CN110003006A - 一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，包括以下制备步骤：以4‑(4‑甲氧基苄基氧基)苯乙酸‑4‑甲氧基苄基酯为原料，在有机溶剂中与叔丁醇钾反应后，向反应料液中通入二氧化碳反应制得拉氧头孢酸7位侧链。本发明所公开的拉氧头孢酸7位侧链的制备方法制备操作简单，制备原料廉价易得，制备成本低，反应路线短，摩尔收率高，易于工业化，且制备的成品纯度（HPLC）可达99%。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法。
背景技术
拉氧头孢钠在国内上市后，由于其与体内蛋白结合率低，具有良好的组织移行性，能广泛分布于脑脊液、痰、胆囊、腹腔渗出液、脐带血、羊水、子宫等各种体液和脏器中，且抗菌作用迅速、高效和抗厌氧菌，在机体中血药浓度维持较久等特点，对临床各个系统均有较好疗效，近年来的需求量在逐年增加，拉氧头孢酸7位侧链作为生产拉氧头孢钠的主要原料，使得它的化学合成方法不断被人们所创新，现有的拉氧头孢酸7位侧链制备方法制备过程复杂，摩尔收率相对较低，产物纯度相对较低。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供了一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）、向反应容器中加入4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯和有机溶剂，搅拌至完全溶解；
（2）、向步骤（1）的反应料液中加入叔丁醇钾，反应时间为2h；
（3）、步骤（2）反应完成后，向反应料液中通入二氧化碳，再加入饱和氯化钠溶液，搅拌反应料液；
（4）、步骤（3）反应完成后，用浓盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=1.0~1.5,静置分层，萃取得有机溶剂相，下层水相中再次加入有机溶剂，萃取得有机溶剂相，合并有机溶剂相；
（5）、将步骤（4）中的有机溶剂相负压蒸馏，完成后加入甲醇并搅拌，温度控制为10~15℃，结晶后过滤，将得到的结晶物用甲醇洗涤，烘干后得到终产物拉氧头孢酸7位侧链，即4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。
进一步的，所述步骤（1）的反应温度为-35~-45℃。
进一步的，所述步骤（2）的反应温度为-35~-45℃。
进一步的，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种。
进一步的，所述4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯、叔丁醇钾和二氧化碳的摩尔比为1∶（1.2~10）∶（2~15），优选为1∶2∶5。
本发明所述方法的制备路线如下：
本发明的有益效果是：本发明所公开的拉氧头孢酸7位侧链的制备方法制备操作简单，制备原料廉价易得，制备成本低，反应路线短，摩尔收率高，易于工业化，且制备的成品纯度（HPLC）可达99%。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）、向反应容器中加入4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯和有机溶剂，搅拌至完全溶解；
（2）、向步骤（1）的反应料液中加入叔丁醇钾，反应时间为2h；
（3）、步骤（2）反应完成后，向反应料液中通入二氧化碳，再加入饱和氯化钠溶液，搅拌反应料液；
（4）、步骤（3）反应完成后，用浓盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=1.0~1.5,静置分层，萃取得有机溶剂相，下层水相中再次加入有机溶剂，萃取得有机溶剂相，合并有机溶剂相；
（5）、将步骤（4）中的有机溶剂相负压蒸馏，完成后加入甲醇并搅拌，温度控制为10~15℃，结晶后过滤，将得到的结晶物用甲醇洗涤，烘干后得到终产物拉氧头孢酸7位侧链，即4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。
本优选实施例中，所述步骤（1）的反应温度为-35~-45℃。
本优选实施例中，所述步骤（2）的反应温度为-35~-45℃。
本优选实施例中，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种。
本优选实施例中，所述4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯、叔丁醇钾和二氧化碳的摩尔比为1∶（1.2~10）∶（2~15），优选为1∶2∶5。
实施例：向反应容器中加入4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯10.0g（0.0255mol）和四氢呋喃50mL，温度范围控制在-35~-45℃，搅拌至4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯充分溶解，向反应料液中加入叔丁醇钾5.7g（0.0508mol），反应时间为2h，反应完成后，向反应料液中通入二氧化碳5.6g（0.1273mol），再加入饱和氯化钠溶液并搅拌，用浓盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=1.0~1.5,静置分层，萃取得有机溶剂相，下层水相中再次加入有机溶剂，萃取得有机溶剂相，合并有机溶剂相，将有机溶剂相负压蒸馏，完成后加入30ml甲醇并搅拌，温度控制为10~15℃，结晶后过滤，将得到的结晶物用10ml甲醇洗涤，烘干后得到终产物拉氧头孢酸7位侧链，即4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。
用高效液相色谱法（HPLC）检测实施例的制备方法制得的拉氧头孢7位侧链的纯度，高效液相色谱法（HPLC）的具体检测条件如下：
液相色谱仪：岛津LC-10AT VP；
柱子：岛津C-18色谱柱；
流速：1.0ml/min；
柱温：15~25℃；
流动相：将0.79g乙酸铵加入500ml水中溶解，加乙酸调混合溶液的PH=5，取225ml混合溶液与37.5mlAN、137.5mlJCH混合，得到流动相。
检测波长：230nm。
检测结果为：拉氧头孢酸7位侧链的纯度为99.5318%。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。
Claims (5)
1.一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）、向反应容器中加入4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯和有机溶剂，搅拌至完全溶解；
（2）、向步骤（1）的反应料液中加入叔丁醇钾，反应时间为2h；
（3）、步骤（2）反应完成后，向反应料液中通入二氧化碳，再加入饱和氯化钠溶液，搅拌反应料液；
（4）、步骤（3）反应完成后，用浓盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=1.0~1.5,静置分层，萃取得有机溶剂相，下层水相中再次加入有机溶剂，萃取得有机溶剂相，合并有机溶剂相；
（5）、将步骤（4）中的有机溶剂相负压蒸馏，完成后加入甲醇并搅拌，温度控制为10~15℃，结晶后过滤，将得到的结晶物用甲醇洗涤，烘干后得到终产物拉氧头孢酸7位侧链，即4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。
2.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应温度为-35~-45℃。
3.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应温度为-35~-45℃。
4.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯、叔丁醇钾和二氧化碳的摩尔比为1∶（1.2~10）∶（2~15），优选为1∶2∶5。
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|---|---|---|---|---|
| CN110950761A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-03 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 一种拉氧头孢7位侧链的合成方法 |
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| CN102229531A (zh) * | 2011-05-09 | 2011-11-02 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法 |
| CN103864610A (zh) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 苯丙二酸单酯类化合物的制备 |
| CN107721853A (zh) * | 2016-08-10 | 2018-02-23 | 上虞新和成生物化工有限公司 | 一种合成拉氧头孢侧链的方法 |
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