CN102936248A - 多索茶碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多索茶碱的制备方法。该制备方法是以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂，以无水碳酸钠作为缚酸剂；首先将原料无水茶碱、无水碳酸钠和溶剂纯化水加入反应容器中，搅拌升温使无水茶碱完全溶解；然后滴加溴代乙醛缩乙二醇进行回流反应，反应后降温析晶、抽滤，得到粗产品多索茶碱；粗产品中加入溶剂纯化水完全溶解，并加入活性炭脱色，脱色后降温析晶、抽滤、干燥，得到本发明成品多索茶碱。本发明不是以有机溶剂作为溶剂，而是以纯化水作为溶剂，由此解决了现有多索茶碱制备过程中有机溶剂残留的难题，有利于患者服用。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄嘌呤化合物的制备方法，特别是涉及一种多索茶碱的制备方法。
背景技术
多索茶碱（Doxofylline）是苯碱类新药物，是黄嘌呤的衍生物，其化学名称为1,3-二甲基-7-（1,3-二氧环戊基-2-基）甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶碱是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。多索茶碱为新一代磷酸二酯酶抑制剂平喘镇咳药，是甲基黄嘌呤衍生物，由意大利Rebberts公司研制开发，于1988年在国外生产上市。临床上用于支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗。
多索茶碱是新型磷酸二酯酶抑制剂类平喘镇咳药物。磷酸二酯酶抑制剂类药物主要指茶碱系列药物，该类药品在国内有着一定的市场基础，具有很好的协同平喘作用，在临床中占据了一定地位。最新研究表明：茶碱类药物能通过促进嗜酸粒细胞凋亡，具有减少气道嗜酸粒细胞炎症而起到平喘作用，被称之为平喘治本类药物。随着对其系列产品的开发药理的深入研究，该药发挥着重要的作用，并占据着一定的市场，对其化学结构修饰后，增加了许多品种，多索茶碱是茶碱类药物中的换代产品。
目前，国内外合成多索茶碱的方法主要由两种：一种是由茶碱乙醛与乙二醇缩合制备而成，但是该方法中合成茶碱乙醛较为复杂，需要高碘酸进行氧化操作。另外一种是由茶碱和卤代乙醛缩乙二醇在有机溶剂中反应制备而成，该种方法均在有机溶剂中进行，由此对产品多索茶碱造成了一定的污染，不利于患者服用。
目前国内外关于多索茶碱合成方法方面的文献报道有：1、申请号为94113971.9、名称为“新药多索茶碱的合成方法”的发明专利，该专利是由茶碱与2-卤甲基-1,3-二甲氧杂环戊烷在极性溶剂中，用碱做酸吸收剂，一步反应生成多索茶碱。2、申请号为97100911.2、名称为“多索茶碱的合成方法”的发明专利，该专利是由7-（2,2-二烷氧乙基）茶碱与乙二醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碱金属碳酸盐做缩合剂，在对甲苯磺酸催化下缩合而成多索茶碱。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对多索茶碱合成现有技术中存在的不足之处（即现有合成方法中均采用有机溶剂对产品造成污染的缺陷），提供一种以纯化水作为溶剂的多索茶碱的制备方法。本发明技术方案是以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂进行反应制备多索茶碱。本发明以纯化水作为溶剂，从而能够消解现有多索茶碱制备过程中的有机溶剂残留的问题，有利于患者服用。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提供一种多索茶碱的制备方法，所述多索茶碱的制备方法包括以下步骤：
其反应式为：
a、以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂，以无水碳酸钠作为缚酸剂；
所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1: 1.0～1.2，无水茶碱与溶剂纯化水二者之间加入量的质量比为1:9～12，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:0.6～1.0；
b、以步骤a所述的各原料之间的比例配制各种原料，首先将原料无水茶碱、无水碳酸钠和溶剂纯化水加入反应容器中，然后加热升温至100～110℃，加热过程中并不断搅拌、回流，使无水茶碱完全溶解；无水茶碱完全溶解后滴加原料溴代乙醛缩乙二醇，滴加过程中不断搅拌，并使其温度控制为100～110℃，溴代乙醛缩乙二醇滴加完后，在温度为100～110℃的条件下回流反应10～16h，回流反应结束后降温至15～25℃，然后继续搅拌2～3h，搅拌后在15～25℃条件下静置4～5h充分析晶，析晶后抽滤得到粗产品多索茶碱；
c、将步骤b得到的粗产品多索茶碱加入容器中，并加入溶剂纯化水，溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的9～12倍，升温回流并搅拌使多索茶碱完全溶解，回流温度控制在100～110℃；
d、粗产品多索茶碱完全溶解后加入活性炭继续回流脱色1～2h，回流脱色后降温至80～90℃条件下，搅拌过滤除去活性炭，然后用纯化水洗涤；将所得滤液和洗液转入干净容器中，在15～25℃下搅拌2～3h，在此温度下继续静置4～5h充分析晶；
e、充分析晶后，抽滤至干，取出滤饼，在烘箱中干燥，干燥后得到成品多索茶碱。
根据上述的多索茶碱的制备方法，步骤a中所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1:1.02，无水茶碱与纯化水二者之间加入量的质量比为1:10，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:0.97。
根据上述的多索茶碱的制备方法，步骤c中所述溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的10倍。
根据上述的多索茶碱的制备方法，步骤d中所述活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.06～0.09倍。
根据上述的多索茶碱的制备方法，步骤d中所述活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.08倍。
根据上述的多索茶碱的制备方法，步骤e中所述在烘箱中干燥时其干燥温度为75～85℃，干燥时间为6～8小时。
本发明的积极有益效果：
1、本发明技术方案是以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂进行反应制备成产品多索茶碱。本发明不是以有机溶剂作为溶剂，而是以纯化水作为溶剂，不会对产品多索茶碱造成污染，保证所得产品多索茶碱中无有机溶剂残留，即消解了现有多索茶碱制备过程中的有机溶剂残留的难题，有利于患者服用。
2、利用本发明技术方案制备而成的产品多索茶碱，其质量完全符合要求，详见表1中相关的性能检测数据。
表1 利用本发明技术方案制备的产品多索茶碱的质量检测数据
附图说明：
图1 本发明产品多索茶碱的液相色谱图。
图1中体现了产品多索茶碱的纯度。
具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
本发明多索茶碱的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂，以无水碳酸钠作为缚酸剂；
所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1:1.02，无水茶碱与纯化水二者之间加入量的质量比为1:10，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:0.97；
b、以步骤a所述的各原料之间的比例配制各种原料，首先将原料无水茶碱10.0g、无水碳酸钠9.7g和溶剂纯化水100ml加入反应容器中，然后加热升温至100℃，加热过程中并不断搅拌、回流，使无水茶碱完全溶解；无水茶碱完全溶解后滴加原料溴代乙醛缩乙二醇10.2g，滴加过程中不断搅拌，并使其温度控制为100℃，溴代乙醛缩乙二醇滴加完后，在温度为100℃的条件下回流反应12h，回流反应结束后降温至15～25℃，然后继续搅拌2h，搅拌后在20℃条件下静置4h充分析晶，析晶后抽滤得到粗产品多索茶碱；
c、将步骤b得到的粗产品多索茶碱加入容器中，并加入溶剂纯化水，溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的10倍即纯化水的加入量为100ml，升温回流并搅拌使多索茶碱完全溶解，回流温度控制在100℃；
d、粗产品多索茶碱完全溶解后加入活性炭继续回流脱色1h，活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.08倍，回流脱色后降温至80℃条件下，搅拌过滤除去活性炭，然后用纯化水洗涤；将所得滤液和洗液转入干净容器中，在20℃下搅拌2h，在此温度下继续静置4h充分析晶；
e、充分析晶后，抽滤至干，取出滤饼，在烘箱中干燥，干燥温度为80℃，干燥时间为7h，干燥后得到成品多索茶碱。
实施例2：
本发明多索茶碱的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂，以无水碳酸钠作为缚酸剂；
所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1:1.2，无水茶碱与纯化水二者之间加入量的质量比为1:9，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:0.6；
b、以步骤a所述的各原料之间的比例配制各种原料，首先将原料无水茶碱10.0g、无水碳酸钠6.0g和溶剂纯化水90ml加入反应容器中，然后加热升温至110℃，加热过程中并不断搅拌、回流，使无水茶碱完全溶解；无水茶碱完全溶解后滴加原料溴代乙醛缩乙二醇12.0g，滴加过程中不断搅拌，并使其温度控制为110℃，溴代乙醛缩乙二醇滴加完后，在温度为110℃的条件下回流反应10h，回流反应结束后降温至15～25℃，然后继续搅拌2.5h，搅拌后在15℃条件下静置5h充分析晶，析晶后抽滤得到粗产品多索茶碱；
c、将步骤b得到的粗产品多索茶碱加入容器中，并加入溶剂纯化水，溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的9倍即纯化水的加入量为90ml，升温回流并搅拌使多索茶碱完全溶解，回流温度控制在110℃；
d、粗产品多索茶碱完全溶解后加入活性炭继续回流脱色1.5h，活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.07倍，回流脱色后降温至90℃条件下，搅拌过滤除去活性炭，然后用纯化水洗涤；将所得滤液和洗液转入干净容器中，在15℃下搅拌2.5h，在此温度下继续静置4h充分析晶；
e、充分析晶后，抽滤至干，取出滤饼，在烘箱中干燥，干燥温度为85℃，干燥时间为6h，干燥后得到成品多索茶碱。
实施例3：
本发明多索茶碱的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂，以无水碳酸钠作为缚酸剂；
所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1:1.0，无水茶碱与纯化水二者之间加入量的质量比为1:11，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:0.85；
b、以步骤a所述的各原料之间的比例配制各种原料，首先将原料无水茶碱10.0g、无水碳酸钠8.5g和溶剂纯化水110ml加入反应容器中，然后加热升温至105℃，加热过程中并不断搅拌、回流，使无水茶碱完全溶解；无水茶碱完全溶解后滴加原料溴代乙醛缩乙二醇10.0g，滴加过程中不断搅拌，并使其温度控制为105℃，溴代乙醛缩乙二醇滴加完后，在温度为105℃的条件下回流反应14h，回流反应结束后降温至15～25℃，然后继续搅拌2h，搅拌后在25℃条件下静置4h充分析晶，析晶后抽滤得到粗产品多索茶碱；
c、将步骤b得到的粗产品多索茶碱加入容器中，并加入溶剂纯化水，溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的11倍即纯化水的加入量为110ml，升温回流并搅拌使多索茶碱完全溶解，回流温度控制在105℃；
d、粗产品多索茶碱完全溶解后加入活性炭继续回流脱色1.5h，活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.06倍，回流脱色后降温至85℃条件下，搅拌过滤除去活性炭，然后用纯化水洗涤；将所得滤液和洗液转入干净容器中，在25℃下搅拌3h，在此温度下继续静置5h充分析晶；
e、充分析晶后，抽滤至干，取出滤饼，在烘箱中干燥，干燥温度为75℃，干燥后得到成品多索茶碱。
实施例4：
本发明多索茶碱的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂，以无水碳酸钠作为缚酸剂；
所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1:1.0，无水茶碱与纯化水二者之间加入量的质量比为1:10，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:0.9；
b、以步骤a所述的各原料之间的比例配制各种原料，首先将原料无水茶碱10.0g、无水碳酸钠9.0g和溶剂纯化水100ml加入反应容器中，然后加热升温至105℃，加热过程中并不断搅拌、回流，使无水茶碱完全溶解；无水茶碱完全溶解后滴加原料溴代乙醛缩乙二醇10.0g，滴加过程中不断搅拌，并使其温度控制为105℃，溴代乙醛缩乙二醇滴加完后，在温度为105℃的条件下回流反应14h，回流反应结束后降温至15～25℃，然后继续搅拌2h，搅拌后在25℃条件下静置4h充分析晶，析晶后抽滤得到粗产品多索茶碱；
c、将步骤b得到的粗产品多索茶碱加入容器中，并加入溶剂纯化水，溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的11倍即纯化水的加入量为110ml，升温回流并搅拌使多索茶碱完全溶解，回流温度控制在105℃；
d、粗产品多索茶碱完全溶解后加入活性炭继续回流脱色1.5h，活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.085倍，回流脱色后降温至85℃条件下，搅拌过滤除去活性炭，然后用纯化水洗涤；将所得滤液和洗液转入干净容器中，在25℃下搅拌3h，在此温度下继续静置5h充分析晶；
e、充分析晶后，抽滤至干，取出滤饼，在烘箱中干燥，干燥温度为75℃，干燥后得到成品多索茶碱。
实施例5：
本发明多索茶碱的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂，以无水碳酸钠作为缚酸剂；
所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1:1.05，无水茶碱与纯化水二者之间加入量的质量比为1:12，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:1.0；
b、以步骤a所述的各原料之间的比例配制各种原料，首先将原料无水茶碱10.0g、无水碳酸钠10.0g和溶剂纯化水120ml加入反应容器中，然后加热升温至108℃，加热过程中并不断搅拌、回流，使无水茶碱完全溶解；无水茶碱完全溶解后滴加原料溴代乙醛缩乙二醇10.5g，滴加过程中不断搅拌，并使其温度控制为108℃，溴代乙醛缩乙二醇滴加完后，在温度为108℃的条件下回流反应14h，回流反应结束后降温至15～25℃，然后继续搅拌2h，搅拌后在25℃条件下静置4h充分析晶，析晶后抽滤得到粗产品多索茶碱；
c、将步骤b得到的粗产品多索茶碱加入容器中，并加入溶剂纯化水，溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的11倍即纯化水的加入量为110ml，升温回流并搅拌使多索茶碱完全溶解，回流温度控制在108℃；
d、粗产品多索茶碱完全溶解后加入活性炭继续回流脱色1.5h，活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.085倍，回流脱色后降温至85℃条件下，搅拌过滤除去活性炭，然后用纯化水洗涤；将所得滤液和洗液转入干净容器中，在25℃下搅拌3h，在此温度下继续静置5h充分析晶；
e、充分析晶后，抽滤至干，取出滤饼，在烘箱中干燥，干燥温度为75℃，干燥后得到成品多索茶碱。
Claims (6)
1.一种多索茶碱的制备方法，其特征在于，所述多索茶碱的制备方法包括以下步骤：
a、以无水茶碱和溴代乙醛缩乙二醇作为基本原料，以纯化水作为溶剂，以无水碳酸钠作为缚酸剂；
所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1: 1.0～1.2，无水茶碱与溶剂纯化水二者之间加入量的质量比为1:9～12，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:0.6～1.0；
b、以步骤a所述的各原料之间的比例配制各种原料，首先将原料无水茶碱、无水碳酸钠和溶剂纯化水加入反应容器中，然后加热升温至100～110℃，加热过程中并不断搅拌、回流，使无水茶碱完全溶解；无水茶碱完全溶解后滴加原料溴代乙醛缩乙二醇，滴加过程中不断搅拌，并使其温度控制为100～110℃，溴代乙醛缩乙二醇滴加完后，在温度为100～110℃的条件下回流反应10～16h，回流反应结束后降温至15～25℃，然后继续搅拌2～3h，搅拌后在15～25℃条件下静置4～5h充分析晶，析晶后抽滤得到粗产品多索茶碱；
c、将步骤b得到的粗产品多索茶碱加入容器中，并加入溶剂纯化水，溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的9～12倍，升温回流并搅拌使多索茶碱完全溶解，回流温度控制在100～110℃；
d、粗产品多索茶碱完全溶解后加入活性炭继续回流脱色1～2h，回流脱色后降温至80～90℃条件下，搅拌过滤除去活性炭，然后用纯化水洗涤；将所得滤液和洗液转入干净容器中，在15～25℃下搅拌2～3h，在此温度下继续静置4～5h充分析晶；
e、充分析晶后，抽滤至干，取出滤饼，在烘箱中干燥，干燥后得到成品多索茶碱。
2.根据权利要求1所述的多索茶碱的制备方法，其特征在于：步骤a中所述无水茶碱与溴代乙醛缩乙二醇二者之间加入量的质量比为1:1.02，无水茶碱与纯化水二者之间加入量的质量比为1:10，无水茶碱与无水碳酸钠二者之间加入量的质量比为1:0.97。
3.根据权利要求1所述的多索茶碱的制备方法，其特征在于：步骤c中所述溶剂纯化水的加入量为原料无水茶碱质量的10倍。
4.根据权利要求1所述的多索茶碱的制备方法，其特征在于：步骤d中所述活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.06～0.09倍。
5.根据权利要求4所述的多索茶碱的制备方法，其特征在于：步骤d中所述活性炭的加入量为原料无水茶碱质量的0.08倍。
6.根据权利要求1所述的多索茶碱的制备方法，其特征在于：步骤e中所述在烘箱中干燥时其干燥温度为75～85℃，干燥时间为6～8小时。
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