CN113214111A - 3-（2-氰基苯基）丙酸及4-氰基-1-茚满酮的制备方法 - Google Patents
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- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Abstract
本发明提供一种3‑(2‑氰基苯基)丙酸及4‑氰基‑1‑茚满酮的制备方法，包括：将2‑氰基苯甲醛、米氏酸、甲酸、碱混合，使其中的2‑氰基苯甲醛与米氏酸发生缩合反应，制得3‑(2‑氰基苯基)丙酸；再使3‑(2‑氰基苯基)丙酸与氯化试剂接触进行酰氯化反应，得到酰氯化产物；使酰氯化产物在催化剂存在下进行傅克酰基化反应，制得4‑氰基‑1‑茚满酮。本发明能够提高3‑(2‑氰基苯基)丙酸及4‑氰基‑1‑茚满酮的制备效率，兼具路线短、成本低、污染小等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学品合成领域，具体涉及一种3-(2-氰基苯基)丙酸及4-氰基-1-茚满酮的制备方法。
背景技术
奥扎莫德是一种治疗多发性硬化症(MS)及溃疡性结肠炎的磷酸鞘氨醇1受体激动剂，可诱导外周血淋巴细胞隔离，能够减少活化的淋巴细胞循环到胃肠道的数量，主要用于治疗成人复发型MS，包括临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)及继发进展型多发性硬化症(SPMS)等，目前相应的药物例如Zeposia。
4-氰基-1-茚满酮是合成奥扎莫德的关键中间体，优化4-氰基-1-茚满酮的合成工艺，对于提高奥扎莫德的制备效率具有重要意义，然而，目前4-氰基-1-茚满酮的合成工艺普遍存在着合成路线长、效率低、污染大、成本高等问题，不利于工业化应用。例如，专利文献US2015/25205A和WO2011/60389A1公开了以2-溴苄溴与丙二酸二甲酯反应后进行水解、高温脱羧、傅克反应制备4-溴-1-茚满酮，然后将4-溴-1-茚满酮在氰化锌、四三苯基膦钯存在下进行偶联反应，制得4-氰基-1-茚满酮，其合成路线见反应式I，该过程采用毒性大的氰化试剂以及价格高的靶催化剂，存在着合成路线长、三废量大、对环境污染严重、成本高等缺陷；专利文献CN110627683A公开了以2-氰基苄溴与丙二酸二甲酯反应后进行水解、高温脱羧、傅克反应制得4-氰基-1-茚满酮，其合成路线见反应式II，该方案存在着合成路线长、三废量大、高温脱羧对设备要求高等缺陷；专利文献CN111704559 A公开了以2-氰基苄溴与米氏酸缩合反应，经过水解、高温脱羧、傅克反应制得4-氰基-1-茚满酮，其合成路线见反应式III，该方案存在着合成路线长、收率低、高温脱羧对设备要求高等缺陷。
因此，优化4-氰基-1-茚满酮的合成工艺，简化合成路线，降低成本，减少污染，提高4-氰基-1-茚满酮的制备效率，是本领域技术人员所面临的重要课题。
发明内容
本发明提供一种3-(2-氰基苯基)丙酸及4-氰基-1-茚满酮的制备方法，能够提高4-氰基-1-茚满酮的制备效率，兼具路线短、成本低、污染小等优点，能够有效克服现有技术存在的缺陷。
本发明的一方面，提供一种3-(2-氰基苯基)丙酸的制备方法，包括：将2-氰基苯甲醛、米氏酸、甲酸、碱混合，使其中的2-氰基苯甲醛与米氏酸发生缩合反应，制得3-(2-氰基苯基)丙酸。
根据本发明的一实施方式，缩合反应的温度为0～150℃。
根据本发明的一实施方式，2-氰基苯甲醛与米氏酸的摩尔比为1：(1～10)。
根据本发明的一实施方式，2-氰基苯甲醛与甲酸的摩尔比为1：(1～15)。
根据本发明的一实施方式，2-氰基苯甲醛与碱的摩尔比为1：(1～10)。
根据本发明的一实施方式，碱包括无机碱和/或有机碱，无机碱包括碱金属的碳酸盐和碱金属的碳酸氢盐中的至少一种，有机碱包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡林中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，还包括：缩合反应完成后，控制体系温度为室温，然后再进行冷却，使其中的固体产物析出，然后实施固液分离，再对得到的固体产物进行干燥，即得到3-(2-氰基苯基)丙酸。
本发明的另一方面，提供一种4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括：采用权利要求1-5任一项的制备方法制得3-(2-氰基苯基)丙酸；使3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂接触进行酰氯化反应，得到酰氯化产物；使酰氯化产物在催化剂存在下进行傅克酰基化反应，制得4-氰基-1-茚满酮。
根据本发明的一实施方式，使3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂在溶剂中接触，并在溶剂的回流状态下进行酰氯化反应。
根据本发明的一实施方式，使酰氯化产物与催化剂、助熔剂混合熔融后在熔融状态下进行傅克酰基化反应。
根据本发明的一实施方式，溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，助熔剂包括无机盐，无机盐包括氯化铵、氯化钠、氯化钾中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，控制3-(2-氰基苯基)丙酸与助熔剂的质量比为1：(0.1～1.0)。
根据本发明的一实施方式，控制3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂的摩尔比为1：(1～3)。
根据本发明的一实施方式，控制3-(2-氰基苯基)丙酸与催化剂的摩尔比为1：(1～3)。
根据本发明的一实施方式，氯化试剂包括三光气、氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，催化剂包括三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、多聚磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，还包括：傅克酰基化反应结束后，控制体系温度为室温，然后向其中加入冰水后进行萃取，对得到的有机相依次进行除水、减压浓缩后，得到粗品产物；对粗品产物实施重结晶，即制得4-氰基-1-茚满酮。
本发明中，以廉价易得且安全性好的2-氰基苯甲醛为起始原料，降低了安全隐患，减少了环境污染，且通过一锅法制备3-(2-氰基苯基)丙酸，配合后续的酰氯化反应和傅克酰基化反应制得4-氰基-1-茚满酮，整个反应过程路线短，操作简单，反应条件温和且易于控制，同时能够降低安全隐患，减少三废(废气、废液、废渣)的产生，减少环境污染，能够有效提高3-(2-氰基苯基)丙酸和4-氰基-1-茚满酮的制备效率，获得高收率及纯度的3-(2-氰基苯基)丙酸和4-氰基-1-茚满酮，由此，本发明兼具合成路线短、工艺简单、环境友好、成本低以及效率高、原子经济利用率高等优点，更加复合生成工艺绿色化的理念，对于实际产业化应用具有重要意义。
附图说明
图1为本发明一实施例制得的3-(2-氰基苯基)丙酸的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图2为本发明一实施例制得的4-氰基-1-茚满酮的核磁共振氢谱(1H-NMR)图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的方案，下面对本发明作进一步地详细说明。
本发明的3-(2-氰基苯基)丙酸的制备方法包括：将2-氰基苯甲醛、米氏酸、甲酸、碱混合，使其中的2-氰基苯甲醛与米氏酸发生缩合反应，制得3-(2-氰基苯基)丙酸。该反应过程示意如下：
发明人经研究分析认为，在上述体系下进行的缩合反应过程中，2-氰基苯甲醛与米氏酸进行缩合，然后在甲酸存在下还原缩合产物中的双键，并再碱的存在下进行脱羧，同时甲酸的酸性也利于脱羧的进行，从而制得3-(2-氰基苯基)丙酸，相对于现有技术中的高温脱羧过程(通常不低于165℃)，本发明方案避免了高温等苛刻条件以及该苛刻条件对于设备的高要求，从而大大降低了生产能耗，并且通过一锅法制得3-(2-氰基苯基)丙酸，整个制备过程操作简单，反应条件易于控制，且合成路线短，降低了三废的产生，更加经济环保。
一般情况下，上述缩合反应的温度可以为0～150℃，例如0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃或其中的任意两者组成的范围。相对而言，温度越高，反应时间越短，为进一步优化反应效率，上述缩合反应温度优选为80～90℃，反应时间一般为3～5小时。
例如，在一些实施例中，上述缩合反应过程包括：先将甲酸冷却至0～5℃，然后向其中加入碱，维持得到的混合体系的温度低于10℃，向其中加入2-氰基苯甲醛，然后加热至80～90℃，再向其中分批加入米氏酸，米氏酸加料完毕后，维持80～90℃反应3～5小时，制得3-(2-氰基苯基)丙酸，该过程更利于操作及控制反应条件。其中，在维持80～90℃条件下，将米氏酸分批加入至体系中，可以防止米氏酸集中反应产生大量气体(CO2)，更利于整个反应体系的稳定性。
合理调控上述原料及试剂的用量，能够进一步提高制备效率，在一些优选实施例中，2-氰基苯甲醛与米氏酸的摩尔比为1：(1～10)，例如1:1、1:3、1:5、1:7、1:10或其中的任意两者组成的范围；2-氰基苯甲醛与甲酸(HCOOH)的摩尔比可以为1：(1～15)，例如1:1、1：3、1:5、1:8、1:10、1:12、1:15或其中的任意两者组成的范围；2-氰基苯甲醛与碱的摩尔比可以为1：(1～10)，例如1:1、1:3、1:5、1:7、1:10或其中的任意两者组成的范围。
一般情况下，甲酸中含有水，上述2-氰基苯甲醛与甲酸的摩尔比是指2-氰基苯甲醛与甲酸中HCOOH(不包括水)的摩尔比。具体来说，甲酸中HCOOH的质量分数为x％，余量为水，2-氰基苯甲醛与甲酸的摩尔比为n1：n2，n1为2-氰基苯甲醛的摩尔数，n2为甲酸中HCOOH的摩尔数，即n2＝甲酸的质量×x％/MHCOOH，MHCOOH为HCOOH的分子量；其中，x％例如是85％。
具体地，在一些实施例中，碱可以包括无机碱和/或有机碱，无机碱包括碱金属的碳酸盐和碱金属的碳酸氢盐中的至少一种，例如包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的至少一种，有机碱包括吡啶、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡林中的至少一种，相对而言，采用三乙胺利于进一步提高反应效率。
缩合反应完成后，可以对缩合反应产物进行提纯处理，以进一步提高目标产物的纯度，例如，在一些实施例中，上述制备过程还包括：缩合反应完成后，控制产物体系(记为第一产物体系)温度为室温，然后再进行冷却，使其中的固体产物析出，然后实施固液分离，再对得到的固体产物进行干燥(干燥方式例如包括真空干燥等)，即得到3-(2-氰基苯基)丙酸。
可选地，上述冷却的过程包括向第一产物体系中加入冰水后将第一产物体系冷却至0～10℃、并维持0～10℃搅拌1～3小时的过程，以尽可能使其中的固体产物析出，提高3-(2-氰基苯基)丙酸的收率及纯度。
举例来说，若缩合反应在高于室温条件下进行，待缩合反应完成后，可以将得到的反应产物体系降至室温，然后向其中加入冰水，析出大量固体产物，再继续降温至0～10℃，维持0～10℃搅拌1～3小时，以实现冷却，然后通过过滤等方式实现固液分离，采用水对得到的固体产物进行打浆洗涤后进行干燥，即得到3-(2-氰基苯基)丙酸产物(类白色固体)。
本发明提供的4-氰基-1-茚满酮的制备方法包括：采用上述制备方法制得3-(2-氰基苯基)丙酸；使3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂接触进行酰氯化反应，得到酰氯化产物；使酰氯化产物在催化剂存在下进行傅克酰基化反应反应，制得4-氰基-1-茚满酮，该反应过程示意如下：
在一些实施例中，可以使3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂在溶剂中接触，并在溶剂的回流状态下进行酰氯化反应，利于进一步提高酰氯化反应效率。其中，酰氯化反应的温度能够满足溶剂回流即可，一般稍高于溶剂的沸点，例如比溶剂的沸点高0.1～10℃，如0.1℃、3℃、5℃、8℃、10℃或其中的任意两者组成的范围。
一般情况下，上述溶剂可以包括有机溶剂，优选地，包括二氯甲烷(CH2Cl2)、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种。
上述傅克酰基化反应的温度可以为100～200℃，例如100℃、120℃、150℃、180℃、200℃或其中的任意两者组成的范围，相对而言，温度越高，傅克酰基化反应的时间越短，而温度过高会导致杂质产生，为进一步优化反应效率，傅克酰基化反应的温度优选为140～150℃。
上述傅克酰基化反应可以在熔融状态下进行，即使酰氯化产物和催化剂均熔化成液态，在该状态下进行傅克酰基化反应。具体实施时，还可以向傅克酰基化反应体系中引入助熔剂，以降低达到所述熔融状态的熔点，节约能耗，因此，在一些优选实施例中，可以使酰氯化产物与催化剂、助熔剂混合熔融后在熔融状态下进行傅克酰基化反应，该条件能够降低由酰氯化产物、催化剂、助熔剂形成的混合体系的熔点，节约能耗，并且使酰氯化产物与催化剂更为良好地接触，提高反应效率。傅克酰基化反应的温度一般能够满足酰氯化产物与催化剂、助熔剂等成分熔化即可，例如100～200℃。
具体实施时，酰氯化反应结束后，可以通过减压浓缩等方式除去体系中的溶剂，然后根据需要向其中加入助熔剂等所需组分(或不加)，再升温使酰氯化产物、催化剂、助熔剂等组分转化成熔融状态进行傅克酰基化反应。可以通过高效液相色谱法(HPLC)跟踪傅克酰基化反应，即实时检测反应体系中3-(2-氰基苯基)丙酸的含量，待3-(2-氰基苯基)丙酸基本转化完全后(反应后的体系中3-(2-氰基苯基)丙酸的峰面积与反应前的体系中3-(2-氰基苯基)丙酸的峰面积的比值小于或等于2％)，即傅克酰基化反应完成/结束。
上述助熔剂可以包括无机盐，例如包括氯化铵、氯化钠、氯化钾中的至少一种。一般可以控制3-(2-氰基苯基)丙酸与助熔剂的质量比例为1：(0.1～1.0)，例如1:0.1、1:0.3、1:0.5、1:0.8、1:1或其中的任意两者组成的范围。
在一些实施例中，可以控制3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂的摩尔比为(1：(1～3)，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3或其中的任意两者组成的范围。
进一步地，可以控制3-(2-氰基苯基)丙酸与催化剂的摩尔比为1：(1～3)，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3或其中的任意两者组成的范围。
具体地，在一些实施例中，氯化试剂包括三光气(碳酸三氯甲基酯)、氯化亚砜(SOCl2)、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷中的至少一种。相对而言，采用氯化亚砜例如进一步提高目标产物收率及纯度。
上述制备过程中，所用催化剂能够催化酰氯化产物进行傅克酰基化反应，制得4-氰基-1-茚满酮，在一些优选实施例中，催化剂可以包括三氯化铝(AlCl3)、氯化锌、三氯化铁、多聚磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等中的至少一种。
傅克酰基化反应结束后，可以通过结晶-重结晶过程对产物体系(记为第二产物体系)进行提纯处理，以进一步提高4-氰基-1-茚满酮的纯度，具体可以通过减压浓缩进行结晶。例如，在一些实施例中，上述制备过程还包括：傅克酰基化反应结束后，控制第二产物体系温度为室温，然后向其中加入冰水后进行萃取，对得到的有机相依次进行除水、减压浓缩后，得到粗品产物；对粗品产物实施重结晶，即制得4-氰基-1-茚满酮。
具体实施时，若傅克酰基化反应的温度高于室温，待傅克酰基化反应结束后，将第二产物体系降至室温，向其中加入冰水和有机溶剂的混合液，使其中的固体成分溶解，然后进行萃取(即静置分层后进行油水分离，分别得到有机相和水相)，采用饱和食盐水对得到的有机相进行洗涤(即向有机相中加入饱和食盐水后再次进行萃取)后，再向有机相中加入无水硫酸钠等干燥剂进行除水，然后过滤(滤出有机相中的干燥剂)，再对得到的有机相进行减压浓缩(即结晶)，得到粗品产物；再将粗品产物溶于有机溶剂中，通过减压浓缩等方式使其中的4-氰基-1-茚满酮结晶析出，以实现所述重结晶，至混合体系中基本无4-氰基-1-茚满酮析出，即重结晶完毕，然后通过过滤等方式实施固液分离，得到的固体产物(一般为淡黄色固体)即为4-氰基-1-茚满酮产品。其中，有机溶剂可以包括石油醚、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇中的至少一种。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。如无特别说明，下述所使用到的试剂以及仪器均为常规试剂以及常规仪器，均可商购获得，所涉及的试剂也可通过常规合成方法合成获得。
实施例1
(1)3-(2-氰基苯基)丙酸的制备
向500毫升四口反应瓶中加入97.4克甲酸(HCOOH的质量分数为85％，6.0当量)，通过冰水浴冷却至0-5℃，然后向其中加入三乙胺(54.6克，2.0当量)，维持温度低于10℃，向其中加入2-氰基苯甲醛(35.4克，1.0当量)，然后加热至85℃左右，再向其中分批加入米氏酸(46.8克，1.2当量)，米氏酸加料完毕后，继续维持85℃左右反应4.0小时，然后冷却至室温，向其中加入冰水(300克)，析出大量固体，再降温至5℃，继续保温搅拌2.0小时后进行抽滤，采用水(100克)对得到的滤饼进行打浆洗涤后，再进行真空干燥，得到3-(2-氰基苯基)丙酸产物(类白色固体，约38.3克)；上述合成过程的反应方程式示意如下：
经测试，3-(2-氰基苯基)丙酸产物的1H-NMR分析结果如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，1H)，7.53(t，1H)，7.36(d，1H)，7.32(t，1H)，3.19(t，3H)，2.79(t，2H)，1H-NMR谱图见图1(实施例2的相关谱图及分析结果与本实施例基本一致，均表征了产物结构为3-(2-氰基苯基)丙酸)；其中，3-(2-氰基苯基)丙酸的纯度为97.4％，摩尔收率为81％。摩尔收率w＝x1/x2，x1为经上述制备过程制得的3-(2-氰基苯基)丙酸产物的质量(约38.3克)除以3-(2-氰基苯基)丙酸的分子量计算得到的实际摩尔数，x2为根据2-氰基苯甲醛的用量(摩尔数)换算出的3-(2-氰基苯基)丙酸的理论摩尔数；纯度按照如下过程计算：对3-(2-氰基苯基)丙酸产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，计算各组分的峰面积之和为A总，其中的3-(2-氰基苯基)丙酸的峰面积为A1，则纯度＝A1/A总(实施例2中摩尔收率及纯度的计算方式与本实施例相同)。
(2)4-氰基-1-茚满酮的制备
向500毫升四口反应瓶中加入3-(2-氰基苯基)丙酸(10.64g，1.00当量)、二氯甲烷(150毫升)、氯化亚砜(14.20克，2.00当量)，加入完毕后，升温至45℃左右回流反应3.0小时，得到含有酰氯化产物的体系，将体系降温至室温，再通过减压浓缩除去溶剂，然后向体系中加入三氯化铝(16.20克，2.00当量)和氯化钠(5.0克)，再升温至140～145℃反应3.0小时(通过HPLC跟踪，3-(2-氰基苯基)丙酸基本反应完全)，然后将体系降温至室温，再向其中加入冰水(150克)和二氯甲烷(150毫升)的混合液，搅拌溶解固体物质后进行萃取分液，分出下层的有机相后，用饱和食盐水洗涤有机相后，再向有机相中加入无水硫酸钠干燥(除水)，然后过滤，将得到的最终有机相减压浓缩，得到粗品产物，将粗品溶于乙醇中进行重结晶，至体系中基本无晶体析出后，过滤除去溶剂，再将固体产物烘干，即得到4-氰基-1-茚满酮产物(淡黄色固体，约4.96克)；上述合成过程的反应方程式示意如下：
经测试，4-氰基-1-茚满酮产物的1H-NMR分析结果如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(d，1H),7.89(d，1H),7.53(t，3H),3.35(t，2H),2.82(t，2H)，1H-NMR谱图见图2(实施例2的相关谱图及分析结果与本实施例基本一致，均表征了产物结构为4-氰基-1-茚满酮)；
其中，4-氰基-1-茚满酮的纯度为98.1％，收率为收率52％。摩尔收率w＝x3/x4，x3为经上述制备过程制得的4-氰基-1-茚满酮产物的质量(约4.96克)除以4-氰基-1-茚满酮的分子量计算得到的实际摩尔数，x4为根据3-(2-氰基苯基)丙酸的用量(摩尔数)换算出的3-(2-氰基苯基)丙酸的理论摩尔数；纯度按照如下过程计算：对4-氰基-1-茚满酮产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，计算各组分的峰面积之和为B总，其中的4-氰基-1-茚满酮的峰面积为B1，则纯度＝B1/B总(实施例2中摩尔收率及纯度的计算方式与本实施例相同)。
实施例2
(1)3-(2-氰基苯基)丙酸的制备
向500毫升四口反应瓶中加入55克甲酸(HCOOH的质量分数为85％，6.0当量)，通过冰水浴冷却至0-5℃，然后向其中加入三乙胺(23.2克，1.5当量)，维持温度低于10℃，向其中加入2-氰基苯甲醛(35.4克，1.0当量)，然后加热至85℃左右，再向其中分批加入米氏酸(26.44克，1.2当量)，米氏酸加料完毕后，继续维持85℃左右反应4.0小时，然后冷却至室温，向其中加入冰水(170克)，析出大量固体，再降温至5℃，继续保温搅拌2.0小时后进行抽滤，采用水(80克)对得到的滤饼进行打浆洗涤后，再进行真空干燥，得到3-(2-氰基苯基)丙酸产物(类白色固体，约20.3克)，其中，3-(2-氰基苯基)丙酸的纯度为97.1％，摩尔收率为76％。
上述合成过程的反应方程式示意如下：
(2)4-氰基-1-茚满酮的制备
向500毫升四口反应瓶中加入3-(2-氰基苯基)丙酸(6.8g，1.00当量)、二氯甲烷(100毫升)、氯化亚砜(9.23克，2.00当量)，加入完毕后，升温至45℃左右回流反应3.0小时，得到含有酰氯化产物的体系，将体系降温至室温，再通过减压浓缩除去溶剂，然后向体系中加入三氯化铝(15.52克，3.00当量)和助熔剂氯化钠(3.4克)，再升温至140～145℃反应3.0小时(通过HPLC跟踪，3-(2-氰基苯基)丙酸基本反应完全)，然后将体系降温至室温，再向其中加入冰水(100克)和二氯甲烷(100毫升)的混合液，搅拌溶解固体物质后进行萃取分液，分出下层的有机相后，用饱和食盐水洗涤有机相后，再向有机相中加入无水硫酸钠干燥(除水)，然后过滤，将得到的最终有机相减压浓缩，得到粗品产物，将粗品溶于乙醇中进行重结晶，至体系中基本无晶体析出后，过滤除去溶剂，再将固体产物烘干，即得到4-氰基-1-茚满酮产物(淡黄色固体，约3.39克)，其中，4-氰基-1-茚满酮的纯度为98.22％，摩尔收率为55.6％。
上述合成过程的反应方程式示意如下：
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3-(2-氰基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，包括：将2-氰基苯甲醛、米氏酸、甲酸、碱混合，使其中的2-氰基苯甲醛与米氏酸发生缩合反应，制得3-(2-氰基苯基)丙酸。
2.根据权利要求1所述的3-(2-氰基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为0～150℃。
3.根据权利要求1或2所述的3-(2-氰基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，
所述2-氰基苯甲醛与米氏酸的摩尔比为1：(1～10)；
和/或，
所述2-氰基苯甲醛与甲酸的摩尔比为1：(1～15)；
和/或，
所述2-氰基苯甲醛与碱的摩尔比为1：(1～10)。
4.根据权利要求1所述的3-(2-氰基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，所述碱包括无机碱和/或有机碱，所述无机碱包括碱金属的碳酸盐和碱金属的碳酸氢盐中的至少一种，所述有机碱包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡林中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的3-(2-氰基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，还包括：所述缩合反应完成后，控制体系温度为室温，然后再进行冷却，使其中的固体产物析出，然后实施固液分离，再对得到的固体产物进行干燥，即得到所述3-(2-氰基苯基)丙酸。
6.一种4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，包括：
采用权利要求1-5任一项所述的制备方法制得3-(2-氰基苯基)丙酸；
使所述3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂接触进行酰氯化反应，得到酰氯化产物；
使所述酰氯化产物在催化剂存在下进行傅克酰基化反应，制得4-氰基-1-茚满酮。
7.根据权利要求6所述的4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，
使所述3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂在溶剂中接触，并在所述溶剂的回流状态下进行所述酰氯化反应；
和/或，
使所述酰氯化产物与催化剂、助熔剂混合熔融后在熔融状态下进行所述傅克酰基化反应。
8.根据权利要求7所述的4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种；
和/或，
所述助熔剂包括无机盐，所述无机盐包括氯化铵、氯化钠、氯化钾中的至少一种；
和/或，
控制所述3-(2-氰基苯基)丙酸与所述助熔剂的质量比为1：(0.1～1.0)。
9.根据权利要求6-8任一项所述的4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，
控制所述3-(2-氰基苯基)丙酸与氯化试剂的摩尔比为1：(1～3)；
和/或，
控制所述3-(2-氰基苯基)丙酸与催化剂的摩尔比为1：(1～3)；
和/或，
所述氯化试剂包括三光气、氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷中的至少一种；
和/或，
所述催化剂包括三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、多聚磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的至少一种。
10.根据权利要求6或7所述的4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，还包括：所述傅克酰基化反应结束后，控制体系温度为室温，然后向其中加入冰水后进行萃取，对得到的有机相依次进行除水、减压浓缩后，得到粗品产物；对所述粗品产物实施重结晶，即制得4-氰基-1-茚满酮。
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