CN101293820B - 5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法，以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，首先通过诺文格尔缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，其次加氢后得到间三氟甲基苯丙酸，最后再直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-1-茚酮。其中第一步参加反应的有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶或哌啶，反应温度为100℃回流；第二步的催化剂为钯碳或氢氧化钯/碳，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃等，反应温度为室温，压力为40psi；第三步反应用三氟甲磺酸关环，温度从-20℃到90℃。本发明提供了一种简便和易于放大的5-三氟甲基-1-茚酮合成工艺，解决了目前合成方法中存在的合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高等技术问题。

Description

5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法。
背景技术：
5-三氟甲基-1-茚酮及相关衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前该类化合物的合成主要有以下三种方法：
方法A是以间溴三氟甲基苯为原料，通过Sonogashira coupling反应得到炔中间体，再在铑催化下高温高压反应得到相应的产物(Takeuchi，Ryo；Yasue，Hiroyuki；J.Org.Chem.1993，5386-5392)。该方法的缺点是两步都用到贵金属催化剂，原料价格昂贵，无法规模化生产。
文献合成方法A的路线：
Figure S07140068220070525D000011
文献合成方法B的路线：
方法B是以2-氯—5—三氟甲基苯乙烯为原料，通过金属钯催化剂催化得到(Wu，Xiongyu；Ni lsson，Peter；Larhed，Mats；J.Org.Chem.；2005，346-349)。该方法的不足之处是收率低，同时原料也要通过多步合成，且所用钯催化剂结构复杂价格昂贵，无法规模化生产。
Figure S07140068220070525D000012
方法C由2—溴—4—三氟甲基苯腈出发经两步还原，氯代，取代，水解，脱羧，环化得到相应的产物(US2005/261310)，其缺点是步骤长(共七步)，总收率极低。
文献合成方法C的路线：
Figure S07140068220070525D000021
综上所述，目前既知的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法存在合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高等缺点，不易放大，更不适合规模化生产。
发明内容：
本发明的目的是：开发一种合成5-三氟甲基-1-茚酮的较为简便和易于放大的工艺。解决目前合成方法中存在的合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高等技术问题。
本发明的技术方案：
本发明以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，通过诺文格尔(Knoevenagel)缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，加氢后得到间三氟甲基苯丙酸，其特征是：间三氟甲基苯丙酸直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-1-茚酮。反应式如下：
Figure S07140068220070525D000022
上述工艺中，第一步参加反应的有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶或哌啶中的一种，反应温度为100℃回流；第二步催化剂为钯碳、氢氧化钯/碳中的一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种，反应温度为室温，压力为40psi；第三步反应是在反应温度为-20℃到90℃条件下，用三氟甲磺酸关环，最后生成5-三氟甲基-1-茚酮。
本发明的有益效果：
本发明解决了目前合成方法中存在的原料不易得到，合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高，不易放大等缺点。
本合成方法本发明以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，通过Knoevenagel缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，加氢后得到间三氟甲基苯丙酸，再直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-1-茚酮。工艺选择合理，原料简单易得，收率高，易于放大，可以实现5-三氟甲基-1-茚酮规模化的生产。
具体实施方式：
实施例1
1.间三氟甲基肉桂酸的合成
Figure S07140068220070525D000031
向装有搅拌子的500毫升三颈瓶中依次加入间三氟甲基苯甲醛(50克，0.287mol)，丙二酸(44.6克，0.429mol)，15.4毫升吡啶，0.72毫升哌啶，开动搅拌，加热到100℃回流反应3-4个小时。停止搅拌，趁热缓慢倒入300毫升冰水中，向其中缓慢加入10％的盐酸直至固体完全析出，抽滤，水洗固体，真空干燥后得白色固体产物60克，产率96.7％。其不需纯化，直接用于下步反应。2.间三氟甲基苯丙酸的合成
Figure S07140068220070525D000032
将间三氟甲基肉桂酸(58.6克，0.27mol)溶于600毫升乙醇，向其中加入10克氢氧化钯碳(含水50％)，常温加氢氢化(40psi)12个小时，过滤除去氢氧化钯/碳，减压蒸干溶剂得油状产物58.6克，产率99％。1HNMR(CDCl3，Bruker Avance300MHz)：δ2.70-2.77(t，2H)，3.01-3.04(t，2H，J＝7.5Hz)，7.40-7.47(m，4H)，8.93(brs，1H)。
3.5-三氟甲基-1-茚酮的合成
Figure S07140068220070525D000041
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷却到-20℃，搅拌下滴入间三氟甲基苯丙酸(10克，45.87mmol)，反应30分钟后室温搅拌过夜，再于50℃下反应2个小时。趁热倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，水洗，干燥后减压浓缩。硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得产物3.6克，产率39.2％。1HNMR(CDCl3，Bruker Avance400MHz)：δ2.76-2.79(t，2H)，3.21-3.24(t，2H，J＝6.0Hz)，7.63(d，1H，J＝8.0Hz)，7.76(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)。
实施例2
5-三氟甲基-1-茚酮的合成
Figure S07140068220070525D000042
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷却到-20℃，搅拌下滴入间三氟甲基苯丙酸(10克，45.87mmol)，反应30分钟后温度自然升到室温，在室温下搅拌过夜。倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，水洗，干燥后减压浓缩。硅胶柱层析分离得产物2.0克，产率21.8％。
实施例3
5-三氟甲基-1-茚酮的合成
Figure S07140068220070525D000043
往1000毫升三口瓶中加入420毫升三氟甲磺酸，冷却到-20℃，搅拌下滴入间三氟甲基苯丙酸(122克，0.56mol)，反应30分钟后自然升到-10℃，在该温度下搅拌过夜，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，水洗，干燥后减压浓缩。
硅胶柱层析分离得产物16.7克，产率14.9％。
实施例4
5-三氟甲基-1-茚酮的合成
Figure S07140068220070525D000051
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷却到-20℃，搅拌下滴入间三氟甲基苯丙酸(10克，45.87mmol)，反应30分钟后温度自然升到室温，在70℃下搅拌过夜。倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，水洗，干燥后减压浓缩。硅胶柱层析分离得产物2.8克，产率31％。
实施例5
5-三氟甲基-1-茚酮的合成
Figure S07140068220070525D000052
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷却到-20℃，搅拌下滴入间三氟甲基苯丙酸(10克，45.87mmol)，反应30分钟后温度自然升到室温，在90℃下搅拌过夜。倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，水洗，干燥后减压浓缩。硅胶柱层析分离得产物1.1克，产率12％。

Claims (2)

1.一种5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法，以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，通过诺文格尔缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，缩合反应中有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶和哌啶，反应温度为100℃回流；加氢后得到间三氟甲基苯丙酸，其中加氢反应的催化剂为钯碳或氢氧化钯/碳，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃中的一种，反应温度为室温，压力为40psi；其特征是：间三氟甲基苯丙酸直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-1-茚酮，其中关环剂选用三氟甲磺酸。
2.根据权利要求1所述的5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法，其特征是：分子内傅克酰基化反应温度为-20℃到90℃。
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