JP2009525304A - α，β−不飽和化合物からのアルコールの立体選択的製造方法 - Google Patents

α，β−不飽和化合物からのアルコールの立体選択的製造方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｖ）の化合物を中間体として用いる、式（Ｉ）のアルコールの合成方法。

Description

本発明は、（ＲまたはＳ）−２−アルキル−３−ヘテロシクリル−１−プロパノールの製造の立体選択的方法およびそのプロセス段階で得られる新規中間体に関する。
ＷＯ２００５／０９０３０５Ａ１は、レニン阻害特性を示し、医薬組成物中の血圧降下剤として使用できるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−（ヘテロシクリル）アルカンカルボキサミドを開示している。その中に開示されている製造方法は、鍵工程として、ヘテロシクリル金属体のアルデヒドへのカップリングを経て進行するものであるが、特に、いくつかの場合に収率が不満足である点で、工業的製法には適切ではない。
新規な方法において、出発原料は、２，７−ジアルキル−８−ヘテロシクリル−４−オクテノイルアミドであり、その二重結合は、同時に、５位でハロゲン化され、４位でラクトン化を伴ってヒドロキシル化され、次いで、ハロゲンはアジドで置換され、ラクトンはアミド化され、次いで、アジドはアミノ基に変換される。所望のアルカンカルボキシイミドは、この新規な方法で、明らかにより高い全収率で得られる。ハロラクトン化、アジド化およびアジドの還元は、Journal of Organic Chemistry, Vol. 54 (1989), 1178-1185頁中で、P. Heroldにより記載された方法に従って実施される。
２，７−ジアルキル−８−ヘテロシクリル−４−オクテノイルアミドは、例えば、式Ａ：
Figure 2009525304
（式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表し、Ｒ'4は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルであり、Ｒ'5は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'6は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表すかあるいはＲ'5およびＲ'6は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルで場合により置換されている、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、さらにＲ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかを示し、（Ｒ）立体配置が好ましい）
に相当しうる。
式Ａの化合物は、式Ｂ：
Figure 2009525304
の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下に、式Ｃ：
Figure 2009525304
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ'1〜Ｒ'４、Ｒ'5およびＲ'6は、上記の意味を有し、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、さらにＲ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかを示し、（Ｒ）立体配置が好ましい）
の化合物と反応させることにより得ることができる。ＹおよびＺは、好ましくはＢｒまたはＣｌを表し、特に好ましくはＣｌを表す。
式Ｃの化合物は、対応するカルボキシレート、カルボキサミドまたはカルボン酸ハロゲン化物のアミド化により製造することができる。トリアルキルアルミニウムまたはジアルキルアルミニウムハライド、例えば、トリメチルアルミニウムまたはジメチルアルミニウムクロリドの存在下、カルボキシレートとアミンからのカルボキサミドの生成は、Organic Syntheses, 59, 49-53頁(1980)中でS. M. Weinrebにより記載されている。カルボキシレートは、強塩基、例えば、アルカリ金属アミドの存在下、トランス−１，３−ジハロプロパン（例えば、トランス−１，３−ジクロロプロパン）と適切なカルボキシレートとの反応により得ることができる。
式Ｂの化合物の立体選択的な合成は、未だ知られていない。ここに、驚くことに、２−アルキル−３−ヘテロシクリル−１−プロパノール（ＯＨの意味でのＹを有する式Ｂの化合物；以後、式Ｉの化合物として記載される）は、４または５プロセス段階のみで、高収率で立体特異的に製造することができ；ＷＯ０２／０２４８７Ａ１に記載の方法と同様に、適切に置換されている場合には、不飽和ヘテロシクリルアルデヒドは、カルボキシレートと縮合され、２−アルキル−３−ヒドロキシ−３−（ヘテロシクリル）カルボキシレートを与え、ジアステレオマー生成物が高収率で得られることが見出された。驚くことに、得られたジアステレオマーは、２−アルキル−３−ヒドロキシ−３−（ヘテロシクリル）カルボキシレートの場合には、そのヒドロキシル基を脱離基に変換し、次いで塩基で誘起される脱離を行った後、（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリレートが高い立体選択性で生成するので、分離しないことが有利であることが見出された。（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリレートは、プロセスの重要な中間体である。これらの（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリレートを出発して、２−アルキル−３−ヘテロシクリル−１−プロパノールは、３種の変形プロセスにより得ることができる：
１）粗３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリル酸から、ケン化および結晶化ののち、（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリル酸のみが高収率で得られる。（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリル酸は、特定の触媒の存在下、水素化されて、実質的に鏡像異性体的に純粋な２−アルキル−３−ヘテロシクリル−１−プロピオン酸を与え、これは、還元により、式Ｉの２−アルキル−３−ヘテロシクリル−１−プロパノールに変換することができる。
２）粗３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリル酸から、ケン化および結晶化ののち、（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリル酸のみが高収率で得られる。（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリル酸は還元すると、アリルアルコールを与え；得られたアリルアルコールは、次いで、特定の触媒の存在下に水素化すると、実質的に鏡像異性体的に純粋な式Ｉの２−アルキル−３−ヘテロシクリル−１−プロパノールを与えることができる。
３）（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリレートは還元すると、アリルアルコールを与えることができる。得られたアリルアルコールは、次いで、特定の触媒の存在下、水素化すると、実質的に鏡像異性体的に純粋な式Ｉの２−アルキル−３−ヘテロシクリル−１−プロパノールを与えることができる。
変形プロセス１）および２）において、（Ｅ）−３−ヘテロシクリル−２−アルキルアクリル酸までのすべてのプロセス工程は、中間体を精製することなく、有利に実施され、このことは、工業的規模での製造に著しい利点を示す（例えば、コスト削減）。変形プロセス３）は、１プロセス段階短く、このことは、同様に、工業的規模での製造に有利である。
このようにして得られた、下記の式Ｉの２−アルキル−３−ヘテロシクリル−１−プロパノールは、次いで、それ自体公知の方法、例えば、Tetrahedron Letters, Vol. 41 (2000), 10085-10089頁中で、J. Maibaumにより記載された方法に従って、ハロゲン化することにより、式Ｂの化合物に変換することができる。
本発明の主題は、式Ｉ：
Figure 2009525304
（式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している、不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表し、さらにＲ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかを示し、（Ｒ）立体配置が好ましい）
の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
Figure 2009525304
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ'1、およびＲ'2は、上記の意味を有する）
の化合物を、式ＩＩＩ：
Figure 2009525304
（式中、Ｒ'3は上記の意味を有する）
の化合物と反応させて、式ＩＶ：
Figure 2009525304
（式中、Ｒ'7は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである）
のジアステレオマー混合物を得、
ｂ）式ＩＶのジアステレオマー混合物のＯＨ基を脱離基に変換し、その脱離基を、強塩基の存在下、除去脱離して、式Ｖ：
Figure 2009525304
のアクリレートを得ることを特徴とする方法である。
変形プロセス１
この変形プロセスは、
１ｃ）式Ｖのアクリレートを、ケン化により変換して、式ＶＩ：
Figure 2009525304
の化合物を得、
１ｄ）式ＶＩの酸を、水素ならびに、キラルな二座配位子が結合している、ルテニウム、ロジウムおよびイリジウムよりなる群からの金属を含む、不斉水素化触媒としての、触媒量の金属錯体の存在下、水素化して、式ＶＩＩ：
Figure 2009525304
の化合物を得、さらに
１ｅ）式ＶＩＩの酸を還元して、式Ｉの化合物を得る
ことを特徴とする。
変形プロセス２
この変形プロセスは、
２ｃ）式Ｖのアクリレートを、ケン化により変換して、式ＶＩ：
Figure 2009525304
の化合物を得、
２ｄ）式ＶＩの酸を還元して、式ＶＩＩＩ：
Figure 2009525304
の化合物を得、さらに
２ｅ）式ＶＩＩＩのアルコールを、水素ならびに、キラルな二座配位子が結合している、ルテニウム、ロジウムおよびイリジウムよりなる群からの金属を含む、不斉水素化触媒としての、触媒量の金属錯体の存在下、水素化して、式Ｉの化合物を得る
ことを特徴とする。
変形プロセス３：
この変形プロセスは、
３ｃ）式Ｖのアクリレートを還元して、式ＶＩＩＩ：
Figure 2009525304
の化合物を得、さらに
３ｄ）式ＶＩＩＩのアルコールを、水素ならびに、キラルな二座配位子が結合している、ルテニウム、ロジウムおよびイリジウムよりなる群からの金属を含む、不斉水素化触媒としての、触媒量の金属錯体の存在下、水素化して、式Ｉの化合物を得る
ことを特徴とする。
Ｒ'1およびＲ'2は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルとして、直鎖状または分岐状であることができ、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
Ｒ'1およびＲ'2は、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルとして、直鎖状または分岐状であることができ、好ましくは、１〜４個、特に好ましくは、１または２個の炭素原子を含む。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。
Ｒ'1およびＲ'2は、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシとして、直鎖状または分岐状であることができ、好ましくは、１〜４個、特に好ましくは、１または２個の炭素原子を含む。例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシである。
Ｒ'1およびＲ'2は、ハロゲンとして、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルおよびポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ中のハロを含めて、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し、ＦおよびＣｌが好ましい。
Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'5は、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシとして、直鎖状または分岐状であることができ、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシ、ペントキシならびにヘキソキシである。
Ｒ'1およびＲ'2は、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルとして、直鎖状または分岐状であることができる。アルコキシ基は、好ましくは、１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を含み、アルキル基は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。例は、メトキシメチル、１−メトキシエタ−２−イル、１−メトキシプロパ−３−イル、１−メトキシブタ−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエタ−２−イル、１−エトキシプロパ−３−イル、１−エトキシブタ−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、１−プロポキシエタ−２−イル、および１−ブトキシエタ−２−イルである。
Ｒ'1およびＲ'2は、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシとして、直鎖状または分岐状であることができる。一方のアルコキシ基は、好ましくは、１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を含み、他方のアルコキシ基は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、４−メトキシブトキシ、メトキシペントキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、４−エトキシブトキシ、エトキシペントキシ、エトキシヘキソキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、２−プロポキシエトキシおよび２−ブトキシエトキシである。
好ましい実施態様において、Ｒ'1は、メトキシ−またはエトキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、Ｒ'2は、好ましくは、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。Ｒ'1が３−メトキシプロピルまたは４−メトキシブチルであり、Ｒ'2がメチルまたはメトキシである式Ｉの化合物が、特に非常に好ましい。
Ｒ'3、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルとして、直鎖状または分岐状であることができ、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。好ましい実施態様において、式Ｉの化合物において、Ｒ'3は、イソプロピルを表し、Ｒ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置を示す。
Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している不飽和の二環性ヘテロシクリルとして、１〜４個の窒素原子および／または１個または２個の硫黄原子もしくは酸素原子を有する不飽和の二環性ヘテロシクリル基を含むことができ、１個または２個の窒素原子を有する基が好ましい。好ましい二環は、５員および／または６員環の各々の場合である。Ｈｅｔの例は、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１Ｈ−ピロリジニル、フタラジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、インダゾリルまたはベンゾフラニルである。Ｈｅｔは、特に好ましくは、１Ｈ−インドール−６−イルまたは１Ｈ−インダゾール−６−イルを表す。
特に好ましいものは、Ｒ'1およびＲ'2で置換されているＨｅｔが、１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルまたは１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルであり、Ｒ'3が、イソプロピルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ'7は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表しうる。
Ｒ'7は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、特に好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し；いくつかの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである。
プロセス段階ａ）で使用される式ＩＩおよびＩＩＩの出発原料は、公知であるか、あるいは公知の方法と同様にして製造することができる。式ＩＩの化合物は、ＷＯ２００５／０９０３０５Ａ１に開示される不飽和の二環性ヘテロシクリルブロミドから、ハロゲン／金属交換およびその後のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応を通して、それ自体公知の方法で製造される。プロセス段階ａ）の反応は、有利には、低温で、例えば、−４０〜０℃で、少なくとも当量の強塩基の存在下、実施される。反応は、さらに、望ましくは、溶媒中実施され、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが特に適切である。適切な強塩基は、特に、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ金属二級アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミドである。
式ＩＶの２種のジアステレオマーの混合物は、実質的に定量的な収率で得られる。ジアステレオマー混合物は、有利には、次のプロセス段階に、精製せずに使用される。
プロセス段階ｂ）での、ＯＨ基の脱離基への変換は、それ自体公知である。カルボン酸もしくはスルホン酸またはそれらの酸塩化物もしくは無水物との反応（アシル化）が、特に適切である。カルボン酸またはスルホン酸のいくつかの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸およびトリフルオロメチルスルホン酸である。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に無水酢酸を使用することが特に価値があることが証明されている。脱離は、望ましくは、強塩基の存在下に実施され、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムtert−ブトキシドが特に適切である。溶媒、例えば、エーテルの存在がすすめられる。反応は、低温、例えば、０℃〜４０℃で有利に実施される。脱離反応は、プロセス段階ａ）の反応混合物中で、直接に、有利に実施される。脱離は、驚くことに、式Ｖのアクリレートの所望のＥ異性体を選択的にもたらす。
プロセス段階１ｃ）および２ｃ）での式Ｖのアクリレートのケン化は、脱離（プロセス段階ｂ））の完了に到達したのち、および溶媒の濃縮後、例えば、水酸化カリウム溶液を添加し、８０℃〜１００℃の間の温度で撹拌することにより、直接に、有利に実施される。得られた式ＶＩの酸は、高度に結晶性であり、従って、抽出および結晶化により、大きな損失なしに、簡単な方法で単離することができる。収率は、６０％より大きい。驚くことに、所望のＥ異性体が、もっぱら得られる。
均一な不斉水素化触媒での、式ＶＩのα，β−不飽和カルボン酸のプロセス段階１ｄ）および式ＶＩＩＩのα，β−不飽和アルコールのプロセス段階２ｅ）および３ｄ）に類似の不斉水素化は、それ自体公知であり、例えば、E. Jacobsen, A. Pfaltz and H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysts, I to III, Springer Verlag, 1999, 121-182頁中で、J. M. Brownにより、およびChemical Reviews, Vol. 103 (2003), 3029-3069頁中で、X. Zhangにより記載されている。ルテニウム、ロジウムおよびイリジウム触媒が、特に有効である。
式ＶＩのα，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化は、一般に、例えば、E. Jacobsen, A. Pfaltz and H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysts, I to III, Springer Verlag, 1999, 163-166頁中で、J. M. Brownにより、およびAdvanced Synthesis and Catalysis, Vol. 345 (2003), 160-164頁中で、W. Weissensteiner and F. Spindlerにより、およびthe Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (1997), 1869-1873頁中で、T. Yamagishiにより記載されているような、ルテニウムまたはロジウム触媒を用いて、好ましくは、実施される。
ロジウムおよびルテニウムに対する配位子として、キラルなジターシャリービスホスフィンがしばしば使用される。このようなキラルなジターシャリービスホスフィンは、例えば、Chemical Reviews, Vol. 103 (2003), 3029-3069頁中で、X. Zhangにより記載されている。
フェロセニルバックボーンを有する配位子は、一般に、α，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化に特に適切である。例は、Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 15 (2004), 2229-2306頁中で、F. Spindlerにより記載されている。例は、Walphos, Josiphos, MandyphosおよびTaniphosファミリーの配位子である。これらのファミリーの配位子は、例えば、Chemical Reviews, Vol. 103 (2003), 3029-3069頁中で、X. Zhangにより、また、Chemistry, a European Journal, Vol. 8 (2002), 843-852頁中で、P. Knochelにより、Topics in Catalysis, Vol. 19 (2002), 3-16頁中で、H.-U. Blaserにより、およびTetrahedron: Asymmetry, Vol. 15 (2004), 2229-2306頁中で、F. Spindlerにより記載されている。
驚くことに、その配位子が、フェロセニルバックボーンを有するキラルなジターシャリービスホスフィンのファミリーに属するロジウム金属錯体は、式ＶＩのα，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化に、特に適切であることが見出された。
下記の式ＩＸおよびＩＸａの金属錯体における、上記のフェロセニル配位子ファミリーで、高い鏡像異性体純度を得ることが可能であり、このことは、工業的規模での製造に、著しい利点（例えば、コスト削減）を進呈する。
Figure 2009525304
式中、
Ｍは、ロジウムを表し；
Ｙは、２個のオレフィンまたはジエンであり；
Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｅ−は、オキソ酸または複合酸のアニオンを表し；
Ｌは、ジターシャリービスホスフィンよりなる基からのキラルな配位子である。
Ｙがオレフィンの意味を有する場合、Ｃ2〜Ｃ12−オレフィン、好ましくは、Ｃ2〜Ｃ6−オレフィン、特に好ましくは、Ｃ2〜Ｃ4−オレフィンが関わりうる。例は、プロペン、ブテン、特に、エチレンである。ジエンは、５〜１２個、好ましくは、５〜８個の炭素原子を含むことができ、鎖状(open-chain)、環状または多環状ジエンに関わりうる。ジエンの２個のオレフィン基は、好ましくは、１個または２個のＣＨ2基で連結されている。例は、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−もしくは１，５−ヘプタジエン、１，４−もしくは１，５−シクロヘプタジエン、１，４−もしくは１，５−オクタジエン、１，４−もしくは１，５−シクロオクタジエン、およびノルボルナジエンである。好ましくは、Ｙは、２個のエチレンまたは１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナジエンを表す。
式ＩＸにおいて、Ｚは、好ましくは、ＣｌまたはＢｒを表す。Ｅ−の例は、ＣｌＯ4 −、ＣＦ3ＳＯ3 −、ＣＨ3ＳＯ3 −、ＨＳＯ4 −、ＢＦ4 −、Ｂ（フェニル）4 −、ＢＡＲＦ（Ｂ（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）4 −）、ＰＦ6 −、ＳｂＣｌ6 −、ＡｓＦ6 −またはＳｂＦ6 −である。
式ＶＩのα，β−不飽和カルボン酸から出発するプロセス段階１ｄ）において、したがって、特に、その配位子がフェロセニルバックボーンを有するキラルなジターシャリービスホスフィンのファミリーに属する、式ＩＸおよびＩＸａの金属錯体を使用することが可能である。このような配位子は、好ましくは、式ＸまたはＸａ：
Figure 2009525304
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはアリールであることができ、
Ｒ2は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはアリールであることができる）
に相当する。
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルの意味でのＲ1の例は、シクロヘキシルおよび２−ノルボルニルである。
アリールの意味でのＲ1の例は、１個または２個のメチル、メトキシ、またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニルである。
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルの意味でのＲ2の例は、シクロヘキシルである。
アリールの意味でのＲ2の例は、１個、２個、または３個のメチル、メトキシ、またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニルである。
特に好ましいものは、Ｒ1がアリールを表し、Ｒ2がアリールを表す、式ＸおよびＸａの配位子ならびにＲ1がアリールを表し、Ｒ2がＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルを表す、式ＸおよびＸａの配位子である。
非常に特別に好ましいものは、
Ｒ1が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを表し、Ｒ2がシクロヘキシルを表すか、または
Ｒ1が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを表し、Ｒ2がフェニルを表すか、または
Ｒ1が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを表し、Ｒ2が４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルを表す、
式ＸおよびＸａの配位子である。
さらに、その配位子がフェロセニルバックボーンを有するキラルなジターシャリービスホスフィンのファミリーに属するイリジウム金属錯体は、驚くことに、式ＶＩのα，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化に同様に適切であることが見出された。
下記の式ＸＩおよびＸＩａの金属錯体における、上記のフェロセニル配位子ファミリーで、非常に高い鏡像異性体純度を得ることが可能であり、ロジウムの代わりにイリジウムを使用することは、工業的規模での製造に、著しい利点（例えば、コスト削減）を進呈する。
Figure 2009525304
式中、
Ｍ’は、イリジウムを表し；
Ｙは、２個のオレフィンまたはジエンであり；
Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｅ−は、オキソ酸または複合酸のアニオンを表し；
Ｌは、ジターシャリービスホスフィンよりなる基からのキラルな配位子である。
Ｙがオレフィンの意味を有する場合、Ｃ2〜Ｃ12−オレフィン、好ましくは、Ｃ2〜Ｃ6−オレフィン、特に好ましくは、Ｃ2〜Ｃ4−オレフィンが関わりうる。例は、プロペン、ブテン、特に、エチレンである。ジエンは、５〜１２個、好ましくは、５〜８個の炭素原子を含むことができ、鎖状、環状、または多環状ジエンが関わりうる。ジエンの２個のオレフィン基は、好ましくは、１個または２個のＣＨ2基で連結されている。例は、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−もしくは１，５−ヘプタジエン、１，４−もしくは１，５−シクロヘプタジエン、１，４−もしくは１，５−オクタジエン、１，４−もしくは１，５−シクロオクタジエン、およびノルボルナジエンである。好ましくは、Ｙは、２個のエチレンまたは１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、またはノルボルナジエンを表す。
式ＩＸにおいて、Ｚは、好ましくは、ＣｌまたはＢｒを表す。Ｅ−の例は、ＣｌＯ4 −、ＣＦ3ＳＯ3 −、ＣＨ3ＳＯ3 −、ＨＳＯ4 −、ＢＦ4 −、Ｂ（フェニル）4 −、ＢＡＲＦ（Ｂ（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）4 −）、ＰＦ6 −、ＳｂＣｌ6 −、ＡｓＦ6 −またはＳｂＦ6 −である。
式ＶＩのα，β−不飽和カルボン酸から出発する、プロセス段階１ｄ）において、したがって、例えば、その配位子がフェロセニルバックボーンを有するキラルなジターシャリービスホスフィンのファミリーに属する、式ＸＩおよびＸＩａの金属錯体を使用することが可能である。
このような配位子は、好ましくは、式ＸまたはＸａ：
Figure 2009525304
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の意味を有する）
に相当する。
特に好ましいものは、Ｒ1がアリールを表し、Ｒ2がアリールを表す、式ＸおよびＸａの配位子ならびにＲ1がアリールを表し、Ｒ2がＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルを表す、式ＸおよびＸａの配位子である。
非常に特別に好ましいものは、Ｒ1が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを表し、Ｒ2がシクロヘキシルを表す、式ＸおよびＸａの配位子であるか；または
式ＸＩＩもしくはＸＩＩａ：
Figure 2009525304
（式中、
Ｒ3は、ジメチルアミノであり、
Ｒ4は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはアリールであることができ、
Ｒ5は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはアリールであることができる）
である。
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルの意味でのＲ4およびＲ5の例は、シクロヘキシルである。
アリールの意味でのＲ4およびＲ5の例は、１個、２個または３個のメチル、メトキシ、またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニルである。
特に好ましいものは、Ｒ4およびＲ5がフェニルを表す、式ＸＩＩおよびＸＩＩａの配位子であるか；または
式ＸＩＩＩもしくはＸＩＩＩａ：
Figure 2009525304
（式中、
Ｒ6は、ジメチルアミノであり、
Ｒ7は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはアリールであることができ、
Ｒ8は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはアリールであることができる）
である。
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルの意味でのＲ7およびＲ8の例は、シクロヘキシルである。
アリールの意味でのＲ7およびＲ8の例は、１個、２個または３個のメチル、メトキシ、またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニルである。
特に好ましいものは、Ｒ7およびＲ8がアリールを表す、式ＸＩＩＩおよびＸＩＩＩａの配位子である。
非常に特別に好ましいものは、Ｒ7およびＲ8が４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルを表す、式ＸＩＩＩおよびＸＩＩＩａの配位子である。
式ＶＩＩＩのα，β−不飽和アルコールのプロセス段階２ｅ）および３ｄ）の不斉水素化は、好ましくは、ルテニウム、イリジウムまたはロジウム触媒を用いて、例えば、Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 14 (2003), 3469-3477頁中、でM. Baenziger and T. Troxlerにより、Tetrahedron Letters, Vol. 44 (2003), 953-955頁中で、R. Gilbertsonにより、the Journal of the American Chemical Society, Vol. 126 (2004), 14308-14309頁中で、P. G. Anderssonにより、Organic Letters, Vol.6 (2004), 2023-2026頁中で、A. Pfaltzにより、およびTetrahedron: Asymmetry, Vol. 15 (2004), 2229-2306頁中で、F. Spindlerにより記載されているように、実施されうる。
ロジウムおよびルテニウムに対する配位子として、キラルなジターシャリービスホスフィンがしばしば使用される。このようなキラルなジターシャリービスホスフィンは、例えば、Chemical Reviews, Vol. 103 (2003), 3029-3069頁中で、X. Zhangにより記載されている。
イリジウムについての配位子として、キラルなホスフィン−オキサゾリン配位子またはホスフィナイト−オキサゾリン配位子がしばしば使用される。このようなキラルなホスフィン−オキサゾリン配位子またはホスフィナイト−オキサゾリン配位子は、例えば、Advanced Synthesis and Catalysis, Vol. 345 (2003), 33-43頁中で、A. Pfaltsにより記載されている。
驚くことに、その配位子がキラルなジターシャリービスホスフィンのファミリーに属するロジウム金属錯体は、式ＶＩＩＩのα，β−不飽和アルコールの不斉水素化に、特に適切であることがここに見出されている。
下記の式ＩＸおよびＩＸａの金属錯体における上記のキラルなジターシャリービスホスフィンで、高い鏡像異性体純度を得ることが可能であり、このことは、工業的規模での製造に著しい利点（例えば、コスト削減）を贈呈する。
Figure 2009525304
式中、Ｍ、Ｙ、Ｚ、Ｅ−およびＬは、上記の、意味および好ましいことを有する。
式ＶＩＩＩのα，β−不飽和カルボン酸から出発するプロセス段階２ｅ）および３ｄ）において、したがって、例えば、その配位子がフェロセニルバックボーンを有するキラルなジターシャリービスホスフィンのファミリーに属する、式ＩＸおよびＩＸａの金属錯体を使用することが可能である。このような配位子は、好ましくは、式ＸＩＶまたはＸＩＶａ：
Figure 2009525304
（式中、
Ｒ9は、Ｃ１〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはアリールであることができ、
Ｒ10は、Ｃ１〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはアリールであることができる）
に相当する。
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルの意味でのＲ9の例は、ｔ−ブチルである。
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルの意味でのＲ9の例は、シクロヘキシルである。
アリールの意味でのＲ9の例は、１個または２個のメチル基で場合により置換されているフェニルである。
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルの意味でのＲ10の例は、エチルおよびｔ−ブチルである。
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルの意味でのＲ10の例は、シクロヘキシルである。
アリールの意味でのＲ10の例は、１個、２個または３個のメチル、メトキシ、またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニル、およびまた、２−フリルおよび１−ナフチルである。
特に好ましいものは、Ｒ9がＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し、Ｒ10がアリールを表す、式ＸＩＶおよびＸＩＶａの配位子ならびにまた、Ｒ9がアリールを表し、Ｒ10がＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す、式ＸＩＶおよびＸＩＶａの配位子である。
非常に特別に好ましいものは、Ｒ9がフェニルを表し、Ｒ10がｔ−ブチルを表す、式ＸＩＶおよびＸＩＶａの配位子；または
式ＸＶ、ＸＶＩ、もしくはＸＶＩＩ：
Figure 2009525304
（式中、ｍおよびｐは、各々の場合に、互いに独立して、０または１〜４の整数であるか（ＸＶ）、あるいは０または１もしくは２の整数であるか（ＸＶＩ）であり、Ｒ11およびＲ12は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルおよびＣ1〜Ｃ4−アルコキシよりなる群から選択される、同一もしくは異なる置換基を表し；Ｘ3およびＸ4は、互いに独立して、二級ホスフィノを表す）
である。
配位子ＸＶで、置換基は、好ましくは、６位または６，６’位で結合している。
Ｒ11およびＲ12は、アルキルとして、好ましくは、１個または２個の炭素原子を含むことができる。直鎖状アルキルが好ましい。アルキルの意味でのＲ1０およびＲ1１の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルである。メチルおよびエチルが好ましく、メチルが特に好ましい。
Ｒ11およびＲ12は、アルコキシとして、好ましくは、１個または２個の炭素原子を含むことができる。直鎖状アルコキシが好ましい。アルコキシの意味でのＲ11およびＲ12の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシである。メトキシおよびエトキシが好ましく、メトキシが特に好ましい。
Ｘ3およびＸ4基は、異なるか、または好ましくは、同一であることができ、式ＰＲ13Ｒ14（式中、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なり、分岐状のＣ3〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、非置換フェニルまたは１〜３個のＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたは−ＣＦ3基で置換されるフェニルある）に相当する。
特に好ましいものは、Ｘ3およびＸ4が、ＰＲ13Ｒ14基（式中、Ｒ13およびＲ14は、各々、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは１個もしくは２個のメチル、メトキシもしくはＣＦ3基で置換されているフェニルを表す）を表す、式ＸＶの配位子である。
特に好ましいものは、同様に、Ｘ3およびＸ4がＰＲ13Ｒ14基（式中、Ｒ13およびＲ14は、フェニルを表す）を表す、式ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの配位子である。
非常に特別に好ましいものは、Ｒ11およびＲ12がメトキシを表し、ｍおよびｐが３を表す、式ＸＶの配位子である。
非常に特別に好ましいものは、同様に、Ｒ11およびＲ12がメチルを表し、ｍおよびｐが２を表す、式ＸＶＩの配位子である。
驚くことに、その配位子がキラルなジターシャリービスホスフィンのファミリーに属するイリジウム金属錯体は、α，β−不飽和アルコールの不斉水素化に、特に適切であることが、ここに同様に見出された。
下記の式ＸＩおよびＸＩａの金属錯体において、これらのフェロセニル配位子ファミリーで、高い鏡像異性体純度を得ることが可能であり、このことは、工業的規模での製造に、ロジウムの、他の一般的に標準的な使用に比較して、著しい利点（例えば、コスト削減）を贈呈する。
Figure 2009525304
式中、Ｍ’、Ｙ、Ｚ、Ｅ−およびＬは、上記の意味を有する。
式ＶＩＩＩのα，β−不飽和アルコールから出発するプロセス段階２ｅ）および３ｄ）において、したがって、例えば、その配位子がフェロセニルバックボーンを有するキラルなジターシャリービスホスフィンのファミリーに属する、式ＸＩおよびＸＩａの金属錯体を使用することが可能である。このような配位子は、好ましくは、式ＸＩＶまたはＸＩＶａ：
Figure 2009525304
（式中、
Ｒ9およびＲ10は、上記の意味を有する）
または式ＸＶ：
Figure 2009525304
（式中、Ｒ11およびＲ12ならびにまた、Ｘ3およびＸ4は、上記の、意味および好ましいことを有する）
に相当し；
Ｒ11およびＲ12が、メトキシを表し、ｍおよびｐが１を表し、Ｒ11およびＲ12置換基を６，６’位に有する、式ＸＶの配位子が、同様に、非常に特別に好ましい。
プロセス段階１ｄ）、２ｅ）および３ｄ）における触媒として使用される金属錯体は、別個に製造され、単離された化合物として添加され得、または反応前に反応系中に形成され、その後、水素化される基質と混合されうる。単離された金属錯体を用いる反応において、さらに配位子を添加することが有利であり、あるいは、反応系中の製造において、過剰の配位子を使用することが有利でありうる。例えば、過剰は、製造に使用される金属化合物に対して、１０モルまで、好ましくは、０．００１〜５モルであることができる。
プロセス段階１ｄ）、２ｅ）および３ｄ）は、標準的な圧力、好ましくは、過剰圧で、実施することができる。圧力は、例えば、１０5〜２ｘ１０7Ｐａ（パスカル）であることができる。
プロセス段階１ｄ）、２ｅ）および３ｄ）における水素化に使用される触媒は、水素化される化合物に対して、好ましくは、０．０００１〜１０モル％、特に好ましくは、０．００１〜１０モル％、特別に好ましくは、０．０１〜５モル％の量で使用される。
触媒の製造ならびにプロセス段階１ｄ）、２ｅ）および３ｄ）、および他のプロセス段階は、不活性溶媒なしであるいはその存在下に実施することができ、溶媒または溶媒の混合物が使用可能である。適切な溶媒は、例えば、脂肪族、シクロ脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンおよびテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボキシレートおよびラクトン（酢酸エチル、酢酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルホルムアミド）、非環状ウレア（ジメチルイミダゾリン）、スルホキシドおよびスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）、ならびに水である。溶媒は、単独で、または少なくとも２種の溶媒の混合物で使用することができる。
プロセス段階１ｄ）、２ｅ）および３ｄ）の反応は、共触媒、例えば、ハロゲン化四級アンモニウム（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）の存在下に実施することができ、および／またはプロトン酸、例えば、無機酸の存在下に実施することができる。
プロセス段階１ｅ）および３ｄ）は、好ましくは、−４０℃〜０℃の低温で、有利には、溶媒中で実施される。適切な溶媒は、例えば、エーテル（テトラヒドロフランまたはジオキサン）である。少なくとも等モル量のハロゲン化金属が、望ましくは、還元に使用され、例えば、ＢＨ3・Ｓ（ＣＨ3）2、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4＋ＴｉＣｌ4、ＮａＢＨ4＋ＡｌＣｌ3、ＮａＢＨ4＋ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＬｉＡｌ（ＯＭｅ）3またはＡｌＨ3、および水素化アルキル金属、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
プロセス段階３ｃ）は、好ましくは、−４０℃〜０℃の低温で、有利には、溶媒中で実施される。適切な溶媒は、例えば、炭化水素（ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン）である。少なくとも等モル量の水素化金属が、望ましく、還元に使用され、例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4またはＡｌＨ3、および水素化アルキル金属、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化トリブチルスズである。
本発明に係る位置選択的および鏡像体選択的方法で、式（Ｂ）の化合物の製造用の中間体を、すべてのプロセス段階にわたって、高収率で製造することが可能である。高い全収率は、この方法を工業的使用に適切なものとしている。
本発明の他の主題は、式Ｖ：
Figure 2009525304
式ＶＩ：
Figure 2009525304
式ＶＩＩ：
Figure 2009525304
および式ＶＩＩＩ：
Figure 2009525304
（これらの式中、Ｈｅｔ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'7は、上記の意味を有し、さらに、式ＶＩＩについて、Ｒ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかを示し、（Ｒ）立体配置が好ましい）
の化合物（中間体）である。
本発明の他の主題は、式ＩＶ：
Figure 2009525304
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'7は、上記の意味を有する）
の化合物（中間体）である。
上記の実施態様および好ましいものは、Ｈｅｔ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'7について妥当である。
以下の実施例は、本発明をより完全に説明する。
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ−１８（５μｍ）上のＨＰＬＣグラジエント；カラム：４ｘ１２５mm
（Ｉ）９０％水*／１０％アセトニトリル*〜０％水*／１００％アセトニトリル*で５分間＋２．５分間（１．５ml／分）
（ＩＩ）９５％水*／５％アセトニトリル*〜０％水*／１００％アセトニトリル*で４０分間（０．８ml／分）
Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（４μｍ）上のＨＰＬＣグラジエント；カラム：４．６０ｘ１００mm
（ＩＩＩ）９０％水*／１０％アセトニトリル*〜０％水*／１００％アセトニトリル*で５分間＋２．５分間（１．５ml／分）
（ＩＶ）９５％水*／５％アセトニトリル*〜０％水*／１００％アセトニトリル*で４０分間（０．８ml／分）
*０．１％のトリフルオロ酢酸を含む。
実施例Ａ）
（Ｒ）−２−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ６）の製造方法
Figure 2009525304
実施例Ａ１：
１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒドの製造
テトラヒドロフラン７０ml中の６−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（ＷＯ２００５／０９０３０５Ａ１）１０．０ｇの溶液を、−７８℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン３．７６mlで処理する。−７８℃に再度冷却し、内部温度が−７０℃より高くならないように、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）２３mlを滴下する。−７０℃でさらに２時間撹拌する。続いて、内部温度が−７０℃より高くならないように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．１８mlを滴下する。−７０℃でさらに５分間撹拌する。１Ｍ塩化アンモニウム水溶液７０mlを反応混合物に加え、後者を周囲温度まで熱する。反応混合物を水５０mlで希釈し、続いて、tert−ブチルメチルエーテル（２ｘ１００ml）で抽出する。有機相を水性サリン（１ｘ１００ml）洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートする。残渣から、粗標題化合物Ａ１が、黄色油状体として得られる。内容物（ＮＭＲ）：９０％（１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール１０％を含む）。（７．８０ｇ、９０．４％）。Ｒｆ＝０．２７（酢酸エステル／ヘプタン１：１）；Ｒｔ＝３．６７（グラジエントＩ）。
Figure 2009525304
実施例Ａ２：
２−｛ヒドロキシ［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝−３−メチル酪酸エチルの製造
ジイソプロピルアミン２．６２８mlとテトラヒドロフラン２０mlの溶液を−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）１１．５０８mlを７分間かけて滴下する。−２０℃でさらに１０分間撹拌する。その後、テトラヒドロフラン１５ml中のイソ吉草酸エチル２．６２mlの溶液を、−２０℃で１０分間かけて滴下する。さらに５分後、テトラヒドロフラン１５ml中の１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（Ａ１）３．６０ｇの溶液を滴下し、−２０℃でさらに３０分間撹拌する。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液３０mlを滴下し、続いて、tert−ブチルメチルエーテルで抽出をおこなう（２ｘ１００ml）。有機相を、０．５Ｎ塩酸で（１ｘ１００ml）、ついで水性サリンで（１ｘ５０ml）洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートする。残渣から、粗標題化合物Ａ２が、白色固体として得られる（４．９８ｇ、８９．６％、ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝６７：３３）。Ｒｆ＝０．０８（酢酸エステル／ヘプタン１：２）；Ｒｔ＝１５．９６，１６．７５（グラジエントＩＩ）。
Figure 2009525304
実施例Ａ３：
２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸エチルの製造
テトラヒドロフラン２０ml中の、２−｛ヒドロキシ［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝−３−メチル酪酸エチル（Ａ２）２．８０ｇと４−ジメチルアミノピリジン４７mgの溶液を０℃に冷却する。無水酢酸０．７９mlを２分間かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、テトラヒドロフラン２０ml中のカリウムtert−ブトキシド２．６３ｇの溶液を０℃で１時間かけて滴下し、続けて、撹拌を０℃で１時間行う。反応混合物を氷水１００ml上に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する（２ｘ８０ml）。有機相を、水８０mlおよび水性サリン８０mlで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートする。残渣から、純粋な標題化合物Ａ３が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ、酢酸エステル／ヘキサン１：６）により、淡黄色油状体として得られる（１．８３ｇ、７０％）。Ｒｆ＝０．２８（酢酸エステル／ヘプタン１：２）；Ｒｔ＝２２．４２（グラジエントＩＩ）。
Figure 2009525304
実施例Ａ４：
２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸の製造
テトラヒドロフラン２０ml中の、２−｛ヒドロキシ［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝−３−メチル酪酸エチル（Ａ２）２．８０ｇと４−ジメチルアミノピリジン４７mgの溶液を０℃に冷却する。無水酢酸０．７９mlを２分間かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、テトラヒドロフラン２０ml中のカリウムtert−ブトキシド２．６３ｇの溶液を０℃で１時間かけて滴下し、続けて、撹拌を０℃で１時間行う。氷冷水１０mlを反応混合物に１分間かけて滴下し、テトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターでエバポレートする。水性乳濁液を、エタノール２８mlおよび２Ｍ水酸化カリウム水溶液３．８mlで処理し、１３．５時間加熱還流する。エタノールを、ロータリーエバポレーターで、反応混合物からエバポレートする（３５℃）。得られた水溶液を、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄する（２ｘ１５ml）。水相を、２Ｍ塩酸水溶液１０mlで酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する（２ｘ３０ml）。有機相を、水１５mlおよび水性サリン１５mlで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートする。残渣から、純粋な標題化合物Ａ４が、熱酢酸エステル／ヘプタン混合物からの結晶化により、白色固体として得られる（１．４４ｇ、６０．１％）。Ｒｆ＝０．２７（酢酸エステル／ヘプタン３：１）；Ｒｔ＝１６．４１（グラジエントＩＩ）。
Figure 2009525304
実施例Ａ５：
（Ｒ）−２−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル］−３−メチル酪酸
標題化合物は、２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸（Ａ４）の触媒的不斉水素化およびフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ、酢酸エステル）による、残渣の精製により、白色結晶の形態で得ることができる。Ｒｆ＝０．３２（酢酸エステル／ヘプタン２：１）；Ｒｔ＝４．０３（グラジエントＩ）。
２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸（Ａ４）の不斉水素化は、Ｓｙｍｙｘにより開発された、完全自動化高スループットスクリーニングユニット中で行われる。
反応混合物は、下記のＨＰＬＣ法を用いて、変換率および鏡像異性体過剰について調べられる。このために、反応溶液８０μlを、エタノール１０００μlに溶解する。以下の結果が得られる。
Figure 2009525304
Figure 2009525304
条件：２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸（Ａ４）４１．６６μmol；溶媒５００μl；金属あたり１．２当量の配位子；ｐ（Ｈ2）：２０バール；Ｔ：周囲温度；反応時間：１６時間
*他は同じ条件下に、（Ｒ）立体配置の生成物が、鏡像異性体配位子を用いて得られる。
ＨＰＬＣ条件：
機器 ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
カラム ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ（２５０mm＊０．４６cm）
修飾剤 エタノール
出口圧 １００バール
グラジエント １５％ＥｔＯＨ８’、６０％／分 ４０％、２’ ４０％、６０％／分 １５％、１５％ ６’、合計１７’
流速 １．５ml／分
検出 ＵＶ（２１０nm）
温度 ４０℃
試料濃度 ＭｅＯＨ１．０ml中に生成物２mg
注入容積 ５．０μlループ
運転時間 １２分間
保持時間：
―（Ｓ）−（Ａ５） ４．７分
―（Ｒ）−（Ａ５） ５．８分
―（Ａ４） ８．５分
Figure 2009525304
実施例Ａ６：
（Ｒ）−２−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル］−３−メチルブタン−１−オール
ａ）（Ｒ）−２−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル］−３−メチル酪酸（Ａ５）を出発する製造
テトラヒドロフラン８５ml中の（Ｒ）−２−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル］−３−メチル酪酸（Ａ５）８．５５ｇの溶液を０℃に冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ）８１．４mlで処理する。反応混合物を、周囲温度で１７時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、続いて、メタノール１００mlで徐々に処理する。混合物を、ロータリーエバポレーターでエバポレートし、高真空下に乾燥する。残渣から、純粋な標題化合物Ａ６が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ、酢酸エステル／ヘキサン２：１）により、無色油状体として得られる（８．０５ｇ、９８％）。Ｒｆ＝０．２８（酢酸エステル／ヘプタン２：１）；Ｒｔ＝４．１３（グラジエントＩ）。
Figure 2009525304
実施例Ａ６：
（Ｒ）−２−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル］−３−メチルブタン−１−オール
ｂ）２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）を出発する製造
標題化合物は、２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）の触媒的不斉水素化およびフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ、酢酸エステル）による、残渣の精製により、淡桃色油状体として得ることができる。Ｒｆ＝０．３２（酢酸エステル／ヘプタン２：１）；Ｒｔ＝４．１３（グラジエントＩ）。
２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）の不斉水素化は、Ｓｙｍｙｘにより開発された、完全自動化高スループットスクリーニングユニット中で行われる。
条件：基質４１．６６μmol；溶媒５００μl；金属あたり１．２当量の配位子。
反応混合物は、下記のＨＰＬＣ法を用いて、変換率および鏡像異性体過剰について調べられる。このために、反応溶液８０μlを、エタノール１０００μlに溶解する。以下の結果が得られる。
Figure 2009525304
Figure 2009525304
条件：２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）４１．６６μmol；溶媒５００μl；金属あたり１．２当量の配位子；ｐ（Ｈ2）：８０バール；Ｔ：４０℃；反応時間：１４時間
*他は同じ条件下に、（Ｒ）立体配置の生成物が、鏡像異性体配位子を用いて得られた。
ＨＰＬＣ条件：
機器 ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
カラム ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ（２５０mm＊０．４６cm）
修飾剤 エタノール
出口圧 １００バール
グラジエント １５％ＥｔＯＨ８’、６０％／分 ４０％、２’ ４０％、６０％／分 １５％、１５％ ６’、合計１７’
流速 １．５ml／分
検出 ＵＶ（２１０nm）
温度 ４０℃
試料濃度 ＭｅＯＨ１．０ml中に生成物２mg
注入容積 ５．０μlループ
運転時間 １２分間
保持時間：
―（Ｓ）−（Ａ６） ６．１分
―（Ｒ）−（Ａ６） ７．５分
―（Ａ７） ８．２分
より大きいスケールでの反応の実施の代表的な記述：
脱気した乾燥溶媒４ml中の２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）１．６５mmolの溶液を、シュレンク管中で調製し、周囲温度で、１０分間撹拌する。脱気した乾燥溶媒４ml中の配位子および金属前駆体の適切な量（金属あたり１．０５当量の配位子）の溶液を、アルゴン雰囲気下、第二のシュレンク管中で調製し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌する。この二つの溶液を、中空の針を介して、予めアルゴン雰囲気下に置かれる、特別のステンレス製の５０mlのオートクレーブに移す。オートクレーブを密閉し、アルゴンでフラッシュした（４回、１０〜１２バールの圧力を毎回加え、その都度、再度１バールに緩める）。その後、アルゴンを、水素で置換し、フラッシングを水素で行う（４回、１０〜１２バールの圧力を毎回加え、その都度、再度１バールに緩める）。続いて、オートクレーブを水素での８０バールの圧力下に置き、４０℃に加熱する。２０時間後に、周囲温度まで冷却して、圧力を取り去る。
反応混合物は、下記のＨＰＬＣ法を用いて、変換率および鏡像異性体過剰について調べられる。このために、反応溶液８０μlを、エタノール１０００μlに溶解する。以下の結果が得られる。
Figure 2009525304
条件：２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）３．３０６mmol；溶媒１０ml；ｐ（Ｈ2）：８０バール；Ｔ：４０℃；反応時間：１７時間
*他は同じ条件下に、（Ｒ）立体配置の生成物が、鏡像異性体配位子を用いて得られる。
Figure 2009525304
条件：２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）１．６５mmol；溶媒１０ml；ｐ（Ｈ2）：８０バール；Ｔ：４０℃；反応時間：１７時間
*他は同じ条件下に、（Ｒ）立体配置の生成物が、鏡像異性体配位子を用いて得られる。
あるいは、標題化合物（Ａ６）は、２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸（Ａ４）の還元で、２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）を得、引き続いて、触媒的不斉水素化することにより得られうる。
Figure 2009525304
実施例Ａ７：
２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール
ａ）２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸（Ａ４）から出発する製造
テトラヒドロフラン２ml中の２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸（Ａ４）４７０mgの溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン２．５ml中の水素化リチウムアルミニウム５６．４mgの溶液で処理する。反応混合物を、周囲温度で１９時間撹拌する。その後、固体の水素化リチウムアルミニウム５０．０mgを周囲温度で加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。反応混合物を、氷酢酸３mlで徐々に処理する。混合物を、酒石酸カリウムナトリウム溶液で洗浄し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートし、残渣を高真空下に乾燥する。純粋な標題化合物Ａ７が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ、酢酸エステル／ヘキサン ２：１）により、残渣から黄色固体として得られる（２５２．７mg、５６％）。Ｒｆ＝０．２９（酢酸エステル／ヘプタン２：１）；Ｒｔ＝３．９６（グラジエントＩ）。
あるいは、標題化合物（Ａ６）は、２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸エチル（Ａ３）の触媒的還元で、２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ７）を得、引き続いて、触媒的不斉水素化することにより得られうる。
Figure 2009525304
実施例Ａ７：
２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール
ｂ）２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸エチル（Ａ３）から出発する製造
トルエン４３３ml中の２−［１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル酪酸エチル（Ａ３）１９．６８ｇの溶液を−２０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．７Ｍ）１１５．２mlの溶液で処理し、温度を、−２０℃に維持する。その後、反応混合物を周囲温度に加熱し、周囲温度で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を、徐々に、１ｌの１Ｍ ＨＣｌで処理し、温度を３０℃未満に維持する。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する（１ｘ１ｌ、２ｘ３００ml）。合わせた有機相を、各１ｌの水、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびサリン水溶液で、続いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートし、残渣を高真空下に乾燥する。純粋な標題化合物Ａ７が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア ２００：５：１）により、残渣から黄色油状体として得られる（１４．２４ｇ、８２％）。Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア ２００：５：１）；Ｒｔ＝３．９６（グラジエントＩ）。
以下の化合物を、実施例Ａに記載の方法に従って、同様に製造されうる。
Figure 2009525304
Ｂ）（Ｒ）−２−［３−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−３−メチル−ブタン−１−オール

Claims (10)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している、ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を有する不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、イソプロピルを表し、さらにＲ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかを示し、（Ｒ）立体配置が好ましい）
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｈｅｔ、Ｒ'1およびＲ'2は、上記の意味を有する）
    の化合物を、式ＩＩＩ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｒ'3は上記の意味を有する）
    の化合物と反応させて、式ＩＶ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｒ'7は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである）
    のジアステレオマー混合物を得ること、
    ｂ）式ＩＶのジアステレオマー混合物のＯＨ基を、脱離基に変換し、その脱離基を、強塩基の存在下に、除去して、式Ｖ：
    Figure 2009525304
    のアクリレートを得ること、
    その後、変形プロセス１：
    １ｃ）式Ｖのアクリレートを、ケン化により変換して、式ＶＩ：
    Figure 2009525304
    の化合物を得、
    １ｄ）式ＶＩの酸を、水素ならびに、キラルな二座配位子が結合している、ルテニウム、ロジウムおよびイリジウムよりなる群からの金属を含む、不斉水素化触媒としての、触媒量の金属錯体の存在下、水素化して、式ＶＩＩ：
    Figure 2009525304
    の化合物を得、さらに
    １ｅ）式ＶＩＩの酸を還元して、式Ｉの化合物を得る
    ことに従うか；
    あるいは、変形プロセス２：
    ２ｃ）式Ｖのアクリレートを、ケン化により変換して、式ＶＩ：
    Figure 2009525304
    の化合物を得、
    ２ｄ）式ＶＩの酸を還元して、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009525304
    の化合物を得、さらに
    ２ｅ）式ＶＩＩＩのアルコールを、水素ならびに、キラルな二座配位子が結合している、ルテニウム、ロジウムおよびイリジウムよりなる群からの金属を含む、不斉水素化触媒としての、触媒量の金属錯体の存在下、水素化して、式Ｉの化合物を得る
    ことに従うか；
    あるいは、変形プロセス３：
    ３ｃ）式Ｖのアクリレートを還元して、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009525304
    の化合物を得、さらに
    ３ｄ）式ＶＩＩＩのアルコールを、水素ならびに、キラルな二座配位子が結合している、ルテニウム、ロジウムおよびイリジウムよりなる群からの金属を含む、不斉水素化触媒としての、触媒量の金属錯体の存在下、水素化して、式Ｉの化合物を得る
    ことのいずれかに従うことを特徴とする方法。
  2. Ｒ'1が、メトキシ−またはエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、Ｒ'２が、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表す、請求項１記載の方法。
  3. Ｈｅｔが、１Ｈ−インドール−６−イルまたは１Ｈ−インダゾール−６−イルのいずれかを表す、請求項１および２のいずれか一項記載の方法。
  4. Ｒ'1およびＲ'2で置換されているＨｅｔが、１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルまたは１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルを表し、Ｒ'3が、イソプロピルを表す、請求項１および２のいずれか一項記載の方法。
  5. 式Ｖ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している、ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を有する不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、イソプロピルを表し、Ｒ'7は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである）
    の化合物。
  6. 式ＶＩ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している、ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を有する不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、イソプロピルを表す）
    の化合物。
  7. 式ＶＩＩ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している、ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を有する不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、イソプロピルを表し、さらにＲ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかを示し、（Ｒ）立体配置が好ましい）
    の化合物。
  8. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している、ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を有する不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、イソプロピルを表す）
    の化合物。
  9. 式ＩＶ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している、ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を有する不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、イソプロピルを表し、Ｒ'7は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである）
    の化合物。
  10. 請求項１に従って製造した式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化によって、化合物式Ｂ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｈｅｔは、残余の分子に炭素原子を介して結合している、ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を有する不飽和の二環性ヘテロ環基を表し、残余の分子に直接には結合していないその環は、Ｒ'1およびＲ'2で置換されており、Ｒ'1およびＲ'2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'1およびＲ'2は、同時にはＨを表すことはなく、Ｒ'3は、イソプロピルを表し、さらにＲ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかを示し、（Ｒ）立体配置が好ましく、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
    に変換する、請求項１記載の方法であって、
    式Ｂのその化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下に、式Ｃ：
    Figure 2009525304
    （式中、Ｒ'4は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルであり、Ｒ'5は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたはＣ1〜Ｃ8−アルコキシを表し、Ｒ'6は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表すかあるいはＲ'5およびＲ'6は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルで場合により置換されている、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す）
    の化合物とさらに反応させて、式Ａ：
    Figure 2009525304
    （式中、ＨｅｔおよびＲ'1〜Ｒ'6は、上記の意味を有し、さらにＲ'3基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかを示し、（Ｒ）立体配置が好ましい）
    の化合物を得る方法。
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