JP5250626B2 - （７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル合成のための新規な方法及びアゴメラチンの合成における用途 - Google Patents

Description

本発明は、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの工業的合成のための方法、及びアゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセタミドの工業生産におけるその用途に関する。

更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物の工業的合成方法に関する。

本発明の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

で示される、アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの合成において有用である。

アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的性質を有する。

実際これは、一方では、メラトニン作動系受容体のアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ_２Ｃ受容体のアンタゴニストであるという二重の特色を有する。これらの性質は、中枢神経系に、とりわけ重度の鬱病、季節性情緒障害、睡眠障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけ由来の不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満の治療に活性を与える。

アゴメラチン、その製造法及びその治療的使用は、ヨーロッパ特許ＥＰ０ ４４７ ２８５、及びヨーロッパ特許出願ＥＰ１ ５６４ ２０２に記載されている。

この化合物の薬学的な価値を考えると、容易に工業規模に移行可能であり、そして良好な収率でかつ卓越した純度でアゴメラチンが得られる、有効な工業的合成方法により、これを入手できることが重要である。

特許ＥＰ０ ４４７ ２８５明細書は、７−メトキシ−ｌ−テトラロンから出発して、３０％未満の平均収率を与える、８工程でのアゴメラチンの製造法を記載している。詳細には、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの調製は、６反応工程を必要とし、ひとたび工業規模に移行すると、このプロセスの実施の困難さが表面化した。

文献には、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、ＬｉＣＨ₂ＣＮを作用させ、続いてＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）で脱水素し、最後に酸性媒体中で脱水することにより、３工程で（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得ることが記載されている（Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629）。しかし、全収率は、可もなく不可もなく（７６％）、詳細には脱水素反応に使用されるＤＤＱ及び第３工程において必要なベンゼン還流は、費用と環境の観点から工業的要求を満たさない。

特許出願ＥＰ１ ５６４ ２０２は、７−メトキシ−ｌ−テトラロンから出発して、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得る２工程を含めて４工程のみを要し、平均全収率が６０％を上回る、特に有利な工業的方法について記載している。

先行技術の様々な合成手順が、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの調製について記載しているが、その大部分が、７−メトキシ−ｌ−テトラロンを出発物質として用いており、これは、高価で合成の難しい化合物である。したがって、単純で再現性があり、他の出発物質を利用する新規な合成経路の開発が、現在も依然として必要とされている。

出願人はここに、再現性のあるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、より安価で、より容易に得ることができる出発物質から、薬学的活性成分としてのその使用に耐える純度のアゴメラチンが得られる、新しい工業的合成方法を開発した。

詳細には、出願人は、再現性のあるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、７−メトキシ−１−ナフトエ酸を出発物質として用いて、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得ることを可能にする、新しい工業的合成プロセスを開発した。アニソールから出発する、優れた収率での７−メトキシ−１−ナフトエ酸の調製は、D.Becker et alによる先行技術：Tetrahedron Letters, 27(32), 3775-3776, 1986に記載されている。

更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物の工業的合成方法であって、式（ＩＩＩ）：

で示される７−メトキシ−１−ナフトエ酸を反応に使用し、それを還元剤の作用に付して、式（ＩＶ）：

の化合物を得て、式（ＩＶ）化合物のＯＨ官能基を脱離基に変換し、それをシアン化試薬と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得て、それを固体の形態で単離することを特徴とする方法に関する。

本発明の方法における式（ＩＩＩ）の酸の還元のために使用してよい還元剤の中には、如何なる限定をも意味することなく、ＢＨ_３、ＮａＢＨ_４／ＡｌＣｌ_３、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＨ_３、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、そして、とりわけ、ＢＨ_３−ＴＨＦが挙げられる。
本発明の方法における式（ＩＩＩ）の酸の還元は、有利には、式（ＩＩＩ）の酸を酸誘導体、より詳細にはエステルに変換した後に行ってもよく、続いてその酸誘導体を、ＭｅＯＨ、ＬｉＢＨ_４、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はビス（２−メトキシエトキシ）−水素化アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）と会合しているか、又は会合していない還元剤、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４を用いて、式（ＩＶ）のアルコールに還元する。

有利には、本発明の方法における式（ＩＶ）の化合物のＯＨ基は、ハロゲンに、より詳細には、臭素もしくは塩素、又はトシラート、メシラート、ノシラート、もしくトリフラート基に変換される。より好ましくは、脱離基へのこの変換は、三臭化ホウ素、塩化チオニル、塩化メシル、塩化トシル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、又は塩化ノシルを用いて行われる。有利には、式（ＩＶ）の化合物のＯＨ基は、塩化チオニルの作用によって、塩素に変換される。

本発明の方法において使用可能なシアン化試薬の中には、如何なる限定をも意味することなく、シアン化トリメチルシリル、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム及びシアン化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。好ましいシアン化試薬は、シアン化カリウムである。

その結果得られる式（Ｉ）の化合物を、必要であれば、還元に付し、次いで無水酢酸とのカップリング反応に付して、アゴメラチンを得る。

実施例：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
工程Ａ：（７−メトキシ−１−ナフチル）メタノール
ＴＨＥ（３．８ml/g）中の７−メトキシ−１−ナフトエ酸（１００ｇ）１当量に、１Ｍ ＢＨ_３−ＴＨＦ（１．２３５リットル）２．５当量を徐々に加えた。添加中、反応混合物の温度を５℃（＋／−２℃）に保持し、次に混合物を周囲温度で３時間放置した。減圧下で蒸発させた後、残渣をジクロロメタン中に取り、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を、薄茶色の固体の形態で、収率９１％で得た。
融点：７２〜７４℃

工程Ｂ：１−（クロロメチル）−７−メトキシナフタレン
工程Ａで得た化合物（１００ｇ）の、ジクロロメタン（５ml/g）中の溶液に、塩化チオニル（１２６．３５ｇ）２当量を加えた。混合物を加熱還流し、還流を２時間続けた。周囲温度に戻った後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油分を酢酸エチル中に取り、水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で、洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカパッド（溶離剤：ヘプタン）を通して精製した。標記化合物を、黄色の固体の形態で、収率８４％で得た。

工程Ｃ：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
工程Ｂで得た化合物（１００ｇ）の、ＤＭＳＯ３０ml/g及び水５ml/g中の溶液に、シアン化カリウム（３７．８ｇ）１．２等量を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、６５℃で３時間保持した。周囲温度に戻った後、ＭＴＢＥ／水（１／１）二成分系を混合物に加えた。水相を除去した。有機相を水で数回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。溶媒を留去し、標記化合物を定量的収率で得た。
融点：８３℃

Claims (5)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   で示される化合物の工業的合成方法であって、式（ＩＩＩ）：
   

   

   
   で示される７−メトキシ−１−ナフトエ酸を反応に使用し、それを還元剤の作用に付して、式（ＩＶ）：
   

   

   
   の化合物を得て、式（ＩＶ）化合物のＯＨ官能基を、脱離基に変換し、それをシアン化試薬と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得て、それを固体の形態で単離することを特徴とする方法。
2. 式（ＩＩＩ）の酸の還元をＢＨ_３−ＴＨＦを用いて行う、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
3. 式（ＩＶ）の化合物のＯＨ基が、塩化チオニルの作用により、塩素に変換される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
4. 使用するシアン化試薬がシアン化カリウムである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
5. 請求項１〜４のいずれか１項記載の合成方法により式（Ｉ）の化合物を得て、それを還元に付し、次に無水酢酸とカップリングさせることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物から出発するアゴメラチンの合成方法。