CN101012229A - 一种不含苯及氯仿的汉防己甲素及其制备方法 - Google Patents

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杨燕欢
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Abstract

本发明公开的是一种不含苯及氯仿的汉防己甲素及其制备方法。目前，汉防己甲素的提取方法都是用苯及氯仿作为提取溶剂，这样的提取方法均残留有毒性较大的有机溶剂苯及氯仿，并且在提取过程中难以与汉防己乙素分离，从而影响了汉防己甲素的纯度。本发明用化学方法提取出汉防己甲素粗品后，用层析方法进一步分离，再用乙醇或丙酮或乙醇、丙酮交替重结晶的方法纯化。因此，本发明纯度达到98－99.8％，并且不含苯及氯仿。所得产品产率高，平均提取收率达0.5％，成本低，整个制备过程在密闭设备中进行，对环境污染小，适合大工业化生产。

Description

一种不含苯及氯仿的汉防己甲素及其制备方法
技术领域
本发明涉及的是一种不含苯及氯仿的汉防己甲素，还涉及不用苯及氯仿为溶剂提取的汉防己甲素的制备方法。
背景技术
汉防己甲素是从中药防己中提取分离而出的一种生物碱。近年来的药理研究表明汉防己甲素具有抗心肌缺血、抗心率失常、降压、抗炎、抗矽肺、抗癌及镇痛等作用，目前以之为原料生产的注射液、粉针、片剂已广泛用于临床。但汉防己甲素作为药用时，尤其是作为注射液使用时，必须具有较高的纯度，一般要求达到99％以上，并且不能含有苯、氯仿等其它杂质，这就使得高纯度汉防己甲素原料非常紧俏，远远不能满足制剂生产需要。目前国内汉防己甲素提取工艺主要有两种：一种是冷苯法，其基本工艺过程是用乙醇为溶剂回流提取，提取液浓缩后加石灰沉淀，沉淀用苯冷浸提取，回收苯后用乙醇重结晶，该方法使用的苯毒性极大，容易残留，对人体危害大，不能适应大生产，很难得出符合药用要求的汉防己甲素；另一种是氯仿萃取法，其基本工艺过程是用乙醇为溶剂回流提取，提取液浓缩后酸沉，酸液过滤后加氨水碱化，碱液加氯仿萃取，回收氯仿后用丙酮重结晶，该方法使用的氯仿成本高、毒性大、对设备的密封圈腐蚀大、容易泄漏，回收的氯仿很难处理，废液中的氯仿难分离，对环境污染大，生产的汉防己甲素含量低、颜色深、熔点低、成本高、有机残留严重。上述两种方法提取的汉防己甲素均用苯及氯仿为提取溶剂，并用丙酮进行重结晶，这样的提取方法均残留有毒性较大的有机溶剂，并且在提取过程中难以与汉防己乙素分离，从而影响了汉防己甲素的纯度。此外，目前国内外还未见不用苯及氯仿为溶剂的汉防己甲素提取方法，及不含苯及氯仿的汉防己甲素的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不含苯及氯仿的高纯度汉防己甲素，以克服现有汉防己甲素中均残留有毒性较大的有机溶剂的弊病。
本发明的另一目的是提供一种不含苯及氯仿的汉防己甲素的制备方法，用此方法能制备出不含苯及氯仿的高纯度汉防己甲素，并且不会残留有机溶剂。
上述目的的实现是基于这样的原理：汉防己甲素是一种异喹啉生物碱，易溶于热乙醇中，用热乙醇极易将汉防己甲素从防己中提取出来，同时汉防己甲素也极易溶于1％盐酸溶液，可用此特点除去酸不溶性成分，再碱化使汉防己甲素析出，加热处理使碱不溶性成分相互吸附，变粗，分离过滤，即可得防己总生物碱(主要含汉防己甲素及汉防己乙素)，汉防己甲素与汉防己乙素的极性不同，利用吸附柱层析，可分离出粗汉防己甲素，最后用乙醇及丙酮重结晶则得到高纯度汉防己甲素。
本发明的目的，是通过以下技术方案实现的：一种不含苯及氯仿的汉防己甲素，所述汉防己甲素包括下述重量百分含量的成分：
汉防己甲素    98-99.8％      汉防己乙素    0.2-0.5％
余量为水。
上述不含苯及氯仿的汉防己甲素的制备方法是：
1、取防己1重量份粉碎成粗粉，加1-5重量份的80-95％乙醇进行热回流提取，提取液过滤，滤液浓缩成相对密度为1.12-1.30的稠膏备用；
2、于上述稠膏中加入5～15重量份0.5～5％盐酸溶液溶解，静置10-24小时，滤过，滤液加0.5～2重量份的浓氨溶液，并加热至微沸(90～98℃)，趁热过滤，弃去滤液，滤渣用纯化水洗净、烘干，得汉防己总生物碱备用；
3、取上述总生物碱1重量份加柱层析用氧化铝(80-150目)1重量份或柱层析用硅胶G(80-150目)1重量份，搅拌均匀，置盛有5-15重量份柱层析用氧化铝(80-150目)或柱层析用硅胶G(80-150目)层析柱中，用环己烷-乙酸乙酯(4-8∶2-5)、石油醚-乙酸乙酯(4-8∶2-5)或溶剂油-乙酸乙酯(4-8∶2-5)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
4、将上述汉防己甲素粗品用占汉防己甲素粗品重量的10-30倍丙酮溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素粗品重量的4-10倍，静置放冷即析出汉防己甲素；
5、或将上述汉防己甲素粗品用占汉防己甲素重量的10-30倍含量为90-95％的乙醇溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素重量的4-10倍，静置放冷即析出高纯度汉防己甲素；
6、或重复上述步骤4、5，得到更高纯度汉防己甲素。
所述防己指的是中国药典收载的品种；
所述有机溶剂指的是市售化学纯以上的有机溶剂。
所述浓氨溶液指的是市售化学纯以上的浓氨溶液。
采取上述措施的本发明，制备出的汉防己甲素不含苯和氯仿，纯度高，汉防己甲素含量达98％～99.8％，熔点216～221℃，符合药品标准要求。本发明制备过程中所使用的乙醇、盐酸溶液、浓氨溶液、氧化铝、硅胶G、环己烷、石油醚、溶剂油、乙酸乙酯、丙酮毒性比苯、氯仿低，污染小，所使用的氧化铝、硅胶G、环己烷、石油醚、溶剂油、乙酸乙酯能再生、重复利用，成本低，本发明制备方法所得产品产率高，平均提取收率达0.5％，成本低，整个制备过程在密闭设备中进行，对环境污染小，适合大工业化生产。
实施方式
实施方式
实施例1
1、取防己1000克粉碎成粗粉，加3000克的80-95％乙醇进行热回流提取，提取液过滤，滤液浓缩成相对密度为1.15的稠膏备用；
2、于上述稠膏中加入9000克1％盐酸溶液溶解，静置10-24小时，滤过，滤液加500克的浓氨溶液，并加热至微沸，过滤，弃去滤液，滤渣用纯化水洗净、烘干，得汉防己总生物碱备用；
3、取上述总生物碱15克加柱层析用氧化铝(100目)15克搅拌均匀，置盛有150g柱层析用氧化铝(100目)层析柱中，用环己烷-乙酸乙酯(6∶4)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
4、将上述汉防己甲素粗品用占汉防己甲素粗品重量的20倍含量为95％的乙醇溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素粗品重量的4倍，静置放冷即析出汉防己甲素；
5、上述步骤4的过程反复进行2-3次重结晶，得含量为99％的汉防己甲素约6g。
实施例2
1、取防己1000克粉碎成粗粉，加3000克的80-95％乙醇进行热回流提取，提取液过滤，滤液浓缩成相对密度为1.15的稠膏备用；
2、于上述稠膏中加入15000克2％盐酸溶液溶解，静置10-24小时，滤过，滤液加1200克的浓氨溶液，并加热至微沸，过滤，弃去滤液，滤渣用纯化水洗净、烘干，得汉防己总生物碱备用；
3、取上述总生物碱15克加柱层析用氧化铝(100目)15克搅拌均匀，置盛有120g柱层析用氧化铝(100目)层析柱中，用环己烷-乙酸乙酯(5∶5)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
4、下述步骤与实施例1步骤4、5相同，得到含量为99％的汉防己甲素约6克。
实施例3
1、与实施例1的步骤1相同；
2、与实施例1的步骤2相同；
3、取上述总生物碱1 5克加柱层析用硅胶G(100目)15克搅拌均匀，置盛有150克柱层析用硅胶G(100目)层析柱中，用环己烷-乙酸乙酯(6∶4)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
4、下述步骤与实施例1步骤4、5相同，得到含量为99％的汉防己甲素约6克。
实施例4
1、与实施例1的步骤1相同；
2、与实施例1的步骤2相同；
3、取上述总生物碱15克加柱层析用氧化铝(100目)15克搅拌均匀，置盛有150克柱层析用氧化铝(100目)层析柱中，用石油醚-乙酸乙酯(6∶4)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
4、下述步骤与实施例1步骤4、5相同，得到含量为99％以上的汉防己甲素约6克。
实施例5
1、与实施例1的步骤1相同；
2、与实施例1的步骤2相同；
3、取上述总生物碱15克加柱层析用氧化铝(100目)15克搅拌均匀，置盛有150克柱层析用氧化铝(100目)层析柱中，用溶剂油-乙酸乙酯(6∶4)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
4、下述步骤与实施例1步骤4、5相同，得到含量为99％的汉防己甲素约6克。
实施例6
1、与实施例1的步骤1相同；
2、与实施例1的步骤2相同；
3、取上述总生物碱15克加柱层析用氧化铝(100目)15克搅拌均匀，置盛有150克柱层析用氧化铝(100目)层析柱中，用环己烷-乙酸乙酯(6∶4)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
4、将上述汉防己甲素粗品用占汉防己甲素粗品重量的20倍量的丙酮溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素粗品重量的4倍，静置放冷即析出汉防己甲素；
5、上述步骤4的过程反复进行2-3次重结晶，得含量为99％的汉防己甲素约6g。
实施例7
1、与实施例1的步骤1相同；
2、与实施例1的步骤2相同；
3、取上述总生物碱15克加柱层析用氧化铝(100目)15克搅拌均匀，置盛有150克柱层析用氧化铝(100目)层析柱中，用环己烷-乙酸乙酯(6∶4)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
4、将上述汉防己甲素粗品用占汉防己甲素粗品重量的20倍量的丙酮溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素粗品重量的4倍，静置放冷即析出汉防己甲素；
5、将上述步骤4所得汉防己甲素用占汉防己甲素重量的20倍含量为95％的乙醇溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素粗品重量的4倍，静置放冷即析出高纯度汉防己甲素；
6、重复上述步骤4、5的操作1-2次，重结晶，得到含量为99.8％的汉防己甲素约6克。

Claims (4)

1、一种不含苯及氯仿的汉防己甲素，其特征在于所述汉防己甲素包括下述重量百分含量的成分：
汉防己甲素    98-99.8％    汉防己乙素  0.2-0.5％
余量为水。
2、根据权利要求1所述的汉防己甲素的制备方法，其特征在于所述的方法是：
(1)取防己1重量份粉碎成粗粉，加1-5重量份的80-95％乙醇进行热回流提取，提取液过滤，滤液浓缩成相对密度为1.12-1.30的稠膏备用；
(2)于上述稠膏中加入5～15重量份0.5～5％盐酸溶液溶解，静置10-24小时，滤过，滤液加0.5～2重量份的浓氨溶液，并加热至微沸(90～98℃)，趁热过滤，弃去滤液，滤渣用纯化水洗净、烘干，得汉防己总生物碱备用；
(3)取上述总生物碱1重量份加柱层析用氧化铝(80-150目)1重量份或柱层析用硅胶G(80-150目)1重量份，搅拌均匀，置盛有5-15重量份柱层析用氧化铝(80-150目)或柱层析用硅胶G(80-150目)层析柱中，用环己烷-乙酸乙酯(4-8∶2-5)、石油醚-乙酸乙酯(4-8∶2-5)或溶剂油-乙酸乙酯(4-8∶2-5)进行洗脱，收集含汉防己甲素的洗脱液，回收溶剂得汉防己甲素粗品；
(4)将上述汉防己甲素粗品用占汉防己甲素粗品重量的10-30倍丙酮溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素粗品重量的4-10倍，静置放冷即析出汉防己甲素；
3、根据权利要求2所述的汉防己甲素的制备方法，其特征在于将上述汉防己甲素粗品用占汉防己甲素重量的10-30倍含量为90-95％的乙醇溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素重量的4-10倍，静置放冷即析出高纯度汉防己甲素；
4、根据权利要求2所述的汉防己甲素的制备方法，其特征在于将上述汉防己甲素粗品用占汉防己甲素粗品重量的10-30倍丙酮溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素粗品重量的4-10倍，静置放冷即析出汉防己甲素，再用占汉防己甲素重量的10-30倍含量为90-95％的乙醇溶解，过滤，滤液浓缩到原汉防己甲素重量的4-10倍，静置放冷即析出高纯度汉防己甲素，或上述步骤重复1-2次。
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