CN101817754A - 盐酸溴己新生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了以安装特制釜底阀的多功能反应釜为反应器，以特制过滤器为精制设备，以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料、在常温常压条件下反应生成的产物与水合肼在雷尼镍催化下反应，在通过溴化取代反应、氯化氢成盐反应、精制和烘干生产盐酸溴己新。与公开的盐酸溴己新生产工艺和现行合成设备生产的盐酸溴己新比较，本发明反应步骤较少、反应条件温和、精制方便、操作简单，使用的特制设备保温、防氧化、密封性和环保效果好，反应完全，反应设备结构简单、操作方便、容易折装清洗，过滤效率、反应质量和收率高，产品质量稳定。

Description

盐酸溴己新生产方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，更具体地说，涉及一种盐酸溴己新原料药生产方法。

背景技术

盐酸溴己新的英文名称为Bromhexine Hydrochloride，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花的有效成分，1963年由科克(Keck)首先合成，由BoehringerInger公司开发，1965年上市，在德国、意大利、英国、法国等国家应用，于1973年在我国生产，并收载于中国药典。

盐酸溴己新为鸭嘴花碱(Vasicine)的衍生物，其化学名为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，结构式为，HCl’分子式为C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量为412.60。

盐酸溴己新具有较强的黏痰溶解作用。主要作用于气管、支气管黏膜的黏液产生细胞，抑制痰液中酸性黏多糖蛋白的合成，并可使痰中的黏蛋白纤维断裂，因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，黏痰减少，痰液稀释易于咳出。用于慢性支气管、哮喘、支气管扩张、矽肺等有黏痰又不易咳出的患者。盐酸溴己新口服安全性好，疗效确切，应用广泛。

现行的盐酸溴己新生产工艺合成反应条件苛刻，合成反应设备很难满足生产需要，反应质量差、收率低、环境污染严重。

发明内容

本发明通过对盐酸溴己新化学结构的研究，发现了一种合成反应步骤较少、反应条件温和、精制方便、操作简单、反应质量高、收率高、环保效果好、适合于工业生产盐酸溴己新的方法。

本发明的技术方案如下：

本发明的合成反应路线和化学反应式参见附图1，以安装特制釜底阀的多功能反应釜为反应器，以特制过滤器为精制设备，以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料，在常温常压条件下发生卤代烃碳氮亲核取代反应，生成N-(2-硝基苄)-N-甲基环己胺(中间体I)；在常温常压条件下中间体I与水合肼在雷尼镍催化下发生邻位硝基加氢还原反应，生成N-(2-氨基苄)-N-甲基环己胺(中间体II)；在常温常压条件下中间体II与溴发生3，5-二溴化取代反应，生成N-(3，5-二溴-2-氨苄基)-N-甲基-环己胺(中间体III，溴己新碱基)；在常温常压条件下中间体III与氯化氢反应生成盐酸溴己新粗品(中间体IV)；中间体IV经精制、烘干制成盐酸溴己新。

以上述所述的2-硝基溴苄的结构式为

，N-甲基环己胺的结构式为

，N-(2-硝基苄)-N-甲基环己胺(中间体I)的结构式为，N-(2-氨基苄)-N-甲基环己胺(中间体II)的结构式为

，N-(3，5-二溴-2-氨苄基)-N-甲基-环己胺(中间体III)的结构式为

本发明技术方案所述的安装特制釜底阀的多功能反应釜参见附图2，它包括反应釜1、支架2和电热磁力搅拌器3，反应釜1为圆柱状桶形、上下部各设有半球面形的顶盖7和底盖21，顶盖7和底盖21分别通过2个安装在釜体两侧的吊环螺栓9与釜体连接，在顶盖7与釜体之间安装圆盘状环槽滤板8，环槽滤板8的直径小于或等于顶盖7的最大直径，环槽滤板8与顶盖7和釜体之间安装密封圈10，反应釜1的釜体设有保温夹层11，保温夹层11与顶盖保温夹层24和底盖保温夹层25相通，冷却液进口13安装在釜体下部靠近底盖21的釜体的一侧、与保温夹层11相通相连，冷却液出口12安装在釜体上部靠近顶盖7的釜体的另一侧、与保温夹层相通相连，加料口14和蒸馏器接口15安装在釜体上部靠近环槽滤板8处、与釜体相通，测温17、充气18、取样19与釜体相通安装在釜体下部靠近底盖21处，在釜体下部充气口18之上安装视窗16，磁力搅拌子20放在釜体内，支架2包括转轴22、底板26和万向脚轮23，转轴22安装在支架2的顶部，反应釜1通过转轴22安装在支架2上、并可以通过转轴22进行任意角度旋转，电热磁力搅拌器3安装在支架2的底板26上，万向脚轮23安装在支架2的底板26之下，支架2可以通过万向脚轮23进行任意方向移动。

本发明技术方案所述的特制釜底阀参见附图3，它包括阀体1、阀与釜底的连接口2、阀腔3、柱塞4、螺纹轴5、定位槽6、中心定位板7、定位螺母8、手轮9、背紧螺母10和11、出料12、密封圈13和快接卡箍14，柱塞4安装在阀腔3中并与螺纹轴5接连，定位槽6开在螺纹轴5上，螺纹轴5通过中心定位板10、定位螺母8、背紧螺母10和11固定在阀腔3中，手轮9按装在阀体1的底部、通过定位螺母8和背紧螺母10与阀体1底部及螺纹轴5连接，出料12开在阀体的一侧、其出口位于中心定位板7与阀与釜底的连接口之间、与阀腔3相连并相通，柱塞4用密封圈13与阀腔3密合，用快接卡箍14使阀腔3便于拆装和清洗，也可以用气动、电动或液动等方式代替手轮9移动柱塞4。

本发明技术方案所述的特制过滤器参见附图4，它包括滤器顶盖1、环槽滤板2和3、滤桶4及滤器底盖5，进料管6、惰性气体进气管7、惰性气体出气管8、冷却液出口9、冷却液回流管10、测温表11分别安装在滤器顶盖1上，滤器顶盖1设保温层12和夹层13，滤桶4呈圆柱形桶状、位于滤器顶盖1的下部、设有保温层27、夹层28、外层金属板15、中层金属板16和内层金属板17，滤器底盖5位于滤桶4的下部、设有出料管18和冷却液进19、保温层20和夹层21，滤器顶盖1呈半球面状、通过螺栓22和23安装在滤桶4的上部，环槽滤板2呈圆盘状安装在滤器顶盖1和滤桶4的上部之间，滤桶4的下部通过螺栓24和25与呈倒半球面状的滤器底盖5连接，进料管6贯穿滤器顶盖1密封安装在滤器顶盖1中央，在贯穿滤器顶盖1内球面的进料管6的端口安装料液喷头14，在滤器顶盖1外球面的进料管6上安装惰性气体出气管8，料液喷头14与环槽滤板2和滤器顶盖1的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管6为中心冷却液出口9和测温表11安装在滤器顶盖1的一侧、惰性气体进气管7安装在滤器顶盖1的另一侧，惰性气体进气管7贯穿滤器顶盖1、其贯穿滤器顶盖1部分的端口与环槽滤板2和滤器顶盖1内球面之间保持一定距离，冷却液回流管10位于冷却液出口9的另一侧、安装在滤器顶盖1及滤桶4的上部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，滤器底盖5通过螺栓24和25安装在滤桶4的下部，环槽滤板3呈圆盘状安装在滤器底盖5和滤桶4的下部之间，出料管18贯穿滤器底盖5密封安装在滤器底盖5中央，贯穿滤器底盖5的出料管18的端口与滤器底盖5的内球面平齐，冷却液进口19位于冷却液回流管10的同一侧、安装在滤器底盖5上、与滤器底盖保温层20相连相通，冷却液回流管26位于冷却液进口19的另一侧、安装在滤器底盖5及滤桶4的下部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，冷却液回流管10和26分别用快装接头29、30和31、32装卸；滤器顶盖1和底盖5的半球面内外直径及盖沿33、34的宽度与滤桶4的内外直径及桶沿35的宽度相同或略大，进料管6和出料管18在同一垂直中轴线上，进料管6的内径大于或等出料管18的内径，冷却液进口19的内径大于或等于冷却液出口9的内径，惰性气体进气管7的内径大于或等于惰性气体出气管8的内径，环槽滤板2和3的直径相同且均略大于滤器顶盖1及底盖5的最大内径和滤桶4的内径，冷却液回流管10和26的内径相同。

本发明有益的效果

1、化学结构确证试验结果表明，元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振谱、差热扫描量热分析、热分析、热重和粉末x-射线衍射光谱分析，确证本发明生产产品为盐酸溴己新，其结构式为

，HCl’分子式为C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量为412.60。

2、本发明合成反应步骤较少、反应条件温和、精制方便、操作简单。

3、与公开的盐酸溴己新生产工艺和现行合成设备生产盐酸溴己新比较，本发明使用的特制设备保温、防氧化、密封性和环保效果好，反应完全，过滤效率、反应质量和收率高。

4、与现行合成设备比较，本发明使用的多功能反应釜、釜底阀、过滤器结构简单，操作方便，容易折装清洗。

5、采用公开的盐酸溴己新生产工艺和现行合成设备生产的盐酸溴己新与本发明生产的盐酸溴己新进行稳定性试验比较，结果表明，在光照(4500Lx)、高温(40℃、60℃)及高湿(75％、92.5％)条件下放置10天，用公开的盐酸溴己新生产工艺和现行合成设备生产的盐酸溴己新的总杂质分别为0.663％、0.816％、0.540％、0.803％、0.546％，含量小于98.5％，而本发明生产的盐酸溴己新在相同条件下试验10天的总杂质分别为0.033％、0.071％、0.092％、0.056％、0.083％，含量大于99.9％，质量稳定。

附图说明

附图1所示的是盐酸溴己新合成反应路线和化学反应式。

附图2所示的是多功能反应釜装置正视剖面图，其中1是反应釜，2是支架，3是电热磁力搅拌器，4是压力表，5是出料口，6是阀，7是顶盖，8是环槽滤板，9是吊环螺栓，10是密封圈，11是釜体保温夹层，12是冷却液出口，13是冷却液进口，14是加料口，15是蒸馏器接口，16是视窗，17是测温口，18是充气口，19是取样口，20是磁力搅拌子，21是底盖，22是转轴，23是万向脚轮，24是顶盖保温夹层，25是底盖保温夹层，26是支架底板。

附图3所示的是釜底阀正面剖视图，其中1是阀体，2是阀与釜底的连接口，3是阀腔，4是柱塞，5是螺纹轴，6是定位槽，7是中心定位板，8是定位螺母，9是手轮，10和11是背紧螺母，12是出料口，13是密封圈，14是快接卡箍。

附图4所示的图是过滤器正视剖面图，其中1是滤器顶盖，2和3是环槽滤板，4是滤桶，5是滤器底盖，6是进料管，7是惰性气体进气管，8是惰性气体出气管，9是冷却液出口，10是滤器顶盖冷却液回流管，11是测温表，12是滤器顶盖保温层，13是滤器顶盖夹层，14是料液喷头，15是滤桶外层金属板，16是滤桶中层金属板，17是滤桶内层金属板，18是出料管，19是冷却液进口，20是滤器底盖保温层，21是滤器底盖夹层，22、23、24、25是螺栓，26是滤器底盖冷却液回流管，27是滤桶保温层，28是滤桶夹层，29、30、31、32是快装接头，33是滤器顶盖盖沿，34是滤器底盖盖沿，35是滤桶桶沿。

具体实施方式

1、制备N-(2-硝基苄)-N-甲基环己胺(中间体I)

取2-硝基溴苄149g、N-甲基环己胺(约99％)80g、无水乙醇500ml置于安装特制釜底阀的多功能反应釜中，一起加热回流反应5h。反应液减压蒸干除去乙醇。蒸干物加水100ml溶解，加2mol/L氢氧化钠调pH值至10，用50ml氯仿萃取3次，有机层用30ml水洗3次，用无水硫酸钠50g干燥8小时以上，氯仿30ml滤洗2次，先减压蒸除氯仿得油状残留物，再在116℃～119℃、8.0Pa条件下减压抽干，得N-(2-硝基苄)-N-甲基环己胺油状物(中间体I)145g。收率84.7％。

2、制备N-(2-氨基苄)-N-甲基环己胺(中间体II)

取300g N-(2-硝基苄)-N-甲基环己胺(中间体I)，溶解在甲醇200ml中，加雷尼镍(含水20％)触媒60g，在安装特制釜底阀的多功能反应釜中，在搅拌下，向上述溶液中滴加170g 80％水合肼溶于500ml甲醇的溶液，并冷却控温50℃-60℃回流，2-3h滴加完毕。再加10％雷尼镍(含水20％)触媒6g，65℃回流反应3-4h。用特制过滤器过滤反应液，得固体物用甲醇100ml洗涤2次，滤洗液减压蒸干、回收甲醇，得油状残留物，再在109℃～110℃、8.0Pa条件下真空干燥1.0h，得N-(2-氨基苄)-N-甲基环己胺油状物(中间体II)254g。收率96％。

3、制备N-(3，5-二溴-2-氨苄基)-N-甲基-环己胺(中间体III)

取溶有250g中间体II的2.5L冰乙酸溶液，在安装特制釜底阀的多功能反应釜中，在5℃-15℃搅拌下滴加溶有420g(253ml)溴的500ml乙酸溶液，滴毕再反应1h。弃去反应生成的树脂状沉淀中的乙酸，在低于25℃条件下缓慢加入5mol/L氢氧化钠溶液和氯仿各2000ml，搅拌至沉淀全溶，分离出氯仿层，用600ml水洗3次，用无水硫酸钠600g干燥8小时以上，用特制过滤器过滤，固体用200ml氯仿洗涤2次，滤洗液减压蒸干回收氯仿，得N-(3，5-二溴-2-氨苄基)-N-甲基-环己胺(中间体III)350.1g。收率81.28％。

4、制备盐酸溴己新粗品(中间体IV)

取中间体III 350g，在40℃～50℃条件下用3500ml无水乙醇溶解，在安装特制釜底阀的多功能反应釜中，通入干燥的氯化氢气体100g反应2h至pH1-3，反应液冷却0℃以下，析出固体，用特制过滤器过滤，用200ml无水乙醇洗涤2次，得盐酸溴己新湿粗品(中间体IV)322.93g。收率84.11％。

5、精制

(1)第一次重结晶

取盐酸溴己新湿粗品(中间体IV)322.8g，加5810ml无水乙醇和32.28g活性碳脱色，过滤，用32ml无水乙醇洗涤2次，在低于0℃条件下析晶8h以上，用特制过滤器过滤，结晶用161ml无水乙醇洗涤2次，得第一次重结晶湿品259.31g。收率80.33％。

(2)第二次重结晶

取第一次重结晶湿品259.31g，加4667ml无水乙醇和25.93g活性碳脱色，过滤，用26ml无水乙醇洗涤2次，在低于0℃条件下析晶8h以上，用特制过滤器过滤，结晶用130ml无水乙醇洗涤2次，得第二次重结晶湿品221.11g，按90％折干198.99g。收率85.43％。

(3)第三次重结晶

取第二次重结晶湿品222.22g，加4000ml无水乙醇和22.22g活性碳脱色，过滤，用22ml无水乙醇洗涤2次，在低于0℃条件下析晶8h以上，用特制过滤器过滤，用111ml无水乙醇洗涤2次，得第三次重结晶湿品202.22g。收率91.00％。

(4)母液处理

取三次重结晶滤洗液合并274.55kg，加活性碳61.15g，60℃脱色30min，用特制过滤器过滤，滤液减压浓缩回收得溜液无水乙醇197.03kg，得浓缩液≤0℃析晶≥8h。用特制过滤器过滤，用无水乙醇3.99kg分2次洗涤，得浓缩液析晶湿品2.53kg。真空40℃2h，80℃≥8h干燥，得盐酸溴己新尾料结晶干品2.28kg，按粗品回收。

取浓缩液析晶母液，80±5℃减压回收蒸干，得溜液无水乙醇47.92kg，得0.16kg蒸干残渣，焚烧处理。

6、烘干

取第三次重结晶湿品202.22g，40℃真空干燥2h，再在80℃真空干燥8h以上，即得盐酸溴己新成品白色结晶粉末182g。三次精制总收率62.5％；生产总收率38.54％。

Claims (1)

1.盐酸溴己新生产方法，其特征在于它是以安装特制釜底阀的多功能反应釜为反应器，以特制过滤器为精制设备，以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料、在常温常压条件下发生卤代烃碳氮亲核取代反应生成N-(2-硝基苄)-N-甲基环己胺即中间体I，在常温常压条件下中间体I与水合肼在雷尼镍催化下发生邻位硝基加氢还原反应生成N-(2-氨基苄)-N-甲基环己胺即中间体I I，在常温常压条件下中间体II与溴发生3，5-二溴化取代反应生成N-(3，5-二溴-2-氨苄基)-N-甲基-环己胺即中间体III，在常温常压条件下中间体III与氯化氢反应生成盐酸溴己新粗品即中间体IV，中间体IV经精制、烘干制成盐酸溴己新；所述的盐酸溴己新英文名称为Bromhexine Hydrochloride，其化学名为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，分子式为C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量为412.60，结构式为

HCl；所述的2-硝基溴苄的结构式为

N-甲基环己胺的结构式为N-(2-硝基苄)-N-甲基环己胺即中间体I的结构式为

N-(2-氨基苄)-N-甲基环己胺即中间体II的结构式为N-(3，5-二溴-2-氨苄基)-N-甲基-环己胺即中间体III的结构式为

所述的的特制多功能反应釜包括反应釜(1)、支架(2)和电热磁力搅拌器(3)，反应釜(1)为圆柱状桶形、上下部各设有半球面形的顶盖(7)和底盖(21)，顶盖(7)和底盖(21)分别通过2个安装在釜体两侧的吊环螺栓(9)与釜体连接，在顶盖(7)与釜体之间安装圆盘状环槽滤板(8)，环槽滤板(8)与顶盖(7)和釜体之间安装密封圈(10)，反应釜(1)的釜体分别设有与顶盖保温夹层(24)和底盖保温夹层(25)相通的保温夹层(11)，冷却液进口(13)安装在釜体下部靠近底盖(21)的釜体的一侧、与保温夹层(11)相连相通，冷却液出口(12)安装在釜体上部靠近顶盖(7)的釜体的另一侧、与保温夹层(11)相连相通，加料口(14)和蒸馏器接口(15)安装在釜体上部靠近环槽滤板(8)处、与釜体相通，测温口(17)、充气口(18)和取样口(19)与釜体相通、安装在釜体下部靠近底盖(21)处，在釜体下部充气口(18)之上安装视窗(16)，磁力搅拌子(20)放在釜体内，支架(2)包括转轴(22)、底板(26)和万向脚轮(23)，转轴(22)安装在支架(2)的顶部，反应釜(1)通过转轴(22)安装在支架(2)上，电热磁力搅拌器(3)安装在支架(2)的底板(26)上，万向脚轮(23)安装在支架(2)的底板(26)之下，反应釜(1)可以通过转轴(22)进行任意角度旋转，环槽滤板(8)的直接小于或等于顶盖(7)的最大直径；所述的特制釜底阀包括阀体(1)、阀与釜底的连接口(2)、阀腔(3)、柱塞(4)、螺纹轴(5)、定位槽(6)、中心定位板(7)、定位螺母(8)、手轮(9)、背紧螺母(10)和(11)、出料口(12)、密封圈(13)和快接卡箍(14)，柱塞(4)安装在阀腔(3)中并与螺纹轴(5)连接，定位槽(6)开在螺纹轴(5)上，螺纹轴(5)通过中心定位板(7)、定位螺母(8)、背紧螺母(10)和(11)固定在阀腔(3)中，手轮(9)安装在阀体(1)的底部、通过定位螺母(8)和背紧螺母(10)与阀体(1)底部及螺纹轴(5)连接，出料口(12)开在阀体(1)的一侧、其出口位于中心定位板(7)与阀与釜底的连接口(2)之间、与阀腔(3)相连并相通，柱塞(4)用密封圈(13)与阀腔(3)密合，使用快接卡箍(14)使阀腔(3)便于拆装和清洗，手轮(9)可以用气动、电动或液动装置代替；所述的特制过滤器包括滤器顶盖(1)、环槽滤板(2)和(3)、滤桶(4)及滤器底盖(5)，进料管(6)、惰性气体进气管(7)、惰性气体出气管(8)、冷却液出口(9)、冷却液回流管(10)、测温表(11)分别安装在滤器顶盖(1)上，滤器顶盖(1)设保温层(12)和夹层(13)，滤桶(4)位于滤器顶盖(1)的下部、设有保温层(27)、夹层(28)、外层金属板(15)、中层金属板(16)和内层金属板(17)，滤器底盖(5)在滤桶(4)的下部、设有出料管(18)、冷却液进口(19)、保温层(20)和夹层(21)，滤器顶盖(1)呈半球面状、通过螺栓(22)和(23)安装在滤桶(4)的上部，环槽滤板(2)呈圆盘状安装在滤器顶盖(1)和滤桶(4)的上部之间，滤桶(4)呈圆柱桶状、其下部通过螺栓(24)和(25)与滤器底盖(5)连接，滤器底盖(5)呈倒半球面状，进料管(6)贯穿滤器顶盖(1)密封安装在滤器顶盖(1)的中央，在贯穿滤器顶盖(1)内球面的进料管(6)的端口安装料液喷头(14)，料液喷头(14)与环槽滤板(2)和滤器顶盖(1)的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管(6)为中心冷却液出口(9)和测温表(11)安装在滤器顶盖(1)的一侧，惰性气体进气管(7)安装在滤器顶盖(1)的另一侧，惰性气体进气管(7)贯穿滤器顶盖(1)内球面的端口与环槽滤板(2)和滤器顶盖(1)的内球面之间保持合适的距离，冷却液回流管(10)位于冷却液出口(9)的另一侧、安装在滤器顶盖(1)及滤桶(4)的上部之间、与滤器顶盖保温层(12)、滤桶保温层(27)、滤器底盖保温层(20)相通，滤器底盖(5)通过螺栓(24)和(25)安装在滤桶(4)的下部，环槽滤板(3)呈圆盘状安装在滤器底盖(5)和滤桶(4)的下部之间，出料管(18)贯穿滤器底盖(5)密封安装在滤器底盖(5)的中央，贯穿滤器底盖(5)内球面的出料管(18)端口与滤器底盖(5)的内球面平齐，冷却液进口(19)位于冷却液回流管(10)的同一侧、安装在滤器底盖(5)上、与滤器底盖保温层(20)相连相通，冷却液回流管(26)位于冷却液进口(19)的另一侧、安装在滤器底盖(5)及滤桶(4)的下部之间、与滤器底盖保温层(20)、滤桶保温层(27)、滤器顶盖保温层(12)相通，冷却液回流管(10)和(26)分别用快装接头(29)、(30)和(31)、(32)装卸，滤器顶盖(1)和底盖(5)的半球面内外直径及盖沿(33)、(34)的宽度与滤桶(4)的内外直径及桶沿(35)的宽度相同或略大，进料管(6)和出料管(18)在同一垂直中轴线上，进料管(6)的内径大于或等于出料管(18)的内径，环槽滤板(2)和(3)的直径相同且略大于滤器顶盖(1)及滤器顶盖(5)的最大内径和滤桶(4)的内径，惰性气体进气管(7)的内径大于或等于惰性气体出气管(8)的内径，冷却液回流管(10)和(26)的内径相同。

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