CN101544575B - 天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法 - Google Patents
天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法，属于制药领域。将葫芦巴种子粉碎用乙醇提取，回收乙醇后的提取液用大孔吸附树脂柱吸附，用水洗脱，浓缩后加入硅胶拌匀，干燥，以乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液为流动相进行硅胶柱层析，收集含目标成分洗脱液，回收溶剂，干燥，得4-羟基-异亮氨酸粗品，将该粗品加热溶解在有机溶剂中至饱和，过滤后，低温放置结晶，得4-羟基-异亮氨酸纯品。本发明方法无需使用酸、碱或氯仿等有毒化学试剂，制备过程对环境无污染，且成本低廉，适宜产业化规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法，属于药物生产技术领域。
背景技术
目前，因糖尿病并发症引起的死亡人数已排在继心血管疾病和癌症之后的第三位，引起了各国的高度重视。中药治疗糖尿病具有较长历史，并从中发现：制备高效低毒的活性成分是新药开发的重要途径。葫芦巴(Trigonella foenum graecum L.)是豆科蝶形花亚科植物，其种子为著名补阳中药，在国内外都有较长的药用、食用历史，对其营养及安全性也进行过研究(Nutrition Research，1996，16：1495)。近年来国内外的研究结果表明：从葫芦巴种子中提取分离出的天然4-羟基-异亮氨酸经动物实验证明，具有明显的刺激胰腺分泌胰岛素的功能，可降低血糖浓度，提高血糖耐受性，缓解糖尿病患者对体外胰岛素的依赖，提高自身胰腺活力(Am.J.Physiol.，1999，277：E617)。且活性实验表明，最有效的促胰岛素效应的异构体为(2S，3R，4S)(Eur.J.Pharm.，2000，390：339)。4-羟基-异亮氨酸由于具有三个手性碳原子，合成较为困难。葫芦巴种子中所含的天然4-羟基-异亮氨酸仅含两个立体异构体，且有效立体异构体(2S，3R，4S)的比例占到90％。因此，从葫芦巴种子中获取4-羟基-异亮氨酸是最经济和安全的途径。迄今为止，国内外有专利文献报道从葫芦巴种子中提取4-羟基-异亮氨酸的方法，其含量为10-70％，公开号：CN 1397545A；US2004/0009247 A1；公开号：CN 1955160A，但其加工工艺复杂，成本高，对环境有一定污染。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法，以从葫芦巴种子中提取制备高纯度4-羟基-异亮氨酸，该方法避免了有毒溶剂和酸碱的使用，操作步骤少，生产周期短，成本低，更适宜产业化规模生产。
本发明通过下列技术方案实现：一种天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将葫芦巴种子粉碎后，按葫芦巴种子粉∶乙醇溶液＝1∶3～10的质量比，用浓度为5～95％的乙醇水溶液，在30～90℃温度下提取2～3次，每次2～3小时，过滤，合并各次滤液；
(2)将上述滤液浓缩至无乙醇后，分离去沉淀，得溶液；
(3)将上述溶液进行层析后，用2～3倍水洗涤，收集含目标成分的水洗脱液；
(4)将上述水洗脱液浓缩至原体积的1/4，按浓缩液∶硅胶＝1∶2的质量比，拌入硅胶进行常规干燥；
(5)以乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液为流动相进行硅胶柱层析，洗脱，收集含目标成分的洗脱液，回收溶剂后，按常规干燥得4-羟基-异亮氨酸粗品；
(6)将上述4-羟基-异亮氨酸粗品加热溶解在有机溶剂中至饱和，过滤后，滤液在-5～10℃温度条件下静置至结晶完全，干燥结晶后得4-羟基-异亮氨酸产品。
所述(1)步骤的乙醇水溶液浓度最佳为30～50％。
所述(2)步骤的分离为常规的离心分离。
所述(3)步骤的层析是在现有技术的常规大孔吸附树脂柱上完成的，大孔吸附树脂用乙醇清洗后还可重复使用；大孔树脂为非极性树脂。
所述(5)步骤的流动相即乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液的体积比为：乙酸乙酯∶乙醇∶水＝4～9∶1～5∶0～3。
所述(6)步骤的有机溶剂为乙醇、正丁醇或丙酮中的一种。
本发明具有下列优点和效果：采用上述方案制备天然4-羟基-异亮氨酸时，无需使用酸、碱或氯仿等有毒化学试剂，制备过程对环境无污染，且成本低廉，适宜产业化规模化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明做进一步的详细说明。
实施例1
取葫芦巴种子10公斤，粉碎，加浓度为30％的乙醇水溶液60公斤，60℃提取3次，每次2小时，过滤，滤液合并；浓缩滤液至除去乙醇后，离心分离去沉淀，得溶液；将该溶液用常规的大孔吸附树脂D-101吸附，用3倍水洗涤，收集含目标成分的水洗脱液，大孔吸附树脂用乙醇清洗后还可重复使用；将水洗脱液浓缩至原体积的1/4后，按浓缩液∶硅胶＝1∶2的质量比，拌入100-200目的硅胶，进行常规搅拌干燥；以乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液作为流动相进行硅胶柱层析，其中乙酸乙酯∶乙醇∶水的体积比为3∶2∶1，之后洗脱，收集含目标成分的洗脱液，回收溶剂后，按常规干燥得淡黄色的固体(即4-羟基-异亮氨酸粗品)6.24克；将淡黄色固体加热溶解在乙醇中至饱和，过滤后，滤液在-5℃温度下静置至结晶完全，按常规干燥结晶，即得5.19克4-羟基异亮氨酸产品。经高效液相法(Phytochemistry，1997，44(4)，563-566)检测，该产品中(2S，3R，4S)-4-羟基-异亮氨酸的含量为91.2％。
实施例2
取葫芦巴种子10公斤，粉碎，加5％的乙醇水溶液30公斤，90℃提取2次，每次3小时，过滤，滤液合并；浓缩滤液，除去乙醇后离心分离去沉淀，得溶液；将该溶液用常规大孔吸附树脂AB-8吸附，2倍水洗，收集含目标成分的水洗脱液，大孔吸附树脂用乙醇清洗后还可重复使用；将水洗脱液浓缩到原体积的1/4，按浓缩液∶硅胶＝1∶2的质量比，拌100-200目硅胶，进行常规搅拌干燥；以乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液作为流动相进行硅胶柱层析，其中乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液的体积比为：乙酸乙酯∶乙醇∶水＝9∶5∶0，之后洗脱，收集含目标成分的洗脱液，回收溶剂后，按常规干燥得淡黄色的固体(即4-羟基-异亮氨酸粗品)4.98克；将黄色固体加热溶解在正丁醇中至饱和，过滤后，滤液在0℃静置至结晶完全，按常规干燥结晶，得3.91克4-羟基异亮氨酸产品。经高效液相法检测，该产品中(2S，3R，4S)-4-羟基-异亮氨酸的含量为91.4％。
实施例3
取葫芦巴种子10公斤，粉碎，加95％的乙醇水溶液100公斤，30℃提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并；浓缩滤液，除去乙醇后离心分离去沉淀，得溶液；将溶液用常规大孔吸附树脂DM-1300吸附，3倍水洗，收集含目标成分的水洗脱液，大孔吸附树脂用乙醇清洗后还可重复使用；将水洗脱液浓缩到原体积的1/4，按浓缩液∶硅胶＝1∶2的质量比，拌100-200目硅胶进行常规搅拌干燥；以乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液作为流动相进行硅胶柱层析，其中乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液的体积比为乙酸乙酯∶乙醇∶水＝5∶3∶1，之后洗脱，收集含目标成分的洗脱液，回收溶剂后，按常规干燥得淡黄色的固体(即4-羟基-异亮氨酸粗品)4.13克；将黄色固体加热溶解在丙酮中至饱和，过滤后，在10℃静置至结晶完全，按常规干燥结晶，得3.23克4-羟基异亮氨酸产品。经高效液相法检测，该产品中(2S，3R，4S)-4-羟基-异亮氨酸的含量为89.2％。
Claims (4)
1.一种天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法，其特征在于经过以下步骤：
(1)将葫芦巴种子粉碎后，按葫芦巴种子粉∶乙醇溶液＝1∶3～10的质量比，用浓度为5～95％的乙醇水溶液，在30～90℃温度下提取2～3次，每次2～3小时，过滤，合并各次滤液；
(2)将上述滤液浓缩至无乙醇后，分离去沉淀，得溶液；
(3)将上述溶液用大孔吸附树脂柱进行层析后，用2～3倍水洗涤，收集含目标成分的水洗脱液；
(4)将上述水洗脱液浓缩至原体积的1/4，按浓缩液∶硅胶＝1∶2的质量比，拌入硅胶进行常规干燥；
(5)以乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液为流动相进行硅胶柱层析，洗脱，收集含目标成分的洗脱液，回收溶剂后，按常规干燥得4-羟基-异亮氨酸粗品；
(6)将上述4-羟基-异亮氨酸粗品加热溶解在有机溶剂中至饱和，过滤后，滤液在-5～10℃温度条件下静置至结晶完全，干燥结晶后得4-羟基-异亮氨酸产品；
所述(5)步骤的流动相即乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶液的体积比为：乙酸乙酯∶乙醇∶水＝4～9∶1～5∶0～3。
2.据权利要求1中所述的天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法，其特征在于所述(1)步骤的乙醇水溶液浓度为30～50％。
3.据权利要求1中所述的天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法，其特征在于所述(2)步骤的分离为常规的离心分离。
4.据权利要求1中所述的天然4-羟基-异亮氨酸的制备方法，其特征在于所述(6)步骤的有机溶剂为乙醇、正丁醇或丙酮中的一种。
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| CN1611487A (zh) * | 2003-10-27 | 2005-05-04 | 成都华高天然产物有限责任公司 | 一种从葫芦巴中提取4－羟基异亮氨酸制品的新方法 |
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| CN101544575A (zh) | 2009-09-30 |
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