TWI404714B - 有機化合物 - Google Patents

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TWI404714B
TWI404714B TW097123556A TW97123556A TWI404714B TW I404714 B TWI404714 B TW I404714B TW 097123556 A TW097123556 A TW 097123556A TW 97123556 A TW97123556 A TW 97123556A TW I404714 B TWI404714 B TW I404714B
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Takeru Ehara
Shimpei Kawakami
Osamu Irie
Masaki Suzuki
Yuko Hitomi
Atsushi Toyao
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Description

有機化合物
本發明係關於式I之3,5-取代哌啶化合物，該等化合物用於診斷性及治療性處理溫血動物，尤其用於治療與腎素活性相關之疾病(=病症)；彼類化合物用於製備用以治療與腎素活性相關之疾病的醫藥調配物之用途；彼類化合物在治療與腎素活性相關之疾病中之用途；包含該3,5-取代哌啶化合物之醫藥調配物；包含投與該3,5-取代哌啶化合物之治療方法及用於製造該3,5-取代哌啶化合物之方法。
近來已描述新穎3,5-取代哌啶，其適用作腎素抑制劑(參見PCT/EP06/012581)。儘管對於此目的而言該等化合物係合適且有效的，但仍持續需要研發具有進一步改良之藥物動力學概況，同時達成良好效能及安全概況的腎素抑制劑。詳言之，提供具有增強生物可用性之腎素抑制劑具有治療性優勢。生物可用性為限制生物活性化合物之治療性應用的重要因素。因此，本發明之目的在於提供具有增強生物可用性之新穎有效腎素抑制劑。
本發明係關於一種式I化合物： 其中：R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1-7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基或C1 -C7 烷氧基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；R4為氫或羥基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中：R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1-7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基或鹵基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；R4為氫或羥基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽。
本發明亦係關於一種式II化合物： 其中：R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1-7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基或C1 -C7 烷氧基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；R4為氫或羥基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種式II化合物，其中：R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1-7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基或鹵基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；R4為氫或羥基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽。
式II化合物為其中R4為氫之式I的較佳實施例。
本發明亦係關於一種式III化合物： R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1-7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基或C1 -C7 烷氧基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；R4為氫或羥基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽。
式III化合物為其中R4為羥基之式I的較佳實施例。
本發明之化合物展示對天然酶腎素之抑制活性。因此，式I化合物可用以治療(此術語亦包括預防)一或多種尤其選自下文詳細給出之疾病的病症或疾病，尤其只要該等疾病可藉由腎素抑制作用來調節(更尤其為有利地影響)即可。
下文所列為用於描述本發明化合物以及其用途及合成、起始物質及中間物及其類似物的各種術語之定義。該等定義藉由替代本揭示案中所用之一個、一個以上或所有通用表述或符號且因此產生本發明之較佳實施例而較佳地適用於如同本說明書通篇所用之術語，除非其在個別或作為較大群之部分使用之特定情況下受到另外限制。
烷基為直鏈或分支鏈(一或(若適當)多種情形)C1 -C7 烷基、更佳為C1 -C4 烷基。術語"C1 -C7 "烷基定義具有多達且包括最多7個、尤其多達且包括最多4個碳原子之部分，該部分為分支鏈(一或多種情形)或直鏈且經由末端碳或非末 端碳結合。舉例而言，C1 -C7 烷基為正戊基、正己基或正庚基或較佳為C1 -C4 烷基，尤其為甲基、乙基、正丙基、第二丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
鹵基或鹵素較佳為氟基、氯基、溴基或碘基，最佳為氟基、氯基或溴基；當提及鹵基時，此可意謂在部分中存在一或多個(例如至多3個)鹵素原子，諸如鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基及其類似基團(例如三氟甲基)。
C3 -C8 環烷基較佳為可包括一或多個雙鍵及/或參鍵之單環或雙環環烷基，更佳為單環環烷基。C3 -C6 環烷基係較佳的。
舉例而言，C1 -C7 烷氧基為C1 -C4 烷氧基且可為直鏈或分支鏈。實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基、戊氧基及己氧基。C1 -C4 烷氧基係較佳的。
芳基較佳為具有6至22個碳原子之單環或雙環芳基，尤其為苯基、茚基、二氫茚基或萘基，特定言之為苯基。
烯基可為含有雙鍵且包含較佳2至12個C原子、尤其較佳2至8個C原子之直鏈或分支鏈烷基。尤其較佳為直鏈C2-4 烯基。尤其較佳為烯丙基。
具有星號(*)之鍵表示與分子之其餘部分的結合點。
在上下文之所有定義中，在無過度實驗或努力之情況下熟習此項技術者將能夠認識到哪些係尤其相關的(例如彼等(若存在)提供對於製造醫藥品而言足夠穩定之化合物，例如具有大於30秒鐘，較佳大於一週之半衰期的化合物) 且因此較佳由本發明之申請專利範圍所涵蓋且僅涵蓋化學上可行之鍵及取代(例如在雙鍵或參鍵之情況下，可避免氫載運胺基或羥基及其類似基團以避免互變異構現象)以及其中存在、尤其平衡之互變異構形式。舉例而言，較佳地，由於穩定性或化學可行性，因此鏈中完全鄰近之原子較佳不選自氧基加氧基、硫基加氧基、氧基加硫基或硫基加硫基，除非存在足夠穩定之環系統或其類似物。舉例而言，在環中經由作為取代基之部分的O(例如在C1 -C7 烷氧基中)或S結合之取代基較佳不與氮結合。
鹽尤其為式I化合物的醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在鹽形成基團(諸如鹼基或酸基)存在之情況下形成，該等鹽可至少部分地以解離形式存在，例如以於水溶液中4至10之pH範圍，或可尤其以固體、尤其結晶形式分離。
舉例而言，該等鹽可較佳地由具有鹼性氮原子(例如亞胺基或胺基)之式I化合物與有機酸或無機酸形成為酸加成鹽，尤其為醫藥學上可接受之鹽。合適無機酸為(例如)氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。舉例而言，合適有機酸為羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、苯甲酸、甲烷-磺酸或乙烷-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子性酸(諸如抗壞血酸)。
在諸如羧基或磺醯基之帶負電荷基團存在下，鹽亦可由鹼形成，例如金屬鹽或銨鹽，諸如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)或由氨或合適有機胺(諸如三級單胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺)或雜環鹼(例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌嗪)形成之銨鹽。
當鹼性基團及酸性基團存在於同一分子中時，式I化合物亦可形成內鹽。
為達成分離或純化目的，亦可能使用醫藥學上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療用途而言，僅採用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物(適當時包含於醫藥製劑中)，且因此該等醫藥學上可接受之鹽或游離化合物係較佳的。
舉例而言，在化合物或其鹽之純化或識別中，鑒於呈游離形式與呈其鹽(包括彼等可用作中間物之鹽)形式之化合物之間的密切關係，應瞭解若未另外明確提及，則在適當且便利之情況下上文及下文對於"化合物"、"起始物質"及"中間物"(尤其式I化合物或其前驅體)之任何引用亦係指其一或多種鹽或相應游離化合物與其一或多種鹽之混合物，其各自意欲亦包括式I化合物之任何溶劑合物、代謝前驅體(諸如酯或醯胺)或該等化合物中任一或多者之鹽。可獲得不同晶形且其隨後亦包括在內。
在使用化合物、起始物質、中間物、鹽、醫藥製劑、疾病、病症及其類似物之複數形式時，此係意欲意謂一(較佳)或多種單一化合物、鹽、醫藥製劑、疾病、病症或其 類似物，在使用單數或不定冠詞("一")時，此係意欲包括複數(亦例如相同化合物之不同構型異構體，例如外消旋體中之對映異構體或其類似物)或較佳包括單數("一種")。
視取代基之選擇而定，本發明之化合物可具有兩個或兩個以上不對稱中心。較佳絕對構型係如本文中所特定指示。然而，本發明涵蓋任何可能之分離或純非對映異構體、對映異構體或幾何對映異構體及其混合物，例如對映異構體之混合物(諸如外消旋體)。
如上所述，本發明之化合物為腎素活性抑制劑且因此可用以治療高血壓、動脈粥樣硬化、不穩定冠狀動脈症候群、充血性心臟衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗塞後心肌病、不穩定冠狀動脈症候群、心臟舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、由糖尿病引起之併發症(諸如腎病、異種移植血管病及神經病)、冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、高眼內壓、青光眼、血管生長異常及/或醛固酮過多症及/或其他認知障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癡呆症、焦慮狀態及認知病症及其類似病症，尤其需要抑制(尤其不當)腎素活性之病症。
"不當"腎素活性較佳係指溫血動物、尤其人類之狀態，其中腎素顯示在所給情況(例如由於誤調節、過度表現(例如由於基因擴增或染色體重排或表現異常基因之諸如病毒的微生物感染)、(例如)導致錯誤受質特異性之異常活性或(例如)以正常量產生之極度活躍腎素、腎素活性產物移除路徑之過低活性、高受質濃度及/或其類似物中之一或多 者)下過高之腎素活性及/或如上文或下文所提及(例如)藉由過高腎素活性而導致或支持腎素依賴性疾病或病症。該不當腎素活性可(例如)包含高於正常活性之活性，或此外在正常範圍內或甚至低於正常範圍之活性，其然而由於先前、並行及/或後續製程(例如信號轉導、對其他製程之調節效應、較高受質或產物濃度及其類似因素)而導致直接或間接地支持或維持疾病或病症及/或以任何其他方式支持疾病或病症之發作及/或存在的活性。腎素之不當活性可能或可能不視支持病症或疾病之其他並行機制而定，且/或預防性或治療性效應可能或可能不包括除腎素抑制作用以外之其他機制。因此，"視……而定"可視作"尤其視……而定"(尤其在疾病或病症確實獨佔性地僅視腎素而定之情況下)，較佳視作"主要視……而定"，更佳地視作"基本上僅視……而定"。視腎素之(尤其不當)活性而定之疾病亦可為在腎素抑制之情況下簡單地回應於腎素活性調節、尤其以有益方式(例如降低血壓)回應之疾病。
在提及視腎素之(尤其不當)活性而定之疾病或病症的情況下(如下段中"用途"之定義中以及尤其在提及式I化合物用於較佳為治療視不當腎素活性而定之疾病或病症的診斷性或治療性處理時)，此疾病或病症較佳係指任何一或多種視天然腎素及/或一或多種其改變或突變形式之不當活性而定的疾病或病症。
在隨後或上文提及術語"用途"(作為動詞或名詞)時(關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途或其使用方 法)，若未另外說明，則在適當且便利之情況下，此用途(在上下文中若未不同地指示或不同地讀出)分別包括本發明之以下實施例中之任一或多者(若不另外說明)：在治療視腎素之(尤其不當)活性而定之疾病或病症中的用途，製造用於治療視腎素之(尤其不當)活性而定之疾病或病症之醫藥組合物的用途；在治療視腎素之(尤其不當)活性而定之疾病或病症中使用一或多種式I化合物的方法；包含一或多種用於治療視腎素之(尤其不當)活性而定之疾病或病症之式I化合物的醫藥製劑；及一或多種用於治療溫血動物、尤其人類之疾病或病症、較佳為視腎素之(尤其不當)活性而定之疾病的式I化合物。
術語"治療"係指預防性(例如遲延或預防疾病或病症發作)或較佳治療性(包括(但不限於)預防、遲延發作及/或發展、減輕、治癒、症狀減緩、症狀縮減、患者病狀改善、腎素調節及/或腎素抑制)治療該或該等疾病或病症，尤其一或多種上文或下文所提及之疾病或病症。
本發明之較佳實施例
下文所提及之本發明之較佳實施例群組並非視為排他性的，相反，(例如)為以更特定定義替代通用表述或符號，彼等化合物群組之部分可使用上文給出之定義來互換或交換或省略(若適當)且可將彼此獨立之更特定定義各自獨立地或連同其他更通用表述或符號之一或多種其他更特定定義一起引入。
本發明較佳地係關於一種式I、II或III之化合物，其中部 分R5係以R 構型結合，或者其中此部分係以S 構型結合。
因此，本發明更佳係關於一種如上文或下文所定義之式I、II或III之化合物，其具有下式IIA或IIB所示之構型： 或其(較佳醫藥學上可接受之)鹽，或者下式IIIA或IIIB所示之構型： 或其(較佳醫藥學上可接受之)鹽，其中在式IIA、IIB、IIIA及IIIB中，R1、R2、R3及R5係如上文或下文關於式I化合物所定義。
或者以及更佳地，本發明係關於一種如上文或下文所定 義之式I或III之化合物，其具有下式III'所示之構型： 或其(較佳醫藥學上可接受之)鹽，其中在式III'中，R1、R2、R3及R5係如上文或下文關於式I化合物所定義。
或者以及更佳地，本發明係關於一種如上文或下文所定義之式I或III之化合物，其具有下式III'A或III'B所示之構型： 或其(較佳醫藥學上可接受之)鹽，其中在式III'A及III'B中，R1、R2、R3及R5係如上文或下文關於式I化合物所定義。
在第一較佳實施例中，本發明尤其係關於一種式I、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'A或III'B之化合物，其中R1為C1-7 烷基，更佳為C1-4 烷基，其視情況經C1 -C7 烷 氧基、更佳C1-4 烷氧基取代。在一實施例中，R1為未經取代之C1-7 烷基。R1之尤其較佳實例係選自：
在另一較佳實施例中，本發明尤其係關於一種式I、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'A或III'B之化合物，其中R2為氫、C1 -C7 烷氧基或C1 -C7 烷氧基-C1 -C7 烷氧基；更佳為氫、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基。R2之尤其較佳實例係選自：
在一較佳實施例中，本發明尤其係關於一種式I、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'A或III'B之化合物，其中R2為氫或C1 -C7 烷氧基；更佳為氫或C1 -C4 烷氧基。R2之尤其較佳實例係選自：
在另一較佳實施例中，本發明尤其係關於一種式I、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'A或III'B之化合物，其中R3為C3-7 烷基或C3-6 環烷基；更佳為分支鏈C4-6 烷基或環丙基。
R3之尤其較佳實例為：在一實施例中，R3為環丙基。
在另一較佳實施例中，本發明尤其係關於一種式I、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'A或III'B之化合物，其中R5為C1-5 烷基或C3-6 環烷基；更佳為C1-4 烷基或環己基。烷基可為分支鏈或經由非末端C鍵結。R5之尤其較佳實例為：
在實例中提供本發明之特定實施例-因此在極佳實施例中，本發明係關於式I化合物或其鹽(選自實例中所給之化合物)，以及其根據本發明之用途。
製造方法
式I化合物或其鹽係尤其如PCT/EP06/012581中所述或以類似於其中所述之方法來製備，一般而言係藉由包含以下步驟之方法來製備：a)使式IV化合物： 其中PG為保護基且R4及R5係如上文所定義，或(較佳)其活化衍生物，與式V化合物反應： 其中R1、R2及R3係如上文所定義；或b)使式VI化合物： 其中PG為保護基且R1、R2、R3及R4係如上文所定義，或(較佳)其活化衍生物，與式VII化合物反應： 其中R5係如上文所定義；且，若需要，則在上文提及之任一或多種製程之後，使可獲得之式I化合物或其經保護形式轉化為式I之不同化合物，使可獲得之式I化合物之鹽轉化為游離化合物或不同鹽，使可獲得之式I游離化合物轉化為其鹽，且/或將可獲得之式I化合物之異構體的混合物分離為個別異構體；其中在任何起始物質中，除所提及之特定保護基以外，可存在其他保護基，且在適當階段移除任何保護基或結合 樹脂以獲得相應之式I化合物或其鹽。
或者，式I化合物或其鹽一般而言係藉由包含以下步驟之方法來製備：使式(IXa)化合物： 其中PG為保護基，R4係如上文所定義且R6為未經取代或經取代之烷基或烯基，較佳為C1 -C4 烷基，或(較佳)其活化衍生物，與式V化合物反應： 其中R1、R2及R3係如上文所定義；以獲得式Xa之醯胺： 水解其酯部分，以獲得式XIa之化合物： 該化合物或(較佳)其活化衍生物再與式VII化合物反應： 其中R5係如上文所定義，以獲得式XII化合物： 且，若需要，則在上文提及之任一或多種製程之後，使可獲得之式I化合物或其經保護形式轉化為式I之不同化合物，使可獲得之式I化合物之鹽轉化為游離化合物或不同鹽，使可獲得之式I游離化合物轉化為其鹽，且/或將可獲得之式I化合物之異構體的混合物分離為個別異構體；其中在任何起始物質中，除所提及之特定保護基以外，可存在其他保護基，且在適當階段移除任何保護基或經結合樹脂以獲得相應之式I化合物或其鹽。
此外，式I化合物或其鹽一般而言可藉由包含以下步驟之方法來製備：使式(IXb)化合物： 其中PG為保護基，R4係如上文所定義且R6為未經取代或經取代之烷基或烯基，較佳為C1 -C4 烷基，或(較佳)其活化衍生物，與式VII化合物反應： 其中R5係如上文所定義，以獲得式Xb之醯胺： 水解其酯部分，以獲得式XIb化合物： 該化合物或(較佳)其活化衍生物再與式V化合物反應： 其中R1、R2及R3係如上文所定義，以獲得式XII化合物： 且，若需要，則在上文提及之任一或多種製程之後，使可獲得之式I化合物或其經保護形式轉化為式I之不同化合物，使可獲得之式I化合物之鹽轉化為游離化合物或不同鹽，使可獲得之式I游離化合物轉化為其鹽，且/或將可獲得之式I化合物之異構體的混合物分離為個別異構體；其中在任何起始物質中，除所提及之特定保護基以外，可存在其他保護基，且在適當階段移除任何保護基或經結合樹脂以獲得相應之式I化合物或其鹽。
在式IV、VI、IXa、IXb、XIa或XIb之化合物的情況下，其活化衍生物為其中羧基之OH基團較佳由諸如鹵基(例如氯基、溴基或碘基)或有機磺醯基氧基(諸如甲苯磺醯基氧基或甲烷磺醯基氧基)之離去基置換的相應化合物。在標準親核取代之條件下，隨後較佳進行該其活化衍生物與式V或VII化合物之反應。在較佳實施例中，活化衍生物包括(例如)醯基鹵化物、酸酐及活化酯。活化酯為熟習此項技術者已知之酯，例如N-丁二醯亞胺。式IV、VI、IXa或IXb之羧酸的活化衍生物為(例如)由該酸與EDCI、BopCl或TcBocCl反應所形成之相應中間化合物。在另一較佳實施例中，式IV、VI、IXa、IXb、XIa或XIb之化合物的活化衍生物為在Vilsmeier反應條件下所形成之相應衍生物。
此外，製造式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法可包含使式VIII化合物： 其中PG為保護基，在對掌性胺催化劑存在下與其中R6為未經取代或經取代之烷基或烯基、較佳為C1 -C4 烷基之醇R6OH反應以獲得式VIII'a或VIII'b之化合物：
胺之性質決定酯形成之位置及因此決定立體選擇性。對掌性胺催化劑之較佳實例為對掌性三級胺、更佳為金雞納生物鹼(諸如奎尼丁及奎寧)、最佳為經改質之金雞納生物鹼。下文給出該等經改質金雞納生物鹼之實例。關於更詳細描述，參考Tian, S.-K.; Chen, Y.; Hang, J.; Tang, L.; McDiad, P.; Deng, L.Acc. Chem. Res .2004, 37 , 621-631及其中所引用之參考文獻。
縮寫：
DHQD-CLB氫奎尼丁4-氯苯甲酸酯
DHQ-CLB氫奎寧4-氯苯甲酸酯
DHQD-MEQ氫奎尼丁4-甲基-2-喹啉基醚
DHQ-MEQ氫奎寧4-甲基-2-喹啉基醚
DHQD-PHN氫奎尼丁9-O-(9'-菲基)醚
DHQ-PHN氫奎寧9-O-(9'-菲基)醚
(DHQD)2PYR氫奎尼丁2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚
(DHQ)2PYR氫奎寧2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚
(DHQD)2PHAL氫奎尼丁1,4-酞嗪二基二醚
(DHQ)2PHAL氫奎寧1,4-酞嗪二基二醚
(DHQD)2AQN氫奎尼丁蒽醌-1,4-二基二醚
(DHQ)2AQN氫奎寧蒽醌-1,4-二基二醚
較佳胺為諸如(DHQ)2 AQN之DHQ及諸如(DHQD)2 AQN之DHQD。
對於反應條件而言，再參考Tian, S.-K.等人。特定言之，對掌性胺催化劑通常以低等莫耳量使用、較佳低於50 mol%，諸如5至40 mol%、更佳為10至35 mol%、最佳為30 mol%。
醇R6OH為用於酯化式VIII化合物及在醯胺存在下水解之合適醇，諸如未經取代或經取代之烷基或烯基、較佳為C1 -C4 烷基，藉此經取代之烷基較佳係選自鹵基、芳基或經取代之烷基，尤其氟基或苯基。經取代之烷基之實例包括三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基、氟乙基或苄基。R6OH最佳為甲醇。
反應溶劑可如下所述選擇，尤其較佳為醚性溶劑，諸如乙醚或四氫呋喃(THF)或諸如乙醚：THF(4:1)或(3:1)之該等溶劑的混合物。可選擇反應溫度以致使反應以有效方式完成，同時儘可能抑制不利副產物之形成。典型反應溫度為-100至20℃，諸如-80至10℃、較佳-40至0℃。
產物VIII'a或VIII'b之分離可藉由此項技術中已知之合適再結晶技術來達成。舉例而言，參考Park, J.-S.; Yeom, C.-E.; Choi, S.H.; Ahn, Y.S.; Ro, S.; Jeom, Y.H.; Shin, D.-K.; Kim, B.M.Tetrahedron Lett .2003 ,44 , 1611-1614及其中所引用參考文獻中所用之再結晶方法。因此，可使用諸如α- 苯乙胺之對掌性胺。
流程1a及1b顯示製備式II化合物之兩種較佳方法。應注意僅為說明目的已添加關於每次轉化之每一箭頭的簡要描述且不應視作對次序或每一個別步驟存在限制。
酯水解及去保護可根據此項技術中熟知之方法來實施，例如，如諸如Richard C. Larock，"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"，第2版，Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000或T. W. Greene及P. G. M. Wuts，"Protective Groups in Organic Synthesis"，第3版，Wiley, New York 1999之參考書中所述；亦參見下文關於保護及去保護方法之參考文獻。
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之式(I)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但具有不 同於自然界中通常所見之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換。
適於包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫同位素，諸如2 H及3 H；碳同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氯同位素，諸如36 Cl；氟同位素，諸如18 F；碘同位素，諸如123 I及125 I；氮同位素，諸如13 N及15 N；氧同位素，諸如15 O、17 O及18 O；磷同位素，諸如32 P；及硫同位素，諸如35 S。
以諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可提供某些治療優勢，其係由較高代謝穩定性(例如，增長之活體內半衰期或減少之劑量要求)所產生，且因此在某些情況下可為較佳的。
式(I)之同位素標記化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來製備，或使用適當之同位素標記試劑替代先前所用未經標記之試劑、藉由與附隨實例及製備部分中所述彼等方法類似之方法來製備。
起始物質
若未另外直接或由上下文指示，則在起始物質(此術語亦包括中間物)及其合成之隨後描述中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及PG具有上文或實例中關於個別起始物質或中間物所給之含義。若不特定提及，則可在適當步驟引入或移除保護基以使用保護基防止官能團發生在相應反應步驟中不需要之反應，其引入及其移除方法係如上文或下文所述。熟習此項技術者將能夠易於決定保護基是否適用或需要及何種保護基適用或需要。
當對於任何起始物質而言存在異構體(例如非對映異構體、對映異構體)時，其可根據標準程序在適當階段分離。
其他起始物質在此項技術中已知，為市售的及/或其可見於實例中或由實例中類似地衍生。
通用製程條件
以下一般而言(可能)適用於上文及下文所提及之所有製程，同時上文或下文所特定提及之反應條件係較佳的：在上文及下文所提及之任何反應中，即使並未特定提及，亦可在適當或必要時使用保護基以保護並不意欲參與給定反應之官能基，且該等保護基可在適當或必要階段引入及/或移除。因此，在本說明書中描述未特定提及保護及/或去保護之任何反應中，均可能包括包含使用保護基之反應。
在本揭示案之範疇內，除非上下文另外指示，否則僅可易於移除之不為式I之特定所要最終產物之組份的基團稱作"保護基"或PG。該等保護基對官能基之保護作用、保護基自身及適於其引入及移除之反應係描述於(例如)諸如J. F. W. McOmie，"Protective Groups in Organic Chemistry"，Plenum Press, London及New York 1973; T. W. Greene及P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"，第3版，Wiley, New York 1999;"The Peptides"；第3卷(編者：E. Gross及J. Meienhofer)，Academic Press, London及New York 1981;"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry )，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974;H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins )，Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach及Basel 1982及Jochen Lehmann，"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives )，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974之標準參考書中。保護基之特徵在於其可易於例如藉由溶劑分解、還原、光解或在生理學條件下(例如，藉由酶裂解)移除(亦即無不良副反應發生)。
尤其用於氮(諸如本文所述化合物之哌啶氮)之保護基或PG的實例為烷氧羰基、磺醯基及醯基。舉例而言，較佳保護基包含：(i)經苯基單取代、二取代或三取代之C1 -C2 烷基，諸如苄基、(或)二苯甲基或三苯甲基，其中苯環係未經取代或經一或多個(例如兩個或三個)殘基(例如，選自由C1 -C7 烷基、羥基、C1 -C7 烷氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 組成之群的基團)取代；苯基-C1 -C2 烷氧基羰基；及烯丙基或苯烯丙基。尤其較佳者為低碳數(例如C1 -C7 )烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基或苄氧基羰基；苄氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、特戊醯基氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金剛烷基氧基羰基(Adoc)，但亦可為苄基、異丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、alloc(烯丙氧基羰基)。保護基亦 可為矽烷基，如三烷基矽烷基，尤其三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)且亦可為經取代之磺醯基或經取代之次磺醯基。最佳者為低碳數(例如C1 -C7 )烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基。保護基亦可為磺醯基、較佳為諸如經取代或未經取代之苯基磺醯基的芳基磺醯基。在此情況下，苯基(若經取代)可經合適取代基單取代、二取代或三取代，較佳單取代或二取代，該等取代基諸如C1 -C7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基、鹵基、羥基、硝基、氰基，更佳為硝基或甲基。磺醯基保護基之尤其較佳實例為2,4-二硝基苯基磺醯基、4-硝基苯基磺醯基、2-硝基苯基磺醯基及4-甲基苯基磺醯基。
在溶劑或稀釋劑(較佳為對所用試劑呈惰性且使其溶解之溶劑或稀釋劑)不存在下或通常在其存在下，在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如H+ 形式)不存在或存在下，所有上文提及之製程步驟均可在本身已知之反應條件下進行，較佳在特定提及之反應條件下進行，此取決於反應及/或反應物在低溫、常溫或高溫下(例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內，較佳約-80℃至約150℃，例如在-80℃至-60℃下、在室溫下、在-20℃至40℃下或在回流溫度下)、在大氣壓下或在密閉容器中(適當時，在壓力下)及/或在惰性氣氛下(例如在氬或氮氣氛下)之性質。
除非在該等方法之描述中另外指示，否則可自適用於任 何特定反應之彼等溶劑中選擇之溶劑包括彼等特定提及者，或(例如)水、酯類(諸如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚類(諸如脂族醚類，例如乙醚；或環狀醚類，例如四氫呋喃或二噁烷)、液體芳族烴類(諸如苯或甲苯)、醇類(諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇)、腈類(諸如乙腈)、鹵化烴類(例如二氯甲烷或氯仿)、酸醯胺類(諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)、鹼類(諸如雜環氮鹼類，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮)、羧酸酐類(諸如低碳烷酸酐類，例如乙酸酐)、環烴、直鏈烴或分支鏈烴類(諸如環己烷、己烷或異戊烷)或該等物質之混合物(例如水溶液)。該等溶劑混合物亦可用於(例如)藉由層析或分溶之處理。
本發明亦係關於該方法之彼等形式，其中將可在方法之任何階段作為中間物而獲得之化合物用作起始物質且進行剩餘製程步驟，或其中在反應條件下形成起始物質或以衍生物形式(例如經保護形式或鹽形式)使用起始物質，或在製程條件下產生可根據本發明方法獲得之化合物且經進一步就地加工。在本發明之方法中，較佳使用產生描述為較佳之式I化合物的彼等起始物質。尤其較佳為等同或類似於實例中所提及條件之反應條件。本發明亦係關於本文所述之新穎起始化合物及中間物、尤其產生如本文較佳提及之式I新穎化合物或式I化合物的彼等起始化合物及中間物。
醫藥品用途、醫藥製劑及方法
如上所述，式I化合物為腎素活性抑制劑且因此可用於 治療高血壓、動脈粥樣硬化、不穩定冠狀動脈症候群、充血性心臟衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗塞後心肌病、不穩定冠狀動脈症候群、心臟舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、由糖尿病引起之併發症(諸如腎病、異種移植血管病及神經病)、冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、高眼內壓、青光眼、血管生長異常及/或醛固酮過多症及/或其他認知障礙、阿茲海默氏病、癡呆症、焦慮狀態及認知病症及其類似病症。高血壓(至少為待治療疾病之一種組份)尤其較佳，意謂可(預防性及/或治療性地)治療單獨或與一或多種(尤其所提及之)其他疾病組合之高血壓。
本發明另外提供包含單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合之治療有效量的式I之藥理學活性化合物的醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物為適於經腸(諸如經口或直腸)、經皮及非經腸投與至哺乳動物(包括人類)以抑制腎素活性及適於治療與(尤其不當之)腎素活性相關之病狀的彼等組合物。該等病狀包括高血壓、動脈粥樣硬化、不穩定冠狀動脈症候群、充血性心臟衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗塞後心肌病、不穩定冠狀動脈症候群、心臟舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、由糖尿病引起之併發症(諸如腎病、異種移植血管病及神經病)、冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、高眼內壓、青光眼、血管生長異常及/或醛固酮過多症及/或其他認知障礙、阿茲海默氏病、癡 呆症、焦慮狀態及認知病症及其類似病症。尤其較佳為包含高血壓之疾病，更尤其為高血壓本身，其中用醫藥組合物治療或使用用於其合成之式I化合物為預防性及/或(較佳)治療性有用的。
因此，式I之藥理學活性化合物可用於製造包含與適於經腸或非經腸施用之賦形劑或載劑結合或混雜之有效量之該藥理學活性化合物的醫藥組合物。較佳為包含活性成份以及以下各物之錠劑及明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含：c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要，則包含：d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
可注射組合物較佳為等張水溶液或懸浮液，且栓劑有利地自脂肪乳液或懸浮液來製備。
該等組合物可經滅菌且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習知混合、粒化或塗覆方法 來製備且含有約0.1-75%，較佳約1-50%之活性成份。
適用於經皮施用之調配物包括治療有效量之本發明化合物與載劑。有利載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以有助於穿透宿主皮膚。經皮裝置特徵上為繃帶形式，其包含襯底元件、含有化合物(視情況以及載劑)之儲集器、視情況之速率控制障壁(用於以受控及預定速率傳遞化合物於宿主皮膚持續延長時間段)及用於將裝置固定於皮膚之構件。
因此，本發明提供如上所述用於治療由腎素活性介導之病狀的醫藥組合物以及其使用方法，該等病狀較佳為高血壓、動脈粥樣硬化、不穩定冠狀動脈症候群、充血性心臟衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗塞後心肌病、不穩定冠狀動脈症候群、心臟舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、由糖尿病引起之併發症(諸如腎病、異種移植血管病及神經病)、冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、高眼內壓、青光眼、血管生長異常及/或醛固酮過多症及/或其他認知障礙、阿茲海默氏病、癡呆症、焦慮狀態及認知病症。
醫藥組合物可含有單獨或與另一治療劑組合(例如各自以此項技術中所報導之有效治療劑量)之治療有效量的如本文所定義之式I化合物。該等治療劑包括：a)抗糖尿病劑，諸如胰島素、胰島素衍生物及模擬劑；胰島素促分泌劑，諸如磺醯脲，例如格列吡嗪(Glipizide)、格列本脲(glyburide)及瑪爾胰(Amaryl)；促胰 島素磺醯脲受體配位體，諸如美格替耐類(meglitinide)，例如那格列奈(nateglinide)及瑞格列奈(repaglinide)；過氧化體增殖物活化受體(PPAR)配位體；蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，諸如PTP-112;GSK3(肝糖合成酶激酶-3)抑制劑，諸如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441及NN-57-05445;RXR配位體，諸如GW-0791及AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖共轉運體抑制劑，諸如T-1095；肝糖磷酸化酶A抑制劑，諸如BAY R3401；雙胍，諸如二甲雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑，諸如醣祿；GLP-1(類升糖素肽-1)、GLP-1類似物，諸如艾生丁-4(Exendin-4)及GLP-1模擬劑；及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，諸如LAF237; b)降血脂劑，諸如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、達伐他汀(dalvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及瑞伐他汀(rivastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼酯X受體，farnesoid X receptor)及LXR(肝X受體，liver X receptor)配位體；消膽胺；纖維酸酯；菸鹼酸及阿司匹林(aspirin); c)抗肥胖劑，諸如奧利司他(orlistat)；及d)抗高血壓劑，例如亨氏環利尿劑(loop diuretic)，諸 如依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)及托拉塞米(torsemide)；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perinodopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril); Na-K-ATP酶細胞膜泵抑制劑，諸如地高辛(digoxin)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，諸如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管收縮素II拮抗劑，諸如坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)，尤其纈沙坦；β-腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)及噻嗎洛爾(timolol)；心肌收縮劑，諸如地高辛、多巴酚丁胺(dobutamine)及米力農(milrinone)；鈣通道阻斷劑，諸如胺氯地平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及維拉帕米(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；及醛固酮合成酶抑制劑。
其他特定抗糖尿病化合物係由Patel Mona描述於Expert Opin Investig Drugs , 2003, 12(4), 623-633之圖1至7中。式I化合物可與其他活性成份同時、在其之前或之後獨立地藉由相同或不同投藥途徑或一起以同一醫藥調配物投與。
可自標準概要"默克索引(The Merck Index)"之現行版本或自資料庫(例如國際專利(Patents International)，例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲取以編號、類名或商品名識別之治療劑的結構。
因此，本發明提供包含單獨或與治療有效量之另一治療劑組合的治療有效量之式I化合物的醫藥產物或組合物，該治療劑如上所述較佳係選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑及抗高血壓劑，最佳選自抗糖尿病劑、抗高血壓劑及降血脂劑。
本發明進一步係關於如上所述用作藥劑之醫藥組合物。
本發明進一步係關於如上所述之醫藥組合物或組合用於製備用以治療由(尤其不當之)腎素活性所介導之病狀之藥劑的用途，該等病狀較佳為高血壓、動脈粥樣硬化、不穩定冠狀動脈症候群、充血性心臟衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗塞後心肌病、不穩定冠狀動脈症候群、心臟舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、由糖尿病引起之併發症(諸如腎病、異種移植血管病及神經病)、冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、高眼內壓、青光眼、血管生長異常及/或醛固酮過多症及/或其他認知障礙、阿茲海默氏病、癡呆症、焦慮狀態及認知病症及其類似病症。
因此，本發明亦係關於一種用作藥劑之式I化合物，係 關於式I化合物用於製備用以預防及/或治療由(尤其不當之)腎素活性介導之病狀之醫藥組合物的用途，且係關於用於由(尤其不當之)腎素活性介導之病狀的醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑物質。
本發明進一步提供一種預防及/或治療由(尤其不當之)腎素活性介導之病狀的方法，其包含向需要該治療之溫血動物(尤其人類)投與治療有效量之式I化合物。
用於約50-70 kg之哺乳動物的單位劑量可含有約1 mg與1000 mg之間，有利地約5-600 mg之間的活性成份。活性化合物之治療有效劑量係視溫血動物(尤其哺乳動物，更尤其人類)之種類、體重、年齡及個別條件、投藥形式及所涉及之化合物而定。
根據上文，本發明亦提供一種包含例如用於如本文所定義之任何方法中之治療組合(例如套組、多部件套組)的醫藥產品，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，供與至少一種包含至少另一種治療劑之醫藥組合物同時或依次使用，該另一種治療劑較佳係選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。該套組可包含用於其投藥之說明書。
類似地，本發明提供一種多部件套組，其包含：(i)包含本發明之式I化合物的醫藥組合物；及(ii)包含選自抗糖尿病藥、降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或其醫藥學上可接受之鹽的化合物之醫藥組合物，其呈組份(i)至(ii)之兩 種獨立單元形式。
同樣，本發明提供一種如上文所定義之方法，其包含例如同時或依次共同投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少第二種藥物，該第二種藥物較佳為抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，例如如上文所指示。
本發明之化合物較佳經投與至需要其之哺乳動物。
本發明之化合物較佳係用於治療回應於(尤其不當之)腎素活性之調節的疾病，尤其上文所提及特定疾病中之一或多者。
最終，本發明提供一種方法或用途，其包含投與式I化合物以及治療有效量之抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。
最後，本發明提供一種方法或用途，其包含投與如本文所述呈醫藥組合物形式之式I化合物。
上述特性可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、犬、猴)或其分離器官、組織及標本於活體外及活體內測試中得以證明。該等化合物可在活體外以溶液(例如較佳為水溶液)形式施用，及在活體內經腸、非經腸，有利地經靜脈內，例如以懸浮液或水溶液形式施用。活體外濃度水平可介於約10-3 莫耳濃度與10-10 莫耳濃度之間之範圍內。視投藥途徑而定，活體內之治療有效量可介於約0.001與500 mg/kg之間之範圍內，較佳介於約0.1與100 mg/kg之間之範圍內。
如上所述，本發明之化合物具有酶抑制特性。詳言之，其抑制天然酶腎素之作用。腎素通過腎進入血液，其在血液中影響血管收縮素原之裂解，從而釋放十肽血管收縮素I，十肽血管收縮素I接著在肺、腎及其他器官中裂解以形成八肽血管收縮素II。八肽直接藉由動脈血管收縮且間接藉由自腎上腺釋放保留鈉離子之激素醛固酮而增加血壓，伴隨細胞外液體積之增加，該增加可有助於血管收縮素II之作用。腎素之酶活性的抑制劑導致血管收縮素I之形成減少，且因此產生更少量之血管收縮素II。該活性肽激素之濃度減少係腎素抑制劑之降血壓作用的直接原因。
腎素抑制劑之作用可尤其藉由活體外測試以實驗方式得以證明，在各種系統(人類血漿，經純化人類腎素以及合成或天然腎素受質)中量測血管收縮素I之形成減少。
尤其可使用以下活體外測試：1)將7.5 nM濃度之重組人類腎素(在中國倉鼠卵巢細胞中表現且使用標準方法純化)與各種濃度之測試化合物在室溫下在含有0.05 M NaCl、0.5 mM EDTA及0.05% CHAPS之0.1 M Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中一起培育1 h。將合成肽受質Arg-Glu (EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys (DABCYL)-Arg9添加至2 μM之最終濃度且在350 nm之激發波長及500 nm之發射波長下在微定量板光譜螢光計中記錄螢光之增強。由隨測試化合物濃度變化之腎素活性抑制百分比來計算IC50 值(螢光共振能量傳遞法(Fluorescence Resonance Energy Transfer，FRET)檢定)。在此檢定中， 式I化合物較佳可顯示1 nM至20 μM範圍內之IC50 值。
2)或者，將0.5 nM濃度之重組人類腎素(在中國倉鼠卵巢細胞中表現且使用標準方法純化)與各種濃度之測試化合物在37℃下在含有0.05 M NaCl、0.5 mM EDTA及0.05% CHAPS之0.1 M Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中一起培育2 h。將合成肽受質Arg-Glu (EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys (DABCYL)-Arg9添加至4 μM之最終濃度且在340 nm之激發波長及485 nm之發射波長下在微定量板光譜螢光計中記錄螢光之增強。由隨測試化合物濃度變化之腎素活性抑制百分比來計算IC50 值(螢光共振能量傳遞法(FRET)檢定)。在此檢定中，式I化合物較佳可顯示在1 nM至20 μM範圍內之IC50 值。
3)在另一檢定中，將0.8 nM濃度之攙有重組人類腎素(在中國倉鼠卵巢細胞中表現且使用標準方法純化)之人類血漿與各種濃度之測試化合物在37℃下在含有0.05 M NaCl、0.5 mM EDTA及0.025% (w/v)CHAPS之0.1 M Tris/HCl(pH 7.4)中一起培育2 h。將合成肽受質Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]添加至2.5 μM之最終濃度。藉由添加過量阻斷抑制劑使酶反應停止。反應產物藉由毛細電泳法分離且藉由在505 nM波長下進行分光光度量測來量化。由隨測試化合物濃度變化之腎素活性抑制百分比來計算IC50 值。在此檢定中，式I化合物較佳可顯示1 nM至20 μM範圍內之IC50 值。
4)在另一檢定中，將0.8 nM濃度之重組人類腎素(在中 國倉鼠卵巢細胞中表現及使用標準方法純化)與各種濃度之測試化合物在37℃下，在含有0.05 M NaCl、0.5 mM EDTA及0.025% (w/v)CHAPS之0.1 M Tris/HCl(pH 7.4)中一起培育2 h。將合成肽受質Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]添加至2.5 μM之最終濃度。藉由添加過量阻斷抑制劑使酶反應停止。反應產物藉由毛細電泳法分離且藉由在505 nM波長下進行分光光度量測來量化。由隨測試化合物濃度變化之腎素活性抑制百分比來計算IC50 值。在此檢定中，式I化合物較佳顯示1 nM至20 μM範圍內之IC50 值。
在缺鹽動物中，腎素抑制劑導致血壓降低。人類腎素可能不同於其他物種之腎素。為測試人類腎素抑制劑，可使用靈長類動物，例如狨猿(白鬢狨，Callithrix jacchus)，此係因為人類腎素及靈長類動物腎素在酶促活性區域中實質上係同源的。尤其可使用以下活體內測試：如文獻中所述(參見，例如Schnell CR等人，Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516；或Schnell CR等人，Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. BRIGHTON編1993)，可在靈長類動物中活體內測試式I化合物。
已發現除有效腎素抑制劑以外之新穎化合物亦顯示經改良之生物可用性。生物可用性較佳等於或高於20%、更佳等於或高於30%。生物可用性可如下測定。
在植入有頸靜脈導管之雄性Sprague-Dawley大鼠中研究藥物動力學概況。化合物係含於0.5%之甲基纖維素水溶液中經口投與或含於N -甲基吡咯啶酮-PEG200(10:90, v/v)中經靜脈內投與。典型劑量分別為經口(p.o.)6 mg/kg及靜脈內(i.v.)2 mg/kg。在各時間點使血樣連續地通過靜脈導管進入肝素化管中直至給藥後32 h，且藉由離心分離血漿。本發明所述化合物之血漿濃度係在以乙腈萃取後藉由液相層析法聯合質譜分析來量測。
藥物動力學參數係藉由使用非隔室方法來計算。
縮寫
Boc第三丁氧基羰基
BopCl雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯
CAN硝酸銨鈰(IV)
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO二甲亞碸
EDCI.HCl 1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
h小時
HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
mL毫升
Me甲基
MS質譜分析
NMPN-甲基吡咯啶酮
Ph苯基
i-Pr異丙基
RT室溫
TcBocCl 2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基氯甲酸酯
TFA三氟乙酸
THF四氫呋喃
TLC薄層層析
tR 滯留時間
溫度以攝氏度計。除非另外指出，否則反應在室溫下進行。除非另外指出，否則氫化反應在H2 存在下在大氣壓下進行。藉由使用"Biotage Initiator 60"機進行微波輻射。
HPLC條件-A：
管柱：CombiScreen ODS-AM，50×4.6 mm。
流動速率：2.0 mL/min
移動相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：在5 min內5% B至100% B之線性梯度，隨後在2 min內100% B
偵測：215 nm之UV
HPLC條件-B：
管柱：ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7 μm，50×2.1 mm。
流動速率：，0.5 mL/min
移動相：，A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：在0.5 min內5% B，隨後在1.5 min內5% B至100% B之線性梯度，隨後在1.0 min內100% B
偵測：215 nm之UV
HPLC條件-C：
管柱：ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7 μm，50×2.1 mm。
流動速率：0.5 mL/min
移動相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：在0.5 min內5% B，隨後在5.0 min內5% B至100% B之線性梯度，隨後在1.5 min內100% B
偵測：215 nm之UV
TLC條件： 在5×10 cm TLC板、矽膠F254 ，Merck，Darmstadt, Germany上量測TLC之Rf 值。
下文詳細描述製備式I化合物之方法。應注意僅為說明目的已添加關於每次轉化之每一箭頭的簡要描述且不應視作對次序或每一個別步驟存在限制。
A：吡啶-3,5-二甲酸二甲酯
將於MeOH(15 mL)中之3,5-吡啶二甲酸(1.5 g，63 mmol)及濃H2 SO4 (0.9 mL)在微波烘箱中在120℃下加熱2 h。蒸發溶劑以得到殘餘物，將該殘餘物在乙酸乙酯與NaHCO3 飽和水溶液之間分溶。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發以得到淺黃色固體。
MS (LC-MS): 196 [M+H]+ 。TLC, Rf (乙酸乙酯/己烷1:1)=0.56。
B：哌啶-3,5-二甲酸二甲酯
將於MeOH(200 mL)中之吡啶-3,5-二甲酸二甲酯(5.3 g，27 mmol)及Rh/PtO2 (0.5 g)在氫氣中攪拌隔夜。將所得混合物過濾且將溶劑蒸發以得到褐色油狀物。MS (LC-MS): 202 [M+H]+ 。
C：哌啶-1,3,5-三甲酸1-第三丁酯3,5-二甲酯
將哌啶-3,5-二甲酸二甲酯(5.4 g，26.8 mmol)於CH2 Cl2 (55 mL)中之溶液用Boc2 O(6.4 g，29.5 mmol)處理且將反應在室溫下攪拌隔夜。將反應用0.1 N HCl水溶液中止且將有機相用0.1 N HCl水溶液洗滌。將合併之水相用CH2 Cl2 /MeOH(9/1)萃取2次，之後將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾且蒸發。將所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(溶離劑：95:5之CH2 Cl2 /MeOH)以得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS (LC-MS): 302 [M+H]+ 。TLC, Rf (CH2 Cl2 /MeOH 95:5)=0.5。
D：哌啶-1,3,5-三甲酸1-第三丁酯
將K2 CO3 (9.4 g，68 mmol)添加至哌啶-1,3,5-三甲酸1-第三丁酯3,5-二甲酯(6.8 g，22.5 mmol)於MeOH/水(4:1，120 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔夜。將MeOH蒸發且將殘餘物用二氯甲烷及1 N HCl水溶液萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發以得到淺黃色固體。MS (LC-MS): 274 [M+H]+ 。
E:2,4-二側氧基-3-氧雜-7-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將哌啶-1,3,5-三甲酸1-第三丁酯(1 g，3.6 mmol)於乙酸酐中之懸浮液在回流下加熱2 h。將反應混合物與甲苯一起蒸發3次，之後將其在高真空下在室溫下乾燥隔夜以得到黃色固體。MS (LC-MS): 278 [M+Na]+ 。
(3S , 5R )-起始物質-F
在80℃下將(S )-(-)-1-苯乙胺(20.6 mL，162 mmol)添加至(3S , 5R )-起始物質-F(67%對映異構體過量) (47 g，162 mmol)於熱EtOH(162 mL)中之溶液中。將溶液冷卻至室溫且使其靜置隔夜，產生鹽之沈澱。藉由過濾收集鹽。在EtOH中將同一再結晶程序重複3次之後，將所得鹽溶解於水中且用5 N及1 N HCl酸化且用AcOEt萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮得到(3S , 5R )-起始物質-F： 無色晶體；ES-MS: M+H=288:B t Ret =2.67 min。對掌性HPLC(管柱：CHIRALPAH AD-H(0.46 cm×25 cm)，溶離劑：己烷/i-PrOH/0.1% TFA=95/5，流動速率： 0.5 mL/min，偵測：UV 210 nm，溫度：室溫)t R =37 min。
(3S, 5R)-起始物質-F(98%對映異構體過量)
在-40℃下在N2 中將MeOH(0.64 mL，15.67 mmol)添加至起始物質-E (401.5 mg，1.57 mmol)及市售(DHQD)2 AQN(423.6 mg、0.47 mmol，95%純度)a 於Et2 O(60 mL)及THF(20 mL)中之溶液中。在彼溫度下攪拌24 h之後，添加檸檬酸飽和水溶液。將反應混合物用EA萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且經受矽石層析以得到呈白色非晶形物質狀之98%對映異構體過量之(3S , 5R )-起始物質-F:ES-MS:M+H-tBu=232;HPLC:C t Ret =2.73 min。對掌性HPLC(管柱：CHIRALPAH AD-H(0.46 cm×25 cm)，溶離劑：己烷/i-PrOH=95/5，流動速率：0.5 mL/min，偵測：UV 210 nm，溫度：室溫)t R =33.25 min。
(3R , 5S )-起始物質-F ，對於(3S , 5R )-起始物質-F 為35.56 min，a Chen, Y.; Tian, S-K.; Deng, Li.J.Am. Chem. Soc . 2000 ,122 , 9542-9543。
(3R, 5S)-起始物質-F
在70℃下將(R )-1-苯乙胺(1.79 g，14.76 mmol)添加至(3R , 5S )-起始物質-F(72%對映異構體過量) (4.2 g，14.6 mmol)於熱EtOH(20 mL)中之溶液中。將溶液冷卻至室溫且使其靜置1 h，產生鹽之沈澱。藉由過濾收集鹽。在將同一再結晶程序重複3次之後，將所得鹽溶解於水中、用1 M HCl水溶液酸化且用乙醚萃取5次。將合併之有機相用鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮得到(3R , 5S )-起始物質-F： 無色晶體；ES-MS: M+H=288:B t Ret =2.67 min。對掌性HPLC:AD-H，5% i-PrOH/己烷，流動速率：0.5 mL/min，210 nm，tRet =33(主要)、36(次要)。
(3R, 5S)-起始物質-F(72%對映異構體過量)
在0℃下在N2 中將(DHQ)2 AQN(67 mg，0.08 mmol)及MeOH(0.32 mL)添加至起始物質-E (200 mg，0.78 mmol)於THF(10 mL)及乙醚(30 mL)中之溶液中。將所得混合物在 0℃下攪拌5 h。添加1 M HCl水溶液之後，將混合物用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌且用MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮且矽膠急驟層析得到(3R, 5S)-起始物質-F: ES-MS: M+H=288:C t Ret =2.67 min。對掌性HPLC:72%對映異構體過量，AD-H，5% i-PrOH/己烷，流動速率：0.5 mL/min，210 nm，tRet =33(主要)、36(次要)。
(3R ,4S ,5S )-起始物質-G ((3R ,4S ,5S )-N-第三丁氧基羰基-4-羥基-哌啶-3,5-二甲酸3-甲酯)
將(3R ,4S ,5S )-N -第三丁氧基羰基-4-羥基哌啶-3,5-二甲酸3-甲酯與(3S ,4R ,5R)-N -第三丁氧基羰基-4-羥基哌啶-3,5-二甲酸3-甲酯 之混合物(96%對映異構體過量)(78 g，0.26 mol)溶解於MeOH(500 mL)中且在室溫下添加(S )-(-)-1-苯乙胺(33 mL，0.26 mol)。將混合物在室溫下攪拌30 min且在減壓下濃縮以得到呈無色非晶形狀之鹽。將所得殘餘物在70℃下溶解於CH3 CN(1.3 L)中且在室溫下劇烈攪拌20 h。將白色結晶鹽藉由過濾收集，用Et2 O洗滌。在將同一再結晶程序(在室溫下溶解於CH3 CN中且攪拌)重複2次或3次之後，將所得鹽溶解於水中，用5 N及1 N HCl酸化至pH 3且用AcOEt萃取。使合併之有機相經Na2 SO4 乾燥。在 減壓下濃縮得到呈白色固體狀之對映異構純(3R ,4S ,5S )-起始物質-G :ES-MS: M+H=304:C t Ret =2.37 min。對掌性HPLC:>99.9%對映異構體過量，AD-H，7.5% i-PrOH/己烷/0.1% TFA，流動速率：0.75 mL/min，210 nm，tRet =24 min。
(3R ,4S ,5S )-起始物質-G(96%對映異構體過量)
在室溫下將脂肪酶M(爪哇毛黴)(5.4 g)添加至(3,4-順 -4,5-順 )-N -第三丁氧基羰基-4-羥基-哌啶3,5-二甲酸二甲酯 (18 g，Liang, X.; Lohse, A.; Bols, M.J. Org. Chem .2000 , 65, 7432.)於磷酸鹽緩衝液(0.2 M，pH 7.5，540 mL)中之溶液中。將反應混合物在35℃下攪拌6天且隨後用5 N及1 N HCl酸化至pH 3。將混合物用EtOAc萃取，將有機相用Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之(3R ,4S ,5S )-起始物質-G :ES-MS: M+H=304:C t Ret =2.37 min。對掌性HPLC:95.8%對映異構體過量，AD-H，7.5% i-PrOH/己烷/0.1% TFA，流動速率：0.75 mL/min，210 nm，tRet =24 min(3R ,4S ,5S ) 、26 min(3S ,4R ,5R ) 。
實例1
將中間物1.1 (70 mg，0.125 mmol)於二噁烷中之4 N HCl(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌。攪拌1 h之後，將反應混合物在真空中濃縮以得到實例1 :ES-MS: M+H=459:C tRet =3.26 min。
中間物1.1
將BopCl(47 mg，0.188 mmol)及Et3 N(19 mg，0.188 mmol)添加至中間物1.4 (27 mg，0.150 mmol)及中間物1.9 (50 mg，0.125 mmol)於CH2 Cl2 中之溶液中。在室溫下攪拌16 h之後，將反應混合物用H2 O(10 mL)稀釋且用EtOAc(50 mL)萃取。將有機相依次用5% NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物1.1 ;ES-MS: M+H=559; HPLC:c t Ret =4.23 min。
中間物1.2
在0℃下將LiOH.H2 O(84 mg，2 mmol)添加至中間物1.3 (450 mg，1.09 mmol)於THF/H2 O(5/5 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌1 h之後，將反應藉由5% KHSO4 水溶液(20 mL)中止且用EtOAc(200 mL)萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到呈白色非晶形物質狀之中間物1.2 ;ES-MS: M+H=401:c t Ret =3.30。
中間物1.3
類似於中間物1.1 之製備，中間物1.3 係藉由中間物1.7 與(3S , 5R )-起始物質-F 之偶合反應來合成：ES-MS: M+H=415:c t Ret =3.69 min。
中間物1.4
在0℃下將Et3 SiH(728 mg，6.26 mmol)及TFA(1.48 g，12.9 mmol)添加至中間物1.5 (230 mg，1.20 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液中，隨後將混合物在室溫下攪拌。攪拌15 h之後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於5% NaHCO3 水溶液中且用CH2 Cl2 萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮且將所得殘餘物藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物1.4 ;ES-MS: M+H=177; HPLC:c t Ret =2.24 min。
中間物1.5
在0℃下將MeLi(於Et2 O中之1 M，7.25 mmol)添加至中間物1.6 (300 mg，1.45 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中，隨後將混合物在室溫下攪拌。攪拌1 h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用5% NaHCO3 水溶液(50 mL)中止。隨後將 反應混合物用EtOAc(200 mL)萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物1.5 ;ES-MS: M+H=193; HPLC:c t Ret =1.74 min。
中間物1.6
在室溫下將環丙基胺(4.12 g，72.2 mmol)及K2 CO3 (2.2 g，16 mmol)添加至6-氯菸鹼酸乙酯(1 g，5.4 mmol)於NMP(10 mL)中之溶液中，隨後將混合物在70℃下攪拌。攪拌12 h之後，將反應混合物冷卻至室溫且用H2 O(100 mL)中止。將反應混合物用EtOAc(200 mL)萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其自正己烷/Et2 O再結晶以得到呈白色非晶形物質狀之中間物1.6 ;ES-MS: M+H=207;HPLC:c t Ret =1.98 min。
中間物1.7
類似於實例1 之製備，中間物1.7 係藉由中間物1.8 之去保護作用來合成：ES-MS: M+H=146:B t Ret =1.32 min。
中間物1.8
在0℃下在N2 中將NaH(80.3 mg於礦物油中之60 wt%，2.00 mmol)添加至Boc-D-亮胺醇(277.9 mg，1.278 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌數分鐘之後，添加EtI(0.122 mL，1.53 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。用H2 O中止反應且將混合物用EtOAc萃取，且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析純化以得到中間物1.8 :ES-MS: M+H-Boc=146:B t Ret =2.11 min。
實例2
在室溫下在N2 中將中間物2.1 (194.2 mg，0.33 mmol)於EtOAc中之4 N HCl(3 mL)中之溶液攪拌35 min。在減壓下濃縮得到呈白色非晶形物質狀之實例2 :ES-MS: M+H =485:C t Ret =3.08 min。
中間物2.1
在室溫下在N2 中將EDCI.HCl(95 mg，0.42 mmol)及HOAt(70 mg，0.51 mmol)添加至中間物2.2 (153.8 mg，0.356 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中。將所得溶液在同一溫度下攪拌15 min。隨後，在0℃下緩慢添加中間物2.4 (73 mg，0.35 mmol)及三乙胺(0.25 mL，1.78 mmol)於CH2 Cl2 (3 ml)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌60 min。在減壓下濃縮得到粗殘餘物，將其藉由矽膠層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物2.1 ;ES-MS: M=585; HPLC:C t Ret =4.78 min。
中間物2.2
在0℃下將LiOH.H2 O(29 mg，0.691 mmol)添加至中間物2.3 (160 mg，0.359 mmol)於THF/H2 O(5/5 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌1 h之後，將反應藉由5% KHSO4 水溶液(20 mL)中止且用CH2 Cl2 (50 mL)萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到呈白色非晶形物質狀之中間物2.2 ;ES-MS: M+H=432; HPLC:c t Ret =3.50 min。
中間物2.3
在0℃下將Et3 N(206 mg，2.04 mmol)及TcBocCl(488 mg，2.04 mmol)添加至(3R , 5S )-起始物質-F (293 mg，1.02 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌1 h之後，在0℃下添加MgBr2 .Et2 O(527 mg，2.04 mmol)及中間物1.4 (180 mg，1.02 mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌。攪拌3 h之後，將反應用5% KHSO4 水溶液(50 mL)中止且用EtOAc(100 mL)萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮且將所得殘餘物藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物2.3 ;ES-MS: M+H=446; HPLC:c t Ret =3.86 min。
中間物2.4
類似於實例1 之製備，中間物2.4 係藉由中間物2.5 之去保護作用來合成。ES-MS: M+H=172:B t Ret =1.55 min。
中間物2.5
在室溫下在N2 中向市售N -Boc-L-環己基甘胺醇(499 mg，2.05 mmol)於DMF(8 mL)中之溶液中添加NaH(164 mg，4.10 mmol)且在0℃下添加EtI(179 μL，2.26 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h。隨後，將H2 O添加至所得溶液中。將水相用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮，繼而用矽膠管柱層析純化以得到中間物2.5： 白色非晶形物質，ES-MS: M+H=272:B t Ret =2.46 min。
實例3
將中間物3.1 (65 mg，0.098 mmol)與於二噁烷中之4 M HCl(2 mL)之混合物在室溫下攪拌。攪拌1 h之後，將反應混合物在真空中濃縮以得到實例3 :ES-MS: M+H=563:C t Ret =4.21 min。
中間物3.1
在室溫下將EDCI.HCl(32 mg，0.168 mmol)、HOAt(23 mg，0.168 mmol)及Et3 N(17 mg，0.168 mmol)添加至中間物3.2 (60 mg，0.112 mmol)及中間物1.7 (24 mg，0.132 mmol)於CH2 Cl2 (1 mL)中之溶液中；隨後將混合物在室溫下攪拌。在同一溫度下攪拌16 h之後，將反應混合物用H2 O(10 mL)稀釋且用EtOAc(50 mL)萃取。將有機相依次用5% NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由 SiO2 管柱層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物3.1 ;ES-MS: M+H=663; HPLC:c t Ret =4.83 min。
中間物3.2
在0℃下將LiOH.H2 O(14 mg，0.330 mmol)添加至中間物3.3 (85 mg，0.155 mmol)於THF/H2 O(5/5 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌1 h之後，將反應混合物藉由5% KHSO4 水溶液(20 mL)中止且用Et2 O(100 mL)萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到呈白色非晶形物質狀之中間物3.2 ;ES-MS: M+H=536; HPLC:c t Ret =4.32 min。
中間物3.3
在0℃下將Et3 N(43 mg，0.43 mmol)、TcBocCl(86 mg， 0.36 mmol)添加至(3R , 5S )-起始物質-F (103 mg，0.36 mmol)於CH3 CN(1 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌1 h之後，在0℃下添加MgBr2 .Et2 O(112 mg，0.43 mmol)及中間物3.4 (100 mg，0.36 mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌。攪拌24 h之後，將反應混合物用5% KHSO4 水溶液中止且用EtOAc萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物3.3 ;ES-MS: M+H=550; HPLC:c t Ret =4.65 min。
中間物3.4
在0℃下將Et3 SiH(2.3 g，10.8 mmol)及TFA(7.4 g，64.5 mmol)添加至中間物3.5 (550 mg，1.85 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物。攪拌15 h之後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於5% NaHCO3 水溶液中且用CH2 Cl2 萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物3.4 ;ES-MS: M+H=281; HPLC:c t Ret =3.61 min。
中間物3.5
在0℃下將MeMgBr(於乙醚中之0.96 M溶液，8.83 mL，8.48 mmol)添加至中間物3.6 (574 mg，1.7 mmol)於THF(18 mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌1 h。添加水之後，將混合物用EtOAc萃取，用NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈無色油狀物之中間物3.5 ;ES-MS: M+H=297; HPLC:c t Ret =3.50 min。
中間物3.6
將K2 CO3 (1.69 g，12.2 mmol)及異丁基胺(535 mg，7.32 mmol)添加至中間物3.7 (737 mg，2.44 mmol)於NMP(17 mL)中之溶液中，且將所得混合物在120℃下攪拌隔夜。添 加水之後，將混合物用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈無色晶體狀之中間物3.6 ;ES-MS: M+H=339; HPLC:c t Ret =3.94 min。
中間物3.7
將K2 CO3 (1.69 g，12.2 mmol)及異丁基碘(1.5 g，8.14 mmol)添加至中間物3.8 (1 g，4.07 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中且將所得混合物在60℃下攪拌2小時。隨後將混合物用EtOAc稀釋，用水、KHSO4 飽和水溶液、NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈無色晶體狀之中間物3.7 ;ES-MS: M+H=302; HPLC:c t Ret =4.49 min。
中間物3.8
在0℃下將NaH(625 mg，15.6 mmol)添加至3-甲氧基丙-1-醇(1.4 g)於THF(30 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌30 min。隨後，在0℃下向該混合物中添加4,6-二氯菸鹼酸(1.2 g，6.25 mmol，美國專利2005049419)於THF(10 mL)中之溶液且之後將其在室溫下攪拌3 h。添加水之後，將混合物用乙醚洗滌。將水相用KHSO4 酸化且隨後用乙醚萃取。將有機相用鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈無色晶體狀之中間物3.7 ;ES-MS: M+H=246, HPLC:c t Ret =3.34 min。
實例4
類似於實例1 之製備，實例4 係藉由中間物4.1 (18 mg，0.03 mmol)之去保護作用來合成。實例4 :ES-MS: M+H=489:C t Ret =2.84 min。
中間物4.1
將中間物4.2 (468 mg，2.27 mmol)、中間物1.2 (1 g，2.5 mmol)、BopCl(1.73 g、6.81 mmol)及三乙胺(688 mg，6.81 mmol)之溶液在室溫下攪拌4 h。添加KHSO4 飽和水溶液之後，將混合物用EtOAc萃取。將有機層用水、NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。矽膠管柱層析得到中間物4.1： 無色油狀物，ES-MS: M+H=589:B t Ret =1.92 min。
中間物4.2
將中間物4.3 (2 g，9 mmol)溶解於CH2 Cl2 (14 ml)中。在室溫下將三乙基矽烷(14 mL)及TFA(14 mL)添加至溶液中且將混合物在50℃下攪拌3 h。在真空下移除溶劑且將殘餘物用AcOEt稀釋。將所得混合物用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。矽膠管柱層析得到中間物4.2 ：無色晶體，ES-MS: M+H=207:B t Ret =1.51 min。
中間物4.3
將K2 CO3 (9.2 g，66.6 mmol)及異丁基碘(2.3 mL，20 mmol)添加至中間物4.4 (2.5 g，2.63 mmol)於NMP(20 mL)中之溶液中。在80℃下將所得混合物攪拌40 min。隨後添加環丙基胺(4.6 mL，66.6 mmol)且將反應混合物在110℃下攪拌隔夜。添加水之後，將混合物用AcOEt萃取。將有機層用水、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。自EtOAc-正己烷再結晶得到中間物4.3： 無色晶體，ES-MS: M+H=265:B t Ret =1.54 min。
中間物4.4
在0℃下將MeOH(4.2 g，130 mmol)添加至NaH(5.2 g，130 mmol)於THF(100 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌30 min之後，在0℃下逐滴添加4,6-二氯菸鹼酸(10 g，52.9 mmol，美國專利2005049419)於THF(100 mL)中之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。添加水之後，將混合物用乙醚洗滌。將水相用KHSO4 酸化且隨後用乙醚萃取。將有機相用鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮得到中間物4.4： 無色晶體，ES-MS: M+H=188:C t Ret =1.80 min。
實例5
類似於實例1 之製備，實例5 係藉由中間物5.1 之去保護作用來合成。實例5 :ES-MS: M+H=515:c t Ret =3.92 min。
中間物5.1
類似於中間物1.1 之製備，中間物5.1 係藉由中間物5.2 與中間物2.4 之偶合反應來合成：ES-MS: M+H=615:c t Ret =4.45 min。
中間物5.2
類似於中間物1.2 之製備，中間物5.2 係藉由中間物5.3 (1 g，2.1 mmol)之皂化反應來合成。中間物5.2 ；無色油狀物，ES-MS: M=462; HPLC:C t Ret =2.85 min。
中間物5.3
類似於中間物1.3 之製備，中間物5.3 係藉由中間物4.2 (800 mg，3.88 mmol)與(3R , 5S )-起始物質-F (1230 mg，4.27 mmol)之縮合反應來合成。中間物5.3 ；無色油狀物，ES-MS: M=476; HPLC:C t Ret =1.78 min。
實例6
類似於實例1 之製備，實例6 係藉由中間物6.1 之去保護作用來合成。實例6: ES-MS: M+H=505:c t Ret =3.29 min。
中間物6.1
類似於中間物1.1 之製備，中間物6.1 係藉由中間物6.2 與中間物1.7 之偶合反應來合成。中間物6.1: ES-MS: M+H=605:c t Ret =4.11 min。
中間物6.2
類似於中間物1.2 之製備，中間物6.2 係藉由中間物6.3 之皂化反應來合成。中間物6.2 :ES-MS: M+H=478:c t Ret =3.41 min。
中間物6.3
類似於中間物1.3 之製備，中間物6.3 係藉由中間物6.4 與(3R , 5S )-起始物質-F 之偶合反應來合成。中間物6.3 :S-MS: M+H=492:c t Ret =3.81 min。
中間物6.4
類似於中間物1.4 之製備，中間物6.4 係藉由中間物6.5 之去羥基化作用來合成。中間物6.4 :ES-MS: M+H=223:c t Ret =2.78 min。
中間物6.5
類似於中間物1.5 之製備，中間物6.5 係藉由中間物6.6 之烷基化作用來合成。中間物6.5: ES-MS: M+H=239:c t Ret =1.95 min。
中間物6.6
類似於中間物4.5 之製備，中間物6.6 係由中間物4.6 (使用異丁基胺替代環丙基胺)來合成。中間物6.6 :ES-MS: M+H=281:c t Ret =2.54 min。
實例7
類似於實例1 之製備，實例7 係藉由中間物7.1 之去保護作用來合成。中間物7.1 :ES-MS: M+H=445:c t Ret =3.44 min。
中間物7.1
類似於中間物1.1 之製備，中間物7.1 係藉由中間物2.2 與中間物7.2 之偶合反應來合成。中間物7.1 :ES-MS: M+H=545:c t Ret =4.30 min。
中間物7.2
類似於實例1 之製備，中間物7.2 係藉由中間物7.3 之去保護作用來合成。中間物7.2 :ES-MS: M+H=132:B t Ret =1.17 min。
中間物7.3
類似於實例1.8 之製備，中間物7.3 係藉由Boc-D-纈胺醇之烷基化作用[Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(16), 5037-5042]來合成。中間物7.3 :ES-MS: M+H-Boc=132:B t Ret =2.03 min。
實例8
類似於實例1 之製備，實例8 係藉由中間物8.1 之去保護作用來合成。實例8 :ES-MS: M+H=589:c t Ret =3.50 min。
中間物8.1
將BopCl(153 mg，0.60 mmol)及Et3 N(61 mg，0.60 mmol)添加至中間物8.2 (49 mg，0.239 mmol)及中間物1.2 (80 mg，0.20 mmol)於CH2 Cl2 中之溶液中。在室溫下攪拌25 h之後，將反應混合物用H2 O(10 mL)稀釋且用EtOAc(50 mL)萃取。將有機相依次用5% NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物8.1 ;ES-MS: M+H=589; HPLC:c t Ret =3.50 min。
中間物8.2
類似於中間物1.4 之製備，中間物8.2 係藉由中間物8.3 之還原反應來合成。中間物8.2 :ES-MS: M+H=207:c t Ret =3.71 min。
中間物8.3
在室溫下將環丙基胺(1.65 g，28.9 mmol)及K2 CO3 (415 mg，7.5 mmol)添加至中間物8.4 (500 mg，2.5 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液中。隨後將所得混合物在80℃下攪拌。攪拌5 h之後，將反應混合物冷卻至室溫且用H2 O(50 mL)中止。將所得混合物用EtOAc(100 mL)萃取。將有機相用H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈黃色非晶形物質狀之中間物8.3 ;ES-MS: M+H=221; HPLC:c t Ret =2.34 min。
中間物8.4
在0℃下將MeLi(於Et2 O中1 M，9.07 mmol)添加至中間物8.5 (1.85 g，7.56 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中，隨後將混合物在室溫下攪拌。在室溫下攪拌1 h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用5% KHSO4 水溶液(100 mL)中止。隨 後將反應混合物用CH2 Cl2 (100 mL)萃取。將有機相用5% NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到呈黃色非晶形物質狀之中間物8.4 ;ES-MS: M+H=200; HPLC:c t Ret =2.82 min。
中間物8.5
在室溫下將SOCl2 (2 mL)及DMF(0.1 mL)添加至中間物8.6 (2 g，10 mmol)於ClCH2 CH2 Cl中之溶液中，隨後將混合物在60℃下攪拌。在60℃下攪拌3 h之後，將反應混合物在真空中濃縮以得到在不經進一步純化即用於下一反應之膠狀物質。
在0℃下將N,O-二甲基鹽酸胲(1.46 g，15 mmol)及Et3 N(1.52 g，15 mmol)添加至粗物質於CH2 Cl2 中之溶液中，隨後將混合物在室溫下攪拌。在室溫下攪拌19 h之後，將反應混合物用H2 O(100 mL)中止且用CH2 Cl2 (100 mL)萃取。將有機相依次用5% NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，且隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈棕色油狀物之中間物8.5 ;ES-MS: M+H=245; HPLC:c t Ret =2.27 min。
中間物8.6
類似於中間物4.6 之製備，中間物8.6 係藉由2,4-二氯菸鹼酸(美國專利2005049419)與乙醇鈉之反應來合成。中間物8.6 :ES-MS: M+H=202:c t Ret =2.12 min。
實例9
在0℃下在N2 中將中間物9.1 (13 mg，0.02 mmol)於4 N HCl-二噁烷(4 mL)中之溶液攪拌15 min。隨後，將溶液溫至室溫且在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮以得到呈白色非晶形物質狀之實例9 。ES-MS: M+H=563:A t Ret =2.48 min。
中間物9.1
在0℃下在N2 中將EDCI.HCl(11.6 mg，0.075 mmol)及HOAt(10.1 mg，0.075 mmol)添加至中間物9.2 (20 mg，0.037 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌5 min之後，將中間物1.7 (13.6 mg，0.075 mmol)及Et3 N(0.04 mL，0.22 mmol)添加至反應混合物中。將所得溶液溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。將反應用H2 O中止且用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機萃取物用H2 O及鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析純化以得到所要偶合產物，呈白色非晶形物質狀之中間物9.1 。ES-MS: M+H=663; HPLC:c t Ret =3.71 min。
中間物9.2
在0℃下將0.22 M LiOH溶液(0.5 mL，0.11 mmol)添加至中間物9.3 (20 mg，0.04 mmol)於無水THF(1 mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將反應用KHSO4 飽和溶液(1 mL)中止且用EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥後，在減壓下濃縮得到呈固體狀之中間物9.2 。將此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。ES-MS: M+H=536:c t Ret =2.93 min。
中間物9.3
在N2 中將在冰浴中冷卻之(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(0.066 ml，0.69 mmol)添加至(3R ,4S ,5S )-起始物質-G (100 mg，0.33 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌5 min之後，將反應溫至室溫且將其再攪拌20 min。將反應混合物在減壓下濃縮以得到(3R ,4R ,5S )-5-氯羰基-4-羥基-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。將此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。在0℃下將醯基氯於THF(2 mL)中之溶液逐滴添加至中間物9.4 (87 mg，0.33 mmol)及Et3 N(0.13 mL，0.99 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用NaHCO3 飽和水溶液中止且用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析純化以得到呈油狀物之中間物9.3 。ES-MS: M+H=550:c t Ret =3.74 min。
中間物9.4
將中間物9.5 (4.3 g，15.3 mmol)溶解於CH2 Cl2 (51 mL)中。在室溫下向溶液中添加三乙基矽烷(24.4 mL，153 mmol)及TFA(22.7 mL，306 mmol)且將混合物在35℃下攪拌10 h。在真空下移除溶劑且將殘餘物用AcOEt稀釋。將有機相用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。矽膠管柱層析得到中間物9.4 ：無色晶體，ES-MS: M+H=265:C t Ret =2.53 min。
中間物9.5
將中間物9.6 (5.3 g，16.4 mmol)溶解於THF(84 mL)中。在0℃下將於THF(85 mL，82.2 mmol)中之0.97 M MeMgBr添加至該溶液中且將混合物在同一溫度下攪拌1 h。添加水之後，將混合物用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。矽膠管柱層析得到中間物9.5 ：無色晶體，ES-MS: M+H=281:C t Ret =1.75 min。
中間物9.6
將中間物9.7 (22.1 g，90.2 mmol)溶解於NMP(250 mL)中。將K2 CO3 (37.2 g，270.6 mmol)及異丁基碘(15.5 mL，135.3 mmol)添加至該溶液中且將混合物在80℃下攪拌1 h，隨後添加環丙基胺(33.9 mL，451.0 mmol)且將混合物在110℃下攪拌隔夜。添加水之後，將混合物用AcOEt萃取。將有機層用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。矽膠管柱層析得到中間物9.6 ：無色晶體，ES-MS: M+H=323:C t Ret =2.61 min。
中間物9.7
將4,6-二氯菸鹼酸(20 g，104.7 mmol，美國專利2005049419)溶解於THF(120 mL)中。在0℃下將溶液添加至NaH(11.4 g，262 mmol)及3-甲氧基-丙-1-醇(23.6 g，262 mmol)於THF(120 mL)中之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。添加水之後，將混合物用乙醚洗滌。將水層用1 N HCl水溶液酸化且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在真空下移除溶劑得到中間物9.7 ：無色晶體，ES-MS: M+H=246:C t Ret =2.14 min。
實例10
在室溫下在N2 中將中間物10.1 (262 mg，0.46 mmol)於二噁烷中之4 N HCl(3 mL)中之溶液攪拌40 min。在減壓下濃縮得到鹽酸鹽。隨後，添加NaHCO3 飽和水溶液。將水相用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到粗殘餘物，將其藉由矽膠層析，繼而藉由製備型逆相HPLC純化以得到所要胺(170.2 mg，0.358 mmol)。將4 N HCl-二噁烷(3 mL)添加至胺於甲苯(3 mL)中之溶液中。在減壓下濃縮得到所要呈白色物質狀之實例10 (鹽酸鹽)：ES-MS: M+H=475:C t Ret =2.87 min。
中間物10.1
在室溫下在N2 中將EDCI.HCl(130 mg，0.57 mmol)及HOAt(100 mg，0.73 mmol)添加至中間物10.2 (174.5 mg，0.39 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液中。將反應混合物在 同一溫度下攪拌數分鐘。隨後，在0℃下添加中間物1.7 (117 mg，0.64 mmol)及三乙胺(0.19 mL，1.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且隨後將H2 O添加至反應混合物中。將水相用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到粗殘餘物，將其藉由矽膠層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物10.1 ;ES-MS: M=575; HPLC:C t Ret =3.90 min。
中間物10.2
在0℃下將LiOH水溶液(40.7 mg，0.97 mmol於H2 O(7 mL)中)緩慢添加至中間物10.3 (180 mg，0.39 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中。將所得溶液在同一溫度下攪拌25 min。將反應混合物用H2 O稀釋且隨後用Et2 O洗滌。將水相用KHSO4 飽和水溶液酸化且隨後用Et2 O萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到呈白色非晶形物質狀之中間物10.2 ;ES-MS: M=448; HPLC:C t Ret =3.00 min。
中間物10.3
在0℃下在N2 中將1-氯-N ,N ,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.1 mL，0.76 mmol)添加至(3R ,4S ,5S )-起始物質-G (200 mg，0.65 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中。將溶液在同一溫度下攪拌60 min。隨後，在0℃下添加中間物1.4 (229 mg，1.3 mmol)。將所得溶液溫至室溫且攪拌20 min，隨後添加H2 O且使混合物用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到粗殘餘物，將其藉由矽膠層析純化以得到中間物10.3 。ES-MS: M=462; HPLC:C t Ret =3.66 min。
實例11
類似於實例1 之製備，實例11 係藉由中間物11.1 之去保護作用來合成。實例11: ES-MS: M+H=461:c t Ret =3.80 min。
中間物11.1
類似於中間物1.1 之製備，中間物11.1 係藉由中間物10.2 與中間物7.2 之偶合反應來合成。中間物11.1: ES-MS: M+H=561:c t Ret =4.14 min。
實例12
在0℃下在N2 中將中間物12.1 (9.3 mg，0.015 mmol)於4 N HCl-二噁烷(1 mL)中之溶液攪拌15 min。隨後，將溶液溫至室溫且在室溫下攪拌20 min。將混合物在減壓下濃縮以得到呈白色非晶形物質狀之實例12 。ES-MS: M+H=505:c t Ret =2.94 min。
中間物12.1
在0℃下在N2 中將EDCI.HCl(33.0 mg，0.21 mmol)及HOAt(29.0 mg，0.21 mmol)添加至中間物12.2 (63 mg，0.13 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌5 min之後，將中間物1.7 (38.0 mg，0.21 mmol)及Et3 N(0.06 mL，0.42 mmol)添加至反應混合物中。將所得溶液溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。將反應用H2 O中止且用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機萃取物用H2 O及鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物12.1 。ES-MS: M+H=605; HPLC:c t Ret =3.93 min。
中間物12.2
在0℃下將0.4 M LiOH溶液(1.0 mL，0.41 mmol)添加至中間物12.3 (68 mg，0.14 mmol)於無水THF(1 mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將反應用KHSO4 飽和水溶液(1 mL)中止且用EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥後，在減壓下濃縮得到呈固體狀之中間物12.2 。將此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。ES-MS: M+H=478:A t Ret =2.77 min。
中間物12.3
在N2 中將在冰浴中冷卻之(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺(0.06 ml，0.66 mmol)添加至(3R ,4S ,5S )-起始物質-G (132 mg，0.44 mmol)於無水CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌5 min之後，將反應溫至室溫且再攪拌20 min。將反應混合物在減壓下濃縮以得到(3R ,4R ,5S )-5-氯羰基-4-羥基-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。將此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。在0℃下將醯基氯於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液逐滴添加至中間物12.4 (90 mg，0.44 mmol)及Et3 N(0.18 mL，1.32 mmol)於無水CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌2 h。將混合物用NaHCO3 飽和水溶液(3 mL)中止、用水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析純化以得到呈油狀物之中間物12.3 。ES-MS: M+H=492:A t Ret =3.10 min。
中間物12.4
將於無水MeOH(2 mL)中之中間物1.5 (100 mg，0.52 mmol)及CAN(123.4 mg，0.21 mmol)置放於5 mL玻璃微波容器中。在微波輻射下使用Biotage Initiator 60 EXP 將反應在100℃下加熱15 min。移除溶劑且將殘餘物用NaHCO3 飽和水溶液、水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析純化以得到呈白色固體物質狀之中間物12.4 。ES-MS: M+H=207:c t Ret =3.02 min。
實例13
在室溫下在N2 中將中間物13.1 (107 mg，0.177 mmol)於二噁烷中之4 N HCl(3 mL)中之溶液攪拌40 min。在減壓下濃縮得到粗鹽酸鹽。將粗物質藉由製備型逆相HPLC純化以得到呈白色物質狀之實例13 :ES-MS: M+H=505:C tRet =2.63 min。
中間物13.1
在室溫下在N2 中將EDCI.HCl(83 mg，0.363 mmol)及HOAt(60.9 mg，0.447 mmol)添加至中間物13.2 (122.7 mg，0.257 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中。將反應混合物在同一溫度下攪拌數分鐘。隨後，在室溫下添加中間物1.7 (69 mg，0.38 mmol)及三乙胺(0.11 mL，0.82 mmol)。將所得溶液在同一溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮得到粗殘餘物，將其藉由矽膠層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物13.1 ;ES-MS: M=605;HPLC:C t Ret =3.39 min。
中間物13.2
在0℃下將LiOH水溶液(27.65 mg，0.659 mmol於H2 O(10 mL)中)緩慢添加至中間物13.3 (168 mg，0.34 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。將所得溶液在同一溫度下攪拌40 min。將反應混合物用H2 O稀釋且隨後用Et2 O洗滌。將水相用KHSO4 飽和水溶液酸化且用Et2 O萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到呈白色非晶形物質狀之中間物13.2 ;ES-MS: M=478; HPLC:B t Ret =1.61 min。
中間物13.3
在0℃下在N2 中將1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.22 mL，1.65 mmol)添加至(3R ,4S ,5S )-起始物質-G (499.7 mg，1.647 mmol)於CH2 Cl2 (33 mL)中之溶液中。將溶液在同一溫度下攪拌60 min。隨後，在0℃下添加中間物4.4 (683.3 mg，3.3 mmol)。將所得溶液溫至室溫且攪拌60 min。隨後，將混合物用H2 O稀釋且用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到粗殘餘物，將其藉由矽膠層析純化以得到中間物13.3 。ES-MS: M=492; HPLC:C t Ret =2.96 min。
實例14
在室溫下在N2 中將中間物14.1 (65 mg，0.107 mmol)於二噁烷中之4 N HCl(2 mL)中之溶液攪拌40 min。在減壓下濃縮得到粗鹽酸鹽。將粗物質藉由製備型逆相HPLC純化以得到呈白色物質狀之實例14 :ES-MS: M+H=505:C t Ret =2.79 min。
中間物14.1
在室溫下在N2 中將EDCI.HCl(90 mg，0.471 mmol)及HOAt(64 mg，0.447 mmol)添加至中間物14.2 (150 mg，0.314 mmol)於CH2 Cl2 (1 mL)中之溶液中。將反應混合物在同一溫度下攪拌數分鐘。隨後，在室溫下添加中間物1.7 (69 mg，0.38 mmol)及三乙胺(0.066 mL，0.471 mmol)。將所得溶液在同一溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮得到粗殘餘物，將其藉由矽膠層析純化以得到呈白色非晶形物質狀之中間物14.1 ;ES-MS: M=605;HPLC:C t Ret =3.56 min。
中間物14.2
在0℃下將LiOH水溶液(84 mg，2.10 mmol於H2 O(10 mL)中)緩慢添加至中間物14.3 (500 mg，1.02 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。將所得溶液在同一溫度下攪拌40 min。將反應混合物用H2 O稀釋且隨後用Et2 O洗滌。將水相用KHSO4 飽和水溶液酸化且用Et2 O萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到呈白色非晶形物質狀之中間物14.2 ;ES-MS: M=478; HPLC:C t Ret =2.79 min。
中間物14.3
在0℃下在N2 中將1-氯-N ,N ,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.523 mL，3.95 mmol)添加至(3R ,4S ,5S )-起始物質-G (1 g，3.3 mmol)於CH2 Cl2 (33 mL)中之溶液中。將溶液在同一溫度下攪拌60 min。隨後，在0℃下添加中間物8.2 (817 mg，3.95 mmol)及Et3 N(0.552 mL，3.95 mmol)。將所得溶液溫至室溫且攪拌60 min。隨後，將混合物用H2 O稀釋且用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到粗殘餘物，將其藉由矽膠層析純化以得到中間物14.3 。ES-MS: M=492; HPLC:C t Ret =3.01 min。
實例15
在室溫下在N2 中將中間物15.1 (15.1 mg，0.023 mmol)於二噁烷中之4 N HCl(3 mL)中之溶液攪拌30 min。在減壓下濃縮得到呈白色物質狀之實例15 :ES-MS: M+H=565:C t Ret =4.30 min。
中間物15.1
在室溫下使H2 氣體流入中間物15.2 (22 mg，0.029 mmol)及10% Pd-C(1 mg)於MeOH(2 mL)中之黑色懸浮液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮且用矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化得到中間物15.1 (15.1 mg，0.023 mmol，78%)。ESI-MS (M+H): 665, HPLC:C t Ret =4.57 min。
中間物15.2
在室溫下將EDCI.HCl(16 mg，0.083 mmol)、HOAt(11.3 mg，0.083 mmol)及Et3 N(9.3 μL，0.067 mmol)添加至中間物15.3 (34.9 mg)及中間物1.7 (12.1 mg，0.067 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中；隨後將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水之後，將混合物用CH2 Cl2 萃取。將有機層乾燥且在減壓下濃縮且用矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化以得到中間物15.2 (22 mg，0.029 mmol);ES-MS: M+ =755:B t Ret =2.54 min。
中間物15.3
在0℃下將LiOH．H2 O(6.8 mg，0.29 mmol)添加至中間物15.4 (36.6 mg)於THF/H2 O(3/3 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌30 min之後，將反應用5% KHSO4 水溶液中止，且將混合物用Et2 O萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮得到中間物15.3 (34.9 mg);ESI-MS (M+H): 628, HPLC:C t Ret =4.66 min。
中間物15.4
在室溫下在N2 中將1-氯-N ,N -2-三甲基-1-丙烯基胺(55.7 μL，0.42 mmol)添加至(3R ,4S ,5S )-起始物質-G (100 mg，0.33 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌30 min。隨後在0℃下添加於CH2 Cl2 (2 mL)中之中間物15.5 (100 mg，0.28 mmol)及三甲胺(62.6 μL，0.45 mmol)。將所得溶液溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。添加水及1 N HCl。將水相用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮且用製備型TLC(己烷/EtOAc)純化得到中間物15.4 (36.6 mg);ESI-MS (M+H): 642, HPLC:B t Ret =2.39 min。
中間物15.5
在0℃下將三乙基矽烷(3.4 mL，21.1 mmol)及TFA(3.3 mL，43.0 mmol)添加至中間物15.6 (801.1 mg，2.15 mmol)於CH2 Cl2 (3.5 mL)中之溶液中，隨後將混合物在40℃下攪拌3小時。將大部分溶劑在真空中濃縮之後，將殘餘物用EtOAc稀釋，用1 N NaOH水溶液中和且將混合物用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥、在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化以得到中間物15.5 (651 mg，1.83 mmol，85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.76 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 5H), 5.81 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.41 (brs, 1H), 4.08 (dd,J =6.6, 6.0 Hz, 2H), 3.67 (dd,J =6.1, 6.0 Hz, 2H), 3.04 (dd,J =6.6, 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.11(五重峰，J =6.0 Hz, 2H),1.87(五重峰，J =6.6 Hz, 1H),1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); ESI-MS (M+H): 357, HPLC:C t Ret =3.60 min。
中間物15.6
在0℃下將於THF中之1 M MeMgBr(15.9 mL，15.4 mmol)添加至中間物15.7 (1.28 g，3.1 mmol)於THF(16 mL)中之溶液中。在同一溫度下攪拌1小時之後，將混合物溫至室溫 且在室溫下攪拌隔夜。添加水及NaHCO3 飽和水溶液之後，將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥、在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化以得到中間物15.6 (1.06 g，2.8 mmol，92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.91 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 5H), 5.86 (s, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.18 (dd,J =6.1, 6 Hz, 2H), 3.72 (brs, 1H), 3.66 (dd,J =6.1, 6 Hz, 2H), 3.05 (dd,J =6.5, 6 Hz, 2H), 2.14(五重峰，J =6.0 Hz, 2H),1.87(五重峰，J =6.5 Hz, 1H),1.56 (s, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); ESI-MS (M+): 372, HPLC:C t Ret =3.12 min。
中間物15.7
在室溫下將K2 CO3 (856 mg，6.2 mmol)及異丁基胺(604 μL，6.2 mmol)添加至中間物15.8 (1.56 g，4.1 mmol)於NMP(42 mL)中之溶液中且將混合物在110℃下攪拌隔夜。添加水之後，將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥、在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化以得到中間物15.7 (1.3 g，3.1 mmol，75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.60 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 5.77 (s, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (dd,J =6.1, 6.0 Hz, 2H), 4.00 (d,J =6.6 Hz, 2H), 3.71 (dd,J =6.1, 5.5 Hz, 2H), 3.09 (dd,J =6.6, 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); ESI-MS (M+): 414, HPLC:C t Ret ==3.59 min。
中間物15.8
將上述粗中間物15.9 (10.4 mmol)溶解於NMP(52 mL)中。將K2 CO3 (4.32 g，31.2 mmol)及異丁基碘(1.8 mL，15.6 mmol)添加至該溶液中且將混合物在80℃下攪拌1小時。添加水之後，將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥、在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化以得到中間物15.8 (3.1 g，8.2 mmol，79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.71 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (t,J =6.0 Hz, 2H), 4.06 (d,J =7.0 Hz, 2H), 3.68 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); ESI-MS (M+): 377, HPLC:B t Ret =2.31 min。
中間物15.9
將4,6-二氯菸鹼酸(2 g，10.4 mmol)溶解於THF(20 mL)中。在0℃下將溶液添加至NaH(1.04 g，26.0 mmol)及3-苄氧基-1-丙醇(4.1 mL，26.0 mmol)於THF(80 mL)中之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。添加水之後，將混合物用1 N HCl酸化且隨後用EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥、在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化以得到呈3-苄氧基-1-丙醇混合物狀之中間物15.9 。ESI-MS (M+): 321, HPLC:B t Ret =1.82 min。
實例16
在室溫下在N2 中將中間物16.1 (65 mg，0.116 mmol)於二噁烷中之4 N HCl(2 mL)中之溶液攪拌2 h。在減壓下濃縮得到呈白色物質狀之實例16 :ES-MS:M+H=461:C t Ret =3.80 min。
中間物16.1
在室溫下將EDCI．HCl(54 mg，0.281 mmol)、HOAt(38 mg，0.281 mmol)及Et3 N(28 mg，0.281 mmol)添加至中間物10.2 (80 mg，0.179 mmol)及中間物7.2 (36 mg，0.215 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中，隨後將混合物在同一溫度下攪拌2 h。將反應藉由H2 O(10 mL)中止且用EtOAc(50 mL)萃取。將有機萃取物用5% NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈無色非晶形狀之Boc中間物(65 mg，0.116 mmol，65%);ES-MS: M+H=561, HPLC:c t Ret =4.64 min。
實例17
在室溫下在N2 中將中間物17.1 (66 mg，0.109 mmol)溶解於4 N HCl-二噁烷(0.5 mL)中。攪拌15 min之後，在減壓 下濃縮得到粗鹽。隨後，添加NaHCO3 飽和水溶液。將有機相用CH2 Cl2 萃取、經Na2 SO4 乾燥。過濾且在減壓下濃縮得到粗物質。將粗物質藉由矽膠層析純化以得到43%之實例17 (游離鹼)(23.45 mg，0.0466 mmol)。ES-MS: M+H=503, A t ret =2.10 min。
中間物17.1
在室溫下在N2 中將EDCI．HCl(60 mg，0.26 mmol)及HOAt(49 mg，0.36 mmol)添加至中間物13.2 (91.6 mg，0.192 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之溶液中。在彼溫度下攪拌數分鐘之後，添加溶解於CH2 Cl2 (3 mL)中之中間物17.2 (34.3 mg，0.19 mmol)及Et3 N(0.133 ml，0.96 mmol)。將所得溶液在彼溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮得到粗物質。藉由矽膠層析純化得到57%產率之中間物17.1 (66.0 mg，0.109 mmol)。ES-MS: M+H=603,c t ret =3.21 min。
中間物17.2
在N2 中將中間物17.3 (46.8 mg，0.192 mmol)溶解於4 N HCl-二噁烷(1 mL)中。在室溫下攪拌30 min之後，在減壓下濃縮得到99%之中間物17.2 (34.3 mg，0.19 mmol)。ES-MS: M+H=144,c t ret =1.21 min。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.27 (br, 2H), 7.90-7.55 (br, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (brd,J =6.04 Hz, 2H), 3.13-3.00 (br, 1H), 2.40-2.00 (br, 3H), 1.88 (brd,J =13.12 Hz, 2 H), 1.70-1.40 (br, 2H), 1.18-0.99 (br, 2H)。
中間物17.3
在0℃下在N2 中將氫化鈉(19.5 mg於60 wt%礦物油中，0.488 mmol)及甲基碘(30.3 μL，0.488 mmol)添加至中間物17.4 (112.1 mg，0.488 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中。將溶液溫至室溫。在彼溫度下攪拌隔夜之後，添加H2 O及KHSO4 飽和水溶液。將有機相用乙酸乙酯萃取、經Na2 SO4 乾燥。過濾且在減壓下濃縮得到粗物質。藉由矽膠層析純化得到39%產率之所要中間物17.3 (46.8 mg，0.19 mmol)。ES-MS: M+H=244,c t ret =1.92 min。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 4.40-4.30 (m, 1H), 3.37 (br, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (d,J =6.56 Hz, 2H), 2.02 (d,J =9.56 Hz, 2H), 1.81 (d,J =11.6 Hz, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.13-0.98 (m, 4H)。
中間物17.4
在0℃下在N2 中將Et3 N(0.17 mL，1.23 mmol)及氯甲酸異丁酯(0.106 mL，0.82 mmol)添加至市售順-4-第三丁氧基羰基胺基-環己烷甲酸(200 mg，0.82 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中。在彼溫度下攪拌30 min之後，過濾且在減壓下濃縮得到酸酐。
在0℃下在N2 中將NaBH4 (170 mg，4.49 mmol)添加至粗物質於MeOH(5 mL)中之溶液中。在彼溫度下攪拌40 min之後，將KHSO4 飽和水溶液添加至溶液中。將有機相用CH2 Cl2 萃取、經Na2 SO4 乾燥。過濾且在減壓下濃縮得到粗物質。藉由矽膠層析純化得到99%產率之中間物17.4 (185.3 mg，0.808 mmol)。ES-MS: M+H=230,c t ret =1.62 min。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 4.38 (br, 1H), 3.45 (br, 2H), 3.38 (br, 1H), 2.04 (d,J =9.12 Hz, 2H), 1.83 (d,J =10.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (dd,J =7.32, 7.08 Hz, 1H), 1.15-0.99 (m, 4H)。
實例18
在室溫下將中間物18.1 形式(180 mg，0.305 mmol)與於二噁烷中之HCl(4 M溶液，2 mL)之混合物攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮以得到呈無色非晶形狀之實例18 (170 mg);ES-MS: M+H=491, HPLC:c t Ret =2.46 min。
中間物18.1
在室溫下將EDCI．HCl(120 mg，0.628 mmol)、HOAt(85 mg，0.628 mmol)及Et3 N(64 mg，0.628 mmol)添加至中間物14.2 (200 mg，0.419 mmol)及中間物7.2 (105 mg，0.628 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中，隨後將混合物在同一溫度下攪拌2 h。將反應藉由H2 O(50 mL)中止且用EtOAc(100 mL)萃取。將有機萃取物用5% NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。將有機相在真空中濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由SiO2 管柱層析純化以得到呈無色非晶形狀之中間物18.1 (180 mg，0.305 mmol，73%);ES-MS: M+H=591, HPLC:c t Ret =3.37 min。
生物測試
腎素抑制活性係藉由如上文條目2)中所概述之方法活體外評定。
式I之代表性化合物之結果
等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文所述特定程序之眾多等效物。認為該等等效物係在本發明之範疇內且由以下申請專利範圍所涵蓋。可選擇彼等專利、申請案及其他文獻之適當要素、製程及方法用於本發明及其實施例。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物： 其中：R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1-7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基或C1 -C7 烷氧基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；R4為氫或羥基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽，其限制條件為排除其中R1為甲基或異丙基，R2為3-甲氧基丙氧基，R3為環丙基，R4為氫且R5為2-甲基丙基之式I化合物。
  2. 如請求項1之化合物，其具有根據式II之結構： 其中：R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由 羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1-7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基或C1 -C7 烷氧基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其具有根據式III之結構： R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1 -7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基或C1 -C7 烷氧基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽。
  4. 如請求項1或3之化合物，其具有根據式III'之結構： R1為C1-7 烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由羥基、鹵基及C1 -C7 烷氧基組成之群的取代基取代；R2為氫、C1-7 烷基、C1 -C7 烷氧基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 -C7 烷氧基或C1 -C7 烷氧基-C1 -C7 烷氧基；R3為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；且R5為C1-7 烷基或C3-8 環烷基；或其鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為C1-7 烷基，該C1-7 烷基係視情況經C1 -C7 烷氧基取代。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為氫或C1 -C7 烷氧基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為分支鏈C4-6 烷基或環丙基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5為C1-4 烷基或環己基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其係分別選自以下各式之化合物： 其係如下表中所示： 或其鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係分別選自以下各式之化合物： 其係如下表中所示： 或其鹽。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其係用以診斷性或治療性處理溫血動物。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其係用以治療與腎素活性相關之疾病。
  13. 如請求項12之化合物或其鹽，其中該疾病為高血壓。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽的用途，其係用以製造用於治療與腎素活性相關之疾病之醫藥組合物。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病為高血壓。
  16. 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑物質。
  17. 一種製造如請求項1至13中任一項之化合物的方法，該方法包含：使式IV化合物： 其中PG為保護基且R4及R5係如請求項1至10中任一項所定義或為其活化衍生物，與式V化合物反應： 其中R1、R2及R3係如請求項1至10中任一項所定義；或使VI化合物： 其中PG為保護基且R1、R2、R3及R4係如請求項1至10中任一項所定義或為其活化衍生物，與式VII化合物反應： 其中R5係如請求項1至10中任一項所定義；且，若需要，則在以上所提及之任一或多種製程之後，使可獲得之式I化合物或其經保護形式轉化為不同之式I化合物，使可獲得之式I化合物之鹽轉化為游離化合物或不同鹽，使可獲得之式I之游離化合物轉化為其鹽，且/或將可獲得之式I化合物之異構體的混合物分離為個別異構體；其中在任何起始物質中，除所提及之特定保護基以外，可存在其他保護基，且在適當階段移除任何保護基 或結合樹脂，以獲得相應之該式I化合物或其鹽。
  18. 一種製造如請求項1至13中任一項之化合物的方法，該方法包含使式VIII化合物： 其中PG為保護基，與醇R6OH在對掌性胺催化劑存在下反應，其中R6為未經取代之C1 -C4 烷基或C2 -C4 烯基。
  19. 一種製造如請求項1至13中任一項之化合物的方法，該方法包含：使式(IXa)之化合物： 其中PG為保護基，R4係如請求項1至10中任一項所定義且R6為未經取代之C1 -C4 烷基或C2 -C4 烯基，或其活化衍生物，與式V化合物反應： 其中R1、R2及R3係如請求項1至10中任一項所定義；以獲得式Xa之醯胺： 水解其酯部分，以獲得式XIa化合物： 該化合物或其活化衍生物再與式VII化合物反應： 其中R5係如請求項1至10中任一項所定義，以獲得式XII化合物： 且，若需要，則在以上所提及之任一或多種製程之後，使可獲得之式I化合物或其經保護形式轉化為不同之式I化合物，使可獲得之式I化合物之鹽轉化為游離化合 物或不同鹽，使可獲得之式I之游離化合物轉化為其鹽，且/或將可獲得之式I化合物之異構體的混合物分離為個別異構體；其中在任何起始物質中，除所提及之特定保護基以外，可存在其他保護基，且在適當階段移除任何保護基或結合樹脂，以獲得相應之該式I化合物或其鹽。
  20. 一種製造如請求項1至13中任一項之化合物的方法，該方法包含：使式(IXb)之化合物： 其中PG為保護基，R4係如請求項1至10中任一項所定義且R6為未經取代之C1 -C4 烷基或C2 -C4 烯基或其活化衍生物，與式VII化合物反應： 其中R5係如請求項中1至10中任一項所定義，以獲得式Xb之醯胺： 水解其酯部分，以獲得式XIb之化合物： 該化合物或其活化衍生物再與式V化合物反應： 其中R1、R2及R3係如請求項1至10中任一項所定義，以獲得式XII化合物： 且，若需要，則在以上所提及之任一或多種製程之後，使可獲得之式I化合物或其經保護形式轉化為不同之式I化合物，使可獲得之式I化合物之鹽轉化為游離化合物或不同鹽，使可獲得之式I之游離化合物轉化為其鹽，且/或將可獲得之式I化合物之異構體的混合物分離為個 別異構體；其中在任何起始物質中，除所提及之特定保護基以外，可存在其他保護基，且在適當階段移除任何保護基或結合樹脂，以獲得相應之該式I化合物或其鹽。
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