CN105503828A - 一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法 - Google Patents

一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(2)为起始原料，以Pd/C加氢还原，得到3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-比咯(3)；3与多聚甲醛在硼氢化钠还原后，再与富马酸成盐，得到最终化合物富马酸沃诺拉赞(1)；此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法。
背景技术：
化合物专利CN201080018114.9中报道富马酸沃诺拉赞的合成方法，以2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈为起始原料，经环合、脱氯、氰基还原、磺酰胺化、还原胺化、成盐得到富马酸沃诺拉赞；其合成路线如下：
此路线不足之处在于：该路线步骤较长，总收率较低。
专利CN200680040789.7中报道富马酸沃诺拉赞的合成方法，以1H-吡咯-3-羧酸乙酯、吡啶-3-磺酰氯以及2-氟苯硼酸为起始原料，经溴代、磺酰胺化、suzuki偶联、酯还原成醇、醇氧化成醛、还原胺化、成盐得到富马酸沃诺拉赞；其合成路线如下：
此路线不足之处在于：合成步骤较长；起始原料1H-吡咯-3-羧酸乙酯供应较少，不易采购；使用昂贵的贵金属试剂，整个路线不适宜产业化
专利WO2008108380A1中报道富马酸沃诺拉赞的合成方法，以1H-吡咯-3-甲醛为原料，经溴代、与吡啶-3-磺酰氯对接、再经suzuki偶联得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，最后经还原胺化成盐得到富马酸沃诺拉赞；其合成路线如下：
此路线不足之处在于：使用昂贵的贵金属试剂，成本较高
文献(J.Med.Chem.2012，55，4446-4456)中报道富马酸沃诺拉赞的合成方法，以2-溴-1-(2-氟苯基)-乙酮为原料，经取代、环合及还原反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与吡啶-3-磺酰氯对接反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，最后经还原胺化、成盐得到富马酸沃诺拉赞；其合成路线如下：
此路线不足之处在于：合成步骤较长，总收率较低。
技术方案
本发明涉及：以3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(2)为起始原料，以Pd/C加氢还原，得到3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(3)；(3)与多聚甲醛在硼氢化钠还原后，再与富马酸成盐，得到最终化合物富马酸沃诺拉赞(1)；此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合成路线如下：
第一步工艺条件的优化：
催化剂的选择
第一步还原反应的催化剂的选择分别Pd/C，Raney-Ni，LiAlH4为催化剂，进行比较，结果如表1所示。
表1第一步还原反应的催化剂的选择
催化剂 催化剂用量 反应条件 转化率 收率
10％Pd/C 10％ 1atm，25℃，6h 97％ 90％
Raney-Ni 10％ 10atm，50℃，24h 52％ 38％
LiAlH4 120％ 15℃，6h 100％ 49％
由表1可以看出，LiAlH4作为催化剂时，反应转化率最高，但是产物纯度较差，需要柱层析纯化，收率较低；Raney-Ni作为催化剂时，所需压力较高，转化率最低，产物需要柱层析纯化，收率最低；采用10％Pd/C作为催化剂时，反应条件较为温和，转化率及收率都较高，综上所述，采用10％Pd/C作为催化剂为最优的操作条件。
催化剂量的选择：
表2Pd/C催化剂的反应条件比较
由表2可以看出，10％10％Pd/C催化剂用量时，反应转化率最高，且反应时间较短。当低于10％用量时，反应时间长，且转化率低，随着10％Pd/C用量增加，反应速率和转化率都有所提高；当高于10％用量时，反应速率仍有小幅提高，但转化率基本不变。综上所述，10％10％Pd/C用量时，反应时间短，转化率高，为最优条件。
第二步工艺优化：
催化剂种类的选择：
第二步还原反应氢化剂的选择分别硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠为氢化剂，进行比较，结果如表2所示。
表3第二步还原反应的氢化剂的选择
氢化剂 氢化剂用量 反应条件 转化率
NaBH4 1.0 -5℃，3h 98％
NaBHAc3 1.0 -5℃，3h 53％
NaBH3CN 1.0 -5℃，4h 76％
由表3可以看出，NaBHAc3作为氢化剂时，反应转化率最低；NaBH3CN作为氢化剂时，加氢转化率有所改善，但反应时间较长；NaBH4转化率最好，且反应时间最短。综上所述，采用NaBH4作为氢化剂为最优操作条件。
催化剂使用量的考察
表4硼氢化钠催化剂的反应条件比较
由表4可以看出，2.0eqNaBH4、1.5eqNaBH4与1.0eqNaBH4作为催化剂时，转化率基本无差别，考虑到催化剂使用量多后处理复杂，综上所述，1.0eqNaBH4作为催化剂，实验条件较好。
精制溶剂考察：
本发明对于富马酸沃诺拉赞重结晶进行了研究，采用甲醇、乙醇、丙酮、乙腈作为溶剂时，将底物(D)分散于溶剂中，以使底物充分溶解。
表5富马酸沃诺拉赞重结晶不同溶剂的比较
精制溶剂 精制结果 收率
粗品 最大单杂为0.46％，产物纯度98.5％ -
甲醇 最大单杂为0.04％，产物纯度99.8％ 90％
乙醇 最大单杂为0.14％，产物纯度99.5％ 86％
乙腈 最大单杂为0.25％，产物纯度98.7％ 76％
四氢呋喃 最大单杂为0.29％，产物纯度98.7％ 85％
由表5可以看出，乙醇、乙腈与四氢呋喃作为精制溶剂时，精制效果较差，均有大于0.1％的杂质，采用甲醇作为精制溶剂时，精制效果较好，所有杂质均小于0.1％，且收率较高，综上所述，采用甲醇作为精制溶剂，实验条件较好。
具体实施方式
实施例1：3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(3)的合成
在室温下，向甲醇(1500.0ml)中加入3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(150.0g)和10％Pd/C(15.0g)，置换氢气后，与1atm压力下，搅拌反应6h，过滤掉Pd/C，滤液减压蒸除溶剂，得到136.5g标题化合物(3)(收率为90％)。
1H-NMR(500MHz，d6-CD3OD)，8.868～8.878(d，J＝5，1H)，8.578(s，1H)，7.883～7.899(d，J＝8，1H)，7.609～7.634(m，1H)，7.490～7.532(m，2H)，7.211～7.248(m，2H)，7.133～7.163(m，1H)，6.367(s，1H)，4.358(s，2H)。
HPLC的分析条件：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：普通C18柱
检测波长：230nm
柱温：室温
进样量：10μl
流动相：以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调节PH值至5.5)为流动
相A，乙腈为流动相B，按下表进行洗脱。
流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
20 40 60
30 40 60
30.1 65 35
35 65 35
实施例2：富马酸沃诺拉赞(1)的合成
氮气保护下，将36mlN，N-二甲基乙酰胺加入至于燥的100mL反应瓶中，搅拌下降温至-5～5℃，控温-5℃加入12.0g硼氢化钠，制成硼氢化钠的N，N-二甲基乙酰胺溶液，备用。
氮气保护下，向2000mL反应釜中依次加入1000ml甲醇、100.0g3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯及81.6g三聚甲醛，20℃搅拌2h；将体系降温到-5℃，控温滴加上述硼氢化钠的N，N-二甲基乙酰胺溶液；滴毕，继续控温-5℃搅拌3h；
反应毕，控温至20℃，将700ml1N盐酸滴加到反应体系中，搅拌1h；滴加290ml浓氨水，乙酸乙酯萃取两次(500ml/次)；合并有机相，水洗两次(300ml/次)，300ml饱和氯化钠洗涤，100g无水硫酸钠干燥1h；过滤，减压蒸除溶剂。向剩余物中加入400ml乙酸乙酯和600mlN，N-二甲基乙酰胺搅拌溶解，加热至50℃，加入70.0g富马酸；继续控温50℃搅拌0.5h，冷却至20℃，继续搅拌2h；过滤，加750ml甲醇，70℃油浴加热回流溶解，冷却析晶；过滤，甲醇重结晶，过滤，减压干燥得到114.2g目标产物。(收率为82％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：10.114(s，2H)，8.887～8.877(d，J＝5Hz，1H)，8.562(s，1H)，7.895～7.879(d，J＝8Hz，1H)，7.784(s，1H)，7.627～7.601(q，1H)，7.545～7.504(q，1H)，7.2477～204(q，2H)，7.113～7.083(t，1H，)，6.510(s，1H)，6.487(s，2H)，3.926(s，2H)，2.462(s，3H)。
HPLC：99.1％。
HPLC的分析条件：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：普通C18柱
检测波长：230nm
柱温：室温
进样量：10μl
流动相：以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调节PH值至5.5)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行洗脱。
流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
20 40 60
30 40 60
30.1 65 35
35 65 35

Claims (1)

1.一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法，其特征在于：
以3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯为起始原料，以Pd/C加氢还原，得到3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯；与多聚甲醛在硼氢化钠还原后，再与富马酸成盐，得到最终化合物富马酸沃诺拉赞。
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