CN102775316B - 一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物 - Google Patents
一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102775316B CN102775316B CN 201210294796 CN201210294796A CN102775316B CN 102775316 B CN102775316 B CN 102775316B CN 201210294796 CN201210294796 CN 201210294796 CN 201210294796 A CN201210294796 A CN 201210294796A CN 102775316 B CN102775316 B CN 102775316B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromhexine hydrochloride
- compound crystal
- hydrochloride compound
- crude product
- bromhexine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物，其中所述的盐酸溴己新用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种盐酸溴己新组合物。
背景技术
盐酸溴己新又称溴己铵、溴苄环己铵、必嗽平、必消痰，其为半合成的鸭嘴花碱衍生物的盐酸盐，1963年由Keck首先合成。盐酸溴己新为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。本品在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。熔点本品的熔点为239～243℃，熔融时同时分解。
盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。
专利201010124730.4公开了一种盐酸溴己新的制备方法，其以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料，在常温常压条件下反应生成的产物与水合肼在雷尼镍催化下反应，在通过溴化取代反应、氯化氢成盐反应、精制和烘干生成盐酸溴己新。该发明反应步骤少，反应条件温和，精制方便，操作简单。
专利200410021783.8公开了一种盐酸溴己新无菌冻干制剂，其由盐酸溴己新、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成。
目前方法得到的盐酸溴己新稳定性差，长期储备有效成分含量降低很快，不利于药品的长期保存。
发明内容
本发明目的在于提供一种盐酸溴己新组合物，所提供的盐酸溴己新组合物具有更好的稳定性。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种式（I）所示盐酸溴己新化合物，所述的盐酸溴己新用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰
本发明所提供的盐酸溴己新组合物，其稳定性大大提升，提高了患者的用药安全。
根据本发明的盐酸溴己新组合物，所述盐酸溴己新的制备包括：取盐酸溴己新粗品，加入体积为盐酸溴己新粗品重量10倍的体积比为8.5：1.5的乙醇：正丁醇溶液，40℃下搅拌溶解；盐酸溴己新粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液以1.2℃/min速度降温至20~25℃，保持温度并滴加体积为盐酸溴己新粗品重量3倍的体积比为4：6的水：乙腈溶液，滴加速度为每分钟滴加水/乙腈溶液的1/8，滴加搅拌转速12~15rmp；滴毕，以2.3℃/min降温至5~10℃，静置16~18小时，过滤，用6：4的乙醇：正丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的盐酸溴己新组合物。
本发明人发现，将市售盐酸溴己新粗品通过本发明方法重结晶，得到的结晶具有更好的稳定性。
根据本发明所述的盐酸溴己新化合物，加入活性碳脱色过滤后，滤液以1.2℃/min速度降温至23℃。
根据本发明所述的盐酸溴己新化合物，所述滴加搅拌转速为13rmp。
根据本发明所述的盐酸溴己新化合物，滴毕后以2.3℃/min降温至8℃。
根据本发明所述的盐酸溴己新化合物，所述洗涤为每次乙醇：正丁醇溶液体积用量为盐酸溴己新粗品重量的0.4倍，洗涤2次。
所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，譬如可以为回流下加入盐酸溴己新粗品重量0.3倍的活性碳，回流下搅拌30min。
为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可在脱色后使用超滤膜过滤。
本发明还提供了一种盐酸溴己新组合物，所述盐酸溴己新组合物含有上述的盐酸溴己新化合物，所述组合物为冻干粉针剂或无菌粉针剂。
根据本发明的组合物，所述组合物含有药学可接受的载体，所述药学可接受的载体包括赋形剂和pH调节剂。
根据本发明的组合物，所述赋形剂包括甘露醇、木糖醇或右旋糖酐；所述pH调节剂包括柠檬酸、乳酸或醋酸。
譬如所述组合物可以为盐酸溴己新组合物粉针，如将盐酸溴己新组合物按照盐酸溴己新剂量4mg/瓶无菌分装后，制成盐酸溴己新组合物粉针。
再譬如所述组合物可以为冻干粉针剂，如将盐酸溴己新4g和甘露醇100g溶解在注射用水中后用柠檬酸调节pH值至3-5，搅拌均匀，微孔滤膜超滤，补加注射用水至2000ml，按照盐酸溴己新每瓶4mg剂量分装，冻干：
预冻：将分装的药品置于隔板上，降温至-45℃，保温2-4小时；
升华：将制品升温至-10℃保温3小时，再降温至-35℃保温3小时，抽真空至10-20Pa；
干燥：以每小时5-8℃升温至10℃，再以每小时10℃升温至30℃，保温3小时。
本发明提供的盐酸溴己新组合物稳定性好，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。
附图说明
图1为本发明盐酸溴己新X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例1
所述盐酸溴己新组合物的制备为：取盐酸溴己新粗品100g，加入体积为盐酸溴己新粗品重量10倍的体积比为8.5：1.5的乙醇：正丁醇溶液，40℃下搅拌溶解；盐酸溴己新粗品溶清后，加入0.3倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，滤液以1.2℃/min速度降温至23℃，保持温度并滴加体积为盐酸溴己新粗品重量3倍的体积比为4：6的水：乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速14rmp下、8分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为以速度2.3℃/min降温至8℃，静置17小时，过滤，用6：4的乙醇：正丁醇溶液洗涤2次，每次用量为体积为盐酸溴己新粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的盐酸溴己新组合物，收率89.4%，HPLC含量99.78%。
得到的盐酸溴己新X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。
实施例2
所述盐酸溴己新组合物的制备为：取盐酸溴己新粗品100g，加入体积为盐酸溴己新粗品重量10倍的体积比为8.5：1.5的乙醇：正丁醇溶液，40℃下搅拌溶解；盐酸溴己新粗品溶清后，加入0.3倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，滤液以1.2℃/min速度降温至20℃，保持温度并滴加体积为盐酸溴己新粗品重量3倍的体积比为4：6的水：乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速15rmp下、8分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为以速度2.3℃/min降温至5℃，静置18小时，过滤，用6：4的乙醇：正丁醇溶液洗涤2次，每次用量为体积为盐酸溴己新粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的盐酸溴己新组合物，收率88.3%，HPLC含量99.54%。
得到的盐酸溴己新X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。
实施例3
所述盐酸溴己新组合物的制备为：取盐酸溴己新粗品100g，加入体积为盐酸溴己新粗品重量10倍的体积比为8.5：1.5的乙醇：正丁醇溶液，40℃下搅拌溶解；盐酸溴己新粗品溶清后，加入0.3倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，滤液以1.2℃/min速度降温至25℃，保持温度并滴加体积为盐酸溴己新粗品重量3倍的体积比为4：6的水：乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速12rmp下、8分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为以速度2.3℃/min降温至10℃，静置16小时，过滤，用6：4的乙醇：正丁醇溶液洗涤2次，每次用量为体积为盐酸溴己新粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的盐酸溴己新组合物，收率87.9%，HPLC含量99.75%。
得到的盐酸溴己新X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。
实施例4
盐酸溴己新粉针的制备：称取实施例1制备的2g盐酸溴己新，按照盐酸溴己新4mg/瓶无菌分装，加塞、轧盖、包装入库并送检。
实施例5
盐酸溴己新冻干粉针剂的制备，将盐酸溴己新4g和甘露醇100g溶解在注射用水中后用柠檬酸调节pH值至3-5，搅拌均匀，微孔滤膜超滤，补加注射用水至2000ml，按照盐酸溴己新每瓶4mg剂量分装，冻干：
预冻：将分装的药品置于隔板上，降温至-45℃，保温2-4小时；
升华：将制品升温至-10℃保温3小时，再降温至-35℃保温3小时，抽真空至10-20Pa；
干燥：以每小时5-8℃升温至10℃，再以每小时10℃升温至30℃，保温3小时。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
试验例1，本试验例检测了本发明所提供的盐酸溴己新结晶的稳定性。
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表1、加速试验结果
| 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | |
| 1 | 99.78％ | 99.49％ | 99.15％ | 97.70％ | 94.78％ |
| 2 | 99.54％ | 99.14％ | 98.74％ | 97.31％ | 94.28％ |
| 3 | 99.75％ | 99.22％ | 98.51％ | 95.67％ | 88.42％ |
| 4 | 99.73％ | 99.25％ | 98.51％ | 95.60％ | 88.08％ |
表2、长期试验结果
| 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 1 | 99.78％ | 99.59％ | 99.40％ | 98.82％ | 97.31％ |
| 2 | 99.54％ | 99.25％ | 99.04％ | 98.42％ | 96.61％ |
| 3 | 99.75％ | 99.28％ | 98.64％ | 96.35％ | 90.76％ |
| 4 | 99.73％ | 99.26％ | 98.55％ | 96.14％ | 90.20％ |
其中样品1为实施例1产品，样品2为实施例2产品；
样品3为中国专利201010124730.4方法制备的产品，然后用乙醇反复重结晶至HPLC含量与实施例1产品接近；
样品4为市售盐酸溴己新原料，用乙醇重结晶至HPLC纯99.73％；
本实验说明，本发明提供的盐酸溴己新结晶稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
Claims (9)
1.一种盐酸溴己新化合物晶体，其特征在于，所述的盐酸溴己新化合物晶体用粉末X射线衍射测定法测定，具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱
2.权利要求1所述的盐酸溴己新化合物晶体的制备方法，包括：取盐酸溴己新粗品，加入体积为盐酸溴己新粗品重量10倍的体积比为8.5：1.5的乙醇：正丁醇溶液，40℃下搅拌溶解；盐酸溴己新粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液以1.2℃/min速度降温至20～25℃，保持温度并滴加体积为盐酸溴己新粗品重量3倍的体积比为4：6的水：乙腈溶液，滴加速度为每分钟滴加水/乙腈溶液的1/8，滴加搅拌转速12～15rmp；滴毕，以2.3℃/min降温至5～10℃，静置16～18小时，过滤，用6：4的乙醇：正丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的盐酸溴己新化合物晶体。
3.根据权利要求2所述的盐酸溴己新化合物晶体的制备方法，其特征在于，加入活性碳脱色过滤后，滤液以1.2℃/min速度降温至23℃。
4.根据权利要求2所述的盐酸溴己新化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述滴加搅拌转速为13rmp。
5.根据权利要求2所述的盐酸溴己新化合物晶体的制备方法，其特征在于，滴毕后以2.3℃/min降温至8℃。
6.根据权利要求2所述的盐酸溴己新化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述洗涤为每次乙醇：正丁醇溶液体积用量为盐酸溴己新粗品重量的0.4倍，洗涤2次。
7.一种含有权利要求1所述盐酸溴己新化合物晶体的组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉针剂或无菌粉针剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有药学可接受的载体，所述药学可接受的载体选自赋形剂和pH调节剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、木糖醇或右旋糖酐；所述pH调节剂选自柠檬酸、乳酸或醋酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201210294796 CN102775316B (zh) | 2012-08-17 | 2012-08-17 | 一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201210294796 CN102775316B (zh) | 2012-08-17 | 2012-08-17 | 一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102775316A CN102775316A (zh) | 2012-11-14 |
| CN102775316B true CN102775316B (zh) | 2013-06-12 |
Family
ID=47120450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201210294796 Active CN102775316B (zh) | 2012-08-17 | 2012-08-17 | 一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102775316B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106109421B (zh) * | 2016-07-15 | 2017-08-25 | 江西亿友药业有限公司 | 一种盐酸溴己新颗粒剂及其制备工艺 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053900A (en) * | 1979-06-01 | 1981-02-11 | Gea As | 6,8-Dibromo-1,4-dihydro-2H- 3,1-benzoxazine-2-one and the production of bromhexin |
| CN101817754A (zh) * | 2010-03-15 | 2010-09-01 | 南昌弘益科技有限公司 | 盐酸溴己新生产方法 |
| CN102531922A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-04 | 陈学峰 | 一种盐酸溴己新的新制备方法 |
| CN102617359A (zh) * | 2012-02-24 | 2012-08-01 | 石家庄东方药业有限公司 | 一种制备盐酸溴己新的方法 |
-
2012
- 2012-08-17 CN CN 201210294796 patent/CN102775316B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053900A (en) * | 1979-06-01 | 1981-02-11 | Gea As | 6,8-Dibromo-1,4-dihydro-2H- 3,1-benzoxazine-2-one and the production of bromhexin |
| CN101817754A (zh) * | 2010-03-15 | 2010-09-01 | 南昌弘益科技有限公司 | 盐酸溴己新生产方法 |
| CN102531922A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-04 | 陈学峰 | 一种盐酸溴己新的新制备方法 |
| CN102617359A (zh) * | 2012-02-24 | 2012-08-01 | 石家庄东方药业有限公司 | 一种制备盐酸溴己新的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chung Hoe Koo,et al..The Crystal and Molecular Structure of Bromhexine.HC1.《Arch.Pharm.Res.》.1984,第7卷(第2期),第115-120页. |
| The Crystal and Molecular Structure of Bromhexine.HC1;Chung Hoe Koo,et al.;《Arch.Pharm.Res.》;19841231;第7卷(第2期);第115-120页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102775316A (zh) | 2012-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102964403A (zh) | 天麻素化合物及其药物组合物 | |
| CN102924302A (zh) | 注射级盐酸氨溴索及其吸入用溶液 | |
| CN102351844A (zh) | 泮托拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| CN102746384A (zh) | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 | |
| CN103145564A (zh) | 盐酸溴己新化合物及其药物组合物 | |
| CN102775316B (zh) | 一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物 | |
| CN103214382B (zh) | 一种盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物 | |
| CN102617584B (zh) | 一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物 | |
| CN102698253B (zh) | 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物 | |
| CN101985444A (zh) | 盐酸法舒地尔的v晶型及其制备方法和用途 | |
| CN103040855A (zh) | 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103181904B (zh) | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 | |
| WO2019233417A1 (zh) | 含达托霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 | |
| CN103142507B (zh) | 一种注射用克林霉素磷酸酯制剂及其制备方法 | |
| CN102584862B (zh) | 一种比阿培南结晶化合物及其组合物粉针 | |
| CN101822822A (zh) | 一种普兰林肽的药物组合物及其制备方法 | |
| CN104086531B (zh) | 一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| CN103735522B (zh) | 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 | |
| CN103315966B (zh) | 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 | |
| CN103396452B (zh) | 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 | |
| CN102993036A (zh) | 一种赖氨匹林无菌原料的制备方法 | |
| CN107011289A (zh) | 沃替西汀β晶型的制备方法 | |
| CN103304424A (zh) | 一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂 | |
| CN105726495B (zh) | 一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法 | |
| CN104860839B (zh) | 乙酰谷酰胺晶体及制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20121114 Assignee: HAINAN GOURD DOLL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Xia Zhihong Contract record no.: 2013360000142 Denomination of invention: Bromhexine hydrochloride compound and medicine composition thereof Granted publication date: 20130612 License type: Common License Record date: 20131009 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220818 Address after: H1708-1711, Mingzhu Square, Jiefang West Road, Qingyunpu, Nanchang City, Jiangxi Province 334000 Patentee after: JIANGXI XINXIANFENG MEDICINE SCIENTIFIC RESEARCH MARKETING CO.,LTD. Address before: Room 1709, Block H, Mingzhu Plaza, Jiefang West Road, Nanchang City, Jiangxi Province, 330002 Patentee before: Xia Zhihong |
|
| TR01 | Transfer of patent right |