（０．４８ｇ）として得た。
T.l.c.（エーテル／ヘキサン（２：１））Ｒｆ０．３８
中間体１１
［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩
［２Ｓ］−フェニルピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン（１．１４mmol）、２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（１．２mmol）、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（２．３７mmol）および酢酸（３滴）のジクロロメタン（２５ml）中の混合物を、窒素下、６４時間、２３℃で撹拌した。２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５０ml）を加え、混合物をジクロロメタン（３×２５ml）で抽出した。一緒にした抽出物を飽和ブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（４００：１０：１→１００：１０：１）でのＦＣＣによる精製で、無色の粘性油状物を得た。これをメタノール（１０ml）に溶解し、２Ｎエーテル塩化水素（〜１０ml）で処理した。真空中で蒸発させ、酢酸ｉ−プロピル中で粉砕して、表題化合物を白色固体（２１０mg）として得た。
T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（２００：１０：１））Ｒｆ０．３９
旋光度（ｃ３mg／ml）＋５０．３５
中間体１２
［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン
二塩酸［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン（１．０１ｇ、２mmol）のクロロホルム（２０ml）中の懸濁液を室温で撹拌し、そしてトリエチルアミン（０．５８ml、４０６mg、４mmol）で処理して、透明な溶液を得た。次に、これを三臭化硼素：ジメチルスルフィド複合体の溶液（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液２０ml；２０mmol)でゆっくり処理し、反応混合物を窒素下で３日間還流した。さらに試薬（１０ml、１０mmol）を加え、さらに３日後、混合物を氷浴中で冷却し、撹拌し、メタノール（４０ml）で処理した。混合物を蒸発乾燥した。この処理をさらに２回繰り返した。得られた油状物を酢酸エチル（１００ml）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ml）との間で分配した。水性相を、ｐＨ調製（約ｐＨ８に）後、さらに酢酸エチル（５０ml）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて褐色の泡状物を得た。これをシリカ（メルク９３８５）上でクロマトグラフィーし、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離した。必要なフラクションを一緒にし、蒸発させて、表題化合物を淡褐色泡状物（６７２mg）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４１９（ＭＨ⁺）。
中間体１３
３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン（４１８mg、１mmol）のジクロロメタン（５ml）中の溶液をジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（２４０mg、１．１mmol)で処理し、溶液を１９時間室温で撹拌した。次に、さらに試薬を加え（２４０mg）、さらに１日後、蒸発乾燥した。得られたガム状物をシリカ（メルク９３８５、７０ｇ）上でクロマトグラフィーし、３：１、次いで１：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶離した。必要なフラクションを一緒にし、蒸発させて、表題化合物を淡褐色泡状物（４８７mg）として得た。ν（ＣＨＢｒ₃）１６６３および１６９０ｃｍ^-1（カルバメートＣ＝Ｏ）。
中間体１４
３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
微粉砕炭酸カリウム（８９mg）の懸濁液を含有する３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０２mg）のジメチルホルムアミド（１ml）中の溶液を室温で撹拌し、臭化シクロプロピルメチル（５２９mg）で処理した。室温で１１日間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ml）と２Ｍ塩酸（５０ml）との間で分配した。有機相をブライン（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて褐色のガム状物を得た。これをシリカ（メルク９３８５）上でクロマトグラフィーし、７：１、次いで５：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶離して、表題化合物を白色泡状物（１０４mg）として得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ６７３（ＭＨ⁺）。
中間体１５
［２−（フルオロメトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）］−ベンズアルデヒド
炭酸カリウム（１０７mg、０．７７mmol）の懸濁液を含有する［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）］−ベンズアルデヒド（２００mg、０．７７mmol）のジメチルホルムアミド（１ml）中の溶液を氷浴中で撹拌し、ブロモフルオロメタン（数ml）で処理した。１．５時間後にさらにブロモフルオロメタン（数ml）を加え、反応混合物を室温にした。１７時間後、これを酢酸エチル（５０ml）と２Ｍ塩酸（５０ml）との間で分配し、有機相をブライン（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて表題化合物をオフホワイト色の固体（２１１mg）として得た。ν（ＣＨＢｒ₃）１６９８ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏアルデヒド）。
同様に製造した：−
中間体１６
［２−（２−シクロペントキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）］−ベンズアルデヒド
［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）］−ベンズアルデヒド（２５０mg、０．９７mmol）およびブロモシクロペンタン（４３４mg、２．９１mmol）から、表題化合物を淡黄色固体（２４１mg）を得た。ν（ＫＢｒ粉末）１６８７ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏアルデヒド）。
実施例１
（２−シクロペントキシ−５−テトラゾール−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩
［２Ｓ］−フェニルピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン（１．０mmol）および２−シクロペントキシ−５−テトラゾール−１−イルベンズアルデヒド（０．９１mmol）のジクロロメタン（４ml）および酢酸（１．５mmol）中の溶液に、トリアセトキシ硼水素化物（１．３０mmol）を加えた。１８時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５ml）と２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５ml）との間で分配した。水性相を酢酸エチル（２×２５ml）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて油状物を得た。これを熱エタノール（８ml）に溶解し、濃ＨＣｌを加えた（１７７μl）。４時間後、結晶を集め、真空中、５０℃で一晩乾燥して、表題化合物（３０９mg）を得た。
δ（Ｄ₂Ｏ）１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１５（３Ｈ，ｍ），７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｓ）。
分析：実測値：Ｃ，５８．１２％；Ｈ，６．３４％；Ｎ，１７．２８％；Ｃｌ，１４．１％。Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ・２ＨＣｌは、Ｃ，５８．６５％；Ｈ，６．５６％；Ｎ，１７．１０％；Ｃｌ，１４．１４％である必要がある。
実施例２
（２−シクロプロピルメトキシ−５−テトラゾール−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩
２−シクロプロピルメトキシ−５−テトラゾール−１−イルベンズアルデヒド（０．５９mmol）および［２Ｓ］−フェニルピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン（０．６５mmol）から表題化合物（１３４mg）を得た。
δ（Ｄ₂Ｏ）０．３０（２Ｈ，ｍ），０．６５（２Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ）。
分析：実測値：Ｃ，５７．７０％；Ｈ，６．３２％；Ｎ，１７．４３％；Ｃｌ，１４．７％。Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ・２ＨＣｌはＣ，５７．８６％；Ｈ，６．３３％；Ｎ，１７．６０％；Ｃｌ，１４．９％である必要がある。
実施例３
［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩
３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０１mg、０．１５mmol）の、ジオキサン（５ml）中の４Ｍ塩化水素中の溶液を４４°に３．２５時間保ち、そして蒸発させた。。残留物をエタノール中で粉砕して、表題化合物を白色固体（６６mg）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４７３（ＭＨ⁺）。Ｒ_F０．５（１００：８：１のジクロロメタン：エタノール：アンモニア）。
実施例４
［２−（フルオロメトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩
［２−（フルオロメトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（１０４mg、０．３６mmol）を含有するジクロロメタン（２ml）中の二塩酸（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン（９０mg、０．３６mmol）を室温で撹拌し、トリエチルアミン（７３mg、０．７２mmol）で処理して溶液を得た。次に、氷酢酸（２２mg、０．３６mmol）およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（１１４mg、０．５４mmol）を加えた。２．７５時間後、反応混合物を蒸発乾燥させた。残留物を酢酸エチル（５０ml）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ml）との間で分配した。水性相は酢酸エチル（２５ml）でさらに抽出した。一緒にした抽出物をブライン（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて黄色ガム状物を得た。これを熱エタノール（９５％約３ml）に溶解し、溶液を濃塩酸（０．７１mmol）で処理して、表題化合物の白色結晶（１０７mg）を得た。実測値：Ｃ，４８．４１；Ｈ，４．９１；Ｎ，１５．６８；Ｆ，１４．５２。Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｆ₄Ｎ₆Ｏ・２ＨＣｌ（５２３．４）はＣ，４８．１９；Ｈ，４．６２；Ｎ，１６．０２％；Ｆ１４．２６％である必要がある。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４５１（ＭＨ⁺）。
同様に製造した：−
実施例５
［２−（２−シクロペントキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩
［２−（シクロペントキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（１００mg、０．３２mmol）および（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン（５４mg、０．３２mmol）から、表題化合物をクリーム色の固体（１１４mg）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４８７（ＭＨ⁺）。Ｒ_F０．４１（１００：８：１のジクロロメタン：エタノール：アンモニア）。
実施例６
ａ）３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−メトキシ−１−エトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
微粉砕炭酸カリウム（３９mg）の懸濁液を含有するジメチルホルムアミド（０．５ml）中の３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンシル］−アミノ｝−［２Ｓ，−３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７７mg）の溶液を撹拌し、２−クロロエチルメチルエーテル（２８０mg）およびヨウ化カリウム（数個の結晶）で処理した。混合物を４４°で９日間、次いで６０°で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５ml）と２Ｍ塩酸（２５ml）との間で分配した。水性相を酢酸エチル（２５ml）で抽出し、一緒にした有機相を水（２５ml）およびブライン（２×２５ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて褐色ガム状物を得た。これをシリカ（メルク９３８５）上でクロマトグラフィーし、３：１のクロロヘキサン：酢酸エチルで溶離して、表題化合物を白色の泡状物（５７mg）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ６７７（ＭＨ⁺）。表題化合物は一般的な方法により脱保護した：−
ｂ）［２−（２−メトキシ−１−エトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン
３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−メトキシ−１−エトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５４mg、０．０８mmol）の、ジオキサン（５ml）中の４Ｍ塩化水素（5ml）中の溶液を４４°で２０時間保ち、次に蒸発させて白色泡状物（４８mg）を得た。この物質をエーテル中で粉砕し、その後、真空下、４０°で乾燥して、表題化合物（３６mg）を得た。
δ（Ｄ₂Ｏ）２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３８および２．３８−２．５８（２Ｈ，２ｍ），３．２３−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．９１−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３９−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
分析：実測値：Ｃ，４９．１５％；Ｈ，５．２５％；Ｎ，１４．４０％。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ・０．７Ｈ₂ＯはＣ，４９．１５％；Ｈ，５．４５％；Ｎ，１４．９５％である必要がある。
薬剤実施例
実施例Ａ
滅菌配合物

成分を注射用水の一部に溶解し、本発明の化合物が０．２５mg／mlとなるように、溶液を最終の体積にする。
溶液を注射用に、例えばアンプル、バイアルまたは注射器に詰めそして密封することによって包装しうる。アンプル、バイアルまたは注射器は無菌状態で詰めてもおよび／または例えば１２１℃のオートクレーブによって最終的に滅菌してもよい。
経口投与用の錠剤
錠剤は、直接圧縮または湿式粒状化のような通常の方法によって製造しうる。
錠剤は、標準的な技術を用いて、適当なフィルム形成物質、例えばOpadry White、タイプＹＳ−１−７０２７でフィルム被覆してもよい。あるいは、錠剤を糖被覆してもよい。
実施例Ｂ

本発明の化合物を３０メッシュふるいに通し、Avicel PH １０２およびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。得られた混合物を、９／３２″直径のパンチを備えた適当な錠剤成形機を用いて錠剤に圧縮する。
実施例Ｃ
湿式粒状化
実施例Ｂに記載のような配合物を用いうる。本発明の化合物（二塩酸塩）を適当な体積の粒状化溶液（精製水、または水中の１０％ＰＶＰＫ２９／３２）に溶解する。乾燥後、粒状物を、例えば２０メッシュふるいに通してふるい、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次に、粒状物を実施例Ｂに記載のように錠剤に圧縮する。
実施例Ｄ
座剤
本発明の化合物１０．０mg
Witepsol Ｗ３２、硬質脂肪全体で２０００．０mgにする
超微粉薬剤を、溶融したWitepsol Ｗ３２の一部に約３６℃で約１５分間、高速ミキサー内でブレンドする。均質化スラリーをWitepsol Ｗ３２の残りの部分に混合し、そして満足な分散物となるまで、約３６℃でブレンドする。型に２０００mgの配合物を満たす。
実施例Ｅ
カプセル

必要ならば加熱によって、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを共にブレンドする。均質になるまで撹拌する。本発明の超微粉化合物をブレンドに加える。均質になるまで混合する。適当なゼラチン物質に詰めて、２００mgの配合物を含む軟質ゼラチンカプセルを得る。
実施例Ｆ
経口シロップ

パラベンを、約９０℃に加熱した少量部の水に溶解する。撹拌しながら、パラベン溶液を多量部の残りの水に加える。他の成分を加え、溶解する。配合物を最終体積にし、均質になるまで混合する。配合物を容器、例えば単位投与量カップまたは多投与量用のびんに詰める。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

（式中、Ｒ¹は−Ｏ−（ＣＨ₂）_pＣ_3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-7フルオロアルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＸであり；
Ｒ²は

であり；
Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して、水素またはハロゲン原子を表しても、あるいはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表してもよく；ＸはＣ（Ｏ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、Ｓ（Ｏ）_sＲ⁹、ＯＣ_1-4アルキル、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ＣＮから選択されるか、あるいはｎが２のとき、ＸはＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂を表してもよく；
Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_sＣ_1-4アルキル、フェニル、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはシアノ基であり；
Ｒ⁷およびＲ⁸は各々独立して、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し；
Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は各々独立して、水素原子またはＣ_1-4アルキルもしくはアシル基を表し；
ｘはゼロまたは１を表し；
ｎは１または２を表し；
ｓは０、１または２を表し；
ｍは０または１を表し；
ｐは０または１を表す）
Ｒ²が

（式中、ｘはゼロであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々水素原子である）
である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹がシクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、フルオロメチルオキシ、ＯＣＨ₂ＯＭｅまたはＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ基である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ⁶が水素原子またはＣ_1-4アルキルもしくはトリフルオロメチル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（２−シクロペントキシ−５−テトラゾール−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−シクロプロピルメトキシ−５−テトラゾール−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−シクロペントキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−シクロプロピルメトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２−フルオロメトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
［２−（２−メトキシ−１−エトキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
（Ａ）式（II）：

の化合物と式（III）

の化合物とを反応させ、次に還元すること：あるいは
（Ｂ）式（XXIV）

の化合物と塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドとを反応させることを含む、Ｒ²が上記定義通りの基（Ａ）であり、ｘがゼロであり、そしてＲ⁶が−ＮＨ₂である式（I）の化合物の製造法：あるいは
（Ｃ）式（XXV）

の化合物を還元すること：あるいは
（Ｄ）式（XXVII）

の化合物またはそのアミノ保護誘導体と、ｐが上記定義通りであり、Ｌが適当な脱離基を表すＬ−（ＣＨ₂）_pＣ_3-7シクロアルキルまたはＬ−Ｃ_1-7フルオロアルキルとを、塩基の存在下で反応させ、次に、必要ならば脱保護することを含む、Ｒ¹がシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシを表す化合物以外の式（Ｉ）の化合物の製造法：あるいは
（Ｅ）Ｌが適当な脱離基を表す式（XXIX）

の化合物と、シアン化カリウムとを反応させることを含む、Ｒ²が上記定義通りの基Ａであり、Ｒ⁶がシアノである式（Ｉ）の化合物の製造法
を含む上記の方法。