CN107721853A - 一种合成拉氧头孢侧链的方法 - Google Patents

一种合成拉氧头孢侧链的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107721853A
CN107721853A CN201610652234.3A CN201610652234A CN107721853A CN 107721853 A CN107721853 A CN 107721853A CN 201610652234 A CN201610652234 A CN 201610652234A CN 107721853 A CN107721853 A CN 107721853A
Authority
CN
China
Prior art keywords
latamoxef
side chain
synthesis
methoxy
chain according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610652234.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107721853B (zh
Inventor
刘祥洪
乔胜超
黄国东
吕国锋
王立坚
胡瑞君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG NHU PHARMACEUTICAL CO Ltd
SHANGYU XINHECHENG BIO-CHEMICAL Co Ltd
Zhejiang NHU Co Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG NHU PHARMACEUTICAL CO Ltd
SHANGYU XINHECHENG BIO-CHEMICAL Co Ltd
Zhejiang NHU Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG NHU PHARMACEUTICAL CO Ltd, SHANGYU XINHECHENG BIO-CHEMICAL Co Ltd, Zhejiang NHU Co Ltd filed Critical ZHEJIANG NHU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201610652234.3A priority Critical patent/CN107721853B/zh
Publication of CN107721853A publication Critical patent/CN107721853A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107721853B publication Critical patent/CN107721853B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种合成拉氧头孢侧链的方法，包括如下的步骤：步骤1、对羟基苯乙酸与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中使用固定化脂肪酶生物催化酯化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅰ；步骤2、将拉氧头孢侧链中间体Ⅰ与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中采用固定化漆酶生物催化醚化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ；步骤3、拉氧头孢侧链中间体Ⅱ经过羰基化后得到拉氧头孢侧链4‑(4‑甲氧基苄基氧基)苯丙二酸‑4‑甲氧基苄基单酯。该合成方法避免了产生大量废酸水、碱性废渣的环保问题，同时降低了能耗和生产成本，增加产品的收率以及纯度。

Description

一种合成拉氧头孢侧链的方法
技术领域
本发明涉及医药化工中间体的合成领域，具体涉及一种合成拉氧头孢侧链的方法。
背景技术
拉氧头孢是一种新型半合成β-内酰胺类广谱抗生素，对β-内酰胺酶稳定性极高，对耐青霉酶的菌株和耐头孢菌素的革兰阴性菌都具有抗菌作用。近年来的需求量在逐年增加，使得它的化学合成方法不断被人们所创新。拉氧头孢的侧链关键中间体4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯的化学合成，采用对甲氧基氯苄与对羟基苯乙酸经酯化和醚化反应、强碱羧基α-H后羰基化制备。其中对甲氧基氯苄不稳定易二聚，且合成对甲氧基氯苄收率不高，纯度低，废酸水量大，后处理麻烦。
拉氧头孢7-侧链化学合成法一般以对甲氧基苄醇为起始原料，羟甲基经与二氯亚砜或氯化氢(溴化氢)卤代反应成对甲氧基氯(溴)苄，再进行下一步的酯化和醚化的反应。在文献Chaudhari,Sachin S.Synlett,1999中有提及采用氯化亚砜制备对甲氧基氯苄，收率也比较高，但存在反应设备要求高、不易控制反应、废气污染严重等问题。而文献Elbert.Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1994中采用氯化氢(20％)制备对甲氧基氯苄，反应条件温和，但是存在产生大量废酸水的环保问题。同时对甲氧基氯苄很不稳定，易发生苄基的二聚反应，对拉氧头孢7-侧链化学合成后续反应有一定的影响。
美国专利US4337079公开对拉氧头孢7-侧链的化学合成法，其中以对甲氧基氯苄为起始原料，与对羟基苯乙酸的酯化和醚化反应，丙酮为溶剂，在碳酸氢钾为碱性催化剂条件下制备得到4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯，专利中产物4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯纯度不高，收率低，且有大量碳酸氢钾废渣产生，反应时间长，能耗大，不利于大规模生产。
中国发明专利申请CN 102718656 A也公开以对甲氧基氯苄为起始原料，碳酸钾为催化剂，DMF为溶剂，反应后加冰水析出产品，此合成方法的缺点为DMF回收利用困难，能耗大和大量的废水，产品纯度也不高，需要重新结晶才能继续反应。类似的合成方法，刘相奎在《中国医药工业杂志》2011年也有论文发表：
在合成对甲氧基氯苄的过程中和对甲氧基氯苄的贮存酸性条件下会生成非常不利于最终产品提纯的副产物：
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种合成拉氧头孢侧链的方法，避免了产生大量废酸水、碱性废渣的环保问题，同时降低了能耗，增加产品的收率以及纯度。
本发明解决上述技术问题的技术方案为：
一种合成拉氧头孢侧链的方法，包括如下的步骤：
步骤1、对羟基苯乙酸与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中使用固定化脂肪酶生物催化酯化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅰ；
步骤2、将拉氧头孢侧链中间体Ⅰ与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中采用固定化漆酶生物催化醚化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ；
步骤3、拉氧头孢侧链中间体Ⅱ经过羰基化后得到拉氧头孢侧链4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。
上述技术方案中，将母核对羟基苯乙酸分两步与对甲氧基苄醇反应，通过生物酶催化脱水成酯、成醚，有效的解决了大量酸废水和大量强碱性废渣的环保问题，几乎做到零排放，符合绿色化工理念。
所述步骤1中的反应过程如下：
优选的，所述步骤1中反应采用固定化脂肪酶做催化剂，固定化脂肪酶为Novozym435，规格10units/mg，填装在管式反应器中。
优选的，所述步骤1中反应停留时间为30～200分钟。进一步优选为30～80分钟。
优选的，所述步骤1中反应温度为35～110℃。进一步优选为35～80℃。
优选的，所述步骤1中对甲氧基苄醇与惰性溶剂的质量比为1:1～10。进一步优选为1:2～5。
所述步骤2中的反应过程如下：
优选的，所述步骤2反应中采用的固定化的漆酶的酶活50units/mg，将其填装在管式反应器中。
优选的，所述步骤2中反应停留时间为30～200分钟。进一步优选为30～80分钟。
优选的，所述步骤2中反应温度为35～110℃。进一步优选为35～80℃。
优选的，所述步骤2中对甲氧基苄醇与惰性溶剂的质量比为1:1～5。进一步优选为1:1～3。
所述步骤3中的反应过程如下：
优选的，所述步骤3中反应在六甲基二硅胺钠的作用下，通入二氧化碳在-20～-40℃制备目标产物拉氧头孢侧链4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。
进一步优选，所述步骤2中醚化反应后，经除水得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ，采用液相外标检测反应物浓度，确定六甲基二硅氮烷基钠的用量以及二氧化碳的通气量，进行步骤3中的羰基化反应。能够得到更高的收率和更好的产品纯度，省却了溶剂回收和产品结晶的工艺步骤，节省了能耗与生产工时。
作为优选，所述惰性溶剂选自正戊烷、正已烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种。
作为优选，所述除水方法为：溶剂回流分水除水、干燥剂除水、分子筛吸附除水或冷冻除水；除水后反应体系中水份含量≤300ppm。进一步优选，所述步骤1中采用溶剂回流分水除水，步骤2中采用冷冻除水。由于步骤3中的羰基化反应需要低温条件下(-20～-40℃)，步骤2中采用冷冻除水的方法来保证步骤3反应的无水反应体系，减少能耗。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明采用生物酶促催化合成，有效的减少了副反应(副产物≤1.0％)，提高产物纯度(≥99％)与收率(≥95％)。
(2)本发明无大量废碱渣和废酸水排放，几乎做到零排放，绿色环保。
(3)本发明溶剂相对较少，沸点低易回收分离，可以循环使用。
(4)本发明工艺流程短，涉及的溶剂精馏回收装置少，对反应装置要求较低，设备投资小。
(5)本发明能有效避免副产物的产生。
附图说明
图1为本发明中拉氧头孢侧链合成的反应流程。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明。
固定化脂肪酶：Novozym435，规格：10units/mg。
固定化漆酶：漆酶，规格：50units/mg。
管式反应器：自制不锈钢材质DN25mm*2000mm。
折纯收率＝[产物质量(g)*拉氧头孢侧链中间体Ⅰ或Ⅱ浓度(HPLC含量)]/理论产量。
总收率：从对甲氧基苄醇开始到最终产品拉氧头孢侧链的摩尔收率。
实施例1～9酯化反应影响因素(溶剂用量、反应温度与反应停留时间)
溶剂选用惰性溶剂甲苯，适量甲苯中加入69.10g(0.5mol)对甲氧基苄醇和76.05g(0.5mol)对羟基苯乙酸，混合溶解后，预热到反应温度(35～110℃)通过填装好固定化脂肪酶的管式反应器，停留时间(30～200min)，液相色谱检测。拉氧头孢侧链中间体Ⅰ的HPLC含量和折纯收率的实验结果如表1所示：
表1、拉氧头孢侧链中间体Ⅰ的HPLC含量和折纯收率
实施例10～18醚化反应影响因素(溶剂用量、反应温度与反应停留时间)
溶剂选用惰性溶剂甲苯，适量甲苯中加入69.10g(0.5mol)对甲氧基苄醇混合溶解后与除水后的拉氧头孢侧链中间体Ⅰ预热到反应温度(35～110℃)通过填装好固定化漆酶的管式反应器，停留时间(30～200min)，检测产物HPLC含量。其中，拉氧头孢侧链中间体Ⅰ选用实施例5的实验方法一次性大量制备。
拉氧头孢侧链中间体Ⅱ的HPLC含量和折纯收率的实验结果如表2所示：
表2、拉氧头孢侧链中间体Ⅱ的HPLC含量和折纯收率
实施例19～28不同的溶剂、反应温度，对产品拉氧头孢侧链HPLC含量和总收率的影响
如图1所示，采用实施例5和实施例14的工艺条件制备拉氧头孢侧链中间体Ⅱ，然后进行实施例19-28，羰基化最终得到产品拉氧头孢侧链4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯，考察HPLC含量，总收率情况。
实施例19-28只改变溶剂和反应温度，采用实施例5和实施例14的工艺条件制得拉氧头孢侧链中间体Ⅱ，即醚化反应液，冷却-40℃，低温过滤除冰，液相检测标定反应液中(拉氧头孢侧链中间体Ⅱ)的量。
然后根据液相检测标定的结果，滴加适量的六甲基二硅胺钠和通入适量二氧化碳，反应完后，滴加盐水，分层，有机层回收溶剂后，异丙醚结晶，得到产品拉氧头孢侧链4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。HPLC检测并计算总收率，实验结果如下表3所示：
表3、拉氧头孢侧链的HPLC含量和总收率

Claims (9)

1.一种合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，包括如下的步骤：
步骤1、对羟基苯乙酸与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中使用固定化脂肪酶生物催化酯化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅰ；
步骤2、将拉氧头孢侧链中间体Ⅰ与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中采用固定化漆酶生物催化醚化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ；
步骤3、拉氧头孢侧链中间体Ⅱ经过羰基化后得到拉氧头孢侧链4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。
2.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤1中反应停留时间为30～200分钟。
3.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤2中反应停留时间为30～200分钟。
4.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤1中反应温度为35～110℃。
5.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤2中反应温度为35～110℃。
6.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自正戊烷、正已烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤1中对甲氧基苄醇与惰性溶剂的质量比为1:1～10。
8.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤2中对甲氧基苄醇与惰性溶剂的质量比为1:1～5。
9.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述除水方法为：溶剂回流分水除水、干燥剂除水、分子筛吸附除水或冷冻除水；除水后反应体系中水份含量≤300ppm。
CN201610652234.3A 2016-08-10 2016-08-10 一种合成拉氧头孢侧链的方法 Active CN107721853B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610652234.3A CN107721853B (zh) 2016-08-10 2016-08-10 一种合成拉氧头孢侧链的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610652234.3A CN107721853B (zh) 2016-08-10 2016-08-10 一种合成拉氧头孢侧链的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107721853A true CN107721853A (zh) 2018-02-23
CN107721853B CN107721853B (zh) 2020-05-22

Family

ID=61200130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610652234.3A Active CN107721853B (zh) 2016-08-10 2016-08-10 一种合成拉氧头孢侧链的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107721853B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003006A (zh) * 2019-04-23 2019-07-12 山西千岫制药有限公司 一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法
CN113372316A (zh) * 2021-07-07 2021-09-10 山西千岫制药有限公司 一种拉氧头孢7位侧链的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2848561A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Astellas Pharma Inc. Guanidinobenzoic acid compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2848561A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Astellas Pharma Inc. Guanidinobenzoic acid compound

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘相奎等: "4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯的工艺改进", 《中国抗生素杂志》 *
孔晓燕: "漆酶催化转化溴酚生成羟基多溴联苯醚", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003006A (zh) * 2019-04-23 2019-07-12 山西千岫制药有限公司 一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法
CN113372316A (zh) * 2021-07-07 2021-09-10 山西千岫制药有限公司 一种拉氧头孢7位侧链的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107721853B (zh) 2020-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020036617A (ja) カンナビノイド化合物を同時作製する装置及び方法
EP3183241B1 (en) Catalyst and process for producing 2,5-furandicarboxylic acid from hydromethylfurfural in water
CN104053649A (zh) 从糖类制备hmf和hmf衍生物同时回收适合于直接发酵为乙醇的未反应糖类的方法
CN107721853A (zh) 一种合成拉氧头孢侧链的方法
Cabrera-Rodríguez et al. Esters production via carboxylates from anaerobic paper mill wastewater treatment
WO2021036384A1 (zh) 一种维生素d 3的提纯方法
US20120065423A1 (en) Reactive distillation process for preparation of acetaminophen
CN105007913A (zh) 以减少的副产物形成从糖制造hmf的方法以及改进稳定性的hmf组合物
JP2005520817A (ja) アスコルビン酸の製造方法
CA2932376C (en) Method for preparing and isolating carboxylic esters
CN109897874A (zh) 一种制备手性异喹啉羧酸的方法
CN109422642B (zh) 苯甲酸的精制方法、药用级苯甲酸钠的生产方法和设备
EP3001835B1 (en) Process for continuously preparing di-c1-3-alkyl succinates
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN111285789A (zh) 制备氟苯尼考中间体的方法及由该方法得到的化合物
CN109265341A (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法
CN101417942B (zh) 一种制备对羟基扁桃酸的方法
CN101941905B (zh) 生产2,4-二氯苯氧乙酸的酯类的方法
CN101786955B (zh) 一种甲醇气相氧化羰基化一步法合成碳酸二甲酯工艺
CN103641790A (zh) 一种噁草酮的合成方法
CN104370953A (zh) 一种(r)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法
CN104860863B (zh) 左乙拉西坦和含其的药物组合物
CN204428889U (zh) 一种三联蔗糖萃取设备
CN114989034B (zh) 一种碘海醇杂质的合成方法
CN114315507B (zh) 制备1-氯-3,3,3-三氟丙烯或/和z-1,3-二氯-3,3-二氟丙烯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant