CN102211994B - 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明特别涉及一种3-(2-溴苯基)丙酸合成的制备方法。主要解决现有合成方法步骤长，成本高，生产设备要求高，产品纯化困难等工业化生产的技术问题。本发明以2-溴苯甲醛为原料，以“一锅煮”连续反应，在甲酸三乙胺体系中依次经过缩合，还原，水解，脱羧后再经过盐酸酸化生成3-(2-溴苯基)丙酸粗品，粗品在乙酸乙酯正庚烷体系中两次重结晶制得3-(2-溴苯基)丙酸。本发明获得的3-(2-溴苯基)丙酸是较为重要的常用药物中间体。
Description
技术领域：本发明涉及3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法。
背景技术：
3-(2-溴苯基)丙酸是较为重要的常用药物中间体，但是到目前为止并没有有效的制备这一产品的工业合成方法。
对于3-(2-溴苯基)丙酸的制备，文献报道的有代表性的方法有三种。
●方法一：以2-溴苄溴为起始原料，经缩合，水解，酸化，130℃高温脱羧后生成3-(2-溴苯基)丙酸粗品(Ref：US2005302998)。如下所示：
文献合成路线1：
这条合成路线不适于工业规模批量生产，这是因为：
1.原料2-溴苄溴，原料腐蚀性，刺激性强，对环境影响较大，生产操作要求较高。
2.第一步制备乙醇钠用到金属钠，放出大量氢气，在工业生产中危险系数较高。
3.第三步脱羧反应高温130℃反应，对工业设备要求较高。
4.步骤长，生产成本较高，反应得到粗品，纯化方法和纯化数据没有报道。
●方法二，以2-溴苯甲醛为起始原料，经过缩合，还原，水解，脱羧四步反应后生成3-(2-溴苯基)丙酸粗品(J.Med.Chem.1997，40，495-505)。如下所示：
文献合成路线2：
这条合成路线不适于工业规模批量生产，这是因为：
1.硼氢化钠作为还原剂，投料和后处理在工业生产中危险系数较高。
2.反应过程需要高温180℃，设备要求高，在工业生产中危险系数较高。
3.步骤长，生产成本高，收率较低。
4.反应得到粗品，纯化方法没有报道。
●方法三，以2-溴苯甲醛为起始原料，一锅法在甲酸三乙胺体系中经过缩合，还原，水解，脱羧后再经过盐酸酸化生成3-(2-溴苯基)丙酸(Journal of Organic Chemistry，2007，898-911；Synthetic Communications，1995，3067-3074)如下所示：
文献合成路线3：
这条合成路线一锅法四步连续反应，反应条件温和，设备要求不高，原料和生产成本低，易于开发成为规模生产的工艺。但是文献没有提供具体的纯化工艺和最终产品的纯度数据，小试粗产品有约10％的杂质。因此，优化后处理和纯化工艺，提高产品纯度就成为本发明需要解决的关键问题。
发明内容：
本发明的目的是为了提供一种有效制备3-(2-溴苯基)丙酸的工业化生产方法，主要解决现有一锅法获得3-(2-溴苯基)丙酸纯度不高的技术问题，本发明对一锅法反应的后处理工艺和纯化工艺做了较大改良，通过控制重结晶溶剂乙酸乙酯和正庚烷的比例，除去含量约10％的主要杂质，然后二次结晶得到纯度达到98％以上的产品，产率达到72％以上。
本发明的技术方案：
一种3-(2-溴苯基)丙酸合成方法，包括以下步骤：以2-溴苯甲醛为起始原料，加入丙二酸亚异丙酯，一锅法在甲酸三乙胺体系中依次经过缩合，还原，水解，脱羧后再经过盐酸酸化生成3-(2-溴苯基)丙酸粗品，然后进入纯化步骤，所述纯化为3-(2-溴苯基)丙酸粗品溶于乙酸乙酯后，加入正庚烷结晶析出杂质，过滤杂质，滤液浓缩后再加入正庚烷结晶析出产品，过滤烘干后得到白色粉末3-(2-溴苯基)丙酸。两次结晶所用的混合溶剂乙酸乙酯和正庚烷总质量是原料2-溴苯甲醛投料质量的10～15倍。
甲酸三乙胺混合溶液质量比为甲酸∶三乙胺为2∶1到1∶1，配制甲酸三乙胺溶液是放热反应，需要控制温度在15-40℃，所配制溶液为澄清透明溶液。2-溴苯甲醛和丙二酸亚异丙酯的投料摩尔比为1∶1.1到1∶1.5，反应温度为90-105℃，反应时间是2-5小时。淬灭反应所使用的溶液依次为水和浓盐酸(质量百分浓度为30％-36％)
本发明的具体合成工艺路线如下：
本发明的有益效果：本发明的最大优势是一锅法反应，原料和生产成本低，反应条件温和、反应时间较短，适合规模化工业生产；本发明的第二优势是，通过控制重结晶溶剂乙酸乙酯和正庚烷的比例，除去含量约10％的主要杂质，然后二次结晶得到纯度达到98％以上的产品，产率达到72％以上。本发明提供的制备工艺选择合理、整体收率较高，工艺流程易于操作、对生产设备的要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。
具体实施方式：
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。
实施例1
3-(2-溴苯基)丙酸的合成
在机械搅拌下，将装有三乙胺(123g，1.21mol)的1L三口瓶控温到15-40℃，以滴加方式缓慢加入甲酸(140g，3.04mol)。滴加过程伴随有热量放出，反应液缓慢变成澄清透明溶液。滴加完毕，向反应釜中加入丙二酸亚异丙酯(36.67g，0.25mol)和2-溴苯甲醛(43.33g，0.23mol)。将反应液升温至90～100℃，在90～100℃搅拌2～4小时；降温至20～35℃，取样检测反应合格。在15～35℃加入自来水(230g)和质量百分浓度36％浓盐酸(145g)淬灭反应，淬灭后在15～35℃搅拌2～3小时，过滤烘干得到粗品。
3-(2-溴苯基)丙酸的纯化
将粗品直接加入1L三口瓶，然后加入乙酸乙酯(200g)和正庚烷(600g)，在15～20℃搅拌2～3小时；过滤后将滤液浓缩至65～130mL，再加入正庚烷(400g)后在5～10℃搅拌2～3小时，过滤并在45～50℃真空干燥得到3-(2-溴苯基)丙酸(36.3g，＞98％HPLC纯度，产率：68.1％)。
本实施例为百克级规模的小试验证，纯化溶剂乙酸乙酯和正庚烷的量比较大，是最终确定工艺所用量的约2倍，作为对比例。
实施例2
3-(2-溴苯基)丙酸的合成
将三乙胺(123g，1.21mol)加入到1L三口瓶；控制温度在15-40℃，缓慢滴加甲酸(140g，3.04mol)到三乙胺体系中。反应液缓慢变成澄清透明溶液。滴加完毕，向反应釜中依次加入丙二酸亚异丙酯(36.67g，0.25mol)和2-溴苯甲醛(43.33g，0.23mol)。将反应液升温至95～100℃，反应液在95～100℃搅拌2～4小时；降温至20～35℃，取样检测，反应完全。在15～35℃加入自来水(230g)和质量百分浓度36％浓盐酸(145g)淬灭反应，淬灭后在15～35℃搅拌2～3小时，过滤后，烘干得到粗品。
3-(2-溴苯基)丙酸的纯化
将粗品加入1L三口瓶，然后加入乙酸乙酯(130g)和正庚烷(260g)，在15～20℃搅拌3～4小时；过滤后将滤液浓缩至65～130mL，再加入正庚烷(195g)后在5～10℃搅拌2～3小时，过滤并在45～50℃真空干燥得到3-(2-溴苯基)丙酸(38.2g，＞98％HPLC纯度，产率：71.5％)。
本实施例为百克级规模的小试验证，纯化溶剂乙酸乙酯和正庚烷的量比实施例1减少近一倍，收率提高4％-5％，纯度稳定。
实施例3
3-(2-溴苯基)丙酸的合成
向10L三口瓶中加入三乙胺(2840g，27.9mol)，控制温度在15-40℃，缓慢滴加甲酸(32300g，70.1mol)，反应液缓慢变成澄清透明溶液。滴加完毕，向反应釜中加入丙二酸亚异丙酯(615g，5.76mol)和2-溴苯甲醛(1000.0g，5.3mol)。将反应液升温至95-100℃，在95-100℃搅拌2-4小时；降温至20-35℃，取样检测反应完全。在15-35℃加入自来水(5300g)和质量百分浓度36％浓盐酸(33400g)淬灭反应，淬灭后在15-35℃搅拌2-3小时，过滤后，湿品在45-50℃下烘干得到粗品。
3-(2-溴苯基)丙酸的纯化
将粗品直接加入1L三口瓶，然后加入乙酸乙酯(3000g)和正庚烷(6000g)，在15-20℃搅拌3-4小时；过滤后将滤液浓缩至65-130mL，再加入正庚烷(4500g)后在5-10℃搅拌2-3小时，过滤并在45-50℃真空干燥得到3-(2-溴苯基)丙酸(390g，纯度，98％，产率：73％)。
本实施例为公斤级规模的验证，纯化溶剂乙酸乙酯和正庚烷的量与实施例2相同，收率略有提高(1％-2％)，纯度稳定。
实施例4
3-(2-溴苯基)丙酸的合成
将三乙胺(92kg)加入到1000L反应釜中，控制温度在15-40℃，缓慢滴加甲酸(105kg)。反应液缓慢变成澄清透明溶液(大约需要1-2小时)。滴加完毕，向反应釜中加入丙二酸亚异丙酯(22.5kg)和2-溴苯甲醛(32.5kg)。将反应液升温至95-100℃，在95-100℃搅拌2-4小时；降温至20-35℃，取样终点控制，反应完全。在15-35℃下，依次加入自来水(180kg)和质量百分浓度36％浓盐酸(110kg)淬灭反应，淬灭后在15-35℃搅拌2-3小时，过滤后湿品在45-50℃下烘干得到粗品。
3-(2-溴苯基)丙酸的纯化
将粗品加入1500升反应釜，然后依次加入乙酸乙酯(97.5kg)和正庚烷(195kg)，在15～20℃搅拌3～4小时；析出少量固体(杂质)，过滤后将滤液浓缩至50-100L，再加入正庚烷(110kg)后在5-10℃搅拌4-5小时，过滤并在45-50℃真空干燥得到3-(2-溴苯基)丙酸(30.4kg，纯度，98％，产率：75.3％)。
本实施例为百公斤级规模的生产，反应溶剂正庚烷的量比实施例3减少25％，析晶时间延长到5小时，收率提高到75.3％，纯度稳定。
Claims (4)
1.一种3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法，包括以下步骤：
a、3-(2-溴苯基)丙酸的合成：
在机械搅拌下，将装有123g, 1.21mol三乙胺的1L三口瓶控温到15-40℃，以滴加方式缓慢加入140g, 3.04 mol甲酸，滴加过程伴随有热量放出，反应液缓慢变成澄清透明溶液，滴加完毕，向反应釜中加入36.67g，0.25mol丙二酸亚异丙酯和43.33g，0.23mol 2-溴苯甲醛，将反应液升温至90～100℃，在90～100℃搅拌2～4小时，降温至20～35℃，取样检测反应合格；在15～35℃加入230g自来水和质量百分浓度36%浓盐酸145g淬灭反应，淬灭后在15～35℃搅拌2～3小时，过滤烘干得到粗品；
b、3-(2-溴苯基)丙酸的纯化：
将粗品直接加入1L三口瓶，然后加入200g乙酸乙酯和600g正庚烷，在15～20℃搅拌2～3小时；过滤后将滤液浓缩至65～130mL，再加入400g正庚烷后在5～10℃搅拌2～3小时，过滤并在45～50℃真空干燥得到36.3g 3-(2-溴苯基)丙酸。
2.一种3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法，包括以下步骤：
a、3-(2-溴苯基)丙酸的合成：
将123g, 1.21mol三乙胺加入到1L三口瓶；控制温度在15-40℃，缓慢滴加140g, 3.04 mol甲酸 到三乙胺体系中，反应液缓慢变成澄清透明溶液，滴加完毕，向反应釜中依次加入36.67g，0.25mol丙二酸亚异丙酯和43.33g，0.23mol 2-溴苯甲醛，将反应液升温至95～100℃，反应液在95～100℃搅拌2～4小时，降温至20～35℃，取样检测，反应完全；在15～35℃加入230g自来水和质量百分浓度36%浓盐酸145g淬灭反应，淬灭后在15～35℃搅拌2～3小时，过滤后，烘干得到粗品；
b、3-(2-溴苯基)丙酸的纯化：
将粗品加入1L三口瓶，然后加入130g乙酸乙酯和260g正庚烷，在15～20℃搅拌3～4小时；过滤后将滤液浓缩至65～130mL，再加入195g正庚烷后在5～10℃搅拌2～3小时，过滤并在45～50℃真空干燥得到38.2g 3-(2-溴苯基)丙酸。
3.一种3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法，包括以下步骤：
a、3-(2-溴苯基)丙酸的合成：
向10L三口瓶中加入2840g, 27.9mol三乙胺，控制温度在15-40℃，缓慢滴加32300g, 70.1 mol甲酸，反应液缓慢变成澄清透明溶液，滴加完毕，向反应釜中加入615g， 5.76mol丙二酸亚异丙酯和1000.0g， 5.3mol 2-溴苯甲醛，将反应液升温至95-100℃，在95-100℃搅拌2-4小时；降温至20-35℃，取样检测反应完全；在15-35℃加入5300g自来水和质量百分浓度36%浓盐酸33400g淬灭反应，淬灭后在15-35℃搅拌2-3小时，过滤后，湿品在45-50℃下烘干得到粗品；
b、3-(2-溴苯基)丙酸的纯化：
将粗品直接加入1L三口瓶，然后加入3000g乙酸乙酯和6000g正庚烷，在15-20℃搅拌3-4小时；过滤后将滤液浓缩至65-130mL，再加入4500g正庚烷后在5-10℃搅拌2-3小时，过滤并在45-50℃真空干燥得到390g 3-(2-溴苯基)丙酸。
4.一种3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法，包括以下步骤：
a、3-(2-溴苯基)丙酸的合成：
将92kg三乙胺加入到1000L反应釜中，控制温度在15-40℃，缓慢滴加105 kg甲酸，需要1-2小时反应液缓慢变成澄清透明溶液，滴加完毕，向反应釜中加入22.5kg丙二酸亚异丙酯和32.5kg 2-溴苯甲醛，将反应液升温至95-100℃，在95-100℃搅拌2-4小时；降温至20-35℃，取样终点控制，反应完全；在15-35℃下，依次加入180kg自来水和质量百分浓度36%浓盐酸110kg淬灭反应，淬灭后在15-35℃搅拌2-3小时，过滤后湿品在45-50℃下烘干得到粗品；
b、3-(2-溴苯基)丙酸的纯化：
将粗品加入1500升反应釜，然后依次加入97.5kg乙酸乙酯和195kg正庚烷，在15～20℃搅拌3～4小时；析出少量固体杂质，过滤后将滤液浓缩至50-100L，再加入110kg正庚烷后在5-10℃搅拌4-5小时，过滤并在45-50℃真空干燥得到30.4kg 3-(2-溴苯基)丙酸。
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