CN113372316A - 一种拉氧头孢7位侧链的制备方法 - Google Patents

一种拉氧头孢7位侧链的制备方法 Download PDF

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CN113372316A CN202110766899.8A CN202110766899A CN113372316A CN 113372316 A CN113372316 A CN 113372316A CN 202110766899 A CN202110766899 A CN 202110766899A CN 113372316 A CN113372316 A CN 113372316A
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李晨夕
王艳林
杨维
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Abstract

本发明公开了一种拉氧头孢7位侧链的制备方法，包括以下步骤以对羟基苯乙酸为起始原料，溶于有机溶剂，在酸催化下，和二氢吡喃进行羟基保护反应，经过水洗等后处理纯化后，再与对甲氧基苄醇发生酯化反应得到中间体(I)，将中间体(I)溶于惰性溶剂，先加入对甲氧基苄醇，再加入酸催化剂，回流酯化得到中间体(II)，中间体(II)在有机强碱作用下，通入二氧化碳反应而得到拉氧头孢位侧链。本发明的所用各个物料廉价易得，成本低；反应条件温和，能耗低，有利于工业化生产、且污染小；所得产品纯度高达98％，稳定性好，新型结构的合成，有利于后续合成拉氧头孢酸的过程简化，制备出的拉氧头孢酸杂质数量少，产率高。

Description

一种拉氧头孢7位侧链的制备方法
技术领域
本发明属于拉氧头孢中间体制备领域，具体涉及一种拉氧头孢7位侧链的制备方法。
背景技术
拉氧头孢是临床中比较常见的抗生素，主要可以治疗败血症、脑膜炎、呼吸系统感染、消化系统感染、腹腔内感染、泌尿生殖系统感染等等，由于其与体内蛋白结合率低，具有良好的组织移行性，能广泛分布于脑脊液、痰、胆囊、腹腔渗出液、脐带血、羊水、子宫等各种体液和脏器中，且抗菌作用迅速、高效和抗厌氧菌，在机体中血药浓度维持较久等特点，对临床各个系统均有较好疗效。近年来的需求量在逐年增加，国内市场前景非常可观，使得它的化学合成方法不断被人们所创新。
但是目前市场上拉氧头孢侧链的主要架构还是由日本盐野仪公司开发的中间体(A)4-(4- 甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯，具体有结构如下：
Figure BDA0003151128090000011
拉氧头孢酸结构如下：
Figure BDA0003151128090000012
采用该侧链制备拉氧头孢酸过程中面临需要使用过量的强酸来脱去该侧链引入的羟基保护基(对甲氧基苄基保护基)，强的酸性会对母核主体造成不可逆的破坏，导致拉氧头孢酸制备过程中收率较低，产品的杂质较多，产生的三废量大且难于处理。
中国专利CN 102718656A和美国专利US4337079公开以对甲氧基氯苄为起始原料，在有机溶剂中，用过量碳酸钾为催化剂，上羟基保护基，对甲氧基苄基，该方法主要弊端为对甲氧基苄氯，制备需要使用大量酸，才能达到制备出高纯度苄氯，产生的工业浓酸性废水处理困难，另外由于对甲氧基苄氯不稳定，一是保管过程要求苛刻，另外在反应过程中容易生成较多的副产物，无法处理；根据公开在该工序使用丙酮和DMF作为溶剂再后处理中需要先加入水，导致溶剂无法回收使用，操作难，成本高，三废多。
该类合成路线如下：
Figure BDA0003151128090000021
中国专利CN 107721853A公开，以对甲氧基苄醇为起始物料和对羟基苯乙酸，在固定化脂肪酶催化下酯化，再在固定化漆酶作用下保护羟基很好的解决了成本，能耗和三废的问题，但是该合成路线生成的最终产品仍然为对甲氧基苄基保护的羟基，在合成拉氧头孢酸的过程中需要使用超过量强酸才能到达去除该保护基的目的，造成拉氧头孢酸的收率低，杂质大。
Figure BDA0003151128090000022
发明内容
为了克服现有拉氧头孢侧链在合成拉氧头孢酸的过程中需要使用过量强酸，易造成拉氧头孢酸的收率低、杂质大的缺陷，本发明提供了一种在合成拉氧头孢酸的过程中使用弱酸性条件即可达到去除羟基和羧基保护基的目的，对母核主体破坏性小，工业三废少易于处理，使用该型侧链在合成拉氧酸的过程中大幅度提高拉氧酸产率和纯度的拉氧头孢7位侧链的制备方法。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案是：
一种拉氧头孢7位侧链的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：以对羟基苯乙酸为起始原料，溶于有机溶剂，先加入酸催化剂或树脂催化剂，再加入醚化试剂反应，反应结束，用5％小苏打水洗涤，分层，蒸馏，得到中间体(I)；
步骤b：将中间体(I)溶于惰性溶剂，先加入对甲氧基苄醇，再加入酸催化剂，回流酯化，反应结束，加入5％小苏打水洗涤，分液干燥，有机层蒸馏溶剂，得到中间体(Ⅱ)；
步骤c：把中间体(Ⅱ)溶于非质子极性溶剂，先加入有机强碱，缓慢通入二氧化碳气体或加入干冰进行羧化，反应结束，加入纯化水析晶，过滤，用低级醇溶剂淋洗，得到目标产物(Ⅱ)精品，反应过程如下：
Figure BDA0003151128090000031
进一步地，在步骤a中，所述对羟基苯乙酸与所用醚化试剂二氢吡喃的摩尔比为1：1.0～ 4，优选的摩尔比为1:1.5～2.0；反应温度0℃～50℃，优选的反应温度为10℃～30℃。
进一步地，在步骤a中，所述醚化试剂为3.4-二氢吡喃，所述有机溶剂为不参与反应的惰性溶剂，优选的，惰性溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；所述酸催化剂试剂为三氟乙酸、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸；所述树脂催化剂为阳离子交换树脂。
优选的，酸催化剂为对甲苯磺酸、树脂催化剂为amberlyst15树脂。
优选的，所述酸催化剂使用量为对羟基苯乙酸投料量质量的2％～5％，树脂催化剂用量为对羟基苯乙酸投料量质量的10％～15％。
进一步地，所述步骤B中所用酸催化剂用量为中间体(I)质量的0.2％～2％，中间体(I) 与对甲氧基苄醇的摩尔比为1:1.5～3。
优选的，所述步骤B中，酸催化剂为硫酸或磺酸类有机酸，惰性溶剂为易于高温反应并能进行分水操作的甲苯、二甲苯溶剂。
优选的，惰性溶剂为甲苯。
优选的，酸催化剂为硫酸，用量优选为中间体(I)质量的0.5％～1.0％。
进一步地，所述惰性溶剂的反应温度80℃～150℃，优选的，反应温度为100℃～130℃。
进一步地，所述步骤c中有机强碱的加入温度为-70℃～0℃，羧化反应采用缓慢通入二氧化碳气体或者加入干冰反应，反应温度-70℃～0℃。
优选的，所述步骤c中有机强碱的加入温度为-50℃～-30℃，羧化反应采用缓慢通入二氧化碳气体或者加入干冰反应，反应温度-50℃～-30℃。
优选的，所述步骤c中，非质子极性溶剂包括乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、dmso、四氢呋喃等一种或几种溶剂的混合物，有机强碱为叔丁醇钠，叔丁醇钾、甲醇钠。
优选的，所述步骤c采用滴加纯化水非溶剂析晶法结晶。
本发明所提供的拉氧头孢7位新型侧链将对甲氧基苄基保护基改型成四氢吡喃醚保护基，达到保护羟基的目的，同时在后续去掉该保护基时，反应条件温和，从而达到保护氧头孢母核主体的目的，合成的拉氧头孢酸杂质少，收率高；通过合理的设计，和科学实验，得到该中间体，该方案原料选择均为常见易得，易于操作，对环境危害较小，产品纯度达到97％，完全可以满足工业化条件。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例所表述的范围。
实施例1
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，保温到25℃搅拌3h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.8g 中间体(Ⅱ)。
实施例2
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，保温到25℃搅拌4h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.5g 中间体(Ⅱ)。
实施例3
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，保温到25℃搅拌5h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.6g 中间体(Ⅱ)。
实施例4
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，保温到25℃搅拌5h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.8g 中间体(Ⅱ)。
实施例5
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，降温到0℃搅拌4h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.7g 中间体(Ⅱ)。
实施例6
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，保温10℃搅拌5h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.4g 中间体(Ⅱ)。
实施例7
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，保温到20℃搅拌6h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体(I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.7g中间体(Ⅱ)。
实施例8
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，保温到30℃搅拌5h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.6g 中间体(Ⅱ)。
实施例9
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，升温到40℃搅拌3h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.5g 中间体(Ⅱ)。
实施例10
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃22.0g，升温到50℃搅拌1h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体 (I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.6g 中间体(Ⅱ)。
对实施实例1中中间体Ⅰ，以对甲苯磺酸为催化剂，制备工段二氢吡喃的mol当量、反应温度反应结果如表1：
序号 温度(℃) 二氢吡喃用量 反应时间 反应程度，反应原料≤
实施例1 25 1.0摩尔当量 10h 1.5％
实施例2 25 1.5摩尔当量 5h 1％
实施例3 25 2.0摩尔当量 4h 1％
实施例4 25 3.0摩尔当量 4h 1％
实施例5 0 4摩尔当量 6h 1％
实施例6 10 4摩尔当量 5h 1％
实施例7 20 4摩尔当量 5h 1％
实施例8 30 4mol当量 4h 1％
实施例9 40 4摩尔当量 3h 0.5％
实施例10 50 4摩尔当量 1h 0.5％
由表1的结果可以看出，以4当量的四氢吡喃为定量，可以看出温度于0～50℃，均可以进行易于控制的反应，当温度＞50℃，反应太快，鉴于室温条件下反应很好，选择最佳反应温度为10～30℃；以25℃为反应条件，对四氢吡喃的mol当量进行改变，发现1当量会造成原料反应不是很彻底，当四氢吡喃超过1.5当量就可以很好的反应完全，考虑经济成本，最佳当量选择1.5～2.0当量。
以实施实例1为制备方法制备中间体Ⅰ，以25℃为反应温度、二氢吡喃2.0当量进行催化剂种类选择和以对甲苯磺酸为催化剂，对量进行对应反应结果如表2：
序号 催化剂类型 催化剂用量(质量分数) 反应时间 反应程度，反应原料≤
1 三氟化硼乙醚 5％ 10h 5％
2 甲基磺酸 5％ 10h 20％
3 对甲苯磺酸 5％ 4h 1％
4 三氟乙酸 5％ 10h 4％
5 冰醋酸 5％ 10h 不反应
6 阳离子树脂 5％ 15h 6％
7 对甲苯磺酸 1％ 20h 1％
8 对甲苯磺酸 3％ 4h 1％
9 对甲苯磺酸 5％ 4h 1％
10 对甲苯磺酸 7％ 4h 1％
由表2结果可以看出，采用对甲苯磺酸作为反应催化剂最佳，考虑到后处理，使用阳离子交换树脂是为更加的选择，无需进行中和洗涤，还可以重复使用。
对实施实例1中中间体Ⅱ制备过程，以甲苯为溶剂，对甲氧基苄醇用量、硫酸用量研究，实验数据如表3:
序号 对甲氧基苄醇 硫酸用量(质量分数) 反应时间 反应程度，反应原料≤
1 2mol当量 0.1％ 30h 5.2％
2 2mol当量 0.2％ 10h 2.9％
3 2mol当量 0.5％ 7h 3.4％
4 2mol当量 1.0％ 6h 3.1％
5 2mol当量 1.5％ 3h 2.7％
6 2mol当量 2.0％ 3h 2.1％，产物变低
7 2mol当量 2.5％ 3h 0.5％，产物分解
8 3mol当量 0.5％ 5h 3.0％
9 2mol当量 0.7％ 6h 3.3％
10 2mol当量 0.9％ 5h 3.5％
11 4mol当量 0.5％ 5h 2.8％
12 1.5mol当量 1.0％ 10h 5.4％
13 5mol当量 0.5％ 5h 2.5％
由表3可以看出，硫酸的用量对反应影响较大，尤其当使用量超过2％后，在高温下产品和原料开始分解，导致无法的到，纯度较好的中间体Ⅱ，最佳使用量为0.5～1.0％；而原料对甲氧基苄醇，的用量使用增加，可以将原料反应更彻底，仍然无法完全反应，经过实验筛选选择1.5～3为最佳用量，使用量增加对反应影响不大。
不同催化剂具体操作实例如下：
实施例11
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，室温搅拌缓慢加入对甲苯磺酸0.2g、3.4-二氢吡喃5.5g，室温搅拌5h，HPLC检测原料反应完全，加入5.0％的小苏打溶液50ml，搅拌10min，静置分层，有几层负压浓缩得到黄色油状物18.1g中间体(I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到18.3g中间体(Ⅱ)。
实施例12
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯甲烷50ml，室温搅拌加入阳离子交换树脂1.0g、3.4-二氢吡喃8.3g，室温搅拌3h，HPLC检测原料反应完全，过滤，滤液负压浓缩得到黄色油状物19.0g中间体(I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到19.4g中间体(Ⅱ)。
实施例13
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯乙烷50ml，室温搅拌加入三氟乙酸0.5g、3.4-二氢吡喃11g，室温搅拌3h，HPLC检测原料反应完全，过滤，滤液负压浓缩得到黄色油状物19.0g中间体(I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入 5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到17.2g中间体(Ⅱ)。
实施例14
在250ml圆底烧瓶中加入10.0g对羟基苯乙酸，加入二氯乙烷50ml，室温搅拌加入阳离子交换树脂1.5g、3.4-二氢吡喃22g，室温搅拌3h，HPLC检测原料反应完全，过滤，滤液负压浓缩得到黄色油状物19.0g中间体(I)；向烧瓶中加入甲苯100ml、对甲氧基苄醇18.0g，开启搅拌缓慢滴加硫酸0.15g升温到回流分水15h，HPLC检测原料反应完全，降温至30℃，加入5％小苏打溶液50ml洗涤10min，静置分层，有几层加入硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩溶剂，加入异丙醇结晶，过滤得到19.4g中间体(Ⅱ)。
以上技术作为本技术的核心技术，进一步延伸通过下面方法即可制备出新型的拉氧头孢侧链。
实施例15
新型侧链酸的制备
于1000ml三口瓶中，加入中间体Ⅱ40.0g，加入DMF100.0g,搅拌溶解，降温到-50℃，投入叔丁醇钾40.0g，搅拌30分钟，通入二氧化碳气体30.0g，HPLC检测原料反应完全，缓慢滴加200.0g纯化水析晶，滴加完，保温5℃搅拌1h，过滤，用纯化水甲醇混合液淋洗，得到拉氧头孢侧链。
实施例16
新型侧链酸的制备
于1000ml三口瓶中，加入中间体Ⅱ40.0g，加入DMF100.0g,搅拌溶解，降温到-70℃，投入叔丁醇钾40.0g，搅拌30分钟，通入二氧化碳气体30.0g，HPLC检测原料反应完全，缓慢滴加200.0g纯化水析晶，滴加完，保温7℃搅拌1h，过滤，用纯化水甲醇混合液淋洗，得到拉氧头孢侧链。
实施例17
新型侧链酸的制备
于1000ml三口瓶中，加入中间体Ⅱ40.0g，加入DMF100.0g,搅拌溶解，降温到0℃，投入叔丁醇钾40.0g，搅拌30分钟，通入二氧化碳气体30.0g，HPLC检测原料反应完全，缓慢滴加200.0g纯化水析晶，滴加完，保温10℃搅拌1h，过滤，用纯化水甲醇混合液淋洗，得到拉氧头孢侧链。

Claims (9)

1.一种拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：以对羟基苯乙酸为起始原料，溶于有机溶剂，先加入酸催化剂或树脂催化剂，再加入醚化试剂反应，反应结束，用5％小苏打水洗涤，分层，蒸馏，得到中间体(I)；
步骤b：将中间体(I)溶于惰性溶剂，先加入对甲氧基苄醇，再加入酸催化剂，回流酯化，反应结束，加入5％小苏打水洗涤，分液干燥，有机层蒸馏溶剂，得到中间体(Ⅱ)；
步骤c：把中间体(Ⅱ)溶于非质子极性溶剂，先加入有机强碱，缓慢通入二氧化碳气体或加入干冰进行羧化，反应结束，加入纯化水析晶，过滤，用低级醇溶剂淋洗，得到目标产物(Ⅱ)精品；
反应过程如下：
Figure FDA0003151128080000011
2.根据权利要求1所述的拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，在步骤a中，所述对羟基苯乙酸与所用醚化试剂二氢吡喃的摩尔比为1：1.0～4，反应温度0℃～50℃。
3.根据权利要求1或2所述的拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，在步骤a中，所述醚化试剂为3.4-二氢吡喃，所述有机溶剂为不参与反应的惰性溶剂，所述酸催化剂试剂为三氟乙酸、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸；所述树脂催化剂为阳离子交换树脂。
4.根据权利要求3所述的拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂使用量为对羟基苯乙酸投料量质量的2％～5％，树脂催化剂用量为对羟基苯乙酸投料量质量的10％～15％。
5.根据权利要求1所述的拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，所述步骤B中所用酸催化剂用量为中间体(I)质量的0.2％～2％，中间体(I)与对甲氧基苄醇的摩尔比为1:1.5～3。
6.根据权利要求1或2或5所述的拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，酸催化剂为硫酸或磺酸类有机酸，惰性溶剂为易于高温反应并能进行分水操作的甲苯、二甲苯溶剂。
7.根据权利要求6所述的拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂的反应温度80℃～150℃。
8.根据权利要求1所述的拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，所述步骤c中有机强碱的加入温度为-70℃～0℃，羧化反应采用缓慢通入二氧化碳气体或者加入干冰反应，反应温度-70℃～0℃。
9.根据权利要求1或5或8所述的拉氧头孢7位侧链的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，非质子极性溶剂包括乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、dmso、四氢呋喃等一种或几种溶剂的混合物，有机强碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠。
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