CN100393882C

CN100393882C - 氢溴酸加兰他敏生产方法

Info

Publication number: CN100393882C
Application number: CNB2005100033190A
Authority: CN
Inventors: 黄玉君; 周玉; 梁世康; 杨航; 曹永文
Original assignee: GUIZHOU QIANQIAN GARDENING NEW TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: GUIZHOU QIANQIAN GARDENING NEW TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2005-12-13
Filing date: 2005-12-13
Publication date: 2008-06-11
Anticipated expiration: 2025-12-13
Also published as: CN1807652A

Abstract

本发明涉及一种药物的生产方法，具体地说是一种治疗老年痴呆症疗效较好的药品氢溴酸加兰他敏的生产方法，采用酶反应及连续动态逆流萃取和柱层析相结合的方法从石蒜属植物中分离提取纯度为99%的加兰他敏，再以纯度为99%的加兰他敏为原料，制得纯度达98.5%的氢溴酸加兰他敏。本发明还公开了从石蒜属植物中分离提取纯度为99%的加兰他敏的工艺流程和工艺条件。本方法具有动态、连续、逆流、快速等特点，具有分离量大，样品无损失，得率高，节约溶剂等特点，且适应工业化生产。

Description

氢溴酸加兰他敏生产方法

技术领域：

本发明涉及一种药物的生产方法，具体地说是一种治疗老年痴呆症疗效较好的药品氢溴酸加兰他敏的生产方法。

背景技术：

氢溴酸加兰他敏英文名：Galanthamine Hydrobromide，学名：11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-苯并呋喃(3a，3，3-ef)-(2)并氮杂-6-醇氢溴酸盐；，分子式为C₁₇H₂₁O₃N·HBr，其特性为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，味苦，本品在水中溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、氯仿、乙醚或苯中均不溶。氢溴酸加兰他敏是第二代乙酰胆碱酯酶抵制药，且为可逆性乙酰酯酶抵制剂，具有抵制乙酰胆碱酯酶和调节咽酸受体的作用。本品可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力，进行性肌营养不良，脊髓灰质炎后遗症，儿童脑型麻痹，因神经系统疾病所致的感觉或运动障碍，也是目前世界上治疗阿尔茨默氏症(老年痴呆症)疗效最好的药品之一。氢溴酸加兰他敏治疗老年痴呆症相继获得世界各国的批准。

石蒜科石蒜属植物中的加兰他敏含量很低，只有万分之一至三，相伴其他生物碱的种类很多，因而提取分离高纯度加兰他敏存在很大的困难，采取传统溶剂萃取分离工艺，得率低，纯度差，周期长，类似生物碱杂质去除困难，不适应目前世界各国对加兰他敏的高质量要求，迫切需要一种稳定的高纯度的加兰他敏生产工艺。

发明内容：

本发明的目的，在于采用酶技术与溶剂萃取技术，从石蒜属植物中提取分离高纯度加兰他敏，从而生产出高质量的氢溴酸加兰他敏。

本发明具体是采用酶反应及连续动态逆流萃取和柱层析相结合的方法从石蒜属植物中分离提取出纯度为99％以上的加兰他敏，再以纯度为99％以上的加兰他敏为原料，用4倍加兰他敏重量的丙酮溶解后，通入溴化氢气体，得氢溴酸加兰他敏沉淀，经过滤，用丙酮、无水乙醇依次洗涤得纯度为98.5％以上的氢溴酸加兰他敏。

附图说明：

本发明纯度为99％以上的加兰他敏生产流程见工艺流程图，从工艺流程图可知本发明工艺流程依次为：

①生化反应：将石蒜属植物粉碎、加水、加淀粉酶在萃取设备中水解，生成生化液；

②第一次萃取：在pH＝10～11的条件下，用石油醚+乙酸乙酯采取连续动态逆流萃取方法萃取生化液；

③反萃取：多次用1～5％稀盐酸反复反萃取第一次的萃取浓缩液，得反萃取酸液；

④第二次萃取：将反萃取酸液调pH＝10～11，用乙酸乙酯第二次萃取，得乙酸乙酯萃取液；

⑤制备上柱硅胶：将第二次萃取所得乙酸乙酯萃取液浓缩蒸干，得总生物碱，将总生物碱加硅胶拌匀，得上柱硅胶；

⑥装柱：将上柱硅胶装在硅胶柱上得层析柱；

⑦洗脱：用正己烷+氯仿+二乙胺作洗脱液洗脱层析硅胶柱，收集含加兰他敏的洗脱液；

⑧加兰他敏粗产品制备：将含加兰敏的洗脱液蒸干，得加兰他敏粗产品；

⑨加兰他敏精产品制备：将加兰他敏粗品用有机溶剂如石油醚、苯仿、乙酸乙酯、丙酮溶解，过滤除去不溶物，经两次重结晶处理，得加兰他敏精品。

本发明所述的连续动态逆流萃取是指生化反应、萃取、浓缩同在一个萃取浓缩机组进行，具体是先把石蒜粉、水、淀粉酶按比例在萃取设备中混合加热制成生化反应液，然后用氢氧化钠、碳酸钠或氨水调节pH至10-11后，从萃取设备底部通入石油醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙脂等亲脂性有机溶剂或它们的混合溶剂进行萃取，萃取剂从萃取设备溢流到浓缩设备，萃取剂经浓缩回收后，回到有机溶剂罐，重复用于萃取，这样整个萃取浓缩过程就形成了一个连续动态逆流萃取系统。

本发明流程各步工艺条件为：

①化反应条件：

石蒜粉末细度：80～100目；

加水量：石蒜粉重的4～6倍；

淀粉酶加入量：石蒜粉重量的0.2～0.4％；

水解温度：55～65℃；

水解时间：2～4小时。

②第一次萃取条件：

萃取剂组分：石油醚+乙酸乙酯，

萃取剂组分重量比：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶10～20，

萃取剂用量：直至萃取到生化液中无加兰他敏为止，

萃取方法：连续动态逆流萃取，

萃取条件：pH＝10～11

③反萃取条件：

反萃取剂：1～5％稀盐酸，

反萃取剂用量和方法：反复多次反萃取，直至第一次萃取浓缩液中无加兰他敏为止，

④第二次萃取条件：

萃取剂：乙酸乙酯；

萃取方法：多次间隙萃取；

萃取条件：pH＝10～11；

萃取剂用量和方法：反复多次萃取，直至被萃取液中无加兰他敏为止，

⑤制备上柱硅胶条件：将第二次萃取后的萃取液蒸干得总生物碱，每100g总生物碱加120g硅胶拌匀制得上柱硅胶

⑥装柱条件：

柱直径：φ6-15cm；

硅胶粒度范围：100-200目；

柱高：H60-100cm；

硅胶用量：每100g总生物碱用硅胶1000-1500g；

装柱方法：柱子主要部份装硅胶，硅胶上部装上柱硅胶，上柱硅胶上面又装3～5cm硅胶，敲打密实。

⑦洗脱条件：

洗脱液组分：正己烷+氯仿+二乙胺，

洗脱液组分体积比：正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1，

洗脱液用量：洗脱至流出的洗脱液中无加兰他敏为止，

洗脱过程中用薄层层析跟踪检测，至洗脱液中不含加兰他敏为止；

⑧加兰他敏粗产品制备条件：收集洗脱液，在50～65℃减压蒸馏至干，得加兰他敏粗品。

⑨加兰他敏精产品制备条件：用丙酮将加兰他敏粗产品完全溶解，过滤除去不溶物，溶液在60℃下加热5分钟，在0～-5℃条件下结晶72小时，结晶物抽滤至干，重复进行重结晶直至经HPLC(高效液相色谱)分析加兰他敏含量大于99％为止。

本发明生产操作如下：

①生化反应：将石蒜属植物粉碎至80～100目于萃取机中加入4～6倍重量的水，加入0.2～0.4％石蒜粉重量的淀粉酶，在55～65℃条件下水解反应2～4小时，对石蒜属植物进行植物组织降解，成分水解，杂质转化，把中药材组织处理成中药生化液。

②第一次萃取：将中药生化液用10％NaoH调节pH＝10～11，用石油醚乙酸乙酯混合萃取剂进行连续动态逆流萃取，直至萃取机溢流口萃取液无加兰他敏为止，石油醚、乙酸乙酯重量比为：

石油醚∶乙酸乙酯＝100∶10～20，萃取剂用量为萃取直至萃取机溢流口萃取液无加兰他敏为止。所谓连续动态逆流萃取是指：指生化反应、萃取、浓缩同在一个萃取浓缩机组进行，具体是先把石蒜粉、水、淀粉酶按比例在萃取机中混合加热制成生化反应液，然后用氢氧化钠、碳酸钠、氨水调节pH至10-11后，从萃取机底部通入石油醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙脂等亲脂性有机溶剂或它们的混合溶剂进行萃取，萃取剂从萃取机溢流到浓缩机组，萃取剂经浓缩回收后，回到有机溶剂罐，重复用于萃取，这样整个萃取浓缩过程就形成了一个连续动态逆流萃取系统。

③反萃取：将第一次萃取所得萃取液浓缩成浓缩液，用1～5％HCl多次反萃取，直至被反萃取的浓缩液中无加兰他敏为止，合并反萃取液，得反萃取酸液。

④第二次萃取：用10％NaoH调节反萃取酸液，至pH＝10～11，用乙酸乙酯反复萃取，直至被萃取酸液中无加兰他敏为止得乙酸乙酯萃取液，减压浓缩含加兰他敏的乙酸乙酯萃取液至干，得总生物碱。

⑤制备上柱硅胶：每100g总生物碱加120g硅胶烘干、研磨、混匀得上柱硅胶。

⑥装柱：将称量好的硅胶装入层析柱中，装料必须密实，硅胶装好后再装入上柱硅胶，密实后在其顶部覆盖3～5cm厚的硅胶。

⑦洗脱：洗脱液组分：正己烷+氯仿+二乙胺

洗脱液组分体积比：正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1

将配制好的洗脱液自顶部加入层析柱中进行洗脱，用薄层层析手段监测流出液洗脱情况(用碘作显色剂)，收集合并含加兰他敏的洗脱液。

⑧加兰他敏粗产品制备：将收集合并的含加兰他敏的洗脱液，在50～65℃减压蒸馏至干，得加兰他敏粗产品。

⑨加兰他敏精产品制备：将加兰他敏粗产品用有机溶剂如石油醚、苯、氯仿、乙酸乙酯、丙酮等溶解，过滤除去不溶物，在0～-5℃条件下结晶72小时，结晶物抽滤至干，重复进行重结晶直至HPLC(高效液相色谱)分析加兰他敏含量大于99％，得加兰他敏精品。

⑩溴化氢加兰他敏成品的制备：将纯度99％以上的加兰他敏精品，用4倍重量的丙酮溶解，在搅拌下通入溴化氢气体，直至无沉淀产生，过滤得氢溴酸加兰他敏粗品，粗品用丙酮、无水乙醇依次洗涤得氢溴酸加兰他敏精品，氢溴酸加兰他敏同样用HPLC(高效液相色谱)检测。

具体实施方式：

实施例1、在萃取设备中加入粉碎至80目的石蒜粉末200kg，加水800kg，加中温淀粉酶400g在60℃温度下水解2小时，得生化液，用10％的氢氧化钠溶液调生化液pH至10，用石油醚乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)混合溶剂连续动态逆流萃取生化液，直至萃取设备溢流口萃取液中无加兰他敏为止，浓缩回收溶剂，得浓缩液5L。用5L2％HCl溶液分5次萃取浓缩液，得反萃取酸液，加10％NaOH调反萃取酸液PH至10，用25L乙酸乙酯分5次萃取反萃取酸液，得乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液减压浓缩至干得总生物碱115g，经分析含有石蒜碱、多花水仙碱、高石蒜碱、石蒜裂碱等，其中加兰他敏的含量为58％。总生物碱拌入138g硅胶得上柱硅胶，称取1725g硅胶装入层析柱(柱直径：φ8cm，硅胶粒度：100-200目，硅胶上柱高：H82cm)中，敲打密实后装入上柱硅胶，敲打密实后装入3-5cm硅胶，敲打密实后用洗脱液进行洗脱，洗脱液配方为正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1，洗脱液用薄层层析跟踪检测，收集含加兰他敏的洗脱液，在65℃减压至干，得加兰他敏粗品62g，粗品用丙酮进行两次结晶，得加兰他敏含量99％的精品30g。精品用120ml丙酮溶解后通入氢溴酸气体，直至无沉淀产生为止。过滤，用丙酮、无水乙醇依次洗涤滤饼，得氢溴酸加兰他敏精品35.2g，用HPLC(高效液相色谱)检测纯度为98.5％。

实施例2、在萃取设备中加入粉碎至80目的石蒜粉末200kg，加水1000kg，加中温淀粉酶500g在60℃温度下水解2小时得生化液，用10％NaOH调生化液pH至11，用石油醚乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)混合溶剂连续动态逆流萃取生化液，直至萃取设备溢流口萃取液无加兰他敏为止，浓缩回收溶剂，得浓缩液5.5L。用5.5L5％HCL溶液分5次萃取浓缩液，得反萃取酸液，加10％NaOH调反萃取酸液pH至10，用30L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩至干得总生物碱140g，经分析含有石蒜碱、多花水仙碱、高石蒜碱、石蒜裂碱等，其中加兰他敏含量为51％。总生物碱拌入168g硅胶得上柱硅胶，称取2100g硅胶装入层析柱(柱直径：φ8cm，硅胶粒度：100-200目，硅胶上柱高度：H99cm)中，敲打密实后装入上柱硅胶，敲打密实后装入3-5cm硅胶，敲打密实后用洗脱液进行洗脱，洗脱液配方为正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1，洗脱液用薄层层析跟踪检测，收集含加兰他敏的洗脱液，在65℃减压至干，得加兰他敏粗品65g，粗品用丙酮进行两次结晶，得加兰他敏含量99％的精品35g。精品用120ml丙酮溶解后通入氢溴酸气体，直至无沉淀产生为止。过滤，用丙酮洗涤滤饼，得氢溴酸加兰他敏精品38.6g，用HPLC(高效液相色谱)检测纯度为98.8％。

实施例3、在萃取设备中加入粉碎至80目的石蒜粉末200kg，加水1200kg，加中温淀粉酶400g在60℃温度下水解2小时得生化液，用10％NaOH调pH至10-11，用石油醚乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)混合溶剂连续动态逆流萃取生化液，直至萃取设备溢流口萃取液无加兰他敏为止，浓缩回收溶剂，得浓缩液6L。用6L5％HCL溶液分5次萃取浓缩液，得反萃取酸液，加10％NaOH调反萃酸液pH至10-11，用30L乙酸乙酯萃取反萃取酸液，得乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液减压浓缩至干得总生物碱120g，经分析含有石蒜碱、多花水仙碱、高石蒜碱、石蒜裂碱等，其中加兰他敏含量为60％。总生物碱拌入144g硅胶得上柱硅胶，称取1800g硅胶装入层析柱(柱直径：φ8cm，硅胶粒度：100-200目，硅胶上柱高：H 83cm)中，敲打密实后装入上柱硅胶，敲打密实后装入3-5cm硅胶，敲打密实后用洗脱液进行洗脱，洗脱液配方为正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1，洗脱液用薄层层析跟踪检测，收集含加兰他敏的洗脱液，在65℃减压至干，得加兰他敏粗品64g，粗品用丙酮进行两次结晶，得加兰他敏含量99.1％的精品28g。精品用120ml丙酮溶解后通入氢溴酸气体，直至无沉淀产生为止。过滤，用丙酮、无水乙醇依次洗涤滤饼，得氢溴酸加兰他敏精品31.5g，用HPLC(高效液相色谱)检测纯度为98.5％。

实施例4、在萃取设备中加入粉碎至100目的石蒜粉末200kg，加水800kg，加中温淀粉酶400g在55℃温度下水解2小时，得生化液，用10％NaOH调生化液pH至11，用石油醚乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶20)混合溶剂连续动态逆流萃取生化液，直至萃取设备溢流口萃取液无加兰他敏为止，浓缩回收溶剂，得浓缩液5L。用5L5％HCL溶液分5次萃取浓缩液，得反萃取酸液，加10％NaOH调反萃取酸液pH至11，用30L乙酸乙酯分5次萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩至干得总生物碱160g，经分析含有石蒜碱、多花水仙碱、高石蒜碱、石蒜裂碱等，其中加兰他敏含量为41％。总生物碱拌入192g硅胶得上柱硅胶，称取1850g硅胶装入层析柱(柱直径：φ8cm，硅胶粒度：100-200目，硅胶上柱高：H 90cm)中，敲打密实后装入上柱硅胶，敲打密实后装入3-5cm硅胶，敲打密实后用洗脱液进行洗脱，洗脱液配方为正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1，洗脱液用薄层层析跟踪检测，收集含加兰他敏的洗脱液，在65℃减压至干，得加兰他敏粗品63g，粗品用丙酮进行两次结晶，得加兰他敏含量99％的精品30g。精品用120ml丙酮溶解后通入氢溴酸气体，直至无沉淀产生为止。过滤，用丙酮、无水乙醇依次洗涤滤饼，得氢溴酸加兰他敏精品35.6g，用HPLC(高效液相色谱)检测纯度为99.0％。

实施例5、在萃取设备中加入粉碎至80目的石蒜粉末200kg，加水800kg，加中温淀粉酶600g在60℃温度下水解2小时，得生化液，用10％NaOH调生化液pH至12，用石油醚乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)混合溶剂连续动态逆流萃取水解液，直至萃取设备溢流口萃取液中无加兰他敏为止，浓缩回收溶剂，得浓缩液5L。用5L5％HCL溶液分5次萃取浓缩液，得反萃取酸液，加10％NaOH调反萃取酸液pH至10，用30L乙酸乙酯分5次萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩至干得总生物碱142g，经分析含有石蒜碱、多花水仙碱、高石蒜碱、石蒜裂碱等，其中加兰他敏含量为48％。总生物碱拌入170g硅胶得上柱硅胶，称取1750g硅胶装入层析柱(柱直径：φ8cm，硅胶粒度：100-200目，硅胶上柱高H：85cm)中，敲打密实后装入上柱硅胶，敲打密实后装入3-5cm硅胶，敲打密实后用洗脱液进行洗脱，洗脱液配方为正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1，洗脱液用薄层层析跟踪检测，收集含加兰他敏的洗脱液，在65℃减压至干，得加兰他敏粗品65g，粗品用丙酮进行两次结晶，得加兰他敏含量99％的精品32g。精品用120ml丙酮溶解后通入氢溴酸气体，直至无沉淀产生为止。过滤，用丙酮、无水乙醇依次洗涤滤饼，得氢溴酸加兰他敏精品36.8g，用HPLC(高效液相色谱)检测纯度为98.5％。

本发明用于精制加兰他敏的有机溶剂可以是石油醚、氯仿、乙酸乙酯或丙酮。用于调节pH的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氨水。

本发明具有动态、连续、逆流、快速等特点，具有分离量大，样品无损失，得率高，节约溶剂等特点，且适应工业化生产。

Claims

1.一种氢溴酸加兰他敏的生产方法，其特征是采用酶反应及连续动态逆流萃取和柱层析相结合的方法从石蒜属植物中分离提取出纯度为99％的加兰他敏，纯度为99％的加兰他敏生产流程为：

①生化反应：将石蒜属植物粉碎、加水、加淀粉酶在萃取机中水解，生成生化液；

③反萃取：分5次用1～5％稀盐酸反萃取第一次的萃取浓缩液；

④第二次萃取：将反萃取液调pH＝10～11，用乙酸乙酯第二次萃取；

⑤制备上柱硅胶，将第二次萃取液蒸干，得总生物碱，将总生物碱加硅胶拌匀，得上柱硅胶；

⑥装柱：将上柱硅胶装在硅胶柱上得层析柱；

⑨加兰他敏精产品制备：将加兰他敏粗品用有机溶剂石油醚或氯仿或乙酸乙酯或丙酮溶解，经两次重结晶处理，得加兰他敏精品；

纯度为99％的加兰他敏生产流程中的工艺条件为：

①生化反应条件：

石蒜粉末细度80～100目，加水量为4～6倍的石蒜粉重，淀粉酶加入量为石蒜粉重量的0.2～0.4％，水解温度55～65℃，水解时间2～4小时；

②第一次萃取条件：

萃取剂组分：石油醚+乙酸乙酯，

萃取剂组分重量比：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶10～20，

萃取剂用量：直至萃取到生化液中无加兰他敏为止，

萃取方法：连续动态逆流萃取，

萃取条件：pH＝10～11，

③反萃取条件：反萃取剂1～5％稀盐酸，

反萃取剂用量和方法：反复多次反萃取，直至第一次萃取浓缩液中无加兰他敏为止；

④第二次萃取条件：

萃取剂：乙酸乙酯，

萃取方法：多次间隙萃取，

萃取条件：pH＝10～11，

⑤制备上柱硅胶条件：将第二次萃取后的萃取液蒸干得总生物碱，每100g总生物碱加120g硅胶拌匀制得上柱硅胶，

⑥装柱条件：柱直径φ6-15cm，硅胶粒度范围：100-200目，柱高H：60-100cm

硅胶用量：每100g总生物碱用硅胶1200-1500g，

装柱方法：柱子主要部份装硅胶，硅胶上部装上柱硅胶，上柱硅胶上面又装3～5cm硅胶，敲打密实；

⑦洗脱条件：洗脱液组分正己烷+氯仿+二乙胺

洗脱液组分重量比，正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1

洗脱液用量：洗脱至流出的洗脱液中无加兰他敏为止；

⑧加兰他敏粗产品制备条件：收集洗脱液，在50～65℃减压蒸馏至干，得加兰他敏粗品；

⑨加兰他敏精产品制备条件：用丙酮将加兰他敏粗产品完全溶解，过滤除去不溶物，溶液在60℃下加热5分钟，在0～-5℃条件下结晶72小时，结晶物抽滤至干，重复进行重结晶直至经HPLC(高效液相色谱)分析加兰他敏含量99％为止；以纯度为99％的加兰他敏为原料，用4倍加兰他敏重量的丙酮溶解后，通入溴化氢气体，得氢溴酸加兰他敏沉淀，经过滤，丙酮洗涤得纯度达98.5％的氢溴酸加兰他敏。

2.根据权利要求1所述的一种氢溴酸加兰他敏的生产方法，其特征是纯度为99％的加兰他敏生产流程中的工艺条件为：

①生化反应条件：

石蒜粉末细度80～100目，加水量为4～6倍的石蒜粉重，淀粉酶加入量为石蒜粉重量的0.2～0.4％，水解温度55℃，水解时间2小时；

②第一次萃取条件：

萃取剂组分：石油醚+乙酸乙酯，

萃取剂组分重量比：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶20，

萃取剂用量：直至萃取到生化液中无加兰他敏为止，

萃取方法：连续动态逆流萃取，

萃取条件：pH＝11，

③反萃取条件：反萃取剂1～5％稀盐酸，

④第二次萃取条件：

萃取剂：乙酸乙酯，

萃取方法：多次间隙萃取，

萃取条件：pH＝11；

⑤制备上柱硅胶条件：将第二次萃取后的萃取液蒸干得总生物碱，每100g总生物碱加120g硅胶拌匀制得上柱硅胶；

⑥装柱条件：柱直径φ6-15cm，硅胶粒度范围：100-200目，柱高H：60-100cm；

硅胶用量：每100g总生物碱用硅胶1200-1500g，

⑦洗脱条件：洗脱液组分正己烷+氯仿+二乙胺

洗脱液组分重量比，正己烷∶氯仿∶二乙胺＝16∶3∶1

洗脱液用量：洗脱至流出的洗脱液中无加兰他敏为止，

⑧加兰他敏粗产品制备条件：收集洗脱液，在65℃减压蒸馏至干，得加兰他敏粗品；

⑨加兰他敏精产品制备条件：用丙酮将加兰他敏粗产品完全溶解，过滤除去不溶物，溶液在60℃下加热5分钟，在0～-5℃条件下结晶72小时，结晶物抽滤至干，重复进行重结晶直至经HPLC(高效液相色谱)分析加兰他敏含量99％为止。

3.根据权利要求1或2所述的一种氢溴酸加兰他敏的生产方法，其特征是采用动态逆流连续萃取技术，是指生化反应、萃取、浓缩同在一个萃取浓缩机组进行，具体是先把石蒜粉、水、淀粉酶按比例在萃取机中混合加热制成生化反应液，然后用氢氧化钠、碳酸钠或氨水调节pH至10-11后，从萃取机底部通入石油醚或正己烷或氯仿或二氯甲烷或苯或乙酸乙脂或它们的混合溶剂进行萃取，萃取剂从萃取机溢流到浓缩机组，萃取剂经浓缩回收后，回到有机溶剂罐，重复用于萃取，这样整个萃取浓缩过程就形成了一个连续动态逆流萃取系统。

4.根据权利要求1或2所述的一种氢溴酸加兰他敏的生产方法，其特征是用氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾或氨水调pH。

5.根据权利要求4所述的一种氢溴酸加兰他敏的生产方法，其特征是用氢氧化钠调pH。