CN102617359B

CN102617359B - 一种制备盐酸溴己新的方法

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Publication number: CN102617359B
Application number: CN201210044011.0A
Authority: CN
Inventors: 张恺; 程诚; 杜玉民; 薛娜; 韩丰年; 马旭伟
Original assignee: SHIJIAZHUANG DONGFANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Dongfang pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2032-02-24
Also published as: CN102617359A

Abstract

本发明提供一种制备盐酸溴己新的方法，该方法包括如下步骤：(1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3，5-二溴苯甲醇；(2)步骤(1)得到的2-氨基-3，5-二溴苯甲醇与氯代试剂反应生成2，4-溴-6-氯甲基苯胺；以及(3)步骤(2)得到的2，4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。本发明的制备方法采用多项先进技术，起始原料易得，中间体性能稳定，对环境污染极低，产品收率高，纯度高。

Description

一种制备盐酸溴己新的方法

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种制备盐酸溴己新的方法。

背景技术

盐酸溴己新（Bromhexine Hydrochloride）为白色或类白色结晶性粉末，无嗅，无味，在乙醇和三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，其化学名称为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，化学结构式如下：

盐酸溴己新

盐酸溴己新为国内外常用的首选祛痰药，能使痰中酸性粘多糖纤维分解断裂，且能抑制腺体杯状细胞合成酸性粘多糖，从而使痰液粘度降低，易于咳出，尚无恶心性祛痰作用。主要用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、矽肺等有白色粘痰又不易咳出的患者，尤其适用于外科手术和危重病人。

现有的盐酸溴己新原料药的生产工艺路线主要包括以下三条：

（1）以间硝基苄溴为起始原料，先与N-甲基环己胺缩合，所得中间体在雷尼镍催化下经水合肼还原，溴素溴代后得溴己新单体碱，通入HCl气体后成盐得目标物盐酸溴己新。此路线合成率较低（仅有32%），合成过程中使用了水合肼、溴素等试剂，其中水合肼毒性较大，对生产人员健康危害严重，大量使用单质溴，生产三废处理困难，容易造成环境污染，因此，此路线不能满足环保标准，不适于工业推广。

（2）以2，4-二溴-6-甲基苯甲酸为起始原料，经溴素溴代后得2，4-二溴-6-甲基苯甲酸，与N-甲基环己胺缩合后制得2，4-二溴-6-[(N-甲基-N-环己胺)-氨甲基]苯甲酸，再与叠氮钠反应，经降解后制得溴己新单体碱，最后与HCl成盐制得目标物盐酸溴己新。此路线仍不能避免溴素的使用，并且在合成工艺中用到了活泼试剂NaN₃，NaN₃不仅为易爆品而且酸化后形成叠氮酸为剧毒物质，不利于安全生产，因此也不是好的合成路线。

（3）以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇为起始原料，-70℃条件下经对甲苯磺酰氯催化与N-甲基环己胺反应，与HCl成盐后得目标物盐酸溴己新。此路线操作步骤少，但起始原料2-氨基-3，5-二溴苯甲醇价格昂贵，对生产设备条件要求高，反应温度-70℃不易达到，生产成本高且无法实现规模化生产。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种制备盐酸溴己新的方法。本发明的制备方法采用多项先进技术，起始原料易得，中间体性能稳定，对环境污染极低，产品收率高，纯度高。

本发明的上述目的是采用以下技术方案来实现的。

一种制备盐酸溴己新的方法，该方法包括如下步骤：

（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醛（YL-1）与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇（ZJT-1）；

（2）步骤（1）得到的2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与氯代试剂反应生成2,4-溴-6-氯甲基苯胺（ZJT-2）；以及

（3）步骤（2）得到的2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺（YL-2）进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。

优选地，在步骤（1）中，所述还原剂为氢化铝锂（LiAlH₄）、硼氢化钠（NaBH₄）、硼氢化钾（KBH₄）或H₂/Ni；优选为硼氢化钠（NaBH₄）或硼氢化钾（KBH₄）。

优选地，在步骤（1）中，反应溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇；优选为乙醇或异丙醇；更优选为乙醇。

优选地，在步骤（1）中，反应温度为10-40℃，优选为15-40℃，更优选为25-30℃；反应时间为1-3小时，优选为1.5-2.0小时，更优选为2.0小时。

优选地，在步骤（1）中，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与所述还原剂之间的摩尔比为1.5-2.5：1.0；优选为2.0-2.5：1.0；更优选为2.2：1.0。

优选地，在步骤（2）中，所述氯代试剂为三氯氧磷或氯化亚砜，优选为氯化亚砜。

优选地，在步骤（2）中，反应温度为0-40℃，优选为10-40℃，更优选为25-30℃；反应时间为10-14小时，优选为12小时。

优选地，在步骤（2）中，所述氯代试剂的用量为2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的2.5-3.5倍（体积质量比，g/ml）；优选为3.0倍。

优选地，在步骤（3）的胺化反应中，反应温度为65℃以下，优选为25-65℃；反应时间为2.0-2.5小时，优选为2小时。

优选地，在步骤（3）的胺化反应中，2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺的摩尔比为1.0：2.5-4.0；优选为1.0：2.5-3.5；更优选为1.0：3.0。

优选地，步骤（3）的胺化反应是通过直接向N-甲基环己胺中分批加入2,4-溴-6-氯甲基苯胺来进行的。

优选地，在步骤（3）的成盐反应中，所述HCl成盐试剂为HCl气体或HCl的醇溶液；优选为HCl的醇溶液；更优选为HCl的C₁-C₅低级醇溶液；最优选为HCl的乙醇溶液。

优选地，在步骤（3）的成盐反应中，所述HCl的醇溶液通过烷酰氯与醇反应来制备，例如所述HCl的乙醇溶液通过乙酰氯与乙醇反应来制备。

优选地，上述制备方法还包括：在步骤（2）的反应完成后除去剩余的氯代试剂的步骤；优选地，在步骤（2）的反应完成后在室温下采用减压蒸馏操作来除去剩余的氯代试剂。

优选地，上述制备方法还包括：在步骤（3）的胺化反应完成之后，成盐反应之前，采用活性炭进行脱色的步骤；优选地，所述活性炭的加入质量为2,4-溴-6-氯甲基苯胺质量的4%-8%，优选为5%。

优选地，上述制备方法还包括：将步骤（3）制得的盐酸溴己新在有机溶剂中进行重结晶的步骤。

优选地，在重结晶步骤中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；优选为甲醇。

优选地，在重结晶步骤中，所述盐酸溴己新的质量与所述有机溶剂的体积之比为1：12-20（g/ml），优选为1：15（g/ml）。

优选地，在重结晶步骤中，还采用活性炭进行脱色；所述活性炭的质量为盐酸溴己新质量的3%-5%，优选为3%；脱色时间为20-30分钟。

优选地，在重结晶步骤中，结晶方式为自然冷却；结晶时间为5-8小时，优选为6小时。

在一个优选的实施方案中，本发明的制备方法包括如下步骤：

（3）步骤（2）得到的2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺（YL-2）进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新（粗品）；以及

（4）将步骤（3）制得的盐酸溴己新进行重结晶，即得。

该制备方法的工艺流程图如图1所示。

本发明制备方法的关键步骤包括步骤3（即胺化反应和成盐反应步骤）和将粗品进行重结晶的步骤，以下将对该两个步骤进行详细描述：

关于步骤3：本步骤作为合成工艺的最后一步化学反应，操作过程复杂，对产品质量影响较大，为整个工艺的关键步骤之一，因此，在工艺研究工作中我们对此步骤进行了详细的摸索。本步骤化学反应包括：胺化反应和成盐反应。原料2,4-二溴-6-氯甲基苯胺（ZJT-2）先与侧链N-甲基环己胺（YL-2）反应得N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺（溴己新）。反应中采用了过量的YL-2，它既是反应原料又作为缚酸剂来中和反应中产生的HCl。YL-2的加入量对产品收率和质量有一定影响。若YL-2的加入量不足，则ZJT-2反应不完全，收率低并且未反应的原料可能会在终产品中引入相关杂质；若YL-2的加入量过多，过多的YL-2不易除净，在成盐过程中也与HCl成盐，使工艺后处理操作复杂，同时提高生产成本。经多次试验探索，ZJT-2与YL-2的摩尔投料比范围应控制在大于1.0：2.5且不小于1.0：4.0；优选大于1.0：2.5且不小于1.0：3.5；更优选为1.0：3.0，TLC法检测反应完全且剩余YL-2少较易除去。胺化反应完成后，脱色操作所用活性炭的加入量为中间体2,4-二溴-6-氯甲基苯胺质量的4%-8%，优选为5%，能够有效去除反应液中有色杂质，提高产品质量。成盐阶段直接利用HCl成盐试剂，例如2N HCl乙醇溶液（用乙酰氯与无水乙醇来制备）与胺化产物成盐得到盐酸溴己新粗品。

关于将粗品进行重结晶（精制）的步骤：该步骤对产品的质量影响重大，合适的结晶溶媒，合理的结晶操作对减少产品杂质，提高产品收率和纯度起到了重要作用。精制工艺研究过程中选择低级醇类溶剂为结晶溶媒。经多次试验，综合生产成本考虑我们发现甲醇为最佳的结晶溶媒，盐酸溴己新粗品与结晶溶媒比例（质量体积比，W/V，g/ml）应在1：12-1：20之间，活性炭加入量不低于粗品质量的3%，结晶冷却方式自然冷却，陈化时间不低于5小时。在此条件下，盐酸溴己新精品结晶回收率在70%以上，产品质量满足质量研究中所有要求。

本发明的制备方法以2-氨基-3，5-二溴苯甲醛为起始原料，经还原剂例如NaBH₄还原制得2-氨基-3，5-二溴苯甲醇，再经氯代试剂，例如SOCl₂氯代，与N-甲基-环己胺缩合后经HCl成盐试剂，例如HCl的乙醇溶液成盐后制得目标物。该制备方法具有如下优点：

（1）起始原料在我国已形成规模化生产能力并且价格低廉。

（2）在氯代步骤中利用例如氯化亚砜既作为反应物又用作为溶剂，缩短了反应时间，提高了产品收率。反应过程中产生的三废仅为HCl和SO₂气体，使用碱性溶液即可吸收完全，避免了环境污染。剩余的氯化亚砜可实现完全回收，生产上可以继续套用降低了生产成本。

（3）在胺化步骤中，利用N-甲基环己胺既作为反应物又用作为溶剂，加快了反应速度同时提高了收率，剩余的N-甲基环己胺蒸馏后实现了套用降低了生产成本。

（4）成盐反应中直接使用一定浓度的HCl低级醇溶液成盐，避免了HCl气体的使用，降低了成本，较少了污染。

（5）本发明的制备方法三废排放少，生产周期短，不涉及剧毒性试剂的使用，反应条件温和，对设备条件无特殊要求，适合于工业化生产。

（6）本发明的制备方法使产品生产成本降低近50%，总收率提高近20%，并且新型催化还原剂的使用极大地降低了生产能耗，减少了环境污染，使生产工艺更加安全可靠。此项工作首次填补了止咳祛痰药物原料药生产的空白，为广大病患者提供了廉价、高效、低副作用的治疗药物，带来了社会和经济的双重效益。

附图说明

图1为盐酸溴己新制备方法的流程图；

图2为实施例2盐酸溴己新原料药制备方法的流程图。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此限制本发明的保护范围。

实施例1：本发明制备方法的条件筛选实验

本实施例以NaBH₄为还原剂，氯化亚砜为氯代试剂，2N HCl乙醇溶液为成盐试剂举例对本发明制备方法各反应步骤的原料配比及反应条件进行了研究。

（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的合成

本反应类型为还原反应，起始原料2-氨基-3,5-二溴苯甲醛（YL-1）在常温下与还原剂硼氢化钠反应，产物为2-氨基-3,5-二溴苯甲醇(ZJT-1)。

研究中，首先对反应溶剂进行了筛选，依据经验，利用硼氢化钠还原羰基比较容易，常用溶剂包括：水，低级醇类（甲醇、乙醇、异丙醇），醚类（四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚）。我们分别用上述溶剂进行了实验筛选，结果发现本步反应在醚类溶剂中进行较为缓慢，试验中薄层色谱（TLC）检测表明：在四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中，起始原料YL-1经长时间反应（12h）后还有大量剩余，因此，醚类溶剂不适合作为本步反应的溶剂。对水和醇类极性溶剂的筛选实验表明：在水、甲醇、乙醇、异丙醇中，YL-1均较难实现完全溶解，但混悬状态并不影响反应的进行，TLC检测表明：在水、甲醇、乙醇、异丙醇中，经反应条件优化，3.0h内2-氨基-3,5-二溴苯甲醛均可以反应较完全，且收率均接近理论量。在水和甲醇中，硼氢化钠消耗大，反应较为剧烈，放热速度快，不易控制；在乙醇或异丙醇中，反应容易控制，虽明显放热，但只需冷水浴冷却即可控制反应温度，使反应平稳快速的进行。综合考虑生产成本，本步骤反应溶剂最优选为乙醇。

以乙醇为溶剂，我们考察了原料硼氢化钠与YL-1的摩尔投料比例对反应的影响。具体操作如下:将原料YL-1搅拌下混悬于乙醇中，冷水浴冷却下，分批加入不同摩尔投料比例的固体硼氢化钠，TLC检测确定反应终点，浓盐酸酸化反应液后过滤、洗涤、干燥后即得产品，实验结果见表1。

表1硼氢化钠与YL-1的摩尔投料比例对步骤1的影响

综合分析实验收率及TLC结果可知：YL-1与硼氢化钠的摩尔投料比例＞2.5:1.0，经较长时间反应，YL-1仍有大量剩余，在反应进行的第4.0h进行TLC检测表明：，254nm紫外光照射下，反应液与YL-1对照品溶液（浓度相当于YL-1投料量5%）斑点比较，相应位置斑点颜色明显深于对照品溶液斑点颜色，此现象说明YL-1在上述投料摩尔比例下，反应不完全，反应液经后处理后产品收率明显偏低；YL-1与硼氢化钠的摩尔投料比例在2.0:1.0~2.5:1.0之间，使用上述TLC跟踪检测表明：反应在3.0h内可进行完全。254nm紫外光照射下，反应液与YL-1对照品溶液（浓度相当于YL-1投料量5%）斑点比较，相应位置未见原料YL-1斑点；YL-1与硼氢化钠的摩尔投料比例为1.5:1.0时，按上述方法检测，1.5h即可反应完全，但反应结束后使用浓盐酸酸化反应液以除去多余的硼氢化钠过程中会产生大量的气泡，不利于工艺操作，因此，优选YL-1与硼氢化钠的摩尔投料比例在2.0:1.0~2.5:1.0之间，综合成本因素，YL-1与硼氢化钠的摩尔投料比例更优选为2.2:1.0。

（2）2,4-溴-6-氯甲基苯胺的合成

本反应类型为氯代反应，中间体2-氨基-3,5-二溴苯甲醇（ZJT-1）在常温下与氯代试剂氯化亚砜反应，产物为2,4-溴-6-氯甲基苯胺（ZJT-2）。

依据相关文献，利用氯化亚砜将醇羟基转化为氯原子，通常在二氯甲烷、甲苯、乙醚等非质子性溶剂中进行，氯化亚砜通常需过量2倍以上，有时反应还需较长时间加热回流。根据ZJT-1结构可知，分子中的醇羟基属苄醇结构，化学性质较活泼，因此，氯代反应在室温下即可进行。研究中首先使用二氯甲烷、甲苯、乙醚做溶剂，于室温下加入过量2倍左右的氯化亚砜，目的在于使ZJT-1反应完全。但TLC检测过程中发现，实验进行20小时后，仍可观察到ZJT-1的清晰斑点，需经过加热回流才能使ZJT-1完全反应，但加热后其他杂质斑点明显增多。另外，该方法的后处理中存在问题也较多，例如，减压蒸干溶剂后剩余物是产品ZJT-2，但蒸出的溶剂中含有大量未反应的氯化亚砜，分馏回收困难，无法实现溶剂及氯化亚砜的回收套用，对环境污染严重。

针对上述问题，我们采用在不用溶剂的情况下，加大氯化亚砜用量，使其既作为反应物又用作溶剂的方案。具体操作为：搅拌下向3倍量（体积质量比）的氯化亚砜中，分批加入ZJT-1，加毕，室温下搅拌12h左右，为了减少副反应，保证产品质量，使反应液在室温下采用减压蒸馏操作，蒸出过量的氯化亚砜，剩余物中加入石油醚，搅拌后过滤，减压干燥后即得ZJT-2。按此方案进行试验可实现本步反应在室温下平稳进行，经TLC检测，原料ZJT-1已经完全消耗，并且除主产物斑点外无其他杂质斑点，过量氯化亚砜可回收套用，反应过程中仅产生少量酸性尾气，使用尾气吸收装置即可避免对环境的污染。

此方案中氯化亚砜的使用量对反应具有一定影响，通过多次试验我们发现，氯化亚砜为ZJT-1两倍量（体积质量比）以上，在12小时内即可反应进行完全。但氯化亚砜少于ZJT-1的2.5倍量，反应液过稠，搅拌困难。因此综合成本因素，初步确定本步反应中氯化亚砜的加入量应为ZJT-1的2.5~3.5倍，优选3.0倍。

（3）盐酸溴己新粗品的制备（关键步骤）

本步骤作为合成工艺的最后一步化学反应，操作过程复杂，对产品质量影响较大，为整个工艺的关键步骤。本步化学反应分为两个阶段，首先为胺化反应，随后为成盐反应。中间体ZJT-2与N-甲基环己胺（YL-2）反应，得到N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺（溴己新碱），之后不经提纯，直接利用2N HCl乙醇溶液（用乙酰氯与无水乙醇自制）将胺化产物成盐，得到盐酸溴己新粗品。

在胺化反应阶段，首先探索了使用小分子醇作为溶剂的实验方案，结果发现在醇类溶剂中，即使YL-2过量2倍以上，加热回流8h后，TLC检测发现ZJT-2仍有大量剩余，且其他杂质斑点较多，整个反应过程还需氮气保护，以避免空气中的氧对实验产生不利影响。上述操作繁琐，反应时间长，杂质情况复杂，不利于工业化生产。因此，我们对实验操作进行了改进，采用直接向过量的YL-2中分批加入ZJT-2的实验方案。反应中TLC检测结果表明：该方法不需加热在2h内即可达到反应终点，杂质少，工艺操作简单。由于反应过程中YL-2既作为合成原料又作为缚酸剂来中和反应中产生的HCl，使反应迅速进行。YL-2的加入量对产品收率和质量有一定影响，若YL-2的加入量不足，ZJT-2反应不完全，产品收率降低，剩余的反应原料可能会在终产品中引入相关杂质；若YL-2的加入量过多，过多的YL-2不易除净，在下阶段成盐过程中也与HCl成盐，使工艺后处理操作复杂，降低产品收率。另外过多的YL-2也会造成原料的浪费，增加生产成本。因此我们通过实验考察了ZJT-2与YL-2摩尔投料比对反应的影响，实验结果见表2。

表2：ZJT-2与YL-2摩尔投料比对反应的影响

由实验结果可知（见表2）：ZJT-2与YL-2的摩尔投料比≥1.0:2.5，则反应收率明显偏低，TLC检测发现，经过长时间（3h）反应后仍有较多ZJT-2剩余；ZJT-2与YL-2的摩尔投料比<1.0:2.5，TLC跟踪检测表明：室温搅拌下2h左右即可达到反应终点，反应收率较高且基本稳定。综合实验结果，ZJT-2与YL-2的摩尔投料比范围应控制在1.0:3.0，在上述摩尔比范围内，TLC检测表明ZJT-2能够反应完全，剩余YL-2较少且比较容易除去。若ZJT-2与YL-2的摩尔投料比<1.0:3.5，反应虽能进行完全，但YL-2剩余较多，回收费时，在成盐阶段YL-2盐酸盐的量明显增多，不利于工艺操作。综合上述因素，本步胺化阶段优选ZJT-2与YL-2的摩尔投料比为1.0:3.0。

在胺化阶段，为提高产品质量，在反应结束后使用活性炭脱色除去有色杂质，活性炭使用量对产品的外观和收率具有一定影响，因此，确定ZJT-2与YL-2的摩尔投料比后，我们对脱色过程中活性炭的使用量进行了考察。在小试过程中加入不同量的活性炭，观察脱色效果和统计产品收率后，我们发现活性炭加入量为原料ZJT-2质量的4%~8%，能够成功去除反应液中有色杂质，提高产品质量，而不会明显影响产品收率。若活性炭加入量低于4%，脱色效果变差，脱色后反应液仍然可观察到明显颜色；若活性炭加入量高于8%，脱色效果好，但活性炭对产品的吸附也会增加，产品收率会产生不同程度的降低。该阶段加入的活性炭优选为5％。

成盐阶段是本步反应中将溴己新转化为盐酸溴己新的过程，实验中采用HCl的乙醇溶液与溴己新形成盐的实验方案。

我们首先考察了使用干燥HCl气体成盐的实验方法，关键操作包括：将浓硫酸滴入固体NaCl中，产生的HCl气体经浓硫酸干燥后，再导入不断搅拌下的溴己新溶液中。按此方法小试成功制得盐酸溴己新，但操作极为繁琐，有未成盐的原料被包裹现象。HCl气体产生速度不易控制，通入量无法定量，成盐效率低，大量HCl气体外溢，按NaCl摩尔量计算，HCl气体利用率不足理论量的15％。因此，直接使用HCl气体成盐虽可以制得盐酸溴己新，但不适合于扩大化生产。

为避免上述诸多问题，我们使用HCl乙醇溶液代替HCl气体完成成盐操作。在成盐过程中，仅使用适量2N HCl乙醇溶液与溴己新溶液在冰水浴中搅拌即可完成，操作简便，产品收率高，非常适合工业化生产。因市售HCl乙醇溶液价格较高，运输不便，因此可以使用乙酰氯与乙醇反应来制备2N HCl乙醇溶液。具体制备方法如下：20L玻璃釜中，加入无水乙醇10L，冷却下，于0-35℃下缓慢滴入乙酰氯1.6kg，1h内滴完，室温下搅拌2h后置入储液桶中备用。

（4）盐酸溴己新的重结晶（精制）

该重结晶步骤对产品的质量影响重大，结晶溶媒的选择是精制工艺研究的核心内容，合适的结晶溶媒和合理的结晶操作对消除产品杂质起到了重要作用。

盐酸溴己新属叔胺的单盐酸盐结构，常温下在大部分有机溶剂中都不溶解，而其结构中又含有取代苯环和六元饱和碳环等脂溶性结构，因此水溶性也很小，直接使用价格低廉的水作为溶剂进行结晶也无法实现。针对盐酸溴己新结构特点，我们首先考虑在精制过程中选择乙醇/水混合溶剂作为结晶溶剂体系，以价格相对低廉的75%乙醇为溶媒对盐酸溴己新粗品进行精制，结晶析出速度适中，产品晶型外观较好，回收率高达85%。经红外光谱测定和X-衍射测定，结果表明：在此结晶条件下所得产品晶型与标准品晶型不一致，因此，以75%乙醇为溶媒虽可获得较高的结晶回收率，但也不适合用于盐酸溴己新的重结晶。

选择低级醇类作为重结晶溶媒，分别使用甲醇、乙醇、异丙醇作为单一溶剂对盐酸溴己新进行重结晶实验。结果表明，通过将盐酸溴己新分别在甲醇、乙醇、异丙醇中加热回流至完全溶解，活性炭脱色，室温下静置，过滤等步骤，均可实现对盐酸溴己新的精制。但异丙醇由于热溶过程中溶剂体积过大，冷却析晶后回收率低而不适于结晶操作。综合生产成本考虑，优选的结晶溶媒为价格更为低廉的甲醇。

接着，我们以甲醇为结晶溶剂通过实验研究确定了溶剂使用量、活性炭使用量、冷却方式和结晶陈化时间。实验结果见表3，结果表明：以甲醇为结晶溶剂体系，盐酸溴己新粗品质量与结晶溶媒体积比（质量体积比，W/V）应在1:12~1:20之间。盐酸溴己新粗品质量与结晶溶媒体积比>1:12，则加热溶解盐酸溴己新粗品过程所需时间过长（30min以上），而析晶过程过快，热过滤过程中非常容易析出结晶使过滤无法进行；盐酸溴己新粗品质量与结晶溶媒体积比<1:20，加热过程中，盐酸溴己新粗品较易溶解，但析晶过程慢，需较长时间冷藏陈化，产品回收率明显降低，生产成本增加。综合生产成本因素考虑，优选盐酸溴己新粗品质量与结晶溶媒甲醇体积比为1:15。

表3盐酸溴己新粗品质量与结晶溶媒甲醇体积比（W/V）对重结晶的影响

活性炭加入量是影响结晶效果的另一重要因素，通过实验研究，我们发现：结晶过程中，活性炭加入量在盐酸溴己新粗品质量的3%~5%之间为宜，活性炭加入量过少脱色效果差，加入量过大同样降低结晶回收率。结晶冷却方式为自然冷却，陈化时间不低于5小时，自然冷却相对冷浴冷却而言，结晶时间有所延长，但结晶外观较好，纯度更佳。

综合上述研究内容，我们选择甲醇作为结晶溶剂，盐酸溴己新粗品质量与结晶溶媒体积比1：15，活性炭加入量为粗品溴己新质量的3%，晶冷却方式为自然冷却，陈化时间6小时，作为产品精制的最优条件。在此结晶条件下，盐酸溴己新精品熔点数据稳定，X-衍射结果与标准品基本一致，结晶回收率在70%以上。

实施例2：盐酸溴己新原料药的制备方法

该制备方法的流程图如图2所示。制备方法具体如下：

（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的合成

2-氨基-3,5-二溴苯甲醛11.2g（0.04mol）混悬于乙醇20ml中，25度以下（冰水浴冷却下），15min内分批加入硼氢化钠固体0.95g（0.025mol），加毕，室温下搅拌1.5h，加蒸馏水50ml稀释，室温下6%盐酸调pH值至6，剧烈搅拌0.5h。过滤，蒸馏水（20ml×3）洗涤，抽干，干燥（70度2h），得类白色固体2-氨基-3,5-二溴苯甲醇。

（2）2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的合成

冰水浴冷却下（5-25度），10min内，向30mlSOCl2中分批加入2-氨基-3,5-二溴苯甲醇10g（0.0357mol），加毕，室温搅拌下过夜。30度以下减压蒸干过量SOCl₂，蒸出大量SOCl₂后加入10mlCH₂Cl₂继续蒸馏带出残余量SOCl₂，加入石油醚15ml，过滤得淡黄色固体2,4-二溴-6-氯甲基苯胺（中间体不稳定，不加提纯直接用于下步反应）。

（3）盐酸溴己新的合成

冰水浴冷却下（0-25度），10min内向N-甲基环己胺11.3g（0.1mol）中分批加入上步反应产物，加毕35度下搅拌2h，加入无水乙醇30ml，加热至回流后，活性炭0.5g脱色20min，热过滤，减压蒸干溶剂后，油泵蒸干剩余的N-甲基环己胺，加乙酸乙酯40ml，搅拌10min过滤，滤液使用2N的盐酸调pH值至6，冷藏2.5h，过滤，10ml冷乙醇洗涤，得盐酸溴己新粗品。甲醇重结晶并干燥后得盐酸溴己新精品。

（4）数据表征

对步骤（3）制备出的盐酸溴己新精品作¹H核磁共振和¹³C核磁共振表征，并与盐酸溴己新对照品（购自中国药品生物制品检定所）进行对比，以确认制备出的产品即为盐酸溴己新。

a.¹H核磁共振谱

仪器：VNS-600型高分辨超导核磁共振谱仪

测试条件：溶媒为CD₃OD，温度：20℃

测试结果：步骤（3）制备出的盐酸溴己新精品及对照品的¹H-NMR谱中扣除溶剂峰、水峰和氨基活泼氢峰后均有12组信号，根据化学位移和积分值，对各质子进行了初步归属（见表4）。

表4¹HNMR数据及归属

由表4数据可知，步骤（3）制备出的盐酸溴己新精品和对照品均出现18个氢原子信号，并且二者所有信号的化学位移、裂分方式及偶合常数均一致，说明步骤（3）制备出的盐酸溴己新精品与对照品为同一种物质。

b.¹³C核磁共振谱

仪器：VNS-600型高分辨超导核磁共振谱仪

测试条件：溶媒为CD₃OD，温度：20℃

测试结果：在盐酸溴己新分子结构中存在14个碳原子，步骤（3）制备出的盐酸溴己新精品及对照品的图谱上出现15组信号，扣除一组溶剂峰恰好与分子结构中碳原子数相一致，出现在高场的8个信号为脂肪烃CH₃、CH₂、CH，出现在低场的6个信号为苯环上的碳，各个信号化学位移列入表5。

表5¹³CNMR数据及归属

由表5数据可知，步骤（3）制备出的盐酸溴己新精品的¹³C-NMR谱中14个碳原子的化学位移与盐酸溴己新对照品的化学位移完全一致，表明步骤（3）制备出的盐酸溴己新精品与盐酸溴己新对照品为同一种物质。

实施例3：盐酸溴己新原料药的制备方法

（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的合成

2-氨基-3,5-二溴苯甲醛（YL-1）25g混悬于乙醇40ml中，于15~40℃下（冰水浴冷却下），15min内分批加入硼氢化钠固体1.5g，加毕，室温下搅拌1.5h，加纯化水120ml稀释，室温下36%盐酸调pH值至6.0，剧烈搅拌0.5h。过滤，纯化水（20ml×3）洗涤，抽干，80℃干燥2h，得类白色固体2-氨基-3,5-二溴苯甲醇（ZJT-1）。重复操作三次，反应收率分别为98.6%、98.0%、98.0%。经检测，熔点分别为152.7-153.3℃、152.8-153.2℃、152.7-153.2℃。

（2）2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的合成

10~35℃下（冰水浴冷却），10min内，向75mlSOCl2中分批加入2-氨基-3,5-二溴苯甲醇24g，加毕室温搅拌1h。30℃以下减压蒸干剩余SOCl₂，加入石油醚40ml，过滤，石油醚（5ml×3）洗涤，35℃减压干燥0.5h，得淡黄色固体2,4-二溴-6-氯甲基苯胺（中间体不稳定，直接用于下步反应）。重复操作三次，反应收率分别为91.0%、91.6%和88.7％。经TLC检测，均未检出杂质。

（3）盐酸溴己新粗品的合成

冰水浴冷却下，10min内向N-甲基环己胺24g中分批加入ZJT-2 21g，控制加入速度，使反应温度不高于65℃，加毕常温下搅拌2h，加入无水乙醇40ml，加热至回流后，活性炭脱色20min，热过滤，减压蒸干溶剂后，油泵蒸干剩余的N-甲基环己胺，加乙酸乙酯50ml，搅拌10min过滤，滤液使用2N的HCl乙醇溶液调pH值至6.0，冷藏2.5h，过滤，10ml冷乙醇洗涤，得盐酸溴己新粗品，重复操作三次，反应收率分别为90.2%、91.5%和88.9%，粗品不测熔点。

（4）盐酸溴己新粗品的重结晶

盐酸溴己新粗品26g，热溶于甲醇260ml中，加热回流至完全溶解，稍冷加入活性炭0.8g，继续回流20min，趁热过滤，室温下静置冷却析晶，陈化6h，过滤，甲醇（10ml×3）洗涤，85℃下干燥2h，得盐酸溴己新精品。重复操作三次，结晶回收率分别为76%，78%，74%。

由该实施例可知，本发明的制备方法重复性较好，收率较稳定，质量基本一致。

实施例4：盐酸溴己新原料药的制备方法

（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇（ZJT-1）的制备

表6步骤（1）的投料配比

操作过程：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛2.5kg（8.96mol）和乙醇4.5L混悬于20L反应釜中，于10~40℃下，30min内分批加入硼氢化钠固体146g（3.83mol），加毕，室温下搅拌1.5h，取样经TLC法测定到达反应终点后，加纯化水12L稀释，室温下用36%盐酸调pH值至6.0，剧烈搅拌0.5h。过滤，纯化水（2L×3）洗涤，滤饼抽干，80℃干燥2h，得类白色固体2-氨基-3,5-二溴苯甲醇。

反应收率范围为95%~99%；

质控指标：

外观：类白色固体；

熔点：152.0~154.0℃；

纯度(HPLC)：不少于99.5%（面积归一法）；

总杂(HPLC)：不高于0.5%（面积归一法）；

已知杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(HPLC)：不高于0.3%（面积归一法）。

（2）2,4-二溴-6-氯甲基苯胺（ZJT-2）的制备

表7步骤（2）的投料配比

将7.5L SOCl₂加入到20L反应釜中，于0~40℃下，分批加入2-氨基-3,5-二溴苯甲醇2.40kg（8.54mol），加毕室温搅拌下10h，取样经TLC法测定到达反应终点。30℃以下减压蒸干过量SOCl₂，加入石油醚4L，搅拌15min，过滤，石油醚（0.5L×3）洗涤，30℃减压干燥0.5h，得黄色固体2,4-二溴-6-氯甲基苯胺2.25kg。

反应收率范围为90%~99%；

质控指标：

外观：淡黄色粉末，不易溶于水。

单杂(TLC自身对照法)：单个杂质不高于2%。

ZJT-2长期放置不稳定，此中间体质量控制研究工作中，将ZJT-2配置成溶液进行检测会加速的ZJT-2降解，无法建立HPLC法的检测方法。经TLC法检测发现，ZJT-2固体在空气中避光放置12h以内，质量不会发生明显改变（无杂质斑点产生），因此，此中间体应在干燥后12h内投料直接进行步骤3反应。

（3）盐酸溴己新粗品的制备

表8步骤（3）的投料配比

N-甲基环己胺2.50kg（22.05mol）加入到20L反应釜中，反应温度不超过65℃，分批加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺2.20kg(7.35mol)，加毕室温下搅拌2h，加入无水乙醇5L，加热至回流后，加活性炭110g加热回流20min，热过滤，减压蒸干溶剂后，油泵蒸干剩余的N-甲基环己胺，加乙酸乙酯4L，搅拌10min过滤，滤液使用2N的盐酸调pH值至6.0，冷藏2.5h，过滤，1L冷乙醇（-5~5℃）洗涤，得盐酸溴己新粗品2.62kg，理论量2.90kg。

反应收率范围为85%~90%；

质控指标：

外观：类白色结晶粉末，无味，不易溶于水。

纯度(HPLC)：不少于99.0%（面积归一法）；

总杂(HPLC)：不高于1.0%（面积归一法）；

最大单杂(HPLC)：不高于0.3%（面积归一法）。

（4）重结晶（精制）:盐酸溴己新精品的制备

表9重结晶步骤的投料配比

50L结晶釜中加入盐酸溴己新粗品2.60kg，甲醇26L，加热回流至完全溶解，稍冷加入活性炭0.08kg，继续回流20min，趁热过滤，室温下静置冷却析晶，陈化6h，过滤，甲醇（1L×3）洗涤，85℃下干燥2h，得盐酸溴己新精品2.15kg。

回收率范围为70%~80%；

质控指标：

外观：类白色结晶粉末，无味，不易溶于水。

纯度(HPLC)：不少于99.7%（面积归一法）；

总杂(HPLC)：不高于0.3%（面积归一法）；

最大单杂(HPLC)：不高于0.2%（面积归一法）。

由该实施例可以看出，将本发明的制备方法放大之后，仍然能够取得高的反应收率和纯度。

Claims

1.一种制备盐酸溴己新的方法，该方法包括如下步骤：

（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇；

（2）步骤（1）得到的2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与氯代试剂反应生成2,4-溴-6-氯甲基苯胺；以及

（3）步骤（2）得到的2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新；

其中：

所述步骤（1）中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或H₂/Ni；

所述步骤（1）中，反应温度为10-40℃；反应时间为1-3小时；

所述步骤（1）中，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与所述还原剂之间的摩尔比为1.5-2.5：1.0；

所述步骤（2）中，所述氯代试剂为三氯氧磷；

所述步骤（2）中，反应温度为0-40℃；反应时间为10-14小时；

所述步骤（2）中，以体积质量比g/ml计，所述氯代试剂的用量为2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的2.5-3.5倍；

所述步骤（3）的胺化反应中，反应温度65℃以下；反应时间为2.0-2.5小时；

所述步骤（3）的胺化反应中，2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺的摩尔比为1.0：2.5-4.0；

所述步骤（3）的成盐反应中，所述HCl成盐试剂为HCl的醇溶液。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应溶剂为乙醇或异丙醇。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应溶剂为乙醇。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应温度为15-40℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应温度为25-30℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应时间为1.5-2.0小时。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应时间为2.0小时。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与所述还原剂之间的摩尔比为2.0-2.5：1.0。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与所述还原剂之间的摩尔比为2.2：1.0。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，反应温度为10-40℃。

13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，反应温度为25-30℃。

14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，反应时间为12小时。

15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，以体积质量比g/ml计，所述氯代试剂的用量为2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的3.0倍。

16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的胺化反应中，反应温度为25-65℃。

17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的胺化反应中，反应时间为2小时。

18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的胺化反应中，2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺的摩尔比为1.0：2.5-3.5。

19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的胺化反应中，2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺的摩尔比为1.0：3.0。

20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）的胺化反应是通过直接向N-甲基环己胺中分批加入2,4-溴-6-氯甲基苯胺来进行的。

21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的成盐反应中，所述HCl成盐试剂为HCl的C₁-C₅醇溶液。

22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的成盐反应中，所述HCl成盐试剂为HCl的乙醇溶液。

23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的成盐反应中，所述HCl的醇溶液通过烷酰氯与醇反应来制备。

24.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的成盐反应中，所述HCl的乙醇溶液通过乙酰氯与乙醇反应来制备。

25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在步骤（2）的反应完成后除去剩余的氯代试剂。

26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在步骤（2）的反应完成后在室温下采用减压蒸馏操作来除去剩余的氯代试剂。

27.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在步骤（3）的胺化反应完成之后，成盐反应之前，采用活性炭进行脱色的步骤。

28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭的加入质量为2,4-溴-6-氯甲基苯胺质量的4%-8%。

29.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭的加入质量为2,4-溴-6-氯甲基苯胺质量的5%。

30.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将步骤（3）制得的盐酸溴己新在有机溶剂中进行重结晶的步骤。

31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

32.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，所述有机溶剂为甲醇。

33.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，以g/ml计，所述盐酸溴己新的质量与所述有机溶剂的体积之比为1：12-20。

34.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，以g/ml计，所述盐酸溴己新的质量与所述有机溶剂的体积之比为1：15。

35.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，还采用活性炭进行脱色；所述活性炭的质量为盐酸溴己新质量的3%-5%；脱色时间为20-30分钟。

36.根据权利要求35所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭的质量为盐酸溴己新质量的3%。

37.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，结晶方式为自然冷却；结晶时间为5-8小时。

38.根据权利要求37所述的制备方法，其特征在于，结晶时间为6小时。