CN103183602B - 2,2-二丙基丙二酸的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2，2-二丙基丙二酸的结晶方法。该方法包括：将2，2-二丙基丙二酸粗品在混合有机溶剂中进行结晶，以使2，2-二丙基丙二酸析出；其中，所述混合有机溶剂包括：1)第一溶剂；2)与所述第一溶剂互溶的第二溶剂；所述2，2-二丙基丙二酸易溶或可溶于所述第一溶剂，而不溶或微溶于所述第二溶剂。该结晶方法具有以下积极效果：提高了2，2-二丙基丙二酸的纯度，使之符合制药原料的要求，以及提高了2，2-二丙基丙二酸的收率，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种新的2，2-二丙基丙二酸的结晶方法。
背景技术
丙戊酸半钠是一种用于治疗癫痫、偏头疼和双极性情感障碍等等疾病的药物，在临床上有广泛的应用。
丙戊酸半钠由2-丙基戊酸与氢氧化钠反应制备得到。制备2-丙基戊酸的工艺路线通常是以2，2-二丙基丙二酸为原料，加热脱羧反应得到。
2，2-二丙基丙二酸的分子式为C9H16O4，2，2-二丙基丙二酸常温下为白色固体，其结构式如下式(I)所示。
式(I)
2，2-二丙基丙二酸作为药用中间体，它的纯度直接影响到2-丙基戊酸的纯度，从而影响到丙戊酸半钠的纯度。控制2，2-二丙基丙二酸杂质含量，提高2，2-二丙基丙二酸纯度，是提高丙戊酸半钠纯度的关键步骤。
在2，2-二丙基丙二酸的制备过程中可能引入卤代烷、乙醇钠和未反应完全的2，2-二丙基丙二酸二乙酯。因此，需要通过纯化的方法将以上这些杂质去除。
作为药用原料对纯度要求很高，即使微量杂质的存在，也会使人产生严重的不良反应，杂质的种类越多，不良反应越不可知，杂质的含量越大，不良反应越严重。所以，不断提高原料药的纯度是药品监管部门的要求，也是医药工业发展程度的标志，随着医药工业的发展，人用药的原料药的纯度将不断提高。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种纯度高、收率好的2，2-二丙基丙二酸的结晶方法。
具体而言，本发明提供：
(1)一种2，2-二丙基丙二酸的结晶方法，该方法包括：将2，2-二丙基丙二酸粗品在混合有机溶剂中进行结晶，以使2，2-二丙基丙二酸析出；
其中，所述混合有机溶剂包括：
1)第一溶剂；
2)与所述第一溶剂互溶的第二溶剂；
所述2，2-二丙基丙二酸易溶或可溶于所述第一溶剂，而不溶或微溶于所述第二溶剂。
(2)根据(1)所述的方法，其中，所述第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙腈、乙酮以及二氧六环中的一种或几种。
(3)根据(1)所述的方法，其中，所述第二溶剂为环己烷、正己烷、叔丁基甲基醚、石油醚、乙醚以及异丙醚中的一种或多种。
(4)根据(1)-(3)中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为乙酸乙酯，并且所述第二溶剂为环己烷、正己烷、石油醚、乙醚中的一种或多种。
(5)根据(1)-(3)中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为乙酸乙酯，并且所述第二溶剂为环己烷。
(6)根据(1)-(3)中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈以及二氧六环中的一种或多种，并且所述第二溶剂为石油醚。
(7)根据(1)-(3)中任一项所述的方法，其中，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比为1∶(4-8)；优选为1∶(5-5.5)；进一步优选为1∶5。
(8)根据(1)-(3)中任一项所述的方法，其中，所述2，2-二丙基丙二酸粗品和所述第一溶剂的用量比例为1∶(2.5-4.5)(g/ml)；优选为1∶3(g/ml)。
(9)根据(1)所述的方法，其中，向所述混合有机溶剂中加入所述2，2-二丙基丙二酸粗品，加热至70-80℃，以使所述2，2-二丙基丙二酸粗品完全溶解，然后趁热过滤，并自然降至常温析晶。
(10)根据(9)所述的方法，其中，向所述混合有机溶剂中加入所述2，2-二丙基丙二酸粗品，加热至70-80℃，以使所述2，2-二丙基丙二酸粗品完全溶解，不能完全溶解时再逐渐加入所述混合有机溶剂至全溶澄清，然后趁热过滤，并自然降至常温析晶。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.成品杂质含量大幅降低。根据本发明的结晶方法得到的2，2-二丙基丙二酸，提高了2，2-二丙基丙二酸的纯度，将2，2-二丙基丙二酸的纯度提高到99.5％以上，从而使之更加符合制药原料的要求。
2.提高了2，2-二丙基丙二酸的收率，收率可达65％以上，降低了生产成本，符合工业化大生产的要求。
附图说明
图1为实施例1得到的2，2-二丙基丙二酸成品的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本文中，“易溶”是指室温条件下，100克溶剂中溶质的溶解度大于10克。
在本文中，“可溶”是指室温条件下，100克溶剂中溶质的溶解度为1-10克。
在本文中，“微溶”是指室温条件下，100克溶剂中溶质的溶解度为0.01-1克。
在本文中，“难溶”是指室温条件下，100克溶剂中溶质的溶解度小于0.01克。
在本文中，“第二溶剂”是指与所述第一溶剂互溶的第二溶剂，互溶的含义为两种溶剂可以100％地相互溶解而非部分溶解。
在本文中，“常温”也称为一般温度或者室温，通常是指10-30℃的温度。
本发明的目的在于提供了一种2，2-二丙基丙二酸的纯化方法，该方法制备得到的2，2-二丙基丙二酸的产品纯度高，从而以该方法得到的2，2-二丙基丙二酸为原料制备得到的2-丙基戊酸也相应地具备高纯度。
本发明的方法采用第一溶剂和第二溶剂的混合有机溶剂体系对2，2-二丙基丙二酸进行了结晶。其中包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂与所述第二溶剂互溶；并且2，2-二丙基丙二酸在所述第一溶剂中的溶解度高于在所述第二溶剂中的溶解度。优选的，2，2-二丙基丙二酸易溶或可溶于所述第一溶剂，而不溶或微溶于所述第二溶剂。
以下举例为优选的溶剂体系，实际上可选用的溶剂包括但不限于以下溶剂。
第一溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙腈、二氧六环和乙酮中的一种或几种，但第一溶剂不限于此。第二溶剂优选为环己烷、正己烷、叔丁基甲基醚、石油醚、乙醚和异丙醚中的一种或几种，但第二溶剂不限于此。
优选的是，所述第一溶剂为乙酸乙酯，并且所述第二溶剂为环己烷、正己烷、石油醚、乙醚中的一种或多种。更优选的是，所述第一溶剂为乙酸乙酯，并且所述第二溶剂为环己烷。
优选的是，所述第一溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈以及二氧六环中的一种或多种，并且所述第二溶剂为石油醚。
本发明的结晶方法优选将第一溶剂与第二溶剂混合得到混合溶剂，再将2，2-二丙基丙二酸粗品加入至上述混合溶剂中，加热至70-80℃，以使所述2，2-二丙基丙二酸粗品完全溶解，不能完全溶解时逐渐加混合好的溶剂至全溶澄清，趁热过滤，并自然降至常温析晶。
本发明的结晶方法对于所用的第一溶剂和第二溶剂的体积比例没有特别的限制，本领域的技术人员可根据所选用的第一溶剂的种类和第二溶剂的种类进行确定，只要是适合结晶的混合比例即可。例如所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比例为1∶(4-8)；优选地，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比例为1∶(5-5.5)，更优选的比例为1∶5，但是本发明不限于此。
优选地，本发明方法中二丙基丙二酸粗品和第一溶剂的用量比例为1∶(2.5-4.5)(g/ml)；进一步优选为1∶3(g/ml)。
以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
以下例子中所用的2，2-二丙基丙二酸粗品可以通过制备例1的方法制备得到，这对本发明不造成限制；2，2-二丙基丙二酸粗品也可使用其它方法制备得到。
以下例子中，采用的是高效液相色谱检测2，2-二丙基丙二酸的纯度，具体步骤如下：高效液相色谱仪：安捷伦1200；高效液相色谱柱为安捷伦C8柱；高效液相色谱条件：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用10％重量浓度磷酸水溶液调节pH值至3.5，以0.025mol/L的磷酸二氢钠水溶液与乙腈的混合溶剂为流动相，磷酸二氢钠水溶液与乙腈的体积比为(60∶40)，检测波长为215nm。理论板数按二酸峰计算不低于3000；测定法：取纯化后的结晶体2g，用流动相溶解并稀释制成每1ml含结晶体5mg，摇匀，作为供试品溶液，量取20μl注入高效液相色谱仪，保留时间为2.4分钟的峰值为2，2-二丙基丙戊二酸。纯度的计算方法采用的是面积归一化法。2，2-二丙基丙二酸收率的计算公式为：(实际产品质量/理论产品质量)×100％。
制备例12，2-二丙基丙二酸的制备
2，2-二丙基丙二酸二乙酯在甲醇∶水＝3∶1以及氢氧化钠的条件下进行水解。
以2，2-二丙基丙二酸二乙酯为原料，其中2，2-二丙基丙二酸二乙酯可购自溧阳市永安精细化工厂有限公司，CAS：6065-63-0。反应如下化学反应式(II)所示：
化学反应式(II)
在500mL三口瓶中加入甲醇168mL，搅拌下加入13.75g的2，2-二丙基丙二酸二乙酯，加自来水56.2mL，再分批加入22.5g的氢氧化钠，放热明显，注意搅拌，同时注意控温，加毕升温至回流，8小时结束反应，体系温度降至30-40℃，将体系溶剂蒸至60-70mL，用300mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相暂存，水相用浓盐酸调PH＝1-2后使用300mL乙酸乙酯萃取两次，合并此步有机相，用200mL水洗两次，200mL饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品白色固体9.2g，即为2，2-二丙基丙二酸粗品，收率86.8％。
实施例1
将2，2-二丙基丙二酸粗品10g加入至乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂180ml中，其中乙酸乙酯30ml，环己烷150ml，乙酸乙酯和环己烷的体积比为1∶5。加热到70-80℃，搅拌至完全溶解，趁热过滤，静置，自然降温至常温析晶。过滤，干燥至恒重，得到2，2-二丙基丙二酸成品7.23g，收率为72.3％，纯度为99.78％。
实施例2-7
结晶方法同实施例1，具体采用的溶剂和所得结果如下表1所示。
表1
比较例1
结晶方法同实施例1，其中，结晶溶剂选自单一溶剂，具体采用的溶剂和所得结果如下表2所示。
表2
从以上数据中可以看出，单一溶剂结晶相对于本发明的混合溶剂结晶的主要缺点在于HPLC纯度低，另外，回收率也较低。
Claims (8)
1.一种2,2-二丙基丙二酸的结晶方法，该方法包括：将2,2-二丙基丙二酸粗品在混合有机溶剂中进行结晶，以使2,2-二丙基丙二酸析出；
其中，所述混合有机溶剂包括：
1)第一溶剂；
2)与所述第一溶剂互溶的第二溶剂；
所述2,2-二丙基丙二酸易溶或可溶于所述第一溶剂，而不溶或微溶于所述第二溶剂，
其中，所述第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙腈、乙酮以及二氧六环中的一种或几种，所述第二溶剂为环己烷、正己烷、叔丁基甲基醚、石油醚、乙醚以及异丙醚中的一种或多种，
其中，向所述混合有机溶剂中加入所述2,2-二丙基丙二酸粗品，加热至70-80℃，以使所述2,2-二丙基丙二酸粗品完全溶解，然后趁热过滤，并自然降至常温析晶，
其中，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:(4-8)，并且
其中，所述2,2-二丙基丙二酸粗品和所述第一溶剂的用量比例为1:(2.5-4.5)(g/ml)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一溶剂为乙酸乙酯，并且所述第二溶剂为环己烷、正己烷、石油醚、乙醚中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一溶剂为乙酸乙酯，并且所述第二溶剂为环己烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈以及二氧六环中的一种或多种，并且所述第二溶剂为石油醚。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:(5-5.5)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:5。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述2,2-二丙基丙二酸粗品和所述第一溶剂的用量比例为1:3(g/ml)。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，向所述混合有机溶剂中加入所述2,2-二丙基丙二酸粗品，加热至70-80℃，以使所述2,2-二丙基丙二酸粗品完全溶解，不能完全溶解时再逐渐加入所述混合有机溶剂至全溶澄清，然后趁热过滤，并自然降至常温析晶。
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