CN107652264A - 硫辛酸杂质a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，以硫磺、硫化钠为原料，制备三硫化钠，趁热滴加双氯单酯进行环合反应，滴加氢氧化钠，进行碱性水解；再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取，收集甲苯液，对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液，最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A。本发明可以制备高纯度的杂质A，收率高，且杂质A的含量≧99.0%，完全满足对α‑硫辛酸质量控制的需求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及到硫辛酸杂质A的制备方法。
背景技术
硫辛酸杂质A是硫辛酸生产中的关键杂质，也称三硫化物；英文名：1,2,3-Trithiane-4-pentanoic acid；Thioctic acid impurity A；化学名：1,2,3-三硫环己基-4-戊酸；CAS NO：1204245-29-3；分子式：C8H14O2S3；分子量：238.39；结构式：
外观：类白色或淡黄色结晶或结晶性粉末；熔点：68-70℃。
α-硫辛酸属于维生素B类药物，是人体糖代谢中关键辅酶的主要成分，用于治疗糖尿病、慢性肝炎等。硫辛酸杂质A是α-硫辛酸合成中的关键杂质，按照药典和法规的要求，α-硫辛酸的质量控制中应严格控制杂质A的含量，杂质A的含量≦0.1％。我国作为α-硫辛酸的生产大国，α-硫辛酸年出口销售量占世界市场的80％以上，提高产品质量，控制杂质A的含量，需要高纯度的杂质A作为对照品，这是药典和法规的基本要求。
目前世界上还未见合成硫辛酸杂质A的文献报道，本发明提供的技术可以制备高纯度的杂质A，满足对α-硫辛酸质量控制的需求。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种硫辛酸杂质A的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种硫辛酸杂质A的制备方法，包括如下步骤，以硫磺、硫化钠为原料，制备三硫化钠，趁热滴加双氯单酯进行环合反应，滴加氢氧化钠，进行碱性水解；再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取，收集甲苯液，对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液，最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A，其反应方程式如下：
优选地，包括如下步骤：
S1、制备三硫化钠，在反应容器中加入乙醇、硫磺、硫化钠，回流反应2小时；
S2、趁热在S1中滴加双氯单酯，加毕，回流4小时，蒸馏回收一半乙醇；
S3、加入氢氧化钠溶液，水解反应4小时，蒸馏回收另一半乙醇；
S4、蒸馏毕，冷却到25℃，滴加5％盐酸酸化至pH值2-3，用甲苯提取两次，分层，合并甲苯液；
S5、将S4中的甲苯液加压注入硅胶层析柱，甲苯液上柱完毕后，用氯仿洗脱层析柱，定量收集洗脱液，对洗脱液进行TLC检验，收集含杂质A的洗脱液。
优选地，所述制备方法还包括：
S6、合并富含杂质A的氯仿溶液，转移至配有搅拌、加热和冷凝装置的蒸馏容器中，加热蒸馏，收集氯仿进行循环利用，减压至干，得到硫辛酸杂质A粗品。
优选地，所述制备还包括硫辛酸杂质A的精制方法，包括如下步骤：
将制得的硫辛酸杂质A粗品加入乙酸乙酯，搅拌加热溶解，趁热过滤，滤液加入环已烷，冷却至0℃，保温2小时，过滤，用硫辛酸杂质A约1-2倍量环已烷洗涤，滤干，于30-35℃减压干燥12小时，得到硫辛酸杂质A，收率44.9％-46.1％，熔点：68-70℃，含量≧99.0％。
优选地，所述S1与S2中双氯单酯、硫磺和硫化钠的摩尔比为1：2-3：1。
优选地，所述S4中甲苯的量为双氯单酯投入量的1.5-2倍。
优选地，所述乙酸乙酯和环已烷的重量比为1：4。
优选地，所述S1中乙醇浓度为70％-100％，氢氧化钠溶液浓度为10％。
优选地，所述S4中盐酸浓度为5％。
本发明的有益效果体现在：本发明可以制备高纯度的杂质A，收率高，且杂质A的含量≧99.0％，完全满足对α-硫辛酸质量控制的需求。
具体实施方式
以下结合实施例具体阐述本发明的技术方案，本发明揭示了一种硫辛酸杂质A的制备方法，其反应式如下所示，
实施例一：
向配有搅拌和冷凝器的500ml四口瓶中投入95％乙醇240g、硫磺6.4g和硫化钠7.8g，搅拌加热，回流后反应2小时。回流毕，滴加双氯单酯24.1g，加毕，回流4小时，蒸馏回收乙醇120g。然后加入10％氢氧化钠溶液48g，水解反应4小时，再蒸馏回收乙醇120g。蒸馏毕，冷却到25℃，滴加5％盐酸酸化至PH值2-3，用甲苯36g，提取两次，分层，合并甲苯液。向填充硅胶的层析柱中加压注入上述所得甲苯液，待全部甲苯液上柱完毕，关闭柱下开关。然后用氯仿洗脱层析柱，分别收集各组分，每组分50ml，装于烧瓶中。各组分用TLC检验，确定含有杂质A的组分。
合并仅含杂质A的组分，于35℃-40℃减压蒸馏，收集氯仿，减压至干，得到硫辛酸杂质A粗品。然后，加入25g乙酸乙酯，搅拌加热溶解，趁热过滤，滤液加入75g环已烷，冷却至0℃，保温2小时，过滤，用15g环已烷洗涤，滤干，于30-35℃减压干燥12小时，得到硫辛酸杂质A约10.7g，收率44.9％，熔点：68-70℃，含量≧99.0％。
实施例二：
向配有搅拌和冷凝器的2L四口瓶中投入无水乙醇900g、硫磺33.6g和硫化钠27.2g，搅拌加热，回流后反应2小时。回流毕，滴加双氯单酯84g，加毕，回流4小时，蒸馏回收乙醇200g。然后加入10％氢氧化钠溶液168g，水解反应4小时，再蒸馏回收乙醇200g。蒸馏毕，冷却到25℃，滴加5％盐酸酸化至pH值为3，用甲苯168g提取两次，分层，合并甲苯液。向填充硅胶的层析柱中加压注入上述所得甲苯液，待全部甲苯液上柱完毕，关闭柱下开关。然后用氯仿洗脱层析柱，分别收集各组分，每组分50ml，装于烧瓶中。各组分用TLC检验，确定含有杂质A的组分。
合并仅含杂质A的组分，于35℃-40℃减压蒸馏，收集氯仿，减压至干，得到硫辛酸杂质A粗品。然后，加入100g乙酸乙酯，搅拌加热溶解，趁热过滤，滤液加入400g环已烷，冷却至0℃，保温2小时，过滤，用60g环已烷洗涤，滤干，于30-35℃减压干燥12小时，得到硫辛酸杂质A约37.6g，收率45.2％，熔点：68-70℃，含量≧99.0％。
当然本发明尚有多种具体的实施方式，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (10)
1.一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，以硫磺、硫化钠为原料，制备三硫化钠，趁热滴加双氯单酯进行环合反应，滴加氢氧化钠，进行碱性水解；再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取，收集甲苯液，对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液，最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A，其反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、制备三硫化钠，在反应容器中加入乙醇、硫磺、硫化钠，回流反应2小时；
S2、趁热在S1中滴加双氯单酯，加毕，回流4小时，蒸馏回收一半乙醇；
S3、加入氢氧化钠溶液，水解反应4小时，蒸馏回收另一半乙醇；
S4、蒸馏毕，冷却到25℃，滴加盐酸酸化至pH值2-3，用甲苯提取两次，分层，合并甲苯液；
S5、将S4中的甲苯液加压注入硅胶层析柱，甲苯液上柱完毕后，用氯仿洗脱层析柱，定量收集洗脱液，对洗脱液进行TLC检验，收集含杂质A的洗脱液。
3.如权利要求2所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括：
S6、合并富含杂质A的氯仿溶液，转移至配有搅拌、加热和冷凝装置的蒸馏容器中，加热蒸馏，收集氯仿进行循环利用，减压至干，得到硫辛酸杂质A粗品。
4.如权利要求3所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：所述制备还包括硫辛酸杂质A的精制方法，包括如下步骤：
将制得的硫辛酸杂质A粗品加入乙酸乙酯，搅拌加热溶解，趁热过滤，滤液加入环已烷，冷却至0℃，保温2小时，过滤，用硫辛酸杂质A约1-2倍量环已烷洗涤，滤干，于30-35℃减压干燥12小时，得到硫辛酸杂质A，收率44.9％-46.1％，熔点：68-70℃，含量≧99.0％。
5.如权利要求2所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：所述S1与S2中双氯单酯、硫磺和硫化钠的摩尔比为1：2-3：1。
6.如权利要求2所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：所述S4中甲苯的量为双氯单酯投入量的1.5-2倍。
7.如权利要求4所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯和环已烷的重量比为1：4。
8.如权利要求2所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：所述S1中乙醇浓度为70％-100％。
9.如权利要求2所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：所述S3中氢氧化钠溶液浓度为10％。
10.如权利要求2所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：所述S4中盐酸浓度为5％。
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