JP2005504029A - 犬の好ましくない行動を改善するためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用 - Google Patents

犬の好ましくない行動を改善するためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、コンパニオン動物における異常な不安行動の治療方法であって、それを必要とするコンパニオン動物に治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の背景
コンパニオン動物における不安行動は、治療がない場合には、動物愛護協会若しくは保護施設への放棄、遺棄又は安楽死を結果として生じる可能性がある、壊滅的な状態でありうる。例えば、オランダでの動物保護施設における犬の研究は、新しい家庭を見出した犬の５０％が保護施設に戻ってくることを示した。J.van der Borg,W.J.Netto and D.J.Planta,“Behavioural Testing of Dogs in Animal Shelters to Predict Problem Behaviour,”Applied Animal Behaviour Science 32(1991),pp.237-251を参照のこと。犬を戻すために頻繁に挙げられた理由の１つは、分離不安に帰せられる行動であった。
【０００２】
不安行動は、コンパニオン動物の幾つかの種における一般的な障害でありうる。例えば、米国における平均的な獣医診療で、犬患者の１４％までが分離不安の１つ以上の徴候を示すことが、推定されている。K.Overall,“Understanding Canine Separation Anxiety.”排泄、破壊及び発声が、分離不安に関連して最も一般的に報告された行動である。同上文献。不安に関連した他の行動は、流涎、食欲低下及び嗜眠を包含する。同上文献。
【０００３】
過剰な犬吠は、犬における認識された行動問題である。Soraya Juarbe-Diazは、詳細に患者を評価した後に向精神薬の限定された使用によって過剰な犬吠を治療することを提案している。S.Juarbe-Diaz,“Assessment and Treatment of Excessive Barking in the Domestic Dog,”Progress in Companion Animal Behavior 27(May 1997),pp515-532。Juarbe-Diazは、不法妨害な犬吠の選択された症例の治療に行動改善のための補助剤として下記精神活性薬：アミトリプチリン、ブスピロン、クロミプラミン及びフルオキセチンを薦めている、同上文献。
【０００４】
コンパニオン動物における異常な不安行動を治療するための薬剤療法を提供し、それによって、罹患動物を所有者の家庭に又はペットとして留まらせることが望ましい。
異常な不安行動を治療するための薬剤療法を開発するために、試験化合物が不安除去活性を有するかどうかを評価するための精確、再現可能で、安全な方法を有することが有利である。Angelsらは、神経質な猟犬に対する薬物効果の尺度としてヒト忌避を研究した。Angels et al.,“Assessment of Pointer Dog Behavior,”Pav.J.Biol.Sci.17(April-June 1982),pp.84-88。Angelsらは、ヒトとの相互作用に関与する種々な行動に正負のスコアを割り当てる“ヒト相互作用試験”を記載している。Van der Borgらは、犬と今後の所有者との間の適合性(matching)を改良するために保護施設の犬に投与する、１セットの行動試験を教えている。Van der Borg et al.,２３７頁。
【０００５】
タキキニン、サブスタンスＰ、ノイロキニンＡ及びノイロキニンＢは、哺乳動物の不安行動に関与すると考えられるノイロペプチド・ファミリーの構造的に類似したメンバーである。多くの疾患の病態生理学へのサブスタンスＰ及び他のタキキニンの関与は、当該技術分野において充分に実証されている。例えば、サブスタンスＰは、痛覚又は片頭痛の伝達に(B.E.B.Sandberg et al.,J.Med.Chem.25(1982)1009)、並びに例えば不安及び精神分裂病のような中枢神経系障害に、例えば、それぞれ、喘息及びリ馬チ様関節炎のような、呼吸器及び炎症性疾患に、例えば線維炎のようなリ馬チ様疾患に、及び例えば潰瘍性結腸炎及びクローン病等のような、胃腸障害及びＧＩ管疾患に関与することが示されている（D.Regoli in “Trends in Cluster Headache,”edited by F.Sicuteri et al.,Elsevier Scientific Publishers,Amsterdam,pp.85-95(1987)参照）。
【０００６】
サブスタンスＰは、ノイロキニン１（ＮＫ−１）受容体に結合することが知られている。ＮＫ−１受容体は、単離され、特徴付けられている。
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、タキキニン及び特に、サブスタンスＰの過剰又は不均衡に関連した障害の治療のために開発されている。例えば、ＷＯ９９／０７３７５は、攻撃行動の治療又は予防のためのＮＫ−１受容体アンタゴニストの使用を開示する。米国特許第６，１１７，８５５号及びＷＯ９８／１５２７７は、不安又は抑うつを治療するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストと、抗うつ薬又は抗不安薬との複合療法を開示する。不安、抑うつ、精神病及び精神分裂病を含めた、多くの障害の治療のために、特定のタキキニン受容体アンタゴニストがＷＯ９６／１０５６８に記載されている。同様に、ＷＯ００／３５９１５は、例えば不安障害のような、タキキニン媒介疾患を治療するためのピペラジン誘導体を開示する。他のＮＫ−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７７３，４５０号“窒素含有複素環のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体”１９９８年６月３０日発行と、米国特許第６，２２２，０３８号“キヌクリジン誘導体”２００１年４月２４日発行において同定されている。本明細書に引用された、全ての特許、論文及び
参考文献は、それらの全体において、本明細書に援用される。
【０００７】
多くのＮＫ−１受容体アンタゴニストが記載され、不安を含めた、タキキニン関連障害を治療するためのそれらの有用性が主張されているが、ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与によって改良されうる、コンパニオン動物における特定行動の開示は、今までに提供されていないと考えられる。
【０００８】
本発明の目的は、ＮＫ−１受容体活性に関連した、好ましくない行動を軽減する又は予防するための、コンパニオン動物用の薬剤療法を提供することである。本発明の他の目的は、異常な不安行動を治療するためのコンパニオン動物用の薬剤療法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、下記行動：異常な発声（犬吠え、泣き、うなり、遠吠え及び哀れっぽい泣き声）；活動過剰（ジャンピング、歩き回り、旋回、好奇心向上、不眠増強及び震え）；破壊（噛む、掘削及び逃避行動）；異常な睡眠（睡眠障害、不眠症、及び睡眠増加）；異常な摂食（食欲低下、食欲不振、多食症、及び肥満）；異常な飲水（多渇症）；異常なグルーミング（過剰な舐め、噛み、及びかじる）；異常な排泄（嘔吐、下痢及び多尿）；異常な恐怖及びホビア（やかましい音、花火、及び雷）；及び社会化障害（よそ者、犬及び選択された物体の恐怖）の１つ以上を治療するためのコンパニオン動物用の薬剤療法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、犬における不安除去活性を判断するための試験化合物のスクリーニング方法を提供することである。
発明の概要
本発明は、コンパニオン動物における異常な不安行動の治療方法であって、それを必要とするコンパニオン動物に治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明は、コンパニオン動物における異常な不安行動の治療方法であって、異常な不安行動の発揮に関してコンパニオン動物を評価すること、コンパニオン動物が異常な不安行動を示すために、治療を必要とすることを判断すること、及びコンパニオン動物に、治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを異常な不安行動を軽減又は除去するために充分な時間投与することを含む方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、コンパニオン動物における異常な不安行動を治療するための薬剤の調製へのＮＫ−１受容体アンタゴニストの使用を提供する。
本発明はまた、犬における不安除去活性を判断するための試験化合物のスクリーニング方法であって、（ａ）不安行動を示す犬を選択すること；（ｂ）該犬に試験化合物を投与すること；（ｃ）該犬を他の犬及びヒトの視像から分離すること；（ｄ）不安行動が示される、一定持続時間の分離期間内の時間である第１持続期間を測定すること；及び（ｅ）第１持続期間を、該犬が試験化合物を少なくとも４８時間受容しなかった場合に不安行動が該犬において示された、一定持続時間の分離期間内の時間である第２持続期間と比較することを含み；第１持続期間が第２持続期間よりも短いならば、試験化合物は不安除去活性を有すると判断される方法を提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、コンパニオン動物における例えば発声、活動過剰、破壊、異常な睡眠、異常な摂食、異常な飲水、異常なグルーミング、異常な排泄、異常な恐怖及びホビア、並びに社会化障害のような、異常な不安行動の治療方法であって、それを必要とするコンパニオン動物に治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
【００１４】
好ましくは、本発明は、コンパニオン動物における発声、活動過剰、破壊、異常な摂食、及び異常な排泄の治療方法であって、それを必要とするコンパニオン動物に治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
【００１５】
より好ましくは、本発明は、コンパニオン動物における発声、活動過剰及び破壊の治療方法であって、それを必要とするコンパニオン動物に治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明の治療方法は、それを必要とする動物に投与される。このような動物は、１つ以上の異常な不安行動を示しており、この行動を示すとして、評価若しくは診断されており、この行動を軽減若しくは除去するために治療を必要としており、この行動を軽減若しくは除去するために充分な、用量及び時間で治療される。
【００１７】
本明細書で用いるかぎり、“治療する”なる用語は、それを必要とする患者における好ましくない行動を軽減又は除去することを意味する。
本明細書で用いるかぎり、“コンパニオン動物”なる用語は、犬、猫及び馬を包含し、好ましくは犬である。
【００１８】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、好ましくは、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリジン；
シス−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メチルフェニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシクロ−ヘプタン；
３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン；
３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン；
３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ベンズアミドブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−メトキシナフタ−１−イルメチルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル−カルボキサミドペンタ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブタ−１−イル］−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
シス−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
シス−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
シス−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタ−１−イル］−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；
シス−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−３−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−２−フェニル−３−［２−（プロパ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピペリジン；
シス−３−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩；
シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；
シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−ジフェニルピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド；
｛５−［（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
｛５−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミン；
４，５−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ−メチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−アミド；
２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；
２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド；
２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ−メチル）フェニル］−イソプロピルアミド；
２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；
２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；及び
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；並びに上記化合物の製薬的に受容される塩
から成る群から選択される。
【００１９】
下記参考文献は総合的に、本発明の薬剤方法に用いることができる、ＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての活性を示す、キヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジン及びアザノルボルナン誘導体並びに関連化合物に関する：米国特許第５，１６２，３３９号、１９９２年１１月１１日発行；米国特許第５，２３２，９２９号、１９９３年８月３日発行；国際特許出願ＷＯ９２／２０６７６、１９９２年１１月２６日公開；国際特許出願ＷＯ９３／００３３１、１９９３年１月７日公開；国際特許出願ＷＯ９２／２１６７７、１９９２年１２月１０日公開；国際特許出願ＷＯ９３／００３３０、１９９３年１月７日公開；国際特許出願ＷＯ９３／０６０９９、１９９３年４月１日公開；国際特許出願ＷＯ９３／１００７３、１９９３年５月２７日公開；国際特許出願ＷＯ９２／０６０７９、１９９２年４月１６日公開；国際特許出願ＷＯ９２／１２１５１、１９９２年７月２３日公開；国際特許出願ＷＯ９２／１５５８５、１９９２年９月１７日公開；国際特許出願ＷＯ９３／１００７３、１９９３年５月２７日公開；国際特許出願ＷＯ９３／１９０６４、１９９３年９月３０日公開；国際特許出願ＷＯ９４／０８９９７、１９９４年４月２８日公開；国際特許出願ＷＯ９４／０４４９６、１９９４年３月３日公開；国際特許出願ＷＯ９４／１３６６３、１９９４年６月２３日公開；国際特許出願ＷＯ９４／２０５００、１９９４年９月１５日公開；国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９４／００２２１、１９９４年７月１８日出願；国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ９４／００７８１、１９９４年５月１３日出願；国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ９４／０１０９２、１９９４年７月５日出願；及び国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ９４／０１５１４、１９９４年９月１３日出願；米国特許出願９８８，６５３、１９９２年１２月１０日出願；米国特許出願０２６，３８２、１９９３年３月４日出願；米国特許出願１２３，３０６、１９９３年９月１７日出願；及び米国特許出願０７２，６２９、１９９３年６月４日出願。上記特許及び特許出願は、それらの全体において、本明細書に援用される。
【００２０】
本発明の薬剤方法に用いることができる、他のＮＫ−１受容体アンタゴニストは、下記参考文献に記載された、化合物及び製薬的に受容される塩である：ヨーロッパ特許出願ＥＰ４９９，３１３、１９９２年８月１９日公開；ヨーロッパ特許出願ＥＰ５２０，５５５、１９９２年１２月３０日公開；ヨーロッパ特許出願ＥＰ５２２，８０８、１９９３年１月１３日公開；ヨーロッパ特許出願ＥＰ５２８，４９５、１９９３年２月２４日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／１４０８４、１９９３年７月２２日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１６９、１９９３年１月２１日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１６５、１９９３年１月２１日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１５９、１９９３年１月２１日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／２０６６１、１９９２年１１月２６日公開；ヨーロッパ特許出願ＥＰ５１７，５８９、１９９２年１２月１２日公開；ヨーロッパ特許出願ＥＰ４２８，４３４、１９９１年５月２２日公開；及びヨーロッパ特許出願ＥＰ３６０，３９０、１９９０年３月２８日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／０４０４２、１９９５年２月９日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／０８５４９、１９９５年３月３０日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／１９３４４、１９９５年７月２０日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／２３８１０、１９９５年９月８日公開；及びＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／２０５７５、１９９５年８月３日公開。これらの発行物も、それらの全体において、本明細書に援用される。
【００２１】
より好ましくは、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、式１、式２で示される化合物、又はそれらの製薬的に受容される塩である：
【００２２】
【化１】
Figure 2005504029
式１（２Ｓ，３Ｓ）（２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−アミン
【００２３】
【化２】
Figure 2005504029
式２（２Ｓ，３Ｓ）（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
本発明に用いるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、キラル中心を有することができるので、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明は、式１又は式２で示される化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体並びにこれらの混合物の使用に関する。
【００２４】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、ＣＮＳ−浸透性ＮＫ−１受容体アンタゴニストから選択すべきである。ＮＫ−１受容体アンタゴニストがＣＮＳ浸透性であるかどうかを如何にして判断するかは、当業者に周知である。例えば、試験がＷＯ９８／１５２７７に開示されている。
【００２５】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、１００ｎＭ未満のＮＫ−１受容体アフィニティ（ＩＣ５０）を有する化合物を包含する。好ましくは、ＮＫ−１受容体アンタゴニストはＩＣ５０＃１０ｎＭを有し、より好ましくは、ＩＣ５０＃１ｎＭを有する。
【００２６】
ＮＫ−１受容体アフィニティを測定するために、当該技術分野で周知のＮＫ−１受容体結合アッセイの１つを用いることができる。このようなアッセイの１つは、Cascieri et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1992,42,458によって記載されている。
【００２７】
ＮＫ−１受容体のアミノ酸配列が種の間で異なりうることは、理解される。したがって、ＮＫ−１受容体結合のアッセイは好ましくは、治療されるコンパニオン動物の種に自然に発生するＮＫ−１受容体を含む。しかし、治療される種におけるＮＫ−１受容体結合を妥当な確実さで予測するために、異なる種からのＮＫ−１受容体が用いられるアッセイからの結合結果が充分であるかどうかを判断することは、当業者の熟練の範囲内である。
【００２８】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、経口、非経口、吸入又は局所経路を介して、好ましくは経口的に投与することができる。
有効な用量を決定するために、多重完全クロスオーバー研究を、治療されるコンパニオン動物の種において種々な用量でのＮＫ−１受容体アンタゴニストで行なうことができる。最適用量は、異常な行動に費やされる時間を減ずる最大能力に基づいて選択される。
【００２９】
例えば、非ペプチジルＮＫ−１受容体アンタゴニストは、最も望ましくは、用量につき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重〜約５ｍｇ／ｋｇ動物体重の範囲の用量で、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。該用量は１日につき１〜６回投与される、好ましくは、１日につき１回又は２回投与される。ペプチジルＮＫ−１受容体アンタゴニストは、好ましくは非経口的に又は吸入によって、当業者によって容易に決定される用量で投与される。
【００３０】
治療期間(duration of therapy)は、動物の状態に依存して、変化しうる。異常な不安行動を軽減又は除去するために行動療法(behavioral therapy)と同時に投与される場合に、治療期間は２〜４か月間であることができる。許容される代替行動が４〜６週間維持された後に、動物を投薬から引き離すことができる。場合によっては、許容される行動を維持するために、一生の投薬が必要になることもある。少なくとも、異常な行動が許容されるレベルに軽減されるまで、投与は行なわれるべきである。
【００３１】
当業者に知られているような用量滴定(dose titration)によって、用量を決定することができる。（２Ｓ，３Ｓ）（２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−アミンに関する用量滴定の例は、以下の実施例に提供する。
【００３２】
治療される動物の種及び該薬剤に対するその個々の反応、並びに選択された薬剤組成物の種類、及びこのような投与が行なわれる時間と間隔に依存して、変更が行なわれうる。場合によっては、上記範囲の下限未満の用量レベルが充分である可能性があり、他の場合には、さらに大きい用量を、このような大きい用量を１日間を通しての投与のために幾つかの小用量に最初に分割するならば、有害な副作用を惹起することなく、用いることができる。
【００３３】
本発明に用いるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、単独で又は製薬的に受容されるキャリヤー若しくは希釈剤と組み合わせて、既述した経路のいずれかで、投与することができ、このような投与は単回量で又は複数回量で行なうことができる。特に詳しくは、本発明の新規な治療剤は、非常に多様な投与形で投与することができる、即ち、これらは、錠剤、カプセル剤、菱形剤、トローチ、硬質キャンディ、粉末、スプレイ、クリーム、軟膏(salve)、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointment)、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態で、種々な製薬的に受容される不活性なキャリヤーと組み合わせることができる。このようなキャリヤーは、固体希釈剤若しくは充填剤、滅菌水性媒質及び種々な非毒性有機溶媒等を包含する。さらに、経口薬剤組成物は適当に甘味を付ける及び／又はフレーバーを付けることができる。一般に、本発明の治療有効な化合物は、このような投与形中に、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００３４】
経口投与のためには、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような、種々な賦形剤を含有する錠剤を、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ若しくはタピオカ・デンプン）、アルギン酸及びある一定の複合シリケートのような崩壊剤と共に、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム(acacia)のような造粒結合剤と共に用いることができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤も、錠剤形成のためにしばしば、非常に有用である。同様な種類の固体組成物も、ゼラチン・カプセル中の充填剤として用いることができる；これに関連した、好ましい物質はさらに、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に、種々な甘味剤若しくはフレーバー剤、着色剤(coloring matter)又は染料を、必要な場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な類似した組み合わせのような、希釈剤と共に組み合わせることができる。
【００３５】
非経口投与のためには、胡麻油若しくは落花生油中又は水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要に応じて、適当に緩衝化するべきであり（好ましくは８より大きいｐＨ）、液体希釈剤は最初に等張性にするべきである。これらの水溶液は、静脈内注射のために適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射のために適する。全てのこれらの溶液の無菌条件下での調製は、当業者に周知の標準的製薬手法によって容易に達成される。
【００３６】
本発明の治療方法は、他の治療療法と組み合わせることもでき、特に、異常な攻撃行動又は異常な不安行動の治療を対象とする他の療法と組み合わせることができる。例えば、異常な不安行動を治療するためのコンパニオン動物へのＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与は、例えばクロミプラミン及びアミトリプチリンのような三環式抗うつ薬の投与；ベンラファキシン(venlafaxine)を含めた、セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドパミン再取り込み阻害剤として作用する作用剤の投与；例えばベンゾジアゼペン（Diazepam（登録商標）包含）及びフェノチアジン（Acepromazine（登録商標）包含）のような鎮静剤及び／又は例えばフルオキセチン塩酸塩（商品名Prozac（登録商標）で販売）及びセルトラリン塩酸塩（商品名Zoloft（登録商標）で販売）のような、選択的セリトニン再取り込み阻害剤の投与と組み合わせることができる。
【００３７】
好ましくは、本発明の治療方法を同時行動改良トレーニングと組み合わせる。１つの行動改良トレーニングの例は、動物を興奮させる刺激に、反応を惹起しないレベルで暴露させ、それによって、報いとして動物に平静さ保持を与えることによる脱感作である。
【００３８】
犬不安モデル：
本発明はまた、犬における不安除去効果に関して化合物を試験する方法にも関する。モデルは、分離不安並びに新たな視覚及び聴覚刺激による不安を誘発するように設計される。試験化合物が犬において不安除去効果を有するかどうかを判断するために、分離不安並びに新たな視覚刺激及び音声刺激に関連した不安を、試験化合物を投与した及び投与しない両方の場合に測定する。
【００３９】
好ましい１実施態様では、１５分間分離段階及び１５分間刺激段階中の５種類の異なる不安行動を観察する。これらの不安行動は、発声（犬吠え、泣き、うなり）；活動過剰（ジャンピング、歩き回り、旋回）；破壊（噛む、前足でかく(pawing)、掘削）；流涎；及び震えである。各行動が示される時間（秒数）を記録し、各１５分間段階の最後に合計する。直接観察の他に、行動の立証のために試験中に犬をビデオに録画する。
【００４０】
好ましい１実施態様では、犬をグループおりから取り出して、隔離ケージに入れる。スクリーンの背後の見えない所に配置したテスターは、１５分間のタイマーとビデオ・レコーダーとを始動させる。個々の動物が各行動を示す持続時間（秒数）を記録する。分離段階の最後に、タイマーを１５分間に再設定し、遠隔操作自動車に取り付けた子供の大きさの人形を該おりの周囲に連続的に駆動させる。１０分間後に、該人形と自動車とを該スクリーンの背後で駆動させ、子供のフェイザー・ガン(fazer gun)を多様な音で、５分間連続的に作動させる。この刺激段階の最後に、各行動の累積時間を記録し、ビデオ・レコーダーを停止する。該犬を隔離ケージから取り出して、グループおりに戻す。
【００４１】
好ましくは、試験化合物及びプラセボによる完全なクロス−オーバー研究設計を用いる。各処置期間は２１日間の長さである。投与の開始日を示すために、研究“０日目”を用いる。各期間内の研究６日目及び２１日目に、不安検査を行なう。無作為化計画を用いて、動物を治療グループ、シーケンス(sequence)、おり及び評価オーダーに割り当てる。全ての可能な処置オーダーが均等に表されるように、研究のクロス−オーバー段階の進行中には、犬を同じシーケンス内に留める。好ましくは、３〜６匹が１日につき評価されるように、“０日目”をずらせる(staggered)。各動物が試験化合物の予測Ｃｍａｘで試験されるように、処置投与を試験日に調節する。行動における時間帯別変動(time-of-day variations)を明らかにするために、不安試験を好ましくは１１ＡＭ〜４ＰＭに行なう。試験の終結時に、動物に給餌する。期間の間に、３週間のウォシュアウトを観察する。
【００４２】
研究候補の選択：
好ましくは、以前に分離不安の症状を示した犬を、このモデルに用いる。研究候補の選択には、スクリーニング・モデルを用いる。例えば、犬をグループおりから取り出し、隣接室内のケージに単独で入れる。観察者は、ワンウェイ・ガラス(one-way glass)の背後に立って、該犬を下記行動に関して観察する：過剰な発声（犬吠え、泣き、遠吠え）、活動過剰（歩き回り、旋回、ジャンピング）、及び破壊行動（掘削、噛み、前足でかく）。該犬を１０分間観察する。不安行動が観察されない場合には、犬を該プールに戻す。不安行動を示した犬は、１週間１回、４週間にわたってスクリーニングする。行動が繰り返され、一貫している場合には、犬は次の選択期間に移行する。該犬を犬不安モデルの分離段階で１週間１回、６週間にわたって試験する(challenged)。この研究が、６週間のスクリーニング中の各週に不安を示した犬のみを用いることが好ましい。
【００４３】
犬における不安除去行動のための化合物の試験方法を、当業者に明らかであるように、好ましい実施態様から変更することができることは想定される。例えば、行動が観察される一定持続時間の分離期間は、好ましい実施態様に記載されるように、１５分間でありうるか、又は試験化合物を投与した又は投与しない場合の行動を区別することができるほど、行動を観察するために充分な時間を可能にする所定持続時間の任意の他の時間であることができる。
【００４４】
本発明を下記実施例によって説明する。しかし、本発明がこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことは、理解されるであろう。
実施例１
０．１ｍｇ／ｋｇＳＩＤで７日間及び２１日間非経口投与した後に、式１で示される化合物対プラセボの不安除去効果を評価するために、下記手段に従った。
【００４５】
試験材料：
式１化合物
投与形 皮下注射
効力 ６９％
製剤 ５ｍｇ／ｍｌの水中ベース相当溶液を製造するために水中ＳＢＥシクロデキスト
リン、２０％（Ｗ／Ｖ）ＳＢＥで溶解
プラセボ
投与形 皮下注射
効力 ０％
製剤 水中２０％（Ｗ／Ｖ）シクロデキストリン
研究設計：
単離及び／又は見慣れない人に対する自然発生不安を有する成犬を、式１化合物又はプラセボ対照で、連続２１日間処置した。７日間投与後及び２１日間投与後に犬を検査した。投与開始日を同定するために、“０日目”を用いた。研究は、二重盲検クロスオーバー設計を用いて行なった。処置期間は持続時間で２１日間であり、処置間に２８日間のウォシュアウト期間を置く。第１レプリケート(the first replicate)で化合物を受容した犬が、第２レプリケート(the second replicate)ではプラセボを受容するように、犬を処置グループに無作為に割り当てた。プラセボ処置は、負対照として役立った。
【００４６】
全ての研究関与者は、処置グループに関して、知らされていなかった。式１化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された。プラセボ処置のために用いられたビヒクル対照の量は、薬物を受容した動物に投与されたと考えられる試験化合物の計算量に相当した。全ての試験物品は、１日１回の皮下注射によって投与された。
【００４７】
行動分析：
試験日に、各犬を隔離室内のケージに１５分間入れた。隠れた観察者は、如何なる不安行動をも時間を計った。投与６日目及び２０日目に、その日の投与後２時間から開始して、動物を検査した。
【００４８】
異常な不安行動を研究した。１５分間の分離段階中に２種類の異なる不安行動に関して観察した。これらの行動は、発声（犬吠え、泣き、うなり）及び活動過剰（ジャンピング、歩き回り、旋回）である。各行動が示される持続時間（秒数）を、遠隔データ獲得デバイス(remote data capture device)を用いて測定し、各１５分間期間の最後に各動物に関して合計した。
【００４９】
結果：
下記表（表１）は、実験に包含された犬からの平均データを要約する。
表１
式１化合物＠０．１ｍｇ／ｋｇ対プラセボ、幾何平均時間（秒数）、分離段階
【００５０】
【表１】
Figure 2005504029
表１のデータから明らかであるように、式１で示されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、分離に起因する発声及び活動過剰の治療において、プラセボよりも有効である。
【００５１】
実施例２
最適用量を決定するために、式１化合物の種々な用量を試験した。分離と、新たな視覚及び音声刺激とに関連した不安を測定した。
【００５２】
１５分間分離段階及び１５分間刺激段階中の２種類の異なる不安行動に関して観察する。これらの行動は、発声（犬吠え、泣き、うなり）及び活動過剰（ジャンピング、歩き回り、旋回）である。各行動が示される持続時間（秒数）を記録し、各１５分間段階の最後に合計する。直接の観察の他に、行動の立証のために、犬を試験中にビデオ録画する。
【００５３】
犬をグループおりから取り出し、隣接室内の隔離ケージに入れる。スクリーンの背後の見えない所に配置されたテスターは、１５分間のタイマーとビデオ・レコーダーとを始動させる。個々の動物が各行動を示す持続時間（秒数）を記録する。分離段階の最後に、タイマーを１５分間に再設定し、遠隔操作自動車に取り付けた子供の大きさの人形を該おりの周囲に連続的に駆動させる。１０分間後に、該人形と自動車とを該スクリーンの背後で駆動させ、子供のフェイザー・ガンを多様な音で、５分間連続的に作動させる。この刺激段階の最後に、各行動の累積時間を記録し、ビデオ・レコーダーを停止する。該犬を隔離ケージから取り出して、グループおりに戻す。
【００５４】
表２
式１化合物＠１ｍｇ／ｋｇ対プラセボ、幾何平均時間（秒）、“Comp.1”は式１化合物である。
【００５５】
【表２】
Figure 2005504029
表３
式１化合物＠０．３ｍｇ／ｋｇ対前日、幾何平均時間（秒）
【００５６】
【表３】
Figure 2005504029
表４
式１化合物＠０．１ｍｇ／ｋｇ対前日、幾何平均時間（秒）
【００５７】
【表４】
Figure 2005504029
表５
式１化合物＠０．０３ｍｇ／ｋｇ対前日、幾何平均時間（秒）
【００５８】
【表５】
Figure 2005504029
表６
式１化合物＠０．１ｍｇ／ｋｇ対プラセボ、幾何平均時間（秒）
【００５９】
【表６】
Figure 2005504029
表３〜５は、初回投与前の日である“前日（Day-1）”に関する。データは、試験した用量のうちで、式１化合物の、犬において最も有効な用量は０．１ｍｇ／ｋｇＳＣであること示す。
【００６０】
実施例３
成犬に、クロスオーバー設計で、５ｍｇ／ｋｇＢＩＤでの式２化合物又はプラセボの１０回連続経口投与量を受容させ、行動に対する効果を、投与後１時間から開始して、測定した。
【００６１】
材料：
化合物 式２化合物
投与形 経口カプセル
効力 ５ｍｇ／ｋｇ活性でのカプセル
管理：
水 任意に
給餌 標準高エネルギー犬用飼料
１３００に給餌、１５００に飼料除去
方法：
用量の調製：
式２化合物の適当量を計量し、カプセル中に入れた。カプセルにデキストロースを充填した(back-filled)。
用量の投与：
カプセルをのどの奥に入れ、犬に嚥下させることによって、カプセルを投与した。行動試験日に、犬は投与時に空腹であった。
【００６２】
設計：
犬を２つの処置グループに均等に分割した。処置グループ１は、５ｍｇ／ｋｇでの式２化合物の１０回連続経口投与を１日２回（ＢＩＤ）で受容し、処置グループ２はデキストロースプラセボの１０回連続経口投与を１日２回で受容した。試験の最初の半分の終了時に、このプロトコールを繰り返し、処置グループ１の犬はデキストロースプラセボの１０回連続経口投与を１日２回で受容し、処置グループ２の犬は５ｍｇ／ｋｇでの式２化合物の１０回連続経口投与を１日２回で受容した。
【００６３】
行動評価：
犬は１８３０に化合物投与を開始し、１０回連続ＢＩＤ投与を続けた。最終投与（投与＃１０）は試験の朝、開始の１時間前に行なわれた。犬を３回の１５分間試験段階で試験し、試験段階中の行動を５分間毎にスコア記録した。犬を試験期間中、ビデオ録画した。
【００６４】
表７
犬の行動スコア★に対する式２化合物＠５ｍｇ／ｋｇの複数回投与の効果、★推定持続時間（秒数）
【００６５】
【表７】
Figure 2005504029
スコア系：
１、２、３のオリジナル・スコアを推定時間（秒数）に換算
１＝２秒間、２＝１０秒間、３＝３０秒間

Claims (14)

  1. コンパニオン動物における異常な不安行動の治療方法であって、それを必要とするコンパニオン動物に治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを投与することを含む方法。
  2. 異常な不安行動が、発声、活動過剰、破壊、異常な睡眠、異常な摂食、異常な飲水、異常なグルーミング、異常な排泄、異常な恐怖及びホビア、並びに社会化障害から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
  3. コンパニオン動物が、犬、猫及び馬から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
  4. ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
    ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリジン；
    シス−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メチルフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシクロ−ヘプタン；
    ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン；
    ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン；
    ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ベンズアミドブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシナフタ−１−イルメチルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル−カルボキサミドペンタ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブタ−１−イル］−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    シス−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    シス−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    シス−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタ−１−イル］−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；
    シス−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−３−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−２−フェニル−３−［２−（プロパ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピペリジン；
    シス−３−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩；
    シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；
    シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−ジフェニルピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；
    Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ｛５−［（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
    ｛５−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミン；
    ４，５−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ−メチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−アミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ−メチル）フェニル］−イソプロピルアミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；及び
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；又はこれらの製薬的に受容される塩
    から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
  5. ＮＫ−１受容体アンタゴニストが式１、式２：
    Figure 2005504029
    で示される化合物、又はこれらの製薬的に受容される塩である、請求項１記載の方法。
  6. コンパニオン動物における異常な不安行動を治療する医薬組成物を調製するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストの使用。
  7. 犬における不安除去活性を判断するための試験化合物のスクリーニング方法であって、（ａ）不安行動を示す犬を選択すること；（ｂ）該犬に試験化合物を投与すること；（ｃ）該犬を他の犬及びヒトの視像から分離すること；（ｄ）不安行動が示される、一定持続時間の分離期間内の時間である第１持続期間を測定すること；及び（ｅ）第１持続期間を、該犬が試験化合物を少なくとも４８時間受容しなかった場合に不安行動が該犬において示された、一定持続時間の分離期間内の時間である第２持続期間と比較することを含み；第１持続期間が第２持続期間よりも短いならば、試験化合物は不安除去活性を有すると判断される方法。
  8. 不安行動が、発声、活動過剰、破壊、異常な睡眠、異常な摂食、異常な飲水、異常なグルーミング、異常な排泄、異常な恐怖及びホビア、並びに社会化障害から成る群から選択される、請求項７記載の方法。
  9. コンパニオン動物における異常な不安行動の治療方法であって、異常な不安行動の発揮に関してコンパニオン動物を評価すること、コンパニオン動物が異常な不安行動を示すために、治療を必要とすることを判断すること、及びコンパニオン動物に、治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを異常な不安行動を軽減又は除去するために充分な時間投与することを含む方法。
  10. 異常な不安行動が、発声、活動過剰、破壊、異常な睡眠、異常な摂食、異常な飲水、異常なグルーミング、異常な排泄、異常な恐怖及びホビア、並びに社会化障害から成る群から選択される、請求項９記載の方法。
  11. コンパニオン動物が犬、猫及び馬から成る群から選択される、請求項９記載の方法。
  12. ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
    ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリジン；
    シス−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メチルフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシクロ−ヘプタン；
    ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン；
    ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン；
    ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ベンズアミドブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシナフタ−１−イルメチルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル−カルボキサミドペンタ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブタ−１−イル］−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノペンタ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    シス−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    シス−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；
    シス−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタ−１−イル］−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；
    シス−１−（５，６−ジヒドロキシヘキサ−１−イル）−３−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−２−フェニル−３−［２−（プロパ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピペリジン；
    シス−３−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩；
    シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；
    シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−ジフェニルピペリジン；
    シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；
    Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ｛５−［（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
    ｛５−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミン；
    ４，５−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ−メチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−アミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ−メチル）フェニル］−イソプロピルアミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；
    ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；及び
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；又はこれらの製薬的に受容される塩
    から成る群から選択される、請求項９記載の方法。
  13. ＮＫ−１受容体アンタゴニストが式１、式２：
    Figure 2005504029
    で示される化合物、又はこれらの製薬的に受容される塩である、請求項９記載の方法。
  14. ＮＫ−１受容体アンタゴニストが２〜４か月間にわたって１日に１回又は２回投与される、請求項９記載の方法。
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