JP3041051B2 - 遺伝子治療における神経性炎症の予防のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニスト - Google Patents
遺伝子治療における神経性炎症の予防のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、遺伝子治療におけるウイルス性ベクターの
使用に伴う神経性炎症を予防または治療するためのNK−
１レセプターアンタゴニスト（例えば、サブスタンスＰ
レセプターアンタゴニスト）の使用に関する。
使用に伴う神経性炎症を予防または治療するためのNK−
１レセプターアンタゴニスト（例えば、サブスタンスＰ
レセプターアンタゴニスト）の使用に関する。
遺伝子治療に有効な遺伝子構成体を保有するベクター
の投与は、神経性炎症応答の誘発を伴ってきた。この神
経性応答は、気道微細血管の周辺の無髄Ｃ繊維よりのサ
ブスタンスＰおよびその他のペプチド神経伝達物質の局
所的な放出によって生ずる。本発明者らは、それを介し
てサブスタンスＰおよびその他のタキキニンがそれらの
生物学的応答を媒介するNK−１レセプターのアンタゴニ
ストがこの炎症を抑制し、かくして、治療上有効である
と考える。例えば、適当なアデノウイルスベクターの吸
入後の気道における神経性炎症応答を制御することは、
遺伝子治療プロトコルの続行を可能とする。
の投与は、神経性炎症応答の誘発を伴ってきた。この神
経性応答は、気道微細血管の周辺の無髄Ｃ繊維よりのサ
ブスタンスＰおよびその他のペプチド神経伝達物質の局
所的な放出によって生ずる。本発明者らは、それを介し
てサブスタンスＰおよびその他のタキキニンがそれらの
生物学的応答を媒介するNK−１レセプターのアンタゴニ
ストがこの炎症を抑制し、かくして、治療上有効である
と考える。例えば、適当なアデノウイルスベクターの吸
入後の気道における神経性炎症応答を制御することは、
遺伝子治療プロトコルの続行を可能とする。
発明の概要 本発明は、ヒトを含む哺乳動物の遺伝子治療における
ウイルス性ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪
する神経性炎症を予防または治療するための方法であっ
て、このような哺乳動物に、そのような神経性炎症を予
防または治療するのに有効な量のNK−１レセプターアン
タゴニストを投与することを含む方法に係る。
ウイルス性ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪
する神経性炎症を予防または治療するための方法であっ
て、このような哺乳動物に、そのような神経性炎症を予
防または治療するのに有効な量のNK−１レセプターアン
タゴニストを投与することを含む方法に係る。
本発明のさらに具体的な実施態様は、予防または治療
される神経性炎症が、遺伝子治療のアデノウイルス性ベ
クターの投与によって生ずるかまたは増悪する上記方法
に係る。
される神経性炎症が、遺伝子治療のアデノウイルス性ベ
クターの投与によって生ずるかまたは増悪する上記方法
に係る。
本発明のもう１つのさらに具体的な実施態様は、予防
または治療される神経性炎症が、遺伝子治療において使
用される遺伝子構成体を保有するアデノウイルス性ベク
ターを気管内接種することによって生ずるかまたは増悪
する肺動脈の炎症または水腫である上記方法に係る。
または治療される神経性炎症が、遺伝子治療において使
用される遺伝子構成体を保有するアデノウイルス性ベク
ターを気管内接種することによって生ずるかまたは増悪
する肺動脈の炎症または水腫である上記方法に係る。
本発明のもう１つのさらに具体的な実施態様は、遺伝
子構成体が、嚢胞性線維症の患者における欠陥のあるク
ロライドイオントランスポーターを矯正するための遺伝
子を含む上記方法に係る。
子構成体が、嚢胞性線維症の患者における欠陥のあるク
ロライドイオントランスポーターを矯正するための遺伝
子を含む上記方法に係る。
本発明のその他のさらに具体的な実施態様は、NK−１
レセプターアンタゴニストが、 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン； （2S,3S）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−３−［５−クロロ−２−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン； （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン； （2S,3S）−２−フェニル−３−［２−（2,2,2−トリフ
ルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン； （2S,3S）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメ
トキシベンジル）−アミノピペリジン； cis−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピペリジン； cis−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）
−２−フェニル−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−メトキシフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−チエニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルアザシクロ−ヘプタン； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２
−フェニルピペリジン； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２
−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−カルボエトキシペンチ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチ−１
−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（5,6−ジヒドロキシヘキシ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン； cis−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−［４−（４−フルオロフェニル−４−
オキソブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−［４−（４−フルオロフェニル−４−
ヒドロキシブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベン
ジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−ベンズアミドブチ−１−イル］
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
ピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−ナフチ−１−イルメチルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１
−（５−Ｎ−メチル−カルボキサミドペンチ−１−イ
ル）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−シアノブチ−１−イル）−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジン； （2S,3S）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブチ−１
−イル］−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２
−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−アミノペンチ−１−イル）−３
−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン； （2S,3S）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（2,5−ジメトキシベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン； cis−３−（3,5−ジフルオロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（4,5−ジフルオロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（2,5−ジメトキシベンジルアミノ）−１−
［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１
−イル］−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−１−（5,6−ジヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）
−２−フェニルピペリジン； cis−１−（5,6−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３
−（2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピペリジン； cis−２−フェニル−３−［２−（プロピ−２−イルオ
キシ）ベンジルアミノ］−ピペリジン； cis−３−（2,5−ジメトキシベンジル）アミノ−２−
（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−（３−メトキシフェニル）ピペリジン二塩酸
塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン二塩酸
塩； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−2,4−ジフェニ
ルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−フェニルピロリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベ
ンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド； Ｎ−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−
［４−メトキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタン
スルホンアミド； ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）メチ
ルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン； ｛５−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）
−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン； 4,5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル］−アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピル
アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルア
ミド； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−sec−ブチル−２−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ−ブ
チル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン； （2S,3S）−Ｎ−［５−（１−シアノ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシベンジル］−２−フェニルピペリジ
ン−３−アミン； （2S,3S）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−７−イル）メ
チル−２−フェニルピペリジン−３−アミン； （2S,3S）−２−フェニル−Ｎ−［５−［2,2,2−トリフ
ルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メ
トキシベンジル］−ピペリジン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキ
シ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン；（2S,3S）−２
−ジフェニルメチル−Ｎ−（５−イソプロペニル−２−
メトキシベンジル）１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジ
ル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ン； （3R,4S,5S,6S）−N,N−ジエチル−５−（５−イソプロ
ピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
カルボキサミド； （3R,4S,5S,6S）−N,N−ジエチル−５−（2,5−ジメト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−２−メチルチ
オベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（2,5−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニル−メチル−１−アザビシクロ［2.
2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシル−５−ｎ−プ
ロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−sec−ブチル−２−メトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスル
ホニルアミノ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルフィニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボ
ン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルチ
オベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（2,5−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロ
ピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−sec−ブチル−２−メトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスル
ホニルアミノ−２−メトキシベンジル−アミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボ
ン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン
酸；および、 （3R,4S,5S,6S）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； ならびに、前述の化合物の薬学的に許容可能な塩類から
なる群より選択される上記方法に係る。
レセプターアンタゴニストが、 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン； （2S,3S）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−３−［５−クロロ−２−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン； （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン； （2S,3S）−２−フェニル−３−［２−（2,2,2−トリフ
ルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン； （2S,3S）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメ
トキシベンジル）−アミノピペリジン； cis−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピペリジン； cis−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）
−２−フェニル−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−メトキシフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−チエニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルアザシクロ−ヘプタン； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２
−フェニルピペリジン； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２
−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−カルボエトキシペンチ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチ−１
−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（5,6−ジヒドロキシヘキシ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン； cis−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−［４−（４−フルオロフェニル−４−
オキソブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−［４−（４−フルオロフェニル−４−
ヒドロキシブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベン
ジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−ベンズアミドブチ−１−イル］
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
ピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−ナフチ−１−イルメチルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１
−（５−Ｎ−メチル−カルボキサミドペンチ−１−イ
ル）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−シアノブチ−１−イル）−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジン； （2S,3S）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブチ−１
−イル］−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２
−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−アミノペンチ−１−イル）−３
−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン； （2S,3S）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（2,5−ジメトキシベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン； cis−３−（3,5−ジフルオロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（4,5−ジフルオロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（2,5−ジメトキシベンジルアミノ）−１−
［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１
−イル］−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−１−（5,6−ジヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）
−２−フェニルピペリジン； cis−１−（5,6−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３
−（2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピペリジン； cis−２−フェニル−３−［２−（プロピ−２−イルオ
キシ）ベンジルアミノ］−ピペリジン； cis−３−（2,5−ジメトキシベンジル）アミノ−２−
（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−（３−メトキシフェニル）ピペリジン二塩酸
塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン二塩酸
塩； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−2,4−ジフェニ
ルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−フェニルピロリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベ
ンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド； Ｎ−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−
［４−メトキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタン
スルホンアミド； ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）メチ
ルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン； ｛５−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）
−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン； 4,5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル］−アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピル
アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルア
ミド； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−sec−ブチル−２−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ−ブ
チル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン； （2S,3S）−Ｎ−［５−（１−シアノ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシベンジル］−２−フェニルピペリジ
ン−３−アミン； （2S,3S）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−７−イル）メ
チル−２−フェニルピペリジン−３−アミン； （2S,3S）−２−フェニル−Ｎ−［５−［2,2,2−トリフ
ルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メ
トキシベンジル］−ピペリジン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキ
シ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン；（2S,3S）−２
−ジフェニルメチル−Ｎ−（５−イソプロペニル−２−
メトキシベンジル）１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジ
ル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ン； （3R,4S,5S,6S）−N,N−ジエチル−５−（５−イソプロ
ピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
カルボキサミド； （3R,4S,5S,6S）−N,N−ジエチル−５−（2,5−ジメト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−２−メチルチ
オベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（2,5−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニル−メチル−１−アザビシクロ［2.
2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシル−５−ｎ−プ
ロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−sec−ブチル−２−メトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスル
ホニルアミノ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルフィニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボ
ン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルチ
オベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（2,5−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロ
ピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−sec−ブチル−２−メトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスル
ホニルアミノ−２−メトキシベンジル−アミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボ
ン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン
酸；および、 （3R,4S,5S,6S）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； ならびに、前述の化合物の薬学的に許容可能な塩類から
なる群より選択される上記方法に係る。
発明の詳細な説明 以下の文献は、NK−１レセプターアンタゴニストとし
て活性を示し、本発明の薬学的組成物および方法ならび
にそれらを製造する方法おいて、上記のように、１種〜
４種のその他活性成分と組み合わせて使用することので
きる、キヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、
ピロリジンおよびアザノルボルナン誘導体およびそれら
の関連化合物に関するものを集めた。1992年11月11日に
発行された米国特許5,162,339;1993年８月３日に発行さ
れた米国特許5,232,929;1992年11月26日に公開された国
際特許出願WO/92/20676;1993年１月７日に公開された国
際特許出願WO93/00331、1992年12月10日に公開された国
際特許出願WO92/21677;1993年１月７日に公開された国
際特許出願WO93/0030;1993年４月１日に公開された国際
特許出願WO93/06099;1993年５月27日に公開された国際
特許出願WO93/10073;1992年４月16日に公開された国際
特許出願WO/92/06079;1992年７月23日に公開された国際
特許出願WO92/12151、1992年９月17日に公開された国際
特許出願WO92/15585;1993年５月27日に公開された国際
特許出願WO93/10073;1993年９月30日に公開された国際
特許出願WO93/19064;1994年４月28日に公開された国際
特許出願WO94/08997;1994年３月３日に公開された国際
特許出願WO94/04496;1994年６月23日に公開された国際
特許出願WO94/13663、1994年９月15日に公開された国際
特許出願WO94/20500;米国を指定国として1994年７月18
日に出願された国際特許出願PCT/IB94/00221;米国を指
定国として1994年５月13日に出願された国際特許出願PC
T/JP94/00781;米国を指定国として、1994年７月５日に
出願された国際特許出願PCT/JP94/01092;および、米国
を指定国として、1994年９月13日に出願された国際特許
出願PCT/JP94/01514。前述の国際特許出願は、全て、こ
れらが遂行される国内段階として米国を指定国としてい
る。前述の特許および特許出願は、参照により、それら
全体を本明細書に含める。
て活性を示し、本発明の薬学的組成物および方法ならび
にそれらを製造する方法おいて、上記のように、１種〜
４種のその他活性成分と組み合わせて使用することので
きる、キヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、
ピロリジンおよびアザノルボルナン誘導体およびそれら
の関連化合物に関するものを集めた。1992年11月11日に
発行された米国特許5,162,339;1993年８月３日に発行さ
れた米国特許5,232,929;1992年11月26日に公開された国
際特許出願WO/92/20676;1993年１月７日に公開された国
際特許出願WO93/00331、1992年12月10日に公開された国
際特許出願WO92/21677;1993年１月７日に公開された国
際特許出願WO93/0030;1993年４月１日に公開された国際
特許出願WO93/06099;1993年５月27日に公開された国際
特許出願WO93/10073;1992年４月16日に公開された国際
特許出願WO/92/06079;1992年７月23日に公開された国際
特許出願WO92/12151、1992年９月17日に公開された国際
特許出願WO92/15585;1993年５月27日に公開された国際
特許出願WO93/10073;1993年９月30日に公開された国際
特許出願WO93/19064;1994年４月28日に公開された国際
特許出願WO94/08997;1994年３月３日に公開された国際
特許出願WO94/04496;1994年６月23日に公開された国際
特許出願WO94/13663、1994年９月15日に公開された国際
特許出願WO94/20500;米国を指定国として1994年７月18
日に出願された国際特許出願PCT/IB94/00221;米国を指
定国として1994年５月13日に出願された国際特許出願PC
T/JP94/00781;米国を指定国として、1994年７月５日に
出願された国際特許出願PCT/JP94/01092;および、米国
を指定国として、1994年９月13日に出願された国際特許
出願PCT/JP94/01514。前述の国際特許出願は、全て、こ
れらが遂行される国内段階として米国を指定国としてい
る。前述の特許および特許出願は、参照により、それら
全体を本明細書に含める。
発明の概要に列挙した具体的なNK−１レセプターアン
タゴニストは、上記列挙した特許および特許出願ならび
に科学文献に記載された方法によって製造することがで
きる。
タゴニストは、上記列挙した特許および特許出願ならび
に科学文献に記載された方法によって製造することがで
きる。
本発明の組み合わせ療法に使用することのできるその
他のNK−１レセプターアンタゴニストは、以下の引例に
記載されている:1992年８月19日に公開されたヨーロッ
パ特許出願EP 499,313,1992年12月30日に公開されたヨ
ーロッパ特許出願EP 520,555,1993年１月13日に公開さ
れたヨーロッパ特許出願EP 522,808、1993年２月24日に
公開されたヨーロッパ特許出願EP 528,495;1993年７月2
2日に公開されたPCT特許出願WO93/14084;1993年１月21
日に公開されたPCT特許出願WO93/01169、1993年１月21
日に公開されたPCT特許出願WO93/01165、1993年１月21
日に公開されたPCT特許出願WO93/01159、1992年11月26
日に公開されたPCT特許出願WO92/20661、1992年12月12
日に公開されたヨーロッパ特許出願EP 517,589;1991年
５月22日に公開されたヨーロッパ特許出願EP428434、19
90年３月28日に公開されたヨーロッパ特許出願EP360,39
0、1995年２月９日に公開されたPCT特許出願WO95/0404
2、1995年２月９日に公開されたPCT特許出願WO95/0404
2、1995年３月30日に公開されたPCT特許出願WO95/0854
9、1995年７月20日に公開されたPCT特許出願WO95/1934
4;1995年９月８日に公開されたPCT特許出願WO95/2381
0、および、1995年８月３日に公開されたPCT特許出願WO
95/20575。これら刊行物も、また、参照により。それら
全体を本明細書に含める。
他のNK−１レセプターアンタゴニストは、以下の引例に
記載されている:1992年８月19日に公開されたヨーロッ
パ特許出願EP 499,313,1992年12月30日に公開されたヨ
ーロッパ特許出願EP 520,555,1993年１月13日に公開さ
れたヨーロッパ特許出願EP 522,808、1993年２月24日に
公開されたヨーロッパ特許出願EP 528,495;1993年７月2
2日に公開されたPCT特許出願WO93/14084;1993年１月21
日に公開されたPCT特許出願WO93/01169、1993年１月21
日に公開されたPCT特許出願WO93/01165、1993年１月21
日に公開されたPCT特許出願WO93/01159、1992年11月26
日に公開されたPCT特許出願WO92/20661、1992年12月12
日に公開されたヨーロッパ特許出願EP 517,589;1991年
５月22日に公開されたヨーロッパ特許出願EP428434、19
90年３月28日に公開されたヨーロッパ特許出願EP360,39
0、1995年２月９日に公開されたPCT特許出願WO95/0404
2、1995年２月９日に公開されたPCT特許出願WO95/0404
2、1995年３月30日に公開されたPCT特許出願WO95/0854
9、1995年７月20日に公開されたPCT特許出願WO95/1934
4;1995年９月８日に公開されたPCT特許出願WO95/2381
0、および、1995年８月３日に公開されたPCT特許出願WO
95/20575。これら刊行物も、また、参照により。それら
全体を本明細書に含める。
本発明の方法を実施する際に、概して、NK−１レセプ
ターアンタゴニストは、ヒト成人に、１回または分割投
与で、１日当たり、治療される対象の体重1kg当たり約
0.07〜約21mgの範囲の量、好ましくは、約0.36〜約4.3m
g/kgの量投与される。しかし、それにもかかわらず、治
療されるべき動物の種および前記薬剤に対する個々の応
答および選択される薬学的配合物のタイプならびにこの
ような投与が行われる期間および時間間隔に応じて、変
更が生ずる。若干の例においては、前述の範囲の下方限
界以下の投薬レベルが適量を上回らせることができた
り、他方、場合によっては、このような多量の用量を１
日かけての投与のための数個の少量用量に最初に分割す
る限りにおいて、なお多量の用量を有害な副作用を生ず
ることなく使用することができる。
ターアンタゴニストは、ヒト成人に、１回または分割投
与で、１日当たり、治療される対象の体重1kg当たり約
0.07〜約21mgの範囲の量、好ましくは、約0.36〜約4.3m
g/kgの量投与される。しかし、それにもかかわらず、治
療されるべき動物の種および前記薬剤に対する個々の応
答および選択される薬学的配合物のタイプならびにこの
ような投与が行われる期間および時間間隔に応じて、変
更が生ずる。若干の例においては、前述の範囲の下方限
界以下の投薬レベルが適量を上回らせることができた
り、他方、場合によっては、このような多量の用量を１
日かけての投与のための数個の少量用量に最初に分割す
る限りにおいて、なお多量の用量を有害な副作用を生ず
ることなく使用することができる。
本発明およびその方法で使用されるNK−１−レセプタ
ーアンタゴニストおよびそれらの薬学的に許容可能な塩
類は、以降において、“治療剤”とも称する。治療剤
は、経口または非経口ルートを介して投与することがで
きる。
ーアンタゴニストおよびそれらの薬学的に許容可能な塩
類は、以降において、“治療剤”とも称する。治療剤
は、経口または非経口ルートを介して投与することがで
きる。
治療剤は、単独；または、先に示したルートのいずれ
かによって薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み
合わせて投与することができ、このような投与は、１回
投与または多数回投与で実施することができる。さらに
詳しくは、本発明の新規な治療剤は、多種多様な異なる
剤形で投与することができ、すなわち、これらは、錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデ
ィ、座剤、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル、
シロップ等の形で、種々の薬学的に許容可能な不活性担
体と組み合わせることができる。このような担体として
は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々
の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さらに、経口薬学的
組成物は、適度に、甘味および／または芳香をつけるの
がよい。概して、本発明の治療化合物は、約5.0重量％
〜約70重量％の範囲の濃度レベルでこのような剤形中に
存在する。
かによって薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み
合わせて投与することができ、このような投与は、１回
投与または多数回投与で実施することができる。さらに
詳しくは、本発明の新規な治療剤は、多種多様な異なる
剤形で投与することができ、すなわち、これらは、錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデ
ィ、座剤、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル、
シロップ等の形で、種々の薬学的に許容可能な不活性担
体と組み合わせることができる。このような担体として
は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々
の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さらに、経口薬学的
組成物は、適度に、甘味および／または芳香をつけるの
がよい。概して、本発明の治療化合物は、約5.0重量％
〜約70重量％の範囲の濃度レベルでこのような剤形中に
存在する。
経口投与については、種々の賦形剤、例えば、微結晶
質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤が、
種々の崩壊剤、例えば、澱粉（および、好ましくは、コ
ーン、ポテトまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸および
ある種の錯体シリケートに加えて、造粒結合剤、例え
ば、ポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンお
よびアカシアとともに使用することができる。また、滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびタルクも、錠剤化目的用に非常に有効
であることが多い。同タイプの固体組成物も、また、ゼ
ラチンカプセルにおける充填剤として使用することがで
きるが、これに関連しての好ましい物質としては、ま
た、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレン
グリコール類が挙げられる。水性懸濁液および／または
エリキシルが経口投与のために所望される時、活性成分
は、種々の甘味剤または芳香剤、着色物質または染料と
組み合わせることができ、かく所望される場合には、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よび種々のその類似組み合わせのような希釈剤ととも
に、薬剤を十分に乳化および／または懸濁させることが
できる。
質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤が、
種々の崩壊剤、例えば、澱粉（および、好ましくは、コ
ーン、ポテトまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸および
ある種の錯体シリケートに加えて、造粒結合剤、例え
ば、ポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンお
よびアカシアとともに使用することができる。また、滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびタルクも、錠剤化目的用に非常に有効
であることが多い。同タイプの固体組成物も、また、ゼ
ラチンカプセルにおける充填剤として使用することがで
きるが、これに関連しての好ましい物質としては、ま
た、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレン
グリコール類が挙げられる。水性懸濁液および／または
エリキシルが経口投与のために所望される時、活性成分
は、種々の甘味剤または芳香剤、着色物質または染料と
組み合わせることができ、かく所望される場合には、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よび種々のその類似組み合わせのような希釈剤ととも
に、薬剤を十分に乳化および／または懸濁させることが
できる。
非経口投与については、ごま油もしくはピーナツ油中
または水性プロピレングリコール中の治療剤溶液を使用
することができる。水溶液は、必要とされる場合には、
適度に緩衝され、液体希釈剤は、最初に、等張とされ
る。これら水溶液は、静脈内注射目的用に適する。オイ
ル状の溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的用に
適する。滅菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当
業者周知の標準薬学技術によって容易に達成される。
または水性プロピレングリコール中の治療剤溶液を使用
することができる。水溶液は、必要とされる場合には、
適度に緩衝され、液体希釈剤は、最初に、等張とされ
る。これら水溶液は、静脈内注射目的用に適する。オイ
ル状の溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的用に
適する。滅菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当
業者周知の標準薬学技術によって容易に達成される。
サブスタンスＰのような特定の治療剤のレセプターア
ンタゴニストとしての活性は、オートラジオグラフィー
によってタキキニンレセプターを視覚化するために放射
活性リガンドを使用して、子牛の尾状核組織におけるそ
のレセプター部位でのサブスタンスＰの結合を抑制する
上記治療剤の能力によって測定することができる。本明
細書で記載する化合物のサブスタンスＰアンタゴナイズ
活性は、Jonual of Biological Chemistry,Vol.258 p 5
158（1983）に報告されているように、M.A.Cascieri et
al.,によって記載されている標準検定処理法を使用し
て評価することができる。この方法は、本質的に、前記
単離した牛組織のそれらのレセプター部位における放射
性標識したサブスタンスｐリガンドの量を50％低下させ
るのに必要とされる個々の化合物の濃度を測定し、それ
によって、試験された各化合物についての特性IC50を与
えることを含む。
ンタゴニストとしての活性は、オートラジオグラフィー
によってタキキニンレセプターを視覚化するために放射
活性リガンドを使用して、子牛の尾状核組織におけるそ
のレセプター部位でのサブスタンスＰの結合を抑制する
上記治療剤の能力によって測定することができる。本明
細書で記載する化合物のサブスタンスＰアンタゴナイズ
活性は、Jonual of Biological Chemistry,Vol.258 p 5
158（1983）に報告されているように、M.A.Cascieri et
al.,によって記載されている標準検定処理法を使用し
て評価することができる。この方法は、本質的に、前記
単離した牛組織のそれらのレセプター部位における放射
性標識したサブスタンスｐリガンドの量を50％低下させ
るのに必要とされる個々の化合物の濃度を測定し、それ
によって、試験された各化合物についての特性IC50を与
えることを含む。
この処理法において、子牛の尾状組織は、−70℃のフ
リーザーにより取り出され、pH7.7を有する50容積部
（w./v.）の氷冷50mMトリスTris（すなわち、２−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールで
あるトリメタミン）塩酸塩緩衝液中で均質化する。均質
物は、30,000×Ｇで20分間遠心分離する。顆粒剤を50容
積のトリス緩衝液に再懸濁し、再均質化し、ついで、3
0,000×Ｇでさらに20分間再遠心分離する。ついで、2mM
の塩化カルシウム、2mMの塩化マグネシウム、４μg/ml
のバシトラシン、４μg/mlのロイペプチン、２μｇのキ
モスタチンおよび200μg/mlの子牛血清アルブミンを含
有する40容積の氷冷50mMトリス緩衝液（pH7.7）に顆粒
剤を再懸濁させる。この工程は、組織標本の生産を完了
する。
リーザーにより取り出され、pH7.7を有する50容積部
（w./v.）の氷冷50mMトリスTris（すなわち、２−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールで
あるトリメタミン）塩酸塩緩衝液中で均質化する。均質
物は、30,000×Ｇで20分間遠心分離する。顆粒剤を50容
積のトリス緩衝液に再懸濁し、再均質化し、ついで、3
0,000×Ｇでさらに20分間再遠心分離する。ついで、2mM
の塩化カルシウム、2mMの塩化マグネシウム、４μg/ml
のバシトラシン、４μg/mlのロイペプチン、２μｇのキ
モスタチンおよび200μg/mlの子牛血清アルブミンを含
有する40容積の氷冷50mMトリス緩衝液（pH7.7）に顆粒
剤を再懸濁させる。この工程は、組織標本の生産を完了
する。
ついで、放射性リガンド結合処理は、以下のようにし
て、すなわち、100μｌの試験化合物を添加することに
よって反応を開始して、濃度１μＭ以下とし、続いて、
100μｌの放射活性リガンドを添加することによって、
最終濃度0.5mM以下とし、ついで、最終的に、上記した
ようにして生産した800μｌの組織標本を添加すること
によって行った。最終容積は、かくして、1.0mlであ
り、反応混合物は、次に、渦動させ、室温（約20℃）で
20分間インキュベートする。ついで、セルハーベスター
を使用して、試験官内容物を過し、ガラス繊維フィル
ター（Whatman CF/B）を50mMのトリス緩衝液（pH7.7）
で４回洗浄する。このフィルターは、過処理前に２時
間予め浸軟させておいた。ついで、放射活性をβカウン
ター中53％のカウント効率で測定し、標準統計学的方法
を使用することによって、IC50値を計算する。
て、すなわち、100μｌの試験化合物を添加することに
よって反応を開始して、濃度１μＭ以下とし、続いて、
100μｌの放射活性リガンドを添加することによって、
最終濃度0.5mM以下とし、ついで、最終的に、上記した
ようにして生産した800μｌの組織標本を添加すること
によって行った。最終容積は、かくして、1.0mlであ
り、反応混合物は、次に、渦動させ、室温（約20℃）で
20分間インキュベートする。ついで、セルハーベスター
を使用して、試験官内容物を過し、ガラス繊維フィル
ター（Whatman CF/B）を50mMのトリス緩衝液（pH7.7）
で４回洗浄する。このフィルターは、過処理前に２時
間予め浸軟させておいた。ついで、放射活性をβカウン
ター中53％のカウント効率で測定し、標準統計学的方法
を使用することによって、IC50値を計算する。
以下の検討は、Ad5CMVLacZの気管内投与に伴う悪化し
た炎症がサブスタンスＰ（NK−１）レセプターの選択的
アンタゴニズムによって予防されるか否かを測定するた
めに行った。病原体を有しないフィッシャーF344雄ラッ
ト（220〜287グラム重量、12〜14週齢）に、ナトリウム
ペントバロタール麻酔下で、ウイルス性ゲノムのE1およ
びE3領域に欠陥を有するアデノウイルスタイプ５のベク
ターである３×1012粒子/mlのAd5CMVLacZを含有し、CMV
（シトメガロウイルス）即早期プロモーターの制御下で
LacZ移植遺伝子を含有する100μｌのリン酸塩緩衝液添
加生理食塩水（PBS）で局所的に気管内接種を受けさせ
た。ラットの対照群には、滅菌PBSを接種した。接種後
５日目、アデノウイルス性ベクターを接種した２つの群
のラットを選択的なサブスタンスＰ（NK−１）レセプタ
ーアンタゴニスト（2S,3S）−２−フェニル−３−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン
（化合物Ａ）（4mg/kg i.v.n＝５）またはその不活性立
体異性体（2R,3R）−２−フェニル−３−［（２−メト
キシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ）
（4mg/kg i.v.n＝５）で前処理した。ベクター（ｎ＝
６）またはPBS（ｎ＝６）を接種した２つの他の群は、
何ら前処理しなかった。
た炎症がサブスタンスＰ（NK−１）レセプターの選択的
アンタゴニズムによって予防されるか否かを測定するた
めに行った。病原体を有しないフィッシャーF344雄ラッ
ト（220〜287グラム重量、12〜14週齢）に、ナトリウム
ペントバロタール麻酔下で、ウイルス性ゲノムのE1およ
びE3領域に欠陥を有するアデノウイルスタイプ５のベク
ターである３×1012粒子/mlのAd5CMVLacZを含有し、CMV
（シトメガロウイルス）即早期プロモーターの制御下で
LacZ移植遺伝子を含有する100μｌのリン酸塩緩衝液添
加生理食塩水（PBS）で局所的に気管内接種を受けさせ
た。ラットの対照群には、滅菌PBSを接種した。接種後
５日目、アデノウイルス性ベクターを接種した２つの群
のラットを選択的なサブスタンスＰ（NK−１）レセプタ
ーアンタゴニスト（2S,3S）−２−フェニル−３−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン
（化合物Ａ）（4mg/kg i.v.n＝５）またはその不活性立
体異性体（2R,3R）−２−フェニル−３−［（２−メト
キシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ）
（4mg/kg i.v.n＝５）で前処理した。ベクター（ｎ＝
６）またはPBS（ｎ＝６）を接種した２つの他の群は、
何ら前処理しなかった。
前処理後５分で、エバンスブルー染料（30mg/kg i.
v.）を全てのラットに注射して、神経性炎症に伴う血管
透過性の増大を測定した。カプサイシン（75mg/kg i.v.
2分間かけて）をエバンスブルーの後直ちに注射して、
気道粘膜の知覚神経を刺激した。カプサイシン投与５分
後、ラットに、心臓を介して、100mlのPBSを灌流した。
気管および本流気管を取り出し、ホルムアミド中でイン
キュベートして（50℃で18時間）、血管外遊出された痕
跡物を抽出した。エバンスブルー血管外遊出の程度は、
ホルムアミドの光学密度の分光学的測定によって決定し
た。
v.）を全てのラットに注射して、神経性炎症に伴う血管
透過性の増大を測定した。カプサイシン（75mg/kg i.v.
2分間かけて）をエバンスブルーの後直ちに注射して、
気道粘膜の知覚神経を刺激した。カプサイシン投与５分
後、ラットに、心臓を介して、100mlのPBSを灌流した。
気管および本流気管を取り出し、ホルムアミド中でイン
キュベートして（50℃で18時間）、血管外遊出された痕
跡物を抽出した。エバンスブルー血管外遊出の程度は、
ホルムアミドの光学密度の分光学的測定によって決定し
た。
Ad5CMVacZを接種したラットのカプサイシンによって
発生したエバンスブルーの血管外遊出は、化合物Ａ（3
3.5±4.6 vs.104.5±5.9mg/kg、平均±SME;p＜0.001）
によって抑制されるが、化合物Ｂ（88.3±5.8ng/mg;P＞
0.05）によっては抑制されない。化合物Ａの後、ベクタ
ー接種ラットのカプサイシン誘発血管外遊出は、PBS−
接種ラットのそれ（43.9±4.9ng/mg;p＞0.05）と異なら
なかった。
発生したエバンスブルーの血管外遊出は、化合物Ａ（3
3.5±4.6 vs.104.5±5.9mg/kg、平均±SME;p＜0.001）
によって抑制されるが、化合物Ｂ（88.3±5.8ng/mg;P＞
0.05）によっては抑制されない。化合物Ａの後、ベクタ
ー接種ラットのカプサイシン誘発血管外遊出は、PBS−
接種ラットのそれ（43.9±4.9ng/mg;p＞0.05）と異なら
なかった。
これら結果は、ラット気道をAd5CMVLacZに暴露するこ
とによって生ずる神経性炎症の増悪がサブスタンスＰ
（NK−１）レセプターの活性化に関係し、そのレセプタ
ーの選択的なアンタゴニズムによって予防することがで
きることを示す。
とによって生ずる神経性炎症の増悪がサブスタンスＰ
（NK−１）レセプターの活性化に関係し、そのレセプタ
ーの選択的なアンタゴニズムによって予防することがで
きることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 // Ｃ０７Ｄ 211/56 Ｃ０７Ｄ 211/56 409/04 ２１１ 409/04 ２１１ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ 453/02 453/02 (72)発明者 ヘス，ハンス・ジェイ アメリカ合衆国コネチカット州06371, オールド・ライム，ジェリチョ・ドライ ブ 26 (72)発明者 ロウ，ジョン・エイ，ザ・サード アメリカ合衆国コネチカット州06378, ストニントン，コーヴサイド・レーン 28 (72)発明者 ピエディモンテ，ジョヴァンニ アメリカ合衆国フロリダ州33156，マイ アミ，サウスウエスト・シックスティセ カンド・コート 9331 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 45/00 C07D 211/56 C07D 409/04 A61K 31/445 C07D 453/02 C07D 417/12
Claims (5)
- 【請求項１】哺乳動物の遺伝子治療におけるウイルス性
ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪する神経性
炎症の予防または治療用薬剤であって、前記哺乳動物
に、そのような神経性炎症を予防または治療するのに有
効な量のNK−１レセプターアンタゴニストからなる薬
剤。 - 【請求項２】予防または治療される神経性炎症が、遺伝
子治療のアデノウイルス性ベクターの投与によって生ず
るかまたは増悪する炎症である、請求項１に記載の薬
剤。 - 【請求項３】予防または治療される神経性炎症が、遺伝
子構成体を保有するアデノウイルス性ベクターを気管内
接種することによって生ずるかまたは増悪する肺動脈の
炎症および水腫である、請求項２に記載の薬剤。 - 【請求項４】遺伝子構成体が、嚢胞性線維症の患者にお
ける欠陥のあるクロライドイオントランスポーターを矯
正するための遺伝子を含む、請求項３に記載の薬剤。 - 【請求項５】使用されるNK−１レセプターアンタゴニス
トが、 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン； （2S,3S）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−３−［５−クロロ−２−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン； （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン； （2S,3S）−２−フェニル−３−［２−（2,2,2−トリフ
ルオロエトキシベンジル）］−アミノピペリジン； （2S,3S）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメ
トキシベンジル）−アミノピペリジン； cis−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピペリジン； cis−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）
−２−フェニル−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−クロロフェニル）ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２
−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−メトキシフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４
−フルオロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−チエニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルアザシクロ−ヘプタン； （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−フェニルピペリジン； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２
−フェニルピペリジン； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２
−フェニルピペリジン； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−２
−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−カルボエトキシペンチ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）
−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチ−１
−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２
−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（5,6−ジヒドロキシヘキシ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
ェニルピペリジン； cis−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４
−ヒドロキシブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベ
ンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−ベンズアミドブチ−１−イル］
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
ピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−ナフチ−１−イルメチルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１
−（５−Ｎ−メチル−カルボキサミドペンチ−１−イ
ル）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（４−シアノブチ−１−イル）−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジン； （2S,3S）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブチ−１
−イル］−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２
−フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシ−ベンジル−アミノ）−２−
フェニルピペリジン； （2S,3S）−１−（５−アミノペンチ−１−イル）−３
−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン； （2S,3S）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（2,5−ジメトキシベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン； cis−３−（3,5−ジフルオロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（4,5−ジフルオロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（2,5−ジメトキシベンジルアミノ）−１−
［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１
−イル］−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−１−（5,6−ジヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）
−２−フェニルピペリジン； cis−１−（5,6−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３
−（2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピペリジン； cis−２−フェニル−３−［２−（プロピ−２−イルオ
キシ）ベンジルアミノ］ピペリジン； cis−３−（2,5−ジメトキシベンジル）アミノ−２−
（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン二塩酸
塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン二塩酸
塩； ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−2,4−ジフェニ
ルピロリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベ
ンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド； Ｎ−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−
［４−メトキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタン
スルホンアミド； ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）メチ
ルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン； ｛５−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）
−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン； 4,5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル］−アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピル
アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルア
ミド； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−sec−ブチル−２−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ−ブ
チル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン； （2S,3S）−Ｎ−［５−（１−シアノ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシベンジル］−２−フェニルピペリジ
ン−３−アミン； （2S,3S）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−７−イル）メ
チル−２−フェニルピペリジン−３−アミン； （2S,3S）−２−フェニル−Ｎ−［５−（2,2,2−トリフ
ルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メ
トキシベンジル］−ピペリジン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキ
シ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−（５−イソプ
ロペニル−２−メトキシベンジル）−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジ
ル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ン； （3R,4S,5S,6S）−N,N−ジエチル−５−（５−イソプロ
ピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
カルボキサミド； （3R,4S,5S,6S）−N,N−ジエチル−５−（2,5−ジメト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−２−メチルチ
オベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（2,5−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニル−メチル−１−アザビシクロ［2.
2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシル−５−ｎ−プ
ロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−sec−ブチル−２−メトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスル
ホニルアミノ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルフィニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボ
ン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルチ
オベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（2,5−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロ
ピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−sec−ブチル−２−メトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスル
ホニルアミノ−２−メトキシベンジル−アミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−２−カルボン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン
酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボ
ン酸； （3R,4S,5S,6S）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン
酸；および、 （3R,4S,5S,6S）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−カルボン酸； ならびに、前述の化合物の薬学的に許容可能な塩類から
なる群より選択される、請求項１に記載の薬剤。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1067051C (zh) * | 1998-06-05 | 2001-06-13 | 中国科学院广州化学研究所 | 一种制备桥环二元酸酐二酯的方法 |
Families Citing this family (2)
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Cited By (1)
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